JPH08798B2 - アミノジオール - Google Patents

アミノジオール

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JPH08798B2
JPH08798B2 JP5129480A JP12948093A JPH08798B2 JP H08798 B2 JPH08798 B2 JP H08798B2 JP 5129480 A JP5129480 A JP 5129480A JP 12948093 A JP12948093 A JP 12948093A JP H08798 B2 JPH08798 B2 JP H08798B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はレニンを阻止する新規な
有機化合物の製造方法で使用する合成中間体に関する。
【０００２】
【発明の背景】レニン（ｒｅｎｉｎ）は傍系球体装置と
呼ばれる腎臓の特定部分で合成及び貯蔵される蛋白分解
酵素である。３つの異なった生理学的環境：（ａ）腎臓
に入るか又は腎臓自身内の血圧の低下；（ｂ）体内の血
液容積の減少；又は（ｃ）腎臓の遠位尿細管中のナトリ
ウム濃度の低下、のいずれかで（全身）循環中にレニン
が分泌される。
【０００３】腎臓からレニンが血液中に放出されると、
レニン−アンギオテンシン系が励起されて血管収縮とナ
トリウムの維持を起こし、そのいずれもが血圧の増加を
招来する。レニンは循環蛋白質、アンギオテンシノーゲ
ンに作用して、アンギオテンシンＩ（ＡＩ）と呼ぶフラ
グメントに開裂させる。ＡＩ自身はごく僅かの薬理活性
しか有していないが、第２の酵素、アンギオテンシン変
換酵素（ＡＣＥ）による更なる開裂後、強力な分子アン
ギオテンシンII（ＡII）を形成する。ＡIIの主要薬理作
用は血管収縮と、ナトリウム保持を起すホルモン、アル
ドステロンを分泌させる副腎皮質刺戟とである。ＡIIは
アミノペプチダーゼで開裂してアンギオテンシンIII
（ＡIII ）を形成する。これはＡIIに比して強力性が少
ない血管収縮剤であるが、アルドステロン分泌のより強
力なインデューサー（誘導物質）である。
【０００４】レニンの阻止剤は高血圧症の調節剤及びレ
ニン過剰に起因する高血圧症の場合の同定用診断剤とし
て追求されて来た。
【０００５】これらの目的を銘記しつつ、ＡＣＥ阻止剤
を用いてこれ迄、レニン−アンギオテンシン系が変調又
は操作されて来た。然しＡＣＥはアンギオテンシンＩ
（ＡＩ）以外のいくつかの基質に、最も注目すべきはキ
ニン〔これは痛み、“漏れ易い”毛細血管、プロスタグ
ランジン分泌及びさまざまの習性的及び神経的作用の様
な望ましからざる副作用を起こす〕に作用する。更にＡ
ＣＥ阻止はＡＩの集積を招く。ＡＩはＡIIよりも血管収
縮活性は遥かに低いが、その存在はＡII合成の阻止によ
る低血圧化効果をある程度打消す。
【０００６】レニン−アンギオテンシン系の他の目標、
例えばＡIIのサララシンの様な化合物を用いての阻止は
ＡII活性をブロック出来るが、ＡIII の高血圧化作用は
弱められておらず多分強められよう。
【０００７】他方、レニンがその基質に作用するのを阻
止した時に生ずる副作用は知られていない。有効なレニ
ン阻止剤開発のためにかなりの研究的努力が払われてい
る。これ迄の研究努力はレニン抗体、ペプスタチン、リ
ン脂質及び基質類似体例えばテトラペプチド及びオクタ
ペプチド乃至トリデカペプチドに向けられていた。これ
らの阻止剤はレニン生産に対して貧弱な活性か、又はレ
ニンだけを阻止するという特異性に欠けている。しかし
ボジャー等（Ｂｏｇｅｒ ｅｔ．ａｌ．）は、スタチン
含有ペプチドが強力且つ特異性のあるレニン阻止活性を
有することを報告した（Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３０
３，ｐ．８１，１９８３）。更にスゼルケ（Ｓｚｅｌｋ
ｅ）と共同研究者は、これも強力なレニン阻止を起こし
且つこの酵素に対して高い特異性を示す非ペプチド−リ
ンクを持つポリペプチド類似体を記載している（Ｎａｔ
ｕｒｅ，Ｖｏｌ．２９９，ｐ．５５５，１９８２）。
【０００８】
【発明の構成】本発明によれば、式：
【０００９】
【化４】
【００１０】〔式中、Ｒはシクロアルキルメチルであ
り、Ｒ′は低級アルキル、ビニル又はアリールアルキル
であり、Ｐ2 及びＰ3 は独立に水素及びＯ−保護基から
選ばれ、そしてＰ1 は水素又はＮ−保護基である〕の化
合物、又はその酸付加塩が提供される。
【００１１】本発明の化合物のキラル中心は“Ｒ”また
は“Ｓ”のいずれかの配置をもつが、特記する場合を除
いて好ましくは“Ｓ”配置をもつ。“Ｓ”配置および
“Ｒ”配置なる用語はＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏ
ｍｍｅｎｄａｔｉｏｎ ｆｏｒＳｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆ
ｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，Ｐｕｎｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４
５，１３−３０に定義されているとおりである。
【００１２】ここに使用する「Ｎ保護基」または「Ｎ保
護」なる用語は合成操作中の望ましくない反応に対して
窒素原子を保護すること又は最終化合物に及ぼすエキソ
ペプチダーゼの攻撃を防ぐこと又は最終化合物の溶解度
を増大させることを意図する基をいい、ホルミル、アセ
チル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、t-ブチルオキシ
カルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ
ｂｚ）またはベンゾイルの基から選ばれる。
【００１３】ここに使用する「低級アルキル」なる用語
は１〜６個の炭素原子を含む直鎖または枝分かれ鎖のア
ルキル基をいい、例としてメチル、エチル、n-プロピ
ル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、第２級ブチ
ル、2-メチルヘキシル、n-ペンチル、1-メチルブチル、
2,2-ジメチルブチル、2-メチルペンチル、2,2-ジメチル
プロピル、n-ヘキシルなどがあげられるが、これらに限
定されない。
【００１４】ここに使用する「低級アルケニル」なる用
語は少なくとも１個の炭素−炭素２重結合を含む低級ア
ルキル基をいう。
【００１５】ここに使用する「アリールアルキル」なる
用語はアルキル残基に結合する置換または非置換の芳香
族環をいい、例としてベンジル、1-および2-ナフチルメ
チル、ハロベンジルおよびアルコキシベンジルがあげら
れるが、これらに限定されない。
【００１６】ここに使用する「アミノアルキル」なる用
語は低級アルキル残基に結合する−ＮＨ2 をいう。
【００１７】ここに使用する「シアノアルキル」なる用
語は低級アルキル残基に結合する−ＣＮをいう。
【００１８】ここに使用する「ヒドロキシアルキル」な
る用語は低級アルキル残基に結合する−ＯＨをいう。
【００１９】ここに使用する「アルキルアミノ」なる用
語はＮＨ基に結合する低級アルキル基をいう。
【００２０】ここに使用する「シクロアルキル」なる用
語は４〜７個の炭素原子をもつ脂環基をいう。
【００２１】ここに使用する「シクロアルキルメチル」
はメチル残基に結合するシクロアルキル基をいい、例と
してシクロヘキシルメチルがあげられるが、これに限定
されない。
【００２２】ここに使用する「アリール」なる用語は置
換されたまたは非置換の芳香族環基をいい、例としてフ
ェニル、ナフチル、ハロフェニルおよびアルコキシフェ
ニルがあげられるが、これらに限定されない。
【００２３】ここに使用する「アルコキシ」および「チ
オアルコキシ」なる用語はＲ14Ｏ−およびＲ14Ｓ−をそ
れぞれいう。ただしＲ14は低級アルキル基である。
【００２４】ここに使用する「アルケニルオキシ」はＲ
15Ｏ−をいう。ただしＲ15は不飽和アルキル基である。
【００２５】ここに使用する「ヒドロキシアルコキシ」
なる用語はアルコキシ残基に結合した−ＯＨをいう。
【００２６】ここに使用する「ジヒドロキシアルコキ
シ」なる用語は２つの−ＯＨ基で置換されたアルコキシ
基をいう。
【００２７】ここに使用する「アリールアルコキシ」な
る用語はアルコキシ残基に結合したアリールをいう。
【００２８】ここに使用する「アリールアルコキシアル
キル」なる用語は低級アルキル残基に結合したアリール
アルコキシをいう。
【００２９】ここに使用する「（チオアルコキシ）アル
キル」なる用語は低級アルキル残基に結合したチオアル
コキシをいう。
【００３０】ここに使用する「ジアルキルアミノ」なる
用語は−ＮＲ16Ｒ17（ただしＲ16とＲ17は独立に低級ア
ルキルからえらばれる）をいう。
【００３１】ここに使用する「［（アルコキシ）アルコ
キシ］アルキル」なる用語は低級アルキル残基に結合す
るアルコキシに結合したアルコキシ基をいう。
【００３２】ここに使用する「（ヒドロキシアルキル）
（アルキル）アミノ」なる用語は−ＮＲ18Ｒ19ただしＲ
18はヒドロキシアルキルであり、Ｒ19は低級アルキルで
ある）をいう。
【００３３】ここに使用する「Ｎ保護アミノアルキル」
なる用語は低級アルキル残基に結合したＮＨＲ20（ただ
しＲ20はＮ保護基である）をいう。
【００３４】ここに使用する「アルキルアミノアルキ
ル」なる用語は低級アルキル残基に結合したＮＨＲ
21（ただしＲ21は低級アルキル基である）をいう。
【００３５】ここに使用する「（Ｎ保護）（アルキル）
アミノアルキル」なる用語は低級アルキル残基に結合し
たＮＲ20Ｒ21（ただしＲ20およびＲ21は前記定義のとお
りである）をいう。
【００３６】ここに使用する「ジアルキルアミノアルキ
ル」なる用語は低級アルキル残基に結合したＮＲ22Ｒ23
（ただしＲ22およびＲ23は独立に低級アルキルからえら
ばれる）である。
【００３７】ここに使用する「（複素環基）アルキル」
なる用語は低級アルキル残基に結合した複素環基をい
い、例としてイミダゾイルアルキルがあげられるが、こ
れに限定されない。
【００３８】ここに使用するＯ−保護基なる用語はヒド
ロキシ基を保護する置換基をいう。かかるＯ−保護基と
それが結合すべき酸素原子は、置換メチルエーテルたと
えばメトキシメチルオキシ、ベンジルオキシメチルオキ
シ、2-メトキシエトキシメチルオキシ、2-（トリメチル
シリル）エトキシメチルオキシ、およびテトラヒドロピ
ラニルオキシ；置換エチルエーテルたとえば2,2,2-トリ
クロロエチルオキシ、t-ブチルオキシ、ベンジルオキ
シ、およびトリフェニルメチルオキシ；又はシリルエー
テルたとえばトリメチルシリルオキシ、t-ブチルジメチ
ルシリルオキシ、およびt-ブチルジフェニルシリルオキ
シを形成するか；或いは−ＯＰ2 及び−ＯＰ3 がそれら
が結合する炭素原子と一緒になって環状アセタールおよ
び環状ケタールたとえばメチルアセタール、アセトナイ
ドおよびベンジリデンアセタール；環状オルソエステル
［−ＯＰ2 及び−ＯＰ3 が一緒になって−ＯＣＨ（ＯＣ
Ｈ3）Ｏ−をなす］；環状カーボネート；又は環状ボロ
ネートを形成する。
【００３９】ここに使用する「複素環」または「複素環
基」は窒素、酸素および硫黄から成る群からえらばれる
１〜３個のヘテロ原子を含み、種々の程度の不飽和度を
もつ５員、６員、９員または10員の環をいい、この窒素
および硫黄のヘテロ原子は任意に酸化されていてもよ
く、またこの窒素ヘテロ原子は任意に４級化されていて
もよく、そしてこの環は上記の複素環の任意のものがベ
ンゼン環に縮合している２環基をも包含する。窒素がヘ
テロ原子である複素環が好ましい。十分に飽和した複素
環も好ましい。好ましい複素環基はピリル、ピロリニ
ル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾ
リジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリ
ジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラ
ジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、
オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリ
ジニル、モルホリニル、チアキソリル、チアゾリジニ
ル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリ
ル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、
チエニル、およびベンゾチエニルである。
【００４０】飽和複素環は非置換でもよく、あるいはヒ
ドロキシ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノまたは低級アルキルでモノ置換されていてもよ
い。不飽和複素環は非置換でもよく、あるいはヒドロキ
シ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたは
低級アルキルでモノ置換されていてもよい。
【００４１】最も好ましい複素環基は
【００４２】
【化５】
【００４３】〔ただし式中のｎは１または２であり、Ｘ
はＮ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであるが、ＸがＮである場合
にのみＸは接続点である〕、
【００４４】
【化６】
【００４５】〔ＹはＮＨ、Ｎ−低級アルキル、Ｏ、Ｓま
たはＳＯ2 である〕、または
【００４６】
【化７】
【００４７】〔Ｚ1 はＮ、Ｏ、またはＳであって接続点
ではなく、Ｚ2 は接続点であるときはＮであり、接続点
でないときはＮＨ、Ｏ、またはＳである〕 ここで使用する「Ａｌａ」、「Ｈｉｓ」、「Ｌｅｕ」、
「Ｐｈｒ」、「Ｔｙｒ」、「Ｃｙｓ」、「Ｇｌｙ」、
「Ｌｙｓ」、「Ｓａｒ」および「Ｐｒｏ」はそれぞれア
ラニン、ヒスチジン、ロイシン、フェニルアラニン、チ
ロシン、システイン、グリシン、リジン、ザルコシン、
およびプロリンをいう。
【００４８】本発明の化合物の大部分は反応式Ｉに示す
ようにして製造することができる。
【００４９】
【化８】
【００５０】更に詳しくは、反応式Ｉに示すプロセスは
Ｎ保護アミノアルデヒド１（Ｐ1 はＮ保護基である）を
イリドで処理して対応するアリルアミン２とすることを
述べている。これを酸化するとジオール３（Ｐ2 とＰ3
は共に水素である）になる。Ｎ−脱保護すると４とな
り、遊離塩基にするとアミン５になる。中間体４または
５のいずれかは標準ペプチド結合法によって７に転化さ
せることができる。同じ反応系列（３→７）はヒドロキ
シ保護基を存在させたままで行なうことができる（この
場合Ｐ2 および／またはＰ3 はＯ−保護基である）、そ
して最終工程でＯ−脱保護を行なう。あるいはまた、ア
リルアミン２はＮ−脱保護され、標準の方法を使用して
ペプチド結合されて６になり、次いで酸化されて所望の
ペプチドジオール７になる。
【００５１】保護されたアミノジオール片は別法として
反応式IIに示すようにして製造することもできる。アル
デヒド９（例えばアルコール８の酸化によって製造され
る）はそのシアンヒドリン１０に転化せしめられる。有
機金属試剤（たとえばグリニア試薬）の添加と酸性での
操作はケトン１２を与える。次いでケトン１２を還元す
ると所望の保護されたアミノジオール１３がえられる。
【００５２】
【化９】
【００５３】
【実施例】以下の実施例により本発明の新規化合物の製
造を更に具体的に説明する。さらに本発明の新規化合物
からペプチジルアミノジオールを合成する手順について
は、特開昭６２−２３４０５２号公報を参照されたい。
【００５４】実施例１ 2(S)-t- ブチルオキシカルボニルアミノ-1- シクロヘキ
シル-6- メチルヘプト-3- エン 無水トルエン（２５０ｍｌ）中のＢｏｃ−シクロヘキシ
ルアラニン・メチルエーテル（４０ｇ，１４０ミリモ
ル）の撹拌−７８℃溶液にジイソブチルアルミニウムハ
イドライド（１３０Ｍ％、トルエン中の１．５Ｍ溶液、
１２１．４ｍｌ）を−６０℃以下の初期温度を保つよう
な速度で加えた。−７８℃で更に２０分間撹拌後、該ア
ルデヒド溶液を直ちに下記のように使用した。
【００５５】乾燥Ｎ2 下の無水ＴＨＦ／ＤＭＳＯ（１０
００ｍｌ／２００ｍｌ）の０℃混合物中の水素化カリウ
ム（油中３５％分散液、３２．０９ｇ）の懸濁液に、1,
1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン（２０９Ｍ％、４
９．０７ｇ）を加えた。０℃で１時間撹拌後、生成溶液
をカニューレを介してイソペンチルトリフェニルホスホ
ニウムブロマイド（２０９Ｍ％、１２５．６６ｇ）を含
む０℃フラスコに加えた。この混合物を激しく１時間撹
拌し、このときの混合物を−７８℃に冷却した。上記の
ようにして調製した−７８℃のアルデヒド溶液を次いで
カニューレを介して加えた。−７８℃で１５分間撹拌
後、混合物を室温に徐々に加温し、次いで４０℃に１２
時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、メタノール
で、次いで水性ロッシェル塩（１００ｍｌの飽和溶液お
よび５００ｍｌの水）で反応を停止させた。混合物を次
いでエチルアセテート（２×）で抽出した。集めた抽出
液を水および塩水で洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4 ）およ
び蒸発を行なって粗アルケンを得た。これをシリカゲル
上でクロマトグラフ処理（エーテル／ヘキサン）して１
６．５ｇ（３８％）の所望化合物を８５：１５のシス：
トランス異性体混合物としてえた。
【００５６】融点５３〜５５℃：マス スペクトルＭ+
＝３０９ 元素分析：Ｃ19Ｈ35ＮＯ2 ：Ｃ，７３．７；Ｈ．１１．
４；Ｎ，４．５。実測値：Ｃ，７３．８；Ｈ，１１．
４；Ｎ，４．５。
【００５７】実施例２ 2(S)-t- ブチルオキシカルボニルアミノ-1- シクロヘキ
シル-3,4- ジヒドロキシ-6- メチルヘプタン：3(R)4
(S)，3(S)4(S)，3(R)4(R)および3(S)4(R)のジアステレ
オマー 乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の実施例１の生成化合物
（８．５０ｇ、２７．５ミリモル）の溶液にＯｓＯ
4 （t-ブタノール中の２．５％溶液２．８ｍｌ）および
Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド（９．２８ｇ、
６８．７ミリモル）を加えた。４日後にこの混合物をエ
ーテル（２００ｍｌ）と塩水（１００ｍｌ）との間で分
配した。水性層をエーテル（２×１００ｍｌ）で逆抽出
し、集めた有機物を１０％Ｎａ2 ＳＯ3 、０．１ＭのＨ
3 ＰＯ4 および塩水で洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4 ）お
よび蒸発してえた残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ
処理して溶離し、次の順序で４種のジオールを６０％収
率でえた。
【００５８】３（Ｒ），４（Ｓ）質量分析：（Ｍ＋Ｈ）
+ ＝３４４。
【００５９】元素分析：Ｃ19Ｈ37ＮＯ4 ：計算値：Ｃ，
６６．４；Ｈ，１０．９：Ｎ，４．１。実測値：Ｃ，６
６．４；Ｈ，１０．８；Ｎ，３．９。
【００６０】３（Ｓ），４（Ｓ）質量分析：（Ｍ＋Ｈ）
+ ＝３４４。
【００６１】元素分析Ｃ19Ｈ37ＮＯ4 ：計算値：Ｃ，６
６．４；Ｈ，１０．９；Ｎ，５．１。実測値：Ｃ，６
６．４；Ｈ，１１．１；Ｎ，４．０。
【００６２】３（Ｒ），４（Ｒ）質量分析：（Ｍ＋Ｈ）
+ ＝３４４。
【００６３】３（Ｓ），４（Ｒ）質量分析：（Ｍ＋Ｈ）
+ ＝３４４。
【００６４】元素分析Ｃ19Ｈ37ＮＯ4 ：計算値：Ｃ，６
６．４；Ｈ，１０．９；Ｎ，４．１。実測値：Ｃ，６
６．０；Ｈ，１０．７；Ｎ，４．０。
【００６５】実施例３ 2(S)- アミノ-1- シクロヘキシル-3(R),4(S)- ジヒドロ
キシ-6- メチルヘプタンのＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓアミ
ド 実施例２の３（Ｒ），４（Ｓ）ジアステレオマーをＨＣ
ｌ／メタノールで脱保護し、生成物を1-ヒドロキシペン
ゾトリアゾールおよび１，３−ジシクロヘキシカルボジ
イミドを使用してＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓに結合させ
た。所望の生成物が４０〜６０％収率でえられた。
【００６６】質量分析（Ｍ＋Ｈ）+ ＝６２８。
【００６７】元素分析Ｃ34Ｈ53Ｎ5 Ｏ6 Ｈ2 Ｏ：計算
値：Ｃ，６３．２；Ｈ，８．６；Ｎ，１０．８。実測
値：Ｃ，６３．２；Ｈ，８．４；Ｎ，１０．５。
【００６８】融点１８５−１８６℃（転移１０５℃）。
【００６９】実施例４ 2(S)-t- ブチルオキシカルボニルアミノ-1- シクロヘキ
シル-7- メチルオクト-3- エン イソペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイドをイ
ソヘキシルトリフェニルホスホニウムブロマイドに置き
換えた以外は実施例１の操作を使用して所望の生成物を
えた。
【００７０】実施例５ 2(S)-t- ブチルオキシカルボニルアミノ-1- シクロヘキ
シル-3(R),4(S)- ジヒドロキシ-7- メチルオクテン 実施例１の生成化合物を実施例４の生成化合物に置き換
えた以外は実施例２の操作を使用して所望の化合物をえ
た。
【００７１】実施例６ 2(S)-t- ブチルオキシカルボニルアミノ-1- シクロヘキ
シル-5- メチルヘキセ-3- エン イソペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイドをイ
ソブチルトリフエニルホスホニウムブロマイドで置き換
えた以外は実施例１の操作を使用して所望の生成物を得
た。
【００７２】質量分析Ｍ+ ＝２９５ 元素分析：Ｃ18Ｈ33ＮＯ2 ｌ／４Ｈ2 Ｏ：計算値：Ｃ，
７２．０；Ｈ，１１．３；Ｎ，４．７。実測値：Ｃ，７
１．７；Ｈ，１１．１；Ｎ，４．５。
【００７３】実施例７ 2(S)-t- ブチルオキシカルボニルアミノ-1- シクロヘキ
シル-3(R),4(S)- ジヒドロキシ-5- メチルヘキサン 実施例１の生成化合物を実施例６の生成化合物に置き換
えた以外は実施例２の操作を使用して所望の生成物をえ
た。
【００７４】実施例８ 2(S)-t- ブチルオキシカルボニルアミノ-1- シクロヘキ
シル-3(S)-ヒドロキシヘキセ-5- エン 無水トルエン（２００ｍｌ）中のＢｏｃ−シクロヘキシ
ルアラニンメチルエステル（３５．０ｇ、１２３ミリモ
ル）の撹拌−７８℃溶液に、ジイソブチルアルミニウム
ハイドライド（１４０Ｍ％、トルエン中の１．５Ｍ溶
液、１１７ｍｌ）を内部温度が−６０℃に保たれるよう
な割合で加えた。−７８℃で更に２０分間撹拌後に、ア
リルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液
１８４ｍｌ）を加えた。この混合物を０℃で１６時間放
置し、次いでメタノールで反応停止した。この混合物を
エーテルで希釈し、次いでクエン酸（水溶液）および塩
水で順次に洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ4 ）および蒸発を
行なって油状物をえた。この油状物をゲル・クロマトグ
ラフで精製して所望の化合物を４０％の収率でえた。
【００７５】実施例９ 2(S)-t- ブチルオキシカルボニルアミノ-1- シクロヘキ
シル-3(R),4(S)- ジヒドロキシヘキセ-5- エン 化学量論量のＳｅＯ2 とt-ブチルハイドロパーオキサイ
ドを使用するアリル酸化（Ｕｍｂｒｉｅｔ，Ｍ．Ａ．お
よびＳｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．（１９７７）９９，５５２６）を実施例８
の生成物について行ない、シリカゲル・クロマトグラフ
処理後に所望の生成物をえた。
【００７６】実施例１０ 2(S)-t- ブチルオキシカルボニルアミノ-1- シクロヘキ
シル-3(R),4(S)- ジヒドロキシ-6- メチルヘプタン ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２（Ｓ）−t-ブチルオキシカル
ボニルアミノ−1-シクロヘキシル−３（Ｒ）−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン−４−オン（２００ｍｇ、０．
５８６ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ4 （２２ｍ
ｇ、０．５８６モル）を加えた。２時間後に溶媒を蒸発
させ、残渣をエチルアセテートと塩水との間で分配し
た。有機相を洗浄（塩水）、脱水（ＭｇＳＯ4 ）、瀘過
および蒸発した。残渣をメチルシクロヘキサンから再結
晶させて７６ｍｇ（３８％）の所望生成物をえた。融点
１３０〜１３１℃。母液をクロマトグラフ処理（シリカ
ゲル、エーテル／ヘキサン）して更に４３ｍｇ（２１
％）をえた。
【００７７】本発明の化合物は無機酸または有機酸から
誘導される塩の形態で使用することができる。これらの
塩の例として次のものがあげられるが、これらに限定さ
れない：アセテート、アジペート、アルギネート、シト
レート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスル
ホネート、ビサルフエート、ブチレート、カンホレー
ト、カンフアースルホネート、ジグルコネート、シクロ
ペンタンプロピオネート、ドデシルサルフエート、エタ
ンスルホネート、グルコヘプタノエート、グリセロホス
フエート、ヘミサルフエート、ヘプトネート、ヘキサノ
エート、フマレート、ＨＣｌ塩、ＨＢｒ塩、ＨＩ塩、2-
ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエー
ト、オキザレート、パモエート、ペクチネート、パーサ
ルフエート、3-フエニルプロピオネート、ピクレート、
ピバレート、プロピオネート、サクシネート、タートレ
ート、チオシアネート、トシレート、およびウンデカノ
エート。また塩基性窒素含有基は低級アルキルハライド
（たとえばメチル、エチル、プロピルおよびブチルのク
ロライド、ブロマイドおよびヨーダイド）、ジアルキル
サルフエート（たとえばジメチル、ジエチル、ジブチル
およびジアミルのサルフエート）、長鎖ハライド（たと
えばデシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル
のクロライド、ブロマイドおよびヨーダイド）、アラル
キルハライド（たとえばベンジルおよびフエネチルのブ
ロマイドなど）のような試剤で４級化される。水溶性、
油溶性または分散性の生成物がそれによってえられる。
【００７８】製薬上許容される酸付加塩を作るのに使用
しうる酸の例として、塩酸、硫酸およびリン酸のような
無機酸、およびシウ酸、マレイン酸、コハク酸およびク
エン酸のような有機酸があげられる。他の塩としてアル
カリ金属またはアルカル土類金属たとえばナトリウム、
カリウム、またはマグネシウムとの塩あるいは有機塩基
との塩があげられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイル ジヨン ケンプ アメリカ合衆国イリノイ州 60046 レー ク ビラ チエルシー サークル 205

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 〔式中、Ｒはシクロアルキルメチルであり、Ｒ′は低級
    アルキル、ビニル又はアリールアルキルであり、Ｐ2 及
    びＰ3 は独立に水素及びＯ−保護基から選ばれ、Ｏ−保
    護基とそれが結合する酸素原子は、置換メチルエーテ
    ル、置換エチルエーテル又はシリルエーテルを形成する
    か、或いは−ＯＰ2 及び−ＯＰ3 がそれらが結合する炭
    素原子と一緒になって環状アセタール、環状ケタール、
    環状オルソエステル、環状カーボネート又は環状ボロネ
    ートを形成し、そしてＰ1 は水素或いはホルミル、アセ
    チル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、t-ブチルオキシ
    カルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はベンゾイル
    の基から選ばれるＮ−保護基である〕の化合物、又はそ
    の酸付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒがシクロヘキシルメチルであり、Ｒ′
    が -CH2 CH（CH3 ）2 である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式： 【化２】 〔式中、Ｒ′は低級アルキル、ビニル又はアリールアル
    キルであり、Ｐ2 及びＰ3 は独立に水素及びＯ−保護基
    から選ばれ、Ｏ−保護基とそれが結合する酸素原子は、
    置換メチルエーテル、置換エチルエーテル又はシリルエ
    ーテルを形成するか、或いは−ＯＰ2 及び−ＯＰ3 がそ
    れらが結合する炭素原子と一緒になって環状アセター
    ル、環状ケタール、環状オルソエステル、環状カーボネ
    ート又は環状ボロネートを形成し、そしてＰ1 は水素或
    いはホルミル、アセチル、ピバロイル、t-ブチルアセチ
    ル、t-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
    ニル又はベンゾイルの基から選ばれるＮ−保護基であ
    る〕の化合物、又はその酸付加塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ′が -CH2 CH（CH3 ）2 である請求項
    ３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式： 【化３】 〔式中、Ｐ1 は水素又はＮ−保護基であり、そしてＰ2
    及びＰ3 は独立に水素及びＯ−保護基から選ばれ、Ｏ−
    保護基とそれが結合する酸素原子は、置換メチルエーテ
    ル、置換エチルエーテル又はシリルエーテルを形成する
    か、或いは−ＯＰ2 及び−ＯＰ3 がそれらが結合する炭
    素原子と一緒になって環状アセタール、環状ケタール、
    環状オルソエステル、環状カーボネート又は環状ボロネ
    ートを形成する〕の化合物、又はその酸付加塩。
  6. 【請求項６】 2(S)-t- ブチルオキシカルボニルアミノ
    -1- シクロヘキシル-3(R),4(S)- ジヒドロキシ-6- メチ
    ルヘプタンである請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】 2(S)- アミノ-1- シクロヘキシル-3(R),
    4(S)- ジヒドロキシ-6- メチルヘプタンである請求項５
    記載の化合物、又はその酸付加塩。
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