CN117510377A - 一种Nα-芴甲氧羰基-谷氨酸-α-叔丁酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种Nα‑芴甲氧羰基‑谷氨酸‑α‑叔丁酯的合成方法，该方法包括：将谷氨酸与苯甲醇反应合成谷氨酸‑γ‑苄酯；谷氨酸‑γ‑苄酯与异丁烯反应合成谷氨酸‑γ‑苄酯‑α‑叔丁酯；谷氨酸‑γ‑苄酯‑α‑叔丁酯与芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺反应合成Nα‑芴甲氧羰基‑谷氨酸‑γ‑苄酯‑α‑叔丁酯；最后Nα‑芴甲氧羰基‑谷氨酸‑γ‑苄酯‑α‑叔丁酯脱去γ‑苄酯合成目标产品Nα‑芴甲氧羰基‑谷氨酸‑α‑叔丁酯。该方法将合成步骤压缩至最短，工艺条件温和，中间体及产品纯化简单，收率高、成本低，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体合成领域，具体涉及一种Nα-芴甲氧羰基-谷氨酸-α-叔丁酯的合成方法。
背景技术
Nα-芴甲氧羰基-谷氨酸-α-叔丁酯(Fmoc-Glu-OtBu，或Fmoc-Glu-α-OtBu，或Fmoc-Glu-1-OtBu)是合成药物特别是固相法合成多肽药物的一种重要原料，近年来随着胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1受体激动剂)的迅速发展，特别是重磅炸弹药物索马鲁肽(司美格鲁肽，Semaglutide)、替尔泊肽(Tirzepatide)的可口服制剂上市或相继上市，作为该类药物固相合成的重要分子砌块，其市场容量增长迅速，前景光明，因此研究、发展Fmoc-Glu-OtBu的合成技术具有重要的社会、经济意义。
现有技术1：专利CN115504893A公布了一种L-谷氨酸-α-叔丁酯(L-Glu-OtBu)的合成方法，具体合成路线如下：
虽然可以通过该专利中的目标产品Glu-OtBu来合成Fmoc-Glu-OtBu，但是从起始原料谷氨酸到终产品Fmoc-Glu-OtBu总计6步反应，合成路线太长、成本太高。
现有技术2：专利CN116178214A的背景技术介绍的Fmoc-Glu-OtBu合成路线为：
谷氨酸→谷氨酸-γ-苄酯→Nα-苄氧羰基-谷氨酸-γ-苄酯→Nα-苄氧羰基-谷氨酸-γ-苄酯-1-叔丁酯→谷氨酸-1-叔丁酯→N-(9-芴甲氧羰基)-谷氨酸-1-叔丁酯；
该合成路线与现有技术1基本一致，从谷氨酸起步计算均为6步反应，只是甲酯替换成苄酯，Pd/C使用量略有增加而已。
同时现有技术2公布了该发明的N-(9-芴甲氧羰基)-谷氨酸-1-叔丁酯(Fmoc-Glu-OtBu)的制备方法，其具体合成路线如下：
现有技术2发明的技术路线将Nα-保护基从Cbz-变更为三氟乙酰基(CF3CO-)，据此与γ-甲酯同时水解，将反应步骤从谷氨酸起步缩短为5步反应，同时避免了使用Pd/C等贵金属催化剂，但是根据其它相关文献，除CF3CO-Glu(OMe)-OH合成中存在副反应外，更特别是CF3CO-Glu(OMe)-OtBu水解合成Glu-OtBu存在甲酯/叔丁酯/三氟乙酰基的选择性问题以及很明显的副反应，实际操作时难度很大。
总之，现有技术1和现有技术2中Glu-OtBu合成过程中由于存在同时裸露α-氨基和γ-羧基的情况，较易生成焦谷氨酸、焦谷氨酸-1-叔丁酯及其衍生杂质导致其合成收率受到限制、产品纯化不易，因此有必要开发更有效的合成技术，以期获得更高质量Fmoc-Glu-OtBu来满足市场需要。
发明内容
为了克服现有技术中的不足，本发明提供了一种Nα-芴甲氧羰基-谷氨酸-α-叔丁酯的合成方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
本发明提供了一种Nα-芴甲氧羰基-谷氨酸-α-叔丁酯的合成方法，所述方法包括以下步骤：
步骤1，将谷氨酸与苯甲醇在脱水剂作用下反应，合成谷氨酸-γ-苄酯；
步骤2，谷氨酸-γ-苄酯在酸催化剂作用下与异丁烯反应，合成谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯；
步骤3，谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯与芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺反应，合成Nα-芴甲氧羰基-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯；
步骤4，Nα-芴甲氧羰基-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯在催化剂作用下脱去γ-苄酯，合成目标产品Nα-芴甲氧羰基-谷氨酸-α-叔丁酯。
本发明技术方案优选的合成路线图示如下：
作为本发明技术方案的一种优选方式，所述步骤1中脱水剂为浓硫酸。
作为本发明技术方案的一种优选方式，所述步骤1中的反应溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚中的至少一种，优选乙二醇二甲醚。
作为本发明技术方案的一种优选方式，所述步骤1中反应结束后，以碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸钠(Na2CO3)、氢氧化钠(NaOH)中的至少一种中和浓硫酸，然后结晶析出谷氨酸-γ-苄酯，更优选碳酸氢钠/水的固液混合物，以将苄酯水解率降至最低。
作为本发明技术方案的一种优选方式，所述步骤2中谷氨酸-γ-苄酯与酸催化剂的摩尔比为1：1～3，更优选1：2～3，其中步骤2中所述酸催化剂为浓硫酸(H2SO4)、对甲苯磺酸中的至少一种。所述浓硫酸浓度优选≥98.5％，所述对甲苯磺酸包括但不限于含水或无水状态，优选为对甲苯磺酸无水物，而一般市售对甲苯磺酸为一水合物。
作为本发明技术方案的一种优选方式，所述谷氨酸-γ-苄酯与异丁烯的摩尔比为1：10～20，更优选1：15～20，异丁烯用量增加对反应有利，但是用量太大不利于成本控制和生产安全管控。
作为本发明技术方案的一种优选方式，所述步骤2中反应结束后，以碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠中的至少一种淬灭酸催化剂。
作为本发明技术方案的一种优选方式，所述步骤2中反应结束、淬灭酸催化剂后，以反应溶剂萃取产品，合并有机相后以饱和盐水洗涤来降低原料残留。
作为本发明技术方案的一种优选方式，所述步骤3中谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯与芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺的摩尔比为1：0.85～0.95，具体用量可以通过谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯的定量分析结果确定。
作为本发明技术方案的一种优选方式，所述步骤3中溶剂优选为丙酮与水的混合溶剂。所述丙酮与水的质量比为1：2～3。
作为本发明技术方案的一种优选方式，所述步骤4中的催化剂优选为钯碳(Pd/C，10％)和甲酸铵(HCOONH4)，所述步骤4中Nα-芴甲氧羰基-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯、Pd/C、甲酸铵的加入量质量比为140～150：3～5：50～60，当然也可以使用钯碳/氢气催化加氢脱苄酯。
最后，作为本发明技术方案中所述谷氨酸选自L-谷氨酸、D-谷氨酸、DL-谷氨酸中的任一种。
本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
本发明的有益效果在于：
(1)从谷氨酸起步计算，本发明将合成步骤一举缩短至4步，比现有技术1的最长6步减少两步，比现有技术2的总计五步减少一步；
(2)各步合成操作简单、重复性强，中间体A、B、C纯化容易且纯度高；
(3)合成过程中由始至终不存在同时裸露α-氨基和γ-羧基的情况，避免了焦谷氨酸及其衍生杂质的生成，而该类杂质不易纯化；
(4)产品成本低，适合规模化生产。
附图说明
图1：实施例1Fmoc-Glu-OtBu的核磁图谱。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1：
1000mL四口瓶中加入乙醚150克，降温至内温5℃以下滴加浓硫酸65克，然后加入苯甲醇350克，滴毕保温搅拌0.5小时，加入L-谷氨酸50克，自然升温至室温搅拌反应20小时以上；将碳酸氢钠120克悬浮于水250克水中，控制内温5℃以下，将前述L-谷氨酸-γ-苄酯反应液慢慢加入，淬灭后结晶1小时，过滤、水洗、干燥得到L-谷氨酸-γ-苄酯72.6克，收率90％；
将L-谷氨酸-γ-苄酯72克悬浮于1000克二氯甲烷中，降温至内温5℃以下，加入对甲苯磺酸51.6g，然后滴加浓硫酸60.3克，通入异丁烯170.3克，保温5-10℃反应20小时以上；将碳酸氢钠168克悬浮于水300克水中，控制内温5℃以下，将前述L-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯反应液加入，淬灭后搅拌萃取0.5小时，静止分相，收集二氯甲烷有机相，固-液混合水相过滤，固体以二氯甲烷200克洗涤，洗液和滤液合并萃取，然后合并二氯甲烷有机相，以饱和盐水50克/次共洗涤3次，减压浓缩二氯甲烷有机相，得固体L-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯88.6克，以固体产品重量计收率98.7％；
2000mL四口瓶中加入水1063.2克、无水碳酸钠38.4克、L-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯88.6克、丙酮425.3克，搅拌溶解，加入芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Fmoc-OSu)101.9克，室温反应过夜，TLC检测无L-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯残留，以异丙醚80克/次共提杂3次，水相以5N稀盐酸调整pH2-3，加入乙酸乙酯1560克萃取产品，分相后水相再以乙酸乙酯560克萃取一次，合并乙酸乙酯相，以饱和盐水100克/次共洗涤3次，减压浓缩乙酸乙酯有机相，得残余物300克，加入石油醚780克，搅拌降温至0-5℃结晶2小时以上，过滤得固体Fmoc-L-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯(Fmoc-Glu(OBzl)-OtBu)143.3克，收率92％(以Fmoc-OSu计算)；
2000mL四口瓶中加入Fmoc-L-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯143.3克，加入甲醇860克溶解，加入10％钯/碳3.6克、甲酸铵53克，室温搅拌反应，直到TLC检测无Fmoc-L-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯残留，反应液过滤，滤液减压浓缩至干，残余物加入乙酸乙酯700克、水300克，升温至35℃搅拌溶解固体、萃取分相，水相再以乙酸乙酯200克萃取一次，合并乙酸乙酯相，以饱和盐水80克/次共洗涤3次，减压浓缩乙酸乙酯有机相，得残余物250克，加入石油醚600克，搅拌降温至0-5℃结晶2小时以上，过滤得固体Fmoc-L-谷氨酸-α-叔丁酯(Fmoc-Glu-OtBu)108.2克，收率91.5％，HPLC纯度99.65％。
实施例2：
1000mL四口瓶中加入四氢呋喃80克，降温至内温5℃以下滴加浓硫酸65克，然后加入苯甲醇350克，滴毕保温搅拌0.5小时，加入L-谷氨酸50克，自然升温至室温搅拌反应20小时以上；将碳酸氢钠120克悬浮于水250克水中，控制内温5℃以下，将前述L-谷氨酸-γ-苄酯反应液慢慢加入，淬灭后结晶1小时，过滤、水洗、干燥得到L-谷氨酸-γ-苄酯71.4克，收率88.6％；
将L-谷氨酸-γ-苄酯71.4克悬浮于1000克二氯甲烷中，降温至内温5℃以下滴加浓硫酸60.2克，通入异丁烯337.7克，保温5-10℃反应20小时以上；将碳酸氢钠33.6克/氢氧化钠8克悬浮于水250克水中，控制内温5℃以下，将前述L-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯反应液加入，淬灭后搅拌萃取0.5小时，静止分相，收集二氯甲烷有机相，固-液混合水相过滤，固体以二氯甲烷200克洗涤，洗液和滤液合并萃取，然后合并二氯甲烷有机相，以饱和盐水50克/次共洗涤3次，减压浓缩二氯甲烷有机相，得固体L-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯86.7克，以固体产品重量计收率98.2％；
2000mL四口瓶中加入水1060克、无水碳酸钠43.8克、L-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯86.7克、丙酮420克，搅拌溶解，加入芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Fmoc-OSu)99.7克，室温反应过夜，TLC检测无L-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯残留，以异丙醚100克/次共提杂3次，水相以5N稀盐酸调整pH2-3，加入乙酸乙酯1500克萃取产品，分相后水相再以乙酸乙酯500克萃取一次，合并乙酸乙酯相，以饱和盐水100克/次共洗涤3次，减压浓缩乙酸乙酯有机相，得残余物330克，加入石油醚800克，搅拌降温至0-5℃结晶2小时以上，过滤得固体Fmoc-L-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯(Fmoc-Glu(OBzl)-OtBu)146.3克，收率96％(以Fmoc-OSu计算)；
2000mL四口瓶中加入Fmoc-L-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯146.3克，加入甲醇900克溶解，加入10％钯/碳4.3克、甲酸铵55克，室温搅拌反应，直到TLC检测无Fmoc-L-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯残留，反应液过滤，滤液减压浓缩至干，残余物加入乙酸乙酯700克、水300克，升温至35℃搅拌溶解固体、萃取分相，水相再以乙酸乙酯200克萃取一次，合并乙酸乙酯相，以饱和盐水80克/次共洗涤3次，减压浓缩乙酸乙酯有机相，得残余物250克，加入石油醚600克，搅拌降温至0-5℃结晶2小时以上，过滤得固体Fmoc-L-谷氨酸-α-叔丁酯(Fmoc-Glu-OtBu)114.1克，收率94.5％，HPLC纯度99.54％。
实施例3：
1000mL四口瓶中加入乙二醇二甲醚65克，降温至内温5℃以下滴加浓硫酸65克，然后加入苯甲醇350克，滴毕保温搅拌0.5小时，加入L-谷氨酸50克，自然升温至室温搅拌反应20小时以上；将碳酸氢钠120克悬浮于水250克水中，控制内温5℃以下，将前述L-谷氨酸-γ-苄酯反应液慢慢加入，淬灭后结晶1小时，过滤、水洗、干燥得到L-谷氨酸-γ-苄酯73克，收率90.5％；
将L-谷氨酸-γ-苄酯73克悬浮于1000克二氯甲烷中，降温至内温5℃以下滴加浓硫酸30.4克，通入异丁烯258.9克，保温5-10℃反应20小时以上；将碳酸钠21.2克/氢氧化钠4g悬浮于水250克水中，控制内温5℃以下，将前述L-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯反应液加入，淬灭后搅拌萃取0.5小时，静止分相，收集二氯甲烷有机相，固-液混合水相过滤，固体以二氯甲烷200克洗涤，洗液和滤液合并萃取，然后合并二氯甲烷有机相，以饱和盐水50克/次共洗涤3次，减压浓缩二氯甲烷有机相，得固体L-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯88.9克，以固体产品重量计收率98.5％；
2000mL四口瓶中加入水1060克、无水碳酸钠38.4克、L-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯88.9克、丙酮425克，搅拌溶解，加入芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Fmoc-OSu)101.9克，室温反应过夜，TLC检测无L-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯残留，以异丙醚80克/次共提杂3次，水相以5N稀盐酸调整pH2-3，加入乙酸乙酯1560克萃取产品，分相后水相再以乙酸乙酯560克萃取一次，合并乙酸乙酯相，以饱和盐水100克/次共洗涤3次，减压浓缩乙酸乙酯有机相，得残余物300克，加入石油醚780克，搅拌降温至0-5℃结晶2小时以上，过滤得固体Fmoc-L-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯(Fmoc-Glu(OBzl)-OtBu)148.4克，收率95％(以Fmoc-OSu计算)；
2000mL四口瓶中加入Fmoc-L-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯148.4克，加入甲醇860克溶解，加入10％钯/碳3.9克、甲酸铵55克，室温搅拌反应，直到TLC检测无Fmoc-L-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯残留，反应液过滤，滤液减压浓缩至干，残余物加入乙酸乙酯700克、水300克，升温至35℃搅拌溶解固体、萃取分相，水相再以乙酸乙酯200克萃取一次，合并乙酸乙酯相，以饱和盐水80克/次共洗涤3次，减压浓缩乙酸乙酯有机相，得残余物250克，加入石油醚600克，搅拌降温至0-5℃结晶2小时以上，过滤得固体Fmoc-L-谷氨酸-α-叔丁酯(Fmoc-Glu-OtBu)114.5克，收率93.5％，HPLC纯度99.48％。
实施例4：
1000mL四口瓶中加入乙醚90克，降温至内温5℃以下滴加浓硫酸65克，然后加入苯甲醇350克，滴毕保温搅拌0.5小时，加入L-谷氨酸50克，自然升温至室温搅拌反应20小时以上；将碳酸氢钠120克悬浮于水250克水中，控制内温5℃以下，将前述L-谷氨酸-γ-苄酯反应液慢慢加入，淬灭后结晶1小时，过滤、水洗、干燥得到L-谷氨酸-γ-苄酯74.2克，收率92％；
将L-谷氨酸-γ-苄酯74.2克悬浮于1000克二氯甲烷中，降温至内温5℃以下滴加浓硫酸91克，通入异丁烯350克，保温5-10℃反应20小时以上；将碳酸氢钠165克悬浮于水300克水中，控制内温5℃以下，将前述L-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯反应液加入，淬灭后搅拌萃取0.5小时，静止分相，收集二氯甲烷有机相，固-液混合水相过滤，固体以二氯甲烷200克洗涤，洗液和滤液合并萃取，然后合并二氯甲烷有机相，以饱和盐水50克/次共洗涤3次，减压浓缩二氯甲烷有机相，得固体L-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯90.4克，以固体产品重量计收率98.5％；
2000mL四口瓶中加入水1060克、无水碳酸钠38.4克、L-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯90.4克、丙酮425克，搅拌溶解，加入芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Fmoc-OSu)101.9克，室温反应过夜，TLC检测无L-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯残留，以异丙醚80克/次共提杂3次，水相以5N稀盐酸调整pH2-3，加入乙酸乙酯1560克萃取产品，分相后水相再以乙酸乙酯560克萃取一次，合并乙酸乙酯相，以饱和盐水100克/次共洗涤3次，减压浓缩乙酸乙酯有机相，得残余物300克，加入石油醚780克，搅拌降温至0-5℃结晶2小时以上，过滤得固体Fmoc-L-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯(Fmoc-Glu(OBzl)-OtBu)147.8克，收率93％(以Fmoc-OSu计算)；
2000mL四口瓶中加入Fmoc-L-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯147.8克，加入甲醇900克溶解，加入10％钯/碳4.4克、甲酸铵60克，室温搅拌反应，直到TLC检测无Fmoc-L-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯残留，反应液过滤，滤液减压浓缩至干，残余物加入乙酸乙酯700克、水300克，升温至35℃搅拌溶解固体、萃取分相，水相再以乙酸乙酯200克萃取一次，合并乙酸乙酯相，以饱和盐水80克/次共洗涤3次，减压浓缩乙酸乙酯有机相，得残余物250克，加入石油醚600克，搅拌降温至0-5℃结晶2小时以上，过滤得固体Fmoc-L-谷氨酸-α-叔丁酯(Fmoc-Glu-OtBu)112.8克，收率92.5％，HPLC纯度99.67％。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种Nα-芴甲氧羰基-谷氨酸-α-叔丁酯的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
步骤1，将谷氨酸与苯甲醇在脱水剂作用下反应，合成谷氨酸-γ-苄酯；
步骤2，谷氨酸-γ-苄酯在酸催化剂作用下与异丁烯反应，合成谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯；
步骤3，谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯与芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺反应，合成Nα-芴甲氧羰基-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯；
步骤4，Nα-芴甲氧羰基-谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯在催化剂作用下脱去γ-苄酯，合成目标产品Nα-芴甲氧羰基-谷氨酸-α-叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1中脱水剂为浓硫酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1中反应溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤1中反应结束后，以碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠中的至少一种中和浓硫酸、结晶析出谷氨酸-γ-苄酯。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2中谷氨酸-γ-苄酯与酸催化剂、异丁烯的摩尔比为1：1～3；所述谷氨酸-γ-苄酯与异丁烯的摩尔比为1：10～20；其中步骤2中所述酸催化剂为浓硫酸、对甲苯磺酸中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤2中反应结束后，以碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠中的至少一种淬灭酸催化剂，然后萃取产品，合并有机相以饱和盐水洗涤。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3中谷氨酸-γ-苄酯-α-叔丁酯与芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺的摩尔比为1：0.85～0.95。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤3中溶剂为丙酮与水的混合溶剂。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤4中的催化剂为钯碳和甲酸铵。
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