NO166231B - Fremgangsmaate ved fremstilling av carboxyalkyldipeptider. - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av carboxyalkyldipeptider. Download PDFInfo
- Publication number
- NO166231B NO166231B NO832036A NO832036A NO166231B NO 166231 B NO166231 B NO 166231B NO 832036 A NO832036 A NO 832036A NO 832036 A NO832036 A NO 832036A NO 166231 B NO166231 B NO 166231B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lower alkyl
- formula
- halogen
- mixture
- dicarboxydipeptide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 4
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 claims description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PLPDHGOODMBBGN-VOTSOKGWSA-N (e)-4-oxo-4-phenylbut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(=O)C1=CC=CC=C1 PLPDHGOODMBBGN-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 4
- -1 3,3-diphenylpropyl Chemical group 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229940073569 n-methylephedrine Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N dibenzo-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2=CC=CC=C2OCCOCCOC2=CC=CC=C21 YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ACXLBHHUHSJENU-CMDGGOBGSA-N ethyl (e)-4-oxo-4-phenylbut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C(=O)C1=CC=CC=C1 ACXLBHHUHSJENU-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AISMNBXOJRHCIA-UHFFFAOYSA-N trimethylazanium;bromide Chemical compound Br.CN(C)C AISMNBXOJRHCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06052—Val-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06043—Leu-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/80—Antihypertensive peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Fremstilling og farmasøytisk bruk av carboxyalkyldipeptider såvel som derivater og analoger derav, er blitt beskrevet i Europa-patentsøknad 12 401. Forbindelsene beskrevet i angitte Europa-patentsøknad er anvendbare som omdannende enzyminhibitorer og som antihypertensive midler.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av carboxyalkyldipeptider av den type som er beskrevet i den ovenfor angitte Europa-patentsøknad. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er således rettet mot fremstilling av carboxyalkyldipeptider av formel:
hvori R er aryl; substituert aryl hvori substituenten er lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen; en hetero-cyklisk gruppe som eventuelt er substituert med halogen, dihalogen, lavere alkyl, hydroxy, lavere alkoxy, acylamino, halogen-lavere alkyl; hvori aryl betyr fenyl, nafthyl eller bifenyl, og den heterocykliske gruppe betyr indolyl, thienyl, imidazolyl, furyl, benzimidazolyl, pyridyl, kinolinyl, isokinolinyl og benzothieny1, R^ er lavere alkyl med 1 til 4 carbonatomer; -NH-X- er alanin; glycin; isoleucin; leucin; lysin; fenylalanin; valin;
Y er alanin; glycin; isoleucin; leucin; lysin; fenylalanin; prolin; valin; og
farmasøytisk akseptable salter derav.
Foretrukne forbindelser av formel I hvori:
R er aryl, som eventuelt er substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen;
-NH-X- og Y er som ovenfor definert.
Mere foretrukne forbindelser av formel I er slike hvori: R er fenyl;
er ethyl; og
X og Y er som ovenfor definert.
De mest foretrukne er forbindelser av formel I hvori: R er fenyl;
R^ er ethyl;
-NH-X- er alanin; og
Y er prolin.
De foretrukne forbindelser av formel I innbefatter også farmasøytisk akseptable salter derav.
Lavere alkylgruppene innbefatter rettkjedede, for-grenede og umettede hydrocarbonradikaler med 1-6 carbonatomer slik som methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl. Aralkyl- og heteroaralkylgruppene har fra 1 til 6 carbonatomer i alkyl-delen og innbefatter benzyl, fenethyl, 3,3-difenylpropyl, 3-indolylmethyl. Halogen betegner klor, brom, jod eller fluor. Hvor aryl fremkommer i radikalene, betegner dette fenyl, nafthyl eller bifenyl. Heteroaryl innbefatter indolyl, thienyl, imidazolyl, furyl, benzimidazolyl, pyridyl, kinolinyl, isokinolinyl og benzothienyl. Acylamino angir lavere alkanoylami.no og aroylaminogrupper som acetylamino og benzylamino.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved at en forbindelse av formel
omsettes med et dipeptid under dannelse av et dicarboxydipeptid; dicarboxydipeptidet hydrogeneres i et surt medium i et alkohol-løsningsmiddel under ledsagende forestring til et dicarboalkoxydipeptid som en blanding av diastereomerer, hvoretter den diastereomere blanding separeres under dannelse av forbindelsene av formel I.
Som vist i reaksjonsskjemaet, omsettes 3-benzoylacrylsyre (II) med L-alanin-L-prolin-hemihydrat (III) i nærvær av ethanol og natriumbicarbonat under dannelse av dicarboxydipeptid IV. Dipeptid IV behandles deretter med ethanol og vannfritt hydrogenklorid, og den resulterende blanding under-kastes hydrogenering i nærvær av Pd/C-katalysator under dannelse av diester V som en blanding av diastereomerer. Denne diastereomere blanding V kombineres deretter med hydrogenbromid-eddiksyre og vandig hydrobromsyre, etterfulgt av ionebyttekromatografi og middeltrykks-væskekromatografi (MPLC) under dannelse av monoester I som en blanding av diastereomerer.
Ytterligere behandling av I med acetonitril og maleinsyre tilveiebringer et urent maleatsalt som deretter kan om-krystalliseres under dannelse av N-(1(S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanin-L-prolinmaleatsalt.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tilveiebringer således en enkel, effektiv og økonomisk måte for å syntetisere forbindelser av formel I ettersom utgangsmaterialene og hovedreaktantene enten lett kan fremstilles eller er kommer-sielt tilgjengelige. I en foretrukken utførelsesform kan diesteren V fremstilles for lagring og transport og kan deretter omdannes til enten monoestersaltet eller en forbindelse av formel I.
Oppfinnelsen illustreres nærmere i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
Ethyl- N-( l- carboethoxy- 3- fenylpropyl)- L- alanyl- L- prolinat
Til en løsning av 1,00 g (5,12 mmol) L-alanyl-L-prolin-hemihydrat og 1,04 g (5,91 mmol) 3-benzoylacrylsyre i 15 ml absolutt ethanol ble tilsatt 0,497 g (5,91 mmol) natriumbicarbonat, og blandingen ble omrørt i 48 timer. Etter til-setning av 15 ml ethanol ble blandingen avkjølt (isbad), og vannfritt hydrogenklorid ble ført inn i løsningen til denne var mettet. 5 ml ethanol ble tilsatt, og blandingen ble underkastet hydrogenering i nærvær av 0,10 g 10%-ig palladium-på-carbon i 48 timer ved 2,8 kg/cm 2. Etter fjerning av kata-lysatoren ved filtrering og fordampning ble det oljeaktige residuum tatt opp i CH2Ci0, og vannfri ammoniakk,ble ført gjennom løsningen inntil denne var basisk. Etter fordampning ble residuet oppslemmet med EtOAc og filtrert. Etter fordampning ble residuet underkastet kolonnekromatografi på silicagel med EtOAc som elueringsmiddel, under dannelse av 1.1 g(2,8 mmol) av diesteren i et utbytte på 54% som en blanding (1:1) av diastereomerer. TLC (silicagel; EtAc)
Rf = 0,50, 0,55.
NMR (CDC13): 1,1-1,3 (9H, m); 1,8-2,2 (6H, m); 2,6-2,8 (2H, m); 2,9-3,1 (1H, bred); 3,1-3,3 (1H, m); 3,4-3,6 (3H, m);
4,1-4,3 (4H, m); 4,4-4,6 (1H, m); 7,1-7,3 (5H, m).
IR (CHC13): 2960, 1730, 1640, 1430 cm"<1>
MS: m/e 404 (M+).
Eksempel 2
N-( l- carboethoxy- 3- fenylpropyl)- L- alanyl- L- prolin eller
dets maleatsalt
0,508 g (1,26 mmol) av diesteren ifølge eksempel 1 ble kombinert med hydrogenbromid-mettet (32%) eddiksyre (10 ml)
og 2,5 ml konsentrert vandig hydrobromsyre, og den resulterende løsning ble kraftig omrørt i 48 timer. Løsningen ble konsentrert og deretter rekonsentrert flere ganger fra H00. Det oljeaktige residuum ble brakt på en kolonne av 10 g Dowex® 50W-X4. Etter en begynnelses-vannvask av harpiksen ble produktet eluert med 25:1 H20:pyr. Konsentrering ga en farve-løs olje som TLC (silicagel; 100:20:3:0,5
CHCl^zCH^OHrH^O:H0Ac) viste besto av monoester som en blanding (1:1) av diastereomerer, Rf = 0,65, 0,70, ledsaget av en liten mengde disyre, Rf = 0,2. Middeltrykks-væskekromato-graf i på silicagel (E. Merck Lobar-kolonne, størrelse A) i 100:20:3:0,5 CHCl3:CH30H:H20:H0Ac ga monoester (0,382 g;
1.02 mmol; 81%) som en blanding (1:1) av diastereomerer.
NMR (D20): 1,30, 1,34 (3H, 2 x t, J = 7); 1,53, 1,58 (3H,
2 x d, J = 7); 1,8-2,0 (2H, m); 2,1-2,4 (4H, m); 2,7-3,0
(2H, m); 3,3-3,7 (2H, m); 3,8-4,2 (2H, m) ; 4,2-4,4 (3H, m); 7,3-7,5 (5H, m). IR (CHClj): 3500-2500, 2960, 1720, 1640, 1430 cm"<1>. Ms (FAB): m/e 377 (M<+> +1).
Separering av diastereomerene ble oppnådd ved motsatt-fase HPLC. Alternativt kan separeringen oppnås ved behandling av en løsning av 1:1-blandingen av isomerene i acetonitril-løsning med en acetonitrilløsning inneholdende en halvmolar ekvivalent av maleinsyre. Etter omrøring i 1 time ved rom-temperatur ble det faste materiale oppsamlet og skylt med acetonitril og lufttørket under dannelse av maleatsaltet,
som ved HPLC viste seg å være 96% rent. Det urene maleatsalt ble omkrystallisert fra acetonitril under dannelse av N-(l-(S)-ethoxycarbony1-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-grolinmaleatsalt, smp. 148-150°C, ved HPLC ca. 99% rent. [a]p<5>= -42° (CH3OH).
Eksempel 3
N-( l- carboxy- 3- oxo- 3- fenylpropyl)- L- alanyl- L- prolln
Til en løsning av 2,26 g (10,2 mmol) L-alanyl-L-prolin-hydroklorid og 1,97 g (11,2 mmol) 3-benzoylacrylsyre i 50 ml methanol ble tilsatt 1,71 g (20,3 mmol) natriumbicarbonat, og blandingen ble omrørt i 48 timer. Etter filtrering og fordampning ble residuet renset på Dowex® 50W-XY under anvendelse av 10:1 H20:CH30H og deretter 50:1 H-,:pyr som eluerings-midler. Frysetørking av E0:pyr-fraksjoner ga produktet som en blanding (1:1) av diastereomerer (2,68 g; 7,40 mmol; 73%).
MS: m/e 461 (bis-trimethylsilyl M® - C02TMS). TLC (silicagel; 3:1:1:1 EtOAc, BuOH, HOAc, H20), Rf = 0,35. NMR (D20): 1,08 (mindre), 1,18 (mindre), 1,26, 1,34 (3H, 4 xd, J=7)
(2 rotomerer); 1,5-2,2 (4H, m); 2,1-3,8 (4H, m); 3,9-4,3
(3H, m); 7,3-7,8 (5H, m) .
Disyreproduktet ifølge eksempel 3 kan erholdes anriket med diastereomer av (S,S,S)-konfigurasjon ved å utføre reaksjonen i et tofase-reaksjonsmedium bestående av vann og f.eks. ether eller diklormethan eller annet løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann. Følgelig kan en løsning av en molar ekvivalent av 3-benzoylacrylsyre i det organiske løsnings-middel kombineres med en vandig løsning av L-alanyl-L-prolin inneholdende en molarekvivalent av en uorganisk base slik som kaliumbicarbonat. Reaksjonen kan utføres under forsiktig omrør-ing i nærvær av et kvartært ammoniumsalt slik som hexadecyl-
(r)
trimethylammoniumbromid eller Tritorr-^B. Spesielt fordelaktig med hensyn til å oppnå optimale utbytter av den angitte diastereomer er chirale ammoniumsalter slik som N,N-dimethyl-efedriniumbromid eller N-dodecyl-N-methylefedriniumbromid. Også anvendbare er kroneethere slik som 18-krone-6 og dibenzo-18-krone-6.
Også anvendbare for å øke mengden av den ovenfor angitte diastereomer er en fremgangsmåte ved hvilken en løsning av 3-benzoylacrylsyre i et organisk løsningsmiddel slik som f.eks. benzen, diklormethan eller acetonitril, kan tilsettes til L-alanyl-L-prolin-kaliumsalt, som fremstilt ved behandling av dipeptidet med en molarekvivalent vandig kaliumhydroxyd etterfulgt av frysetørking. Reaksjonen kan utføres under tilbake-løpskokning i nærvær av et kvartært ammoniumsalt slik som dodecyltrimethylammoniumbromid eller spesielt N-dodecyl-N-methylefedriniumbromid, eller en kroneether, f.eks. 18-krone-6.
I de ovenfor beskrevne prosesser kan ethyl-3-benzoyl-acrylat anvendes istedenfor 3-benzoylacrylsyre, hvilket fører til esteren N-(l-carboethoxy-3-oxo-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolin anriket med diastereomeren med (S,S,S)-konfigurasjonen.
I hvert tilfelle kan produktet isoleres ved konsentrering til tørrhet og rensing som ovenfor beskrevet på Dowex® 50W-X4 sur harpiks. Analyse av det diastereomere materiale kan utføres ved omvendt fase HPLC.
Alternativt kan residuet etter konsentrering taes opp i absolutt ethanol, mettes med vannfri hydrogenklorid og behandles videre som beskrevet i eksempel 1 under dannelse av ethyl-N-(l-carboethoxy-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinat.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av carboxyldipep-tider av formel
hvor R er aryl; substituert aryl hvori substituenten er lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen; en hetero-cyklisk gruppe som eventuelt er substituert med halogen, dihalogen, lavere alkyl, hydroxy, lavere alkoxy, acylamino, halogen-lavere alkyl; hvori aryl betyr fenyl, nafthyl eller bifenyl, og den heterocykliske gruppe betyr indolyl, thienyl, imidazolyl, furyl, benzimidazolyl, pyridyl, kinolinyl, isokinolinyl og benzothienyl, R^ er lavere alkyl med 1 til 4 carbonatomer; -NH-X- er alanin; glycin; isoleucin; leucin; lysin; fenylalanin; valin;
Y er alanin; glycin; isoleucin; leucin; lysin; fenylalanin; prolin; valin; og
farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at en forbindelse av formel
omsettes med et dipeptid under dannelse av et dicarboxydipeptid; dicarboxydipeptidet hydrogeneres i et surt medium i et alkohol-løsningsmiddel under ledsagende forestring til et dicarboalkoxydipeptid som en blanding av diastereomerer, hvoretter den diastereomere blanding separeres under dannelse av forbindelsene av formel I.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at behandlingen av dicarboxydipeptidet utføres i nærvær av Pd/C-katalysator.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at separeringen av den diastereomere blanding utføres ved ionebyttekromatografi og middeltrykk-væskekromatografi.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO893332A NO166328C (no) | 1982-06-07 | 1989-08-18 | Fremgangsmaate for fremstilling av carboxylalkyldipeptider. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38574582A | 1982-06-07 | 1982-06-07 | |
| US06/462,727 US4442030A (en) | 1982-06-07 | 1983-01-31 | Process for preparing carboxyalkyl dipeptides |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO832036L NO832036L (no) | 1983-12-08 |
| NO166231B true NO166231B (no) | 1991-03-11 |
| NO166231C NO166231C (no) | 1991-06-19 |
Family
ID=27011123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO832036A NO166231C (no) | 1982-06-07 | 1983-06-06 | Fremgangsmaate ved fremstilling av carboxyalkyldipeptider. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4442030A (no) |
| KR (1) | KR910001720B1 (no) |
| AT (1) | AT393508B (no) |
| ES (2) | ES8502082A1 (no) |
| GR (1) | GR78282B (no) |
| NO (1) | NO166231C (no) |
| PT (2) | PT76790B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4746676A (en) * | 1984-09-12 | 1988-05-24 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Carboxyalkyl dipeptide compounds |
| TW533196B (en) * | 1998-09-23 | 2003-05-21 | Merck & Co Inc | Improved stereoselective process for ENALAPRIL |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1983
- 1983-01-31 US US06/462,727 patent/US4442030A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-05-27 ES ES522753A patent/ES8502082A1/es not_active Expired
- 1983-06-01 AT AT2012/83A patent/AT393508B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-01 PT PT76790A patent/PT76790B/pt unknown
- 1983-06-03 GR GR71563A patent/GR78282B/el unknown
- 1983-06-04 KR KR1019830002507A patent/KR910001720B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-06-06 NO NO832036A patent/NO166231C/no not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-09-12 ES ES535853A patent/ES535853A0/es active Granted
-
1989
- 1989-06-01 PT PT198976790A patent/PT76790B1/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO832036L (no) | 1983-12-08 |
| NO166231C (no) | 1991-06-19 |
| ES8506264A1 (es) | 1985-07-01 |
| US4442030A (en) | 1984-04-10 |
| PT76790B (en) | 1986-04-09 |
| ES535853A0 (es) | 1985-07-01 |
| ATA201283A (de) | 1991-04-15 |
| PT76790A (en) | 1983-07-01 |
| ES522753A0 (es) | 1984-12-16 |
| AT393508B (de) | 1991-11-11 |
| KR910001720B1 (ko) | 1991-03-22 |
| ES8502082A1 (es) | 1984-12-16 |
| KR840005079A (ko) | 1984-11-03 |
| PT76790B1 (pt) | 1996-09-30 |
| GR78282B (no) | 1984-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4350704A (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
| KR890003603B1 (ko) | 5-아미노-2,5-이치환된-4-하이드록시펜타노산 잔기를 함유하는 레닌 억제물의 제조방법 | |
| JPS643870B2 (no) | ||
| EP0635003A1 (fr) | Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p | |
| JPH08798B2 (ja) | アミノジオール | |
| JPH01110696A (ja) | ペルインドプリルの工業的製造法 | |
| CA1244041A (en) | Process for the preparation of cis, endo- octahydrocyclopenta¬b|pyrrole-2-carboxylate | |
| Kataoka et al. | Studies of unusual amino acids and their peptides. VI. The synthese and the optical resolutions of. BETA.-methylphenylalanine and its dipeptide present in bottromycin. | |
| US4425355A (en) | Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
| KR890001146B1 (ko) | 아미도-아미노산 및 그의 제조 방법 | |
| JPH02191251A (ja) | （２Ｓ，３↓ａＳ，７↓ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールの工業的合成法 | |
| CH635571A5 (fr) | Tetrapeptides et composition therapeutique les contenant. | |
| Bodanszky et al. | Side reactions in peptide synthesis. 8. On the phenacyl group in the protection of the. beta.-carboxyl function of aspartyl residues | |
| CZ302603B6 (cs) | Zpusob výroby esteru N-[(S)-1-karboxybutyl]-(S)-alaninu vhodných pro použití pri výrobe perindoprilu | |
| US4017472A (en) | Process for isolation of aspartyl dipeptide esters | |
| FR2471972A1 (fr) | Tetrapeptides homologues des enkephalines, leur preparation et leur utilisation therapeutique | |
| US4490386A (en) | Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof | |
| BG107234A (bg) | Нов метод за синтез на естери на n-[(s)-1-карбоксибутил]-(s)- аланин и приложението му при синтеза на периндоприл | |
| NO166231B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av carboxyalkyldipeptider. | |
| JPH0788358B2 (ja) | 光学的に活性な二環式イミノ―α―カルボン酸エステルのラセミ体の分割法で得られた化合物 | |
| WO1993021154A1 (fr) | Nouveaux derives de perhydroisoindole, et leur preparation | |
| GB2050359A (en) | Derivatives of mercaptoacyl amino acids | |
| Gros et al. | Stereochemical control in the preparation of α-amino N-methylthiazolidine masked aldehydes used for peptide aldehydes synthesis | |
| EP0129163A1 (en) | Arphamenine and its related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| NO166328B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av carboxylalkyldipeptider. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN JUNE 2003 |