ES2213863T3 - Procedimiento para la produccion de trans-4-aminociclohexanol. - Google Patents
Procedimiento para la produccion de trans-4-aminociclohexanol.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCION DE TRANS 4 - AMINOCICLOHEXANOL. ESTE PROCEDIMIENTO ES UTIL, PORQUE EN UNA SOLUCION ALCALINA ACUOSA SE PRECIPITA CUANDO SE ENFRIA DE MANERA PREFERENTE TRANS - 4 - AMINOCICLOHEXANOL.
Description
Procedimiento para la producción de
trans-4-aminociclohexanol.
La invención se refiere a un procedimiento para
la producción de
trans-4-aminociclohexanol. Este
compuesto es un importante compuesto intermedio en la producción de
medicamentos (por ejemplo ambroxol,
trans-4-(2-amino-3,5-dibromobencilamino)ciclohexanol).
En el estado de la técnica se encuentran una
serie de procedimientos que conducen al
trans-aminociclohexanol. Frecuentemente se parte de
paracetamol (p-acetamido-fenol), que
se hidrogena por vía catalítica en disolución acuosa o alcohólica.
Después tiene lugar una separación de isómeros por medio de una
cristalización fraccionada del acetamidociclohexanol en acetona. Los
aminoalcoholes libres se obtienen entonces mediante hidrólisis del
trans-acetamidociclohexanol seco, aislado, por
ejemplo mediante reacción en un medio ácido y/o alcalino, con
liberación de la función amino (es decir, separación de ácido
acético). El producto final se obtiene mediante extracción con
cloroformo a partir de la disolución de reacción alcalina o
alcalinizada. Este método está ligado a un bajo rendimiento y es,
además, costoso (véase Ferber y Brückner en Chem.Ber., 72,
1939, páginas 995-1002).
En relación con este procedimiento, en el estado
de la técnica no se describe una separación de isómeros a partir de
una mezcla de trans y
cis-4-aminociclohexanol. Otras
estrategias de reacción, en las que se parte de precursores de
trans-ciclohexanol del compuesto objeto (véase a
modo de ejemplo R.R. Fraser, R.B. Swingle en Can.J.Chem. 48,
1970, páginas 2065-2074), tampoco consideran en
ningún punto la separación de isómeros en el paso del
4-aminociclohexanol, es decir, por ejemplo, su
separación/cristalización selectiva a partir de disoluciones
acuosas.
Posiblemente, el experto ha tomado distancia de
esta posibilidad, existente al menos teóricamente, debido a que, en
todos los casos, en la hidrólisis necesaria de los precursores se
utiliza un disolvente acuoso y, además, los aminociclohexanoles
tienen una muy buena solubilidad en un disolvente de este tipo.
A partir del Derwent Abstract Nº
77-86135 Y/48 se conoce la separación de los
estereoisómeros de aminociclohexanol mediante repetida
recristalización en éter etilenglicoldimetílico, enfriando hasta
alcanzar 0-15ºC. Este método no se reivindica según
la invención.
También sería concebible teóricamente la
hidrogenación directa de aminofenoles y el tratamiento subsiguiente
de la mezcla de isómeros, mediante cristalización fraccionada u
otros procedimientos de separación. Sin embargo, en la patente
británica 454 042 se informa que, partiendo de
para-aminofenol, no pudo obtenerse o aislarse nada
de para-aminociclohexanol. Ferber y Brückner (véase
en lo anterior) informan que el grupo hidroxilo del
p-aminofenol es lábil y, por eso, se separa
fácilmente durante la hidrogenación. Únicamente en L.Kh. Freidlin,
et al. en Bull.Acad.Sci. URSS Div.Chem.Sci., 25, 1976,
páginas 952-958, se informa sobre la hidrogenación
exitosa de p-aminofenol en un sistema acuoso con un
catalizador de rutenio/Al_{2}O_{3}. Pero en el caso de esta
reacción se obtiene el 86% del producto cis y únicamente el 14% del
trans. En este trabajo, el contenido de isómeros se determinó
mediante cromatografía en columna. No se informa sobre una
separación de isómeros real. Además, el procedimiento de este
documento no sería adecuado para la obtención razonable y económica
de trans-aminociclohexanol, debido a que se obtiene
principalmente (86%) el producto cis no deseado.
Por consiguiente existe la necesidad considerable
de conseguir un procedimiento sencillo para la producción de
trans-aminociclohexanol, con el que pueda realizarse
la separación de isómeros de forma sencilla y especialmente con
elevado rendimiento. Además existe la necesidad de conseguir un
procedimiento general sencillo, incluyendo una hidrogenación de
paracetamol (p-acetaminofenol).
Para alcanzar este objetivo basta con satisfacer
las siguientes condiciones:
- 1.
- El punto de congelación de una disolución acuosa que contenga los isómeros trans-4-aminociclohexanol y cis-4-aminociclohexanol se ajusta al menos a -5ºC (en condiciones normales);
- 2.
- La relación de trans-4-aminociclohexanol con respecto a cis-4-aminociclohexanol es, al menos, de 1:1, preferiblemente de 4:1 o superior;
- 3.
- Enfriamiento de la disolución hasta una temperatura, en la que el trans-4-aminociclohexanol precipite / cristalice.
El inventor ha descubierto de manera sorprendente
que, manteniendo estas condiciones, precipita
trans-aminociclohexanol de manera selectiva, con una
gran pureza. Una disminución del punto de congelación hasta un valor
de al menos -5ºC puede conseguirse de diferentes maneras. A modo de
ejemplo, el mismo aminociclohexanol tiene ya un efecto de
disminución del punto de congelación. Por consiguiente, también la
concentración del aminociclohexanol en la disolución acuosa
determina el punto de congelación. Además, es posible bajar el punto
de congelación por medio de la adición de otros compuestos de tipo
sal. Se ha demostrado que es factible ajustar la disminución del
punto de congelación esencialmente por medio de la adición de KOH
y/o NaOH, por ejemplo lejía de potasa y/o sódica. Preferiblemente,
el punto de congelación de la disolución se ajusta en un valor de
-10ºC. De todas maneras, la disminución del punto de congelación
debería realizarse hasta un punto que se encuentre por debajo de la
temperatura a la que precipita el
trans-aminociclohexanol. Esta temperatura es
regularmente de aproximadamente -8ºC, pero puede divergir
marcadamente por encima o debajo de este valor. En el marco de
ensayos simples, el experto puede determinar fácilmente las
correspondientes condiciones óptimas de procedimiento. En el caso de
relaciones de isómeros más desfavorables, por ejemplo de 1:1, puede
ser necesario realizar otras etapas de recristalización a
continuación. Sin embargo se ha mostrado, que en el caso de una
relación de isómeros (trans/cis) de al menos 3:1, el compuesto trans
casi completamente
En el marco de la presente invención, la
expresión "disolución acuosa" significa que el disolvente está
compuesto esencialmente por agua. Pero también pueden estar
presentes otros co-disolventes, como por ejemplos
alcoholes. Puede estar presente hasta un 10% de metanol o
etanol.
Por consiguiente, es objeto de la invención un
procedimiento para la separación de isómeros de una mezcla de
trans-4-aminociclohexanol y
cis-aminociclohexanol, caracterizado porque
- a)
- se utiliza una mezcla de isómeros, de trans-4-aminociclohexanol y cis-4-aminociclohexanol, con una relación trans/cis de al menos 1:1,
- b)
- para una disolución acuosa de esta mezcla se utiliza, o a una disolución acuosa de esta mezcla se añade, tanto KOH o NaOH (lejía de potasa/lejía sódica) que el punto de congelación disminuya al menos a -5ºC, y
- c)
- bajo enfriamiento de la disolución acuosa cristaliza el trans-4-aminociclohexanol.
Una disolución acuosa, que cumpla con las
condiciones indicadas, tiene un valor de pH de al menos 13,5,
regular y marcadamente por encima.
El procedimiento según la invención funciona
especialmente bien, si la disolución de partida contiene al menos
0,5-3 mol/l de p-aminociclohexanol
(pero también por encima) y están presentes al menos
2-4 mol/l de iones OH^{-} en la disolución acuosa.
Preferiblemente, el trans-aminociclohexanol
precipita a aproximadamente -8ºC.
Para ajustar la concentración de iones OH^{-}
adecuada en la disolución acuosa, se adecuan la lejía de potasa o la
lejía sódica, especialmente lejía al 20-70%;
preferiblemente se utiliza lejía sódica o de potasa al 50%.
En este procedimiento, en el caso de una relación
trans/cis de aproximadamente 4:1, se alcanzan rendimientos totales
de alrededor del 70% y superiores.
Además, se ha mostrado que las disoluciones
hidrogenadas de una hidrogenación previa de paracetamol pueden
utilizarse directamente como mezcla de isómeros de partida. Los
procedimientos para la hidrogenación de paracetamol son conocidos y
proporcionan, en general, casi cuantitativamente, una mezcla
trans/cis con un contenido de isómeros trans de al menos el 50%. A
modo de ejemplo, del trabajo de Ferber y Brückner (véase en lo
anterior) se conoce que el para-acetaminofenol puede
hidrogenarse en disolución acuosa, con un catalizador de óxido de
platino, para dar principalmente el compuesto trans. Otros autores,
como por ejemplo Billman y Buehler (J.Am.Chem.soc. 75, 1345,
(1953)) prefieren disoluciones alcohólicas, en las que se utiliza
como catalizador, por ejemplo, níquel Raney. Otros catalizadores,
que pueden utilizarse tanto en sistemas acuosos como también en
alcohólicos, son catalizadores basados en platino, rodio, rutenio o
paladio. Los catalizadores de Pd, Rh y Ru se encuentran regularmente
sobre materiales de soporte como, por ejemplo, Al_{2}O_{3} o
carbono. Debido a que el procedimiento según la invención se realiza
en disolución acuosa, se presenta la posibilidad de utilizar también
un sistema acuoso para la hidrogenación previa. Por tanto, en la
selección de las condiciones de hidrogenación, es ventajoso elegir
un catalizador de este tipo para la hidrogenación, que en un sistema
acuoso lleve, principalmente, a la formación del compuesto trans. No
se prefieren otros sistemas catalizadores, como especialmente los
sistemas que se basan en rutenio, debido a que regularmente conducen
a los compuestos cis.
En el caso del uso de una disolución hidrogenada
de una hidrogenación previa de paracetamol debe tenerse en cuenta
que se complete la hidrólisis de las
N-(hidroxiciclohexil)-acetamidas
(acetamidociclohexanoles) obtenidas durante la hidrogenación, antes
del enfriamiento de la mezcla de isómeros por debajo de 0ºC. Para
garantizar esto, ha demostrado ser eficaz el calentar (90 - 120ºC)
una disolución que contiene los isómeros, en medio alcalino,
preferiblemente en condiciones de reflujo, hasta que la hidrólisis
termine completamente. En la etapa de la hidrólisis, todavía no es
necesario ajustar la disolución con la adición de KOH y/o NaOH de
manera que el punto de congelación sea inferior o al menos de -10ºC.
Sin embargo, es práctico llevar a cabo este ajuste ya en la etapa de
la hidrólisis.
Por tanto, también es objeto de la invención un
procedimiento para la producción de
trans-4-aminociclohexanol, en el
que
- a)
- se hidrogena paracetamol (para-acetamido-fenol) de manera conocida, de manera que el producto obtenido (para-acetamidociclohexanol) presente en la disolución de reacción una relación trans/cis de al menos 1:1,
- b)
- después de separar el catalizador de hidrogenación, la disolución de reacción se saponifica en medio alcalino y finalmente
- c)
- cristaliza el trans-4-aminociclohexanol, con enfriamiento de la disolución de reacción.
La disolución que se obtiene en la etapa b)
debería ser, a más tardar al comienzo de la etapa c), tal que el
punto de congelación se encuentre por debajo de la temperatura a la
que cristaliza el
trans-4-aminociclohexanol. En las
condiciones de procedimiento preferidas, esta temperatura es de
aproximadamente -8ºC, de manera que la disminución del punto de
congelación debería ajustarse a una temperatura por debajo de esta
temperatura.
Habitualmente le siguen otros pasos de
purificación, por ejemplo puede realizarse una deshidratación
azeotrópica y cristalización en tolueno, para eliminar el agua
adherida y para continuar purificando el producto. Naturalmente,
aquí pueden utilizarse también otros disolventes, como por ejemplo
éter etílico, dioxano, éter de petróleo, etanol y benceno.
La invención se describe con mayor detalle en los
ejemplos siguientes.
Se hidrogenaron 20 g de
p-acetamido-fenol en presencia de 2
g de óxido de platino en 1,5 l de agua durante 8 horas a temperatura
ambiente en un recipiente a presión, bajo una presión de hidrógeno
de aproximadamente 3 bares. Después de la reacción completa, la
disolución de reacción presentó una relación trans/cis de
aproximadamente 4:1. La disolución filtrada se dejó a un lado para
el tratamiento posterior.
Se colocaron 100 g de
4-acetamido-fenol en un recipiente
de alta presión y se añadieron 250 ml de alcohol absoluto (etanol) y
5 g de níquel Raney. Después se introdujo hidrógeno en el recipiente
a presión hasta alcanzar una indicación de presión de 10 bares. A
continuación, la mezcla se calentó hasta alcanzar los 180ºC y se
mantuvo durante 2 horas a esta temperatura. Tras enfriar a
temperatura ambiente, la disolución se filtró y se preparó para la
hidrólisis posterior. La relación trans/cis era de aproximadamente
4:1.
Se hidrogenó una disolución de 25 g de
paracetamol (0,165 moles) en 150 ml de etanol, sobre 5% de rodio
sobre Al_{2}O_{3} (aproximadamente 5 g) a temperatura ambiente y
bajo una presión de hidrógeno de aproximadamente 3,5 bares, en un
recipiente a presión. La hidrogenación tuvo una duración de
aproximadamente 4 horas. Después se retiró el catalizador por
filtración y se lavó con etanol caliente (aproximadamente 50 ml).
Los filtrados reunidos se dejaron a un lado para la hidrólisis
subsiguiente. La relación trans/cis en la disolución de reacción era
de aproximadamente 1:1.
Respectivamente, a 100 ml de las disoluciones
hidrogenadas obtenidas en los ejemplos descritos anteriormente se
añadió tanta lejía sódica al 20%, hasta que pudo determinarse una
clara reacción alcalina (valor de pH de aproximadamente 13,5). Estas
disoluciones se calentaron en un matraz de 1 litro, en condiciones
de reflujo, durante de 6 a 8 horas. A continuación, a la disolución
enfriada a temperatura ambiente se añadió tanta lejía sódica al 50%,
que el punto de congelación se llevó a de -12ºC a -15ºC. Al enfriar
las disoluciones a -10ºC precipitó
trans-4-aminofenol.
Los ensayos descritos anteriormente se
repitieron, añadiendo ya al comienzo suficiente lejía sódica al 50%,
para ajustar el valor de pH a aproximadamente 14 (o por encima), y
el punto de congelación a de -12ºC a -15ºC. En total, en ello se
utilizó menos lejía sódica. Entonces, la relación volumétrica de la
disolución hidrogenada con respecto a la lejía sódica fue
aproximadamente de 2:1 a 1:1.
Los mejores resultados se consiguieron con la
disolución hidrogenada obtenida en el ejemplo 1.
En un reactor de hidrogenación se colocaron 1328
kg (8,8 kmoles) de paracetamol y se añadieron 3460 l de agua. El
paracetamol se disolvió parcialmente. Después se ajustó un valor de
pH aproximadamente neutro con lejía sódica. Finalmente se añadieron
30 kg (1,38 kg de Pd) de un catalizador de paladio sobre carbono
(E101 o/w 10% de Pd con 54% humedad). Entonces, el aparato de
hidrogenación se lavó tres veces con nitrógeno y finalmente con
hidrógeno. Se hidrogenó con agitación, a una temperatura de 100ºC, a
una presión de hidrógeno de 4,5 bares. La hidrogenación se realizó
durante un intervalo de tiempo de aproximadamente 24 a 36 horas a
una temperatura de 98 - 110ºC. Se continuó con la hidrogenación
hasta que no pudo detectarse más paracetamol en la muestra tomada
para análisis (CG; cromatografía de gases). Tras finalizar la
reacción, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta alcanzar los
30 - 40ºC. Finalmente se filtró la disolución hidrogenada obtenida.
El catalizador puede reciclarse para la siguiente hidrogenación. La
relación trans/cis en la disolución fue de aproximadamente 80:20.
Entonces, esta disolución se trató a continuación en la etapa
siguiente.
Aproximadamente 5150 kg de la disolución
hidrogenada obtenida en el ejemplo descrito anteriormente se
colocaron en un reactor. A esta disolución se añadieron
aproximadamente 2108 kg de lejía sódica (al 50%) de manera
dosificada. Finalmente, la mezcla de reacción se llevó a ebullición
bajo nitrógeno y la mezcla se mantuvo durante 6 horas en condiciones
de reflujo. Entonces, la disolución se dejó enfriar lentamente con
agitación. Después se enfrió hasta alcanzar los -10ºC, con lo que
cristalizó un producto. La masa de cristales se agitó durante una
hora a -10ºC. Entonces se filtró la suspensión y el sólido se lavó
con 360 l de agua helada. En lo anterior se obtuvieron 1676 kg de un
producto bruto húmedo (739 kg seco, rendimiento bruto del 73%).
A continuación de ello, 1032 kg del producto
bruto húmedo se introdujeron en otro reactor, que se llenó con 6600
l de tolueno. A continuación de ello, el agua y el tolueno se
destilaron de manera azeotrópica a 300 mbares. El destilado se
sometió a una separación de fases continua y la fase superior de
tolueno se recirculó. Tras la completa separación del agua se
calentó la suspensión de tolueno a presión normal en condiciones de
reflujo. Tras la completa disolución del
trans-aminociclohexanol en el reactor se añadieron
11 kg de carbón activo en 20 l de tolueno. Entonces, la suspensión
se calentó a ebullición con reflujo durante una hora y, finalmente,
se filtró en caliente. El reactor y el filtro se lavaron con 60 l de
tolueno caliente. El filtrado cristalizó a vacío y, a continuación,
se enfrió a 15-25ºC. Después se lavaron los
cristales filtrados con 60 l de tolueno (20ºC) y los cristales
obtenidos se secaron en la estufa de secado a 40ºC, a vacío. En lo
anterior se obtuvieron en total 410 kg de
trans-4-aminociclohexanol seco
(analíticamente puro).
Claims (8)
1. Procedimiento para la separación de isómeros
de una mezcla de
trans-4-aminociclohexanol y
cis-4-aminociclohexanol,
caracterizado porque
- a)
- se utiliza una mezcla de isómeros, de trans-4-aminociclohexanol y cis-4-aminociclohexanol, con una relación trans/cis de al menos 1:1,
- b)
- para una disolución acuosa de esta mezcla se utiliza, o a una disolución acuosa de esta mezcla se añade, tanto KOH o NaOH que el punto de congelación disminuye al menos a -5ºC, y
- c)
- con enfriamiento cristaliza el trans-4-aminociclohexanol.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la concentración de los
aminociclohexanoles en la disolución acuosa es de, al menos, 0,5
mol/l.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque la concentración de los iones OH^{-}
en la disolución acuosa es de, al menos, 2 mol/l.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la
disolución se enfría a -10ºC.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se utiliza
un mezcla de isómeros con una relación trans/cis de 3:1 a 4:1.
6. Procedimiento para la producción de
trans-4-aminociclohexanol,
caracterizado porque
- a)
- se hidrogena para-acetamido-fenol de manera conocida, de manera que el producto obtenido presente en la disolución de reacción una relación trans/cis de al menos 1:1,
- b)
- después de separar el catalizador de hidrogenación, la disolución de reacción se saponifica en medio alcalino, con lo que se obtiene una disolución acuosa, cuyo punto de congelación es de al menos -5ºC o inferior, y
- c)
- cristaliza trans-4-aminociclohexanol, con enfriamiento de la disolución de reacción de la etapa b).
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque en la etapa a) se hidrogena en
disolución acuosa.
8. Procedimiento según la reivindicación 6 ó 7,
caracterizado porque la saponificación se realiza a una
temperatura de 90 a 120ºC.
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