DE3113610A1 - S-acylierungsprodukte aus einer mercaptoacylaminosaeure und einem eine carboxylgruppe enthaltendem diuretikum - Google Patents

S-acylierungsprodukte aus einer mercaptoacylaminosaeure und einem eine carboxylgruppe enthaltendem diuretikum

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DE3113610A1 DE19813113610 DE3113610A DE3113610A1 DE 3113610 A1 DE3113610 A1 DE 3113610A1 DE 19813113610 DE19813113610 DE 19813113610 DE 3113610 A DE3113610 A DE 3113610A DE 3113610 A1 DE3113610 A1 DE 3113610A1
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Description

Die Erfindung "betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die in Anspruch 2 für die allgemeine Formel I gegebene Definition der Reste R Rp, A^ und η hat für die folgende Be-Schreibung Gültigkeit.
Der Ausdruck "Alkyl" bedeutet einen Rest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Alkylreste mit 1., 2 oder 3 Kohlenstoffatomen.
Die dem Rest A. zugrundeliegenden «a-Amino- und <7i-Iminosäuren können Naturstoffe oder synthetische Verbindungen sein. Beispiele für A,. sind die Reste von L-prolin, 4-Hydroxy-L-prolin, 4-Chlor-L-prolin, 4-]?luor-L-prolin, 4,4-Difluor-L-prolin, 4,4-lthylendioxy-L-prolin, 4,4-Ä'thylendithio-L-prolin, 4-Phenylthio-L-prolin, 4-Methoxy-L-prolin, 4-Methyl-L-prolin, L-2-Piperidincarbonsäure, 5-Hydroxy-L-2-piperidincarbonsäure, L-4-Thiazolidincarbonsäure, Triptophan, Glycin, Alanin, Phenylalanin, Leucin, N-Methylleucin,
25. Isoleucin, Valin, Arginin, Sarcosin, Serin, Aspargin, Lysin, Histidin, Cystein, Methionin, Threonin, Glutamin und Tyrosin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzen eines chemisch aktivierten Diuretikums mit einer Mercaptoacylaminosäure in Gegenwart einer organischen Base, beispielsweise Triäthylamin, hergestellt werden.
Beispiele für Mercaptoacylaminosäuren mit Angiotensin-35 Converting-Enzym hemmender Wirkung, die als Ausgangsverbindungen verwendet werden können, sind Verbindungen der
vJ I I O U I
1 allgemeinen Formel II
?! HS-(CH2Jn-CH-C-A1 (H)
5 - O
Diese Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der Literatur "beschrieben.
In den US-PSen 4 046 889, 4-105 776 und 4 154 840 sind Verbindungen der allgemeinen Formel II beschrieben, in der A unter anderem Prolin, Hydroxyprolin, 2-Piperidincarbonsäure oder 5-Hydroxy-2-piperidincarbonsäure oder deren Carbonsäureester bedeutet und R/i ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Phenylalkylrest darstellt. 15
In den US-Pßen 4 Ο53 651, M- 112 119, M- 140 797 und M- 140 786 sind Verbindungen der allgemeinen Formel II beschrieben, in der A unter anderem Alanin, Leucin, Phenylalanin, Arginin, Sarcosin, Serin, Asparagin, Lysin, Histidin, Glycin, Tryptophan, Cystein, Methionin, U-Methy!leucin, Valin, Threonin, Glutamin, Tyrosin, N-Benzylglycin,
oder, deren Carbonsäureester bedeutet und
R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Phenylalkylrest darstellt. · ' ,
In der ÜS-PS 4 154 935 sind Verbindungen der allgemeinen Formel II beschrieben, in der R^ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder eine Trifluormethylgruppe darstellt und A^ Prolin, 4-Halogenprolin, 4,4-Dihalogenprolin, 4-Trifluormethylprolin, 5-Halogen-2-piperidincarbonsäure, 5,5-Dihalogen-2-piperidincarbonsäure, 5-Trifluormethyl-2-piperidincarbonsäure oder 2-Piperidincarbonsäure oder deren Carbonsäureester bedeutet.
In den US-PSen 4 129 566 und 4 154 942 sind Verbindungen der allgemeinen Formel- II beschrieben, in der R^ ein
L -J
Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt und A^ 3,4-Dehydroprolin oder 4,5-Dehydropiperidin-2-carbonsäure oder deren Carbonsäureester bedeutet.
In der GB-PS 2 014- 132 sind Verbindungen der allgemeinen lOrmel II beschrieben, in der R. eine Trifluormethyl- oder Pentafluoräthy!gruppe darstellt und A^. Prolin, 2-Piperidincarbonsaure oder Thiazolidin-4-carbonsäure oder deren Carbonsäureester bedeutet.
In der BE-PS 183 133 sind Verbindungen der allgemeinen Formel II beschrieben, in der R^ ein Wasserstoffatom oder einen
Alkylrest und A. unter anderem Thiazolidin-4-carbonsäure oder deren Carbonsäureester bedeutet.
Carboxylgruppen enthaltende Verbindungen mit diuretischer Wirkung sind bekannt. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen !formel I können folgende Diuretika als Ausgangsmateriai dienen: Fursemid (vgl. US-PS 3 058 882), 5- C Amino sulfonyl )-2-£(2-ΐχιτ anylmethyl )-aming7-4-(phenyloxy )-benzoesäure (vgl. J. Med. Chem., Bd. 15 (1972), S. 79), Bumetanid (vgl. J. Med. Chem., Bd. 14 (1971), S. 4J2), Piretanid (vgl. Eur. J. Med. Chem., Bd. 11 (1976), S.399), 5-(Aminosulfonyl )-4-(benzoyl )-3- ^T^-thienyl )-methyl7-
oxyj-benzoesäure (vgl. J. Med. Chem., Bd. 18 (1975), S.4-1), /2,3-DiChIOr-4I- (2-methylenbutyryl )-phenox2;7- essigsäure (vgl. US-PS 3 255 241), r/4-(2,2-Diacetylvinyl)-2,3-dichlorphenyl7-oxy7-essigsäure (vgl. J. Med.'Chem., Bd. 19, (1976), S. 530) und Ticrynafen (vgl. Eur. J. Med. Chem.,
30 Bd. 9 (1974), S. 625).
Die S-Acylierung der Mercaptoacylaminosäure der allgemeinen Formel II mit einem eine Carboxylgruppe enthaltenden Diuretikum kann dadurch erfolgen, daß zunächst die. Carboxylgruppe im Diuretikum auf Übliche Weise, beispielsweise durch Bildung eines Imidazolids oder eines gemischten Anhydrids de3 Diuretikums, aktiviert wird.
L ■
Daa chorni och aktiviarbc TKurotikum kann dann mit einer Mercaptoacylaminosäure der allgemeinen Formel II zu einer erfindungsgemäßen Verbindung umgesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe. Sie wirken sowohl als Angiotensin-Converting-Enzym Inhibitoren als auch, als Diuretika. Die Verbindungen der Erfindung können zur Behandlung von Bluthochdruck einge-. setzt werden.
10
j Eines der blutdruckregelnden (blutdrucksteigernden) Systeme
im menschlichen Organismus ist das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System. Das Enzym Renin wird·in den myoepithelialen Zellen des juxtaglomerulären Apparates der Niere produziert und von dort freigesetzt. Der Mechanismus, der die Sekretion von Renin reguliert, scheint primär vom Salz- und Wassergehalt des Blutes und vom·Druck, mit dem Blut durch die Niere gepumpt wird, kontrolliert zu werden. Vermindern sich diese Parameter, so wird Renin direkt in das Blut abgegeben. Dort trifft es auf das (^-Globulin Angiotensinogen - einen inaktiven Eiweißkörper - als sein Substrat. Das Renin spaltet Angiotensinogen in zwei ebenfalls inaktive Bestandteile, ein
Tetrapeptid und das Decapeptid Angiotensin I (AI). Beim Zirkulieren durch die Kapillaren (vor allem der Lunge), trifft 25
A I das Angiotensin Converting Enzym (ACE), das in den.Endo-
thelzellen der Kapillaren lokalisiert ist. ACE spaltet das A I in ein Dipeptid und das Octapeptid Angiotensin II (A II.) , die stärkste bekannte blutdruckerhöhende Substanz'im menschlichen Organismus. Die blutdrucksteigernde Wirkung von A II ου
erfolgt sowohl lokal in der Gefäßmuskulatur als auch zentral, indem die area postrema im Gehirn nach Stimulierung durch A II blutdrucksteigernde Impulse an den Organismus weiterleitet. A II hat darüberhinaus noch eine zweite Wirkung. Es ist der physiologische Stimulus für die Sekretion des Mineralkortikoids Aldosteron aus der Nebennierenrinde. .Aldosteron
L J
steigert die Rückresorption von Natriumionen aus den Nierentubuli, wodurch das effektive Blutvolumen erhöht und damit der Blutdruck über einen zweiten Mechanismus gesteigert wird.
Neben der Umwandlung von A I in A II hat das ACE noch eine weitere Wirkung. Es spaltet das im Blut vorhandene vasodilatierend wirkende Octapeptid Bradykinin in inaktive Bestandteile. In dieser Funktion wird ACE auch als Kininase II bezeichnet.
10
Beim Hypertoniker ist das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System gestört und trägt entscheidend zum Hochdruck des Kranken bei. Mit einem Arzneistoff, der am ACE angreift,
lassen sich somit folgende Wirkungen, erzielen, nämlich .
1. Hemmung der Bildung von A II und dadurch
a) direkte Hemmung der Vasokonstriktion und
b) Hemmung der Ausschüttung von Aldosteron aus der Nebennierenrinde (Hemmung der übermäßigen Wasser- und Salzresorption) sowie
2. durch Hemmung des ACE eine Hemmung der Spaltung von Bradykinin, wodurch dessen gefäßerweiternder (blutdrucksenkender) Effekt erhalten bleibt.
Keines der üblichen Äntihypertensxva ist ein ACE-Inhibitor.
L J
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind starke Inhibitoren des ACE. Sie hemmen die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und vermindern oder beseitigen deshalb die durch Angiotensin II verursachte Hypertonie. Die erfindungsgernäßen Verbindungen greifen in die Umsetzungs folge Angiotensinogen (Renin) > Angiotensin I -^Angiotensin II ein, indem sie das ACE blockieren und dadurch die Entstehung der blutdruckerhöhenden Verbindung Angiotensin II vermindern oder ausschalten. Der Angriffsort der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist gänzlich verschieden von denen.der üblichen blutdrucksenkenden Arzneistoffe.
Zur Herstellung von Arzneimitteln können die Verbindungen der Erfindung in üblichen Darreichungsformen zur oralen ■und parenteralen Gabe konfektioniert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen auch, diuretische Wirkung in vivo,
20
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 (S )-1-/V/75-( Amino sulf onyl )-4-chlor-2-^2-f uranylmethyl )-aminQ.7-benzoy^-thio/-2-methyl-i-oxopropylj-L-prolin Eine Lösung von 4,3 g Fursemid in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 2,7 S Carbonyldiimidazol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 1/2 Stunden unter Stickstoffgas bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 1,8 ml Triäthylamin zugegeben und das Reaktionsgemisch innerhalb von 10 Minuten mit einer Lösung von 2,8 g (S)-1-(3-Mercapto-2-methyl~1-oxopropyl)-L-prolin in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt.Nach etwa 16stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml üthylacetat verdünnt und mit zwei 50 ml Portionen lOprozentigem wäßrigem Kaliumbisulfat, 50 ml Wasser "und einer Kochsalzlösung gewaschen.
L J
Γ " I3 _ ι
Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Zurück bleiben 7,3 g einer glasartigen Masse, die an 1 kg Silicagel mit einem Gemisch von Chloroform, Äthylacetat, Methanol und Essigsäure im Verhältnis 20:5:2:1 chromatographiert wird. Es werden 4-,Og eines Produktes erhalten, von dem 2,0 g an etwa 600 ml LH-20 in einem Gemisch von Wasser und Methanol im Verhältnis 1 :2 chromatographiert und eluiert werden. Durch Abnahme von 5 ml-Fraktionen bei einer Durchfließgeschwindigkeit von 1 ml/min werden nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck 1,4- g der Titelverbindung als Feststoff vom F. 98 bis 125°C (Zers.) erhalten. Rf = 0,33 (Silicagel; Chloroform, Äthylacetat, Methanol, Essigsäure, 20:5:2:1)
15 Elementaranalyse für O21H2
ber. : C 46,02 H 4,78 U 7,6? S 11,70 Cl 6,47 gef. : C 46,17 H 4,68 N 7,67 S 11,85 Cl 6,63
Beispiele 2 bis 9
Setzt man im Verfahren gemäß Beispiel 1 die in der folgenden Spalte I aufgeführten Verbindungen anstelle von (S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin und die
25 in Spalte II aufgeführten Verbindungen anstelle von Fursemid ein, so werden die in Spalte III aufgeführten Verbindungen erhalten.
L J
ω
cn 		Spalte Cu
O 		I IO
cn 		Spalte II
Bei
spiel
cn
Ol
Spalte III
(S)-1-/3-Mercapto-1-oxo-2-^trif luormethyl )■ propyl7-L-prolin
(S)-1-(3-Mercapto-2 methyl-1-oxopropyl) kydroxy-L-prolin
(S)-1-(3-Mercapto-2 methyl-1-oxopropyl) 4-chlor~L-prolin
(S)-1-/3-Mercapto-1-oxo-2~'Cphenylmetliyl )-propyy-4,4~difluor-L-prolin
(S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-i-oxopropyl)-4,4-äthy1endioxy-L-prolin
5-(Aminosulfony1)-2-/( 2-furanylmethyl )-amino_/-4-(phenyloxy)-benzoesäure
Bumetanid
Piretanid T-(AmInOsulfonyl)-2-Z("2-f uränylmetliyl )-amino.7- -4-(phenyloxy)-benzoyl/-thio/ 1-oxo-2-(trifluormethyl )-propylj-L-prolin
(S)-1-[3- rf3-Aminosulfonyl)-5-("butylamino )-4-ph.enoxy-■benzoyl7-thiö}-2-metliyl-1-oxopropy 17-^-1Iy droxy-L-prolin
(S)-1-/3-//3-(Aminosulfonyl)-4—phenoxy-5-(l-piperidinyl )-■benzoyl7-thiQ/-2-meth.yl-1-oxopropyl7-4--chlor-L-prolin
5-(Aminosulfonyl)-4-(benzoyl)-(S)-/l/3-//3-(Aminosulfonyl)
3- Zr3-tb.ienyl )-methyl7-oxy -
benzoesäure
4-benzoyl-5-/r3""t;liienylmeth.yl )-
oxy.7-benzoyl7-thia7-2-methy 1-'
1-oxo-propyl7-4,4-difluor-
L-prolin
Edecril methylen-1-oxobutyl )-phenox2/~ ac etyl/-thio7-2-meth.y 1-1-oxo-
propyl7-4,4-äthylendioxy-L-proIin
ω
οι
cn Ul
Bei-
spiel Spalte I
Spalte II Spalte III
(S)-1-(3-Meroapto-2-methyl-1-oxopropyl)-4-phenylthio--L-prο1in
(S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl )-4-methoxy -L-pr ο 1 in
(S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-4-th.iazolidincarbonsäure
l~(2,2-Di acetyl vinyl )-2,3-5hlc
säure
Ticrynafen Fursemid (S)-i_/3-/77i-(2,2-Diacetylvinyl )=2,3-dichlorphenoxyyacetyJL/-thiQ7~2-meth.yl-1-oxopropyl7-/t— (phenylthio )-L-prolin
()Z3ZZZ,3 _
(2-thienylcacbony1)-phenox2/-ac etyl7-thiQ/-2-metny1-1-oxopr opy 17-^-nieth.oxy -L-pro 1 in
(S)-3~Z3-ZZ3-(Aminosulfonyl)-4-chlor-5-/(2-furanylmethyl)-aminö7-'benzoyl7-thio7-2-methyl-1-oxopropyl/-L-4-thiazolidin-cartionsäure

Claims (7)

VOSSIUS · VOSSlUS : T1ALiC H.N"E"F< :.H E1U N EMAN N · RAUH PATENTANWÄLTE SIEBERTSTRASSE 4-8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O89) 474O75 CABLE: B EN ZOLPATENT MÖNCHEN -TELEX 5-29453 VOPAT D u.Z.: R 094 (DV/H) 3. April 1981 Case: M-136,842-S E.R. SQUIBB & SOWS, INC. Princeton, New Jersey, V.St.A. "S-Acylierungsprodukte aus einer Mercaptoacylaminosäure und einem eine Carboxylgruppe enthaltenden Diuretikum" Patentansprüche
1.\ S-Acylierungsprodukte aus einer Mercaptοacylaminosäure V_ymit ACE hemmender Wirkung und einem eine Carboxylgruppe
enthaltenden Diuretikum.
20
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I
R1 O
R2-S-(CH2^-CH-C-A1 (I)
in der R^ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylalkylrest oder eine Trifluormethyl- oder Pentafluoräthylgruppe und
R2 eine 5-(Aminosulfonyl)-4—chlor-2-Z^2-furanylmethyl )-amino/-benzoyl-, 5-(Aminosulfonyl)-2-/(furanylmethyl)-
amino/-4—(phenyloxy)-benzoyl-, 3~(Aminosulfonyl)-5-
(butylamino)-4-(phenyloxy)-benzoyl-, 5-(Aminosulfonyl)-4-(phenyloxy)-3-(1-pyrrolidinyl)-benzoyl-, 5-(Aminosulf onyl)-4-(benzoyl )-3-/"/(3-thienyl)-methyl/-oxyJ benzoyl-, /2,3-DiChIOr-^--(2-methylen-1-oxobutyl)-
phenyloxs7-acetyl-, £/i-(2,2-Diacetylvinyl)-2,3-dichlorphenyl/-oxyj-acetyl- oder ^/2,3-Dichlor-4-(2-thienylcarbonyl)-phenyl/-oxyj-acety!gruppe bedeuten,
L - . ■ J
A einen oC -Amino- oder cL -Iminosäurerest oder einen cC-Amino- oder öL-Iminosäureesterrest darstellt, der über eine Amidbindung an die benachbarte Carboxylgruppe gebunden ist und
5 η den Wert 1 oder 2 hat.
3· Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, in der A. L-Prolin, 4—Hydroxy-L-prolin, 4-Chlor-L-prolin, 4—Fluor-L-prolin, 4-,4— Difluor-L-prolin, 4-,4—Äthylendioxy-L-prolin, 4-,4—A'thylendithio-L-prolin, 4—Phenylthio-L-prolin, 4—Methoxy-L-prolin, 4—Methyl-L-prolin, L-2-Piperidincarbonsäure, 5-Hydroxy-L-2-piperidincarbonsäure, L-4—Thiäzolidincarbonsäure, Tryptophan, Glycin, Alanin, Phenylalanin, Leucin, U-Methylleucin, Isoleucin, Valin, Arginin, Sarkosin, Serin, Aspargin, Lysin, Histidin, Cystein, Methionin, Threonin, Glutamin oder Tyrosin ist.
4-, Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Methylgruppe bedeutet und η den Wert 1
hat.
5· Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in der R2 eine 5-(Aminosulfonyl)-4—chlor-2-A2~furanylmethyl)-amino/-benzoylgruppe bedeutet.
6. (S)-1- jV/Z" 5-(Aminosulfonyl)-4--chlor-2-/(2-furanylmethyl )-amino7-benzoylZ-thio/^-inethyl-i-oxopropyIj -
L-prolin. 30
7. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 6.
L ' -I
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