JPH0125751B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はメルカプトアシルアミノ酸類とカルボ
キシル基含有利尿薬類のＳ−アシル化生成物に関
する。
キシル基含有利尿薬類のＳ−アシル化生成物に関
する。
アンジオテンシン変換酵素（ACE）抑制作用
を有するメルカプトアシルアミノ酸のカルボキシ
ル基含有利尿薬（diuretic）によるＳ−アシル化
は、生体内でのACE抑制作用および利尿薬活性
を兼備する生成物を付与する。
を有するメルカプトアシルアミノ酸のカルボキシ
ル基含有利尿薬（diuretic）によるＳ−アシル化
は、生体内でのACE抑制作用および利尿薬活性
を兼備する生成物を付与する。
本発明の好ましい化合物は、式
を有する。
式〔〕においておよび本明細書を通じて、各
記号の定義は以下の通りである。
記号の定義は以下の通りである。
R1はアルキル、R2は５−（アミノスルホニル）
−４−クロロ−２−〔（２−フラニルメチル）アミ
ノ〕ベンゾイル、A1はＬ−プロリン残基、およ
びｎは１である。
−４−クロロ−２−〔（２−フラニルメチル）アミ
ノ〕ベンゾイル、A1はＬ−プロリン残基、およ
びｎは１である。
本明細書を通じて使用される語句“アルキル”
は、１〜７個の炭素原子を有する基を指称する。
１，２または３個の炭素原子を有するアルキル基
が好ましい。
は、１〜７個の炭素原子を有する基を指称する。
１，２または３個の炭素原子を有するアルキル基
が好ましい。
本発明化合物を製造するのに出発物質としての
使用が企図されている、ACE抑制作用を有する
メルカプトアシルアミノ酸類の具体例としては、 式 〔式中、A1，R1およびｎは前記に示す意義を
有する。〕 の化合物群が挙げられる。かかるACE抑制剤を
製造する手順は、特許文献に開示されている。
使用が企図されている、ACE抑制作用を有する
メルカプトアシルアミノ酸類の具体例としては、 式 〔式中、A1，R1およびｎは前記に示す意義を
有する。〕 の化合物群が挙げられる。かかるACE抑制剤を
製造する手順は、特許文献に開示されている。
米国特許第4046889（1979年９月６日発行）、同
第4105776（1978年８月８日発行）および同第
4154840（1979年５月15日発行）に、A1が就中プ
ロリン、ヒドロキシプロリン、ピペコリン酸もし
くは５−ヒドロキシピペコリン酸の残基またはこ
れらのカルボン酸エステル基で、R1が水素、ア
ルキルまたはフエニルアルキルである場合の式
〔〕の化合物が記載されている。
第4105776（1978年８月８日発行）および同第
4154840（1979年５月15日発行）に、A1が就中プ
ロリン、ヒドロキシプロリン、ピペコリン酸もし
くは５−ヒドロキシピペコリン酸の残基またはこ
れらのカルボン酸エステル基で、R1が水素、ア
ルキルまたはフエニルアルキルである場合の式
〔〕の化合物が記載されている。
米国特許第4053651（1977年10月11日発行）、同
第4112119（1978年９月５日発行）、同第4140797
（1979年２月20日発行）および同第4140786（1979
年２月20日発行）に、A1が就中アラニン、ロイ
シン、フエニルアラニン、アルギニン、サルコシ
ン、セリン、アスパラギン、リシン、ヒスチジ
ン、グリシン、トリプトフアン、システイン、メ
チオニン、Ｎ−メチルロイシン、バリン、トレオ
ニン、グルタミン、チロシン、Ｎ−ベンジルグリ
シンもしくはＮ−ベンジルグリシンの残基または
これらのカルボン酸エステル基で、R1が水素、
アルキルまたはフエニルアルキルである場合の式
〔〕の化合物が記載されている。
第4112119（1978年９月５日発行）、同第4140797
（1979年２月20日発行）および同第4140786（1979
年２月20日発行）に、A1が就中アラニン、ロイ
シン、フエニルアラニン、アルギニン、サルコシ
ン、セリン、アスパラギン、リシン、ヒスチジ
ン、グリシン、トリプトフアン、システイン、メ
チオニン、Ｎ−メチルロイシン、バリン、トレオ
ニン、グルタミン、チロシン、Ｎ−ベンジルグリ
シンもしくはＮ−ベンジルグリシンの残基または
これらのカルボン酸エステル基で、R1が水素、
アルキルまたはフエニルアルキルである場合の式
〔〕の化合物が記載されている。
米国特許第4154935（1979年５月15日発行）に、
R1が水素、アルキルまたはトリフルオロメチル
で、A1がプロリン、４−ハロプロリン、４，４
−ジハロプロリン、４−トリフルオロメチルプロ
リン、５−ハロピペコリン酸、５，５−ジハロピ
ペコリン酸、５−トリフルオロメチルピペコリン
酸もしくはピペコリン酸の残基またはこれらのカ
ルボン酸エステル基である場合の式〔〕の化合
物が記載されている。
R1が水素、アルキルまたはトリフルオロメチル
で、A1がプロリン、４−ハロプロリン、４，４
−ジハロプロリン、４−トリフルオロメチルプロ
リン、５−ハロピペコリン酸、５，５−ジハロピ
ペコリン酸、５−トリフルオロメチルピペコリン
酸もしくはピペコリン酸の残基またはこれらのカ
ルボン酸エステル基である場合の式〔〕の化合
物が記載されている。
米国特許第4129566（1978年12月12日発行）およ
び同第4154942（1979年５月15日発行）に、R1が
水素またはアルキルで、A1が３，４−デヒドロ
プロリンもしくは４，５−デヒドロピペリジン−
２−カルボン酸の残基またはこれらのカルボン酸
エステル基である場合の式〔〕の化合物が記載
されている。
び同第4154942（1979年５月15日発行）に、R1が
水素またはアルキルで、A1が３，４−デヒドロ
プロリンもしくは４，５−デヒドロピペリジン−
２−カルボン酸の残基またはこれらのカルボン酸
エステル基である場合の式〔〕の化合物が記載
されている。
英国特許明細書第2014132（1979年８月22日出
版）に、R1がトリフルオロメチルまたはペンタ
フルオロエチルで、A1がプロリン、ピペコリン
酸もしくはチアゾリジン−４−カルボン酸の残基
またはこれらのカルボン酸エステル基である場合
の式〔〕の化合物が記載されている。
版）に、R1がトリフルオロメチルまたはペンタ
フルオロエチルで、A1がプロリン、ピペコリン
酸もしくはチアゾリジン−４−カルボン酸の残基
またはこれらのカルボン酸エステル基である場合
の式〔〕の化合物が記載されている。
ベルギー特許第183133（1978年６月２日発行）
に、R1が水素またはアルキルで、A1が就中チア
ゾリジン−４−カルボン酸残基またはそのカルボ
ン酸エステル基である場合の式〔〕の化合物が
記載されている。
に、R1が水素またはアルキルで、A1が就中チア
ゾリジン−４−カルボン酸残基またはそのカルボ
ン酸エステル基である場合の式〔〕の化合物が
記載されている。
上記カルボキシル基含有利尿薬類は、当該分野
で周知である。好ましい本発明化合物、即ち式
〔〕の化合物を得るため、以下に示す利尿薬類
を出発物質として使用することができる。即ち、
フロセミド（furosemide）（例えば米国特許第
3058882参照）、５−（アミノスルホニル）−２−
〔（２−フラニルメチル）アミノ〕−４−（フエニル
オキシ）安息香酸（例えば「J.Med.Chem.第15
巻」（79頁、1972年）参照）、ブメタニド
（bumetanide）（例えば「J.Med.Chem.第14巻」
（432頁、1971年）参照）、ピレタニド
（piretanide）（例えば「Eur.J.Med.Chem.第11
巻」（399頁、1976年）参照）、５−（アミノスルホ
ニル）−４−（ベンゾイル）−３−〔〔３−チエニル
メチル〕オキシ〕安息香酸（例えば「J.Med.
Chem.第18巻」（41頁、1975年）参照）、エタクリ
ニン酸（ethacrynic acid）（例えば米国特許第
3255241参照）、〔〔４−（２，２−ジアセチルビニ
ル）−２，３−ジクロロフエニル〕オキシ〕酢酸
（例えば「J.Med.Chem.第19巻」（530頁、1976年）
参照）、およびチクリナフエン（ticrynafen）（例
えば「Eur.J.Med.Chem.第９巻」（625頁、1974
年）参照）が使用できる。
で周知である。好ましい本発明化合物、即ち式
〔〕の化合物を得るため、以下に示す利尿薬類
を出発物質として使用することができる。即ち、
フロセミド（furosemide）（例えば米国特許第
3058882参照）、５−（アミノスルホニル）−２−
〔（２−フラニルメチル）アミノ〕−４−（フエニル
オキシ）安息香酸（例えば「J.Med.Chem.第15
巻」（79頁、1972年）参照）、ブメタニド
（bumetanide）（例えば「J.Med.Chem.第14巻」
（432頁、1971年）参照）、ピレタニド
（piretanide）（例えば「Eur.J.Med.Chem.第11
巻」（399頁、1976年）参照）、５−（アミノスルホ
ニル）−４−（ベンゾイル）−３−〔〔３−チエニル
メチル〕オキシ〕安息香酸（例えば「J.Med.
Chem.第18巻」（41頁、1975年）参照）、エタクリ
ニン酸（ethacrynic acid）（例えば米国特許第
3255241参照）、〔〔４−（２，２−ジアセチルビニ
ル）−２，３−ジクロロフエニル〕オキシ〕酢酸
（例えば「J.Med.Chem.第19巻」（530頁、1976年）
参照）、およびチクリナフエン（ticrynafen）（例
えば「Eur.J.Med.Chem.第９巻」（625頁、1974
年）参照）が使用できる。
式〔〕のメルカプトアシルアミノ酸のカルボ
キシル基含有利尿薬によるＳ−アシル化は、先ず
利尿薬のカルボキシル基を活性化することによつ
て、果すことができる。カルボキシル基を活性化
する種々の方法は当該分野で公知であり、例え
ば、利尿薬のイミダゾール化誘導体または混合無
水誘導体が形成されうる。
キシル基含有利尿薬によるＳ−アシル化は、先ず
利尿薬のカルボキシル基を活性化することによつ
て、果すことができる。カルボキシル基を活性化
する種々の方法は当該分野で公知であり、例え
ば、利尿薬のイミダゾール化誘導体または混合無
水誘導体が形成されうる。
化学的に活性化した利尿薬を、メルカプトアシ
ルアミノ酸（例えば式〔〕のアミノ酸）と反応
させて、本発明の目的化合物を得ることができ
る。かかる反応は、有機塩基（例えばトリエチル
アミン）の存在下で容易に進行する。
ルアミノ酸（例えば式〔〕のアミノ酸）と反応
させて、本発明の目的化合物を得ることができ
る。かかる反応は、有機塩基（例えばトリエチル
アミン）の存在下で容易に進行する。
本発明化合物は、血圧降下剤として有用であ
る。それらはデカペプチドアンジオテンシン
（angiotensin）のアンジオテンシンへの変換
を抑制し、このためアンジオテンシン関連高血圧
症を減少もしくは軽減するのに有用である。アン
ジオテンシノーゲン（angiotensinogen）に対す
る酵素リーニン（Inzyme renin）、血漿中の偽グ
ロブリンの作用はアンジオテンシンを生成す
る。アンジオテンシンは、アンジオテンシン変
換酵素（ACE）によつてアンジオテンシンに
変換される。後者のアンジオテンシンは活性昇
圧物質で、これは各種哺乳動物種（例えばラツト
および犬）における各種の高血圧症の原因物質と
して関係する。本発明化合物は、アンジオテンシ
ン変換酵素を抑制しおよび昇圧物質アンジオテン
シンの形成を減少もしくは削除することによ
り、アンジオテンシノーゲン（リーニン）→アン
ジオテンシン→（ACE）→アンジオテンシン
連鎖を干渉する。このように、本発明化合物を
含む組成物の適用によつて、哺乳動物種が苦しむ
アンジオテンシン依存高血圧症は緩和される。血
圧を減少させるのに、約0.1〜100mg／体重
（Kg）／日、好ましくは約１〜15mg／体重
（Kg）／日に基づいて付与される１回投与量、ま
たは好ましくは２〜４回分割１日投与量が適当で
ある。当該物質は経口適用されるのが好ましい
が、皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路または腹
腔内経路などの非経口経路も採用することができ
る。
る。それらはデカペプチドアンジオテンシン
（angiotensin）のアンジオテンシンへの変換
を抑制し、このためアンジオテンシン関連高血圧
症を減少もしくは軽減するのに有用である。アン
ジオテンシノーゲン（angiotensinogen）に対す
る酵素リーニン（Inzyme renin）、血漿中の偽グ
ロブリンの作用はアンジオテンシンを生成す
る。アンジオテンシンは、アンジオテンシン変
換酵素（ACE）によつてアンジオテンシンに
変換される。後者のアンジオテンシンは活性昇
圧物質で、これは各種哺乳動物種（例えばラツト
および犬）における各種の高血圧症の原因物質と
して関係する。本発明化合物は、アンジオテンシ
ン変換酵素を抑制しおよび昇圧物質アンジオテン
シンの形成を減少もしくは削除することによ
り、アンジオテンシノーゲン（リーニン）→アン
ジオテンシン→（ACE）→アンジオテンシン
連鎖を干渉する。このように、本発明化合物を
含む組成物の適用によつて、哺乳動物種が苦しむ
アンジオテンシン依存高血圧症は緩和される。血
圧を減少させるのに、約0.1〜100mg／体重
（Kg）／日、好ましくは約１〜15mg／体重
（Kg）／日に基づいて付与される１回投与量、ま
たは好ましくは２〜４回分割１日投与量が適当で
ある。当該物質は経口適用されるのが好ましい
が、皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路または腹
腔内経路などの非経口経路も採用することができ
る。
本発明化合物はまた、生体内での利尿薬活性を
も示す。
も示す。
本発明化合物は、経口適用の場合錠剤、カプセ
ル剤またはエリキシル剤などの組成物で、あるい
は非経口適用の場合無菌懸濁液で血圧減少の使用
に配合することができる。式〔〕の化合物また
はこれらの混合物約10〜500mgを、許容製薬プラ
クテイスによつて要求される単位用形態の生理学
的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合
剤、保存剤、安定化剤、芳香剤等と調合する。こ
れらの組成物または調製物における活性物質の量
は、適用範囲の好適な量が得られるような量であ
る。
ル剤またはエリキシル剤などの組成物で、あるい
は非経口適用の場合無菌懸濁液で血圧減少の使用
に配合することができる。式〔〕の化合物また
はこれらの混合物約10〜500mgを、許容製薬プラ
クテイスによつて要求される単位用形態の生理学
的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合
剤、保存剤、安定化剤、芳香剤等と調合する。こ
れらの組成物または調製物における活性物質の量
は、適用範囲の好適な量が得られるような量であ
る。
以下に示す実施例は、本発明の特別な具体例で
ある。
ある。
実施例 １
（Ｓ）−１−〔３−〔〔５−（アミノスルホニル）−
４−クロロ−２−〔（２−フラニルメチル）アミ
ノ〕ベンゾイル〕チオ〕−２−メチル−１−オ
キソプロピル〕−Ｌ−プロリンの製造：− 80mlの乾燥テトラヒドロフラン中の4.3ｇのフ
ロセミドの溶液に、2.7ｇのカルボニルジイミダ
ゾールを加える。反応体を窒素下、室温で2.5時
間攬拌する。この時間終了時1.8mlのトリエチル
アミンを加えた後、50mlのテトラヒドロフラン中
の2.8ｇの（Ｓ）−１−（３−メルカプト−２−メ
チル−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリンの溶
液を10分間にわたつて添加する。室温で約16時間
攬拌後、反応混合物を200mlの酢酸エチルで希釈
し、次いで50ml部の10％KHSO4水溶液で２回、
50mlの水およびブラインでリンスする。有機溶液
をNa2SO4上で乾燥し、減圧濃縮して7.3ｇのガラ
ス状固体を生成する。１Kgのシリカゲルでクロロ
ホルム：酢酸エチル：メタノール：酢酸（20：
５：２：１）を用いるクロマトグラフイーに付
し、部分的に精製した物質4.0ｇを生成する。部
分精製物質（2.0ｇ）を約600mlのLH−20に通し、
充填しおよび水：メタノール（１：２）で溶離す
る。１ml／分の流速で５ml画分を採取し、溶媒を
減圧除去して1.4ｇの生成物を得る。かかる生成
物はm.p.98〜125゜（分解）、Rf＝0.33（シリカゲル、
クロロホルム：酢酸エチル：メタノール：酢酸
（20：５：２：１））の固体で得られる。
４−クロロ−２−〔（２−フラニルメチル）アミ
ノ〕ベンゾイル〕チオ〕−２−メチル−１−オ
キソプロピル〕−Ｌ−プロリンの製造：− 80mlの乾燥テトラヒドロフラン中の4.3ｇのフ
ロセミドの溶液に、2.7ｇのカルボニルジイミダ
ゾールを加える。反応体を窒素下、室温で2.5時
間攬拌する。この時間終了時1.8mlのトリエチル
アミンを加えた後、50mlのテトラヒドロフラン中
の2.8ｇの（Ｓ）−１−（３−メルカプト−２−メ
チル−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリンの溶
液を10分間にわたつて添加する。室温で約16時間
攬拌後、反応混合物を200mlの酢酸エチルで希釈
し、次いで50ml部の10％KHSO4水溶液で２回、
50mlの水およびブラインでリンスする。有機溶液
をNa2SO4上で乾燥し、減圧濃縮して7.3ｇのガラ
ス状固体を生成する。１Kgのシリカゲルでクロロ
ホルム：酢酸エチル：メタノール：酢酸（20：
５：２：１）を用いるクロマトグラフイーに付
し、部分的に精製した物質4.0ｇを生成する。部
分精製物質（2.0ｇ）を約600mlのLH−20に通し、
充填しおよび水：メタノール（１：２）で溶離す
る。１ml／分の流速で５ml画分を採取し、溶媒を
減圧除去して1.4ｇの生成物を得る。かかる生成
物はm.p.98〜125゜（分解）、Rf＝0.33（シリカゲル、
クロロホルム：酢酸エチル：メタノール：酢酸
（20：５：２：１））の固体で得られる。
元素分析：C21H24ClN3O7S2・H2Oとして
計算値：C46.02％、H4.78％、
N7.67％、S11.70％、Cl6.47％。
N7.67％、S11.70％、Cl6.47％。
実測値：C46.17％、H4.68％、N7.67％、
S11.85％、Cl6.63％。
S11.85％、Cl6.63％。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式、 〔式中、R1はアルキル、 R2は５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−
２−〔（２−フラニルメチル）アミノ〕ベンゾイ
ル、 A1はＬ−プロリン残基、および ｎは１である。〕 を有するＳ−アシル化生成物。 ２ R1がメチルである前記第１項記載の化合物。 ３ （Ｓ）−１−〔３−〔〔５−（アミノスルホニル）
−４−クロロ−２−〔（２−フラニルメチル）アミ
ノ〕ベンゾイル〕チオ〕−２−メチル−１−オキ
ソプロピル〕−Ｌ−プロリンである前記第１項記
載の化合物。 ４ 式、 で示される化合物を、カルボキシル基含有利尿薬
と反応させて、式、 で示される化合物を得ることを特徴とするＳ−ア
シル化生成物の製造法 〔式中、R1はアルキル、 R2は５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−
２−〔（２−フラニルメチル）アミノ〕ベンゾイ
ル、 A1はＬ−プロリン残基、および ｎは１である。〕。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/136,842 US4482725A (en) | 1980-04-03 | 1980-04-03 | S-Acylation products of mercaptoacyl amino acids and carboxyl group containing diuretics |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56156215A JPS56156215A (en) | 1981-12-02 |
| JPH0125751B2 true JPH0125751B2 (ja) | 1989-05-19 |
Family
ID=22474610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5104181A Granted JPS56156215A (en) | 1980-04-03 | 1981-04-03 | S-acylated product of mercaptoacylamino acids and carboxyl group-containing diuretic drugs |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4482725A (ja) |
| JP (1) | JPS56156215A (ja) |
| AU (1) | AU546352B2 (ja) |
| BE (1) | BE888247A (ja) |
| CA (1) | CA1197853A (ja) |
| CH (1) | CH653017A5 (ja) |
| DE (1) | DE3113610A1 (ja) |
| FR (1) | FR2479827B1 (ja) |
| GB (1) | GB2073187B (ja) |
| IT (1) | IT1137521B (ja) |
| NL (1) | NL8101641A (ja) |
| ZA (1) | ZA812039B (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US4661515A (en) * | 1982-07-21 | 1987-04-28 | Usv Pharmaceutical Corporation | Compounds having angiotensin converting enzyme inhibitory activity and diuretic activity |
| US4468396A (en) * | 1982-12-20 | 1984-08-28 | Schering Corporation | Antihypertensive benzothiadiazines |
| US4576941A (en) * | 1984-02-29 | 1986-03-18 | Usv Pharmaceutical Corp. | Compounds for treating hypertension |
| US4696939A (en) * | 1984-02-29 | 1987-09-29 | Usv Pharmaceutical Corporation | Benzothiadiazole compounds for treating hypertension |
| DE3532036A1 (de) * | 1985-09-09 | 1987-03-26 | Hoechst Ag | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des bluthochdrucks |
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| US3255241A (en) * | 1961-01-19 | 1966-06-07 | Merck & Co Inc | (2-alkylidene acyl)phenoxy-and (2-alkylidene acyl)phenylmercaptocarboxylic acids |
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4046889A (en) * | 1976-02-13 | 1977-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives |
| US4053651A (en) * | 1976-05-10 | 1977-10-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension |
| US4140797A (en) * | 1976-05-10 | 1979-02-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for alleviating angiotensin related hypertension |
| ZA777062B (en) * | 1976-12-03 | 1979-02-28 | Squibb & Sons Inc | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids |
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| CA1120400A (en) * | 1977-12-27 | 1982-03-23 | Zola P. Horovitz | Method of treating hypertension and medicaments therefor |
| JPS584711B2 (ja) * | 1978-08-02 | 1983-01-27 | 参天製薬株式会社 | ピロリジン誘導体 |
| US4483861A (en) * | 1978-10-31 | 1984-11-20 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Antihypertensive sulfur-containing compounds |
| ZA802420B (en) * | 1979-05-18 | 1981-04-29 | Squibb & Sons Inc | Aminoacyl derivatives of mercaptoacyl amino acids |
| US4288368A (en) * | 1979-07-30 | 1981-09-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dithioacylproline derivatives |
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