MXPA99007031A - Metodo para preparar y purificar un derivado de aspartame n-alquilado - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para preparar y purificaréster N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-alfa-aspartil-L-fenilalanin-1-metílico a partir de aspartame y 3,3-dimetilbutilaldehído por hidrogenación en una solución solvente orgánica seguida por la formación de un solvente acuoso/solvente orgánico que tiene un contenido de solvente orgánico de aproximadamente el 17%a aproximadamente el 30%en peso de la solución acuosa/solvente orgánica.

Description

MÉTODO PARA PREPARAR Y PURIFICAR UN DERIVADO DE ASPARTAME N-ALQUILADO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un método mejorado para preparar y purificar un derivado de aspartame N-alquilado el cual es particularmente útil como agente edulcorante.

TÉCNICA ANTECEDENTE RELACIONADA Se sabe que varios derivados N-substitu¡dos de aspartame, tales como los descritos en la patente de E.U.A. 5,480,668, son útiles como agentes edulcorantes. En particular, el derivado de aspartame N-alquilado, éster N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico, es conocido como agente edulcorante extremadamente potente, ya que se ha informado que su potencia edulcorante sobre una base en peso es por lo menos 50 veces la de la aspartame y aproximadamente 10,000 veces la de la sacarosa. Puesto que los agentes edulcorantes se emplean principalmente en alimentos para consumo humano, es extremadamente importante que se produzcan tales agentes edulcorantes usando métodos que provean productos altamente purificados. Tales métodos deben ser también comercialmente practicables, es decir, susceptibles de uso a escala industrial y económicamente eficientes La patente de E.U.A. No. 5,510,508 describe un método para preparar éster N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico de la fórmula que comprende tratar una solución acuosa de ácido acético/alcohólica de aspartame y 3,3-dimetilbutiraldehído a temperatura ambiente, con hidrógeno a una temperatura menor o igual a 1 bar (0.1 MPa) en presencia de un catalizador a base de platino o paladio. Se purifica el producto por precipitación y filtración después de que se separa al vacío el alcohol del solvente. Existe, sin embargo, una necesidad de preparar éster N-[N-(3,3- dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico de pureza aún mayor que la conocida en la técnica, particularmente para su uso como agente edulcorante para consumo humano.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un método para proveer un derivado de aspartame N-alquilado altamente purificado que se puede usar como agente edulcorante. En particular, la invención se refiere a un método para preparar éster N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico de la fórmula que comprende los pasos de (i) tratar una mezcla de aspartame y 3,3-dimetilbutiraldehído en un solvente orgánico con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación a temperatura y presión eficaces para formar una solución solvente orgánica de éster N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico; (ii) filtrar la solución solvente orgánica para separar el catalizador de hidrogenación; (iii) formar una solución acuosa/solvente orgánica a partir de la solución solvente orgánica para precipitar el éster N-[N- (3,3-dimetilbut¡l)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico de la solución acuosa/solvente orgánica. Significantemente, la solución acuosa/solvente orgánica tiene una cantidad de solvente orgánico de aproximadamente el 17% a aproximadamente el 30% en peso de la solución acuosa/solvente orgánica.

Un solvente orgánico particularmente orgánico para su uso en este método es metanol. Se recupera el precipitado usando técnicas convencionales de filtración para proveer éster N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L- -aspartil]-L-fenilalanin-1-metílico altamente purificado. Otra modalidad de esta invención esta dirigida a un método para purificar éster N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico que contiene los pasos de preparar una solución solvente orgánica de éster N-[N-(3, 3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico y formar después de ello una solución acuosa/solvente orgánica a partir de una solución solvente orgánica para precipitar el éster N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico de la solución acuosa/solvente orgánica. Nuevamente, la solución acuosa/solvente orgánica tiene una cantidad de solvente orgánico de aproximadamente el 17% a aproximadamente el 30% en peso de la solución acuosa/solvente orgánica. El método de purificación de esta invención permite la recuperación de éster N-[N-3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1-metílico altamente purificado por filtración del precipitado, mientras que las impurezas permanecen en la solución acuosa/solvente orgánica.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención esta dirigida a un método mejorado para preparar y modificar un derivado de aspartame N-alquilado, a saber éster N-[N-(3,3- dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico. Este derivado de aspartame N-alquilado es un agente edulcorante altamente potente. Se prepara el éster N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico, tratando primero una mezcla de aspartame y 3,3-dimetilbutiraldehído en un solvente orgánico con nitrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación. El aspartame y el 3,3-dimetilbutiraldehído son materiales de partida fácilmente obtenibles, que se combinan típicamente en una relación molar substancialmente equivalente, por ejemplo de aproximadamente 1 :1. Las cantidades molares más altas del aldehido son idóneas para dar lugar a la generación de impurezas, a la vez que no sel prefieren las cantidades molares en exceso de aspartame debido al desperdicio y al costo. Se conduce la reacción de hidrogenación en un solvente orgánico, preferiblemente un alcohol y muy preferiblemente metanol. Si se desea, puede haber agua presente en la mezcla de reacción, siempre que esté presente el solvente orgánico en una cantidad mayor que aproximadamente el 30% en peso del peso total del agua y solvente orgánico.

Esencialmente, la concentración del solvente orgánico debe ser suficientemente grande para solubilizar el éster N-[N-(3,3-d¡metilbutil)-L-a- aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico, a fin de evitar la agregación con el catalizador que se separa por medio de filtración. Otros solventes orgánicos ejemplares incluyen tetrahidrofurano, acetato de etilo y similares.

Se puede seleccionar el catalizador de hidrogenación entre catalizadores a base de paladio o platino, tales como por ejemplo platino sobre carbón activado, paladio sobre carbón activado, negro de platino y negro de paladio. Otros catalizadores de hidrogenación incluyen, sin limitación, níquel sobre sílice y alúmina, níquel de Raney, negro de rutenio, rutenio sobre carbón, hidróxido de paladio sobre carbón, óxido de paladio, negro de rodio, rodio sobre carbón y rodio sobre alúmina. Los catalizadores de hidrogenación a base de paladio o platino son muy preferidos. El catalizador está presente en una cantidad efectiva para producir el derivado de aspartame N-alquilado en un rendimiento aceptable. Generalmente, la relación en peso del catalizador al aspartame es de aproximadamente 0.01:1 a aproximadamente 0.25:1 , muy preferiblemente de aproximadamente 0.02:1. El pH de la mezcla de reacción es típicamente de aproximadamente 4.0 a aproximadamente 6.5, muy preferiblemente de aproximadamente 5.0 a aproximadamente 5.5. Si se desea, se puede ajustar el pH de la mezcla de reacción mediante la adición de ácidos o bases comunes. Se hidrogenan los componentes de la mezcla de reacción en presencia del catalizador de hidrogenación bajo una atmósfera de hidrógeno. Típicamente, se mantiene la presión del hidrógeno a aproximadamente 0.35 kg/cm2 y hasta aproximadamente 7.03 kg/cm2, muy preferiblemente a 2.11 kg/cm2 y hasta aproximadamente 2.46 kg/cm2.

Se conduce la reacción de hidrogenación, mezclado primero el aspartame, y el 3,3-dimetilbutiraldehído, el solvente orgánico y el catalizador para formar una mezcla diluida, la cual se hidrogena luego a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C, preferiblemente de aproximadamente 22°C a aproximadamente 26°C durante aproximadamente 2 a 48 horas, y muy preferiblemente durante 12 a 16 horas. Se filtra luego la solución solvente orgánica resultante que contiene éster N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico para separar el catalizador de hidrogenación. Se pueden emplear técnicas convencionales de filtración. Preferiblemente, se añade un elemento de filtración, tal como Celite, y se filtra la solución con un filtro burbujeante. Después de la filtración, se forma una solución acuosa/solvente orgánica que tiene solvente orgánico en una cantidad de aproximadamente el 17% al 30% en peso de la solución acuosa/solvente orgánica. Se puede formar la solución acuosa/solvente orgánica de cualquier manera que dé por resultado una solución que tenga la cantidad descrita anteriormente de solvente orgánico. Por ejemplo, se puede reducir primero el solvente orgánico de la solución solvente orgánica que contiene éster N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a- aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico, por ejemplo por evaporación rotatoria o destilación, y reemplazar luego con agua para lograr el contenido deseado de solvente orgánico. O más preferiblemente, después de que se añade el agua, se reduce aún más el solvente orgánico por destilación para lograr el contenido deseado de solvente orgánico. Es también posible añadir agua a la solución solvente orgánica la cual se reduce luego para lograr un contenido de solvente orgánico de aproximadamente ei 17% a aproximadamente el 30%, más preferiblemente de aproximadamente el 17% a aproximadamente el 25% en peso de la solución acuosa/solvente orgánica. Otra posibilidad todavía, si se desea, es añadir agua y separar el solvente orgánico simultáneamente. Si se reduce el solvente orgánico a menos del 17%, es también posible añadir solvente orgánico negro para formar una solución solvente orgánica que tenga un contenido de solvente orgánico de aproximadamente el 17 a aproximadamente el 30%. Después de que se forma la solución acuosa/solvente orgánica que tiene el contenido especificado de solvente orgánico, se mantiene la solución durante aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas, muy preferiblemente por lo menos aproximadamente 12 horas y a una temperatura de aproximadamente 5-25°C, muy preferiblemente de aproximadamente 10-15°C. Este período mantenido permite la precipitación substancial del éster N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico el cual se separa luego usando técnicas convencionales de filtración. Se puede recircular al procedimiento, si se desea, el filtrado resultante, el cual contiene el 10-15% del derivado de aspartame N-alquilado. El sólido recuperado, el cual se lava preferiblemente con agua y luego se seca, es éster N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L- -aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico altamente purificado.

Como se indica previamente, otra modalidad de esta invención está dirigida a un método para purificar éster N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico, sin importar como se prepare. En este método de purificación, se puede formar el éster N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico en una solución solvente orgánica o añadir al solvente orgánico. Como se indica previamente, la solución solvente orgánica puede contener agua, siempre que se solubilice el éster N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico en la solución solvente orgánica. La formación de la solución acuosa/solvente orgánica para este método de purificación es la misma que se describe previamente para el método para preparar éster N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico. Los ejemplos que siguen están destinados como ilustración de ciertas modalidades preferidas de la invención y no implica limitación alguna de la invención.

EJEMPLO 1 Se formó una mezcla diluida de a-aspartame a (29.43g, 0.1 mol) y 3,3-dimetilbutiraldehído (10g, 0.1 mol) en metanol (500 ml). Se añadió a la mezcla diluida un catalizador de paladio, Pd/C (4%, 50% húmedo, 1.2g). Se hidrogenó la mezcla a 2.11 kg/cm2 a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 a 16 horas. Se filtró luego la mezcla hidrogenada a través de un lecho de Celite y se lavó el lecho con metanol (50 ml). Se redujo el metanol a aproximadamente la mitad de volumen (250 ml) sobre un evaporador rotatorio a presión reducida y luego se le añadió agua (250 ml). Se destiló el metanol restante a un nivel de aproximadamente el 17-25% en metanol en la solución acuosa/metanol resultante. Se agitó la solución acuosa/metanol a 10° y hasta 15°C durante 2 a 12 horas. Se filtró el sólido precipitado, se lavó con agua (50 mi) y se secó en un horno al vacío a 40°C (vacío doméstico) durante 16 horas para producir 19.65-24.57g de éster N-[N- (3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico (52-65%) como un sólido blanco (>97% puro por CLAR).

EJEMPLO COMPARATIVO 1 Se mezclaron aspartame (50-60g/L), 3,3-dimetilbutilraldehído (20-30g/L), metanol (30 ml) y una solución acuosa a 0.1 M de ácido acético (60 ml) con un catalizador de paladio, Pd/C (10%; 1g). Se hidrogenó la mezcla a 1.02 kg/cm2 (0.1 Mpa) a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Se separó luego el metanol por evaporación y se recuperó un precipitado sólido blanco. La reacción tuvo solamente el 60-70% completa. Después de que el producto se separó por filtración, se secó y se lavó con hexano, se encontró por CLAR que el éster N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a- aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico resultante contenía aproximadamente del 20 al 30% (0% de metanol) de aspartame, del 1 al 2% de N,N-dineohexil- aspartame y el 1-2% de un eluyente tardío que se cree que es dineohexillactona. Cuando se destiló el nivel de metanol a un nivel de aproximadamente el 5-10% de metanol en la solución acuosa/metanol resultante, ei porcentaje de aspartame en el material aislado final descendió al 3-5%.

EJEMPLO 2 Se preparó éster N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico de manera similar a la del ejemplo comparativo 1 , con excepción de que no se separó por destilación el metanol completamente, sino que más bien se dejó al 20-24% en peso de la solución acuosa/metanol hidrogenada. Se recuperó el precipitado por filtración, se lavó con agua y se secó. El éster N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico resultante tenía una pureza de >99% por CLAR. Otras variaciones y modificaciones de esta invención serán obvias para el experto en la técnica. Esta invención no debe estar limitada, excepto como se expone en las siguientes reivindicaciones.

Claims (21)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un método para purificar éster N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico de la fórmula que comprende los pasos de: (i) preparar una solución solvente orgánica de éster N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico y (ii) formar después de ello una solución acuosa/solvente orgánica a partir de la solución solvente orgánica para precipitar el éster N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico de la solución acuosa/solvente orgánica, caracterizado además porque dicha solución acuosa/solvente orgánica tiene una cantidad de solvente orgánico de aproximadamente el 17% a aproximadamente el 30% en peso de la solución acuosa/solvente orgánica.

2.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho solvente orgánico es metanol.

3.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el pH de la solución solvente orgánica es de aproximadamente 5.0 a aproximadamente 5.5.

4.- El método de conformidad con la reivindicación 2, que comprende además el paso de filtrar el precipitado de éster N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico de la solución acuosa/metanol.

5.- El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque se conduce el paso de filtrar el precipitado por lo menos 12 horas después de la formación de la solución acuosa/metanol.

6.- El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque se mantiene la solución acuosa/metanol a una temperatura en un intervalo de 10°C a 15°C antes del paso de filtrar el precipitado.

7.- Un método para preparar éster N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico de la fórmula que comprende los pasos de (i) tratar una mezcla de aspartame y 3,3- dimetilbutiraldehído en un solvente orgánico con hidrógeno en presencian de un catalizador de hidrogenación a temperatura y presión efectivas para formar una solución solvente orgánica de éster éster N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico: (ii) filtrar la solución solvente orgánica para separar el catalizador de hidrogenación; y (iii) formar una solución acuosa/solvente orgánica a partir de la solución solvente orgánica para precipitar el éster N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico de la solución acuosa/solvente orgánica, caracterizado además porque la solución acuosa/solvente orgánica tiene una cantidad de solvente orgánico de aproximadamente el 17% a aproximadamente el 30% en peso de la solución acuosa/solvente orgánica.

8.- El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque dicho solvente orgánico es metanol.

9.- El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el pH de la solución solvente orgánica es de aproximadamente 5.0 a aproximadamente 5.5.

10.- El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el aspartame y el 3,3-dimetilbutilaldehído están presentes en una relación molar substancialmente equivalente.

11.- El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el catalizador de hidrogenación es un catalizador a basé de paladio o platino.

12.- El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque la relación en peso del catalizador de hidrogenación al aspartame es de aproximadamente 0.02:1.

13.- El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque se mantiene la presión del hidrógeno de aproximadamente 0.35 kg/cm2 a aproximadamente 7.03 kg/cm2.

14.- El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque se mantiene la temperatura entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 30°C.

15.- El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque dicha solución acuosa/metanol contiene metanol en una cantidad de aproximadamente el 17% a aproximadamente el 25% en peso de la solución acuosa/metanol.

16.- El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque dicho paso de formar la solución acuosa/metanol comprende reducir parcialmente el contenido de metanol de la solución de metanol, añadir agua y reducir aún más el contenido de metanol a aproximadamente el 17% y hasta aproximadamente el 25% en peso de la solución acuosa/metano.

17.- El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque dicho paso de formar la solución acuosa/metanol comprende añadir agua a la solución de metanol seguido por reducir el contenido de metanol a aproximadamente el 17% y hasta aproximadamente el 25% en peso de la solución acuosa/metanol.

18.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15, 16 ó 17, que comprende además el paso de filtrar el éster N-[N-(3,3-dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico de la solución acuosa/metanol.

19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque se conduce el paso de filtrar el precipitado por lo menos 12 horas después de la formación acuosa/metanoi.

20.- El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque se mantiene la solución acuosa/metanol a una temperatura en el intervalo de 10°C a 15°C antes del paso de filtrar el precipitado.

21.- El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque se lava con agua dicho precipitado. Se expone un método para preparar y purificar éster N-[N-(3,3- dimetilbutil)-L-a-aspartil]-L-fenilalanin-1 -metílico a partir de aspartame y 3,3- 5 dimetilbutilaldehído por hidrogenación en una solución solvente orgánica seguida por la formación de un solvente acuoso/solvente orgánico que tiene -* •* un contenido de solvente orgánico de aproximadamente el 17% a aproximadamente el 30% en peso de la solución acuosa/solvente orgánica. ,- . GC/aom*cgm*ald P99-1024F