JPH09301938A - １−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法 - Google Patents

１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法

Info

Publication number
JPH09301938A
JPH09301938A JP8116545A JP11654596A JPH09301938A JP H09301938 A JPH09301938 A JP H09301938A JP 8116545 A JP8116545 A JP 8116545A JP 11654596 A JP11654596 A JP 11654596A JP H09301938 A JPH09301938 A JP H09301938A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenylpropyl
alkoxycarbonyl
derivative
ethoxycarbonyl
alanine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP8116545A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3792777B2 (ja
Inventor
Yasuyoshi Ueda
恭義 上田
Akira Matsumoto
昭 松本
Hajime Manabe
肇 真鍋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Original Assignee
Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to JP11654596A priority Critical patent/JP3792777B2/ja
Application filed by Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd filed Critical Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority to SI9720039A priority patent/SI9720039B/sl
Priority to CNB971945292A priority patent/CN1159286C/zh
Priority to US09/147,255 priority patent/US6118010A/en
Priority to ES06005434T priority patent/ES2353151T3/es
Priority to EP97918383A priority patent/EP0903337B1/en
Priority to HU9903214A priority patent/HU227430B1/hu
Priority to PCT/JP1997/001543 priority patent/WO1997043246A1/ja
Priority to ES97918383T priority patent/ES2257775T3/es
Priority to CA002254972A priority patent/CA2254972C/en
Priority to DE69739998T priority patent/DE69739998D1/de
Priority to DE69735667T priority patent/DE69735667T2/de
Priority to AT06005434T priority patent/ATE481378T1/de
Priority to KR10-1998-0708981A priority patent/KR100382633B1/ko
Priority to EP06005434A priority patent/EP1679303B1/en
Priority to IN838CA1997 priority patent/IN183558B/en
Publication of JPH09301938A publication Critical patent/JPH09301938A/ja
Priority to IN1723CA1998 priority patent/IN187140B/en
Application granted granted Critical
Publication of JP3792777B2 publication Critical patent/JP3792777B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C227/40—Separation; Purification
    • C07C227/42—Crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 １−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３
−フェニルプロピル誘導体を接触還元して、不純物少な
く品質良好な１−アルコキシカルボニル−３−フェニル
プロピル誘導体を簡便、効率的、生産性の高い方法で製
造する。 【解決手段】 強酸濃度０．４〜５Ｎのアルコールまた
はアルコールを含む溶媒中、対応する１−アルコキシカ
ルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体１
モルを１当量として、３当量以上の強酸の存在下で該誘
導体を接触還元して、一般式Ｉの１−アルコキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル誘導体を製造する。 （Ｒはアルキル基であり、Ｘは−Ａｌａ−，−Ｇｌｙ
−，−Ｌｅｕ−，−Ｉｌｅ−，Ｖａｌ−、またはω−ア
ミノ基がアシル型保護基で保護された−Ｏｒｎ−，−Ｌ
ｙｓ−、もしくは−Ｈｌｙ−であり、Ｙは水酸基、−Ａ
ｌａ，−Ｇｌｙ，−Ｌｅｕ，−Ｉｌｅ，−Ｖａｌ，−Ｐ
ｒｏ等である）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化８】
【０００３】（式中、Ｒはアルキル基であり、Ｘは−Ａ
ｌａ−、−Ｇｌｙ−、−Ｌｅｕ−、−Ｉｌｅ−、−Ｖａ
ｌ−、またはω−アミノ基がアシル型保護基で保護され
た−Ｏｒｎ−、−Ｌｙｓ−、もしくは−Ｈｌｙ−であ
り、Ｙは水酸基、−Ａｌａ、−Ｇｌｙ、−Ｌｅｕ、−Ｉ
ｌｅ、−Ｖａｌ、−Ｐｒｏ、式：
【０００４】
【化９】
【０００５】で表わされる基である、なお、ＸとＹとが
いっしょになって式：
【０００６】
【化１０】
【０００７】で表わされる基になっていてもよい）で表
わされる１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−
フェニルプロピル誘導体（以下、１−アルコキシカルボ
ニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体（Ｉ）
ともいう）を接触還元して、一般式（II）：
【０００８】
【化１１】
【０００９】（式中、Ｒ、ＸおよびＹは前記と同じ）で
表わされる１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル誘導体（以下、１−アルコキシカルボニル−３−
フェニルプロピル誘導体（II）ともいう）を製造する方
法において、不純物含有量の少ない１−アルコキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）を簡便かつ
効率的に生産性良く製造し、取り出す技術分野に属す
る。１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル
誘導体（II）、とりわけ、その１Ｓ体は、医薬品または
その中間体、とりわけ、エナラプリル、リジノプリルな
どの種々の血圧降下剤またはその中間体として、きわめ
て有用な化合物である。
【００１０】
【従来の技術】１−アルコキシカルボニル−３−オキソ
−３−フェニルプロピル誘導体（Ｉ）をアルコールまた
はアルコールを含む溶媒中、還元触媒として、パラジウ
ム、ニッケルまたは白金などの遷移金属触媒を用いて接
触還元して１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル誘導体（II）を取得する方法は、たとえば特公平
３−２２８６７号公報、特公平４−４３０８号公報や特
開平６−３３６４９５号公報に記載されている。
【００１１】前記還元触媒のパラジウムの具体例として
は、たとえばＰｄ−Ｃ、Ｐｄ黒などがあげられる。ま
た、ニッケルの具体例としては、たとえばラネーＮｉ、
Ｎｉボライドなどがあげられる。さらに、白金の具体例
としては、たとえばＰｔ−Ｃ、Ｐｔ黒などがあげられ
る。
【００１２】たとえば、特開平６−３３６４９５号公報
には、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３
−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンを
基質として、塩化水素を含有するｐＨ１の水−エタノー
ル混合溶剤中、２０℃、１０ｋｇ／ｃｍ2の加圧下に３
５時間接触還元する実施例が開示されている。また、該
公報中には、ｐＨ０．５〜４、とくにｐＨ１で接触還元
するのが好ましいと記載されている。なお、生成物の分
離方法に関しては開示されていない。
【００１３】また、特公平４−４３０８号公報には、Ｎ
2−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェ
ニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リ
ジンを基質として、塩化水素濃度約０．３０Ｎの含水エ
タノール中、４０℃、常圧下で接触還元したのち、水溶
液中でＮ2−（１−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン
を結晶化して分離したのち、水−エタノールから再結晶
する例が開示されている。
【００１４】さらに、特公平３−２２８６７号公報に
は、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−
フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン（（１Ｓ／１Ｒ）＝
９５／５）を基質として、硫酸濃度約０．３８Ｎの無水
エタノール中、室温、常圧下で接触還元したのち、ジク
ロロメタンによる抽出、酢酸エチルによる結晶化などを
経て、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−Ｌ−アラニン（（１Ｓ／１Ｒ）＝９９／１）
を分離する例が開示されている。
【００１５】前記の接触還元反応においては、一般に、
たとえば、ギ酸、塩酸、硫酸、リン酸などの酸を低濃度
含む、または、酸を全く含まないアルコールやアルコー
ルを含む溶媒中で、約０．１ｍｏｌ／Ｌ前後の低基質濃
度で、常圧からたとえば、５０ｋｇ／ｃｍ2以下の加圧
下に実施されているのが現状である。
【００１６】前記の接触還元反応は、 第１段階：ベンゼン環に直接結合したカルボニル基が水
素化されてアルコール体（水酸基）が形成される 第２段階：アルコール体（水酸基）がさらに水素化され
てメチレン基となる といった段階的な水素化過程で穏やかに収率良く進行す
ると考えられている。
【００１７】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、本発明
者らの検討の結果、前記の接触還元反応には、以下のよ
うな問題があることが判った。
【００１８】すなわち、前記接触還元反応において
は、第１段階の反応は比較的良好に進行するものの、第
２段階の反応は、第１段階の反応に比較してかなり遅い
（第２段階が律速段階であり、反応所要時間は第２段階
の反応時間に大きく支配される）。
【００１９】この接触還元反応中に副反応（ベンゼン
環の水素化によるシクロヘキサン環の形成）が進行し
て、一般式（III）：
【００２０】
【化１２】
【００２１】（式中、Ｒ、ＸおよびＹは前記と同じ）で
表わされる１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキ
シルプロピル誘導体（以下、１−アルコキシカルボニル
−３−シクロヘキシルプロピル誘導体（III）またはシ
クロヘキシル体（III）ともいう）が副生し、品質面で
重大な悪影響を及ぼし、さらに、このシクロヘキシル誘
導体はきわめて精製除去が難しい。
【００２２】前記１−アルコキシカルボニル−３−シ
クロヘキシルプロピル誘導体（シクロヘキシル体）（II
I）の副生を抑制するために、触媒使用量を減らした
り、触媒活性を低めると、別の副反応（アルコキシカル
ボニル基のカルボキシ基への変換）が進行して、一般式
（IV）：
【００２３】
【化１３】
【００２４】（式中、ＸおよびＹは前記と同じ）で表わ
される１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体
（以下、１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体
（IV）またはカルボキシ体（IV）ともいう）の副生によ
る収率低下が大きな問題となる。
【００２５】この品質および収率面での悪影響は、高
基質濃度において、より顕著になる傾向がある。
【００２６】本発明者らの検討により、前記１−カルボ
キシ−３−フェニルプロピル誘導体（カルボキシ体）
（IV）の副生は、下記反応式に示すように、反応中間体
（アルコール体）から環化副生したラクトン体が水素化
されることによるものであることが明らかになってきて
いる。
【００２７】
【化１４】
【００２８】（式中、Ｒ、ＸおよびＹは前記と同じ） 前記シクロヘキシル体（III）やカルボキシ体（IV）な
どの不純物の副生は、品質や収率面での悪影響を生じ
る。このような不純物の製品中への混入は極力避けるべ
きである。とくに、前記シクロヘキシル体（III）は精
製除去がきわめて難しい構造類似不純物であることが判
った。
【００２９】これらの不純物を精製除去するためには、
すぐれた精製効果を有する別工程が必要となる。この別
工程は、好ましくない有機溶剤の多量使用、工程の煩雑
さ（有機溶剤を用いる抽出、晶析や溶剤の除去）、それ
に伴う時間の消費、（高価な）製造装置の数や容量の増
大、収量の低下などを招く。
【００３０】なお、前記特公平３−２２８６７号公報、
特公平４−４３０８号公報および特開平６−３３６４９
５号公報中には、接触還元反応における前記のシクロヘ
キシル体（III）やカルボキシ体（IV）の副生に関する
記述はなく、また、簡便かつ効果的な分離精製のための
別工程も開示されていない。
【００３１】特公平３−２２８６７号公報では、Ｎ−
（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−アラニン（（１Ｓ／１Ｒ）＝９５／
５）を接触還元したのち、ジクロロメタンによる抽出、
酢酸エチルによる結晶化などを経て、Ｎ−（１−エトキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン
（（１Ｓ／１Ｒ）＝９９／１）を精製単離する別工程が
開示されているが、この別工程は、不純物除去効果が充
分ではないうえに、好ましくない有機溶剤の多量使用、
工程の煩雑さ（有機溶剤を用いる抽出、晶析や溶剤の除
去）、それに伴う時間の消費、（高価な）製造装置の数
や容量の増大などの難点を有している。
【００３２】このように、前記Ｎ2−（１−エトキシカ
ルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｎ6
−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンの接触還元による
Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピ
ル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンの製造
や、前記Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−
３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの接触還元によ
るＮ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピ
ル）−Ｌ−アラニンの製造などをはじめとして、１−ア
ルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピ
ル誘導体（Ｉ）の接触還元による１−アルコキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の製造におい
て、１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキシルプ
ロピル誘導体（シクロヘキシル体）（III）や１−カル
ボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（カルボキシ体）
（IV）などの混入量の少ない品質の良好な１−アルコキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）を簡
便、効率的に、生産性良く製造する方法を開発すること
は非常に重要である。
【００３３】本発明の目的は、前記実情に鑑み、１−ア
ルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピ
ル誘導体（Ｉ）を接触還元して１−アルコキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル誘導体（II）を製造する方法
において、１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキ
シルプロピル誘導体（シクロヘキシル体）（III）や１
−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（カルボキ
シ体）（IV）などの不純物の含有量が少なく、品質が良
好な１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル
誘導体（II）を製造するための非常に簡便で効率的で生
産性の高い方法を提供するところにある。
【００３４】本発明の目的は、また、Ｎ−（１−エトキ
シカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−
Ｌ−アラニンを接触還元してえられるＮ−（１−エトキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン
から、不純物の混入量の少ない品質が良好なＮ−（１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）
−Ｌ−アラニンをうるための非常に簡便で効率的で生産
性の高い方法を提供するところにもある。
【００３５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、１−アル
コキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル
誘導体（Ｉ）を接触還元して１−アルコキシカルボニル
−３−フェニルプロピル誘導体（II）を製造する方法に
関して、鋭意検討した結果、特定の強酸性条件下に接触
還元を実施することにより、１−アルコキシカルボニル
−３−シクロヘキシルプロピル誘導体（シクロヘキシル
体）（III）の副生を効果的に抑制でき、また、反応
後、１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル
誘導体（II）の分離を水の存在下に行なうことにより、
副生した１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体
（カルボキシ体）（IV）を効果的に除去できることを見
出した。さらに、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−
オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンを接触
還元してえられるＮ−（１−エトキシカルボニル−３−
フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンから、副生したＮ−
（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラ
ニンや共存してくるＮ−（１（Ｒ）−エトキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンを除去し
て、品質の良いＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンを取得するため
には、水溶液中で結晶化させることがきわめて効果的で
あることをも見出した。
【００３６】本発明は、前記のごとき新しい知見に基づ
いてなされたものであり、一般式（Ｉ）：
【００３７】
【化１５】
【００３８】（式中、Ｒはアルキル基であり、Ｘは−Ａ
ｌａ−、−Ｇｌｙ−、−Ｌｅｕ−、−Ｉｌｅ−、−Ｖａ
ｌ−、またはω−アミノ基がアシル型保護基で保護され
た−Ｏｒｎ−、−Ｌｙｓ−、もしくは−Ｈｌｙ−であ
り、Ｙは水酸基、−Ａｌａ、−Ｇｌｙ、−Ｌｅｕ、−Ｉ
ｌｅ、−Ｖａｌ、−Ｐｒｏ、式：
【００３９】
【化１６】
【００４０】で表わされる基である、なお、、ＸとＹと
がいっしょになって式：
【００４１】
【化１７】
【００４２】で表わされる基になっていてもよい）で表
わされる１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−
フェニルプロピル誘導体を接触還元して、一般式（I
I）：
【００４３】
【化１８】
【００４４】（式中、Ｒ、ＸおよびＹは前記と同じ）で
表わされる１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル誘導体を製造する方法において、一般式（Ｉ）で
表わされる１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３
−フェニルプロピル誘導体を、強酸濃度０．４〜５Ｎの
アルコールまたはアルコールを含む溶媒中、該１−アル
コキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル
誘導体１モルを１当量として、それに対して３当量以上
の強酸の存在下、接触還元することにより、一般式（II
I）：
【００４５】
【化１９】
【００４６】（式中、Ｒ、ＸおよびＹは前記と同じ）で
表わされる１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキ
シルプロピル誘導体の副生を抑制することを特徴とする
１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導
体の製造方法（請求項１）、接触還元することによりえ
られた反応液から一般式（II）で表わされる１−アルコ
キシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体を分離す
る際に、強酸を中和した水の存在下に、副生した一般式
（IV）：
【００４７】
【化２０】
【００４８】（式中、ＸおよびＹは前記と同じ）で表わ
される１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体を
水層に除去して、一般式（II）で表わされる１−アルコ
キシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体を分離す
る請求項１記載の製造方法（請求項２）、ｐＨ４．６±
１．５に中和する請求項２記載の製造方法（請求項
３）、Ｙが水酸基である請求項１、２または３記載の製
造方法（請求項４）、ＸがＬ型の−Ａｌａ−である請求
項４記載の製造方法（請求項５）、Ｘがω−アミノ基が
アシル型保護基で保護されたＬ型の−Ｌｙｓ−である請
求項４記載の製造方法（請求項６）、一般式（II）で表
わされる１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル誘導体の分離を水溶液中からの結晶化により行なう
請求項４、５または６記載の製造方法（請求項７）、結
晶化を３０℃以上の温度で行なう請求項７記載の製造方
法（請求項８）、β−ベンゾイルアクリル酸エステルと
アミノ酸もしくはその誘導体またはβ−ベンゾイルアク
リル酸エステルとジペプチドもしくはその誘導体とをマ
イケル付加反応させてえられる一般式（Ｉ）で表わされ
る１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニ
ルプロピル誘導体を含むマイケル付加反応液を接触還元
に用いる請求項１、２、３、４、５、６、７または８記
載の製造方法（請求項９）、反応溶媒として水分含量５
０％（ｗ／ｗ）以下のアルコールを用いる請求項１、
２、３、４、５、６、７、８または９記載の製造方法
（請求項１０）、反応溶媒として水分含量２〜３０％
（ｗ／ｗ）のアルコールを用いる請求項１０記載の製造
方法（請求項１１）、強酸として硫酸を用いる請求項
１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１
記載の製造方法（請求項１２）、一般式（Ｉ）で表わさ
れる１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェ
ニルプロピル誘導体１モルを１当量として、それに対し
て３〜１５当量の強酸を用いる請求項１、２、３、４、
５、６、７、８、９、１０、１１または１２記載の製造
方法（請求項１３）、還元触媒としてパラジウム触媒を
用いる請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
０、１１、１２または１３記載の製造方法（請求項１
４）、還元触媒としてＰｄ−Ｃ、Ｐｄ−アルミナまたは
Ｐｄ−ゼオライトを用いる請求項１４記載の製造方法
（請求項１５）、接触還元の反応温度が１０〜３５℃で
ある請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
０、１１、１２、１３、１４または１５記載の製造方法
（請求項１６）、接触還元時の水素圧が常圧〜２ｋｇ／
ｃｍ2Ｇである請求項１、２、３、４、５、６、７、
８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１
６記載の製造方法（請求項１７）、一般式：
【００４９】
【化２１】
【００５０】（式中、Ｒ、ＸおよびＹは前記と同じ）で
表わされる反応中間体の消失前に接触還元反応を停止す
る請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、
１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７記載の
製造方法（請求項１８）、一般式（IV）で表わされる１
−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体が共存する
一般式（II）で表わされる１−アルコキシカルボニル−
３−フェニルプロピル誘導体を水の存在下で結晶化また
は抽出して、一般式（II）で表わされる１−アルコキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル誘導体を分離するこ
とにより、一般式（IV）で表わされる１−カルボキシ−
３−フェニルプロピル誘導体を除去することを特徴とす
る１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘
導体の取得方法（請求項１９）、Ｎ−（１−カルボキシ
−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンおよびＮ−
（１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピ
ル）−Ｌ−アラニンの少なくとも１種が共存するＮ−
（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピ
ル）−Ｌ−アラニンを、水溶液中で結晶化させてＮ−
（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピ
ル）−Ｌ−アラニンをうることにより、Ｎ−（１−カル
ボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンおよび
Ｎ−（１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−Ｌ−アラニンを除去することを特徴とするＮ
−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−Ｌ−アラニンの取得方法（請求項２０）および
ｐＨ４．６±１．５で行なう請求項１９または２０記載
の方法（請求項２１）に関する。
【００５１】
【発明の実施の形態】本発明の一般式（Ｉ）で表わされ
る１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニ
ルプロピル誘導体を接触還元して、一般式（II）で表わ
される１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピ
ル誘導体をうる製造方法について説明する。
【００５２】本発明においては、一般式（Ｉ）で表わさ
れる１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェ
ニルプロピル誘導体が、強酸濃度０．４〜５Ｎのアルコ
ールまたはアルコールを含む溶媒中で、一般式（Ｉ）で
表わされる１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３
−フェニルプロピル誘導体１モルを１当量として、それ
に対して３当量以上の強酸の存在下、接触還元され、一
般式（II）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３
−フェニルプロピル誘導体が製造される。
【００５３】本発明に使用される基質である一般式
（Ｉ）：
【００５４】
【化２２】
【００５５】で表わされる１−アルコキシカルボニル−
３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体において、Ｒ
としては、アルキル基があげられる。普通、炭素数１〜
８、好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分岐したアル
キル基が、基質の調製の容易さや必要に応じ、加水分解
除去するばあいの除去の容易さなどの点から好ましい。
その具体例としては、たとえばメチル基、エチル基など
があげられる。なかでもエナラプリルをはじめとする各
種血圧降下剤またはその中間体として、共通に利用でき
る点でエチル基が好ましい。
【００５６】一般式（Ｉ）中のＸとしては、−Ａｌａ
−、−Ｇｌｙ−、−Ｌｅｕ−、−Ｉｌｅ−、−Ｖａｌ
−、またはω−アミノ基がアシル型保護基で保護された
−Ｏｒｎ−、−Ｌｙｓ−、もしくは−Ｈｌｙ−があげら
れる。これらは、それぞれ、アラニン、グリシン、ロイ
シン、イソロイシン、バリンまたはω−アミノ基がアシ
ル型保護基で保護されたオルニチン、リジンもしくはホ
モリジンのアミノ基から水素原子が１つ、およびカルボ
キシル基から水酸基が１つ取れたアミノ酸残基を意味す
る。
【００５７】また、一般式（Ｉ）中のＹとしては、水酸
基、−Ａｌａ、−Ｇｌｙ、−Ｌｅｕ、−Ｉｌｅ、−Ｖａ
ｌ、−Ｐｒｏ、式：
【００５８】
【化２３】
【００５９】で表わされる基があげられる。前記−Ａｌ
ａ、−Ｇｌｙ、−Ｌｅｕ、−Ｉｌｅ、−Ｖａｌおよび−
Ｐｒｏは、それぞれ、アラニン、グリシン、ロイシン、
イソロイシン、バリンおよびプロリンのアミノ基から水
素原子が１つ取れたアミノ酸残基を意味する。
【００６０】前記ＸとＹとはいっしょになって１つの基
を形成していてもよく、ＸとＹとがいっしょになって１
つの基を形成した基としては、式：
【００６１】
【化２４】
【００６２】で表わされる基があげられる。
【００６３】Ｘである−Ｏｒｎ−、−Ｌｙｓ−または−
Ｈｌｙ−などのω−アミノ基の保護基は、トリフルオロ
アセチル基、ホルミル基、フタロイル基などのアシル型
保護基が、接触還元時に除去されにくい、他の中性アミ
ノ酸基と同様求核性を示さない、接触還元時に添加する
強酸の濃度および当量への影響が小さいなどの点から好
ましく用いられる。とくに、トリフルオロアセチル基が
好ましい。
【００６４】前記ＸおよびＹの組み合わせとして、−Ａ
ｌａ−および−Ｐｒｏ、とくにＬ型の−Ａｌａ−および
Ｌ型の−Ｐｒｏの組み合わせが、エナラプリルの製造上
有用である。また、ω−アミノ基がアシル型保護基で保
護された−Ｌｙｓ−および−Ｐｒｏ、またはω−アミノ
基がアシル型保護基で保護された−Ｌｙｓ−および水酸
基、とくにω−アミノ基がアシル型保護基で保護された
Ｌ型の−Ｌｙｓ−およびＬ型の−Ｐｒｏ、またはω−ア
ミノ基がアシル型保護基で保護されたＬ型の−Ｌｙｓ−
および水酸基、とりわけ、ω−アミノ基がトリフルオロ
アセチル基で保護されたＬ型の−Ｌｙｓ−およびＬ型の
−Ｐｒｏまたはω−アミノ基がトリフルオロアセチル基
で保護されたＬ型の−Ｌｙｓ−および水酸基の組み合わ
せが、リジノプリルの製造上有用である。さらに、−Ａ
ｌａ−および水酸基、とくにＬ型の−Ａｌａ−および水
酸基の組み合わせは、エナラプリルをはじめとする各種
血圧降下剤を製造する上での共通中間体として有用であ
る。
【００６５】なお、一般式（Ｉ）において、アルコキシ
カルボニル基の結合した１位の炭素原子がＳ配置を有
し、ＸがＬ型（すなわちＳ配置）、Ｙ（ただし、水酸基
であるばあいを除く）がＬ型（すなわちＳ配置）である
もの、または、ＸとＹがいっしょになって１つの基であ
って該基中のカルボキシ基の結合した炭素原子が不斉炭
素原子のばあいには、その炭素原子がＳ配置を有するも
のが、一般に、血圧降下剤またはその中間体の製造上有
用である（なお、その他の不斉炭素原子があるばあいに
は、その不斉炭素原子に関し所望の立体配置のものを使
用しうる）。
【００６６】本発明においては、前記のいずれの基質も
好適であるが、とくに一般式（Ｉ）において、Ｘおよび
Ｙの組み合わせとして−Ａｌａ−および−Ｐｒｏまたは
−Ａｌａ−および水酸基、とくにＬ型の−Ａｌａ−およ
びＬ型の−ＰｒｏまたはＬ型の−Ａｌａ−および水酸
基、また、ω−アミノ基がアシル型保護基で保護された
−Ｌｙｓ−および−Ｐｒｏ、またはω−アミノ基がアシ
ル型保護基で保護された−Ｌｙｓ−および水酸基、とく
に、ω−アミノ基がアシル型保護基で保護されたＬ型の
−Ｌｙｓ−およびＬ型の−Ｐｒｏ、またはω−アミノ基
がアシル型保護基で保護されたＬ型の−Ｌｙｓ−および
水酸基、とりわけ、ω−アミノ基がトリフルオロアセチ
ル基で保護されたＬ型の−Ｌｙｓ−およびＬ型の−Ｐｒ
ｏ、またはω−アミノ基がトリフルオロアセチル基で保
護されたＬ型の−Ｌｙｓ−および水酸基である組み合わ
せを選び、Ｒとしてエチル基またはメチル基を選んだも
のが、好ましい一般式（Ｉ）で表わされる１−アルコキ
シカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導
体になる。その具体例としては、Ｎ−（１−エトキシカ
ルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−
アラニン、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ
−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ン、Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３
−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−
Ｌ−リジンおよびＮ2−（１−エトキシカルボニル−３
−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオ
ロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンがあげられる。
とくに、これらの１Ｓ体または１Ｓ体に富むものが好ま
しい。
【００６７】前記１−アルコキシカルボニル−３−オキ
ソ−３−フェニルプロピル誘導体（Ｉ）は、たとえば特
公平３−２２８６７号公報、特公平４−４３０８号公報
および特開平６−３３６４９５号公報に記載されている
ように、β−ベンゾイルアクリル酸エステルとアミノ酸
もしくはその誘導体あるいはβ−ベンゾイルアクリル酸
エステルとジペプチドもしくはその誘導体とを、アルコ
ールまたはアルコールを含む溶媒中でマイケル付加反応
させることにより容易に合成することができる。
【００６８】前記β−ベンゾイルアクリル酸エステルと
しては、エステル基が前記Ｒになるようにエステルを形
成しているものがあげられ、好ましいＲは、前記と同様
である。
【００６９】また、β−ベンゾイルアクリル酸エステル
には、トランス体とシス体の２種の異性体が存在する
が、基質の調製の容易さ、好ましい１Ｓ体の収率の向上
などの点からトランス−β−ベンゾイルアクリル酸エス
テルが好ましい。
【００７０】前記アミノ酸としては、アラニン、グリシ
ン、ロイシン、イソロイシンまたはバリンがあげられ
る。また、前記アミノ酸誘導体としては、ω−アミノ基
がアシル型保護基で保護されたオルニチン、リジンまた
はホモリジンがあげられる。
【００７１】前記ジペプチドとしては、前記アミノ酸の
１つと前記Ｙ（ただし、水酸基を除く）の１つとがペプ
チド結合してできたものがあげられる。また、前記ジペ
プチド誘導体としては、前記アミノ酸誘導体の１つと前
記Ｙ（ただし、水酸基を除く）の１つとがペプチド結合
してできたものがあげられる。
【００７２】前記アミノ酸、ジペプチドおよびそれらの
誘導体のうち、アミノ酸またはその誘導体が好ましく、
なかでも、アラニンおよびω−アミノ基がアシル型保護
基で保護されたリジンが好ましく、とくにＬ−アラニン
およびω−アミノ基がアシル型保護基で保護されたＬ−
リジンが好ましい。
【００７３】マイケル付加反応で使用する溶媒は、前記
のごとく、アルコールまたはアルコールを含む溶媒であ
るが、溶媒としてアルコールを使用するばあいには、反
応の進行が速い、好ましい１Ｓ体の収率が高いなどの点
から好ましい。アルコールを含む溶媒としては、とくに
アルコールと水との混合溶媒があげられ、アルコールと
水との混合溶媒を使用するばあいには、マイケル付加反
応に使用する塩基、とくに無機塩基の溶解性の向上、仕
込濃度の向上、反応速度の向上や好ましい１Ｓ体の収率
の向上などの点からとくに好ましい。
【００７４】マイケル付加反応で使用される溶媒のアル
コールとしては、普通、炭素数１〜８、好ましくは炭素
数１〜４の直鎖または分岐した１価アルコールが用いら
れる。マイケル付加反応時にエステル基がエステル交換
されても、同じエステル基になるように、β−ベンゾイ
ルアクリル酸エステルのエステル基に対応するアルコー
ルを用いるのが好ましい。前記エステル基に対応するア
ルコールとは、たとえば、メチルエステルのばあいには
メタノールであり、エチルエステルのばあいにはエタノ
ールである。
【００７５】前記アルコールと水との混合溶媒を使用す
るばあいの水分含量としては５０％（ｗ／ｗ）以下、と
くに３０％（ｗ／ｗ）以下、なかでも水分含量が２〜３
０％（ｗ／ｗ）、とりわけ５〜３０％（ｗ／ｗ）のアル
コールが反応速度の向上、好ましい１Ｓ体の収率の向上
や引き続き接触還元を行なうばあいの反応収率の向上な
どの点から好ましい。
【００７６】塩基としては、１級アミン、２級アミン、
３級アミン、４級アンモニウム水酸化物、これらを交換
基とするイオン交換樹脂、アルカリ金属水酸化物、アル
カリ土類金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩などが
使用でき、なかでも、３級アミン、４級アンモニウム水
酸化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩が
好ましい。具体的には、トリエチルアミン、トリｎ−プ
ロピルアミン、テトラメチルアンモニウム水酸化物、水
酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸水素ナトリウムなどがあげられる。とく
に、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムが好ましく、とり
わけ、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどのカリウム
化合物、リチウム化合物が好ましい。
【００７７】β−ベンゾイルアクリル酸エステル、アミ
ノ酸もしくはその誘導体またはジペプチドもしくはその
誘導体のそれぞれ１モルを１当量として、それらと塩基
の使用量は、当量比でおよそ１〜３：１：１であり、普
通１：１：１付近である。
【００７８】反応温度は、およそ−２０〜４０℃であ
り、反応速度の向上、好ましい１Ｓ体の収率の向上の点
からおよそ−２０〜２０℃、好ましくは−１５〜１０℃
である。
【００７９】反応方法としては通常β−ベンゾイルアク
リル酸エステル、アミノ酸もしくはその誘導体またはジ
ペプチドもしくはその誘導体および溶媒を含む混合物中
に、充分に分散できるように撹拌しつつ、塩基を数分〜
２４時間かけて添加する方法、またはβ−ベンゾイルア
クリル酸エステルと溶媒を含む混合物中に、充分に分散
できるように撹拌しつつ、アミノ酸もしくはその誘導体
またはジペプチドもしくはその誘導体と塩基、またはそ
の混合物を数分〜２４時間かけて添加する方法が好まし
く用いられる。
【００８０】反応濃度は、アミノ酸もしくはその誘導体
またはジペプチドもしくはその誘導体の濃度として、５
０〜１５００ｍＭ、好ましくは１００〜１０００ｍＭで
実施できる。
【００８１】１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−
３−フェニルプロピル誘導体（Ｉ）は、マイケル付加反
応液から、一旦、抽出および（または）晶析により取り
出したものを使用することもできるが、簡便な方法とし
て、マイケル付加反応液を引き続き使用することもでき
る。引き続き使用するばあい、１−アルコキシカルボニ
ル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体（Ｉ）の
生成率が７０％以上のものが好ましい。
【００８２】前記一般式（Ｉ）で表わされる１−アルコ
キシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘
導体を還元することにより製造される一般式（II）：
【００８３】
【化２５】
【００８４】で表わされる１−アルコキシカルボニル−
３−フェニルプロピル誘導体におけるＸ、ＹおよびＲそ
れぞれの具体例および好ましい例は、前記１−アルコキ
シカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導
体について記載したＲ、ＸおよびＹと同様である。ま
た、ＸおよびＹの組み合わせについても同様である。
【００８５】したがって、一般式（II）で表わされる１
−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体
の好ましい具体例としては、Ｎ−（１−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン、Ｎ−
（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−
Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、Ｎ2−（１−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオ
ロアセチル−Ｌ−リジンおよびＮ2−（１−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオ
ロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンがあげられる。
とくに、これらの１Ｓ体または１Ｓ体に富むものが好ま
しい。
【００８６】前記接触還元には還元触媒が使用される。
前記還元触媒としては、本発明の反応条件下、目的とす
る主反応を好適に進行させるために、触媒調製時に適切
な処理を施して、好ましい触媒活性や耐酸性を有するよ
うに調製されたものを用いることができる。
【００８７】前記還元触媒としては、一般に使用しうる
還元触媒、たとえばパラジウム（Ｐｄ）触媒、ニッケル
触媒または白金触媒などが用いられる。具体的な、パラ
ジウム触媒としては、たとえばＰｄ−Ｃ、Ｐｄ−アルミ
ナ、Ｐｄ黒、Ｐｄ−ＢａＳＯ4、Ｐｄ−ゼオライト、Ｐ
ｄ−シリカアルミナなどがあげられる。また、具体的な
ニッケル触媒としては、たとえばラネーＮｉ、Ｎｉボラ
イドなどがあげられる。さらに具体的な白金触媒として
は、たとえばＰｔ−Ｃ、Ｐｔ黒などがあげられる。これ
らのうちではパラジウム触媒が反応速度の向上、反応収
率の向上、副生物（後述する一般式（III）で表わされ
る１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロ
ピル誘導体および一般式（IV）で表わされる１−カルボ
キシ−３−フェニルプロピル誘導体など）の抑制などの
総合的観点から好ましい。さらに、前記の観点からＰｄ
−Ｃ、Ｐｄ−アルミナ、Ｐｄ−ゼオライトが好ましく、
とくにＰｄ−Ｃが最も好ましい。前記Ｐｄ−Ｃ、Ｐｄ−
アルミナまたはＰｄ−ゼオライトとしては、たとえばパ
ラジウム含量が１０％、５％、２％または高活性２％の
ものがあげられる。還元触媒はリサイクル使用してもよ
い。
【００８８】前記還元触媒の使用量は、触媒の種類、担
持率、触媒の活性や反応条件などにより異なるので一律
に規定できないが、パラジウム触媒のばあい、乾体基準
で普通、基質に対して、たとえば１００％（ｗ／ｗ）以
下を目安に使用される。Ｐｄ−Ｃのばあい、普通、５〜
５０％（ｗ／ｗ）を目安に使用されるが、本発明におけ
る強酸性条件下では、還元触媒を多量に使用せずとも、
充分な反応速度をうることができる。
【００８９】前記接触還元反応における反応溶媒として
は、前述のごとく、アルコールまたはアルコールを含む
溶媒が用いられる。溶媒としてアルコールを使用するば
あいには、基質の溶解性、反応収率の向上などの点から
好ましい。さらに前記アルコールを含む溶媒としては、
アルコールと水との混合溶媒があげられ、アルコールと
水との混合溶媒を使用するばあいには、反応収率の向上
などの点から好ましい。
【００９０】前記アルコールとしては、普通、Ｒと同じ
アルキル基を有するアルキルアルコールが使用される
が、炭素数１〜８の直鎖または分岐したアルコールを使
用するのが基質の溶解性の向上や反応収率の向上などの
点から好ましく、炭素数１〜４の直鎖または分岐した１
価アルコールを使用するのが、安価であること、取り扱
いが容易であること、反応後の１−アルコキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の分離に際して
除去しやすいことなどの点から好ましい。一般には、ア
ルコキシル基がエステル交換されても、同じアルコキシ
ル基になるように、１−アルコキシカルボニル−３−オ
キソ−３−フェニルプロピル誘導体（Ｉ）のアルコキシ
ル基に対応するアルコールが好ましく用いられる。前記
アルコキシル基に対応するアルコールとしては、たとえ
ば、メトキシ基のばあいにはメタノールであり、エトキ
シ基のばあいにはエタノールである。また、エタノール
のばあい、トルエン、メタノールなどの変性剤を含有す
る、安価に入手できるものを使用することができ、たと
えば、トルエン変性エタノールなどを使用してもよい。
【００９１】前記アルコールと水との混合溶媒を使用す
るばあいには、とくに、水分含量５０％（ｗ／ｗ）以
下、とくに３０％（ｗ／ｗ）以下のアルコールが好まし
く用いられる。なかでも水分含量２〜３０％（ｗ／
ｗ）、とくに５〜３０％（ｗ／ｗ）のアルコールが好ま
しい。反応条件にもよるが、概して、前記範囲よりも水
分含量が高すぎても低すぎても、一般式（III）：
【００９２】
【化２６】
【００９３】（式中、Ｒ、ＸおよびＹは前記と同じ）で
表わされる１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキ
シルプロピル誘導体および一般式（IV）：
【００９４】
【化２７】
【００９５】（式中、ＸおよびＹは前記と同じ）で表わ
される１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体な
どの不純物が増加する傾向がある。
【００９６】なお、前記溶媒は、他の溶媒を悪影響のな
い程度に含んでいてもよい。
【００９７】接触還元反応は、強酸濃度として、普通
０．４〜５Ｎ、好ましくは０．４〜４Ｎ、より好ましく
は０．４〜３Ｎ、とりわけ０．５〜３Ｎで実施される。
前記範囲より、強酸濃度が低すぎると、反応速度の低下
およびそれにともなう前記不純物の副生が増加し、高す
ぎても１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピ
ル誘導体（II）の生成率が低下する。
【００９８】なお、本発明において用いられる前記の強
酸濃度を表わす規定度「Ｎ」なる語は、通常、酸やアル
カリを含む水に対して用いられるのと同様、溶液１リッ
トル中に含まれる溶質（このばあいは、強酸）のグラム
当量数で表わす単位を意味し、たとえば１モルの硫酸を
含有するエタノール溶液１リットルは２Ｎ濃度であり、
また、１モルの塩化水素を含有するエタノール溶液１リ
ットルは１Ｎ濃度である。
【００９９】前記強酸は基質１モルを１当量として、そ
れに対して、３当量以上、普通約３〜１５当量、好まし
くは３〜１２当量、より好ましくは３〜１０当量の強酸
を存在させることにより、とくに１−アルコキシカルボ
ニル−３−シクロヘキシルプロピル誘導体（シクロヘキ
シル体）（III）の副生を抑制し、かつ、１−アルコキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の収
率を最大化することができる。
【０１００】前記強酸としては、塩化水素、硫酸などが
あげられる。塩化水素は、ガスまたは塩酸などの溶液と
して使用され、塩酸が取り扱いの容易さなどの点から好
ましく用いられる。しかし、１−アルコキシカルボニル
−３−シクロヘキシルプロピル誘導体（シクロヘキシル
体）（III）の副生抑制や目的物の反応収率向上などの
点から硫酸が最も好ましい。これらは２種以上併用して
もよい。
【０１０１】とくに硫酸を４〜１０当量、好ましくは５
〜８当量用いると、概して、その他の反応条件などが多
少変動しても、安定した１−アルコキシカルボニル−３
−シクロヘキシルプロピル誘導体（シクロヘキシル体）
（III）の副生抑制と１−アルコキシカルボニル−３−
フェニルプロピル誘導体（II）の高収量が期待できる。
【０１０２】前記強酸の存在は、不安定な基質の安定化
（分解抑制）、接触還元反応の反応速度向上、基質なら
びに生成物の溶解性向上（反応液量の少量化）および不
純物、とくに１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘ
キシルプロピル誘導体（シクロヘキシル体）（III）の
副生抑制などに寄与する。
【０１０３】前記の強酸性条件は、強酸性すぎるため
に、ｐＨ計は正しい指示値を与えない。このような強酸
性条件下における反応の実施が、不純物の副生抑制、反
応液量の少量化、反応時間の短縮を図り、かつ、目的物
の高収率を確保するうえで非常に重要である。
【０１０４】前記の強酸性条件において、とくに、反応
溶媒として水分含量２〜３０％（ｗ／ｗ）のアルコール
を、および、強酸として硫酸を使用するのがとくに好ま
しい。
【０１０５】還元反応の仕込濃度は、反応溶媒に対する
１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニル
プロピル誘導体（Ｉ）の濃度として、普通、０．１〜１
ｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．１〜０．８ｍｏｌ／Ｌ、よ
り好ましくは０．２〜０．７ｍｏｌ／Ｌで実施される。
前記濃度範囲で行なうと高収率、高品質の１−アルコキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の取得や高
生産性といった本発明の有利性が大きく発揮できる。な
お、基質濃度により、至適な強酸性条件は若干変動する
ので、仕込濃度向上とともに、強酸濃度を高め、基質に
対する強酸量を減らすのが好ましい方法である。
【０１０６】接触還元反応における反応温度は０〜６０
℃、とくに５〜５０℃、とりわけ１０〜３５℃が好まし
く、１５〜３０℃が最も好ましい。前記範囲よりも反応
温度が高いと１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘ
キシルプロピル誘導体（シクロヘキシル体）（III）や
１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（カルボ
キシ体）（IV）の副生が増加する。また、反応温度が低
すぎると反応速度が低下する。
【０１０７】前記接触還元反応は、撹拌強度として、
０．２ｋＷ／ｍ3以上、とくに０．４ｋＷ／ｍ3以上、と
りわけ０．５ｋＷ／ｍ3以上で実施するのが、水素供給
（接触）不足による反応速度低下や副生物増加を避ける
上で好ましい。撹拌強度の上限はとくにないが、普通２
ｋＷ／ｍ3以下で支障なく実施できる。
【０１０８】前記接触還元反応は、およそ常圧〜加圧
下、たとえば常圧〜２０ｋｇ／ｃｍ2Ｇで実施できる
が、本発明の前記強酸性条件によれば、およそ常圧〜１
０ｋｇ／ｃｍ2Ｇ、好ましくは常圧〜５ｋｇ／ｃｍ2Ｇ、
とくに常圧〜２ｋｇ／ｃｍ2Ｇの水素圧でさえ、充分な
反応速度をうることができ、特殊で高価な加圧反応設備
を使用しなくてもよい。低い水素圧での反応の実施は、
むしろ１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキシル
プロピル誘導体（シクロヘキシル体）（III）の副生の
抑制を助成する。
【０１０９】なお、接触還元反応において、一般式：
【０１１０】
【化２８】
【０１１１】（式中、Ｒ、ＸおよびＹは前記と同じ）で
表わされる反応中間体（アルコール体）が消失する前に
反応を停止することが好ましい。反応中間体が消失した
のちまで反応をつづけると、１−アルコキシカルボニル
−３−シクロヘキシルプロピル誘導体（シクロヘキシル
体）（III）の増加が著しく、副生物の増加を招く。反
応停止の目安は、反応中間体の残存率が、たとえば１〜
１５％、さらには２〜１０％である。反応推移（反応中
間体の消費）は、ＨＰＬＣやＧＣなどを用いて反応推移
（反応中間体の消費）をモニターすることにより知るこ
とができる。また、反応を完結するための必要量〜必要
量より若干少ない量程度の水素吸収が起こった時点で反
応を停止する方法も採用でき、このばあい、たとえば９
割前後の水素吸収が起こった時点で反応を停止するのが
好ましい。
【０１１２】本発明の接触還元反応方法により、高価な
還元触媒を多量に用いることなく、また、特殊で高価な
加圧反応設備を用いることなく、短時間で、精製除去の
難しい１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキシル
プロピル誘導体（シクロヘキシル体）（III）などの不
純物が少なく、反応後の分離に適した濃度、普通０．１
〜１ｍｏｌ／Ｌ程度の１−アルコキシカルボニル−３−
フェニルプロピル誘導体（II）の高濃度反応液をうるこ
とができる。
【０１１３】つぎに、接触還元反応後の反応液からの１
−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体
（II）の分離プロセスについて説明する。
【０１１４】反応後、まず、還元触媒の濾過あるいは分
離および反応液中の強酸の中和あるいは除去（たとえ
ば、強酸が塩酸のばあいには、減圧下にある程度除去す
ることもできる）が行なわれる。反応液中に存在する１
−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体
（II）の分離にあたって好ましくない（不要な）酸成分
を除き、反応液のｐＨを１−アルコキシカルボニル−３
−フェニルプロピル誘導体（II）の等電点付近に調整す
る。１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル
誘導体（II）の等電点は、各々多少異なるが、多くのば
あいｐＨ４．６±１．５、さらにはｐＨ４．６±１．０
である。前記範囲のｐＨ域において、１−アルコキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の水溶液
中への溶解度が最小になる。
【０１１５】前記のｐＨ調整に使用する塩基は、無機塩
基が廃水処理が容易である、塩析効果により１−アルコ
キシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の
廃水へのロスを少量化できるなどの点から好ましく、通
常、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アル
カリ金属炭酸水素塩などが好ましく用いられる。とく
に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ムといったアルカリ金属水酸化物が取り扱いの容易さの
点から好ましく、水酸化ナトリウムが最も好ましい。前
記塩基は、たとえば２〜２０Ｎの水酸化ナトリウム水溶
液などのように、水溶液として使用するのが操作性など
の点から好ましい。とくに、９〜１０Ｎの水酸化ナトリ
ウム水溶液が好ましく用いられる。使用する塩基は必ず
しもこれらに限定されるものではない。これらは単独で
用いてもよく、２種以上併用してもよい。
【０１１６】前記ｐＨ調整時に生成する塩を水溶液中に
溶解させるために、前記ｐＨ調整前または調整後に、適
宜、必要に応じ、反応液中のアルコールの除去や水の添
加が行なわれる。最終的に、水溶液中のアルコールの含
量が０〜２０％（ｗ／ｗ）程度、好ましくは０〜１０％
（ｗ／ｗ）程度になるようにするのが好ましい。普通
は、生成物の安定性の面から、前記ｐＨ調整後に実施す
るのが好ましい。
【０１１７】前記水溶液は、生成した塩の塩析効果によ
り１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘
導体（II）の溶解度を最小化するために、一般に、塩の
飽和濃度付近に調整するのが好ましい。しかし、中和反
応により生成した塩が含まれるため、新たな塩の添加
は、通常必要ない。
【０１１８】接触還元反応では、反応条件にもよるが、
普通、１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピ
ル誘導体（II）に対して、１０％（ｗ／ｗ）程度または
それ以下の量の１−カルボキシ−３−フェニルプロピル
誘導体（カルボキシ体）（IV）が副生するが、この１−
カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（カルボキシ
体）（IV）は前記のｐＨ域で水溶液への溶解度が比較的
高く、中和またはｐＨ調整により生成した塩とともに水
溶液中に残存させることができるので、接触還元反応で
生成した１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル誘導体（II）を、前記水溶液中で結晶化させるか、
または、前記水溶液から有機溶剤に分配もしくは抽出す
ることにより、水溶液中にのこる前記１−カルボキシ−
３−フェニルプロピル誘導体（カルボキシ体）（IV）と
分離することができる。
【０１１９】前記１−アルコキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル誘導体（II）を前記水溶液中から結晶化さ
せる方法としては、ｐＨ調整後の濃縮晶析法（他の溶媒
からなる溶液（たとえば反応液）を水に置換することに
よる溶媒置換晶析法を含む）、ｐＨ調整後の冷却晶析
法、前記ｐＨ域へｐＨを調整していく中和晶析法または
これら晶析方法を組み合わせた方法などがあげられる。
前記の結晶化方法のうち、とくに、ｐＨ調整後の濃縮晶
析法が操作性やえられる結晶の品質、濾過性および乾燥
性などの点から好ましく用いられる。
【０１２０】前記１−アルコキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル誘導体（II）を前記水溶液から抽出する方
法としては、回分式抽出法、連続式抽出法などがあげら
れる。
【０１２１】前記抽出に用いる有機溶剤としては、たと
えばハロゲン化炭化水素、酢酸エステル、エーテル、ケ
トンなどがあげられる。必要に応じて、たとえばトルエ
ンなどの他の有機溶剤を併用してもよい。
【０１２２】前記ハロゲン化炭化水素としては、たとえ
ば塩化メチレン、クロロホルムなどがあげられる。ま
た、前記酢酸エステルとしては、たとえば１−アルコキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の溶
解性の向上などの点から直鎖または分岐した炭素数１〜
５のアルキルエステルが好ましく、とくに汎用的な溶媒
であり、取り扱い易く、また、沸点も比較的低くて除去
が容易な点から酢酸エチルが最も好ましい。前記エーテ
ルとしては、たとえばテトラヒドロフラン、メチルｔ−
ブチルエーテルなどがあげられる。前記ケトンとして
は、たとえばメチルエチルケトン、メチルイソブチルケ
トン、アセトンなどがあげられる。なかでも、一般に、
抽出効率のよさ、除去の容易さ、取り扱い易さの点から
塩化メチレン、酢酸エチル、または塩化メチレンもしく
は酢酸エチルとトルエンとの混合溶剤が好ましい。
【０１２３】なお、分離に際しては、結晶化時または抽
出時、不純物の痕跡量の混入を避ける目的で、あらかじ
め、水溶液を前記ｐＨ域以外のｐＨ域、たとえばｐＨ
３．１より下またはｐＨ６．１より上に調整して、不純
物の抽出除去を行なってもよく、抽出後の有機層を前記
ｐＨ域において水洗してもよい。
【０１２４】１−アルコキシカルボニル−３−フェニル
プロピル誘導体（II）がアミノ酸誘導体である（前記一
般式（II）において、Ｙが水酸基である）ばあいには、
一般に水溶液中からの結晶化が行なわれ易い傾向にあ
り、前記結晶化方法による分離方法が好ましく用いられ
る。とくに、ｐＨ調整後の濃縮晶析法（他の溶媒からな
る溶液（たとえば反応液）を水に置換することによる溶
媒置換晶析法を含む）が好ましく用いられる。１−アル
コキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）
がジペプチド誘導体である（前記一般式（II）におい
て、Ｙが水酸基以外である）ばあいには、一般に、水溶
液中からの結晶化が難しい傾向にあり、前記抽出方法に
よる分離方法が好ましく用いられる。
【０１２５】前記の分離操作は、１００℃以下、普通は
５〜９０℃、好ましくは１０〜８０℃で実施される。
【０１２６】なお、１−アルコキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル誘導体（II）がアミノ酸誘導体である
（前記一般式（II）において、Ｙが水酸基である）ばあ
い、その結晶化は３０℃以上、好ましくは４０〜７０℃
の高温で実施するのが好ましい。前記範囲のような高温
での結晶化は、純度が高く、分離性のよい結晶の取得に
寄与する。
【０１２７】１−アルコキシカルボニル−３−フェニル
プロピル誘導体（II）がジペプチド誘導体である（前記
一般式（II）においてＹが水酸基以外である）ばあいに
は、ジケトピペラジン誘導体の副生を抑制するために、
普通、６０℃以下、好ましくは５０℃以下、より好まし
くは４０℃以下、一般に０〜２０℃で実施される。
【０１２８】なお、本発明の分離方法における水溶液と
は、本質的に水を溶媒とする（溶媒のうちの水の割合が
７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９
０％以上）水溶液を意味しており、たとえば反応に使用
したエタノールなどのアルコールなど、少量の他の溶剤
を悪影響のない程度含んでいてもよい。
【０１２９】前記結晶化操作ののちは、遠心分離、加圧
あるいは減圧濾過などの公知の方法により結晶を分離、
洗浄し、また、前記抽出操作ののちは、公知の方法によ
り常圧もしくは減圧下に濃縮し、１−アルコキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）を取得するこ
とができる。
【０１３０】このようにして、１−アルコキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル誘導体（II）が収率７０〜９
０％の高収率でえられる。
【０１３１】本発明によれば、接触還元時の１−アルコ
キシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル誘導体
（シクロヘキシル体）（III）の副生を抑制するととも
に、副生した１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘
導体（カルボキシ体）（IV）は効果的に水溶液中に除去
され、一方、目的とする１−アルコキシカルボニル−３
−フェニルプロピル誘導体（II）は、中和により生成し
た塩水溶液中から高収量で取り出すことができる。とく
に、１−アルコキシカルボニル−３−シクロヘキシルプ
ロピル誘導体（シクロヘキシル体）（III）や１−カル
ボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（カルボキシ体）
（IV）を精製除去するための別工程は通常は必要ない
が、より純度の高いものにするために精製してもよい。
【０１３２】本発明の前記方法を適用するのに、好まし
い１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニ
ルプロピル誘導体（Ｉ）として、前記ＸおよびＹの組み
合わせがＬ型の−Ａｌａ−および水酸基、またはω−ア
ミノ基がアシル型保護基で保護されたＬ型の−Ｌｙｓ−
および水酸基であるものがあげられる。このばあい、と
くに、生成した前記ＸおよびＹの組み合わせがＬ型の−
Ａｌａ−および水酸基、またはω−アミノ基がアシル型
保護基で保護されたＬ型の−Ｌｙｓ−および水酸基であ
る１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘
導体（II）を分離するには前記のように水溶液中で結晶
化させてこれを分離する方法が好ましい。このばあい、
中和により生成した塩水溶液中から、高い晶出量でえら
れる、工程が簡便である、新たに有機溶媒を用いない、
効率的に１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体
（カルボキシ体）（IV）が除去できるなどの効果がえら
れる。とくに、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オ
キソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンを用いて
生成したＮ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−アラニンを分離するのに好ましい。
【０１３３】前記ＸおよびＹの組み合わせがＬ型の−Ａ
ｌａ−および水酸基、またはω−アミノ基がアシル型保
護基で保護されたＬ型の−Ｌｙｓ−および水酸基である
１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導
体（II）の水溶液中からの結晶化方法としては、前記の
ように、ｐＨ調整後の濃縮晶析法（他の溶媒からなる溶
液（たとえば反応液）を水に置換することによる溶媒置
換晶析法を含む）、ｐＨ調整後の冷却晶析法、前記ｐＨ
域へｐＨを調整していく中和晶析法またはこれら晶析方
法を組み合わせた方法などを使用できる。普通、ｐＨ調
整後の濃縮晶析（他の溶媒からなる溶液（たとえば反応
液）を水に置換することによる溶媒置換晶析法を含む）
が好ましい。なお、結晶化に際しては、結晶中への不純
物の痕跡量の混入を避ける目的で、あらかじめ、水溶液
を前記ｐＨ域以外のｐＨ域、たとえばｐＨ３．１より下
またはｐＨ６．１より上に調整して不純物の抽出除去を
行なってもよい。
【０１３４】結晶化は０〜１００℃、通常は５〜９０
℃、好ましくは１０〜８０℃で実施できるが、３０℃以
上、とくに４０〜７０℃で実施するのが最も好ましい。
前記範囲のような高温での結晶化は、純度が高く、分離
性のよい結晶の取得に寄与する。最終的に、２５℃以
下、好ましくは２０℃に冷却して晶出量を高めるとよ
い。
【０１３５】つぎに、本発明の一般式（IV）で表わされ
る１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体が共存
する一般式（II）で表わされる１−アルコキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル誘導体から１−アルコキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）を取得す
る方法について説明する。
【０１３６】１−アルコキシカルボニル−３−フェニル
プロピル誘導体（II）に不純物として１−カルボキシ−
３−フェニルプロピル誘導体（IV）が共存するばあいに
は、水の存在下で結晶化または抽出して、１−カルボキ
シ−３−フェニルプロピル誘導体（IV）を除去し、１−
アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体
（II）を分離して、１−アルコキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル誘導体を取得することができる。
【０１３７】前記取得方法は、本発明の１−アルコキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の製造
方法における分離方法と同様に行なわれてもよい。
【０１３８】また、前記取得方法は、１−アルコキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の等電点
付近にｐＨを調整した水の存在下で行なわれるのが好ま
しく、１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピ
ル誘導体（II）の等電点は、各々多少異なるが、多くの
ばあいｐＨ４．６±１．５、さらにはｐＨ４．６±１．
０である。前記範囲のｐＨ域において、１−アルコキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）の水溶
液中への溶解度が最小になる。
【０１３９】１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘
導体（IV）が共存する１−アルコキシカルボニル−３−
フェニルプロピル誘導体（II）をいったん酸またはアル
カリで溶解して、１−アルコキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル誘導体（II）の等電点付近にｐＨを調整
し、それから再結晶させる、または抽出して抽出により
取り出したものを再結晶もしくは溶媒を交換して分配さ
せるなどして、取得することができる。
【０１４０】前記再結晶および抽出は前記分離方法の結
晶化方法または抽出方法と同様に行なうことができる。
【０１４１】また、１−カルボキシ−３−フェニルプロ
ピル誘導体（IV）が不純物として共存する１−アルコキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）を有
機溶剤に溶解し、有機溶剤を水で希釈あるいは置換する
ことにより１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導
体（IV）を水中に除去し、１−アルコキシカルボニル−
３−フェニルプロピル誘導体（II）を結晶化させて取り
出すことができる。
【０１４２】また、１−カルボキシ−３−フェニルプロ
ピル誘導体（IV）が不純物として共存する１−アルコキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）を有
機溶剤に溶解し、溶解液を水で洗浄することにより、１
−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体（IV）を除
去して、１−カルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体
（II）を洗浄後の有機層から結晶化するなどして取り出
すこともできる。
【０１４３】前記取得方法によれば、１−カルボキシ−
３−フェニルプロピル誘導体（カルボキシ体）（IV）は
水の存在下に、効果的に除去され、１−アルコキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）を収率よく
取得することができる。
【０１４４】また、１−アルコキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル誘導体（II）が不純物として１−カルボ
キシ−３−フェニルプロピル誘導体（IV）を含有するば
あいには、１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル誘導体（II）の純度をさらにあげるために、前記
取得方法を用いて、水の存在下に１−カルボキシ−３−
フェニルプロピル誘導体（IV）を除去し、１−アルコキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体（II）を分
離して、１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル誘導体（II）を精製してもよい。
【０１４５】つぎに、本発明のＮ−（１−カルボキシ−
３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンおよびＮ−（１
（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）
−Ｌ−アラニンの少なくとも１種が共存するＮ−（１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）
−Ｌ−アラニンから、結晶化により、Ｎ−（１（Ｓ）−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−ア
ラニンを取得する方法について説明する。
【０１４６】水溶液中でＮ−（１（Ｓ）−エトキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンを結晶
化させることにより、Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェ
ニルプロピル）−Ｌ−アラニン（カルボキシ誘導体）な
どを効果的に除去することができる。
【０１４７】本発明の製造方法を用いて、接触還元によ
り生成した目的とするＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンは、本発
明の製造方法における前記水溶液中での結晶化方法によ
り分離すると、中和により生成した塩の水溶液中で低い
溶解度を示し、高い晶出量でえられる。また、接触還元
により副生したＮ−（１−カルボキシ−３−フェニルプ
ロピル）−Ｌ−アラニンは、水溶液中に除去される。
【０１４８】前記塩としては、硫酸ナトリウム、塩化ナ
トリウムなどが、塩析効果により、Ｎ−（１（Ｓ）−エ
トキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラ
ニンの晶出量が増大するなどの点から好ましく、とくに
硫酸ナトリウムが好ましい。
【０１４９】前記結晶化方法においてはＮ−（１−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニ
ンの等電点付近にｐＨを調整する。Ｎ−（１−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの
等電点はｐＨ４．６であるが、ｐＨ４．６±１．５、好
ましくはｐＨ４．６±１．０に調整されれば高い晶出量
でえられる。
【０１５０】晶出した結晶は、遠心分離、加圧または減
圧濾過などの方法を用いて、結晶を分離、洗浄して採取
される。
【０１５１】Ｎ−（１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３
−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン異性
体が共存するＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンを使
用して、本発明の接触還元反応によりえられた反応液を
用いるばあいには、水溶液中での結晶化方法により、カ
ルボキシ体であるＮ−（１−カルボキシ−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−アラニンとともに生成したＮ−（１
（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）
−Ｌ−アラニン異性体も水溶液中にきわめて効果的に除
去できることがわかった。なお、前記結晶化方法を用い
れば、反応中間体も容易に除去できる。
【０１５２】前記のＮ−（１（Ｒ）−エトキシカルボニ
ル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニ
ン異性体が共存するＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニ
ンは、たとえば、特公平３−２２８６７号公報や特開昭
６２−１２９２６０号公報などに記載されるようなβ−
ベンゾイルアクリル酸エチルと（Ｓ）−アラニンとをア
ルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金
属炭酸水素塩またはアミンなどの塩基によりマイケル付
加反応させて容易にうることができる。
【０１５３】Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキ
ソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンとしては、
１Ｓ体に富むもの、好ましくは１Ｒ体含有量３０％以下
のものを使用すると、１Ｒ異性体の含有量の少ない高品
質のＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニ
ルプロピル）−Ｌ−アラニンを取得することができる。
【０１５４】また、前記取得方法における結晶化では、
Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピ
ル）−Ｌ−アラニンの等電点付近、ｐＨ４．６±１．
５、好ましくはｐＨ４．６±１．０に調製するのがよ
い。
【０１５５】前記本発明のＮ−（１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの結
晶化による取得方法を用いることにより、Ｎ−（１
（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニ
ルプロピル）−Ｌ−アラニン異性体が共存するＮ−（１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニ
ルプロピル）−Ｌ−アラニンを基質として用いて接触還
元反応を行なっても、Ｎ−（１（Ｒ）−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン異性体の
含有量の少ない、高品質のＮ−（１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンを簡
便かつ効率的に、生産性よく結晶として取得することが
できる。
【０１５６】以下に、本発明の好ましい基本的な実施態
様を説明するが、これらの実施態様に限定されるもので
はない。
【０１５７】Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキ
ソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンからのＮ−
（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−
Ｌ−アラニンの製造を説明する。
【０１５８】（１Ｓ／１Ｒ）＝９０／１０のＮ−（１−
エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピ
ル）−Ｌ−アラニン１００ｇ（０．３４モル）を、２Ｎ
濃度の硫酸を含有する５〜１５％（ｗ／ｗ）含水エタノ
ール１１００ｍｌに溶解させる（基質濃度０．３ｍｏｌ
／Ｌ、基質に対する硫酸量６当量）。５％Ｐｄ−Ｃ２０
ｇを加えて、直ちに常圧〜０．５ｋｇ／ｃｍ2Ｇ加圧の
水素圧下、撹拌強度０．５〜１ｋＷ／ｍ3で充分量の水
素を供給しつつ充分に混合分散させ、２０〜２５℃で反
応させる。反応をＨＰＬＣでモニターしつつ、水素必要
量の９割〜９割強の吸収時点で水素供給を停止し、速や
かに窒素ガスなどの不活性ガスに置換し反応を停止す
る。反応所要時間は１０時間以下である。速やかに、Ｐ
ｄ−Ｃを濾過し、Ｐｄ−Ｃケーキと同容量〜２倍容量の
５〜１０％（ｗ／ｗ）含水エタノールで洗浄する。えら
れた濾液に水２５０ｍｌを加えたのち、内温が２０〜３
０℃を越さないように３０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウ
ム水溶液をゆっくりと滴下してｐＨ４．５に中和する。
内温５０〜６０℃下、減圧濃縮し、さらに水を適宜添加
しながら減圧濃縮して、水に置換しながら、徐々に結晶
化させる。最終的にエタノール含量２％（ｗ／ｗ）以
下、硫酸ナトリウム含量１０％（ｗ／ｗ）、ｐＨは５．
０となる。内温２０〜２５℃に冷却し、晶出している結
晶を遠心分離して、濾液を充分に振り切る。ケーキの２
倍容量の水で洗浄したのち、充分に振り切り、品質の良
好なＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニ
ルプロピル）−Ｌ−アラニン結晶（水分含量１５〜２０
％（ｗ／ｗ）（湿体基準））をうる（収率７５〜８０
％）。真空乾燥（４０〜７０℃、３０ｍｍＨｇ→０．１
ｍｍＨｇ）後の品質は、ＨＰＬＣ純度：９９％（ｗ／
ｗ）以上、Ｎ−（１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−
フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン含量：０．１％（ｗ
／ｗ）以下、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−シク
ロヘキシルプロピル）−Ｌ−アラニン含量：０．１％
（ｗ／ｗ）以下、Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−アラニン含量：０．１％（ｗ／ｗ）以
下、強熱残分（約６００℃の温度で灰化して、残存する
燃え残りの物質）：０．１％（ｗ／ｗ）以下である。
【０１５９】つぎに、マイケル付加反応によりえられた
反応液を引き続き用いたＮ2−（１−エトキシカルボニ
ル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリ
フルオロアセチル−Ｌ−リジンからのＮ2−（１−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリ
フルオロアセチル−Ｌ−リジンの製造を説明する。
【０１６０】Ｎω−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン
１４０ｇ（０．５８モル）とトランス−β−ベンゾイル
アクリル酸エチル１２０ｇ（０．５９モル）を５〜１０
％（ｗ／ｗ）含水エタノール１３００ｍｌに加える。−
１０℃下、４Ｎ水酸化リチウム水溶液１４５ｍｌ（０．
５８モル）を５時間かけて添加し、さらに１時間撹拌を
続けた。アルカリの中和分に加えて接触還元時の強酸分
として、９７％（ｗ／ｗ）硫酸１３８ｇ（１．３７モ
ル）を内温５℃以下に維持しながら１５分かけて添加す
る。不溶物を濾過して除き、５〜１０％（ｗ／ｗ）含水
エタノール１００ｍｌで洗浄して、えられた洗浄液を濾
液に混ぜた。濾液と洗浄液の混合物に１０％Ｐｄ−Ｃ４
２ｇを添加し、常圧〜１ｋｇ／ｃｍ2Ｇの水素圧下、撹
拌強度０．５〜１ｋＷ／ｍ3で充分量の水素を供給しつ
つ充分に混合分散させ、２５〜３０℃で反応させる（基
質濃度０．３ｍｏｌ／Ｌ、硫酸濃度１．３Ｎ、基質に対
する硫酸量４当量）。反応をＨＰＬＣでモニターしつ
つ、水素必要量の９割〜９割強の吸収時点で水素供給を
停止し、速やかに窒素ガスなどの不活性ガスに置換し反
応を停止する。反応所要時間は１０時間以下である。速
やかに、Ｐｄ−Ｃを濾過し、Ｐｄ−Ｃケーキと同容量〜
２倍容量の５〜１０％（ｗ／ｗ）含水エタノールで洗浄
する。えられた濾液に４００ｍｌの水を加えたのち、内
温が２０〜３０℃を越さないように３０％（ｗ／ｗ）水
酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと滴下してｐＨ５に中
和する。内温５０〜７０℃下、減圧濃縮し、さらに水を
適宜添加しながら減圧濃縮して水に置換しながら、徐々
に結晶化させる。最終的にエタノール含量３％（ｗ／
ｗ）以下、ｐＨは５．１となる。内温２０〜３０℃に冷
却し、晶出している結晶を遠心分離して濾液を充分に振
り切る。ケーキの２倍容量の水で洗浄したのち、充分に
振り切り、品質の良好なＮ2−（１−エトキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセ
チル−Ｌ−リジン結晶（１Ｓ／１Ｒ＝７５〜８５／１５
〜２５）（水分含量２０〜３０％（ｗ／ｗ）（湿体基
準））をうる（収率６０〜７０％）。真空乾燥（４０〜
７０℃、３０ｍｍＨｇ→０．１ｍｍＨｇ）後の品質は、
ＨＰＬＣ純度：９６％（ｗ／ｗ）以上、Ｎ2−（１−エ
トキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｎ
6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン含量：０．３％
（ｗ／ｗ）以下、Ｎ2−（１−カルボキシ−３−フェニ
ルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジ
ン含量：０．２％（ｗ／ｗ）以下である。
【０１６１】
【実施例】以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明は、これら実施例のみに限定される
ものではない。
【０１６２】なお、本発明の実施例における、接触還元
中の反応推移（反応中間体の消費）および、分離した生
成物の定量は基本的には以下のＨＰＬＣ分析方法で行な
った。また、１−アルコキシカルボニル−３−オキソ−
３−フェニルプロピル誘導体（Ｉ）（基質）に対する強
酸の当量とは、１−アルコキシカルボニル−３−オキソ
−３−フェニルプロピル誘導体（Ｉ）１モルを１当量と
したばあいの強酸の当量である。
【０１６３】Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキ
ソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの接触還元
によるＮ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−Ｌ−アラニンの製造 反応推移（反応中間体の消費）および生成物の定量 （ＨＰＬＣ） カラム：日本分光 ＦＩＮＥＰＡＫ ＳＩＬ−Ｃ１８−
５ ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ カラム温度：４０℃ 流速：１．５ｍｌ／ｍｉｎ 検出：ＵＶ２１０ｎｍ 溶離液：６０ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ２．５）／ア
セトニトリル＝８５／１５（ｖ／ｖ） Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプ
ロピル）−Ｌ−アラニンの定量 （ＨＰＬＣ） カラム：山村化学 ＹＭＣ−ＯＤＳ−Ａ−３０２ ４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ カラム温度：２５℃ 流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出：示差屈折計（ＲＩ）Ｓｈｏｄｅｘ ＲＩ−７１ 溶離液：ＫＨ2ＰＯ4 ６．８ｇを純水９００ｍｌに溶解
したのち、８５％（ｗ／ｗ）Ｈ3ＰＯ4水溶液でｐＨ２．
５に調整し、純水を加えて１０００ｍｌにした溶液とメ
タノール１５００ｍｌとの混合液
【０１６４】Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−オ
キソ−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロア
セチル−Ｌ−リジンの接触還元によるＮ2−（１−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリ
フルオロアセチル−Ｌ−リジンの製造 反応推移（反応中間体の消費）および生成物の定量 （ＨＰＬＣ） カラム：日本分光 ＦＩＮＥＰＡＫ ＳＩＬ−Ｃ１８−
５ ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ カラム温度：４０℃ 流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出：ＵＶ２１０ｎｍ 溶離液：６０ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ２．５）／ア
セトニトリル＝６５／３５（ｖ／ｖ） Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシル
プロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン
の定量 （ＨＰＬＣ） カラム：ｎａｃａｌａｉ ｔｅｓｑｕｅ ＣＯＳＭＯＳ
ＩＬ ５Ｃ−１８−ＡＲ ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ カラム温度：５０℃ 流速：２．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出：ＵＶ２１０ｎｍ 溶離液：６０ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ２．５）／ア
セトニトリル＝７２／２８（ｖ／ｖ）
【０１６５】Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−オ
キソ−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロア
セチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンの接触還元によるＮ
2−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピ
ル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−
プロリンの製造 反応推移（反応中間体の消費）および生成物の定量 （ＨＰＬＣ） カラム：日本分光 ＦＩＮＥＰＡＫ ＳＩＬ−Ｃ１８−
５ ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ カラム温度：４５℃ 流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出：ＵＶ２１０ｎｍ 溶離液：６０ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ２．５）／ア
セトニトリル＝６５／３５（ｖ／ｖ） Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシル
プロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル
−Ｌ−プロリンの定量 （ＨＰＬＣ） カラム：日本分光 ＦＩＮＥＰＡＫ ＳＩＬ−Ｃ１８−
５ ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ カラム温度：４５℃ 流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ 検出：ＵＶ２１０ｎｍ 溶離液：６０ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ２．５）／ア
セトニトリル＝５０／５０（ｖ／ｖ） 実施例１ Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェ
ニルプロピル）−Ｌ−アラニン（（１Ｓ／１Ｒ）＝９．
０）１０．０ｇ（３４ミリモル）を１．９Ｎ濃度の硫酸
を含有する７％（ｗ／ｗ）含水エタノール１０５ｍｌに
加えた。５０％（ｗ／ｗ）含水５％Ｐｄ−Ｃ５．０ｇを
加え、常圧の水素雰囲気下、内温約２０℃、撹拌強度
０．５〜１ｋＷ／ｍ3で接触還元を実施した（基質に対
する硫酸量は６当量である）。水素必要量の９割強を吸
収した時点で水素供給を停止し、速やかに窒素に置換し
反応を停止した。速やかに、Ｐｄ−Ｃを濾過し、Ｐｄ−
Ｃケーキを７％（ｗ／ｗ）含水エタノール１０ｍｌおよ
び水５ｍｌで丁寧に洗浄した。えられた濾液に水３０ｍ
ｌを加えたのち、３０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水
溶液を徐々に滴下してｐＨ４．５に中和した。内温４０
〜６０℃で減圧濃縮し、さらに水を適宜添加しながら減
圧濃縮して水に置換して、スラリーをえた。スラリー中
のエタノール含量は３％（ｗ／ｗ）、硫酸ナトリウム含
量は９％（ｗ／ｗ）、ｐＨは５．０であった。内温２０
℃に冷却し、晶出している結晶を濾過し、ケーキの２倍
容量の水で洗浄した。えられた結晶を４０〜６０℃で真
空乾燥（３０ｍｍＨｇ→０．１ｍｍＨｇ）し、Ｎ−（１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）
−Ｌ−アラニン６．３ｇ（２３ミリモル）をえた。収率
は７５％であった。ＨＰＬＣ純度：９９．３％（ｗ／
ｗ）、Ｎ−（１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）−Ｌ−アラニン含量：不検出、Ｎ−（１
−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル）
−Ｌ−アラニン含量：０．１％（ｗ／ｗ）、Ｎ−（１−
カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン含
量：０．１％（ｗ／ｗ）未満、強熱残分：０．１％であ
った。
【０１６６】実施例２ Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フ
ェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−
リジン（（１Ｓ／１Ｒ）＝７９／２１）７．０ｇ（１
５．７ミリモル）を０．９Ｎ濃度の硫酸を含有する１０
％（ｗ／ｗ）含水エタノール１００ｍｌに加えた。５０
％（ｗ／ｗ）含水５％Ｐｄ−Ｃ５．６ｇを加え、常圧の
水素雰囲気下、内温３５℃、撹拌強度０．５〜１ｋＷ／
ｍ3で接触還元を実施した（基質に対する硫酸量は６当
量である）。水素必要量の９割強を吸収した時点で水素
供給を停止し、速やかに窒素に置換し反応を停止した。
Ｎ2−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｎ6
−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンの副生量は、Ｎ2
−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）
−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンに対して７
％（ｗ／ｗ）であった。速やかに、Ｐｄ−Ｃを濾過し、
Ｐｄ−Ｃケーキを７％（ｗ／ｗ）含水エタノール１０ｍ
ｌおよび水５ｍｌで丁寧に洗浄した。えられた濾液に水
１００ｍｌを加えたのち、３０％（ｗ／ｗ）水酸化ナト
リウム水溶液を徐々に滴下してｐＨ４．６に中和した。
内温４０〜６０℃で減圧濃縮し、さらに水を適宜添加し
ながら減圧濃縮して水に置換して、スラリーをえた。ス
ラリー中のエタノール含量は２％（ｗ／ｗ）、硫酸ナト
リウム含量は６％（ｗ／ｗ）、ｐＨは５．１であった。
内温２５℃に冷却し、晶出しているＮ2−（１−エトキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフ
ルオロアセチル−Ｌ−リジンの結晶を濾過し、ケーキの
２倍容量の水で洗浄した。えられた結晶を４０〜６０℃
で真空乾燥（３０ｍｍＨｇ→０．１ｍｍＨｇ）し、Ｎ2
−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）
−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン（（１Ｓ／
１Ｒ）＝７９／２１）５．４ｇ（１２．６ミリモル）を
えた。収率は８０％であった。ＨＰＬＣ純度：９８．６
％（ｗ／ｗ）、Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−
シクロヘキシルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチ
ル−Ｌ−リジン含量：０．２％（ｗ／ｗ）、Ｎ2−（１
−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフ
ルオロアセチル−Ｌ−リジン含量：０．１％（ｗ／
ｗ）、強熱残分：０．２％（ｗ／ｗ）であった。
【０１６７】実施例３ Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フ
ェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−
リジル−Ｌ−プロリン（（１Ｓ／１Ｒ）＝２）５．０ｇ
（９．４ミリモル）を用いて、１．４Ｎ濃度の硫酸を含
有する７％（ｗ／ｗ）含水エタノール７０ｍｌ中で、実
施例１と同様に接触還元した（基質に対する硫酸量は５
当量である）。Ｐｄ−Ｃを濾過し、Ｐｄ−Ｃケーキを７
％（ｗ／ｗ）含水エタノール２０ｍｌで洗浄し、えられ
た濾液に水１０ｍｌを加え、３０％（ｗ／ｗ）水酸化ナ
トリウム水溶液を徐々に滴下してｐＨ４．６に中和し
た。内温２０℃で減圧濃縮してエタノールを除去し、１
０℃に冷却した。冷水５０ｍｌを加え、５〜１５℃で塩
化メチレン５０ｍｌで３回抽出した。えられた塩化メチ
レン層を５〜１５℃で冷水２０ｍｌで洗浄したのち、２
日間、フリーザーで保存した。氷を除去し、内温２０℃
以下で減圧濃縮し、Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル
−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン（（１Ｓ／１Ｒ）＝２）を
含有する濃縮物をえた。収率は８０％であった。Ｎ2−
（１−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピ
ル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−
プロリン含量：０．２％（ｗ／ｗ）、Ｎ2−（１−カル
ボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロ
アセチル−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン含量：０．１％
（ｗ／ｗ）であった。えられた濃縮物を完全に濃縮乾固
し、メチルｔ−ブチルエーテル２０ｍｌに溶解したの
ち、半分量までエバポレーター（バス温２０℃）で濃縮
した。Ｎ2−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−
リジル−Ｌ−プロリンの種晶を加え、冷蔵庫中にて放置
し結晶化させた。析出した結晶を速やかに濾過し、直ち
に、冷却したメチルｔ−ブチルエーテル／メチルシクロ
ヘキサン（７／３（ｖ／ｖ））２ｍｌで洗浄した。えら
れた湿結晶を、メチルｔ−ブチルエーテル１０ｍｌに溶
解し、冷蔵庫中にて放置し結晶化させた。スラリーを１
０℃下で激しく撹拌しつつ、メチルシクロヘキサン３ｍ
ｌを徐々に加えた。析出した結晶を速やかに濾過し、直
ちに、冷却したメチルｔ−ブチルエーテル／メチルシク
ロヘキサン（７／３（ｖ／ｖ））２ｍｌで洗浄した。え
られた結晶を２０〜４５℃で真空乾燥（３０ｍｍＨｇ→
１ｍｍＨｇ）したのち、水１０ｍｌと炭酸ナトリウム
０．２４ｇの混合物と混合した。４０℃下、１０％（ｗ
／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液を徐々に加え、ｐＨ１
２．５以上に維持した。４時間後、３５％（ｗ／ｗ）塩
酸でｐＨ８とし、塩化メチレン１０ｍｌを加え、さらに
３５％（ｗ／ｗ）塩酸でｐＨ５に調整した。塩化メチレ
ン層を分離し、水層をエバポレーター（バス温４５℃）
で減圧濃縮した。１／４量に濃縮し、室温下、４時間撹
拌し、濃厚なスラリーをえた。析出した結晶を濾過し、
水２ｍｌで洗浄した。えられた湿結晶を５０℃で真空乾
燥（３０ｍｍＨｇ→１ｍｍＨｇ）し、Ｎ2−（１（Ｓ）
−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジル−
Ｌ−プロリン・２水和物（リジノプリル・２水和物）
０．９ｇ（２．１ミリモル）をえた。収率は３３％であ
った。ＨＰＬＣ純度：９８％（ｗ／ｗ）、ジケトピペラ
ジン誘導体含有量：０．１％（ｗ／ｗ）未満であった。
【０１６８】実施例４ Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェ
ニルプロピル）−Ｌ−アラニン（（１Ｓ／１Ｒ）＝９．
０）５．０ｇ（１７ミリモル）を０．５Ｎ濃度のＨＣｌ
を含有する１０％（ｗ／ｗ）含水エタノール１００ｍｌ
に加えた。５０％（ｗ／ｗ）含水５％Ｐｄ−Ｃ５．０ｇ
を加え、常圧の水素雰囲気下、内温１５〜２５℃、撹拌
強度０．５〜１ｋＷ／ｍ3で接触還元を実施した（基質
に対するＨＣｌ量は３当量である）。水素必要量の９割
を吸収した時点で水素供給を停止し、速やかに窒素に置
換し反応を停止した。反応中間体の残存率：１０％、Ｎ
−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）
−Ｌ−アラニンの生成率：８２％、Ｎ−（１−エトキシ
カルボニル−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｌ−アラ
ニン含量：０．２％（ｗ／ｗ）、Ｎ−（１−カルボキシ
−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン含量：７％
（ｗ／ｗ）であった。速やかに、Ｐｄ−Ｃを濾過し、Ｐ
ｄ−Ｃケーキを７％（ｗ／ｗ）含水エタノール１０ｍｌ
および水５ｍｌで丁寧に洗浄した。えられた濾液に水３
０ｍｌを加えたのち、３０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウ
ム水溶液を徐々に滴下してｐＨ４．５に中和した。内温
５０℃で減圧濃縮し、さらに水を適宜添加しながら減圧
濃縮して水に置換して、スラリーをえた。スラリー中の
エタノール含量は２％（ｗ／ｗ）、硫酸ナトリウム含量
は９％（ｗ／ｗ）、ｐＨは５．０であった。内温２０℃
に冷却し、晶出している結晶を濾過し、ケーキの２倍容
量の水で洗浄した。えられた結晶を４０〜６０℃で真空
乾燥（３０ｍｍＨｇ→１ｍｍＨｇ）し、Ｎ−（１（Ｓ）
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−
アラニン３．１ｇ（１１ミリモル）をえた。収率は７３
％であった。ＨＰＬＣ純度：９９．１％（ｗ／ｗ）、Ｎ
−（１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−Ｌ−アラニン含量：０．１％（ｗ／ｗ）、Ｎ−
（１−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピ
ル）−Ｌ−アラニン含量：０．２％（ｗ／ｗ）、Ｎ−
（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラ
ニン含量：０．１％（ｗ／ｗ）であった。
【０１６９】実施例５ Ｎω−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン１２．１ｇ
（５０ミリモル）とトランス−β−ベンゾイルアクリル
酸エチル１０．２ｇ（５０ミリモル）を６％含水エタノ
ール１２５ｍｌに加えた。−８℃下、４Ｎの水酸化リチ
ウム水溶液１２．５ｍｌ（５０ミリモル）を２時間かけ
て添加し、さらに３０分間撹拌を続けた。Ｎ2−（１−
エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピ
ル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンの生成
率は９０％であった。アルカリの中和分に加えて接触還
元時の強酸分として、９７％（ｗ／ｗ）硫酸１７．７ｇ
（１７５ミリモル）を内温０℃以下に維持しながら１５
分かけて添加した。不溶物を濾過して除き、６％含水エ
タノール１２５ｍｌで洗浄して、えられた洗浄液を濾液
に混ぜた。濾液と洗浄液の混合物に５０％（ｗ／ｗ）含
水５％Ｐｄ−Ｃ１５ｇを添加し、常圧〜１ｋｇ／ｃｍ2
Ｇの水素雰囲気下、内温３５℃、撹拌強度１ｋＷ／ｍ3
で接触還元を実施した（硫酸濃度１．１Ｎ、Ｎ2−（１
−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロ
ピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジンに対
する硫酸量は６当量である）。水素必要量の９割を吸収
した時点で水素供給を停止し、速やかに窒素に置換し反
応を停止した。反応中間体の残存率：５％、Ｎ2−（１
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6
−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン（（１Ｓ／１Ｒ）
＝７９／２１）の生成率：８０％、Ｎ2−（１−エトキ
シカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｎ6−
トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン含量：０．２％（ｗ
／ｗ）、Ｎ2−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピ
ル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン含量：
１４％（ｗ／ｗ）であった。速やかに、Ｐｄ−Ｃを濾過
し、Ｐｄ−Ｃケーキを６％（ｗ／ｗ）含水エタノール３
０ｍｌで洗浄した。えられた濾液に水１２５ｍｌを加え
たのち、３０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液を徐
々に滴下してｐＨ４．６に中和した。内温６０℃で１／
２量まで減圧濃縮し、さらに水５０ｍｌを添加した。内
温２５℃に冷却し、晶出しているＮ2−（１−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフル
オロアセチル−Ｌ−リジンの結晶を濾過し、ケーキの２
倍容量の水で洗浄した。えられた結晶を６０℃で真空乾
燥（３０ｍｍＨｇ→１ｍｍＨｇ）し、Ｎ2−（１−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリ
フルオロアセチル−Ｌ−リジン（（１Ｓ／１Ｒ）＝７９
／２１）１３．０ｇ（３０ミリモル）をえた。収率は６
０％であった。ＨＰＬＣ純度：９７％（ｗ／ｗ）、Ｎ2
−（１−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロ
ピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン含
量：０．２％（ｗ／ｗ）、Ｎ2−（１−カルボキシ−３
−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−
Ｌ−リジン含量：０．１％（ｗ／ｗ）であった。
【０１７０】実施例６ Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェ
ニルプロピル）−Ｌ−アラニン（（１Ｓ／１Ｒ）＝９．
０）１０．０ｇ（３４ミリモル）を１．９Ｎ濃度の硫酸
を含有する７％（ｗ／ｗ）含水エタノール１０５ｍｌに
加えた。５％Ｐｄ−アルミナ２．０ｇを加え、常圧の水
素雰囲気下、内温１５〜２５℃、撹拌強度０．５〜１ｋ
Ｗ／ｍ3で接触還元を実施した（基質に対する硫酸量は
６当量である）。水素必要量の９割を吸収した時点で水
素供給を停止し、速やかに窒素に置換し反応を停止し
た。Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−Ｌ−アラニンの生成率は８０％、Ｎ−（１−エ
トキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラ
ニンに対するＮ−（１−エトキシカルボニル−３−シク
ロヘキシルプロピル）−Ｌ−アラニン（シクロヘキシル
体）の副生量は０．２％（ｗ／ｗ）、Ｎ−（１−カルボ
キシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの副生量
は１４％（ｗ／ｗ）であった。
【０１７１】実施例７ Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェ
ニルプロピル）−Ｌ−アラニン（（１Ｓ／１Ｒ）＝９．
０）５．０ｇ（１７ミリモル）を１．０Ｎ濃度の硫酸を
含有するトルエン変性無水エタノール１００ｍｌに加え
た。５％Ｐｄ−Ｃ１．５ｇを加え、常圧の水素雰囲気
下、内温１５〜２５℃、撹拌強度０．５〜１ｋＷ／ｍ3
で接触還元を実施した（基質に対する硫酸量は６当量で
ある）。水素必要量の９割を吸収した時点で水素供給を
停止し、速やかに窒素に置換し反応を停止した。Ｎ−
（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−
Ｌ−アラニンの生成率は８０％、Ｎ−（１−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンに対
するＮ−（１−エトキシカルボニル−３−シクロヘキシ
ルプロピル）−Ｌ−アラニン（シクロヘキシル体）の副
生量は０．１％（ｗ／ｗ）、Ｎ−（１−カルボキシ−３
−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの副生量は１１％
（ｗ／ｗ）であった。
【０１７２】実施例８および比較例１ Ｎ2−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フ
ェニルプロピル）−Ｎ6−トリフルオロアセチル−Ｌ−
リジン（（１Ｓ／１Ｒ）＝７９／２１）７．０ｇ（１
５．７ミリモル）を所定量の硫酸を含有する３０％（ｗ
／ｗ）含水エタノール１００ｍｌに加えた。その溶液の
硫酸濃度およびＮ−（１−エトキシカルボニル−３−オ
キソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン（基質）
に対する当量を表１に示す。５％Ｐｄ−Ｃ２．８ｇを加
え、常圧の水素雰囲気下、内温２０℃、撹拌強度１ｋＷ
／ｍ3で接触還元を実施した。反応の進行をＨＰＬＣに
て経時的にモニターし、反応中間体残存率１０％時点で
反応を停止した。反応所要時間、Ｎ2−（１−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリフル
オロアセチル−Ｌ−リジンの生成率、Ｎ2−（１−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｎ6−トリ
フルオロアセチル−Ｌ−リジンに対するＮ2−（１−エ
トキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｎ
6−トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン（シクロヘキシ
ル体）の副生量を表１に示す。
【０１７３】
【表１】
【０１７４】えられた反応液から、実施例２と同様に分
離したところ、シクロヘキシル体の精製除去効果は認め
られなかった。
【０１７５】実施例９ Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェ
ニルプロピル）−Ｌ−アラニン（（１Ｓ／１Ｒ）＝９．
０）１０．０ｇ（３４ミリモル）を所定量の硫酸を含有
する７％（ｗ／ｗ）含水エタノールの混合液に加えた。
その溶液の硫酸濃度およびＮ−（１−エトキシカルボニ
ル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニ
ン（基質）に対する当量を表２に示す。５０％（ｗ／
ｗ）含水５％Ｐｄ−Ｃ４．０ｇを加え、常圧の水素雰囲
気下、内温２０℃、撹拌強度０．５〜１ｋＷ／ｍ3で接
触還元を実施した。反応の進行をＨＰＬＣにて経時的に
モニターし、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）−Ｌ−アラニンの生成率が８０％前後で
反応を停止した。Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−
フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの生成率（％）およ
びＮ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピ
ル）−Ｌ−アラニンに対するＮ−（１−エトキシカルボ
ニル−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｌ−アラニン
（シクロヘキシル体）の副生量（％（ｗ／ｗ））を調べ
た。その結果を表２に示す。
【０１７６】
【表２】
【０１７７】えられた反応液から、実施例１と同様に分
離したところ、シクロヘキシル体の精製除去効果は認め
られなかった。
【０１７８】比較例２ Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−オキソ−３−フェ
ニルプロピル）−Ｌ−アラニン（（１Ｓ／１Ｒ）＝９．
０）１０．０ｇ（３４ミリモル）を所定量の硫酸を含有
する７％（ｗ／ｗ）含水エタノールの混合液に加えた。
その溶液の硫酸濃度およびＮ−（１−エトキシカルボニ
ル−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニ
ン（基質）に対する当量を表３に示す。５０％（ｗ／
ｗ）含水５％Ｐｄ−Ｃ４．０ｇを加え、常圧の水素雰囲
気下、内温２０℃、撹拌強度０．５〜１ｋＷ／ｍ3で接
触還元を実施した。反応の進行をＨＰＬＣにて経時的に
モニターし、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）−Ｌ−アラニンの生成率が８０％前後で
反応を停止した。Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−
フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンの生成率（％）およ
びＮ−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピ
ル）−Ｌ−アラニンに対するＮ−（１−エトキシカルボ
ニル−３−シクロヘキシルプロピル）−Ｌ−アラニン
（シクロヘキシル体）の副生量（％（ｗ／ｗ））を調べ
た。その結果を表３に示す。
【０１７９】
【表３】
【０１８０】えられた反応液から、実施例１と同様に分
離したところ、シクロヘキシル体の精製除去効果は認め
られなかった。
【０１８１】実施例１０ 実施例１と同様の方法で接触還元を実施し、Ｎ−（１
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）
−Ｌ−アラニンに対して、Ｎ−（１（Ｒ）−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン１０
％（ｗ／ｗ）、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−シ
クロヘキシルプロピル）−Ｌ−アラニン０．１％（ｗ／
ｗ）、Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）
−Ｌ−アラニン７％（ｗ／ｗ）を含む反応液をえた。反
応収率は８５％であった。この反応液から実施例１と同
様の方法で結晶化を行ない、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン
６．３ｇ（２３ミリモル）をえた。Ｎ−（１（Ｓ）−エ
トキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピ
ル）−Ｌ−アラニンからの収率：７５％、ＨＰＬＣ純
度：９９．０％（ｗ／ｗ）、Ｎ−（１（Ｒ）−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン含
量：不検出、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−シク
ロヘキシルプロピル）−Ｌ−アラニン含量：０．１％
（ｗ／ｗ）、Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロ
ピル）−Ｌ−アラニン含量：０．１％（ｗ／ｗ）、強熱
残分０．１％（ｗ／ｗ）であった。
【０１８２】実施例１１ Ｎ−（１（Ｒ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−Ｌ−アラニン３．０％（ｗ／ｗ）、Ｎ−（１
−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン
１．０％（ｗ／ｗ）を含有するＮ−（１（Ｓ）−エトキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン
４０．０ｇ（純度９５％（ｗ／ｗ）、純分量３８．０
ｇ）を水４００ｍｌに加えた。撹拌しつつ、３５％（ｗ
／ｗ）塩酸１５ｍｌを添加した。えられた溶解液に５０
％（ｗ／ｗ）含水活性炭８．０ｇを加え、３０分間、撹
拌を続けた。減圧濾過して活性炭を除き、水１００ｍｌ
で洗浄した。えられた濾液と洗浄液を混合し、撹拌しつ
つ、内温２５〜３０℃で、３０％（ｗ／ｗ）水酸化ナト
リウム水溶液を１時間かけて添加しながら晶析させたと
ころｐＨ１で析出を開始した。最終的にｐＨ４．７と
し、２５℃で１時間撹拌を続けた。晶出しているＮ−
（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピ
ル）−Ｌ−アラニンの結晶を濾過し、水８０ｍｌで洗浄
した。えられた結晶を４０〜６０℃で真空乾燥（３０ｍ
ｍＨｇ→０．１ｍｍＨｇ）し、Ｎ−（１（Ｓ）−エトキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン
３３．８ｇをえた。収率は８９％であった。ＨＰＬＣ純
度：９９．５％（ｗ／ｗ）、Ｎ−（１（Ｒ）−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン含
量０．１％（ｗ／ｗ）、Ｎ−（１−カルボキシ−３−フ
ェニルプロピル）−Ｌ−アラニン含量０．１％（ｗ／
ｗ）未満であった。
【０１８３】
【発明の効果】本発明により、１−アルコキシカルボニ
ル−３−シクロヘキシルプロピル誘導体（シクロヘキシ
ル体）（III）や１−カルボキシ−３−フェニルプロピ
ル誘導体（カルボキシ体）（IV）などの不純物含有量が
少ない、品質良好な１−アルコキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル誘導体（II）を非常に簡便、効率的に、
生産性良く製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 209/42 Ｃ０７Ｄ 209/42 209/52 209/52 215/48 215/48 217/26 217/26 223/16 223/16 Ｂ 233/36 233/36 285/12 453/02 453/02 495/10 495/10 Ｃ０７Ｋ 1/113 Ｃ０７Ｋ 1/113 5/062 5/062 Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｄ 285/12 Ｂ Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒはアルキル基であり、Ｘは−Ａｌａ−、−Ｇ
    ｌｙ−、−Ｌｅｕ−、−Ｉｌｅ−、−Ｖａｌ−、または
    ω−アミノ基がアシル型保護基で保護された−Ｏｒｎ
    −、−Ｌｙｓ−、もしくは−Ｈｌｙ−であり、Ｙは水酸
    基、−Ａｌａ、−Ｇｌｙ、−Ｌｅｕ、−Ｉｌｅ、−Ｖａ
    ｌ、−Ｐｒｏ、式： 【化２】 で表わされる基である、なお、ＸとＹとがいっしょにな
    って式： 【化３】 で表わされる基になっていてもよい）で表わされる１−
    アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロ
    ピル誘導体を接触還元して、一般式（II）： 【化４】 （式中、Ｒ、ＸおよびＹは前記と同じ）で表わされる１
    −アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体
    を製造する方法において、一般式（Ｉ）で表わされる１
    −アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプ
    ロピル誘導体を、強酸濃度０．４〜５Ｎのアルコールま
    たはアルコールを含む溶媒中、該１−アルコキシカルボ
    ニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘導体１モル
    を１当量として、それに対して３当量以上の強酸の存在
    下、接触還元することにより、一般式（III）： 【化５】 （式中、Ｒ、ＸおよびＹは前記と同じ）で表わされる１
    −アルコキシカルボニル−３−シクロヘキシルプロピル
    誘導体の副生を抑制することを特徴とする１−アルコキ
    シカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方
    法。
  2. 【請求項２】 接触還元することによりえられた反応液
    から一般式（II）で表わされる１−アルコキシカルボニ
    ル−３−フェニルプロピル誘導体を分離する際に、強酸
    を中和した水の存在下に、副生した一般式（IV）： 【化６】 （式中、ＸおよびＹは前記と同じ）で表わされる１−カ
    ルボキシ−３−フェニルプロピル誘導体を水層に除去し
    て、一般式（II）で表わされる１−アルコキシカルボニ
    ル−３−フェニルプロピル誘導体を分離する請求項１記
    載の製造方法。
  3. 【請求項３】 ｐＨ４．６±１．５に中和する請求項２
    記載の製造方法。
  4. 【請求項４】 Ｙが水酸基である請求項１、２または３
    記載の製造方法。
  5. 【請求項５】 ＸがＬ型の−Ａｌａ−である請求項４記
    載の製造方法。
  6. 【請求項６】 Ｘがω−アミノ基がアシル型保護基で保
    護されたＬ型の−Ｌｙｓ−である請求項４記載の製造方
    法。
  7. 【請求項７】 一般式（II）で表わされる１−アルコキ
    シカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の分離を水
    溶液中からの結晶化により行なう請求項４、５または６
    記載の製造方法。
  8. 【請求項８】 結晶化を３０℃以上の温度で行なう請求
    項７記載の製造方法。
  9. 【請求項９】 β−ベンゾイルアクリル酸エステルとア
    ミノ酸もしくはその誘導体またはβ−ベンゾイルアクリ
    ル酸エステルとジペプチドもしくはその誘導体とをマイ
    ケル付加反応させてえられる一般式（Ｉ）で表わされる
    １−アルコキシカルボニル−３−オキソ−３−フェニル
    プロピル誘導体を含むマイケル付加反応液を接触還元に
    用いる請求項１、２、３、４、５、６、７または８記載
    の製造方法。
  10. 【請求項１０】 反応溶媒として水分含量５０％（ｗ／
    ｗ）以下のアルコールを用いる請求項１、２、３、４、
    ５、６、７、８または９記載の製造方法。
  11. 【請求項１１】 反応溶媒として水分含量２〜３０％
    （ｗ／ｗ）のアルコールを用いる請求項１０記載の製造
    方法。
  12. 【請求項１２】 強酸として硫酸を用いる請求項１、
    ２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１記載
    の製造方法。
  13. 【請求項１３】 一般式（Ｉ）で表わされる１−アルコ
    キシカルボニル−３−オキソ−３−フェニルプロピル誘
    導体１モルを１当量として、それに対して３〜１５当量
    の強酸を用いる請求項１、２、３、４、５、６、７、
    ８、９、１０、１１または１２記載の製造方法。
  14. 【請求項１４】 還元触媒としてパラジウム触媒を用い
    る請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、
    １１、１２または１３記載の製造方法。
  15. 【請求項１５】 還元触媒としてＰｄ−Ｃ、Ｐｄ−アル
    ミナまたはＰｄ−ゼオライトを用いる請求項１４記載の
    製造方法。
  16. 【請求項１６】 接触還元の反応温度が１０〜３５℃で
    ある請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１
    ０、１１、１２、１３、１４または１５記載の製造方
    法。
  17. 【請求項１７】 接触還元時の水素圧が常圧〜２ｋｇ／
    ｃｍ2Ｇである請求項１、２、３、４、５、６、７、
    ８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１
    ６記載の製造方法。
  18. 【請求項１８】 一般式： 【化７】 （式中、Ｒ、ＸおよびＹは前記と同じ）で表わされる反
    応中間体の消失前に接触還元反応を停止する請求項１、
    ２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、
    １３、１４、１５、１６または１７記載の製造方法。
  19. 【請求項１９】 一般式（IV）で表わされる１−カルボ
    キシ−３−フェニルプロピル誘導体が共存する一般式
    （II）で表わされる１−アルコキシカルボニル−３−フ
    ェニルプロピル誘導体を水の存在下で結晶化または抽出
    して、一般式（II）で表わされる１−アルコキシカルボ
    ニル−３−フェニルプロピル誘導体を分離することによ
    り、一般式（IV）で表わされる１−カルボキシ−３−フ
    ェニルプロピル誘導体を除去することを特徴とする１−
    アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の
    取得方法。
  20. 【請求項２０】 Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニル
    プロピル）−Ｌ−アラニンおよびＮ−（１（Ｒ）−エト
    キシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニ
    ンの少なくとも１種が共存するＮ−（１（Ｓ）−エトキ
    シカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン
    を、水溶液中で結晶化させてＮ−（１（Ｓ）−エトキシ
    カルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニンを
    うることにより、Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニル
    プロピル）−Ｌ−アラニンおよびＮ−（１（Ｒ）−エト
    キシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニ
    ンを除去することを特徴とするＮ−（１（Ｓ）−エトキ
    シカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニン
    の取得方法。
  21. 【請求項２１】 ｐＨ４．６±１．５で行なう請求項１
    ９または２０記載の方法。
JP11654596A 1996-05-10 1996-05-10 １−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法 Expired - Fee Related JP3792777B2 (ja)

Priority Applications (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11654596A JP3792777B2 (ja) 1996-05-10 1996-05-10 １−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法
AT06005434T ATE481378T1 (de) 1996-05-10 1997-05-08 Verfahren zur herstellung von 1-alkoxycarbonyl-3- phenylpropylderivaten
US09/147,255 US6118010A (en) 1996-05-10 1997-05-08 Process for the preparation of 1-alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl derivatives
ES06005434T ES2353151T3 (es) 1996-05-10 1997-05-08 Procedimiento para preparar un dericado 1-alcoxicarbonil-3-fenilpropílico.
EP97918383A EP0903337B1 (en) 1996-05-10 1997-05-08 Process for the preparation of 1-alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl derivatives
HU9903214A HU227430B1 (hu) 1996-05-10 1997-05-08 Eljárás 1-alkoxi-karbonil-3-fenil-propil-származékok elõállítására
PCT/JP1997/001543 WO1997043246A1 (en) 1996-05-10 1997-05-08 Process for the preparation of 1-alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl derivatives
ES97918383T ES2257775T3 (es) 1996-05-10 1997-05-08 Procedimiento para preparar derivados de 1-alcoxicarbonil-3-fenilpropilo.
SI9720039A SI9720039B (sl) 1996-05-10 1997-05-08 Postopek za pripravo 1-alkoksikarbonil-3-fenil-propilnega derivata
DE69739998T DE69739998D1 (de) 1996-05-10 1997-05-08 Verfahren zur Herstellung von 1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivaten
DE69735667T DE69735667T2 (de) 1996-05-10 1997-05-08 Verfahren zur herstellung von 1-alkoxycarbonyl-3-phenylpropylderivaten
CNB971945292A CN1159286C (zh) 1996-05-10 1997-05-08 1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的制备方法
KR10-1998-0708981A KR100382633B1 (ko) 1996-05-10 1997-05-08 1-알콕시카르보닐-3-페닐프로필유도체의제조방법
EP06005434A EP1679303B1 (en) 1996-05-10 1997-05-08 Process for preparing 1-alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl derivative
CA002254972A CA2254972C (en) 1996-05-10 1997-05-08 Process for the preparation of 1-alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl derivatives
IN838CA1997 IN183558B (ja) 1996-05-10 1997-05-09
IN1723CA1998 IN187140B (ja) 1996-05-10 1998-09-24

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11654596A JP3792777B2 (ja) 1996-05-10 1996-05-10 １−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH09301938A true JPH09301938A (ja) 1997-11-25
JP3792777B2 JP3792777B2 (ja) 2006-07-05

Family

ID=14689775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP11654596A Expired - Fee Related JP3792777B2 (ja) 1996-05-10 1996-05-10 １−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6118010A (ja)
EP (2) EP1679303B1 (ja)
JP (1) JP3792777B2 (ja)
KR (1) KR100382633B1 (ja)
CN (1) CN1159286C (ja)
AT (1) ATE481378T1 (ja)
CA (1) CA2254972C (ja)
DE (2) DE69735667T2 (ja)
ES (2) ES2257775T3 (ja)
HU (1) HU227430B1 (ja)
IN (2) IN183558B (ja)
SI (1) SI9720039B (ja)
WO (1) WO1997043246A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000017229A1 (fr) * 1998-09-22 2000-03-30 Kaneka Corporation Procede de preparation de n2-(1(s)-carboxy-3-phenylpropyl)-l-lysyl-l-proline
US7071349B2 (en) 2001-03-19 2006-07-04 Kanaka Corporation Purification method of N-(1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanine
JP2007055931A (ja) * 2005-08-24 2007-03-08 Institute Of Physical & Chemical Research ゼオライトを用いたタンパク質結晶化方法

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2000239828A1 (en) * 2000-04-18 2001-10-30 Scinopharm Singapore Pte Ltd Process for preparation of 3-((1'-(alkoxycarbonyl)-3'-phenylpropyl)amino)-2-oxo-(1)- benzazepine and its derivatives
JP2003026644A (ja) * 2001-07-11 2003-01-29 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｎ２−（１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−ｎ６−トリフルオロアセチル−ｌ−リジンの精製方法
SI21101A (sl) * 2001-11-26 2003-06-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Koncentriranje vodnih frakcij lisinoprila z reverzno osmozo
US20070093664A1 (en) * 2002-06-19 2007-04-26 Tuncer Aslan Process for the production of lisinopril
CA2677045C (en) 2007-01-31 2016-10-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized p53 peptides and uses thereof
AU2008232709C1 (en) 2007-03-28 2015-01-15 President And Fellows Of Harvard College Stitched polypeptides
CN101239923B (zh) * 2007-12-31 2010-09-15 浙江工业大学 (s,s)n-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-l-氨基酸衍生物的制备方法与精制方法
SI2603600T1 (sl) 2010-08-13 2019-04-30 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetični makrocikli
CN101973904B (zh) * 2010-09-28 2014-01-01 雅本化学股份有限公司 一种具有高光学纯度的n2-[1-(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-n6-三氟乙酰基-l-赖氨酸的制备方法
TWI643868B (zh) 2011-10-18 2018-12-11 艾利倫治療公司 擬肽巨環化合物
US8987414B2 (en) 2012-02-15 2015-03-24 Aileron Therapeutics, Inc. Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles
KR102112373B1 (ko) 2012-02-15 2020-05-18 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 펩티드모방체 마크로사이클
AU2013337388B2 (en) * 2012-11-01 2018-08-02 Aileron Therapeutics, Inc. Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof
CN105294827A (zh) * 2014-07-21 2016-02-03 常州制药厂有限公司 一种马来酸依那普利的制备方法
WO2016049359A1 (en) 2014-09-24 2016-03-31 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
AU2015320545C1 (en) 2014-09-24 2020-05-14 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and formulations thereof
MX2017011834A (es) 2015-03-20 2018-04-11 Aileron Therapeutics Inc Macrociclos peptidomimeticos y usos de los mismos.
CN106220545B (zh) * 2016-07-21 2019-08-13 成都摩尔生物医药有限公司 一种acei药物环己基杂质的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1327787A3 (ru) * 1981-11-05 1987-07-30 Хехст Аг (Фирма) Способ получени цис,эндо-2-азабицикло-/3,3,0/-октан-3-карбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3660868D1 (en) * 1985-02-04 1988-11-10 Kanegafuchi Chemical Ind Process for preparing ethyl-alpha-(1-carboxyethyl)-amino-gamma-oxo-gamma-phenylbutyrate
JPH01104034A (ja) * 1986-03-27 1989-04-21 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｎ↑２−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−ｌ−リジン誘導体の製造法
DE3770301D1 (de) * 1986-03-27 1991-07-04 Kanegafuchi Chemical Ind N2-(1-carboxy-3-oxo-3-phenylpropyl)-l-lysinverbindungen und deren abkoemmlinge.
JPS62239062A (ja) * 1986-04-11 1987-10-19 Matsushita Electric Ind Co Ltd 交差コイル式メ−タの駆動回路
JPH03115254A (ja) * 1990-09-12 1991-05-16 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd α―（１―カルボキシエチル）アミノ―γ―フエニル酪酸エチルの製造法
JPH06336495A (ja) * 1993-05-28 1994-12-06 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Ｌ−アラニル−ｌ−プロリン誘導体の製造法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000017229A1 (fr) * 1998-09-22 2000-03-30 Kaneka Corporation Procede de preparation de n2-(1(s)-carboxy-3-phenylpropyl)-l-lysyl-l-proline
US6271393B1 (en) 1998-09-22 2001-08-07 Kaneka Corporation Process for producing N2-(1(S)-carboxy-3-phenylpropyl)-L-lysyl-L-proline
US7071349B2 (en) 2001-03-19 2006-07-04 Kanaka Corporation Purification method of N-(1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanine
JP2007055931A (ja) * 2005-08-24 2007-03-08 Institute Of Physical & Chemical Research ゼオライトを用いたタンパク質結晶化方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP0903337A1 (en) 1999-03-24
HU227430B1 (hu) 2011-06-28
CN1218454A (zh) 1999-06-02
ATE481378T1 (de) 2010-10-15
DE69735667T2 (de) 2007-04-26
DE69739998D1 (de) 2010-10-28
SI9720039B (sl) 2002-02-28
WO1997043246A1 (en) 1997-11-20
DE69735667D1 (de) 2006-05-24
CN1159286C (zh) 2004-07-28
CA2254972A1 (en) 1997-11-20
EP0903337B1 (en) 2006-04-12
HUP9903214A3 (en) 2002-12-28
CA2254972C (en) 2005-08-02
IN183558B (ja) 2000-02-12
US6118010A (en) 2000-09-12
JP3792777B2 (ja) 2006-07-05
EP1679303B1 (en) 2010-09-15
ES2257775T3 (es) 2006-08-01
ES2353151T3 (es) 2011-02-25
SI9720039A (sl) 1999-08-31
EP1679303A1 (en) 2006-07-12
KR20000010840A (ko) 2000-02-25
EP0903337A4 (en) 2001-02-28
IN187140B (ja) 2002-02-09
KR100382633B1 (ko) 2003-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH09301938A (ja) １−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル誘導体の製造方法
EP0973796B1 (en) Method for preparing and purifying an n-alkylated aspartame derivative
JP2752520B2 (ja) １−［Ｎ▲上２▼−（（Ｓ）−エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル）−Ｎ▲上６▼−トリフルオルアセチル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（リシノプリル（Ｔｆａ）エチルエステルの精製法
FR2511036A1 (fr) Procede de preparation de derives d'insuline et produits obtenus
US6335461B1 (en) Process for purification of aspartame derivative
FI81364B (fi) Foerfarande foer framstaellning av aspartam.
BE863245A (fr) Nouveaux composes d'addition d'un derive de dipeptide et d'un derive d'amino-acide, et leur procede de preparation et de decomposition
BG65832B1 (bg) Метод за синтез на естери на n-[(s)-1-карбоксибутил]-(s)- аланин и приложението му при синтеза на периндоприл
CN1145638C (zh) 天冬氨酰二肽酰胺衍生物和增甜剂
CH621111A5 (ja)
FR2547816A1 (fr) Procede de synthese de l'aspartame
FR2496660A1 (fr) Procede de preparation de n-acylcarnosine
JP4290844B2 (ja) テアニンの製造方法
BE1004449A4 (fr) Procede ameliore pour la preparation de tripeptide aldehydes.
US5756812A (en) Process for the preparation of pure (S,S)-N-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) alanine
JP2001328971A (ja) アミノ酸アミドの精製法
EP1284957B1 (en) Purification method of n-(1(s)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-l-alanine
NO166231B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av carboxyalkyldipeptider.
JP2000063350A (ja) 光学活性ｎ保護基アミノ酸エステルの精製法
JPS61225198A (ja) α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはその塩酸塩の製法
EP0284510A2 (en) N-[N alpha-(1(S)-carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-1-lysyl] N-cyclopentylglycine as antihypertensives
JPH0463080B2 (ja)
JPS63159363A (ja) α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法
MXPA99007031A (en) Method for preparing and purifying an n-alkylated aspartame derivative
JPS63141994A (ja) α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはそのハロゲン化水素酸塩の製法

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20050621

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050817

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20060404

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20060406

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100414

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100414

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110414

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120414

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130414

Year of fee payment: 7

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140414

Year of fee payment: 8

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees