DE2944037A1 - Antihypertensive schwefel enthaltende verbindungen - Google Patents
Antihypertensive schwefel enthaltende verbindungenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue S-substituierte Mercapto-niedrigalkanoyl-4-thiazolidincarbonsäuren,
-2-pyrrolidincarbonsäuren
und ihre Ester der allgemeinen Formel
C0a Ra
NCO-Z-S-Rb
Rc
Q Methylen oder Schwefel bedeutet;
Z geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
bedeutet,
ihr Herstellungsverfahren, die diese Verbindungen enthaltenden
antihypertensiven Zusammensetzungen und ein Verfahren zur Senkung des Blutdrucks.
Im einzelnen betrifft die Erfindung Schwefel enthaltende Verbindungen,
die als antihypertensive Mittel verwendbar sind.
Diese Verbindungen besitzen die folgende Formel I, wobei auch deren Salze mit umfaßt sind.
Diese Verbindungen besitzen die folgende Formel I, wobei auch deren Salze mit umfaßt sind.
C02Ra
CO-Z-S-Rb
Rc
Q Methylen oder Schwefel bedeutet,
0300 19/0903
a 19
R die Gruppe R oder R bedeutet, Rb«die Gruppe R2, R4, R6, R8 oder R10 bedeutet,
c 3 5 7
R die Gruppe R , R oder R bedeutet,
jedoch, wenn Q Methylen bedeutet, R die Gruppe R , R oder R
c 3 5
bedeutet und R die Gruppe R oder R bedeutet,
wenn Q Schwefel ist, R die Gruppe R , R oder R bedeutet und RC die Gruppe R oder R bedeutet,
b 2 c 3
und wenn R die Gruppe R bedeutet, R die Gruppe R bedeutet,
wenn R die Gruppe R oder R ist, RC die Gruppe R
bedeutet,
wenn R die Gruppe R ist, Rc die Gruppe R bedeutet,
wenn R die Gruppe R ist, RC die Gruppe R ist und
a 9
R die Gruppe R ist,
R Wasserstoff bedeutet,
R niedrig-Alkyl, Aralkyl, niedrig-Alkanoyl, Cycloalkancarbonyl,
Phenyl-niedrig-alkanoyl, Pyridylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl, substituiertes Benzoyl oder substituiertes Phenyl-niedrigalkanoyl,
worin der bzw. die Substituent(en) niedrig-Alkyl, Halogen oder niedrig-Alkoxy sind, bedeutet,
R höher-Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Naphthyl, substiuiertes höher-Alkyl, substituiertes
Cycloalkyl, substituiertes Aralkyl, substituiertes Phenyl, substituiertes Furyl, substituiertes Thienyl, substituiertes
Pyridyl oder substituiertes Naphthyl, worin der bzw. die Substituent(en) niedrig-Alkyl, Hydroxy, niedrig-Alkoxy, Acyl-
oxy, Mercapto, Acylmercapto, Halogen, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Acylamino, niedrig-Alkylendioxy oder Carboxy
sind, bedeutet, _, _, CH2
Ci Cl ι.-
4 fcz\ "
R höher-Alkanoyl, Naphthoyl, -COCH2 0-Q^-C-C-C2H9 ,
n^^I , substituiertes niedrig-Alkyl, substituiertes
-CO SO2NH2
030019/0903
Benzoyl oder substituiertes Phenyl-niedrig-alkanoyl, worin
der bzw. die Substituent(en) Hydroxy, Phenyl-niedrig-alkoxy,
Acyloxy, Mercapto, Acylmercapto, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Acylamino oder Carboxy sind, bedeutet,
R Wasserstoff, niedrig-Alkyl, höher-Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl,
Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Naphthyl, substituiertes niedrig-Alkyl, substituiertes höher-Alkyl, substituiertes
Cycloalkyl, substituiertes Aralkyl, substituiertes Phenyl, substituiertes Furyl, substituiertes Thienyl,
substituiertes Pyridyl oder substituiertes Naphthyl, worin der bzw. die Substituent(en} niedrig-Alkyl, Hydroxy, niedrig-Alkoxy,
Acyloxy, Mercapto, Acylmercapto, Halogen, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Acylamino, niedrig-Alkylendioxy
oder Carboxy sind, bedeutet,
R Acetyl bedeutet,
7
R höher-Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Furvl, Thienyl, Pyridyl,
R höher-Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Furvl, Thienyl, Pyridyl,
Naphthyl oder substituiertes Phenyl, worin der bzw. die Substituent(en) Acyloxy, Mercapto, Acylmercapto, Amino,
niedrig-Alkylamino, Acylamino, niedrig-Alkylendioxy oder Carboxy sind, bedeutet,
R niedrig-Alkyl, niedrig-Alkanoyl mit Ausnahme von Acetyl, höher-Alkanoyl, Cycloalkancarbonyl, Aralkyl, Phenyl-niedrig-alkanoyl,
Pyridylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Naphthoyl,
Cl Cl JH»
-COCH2O-Q^C-C-C2H3 , Ni^-Cl , substituiertes
-COCH2O-Q^C-C-C2H3 , Ni^-Cl , substituiertes
_C0 SO2NH2
niedrig-Alkyl, substituiertes Benzoyl oder substituiertes
Phenyl-niedrig-alkanoyl, worin der bzw. die Substituent(en) niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Hydroxy, Phenyl-niedrig-alkoxy,
Acyloxy, Halogen, Mercapto, Acylmercapto, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Arylamino, Acylamino oder Carboxy sind,
bedeutet,
0300 19/0903
-13" 29UG37
ο
R Phenyl, Alkoxy-niedrig-alkyl, Acyloxy-niedrig-alkyl, Imido-niedrig-alkyl oder substituiertes Phenyl, worin der bzw. die Substituent(en) niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Hydroxy, Acyl, Acyloxy, Halogen, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Acylamino oder Carboxy sind, bedeutet,
R Phenyl, Alkoxy-niedrig-alkyl, Acyloxy-niedrig-alkyl, Imido-niedrig-alkyl oder substituiertes Phenyl, worin der bzw. die Substituent(en) niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Hydroxy, Acyl, Acyloxy, Halogen, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Acylamino oder Carboxy sind, bedeutet,
R niedrig-Alkyl, niedrig-Alkanoyl, höher-Alkanoyl, Cycloalkancarbonyl,
Aralkyl, Benzoyl, Phenyl-niedrig-alkanoyl, Pyridy!carbonyl, Benzyloxycarbonyl, Naphthoyl,
-COCH2O-^j)-C-C-C2H5 , NH^01 , substituiertes
»CO SO3NH8
niedrig-Alkyl, substituiertes Benzoyl oder substituiertes Phenyl-niedrig-alkanoyl, worin der bzw. die Substituent(en)
niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Hydroxy, Phenyl-niedrig-alkoxy,
Acyloxy, Halogen, Mercapto, Acylmercapto, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Acylamino oder Carboxy sind,
. bedeutet,
Z geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
[z.B. -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-,
-CH(CH3)CH2-] bedeutet;
in der Formel
niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkylen geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
höher-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, geradkettig oder
verzweigt mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen ist,
Aralkyl Benzyl etc. ist,
Acyl Acetyl, Propionyl, Pivaloyl etc. ist,
niedrig-Alkanoyl Acetyl, Propionyl, Pivaloyl etc. ist,
höher-Alkanoyl Octanoyl, Linoloyl etc. ist, niedrig-Alkoxy Methoxy, Äthoxy etc. ist,
Aryl 3-Trifluormethylphenyl etc. ist,
Imido Succinimido, Phthalimido etc. ist.
03001 9/0903
- 14 - 29UC27
Das Gleiche trifft auf das Nachstehende zu.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen [i] sind Ester-Derivate
und/oder S-Acyl- oder S-Alkyl-Derivate von Mercaptoacylaminosäuren,
den bekannten wirksamen Inhibitoren für das Angiotensin I-umwandelnde Enzym, und sie setzen Mercaptoacylaminosäuren
frei, die sich in dem die Aktivität zeigenden Teil infolge einer enzymatischen und/oder chemischen Hydrolyse bei
ihrer Verabreichung an Menschen oder Tiere als wirksam erweisen. Die Mercaptoacylaminosäuren erleiden leicht Reaktionen,
wie eine Oxidation etc., während ihrer Herstellung oder im Verlauf der Zeit im lebenden Körper, da sie eine
SuIfhydrylgruppe in ihrem Molekül enthalten, und es bestehen daher Probleme hinsichtlich der Aktivitätsabnahme und
kürzerer Wirkungsdauern bzw. einer geringeren Anzahl an Stunden, während der Wirksamkeit besteht. Andererseits kann der
Schutz der SuIfhydrylgruppe durch Acyl, insbesondere Benzoyl, die Aktivität langanhaltend machen und gleichzeitig eine Zunahme
der lipophilen Eigenschaft bewirken, und aus diesem Grund kann das Absorptionsvermögen verbessert werden. Bei den
bekannten S-Benzoyl-Derivaten jedoch kann die Wirkungsdauer auf ein erwünschtes Ausmaß nicht verlängert werden, da sie
unverzüglich durch Hydrolyse oder den Metabolismus im lebenden Körper nach ihrer Absorption entacyliert werden. Es werden
daher erfindungsgemäß sur Erzielung einer so lang als möglich
anhaltenden Wirkung verschiedene Substituenten in die Benzoylgruppe als die SuIfhydrylgruppe in der Mercaptoa«_ylaminosäure
schützende Acylgruppe eingebracht. Als Ergebnis hiervon zeigte sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine längere Wirkungsdauer besitzen als die S-Benzoyl-Derivate. Weiterhin kann die Veresterung der Carbonsäure auch die lipophile
Eigenschaft der Mercaptoacylaminosäure erhöhen, und daher kann das Absorptionsvermögen weiter verbessert werden und
die Aktivität weiter verlängert werden. Zusätzlich sind der Thioester der Mercaptoacylaminosäure und verschiedene Diuretika,
wie Äthacrinsäure und Furosemid etc., ebenfalls wirksam. Ferner
besitzen, da die instabile SuIfhydrylgruppe durch eine
0300 19/0903
Acyl- oder Alkylgruppe geschützt ist, die erfindungsgemäßen
Verbindungen die Eigenschaft, daß die Aktivität, insbesondere durch Oxidation etc., kaum abnimmt und die medizinische Zubereitung
stabiler ist als die antihypertensiven Zusammensetzungen, die die bekannten Mercaptoacylaminosäuren als
Hauptbestandteil enthalten, so daß sie keine Aktivitätsverminderung oder die Bildung von angreifendem Geruch etc. infolge
einer Zersetzung während ihrer Herstellung oder im Verlauf der Zeit aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen [i] werden nach derartigen
Methoden, wie die folgenden mit A, B und C bezeichneten, hergestellt.
(A) Die Verbindungen der Formel
Rb-S-Z-CO-X [II]
X Hydroxy oder Halogen bedeutet, wobei das Gleiche für das Nachstehende gilt,
werden mit Verbindungen der Formel
[III] Q NH
nach einer als Schotten-Baumann-Reaktion und als Gemischte
Anhydrid-Methode bekannten Methode umgesetzt, um die erfin dungsgemäßen Verbindungen der Formel [I] zu ergeben.
(B) Die Verbindungen der Formel
Rb-X
030019/0903
werden mit Verbindungen der Formel
ι τ- C02Ra
I I
CO-Z-SH
nach einer als Schotten-Baumann-Reaktion und als Gemischte-Anhydrid-Methode
bekannten Methode umgesetzt, um die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel [i] zu ergeben.
(C) Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel [Vl] werden
nach der folgenden Methode hergestellt.
CO2R9
CO-Z-S-R]
R5
Die Verbindungen der Formel
R9-Y
X Halogen bedeutet,
werden mit Verbindungen der Formel
j j- CO2R1
' ' [VIII]
Q .N
N/ XCO-Z-S-R10
R5
nach einer bekannten Methode umgesetzt, um die erfindungsge
mäßen Verbindungen der Formel [Vl] zu ergeben.
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Die nach den obigen Methoden synthetisierten Verbindungen der Formel [i] können übliche Salze, wie sie allgemein als Arzneimittel
verwendet werden, wie das Natriumsalz, Kaliumsalz, CaI-ciumsalz, Aluminiumsalz, Ammoniumsalz, Diäthylaminsalz, Triäthanolaminsalz
etc., bilden
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel [i] können als
Stereomere vorliegen, die in den Bereich der Erfindung fallen, da sie ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
(4R)-3-[(2S)-S-(4-Methylbenzoyl)-2-mercaptopropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure
(Verbindung 19)
Man löst 2,2 g (4R)-3-[(2S)-2-Mercaptopropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure
und 2,8g Kaliumcarbonat in 50 ml Wasser. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise unter Rühren und unter Eiskühlung
1,6 g p-Toluylchlorid. Nach der Zugabe wird die Mischung
1 Stunde unter Eiskühlung und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Äthylacetat
gewaschen und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
angesäuert, um Kristalle zu ergeben. Die Kristalle (Titelverbindung) werden durch Filtrieren gesammelt, Ausbeute 3,3 g
(97 %), F
Methanol).
Methanol).
(97 %), F = 166-166,5CC (Äthylacetat), [a]„ -148,6° (c =·· 1,1,
IR (Nnjol, cm"1) 1766, 1650, 1620, 1605, 1428, 1215, 1208,
1174, 913.
NMR (CDCl3, δ) 1,60 (3H, d, J=7Hz), 2,40 (3H, s), 3,30 (2H,
NMR (CDCl3, δ) 1,60 (3H, d, J=7Hz), 2,40 (3H, s), 3,30 (2H,
df J=5Hz), 4,63 (IH, q, J=7Hz), 4,64, 4,93 (2H, ABq, J=7,5Hz),
5,10 (IH, t, J=5Hz), 7,22, 7,82 (4H, A8B2, jeweils d, J=8Hz),
10,46 (IH, s).
030019/0903
_ 1 ο _
29UC37
Ber.:C 53,08; H 5,05; N 4,13 Gef.:C 52,98; H 5,00; N 4,10
(4R)-3-[(2S )-S-Cyclohexancarbonyl-3-rnercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure
(Verbindung 9)
Man löst 2,4 g (4R)-3-[(2S)-3-Mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure
und 2,8 g Kaliumcarbonat in 50 nl Wasser. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise unter Rühren und
unter Eiskühlung 1,8 g Cyclohexancarbonylchlorxd. Nach der Zugabe wird die Mischung 1 Stunde unter Eiskühlung und eine weitere
Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Diese Reaktionslösung wird mit Äthylacetat gewaschen, mit konzentrierter Chlorwasserstoff
säure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt,
um ein Öl zu ergeben, Ausbeute 3,5 g. Das öl v/ird
durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, und man erhält die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,8 g (81 %), °C (Benzol/nHexan) Ca]^3 1762°
durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, und man erhält die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,8 g (81 %), °C (Benzol/nHexan) Ca]^3 1762°
F = 79,5-8O°C (Benzol/n-Hexan), Ca]^3 -176,2° (c = 1,0,
Methanol).
IR (Nujol, cm"1) 1737, 1694, 1602, 1439, 1198, 972.
NMR (CDCl3, 5) 1,25 (3H, d, J=6Hz) , 1,30-2,20 (1OH, m) , 2,50 (IH, m) , 2,70-3,10 (3H, m), 3,32 (2H, d, J=5Hz), 4,50, 4,77 (2H, ABq, J=8Hz) , 5,10 (IH, t, J=5Hz), 10,20 (IH, s) .
Analyse: (Ci3H23NOi1Sa)
NMR (CDCl3, 5) 1,25 (3H, d, J=6Hz) , 1,30-2,20 (1OH, m) , 2,50 (IH, m) , 2,70-3,10 (3H, m), 3,32 (2H, d, J=5Hz), 4,50, 4,77 (2H, ABq, J=8Hz) , 5,10 (IH, t, J=5Hz), 10,20 (IH, s) .
Analyse: (Ci3H23NOi1Sa)
Ber.: C 52,15; H 6,71; N 4,05 Gef.: C 52,16; H 6,66; N 3,81
030019/0903
(4R)-2-(2-Acetoxyphenyl)-3-(S-acetyl-3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure
(Verbindung 32)
Man löst 2,7 g (4R)-2-(2-Acetoxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure
und 2,8 g Kaliumcarbonat in 60 ml Wasser. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise unter Rühren und unter Eiskühlung
1,8 g S-Acetyl-S-mercaptopropanoylchlorid. Nach der Zugabe
wird die Mischung 1 Stunde unter Eiskühlung und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird
mit Ätnylacetat gewaschen und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
angesäuert, um Kristalle zu ergeben. Die Kristalle (Titelverbindung) werden durch Filtrieren gesammelt, Ausbeute
2,8 g (70 %), F = 144-145°C (Äthylacetat/Benzol), [a]^7+109,0°
(c = 1,0, Methanol).
IR (Nujol, cm"1) 1770, 1738, 1691, 1605, 1169, 907.
NMR (CDCl3, δ) 2,27 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,10-2,80 (2H, m),
3,08 (2H, d,d, J=5,5, 6Hz), 3,30 (2H, d, J=7,3Hz), 4,97 (IH,
t, J=7,3Hz), 6,20 (IH, ε), 7,00-7,50 (3H, m), 7,98 (IH, m),
10,18 (IH, s).
Analyse: (Ci7H19NO6S2)
Analyse: (Ci7H19NO6S2)
Ber.: C 51,37? H 4,82; N 3,52
Gef.: C 51,58; H 4,75; N 3,50
(4R)-2-(2-Acetoxyphenyl)-3-[S-(4-methylbenzoyl)-3-mercaptopropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure
(Verbindung 47)
Man löst 2,7 g (4R)-2-(2-Acetoxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure
und 2,8 g Kaliumcarbonat in 60 ml Wasser. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise unter Rühren und unter Eiskühlung
2,6 g S-(4-Methylbensoyl)-3-mercaptopropanoylchlorid. Nach der Zugabe wird die Mischung 1 Stunde unter Eiskühlung und
eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Diese Reakti-
030019/0903
- 20 - 2944; Il
onslösung wird mit Äthylacetat gewaschen, mit konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert,
Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingeengt, um ein Öl zu ergeben, Ausbeute 3,6 g. Das Öl wird durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung
zu ergeben, Ausbeute 2,7 g (57 %), F= 93-96°C (Benzol), Ca]^4 +80,4° (c = 1,0, Methanol).
IR (Nujol, cm"1) 3560, 1768, 1721, 1635, 1204, 1178, 918.
NMR (CDCl3, 6) 2,30 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,63 (2H, m),
3,10-3,50 (4H, m), 4,97 (IH, t, J=7,5Hz), 5,61 (2H, br. s),
6,19 (IH, s), 6,90-8,20 (8H, m) .
Analyse: (C23H23NO6S2-1AH2O)
Analyse: (C23H23NO6S2-1AH2O)
Ber.: C 57,25; H 5,01; N 2,90 Gef.: c 57,51; H 5,07; N 2,62
(4R)-3-[(2S)-S-(4-Acetylaminobenzoyl)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure
(Verbindung 27)
Man löst 1,8 g 4-^cetylaminobenzoesäure in 20 ml trockenem
Tetrahydrofuran. Zu dieser Lösung gibt man 1,4 ml Triäthylamin.
Zu dieser Mischung gibt man 1,3 ml Isobutylchlorformiat
tropfenweise unter Rühren bei -5 C. Nach 10 Minuten gibt r.an zu dieser Lösung 20 ml einer wäßrigen Lösung von 2,4 g
(4R)-3-[(2S)-3-Mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure
und 1,4 ml Triäthylamin und rührt die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur. Zu dieser Reaktionslösung gibt
man 40 ml Wasser und wäscht die erhaltene Mischung mit Äthylacetat. Die wäßrige Schicht wird mit konzentrierter Chlorwasserstoff
säure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriurr.chloridlösur.g
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt,
um ein Öl zu ergeben, Ausbeute 4,1 g. Das Öl wird
0300 1 9/09Π3 INSPECTED
- 21 - oq / i<- '■ f
durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung
zu ergeben, Ausbeute 3,6 g (90 %), F = 2O6-2O7°C
(Methanol), Ca]^7 -152,5° (c = 1,0, Methanol).
IR (Nujol, cm"1) 3286, 1735, 1645, 1622, 1585, 1524, 1455,
1318, 1210, 1170, 913.
NMR (DMSO-d;/
<S) 1,18 (3H, d, J=6Hz) , 2,10 (3H, s) , 2,70-3,50
(5H, m), 4,57, 4,38 (2H, ABq, J=9Hz>, 4,94 (IH, d,d,
j=6,3Hz), 7,73, 7,87(4H, A2B2, jeweils d, J=9Hz), 10,30 (IH, s).
Analyse: (C17H20N2O5S2)
Ber.:C 51,50; H 5,08; N 7,07 Gef.rC 51,32; H 5,06; N 7,02
(2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy)-methyl-(4R)-3-[(2S)-S-benzoy1-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarboxylat
(Verbindung 64)
Unter einer Stickstoffatmosphäre werden zu der Lösung von
3,4 g (4R)-3-[(2S)-S-Benzoyl-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure
in 11 ml trockenem N,N—Dimethylformamid
1,4 ml Triethylamin und 1,5 g Chlormethylpivalat zugegeben und 6 Stunden bei 90 C gerührt. Die Reaktionsmischung
wird in 100 ml Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert.
Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingeengt, um ein Öl zu ergeben, Ausbeute 4,8 g. Das Öl wird durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um die
Titelverbindung zu ergeben, Ausbeute 4,1 g (91 %), F β 69-69,5°C (Benzol/n-Hexan), Ca]^5 -153,8° (c = 1,0,
Methanol).
IR (Nujol, cm"1) 1770, 1751, 1655, 1643, 1457, 1417, 1204,
1102, 990, 912.
NMR (CDCl3, δ) 1,18 (9H, s), 1,30 (3H, d, ö=6Hz), 2,93 (IH, m),
NMR (CDCl3, δ) 1,18 (9H, s), 1,30 (3H, d, ö=6Hz), 2,93 (IH, m),
0300 19/0903
- 22 - 2944. -7
3,17 (4H, m), 4,50, 4,77 (2H, ABq, J=SHz), 5,13 (IH, d,d,
J=5, 6Hz), 5,70, 5,80 (2H, ABq, J=6Hz), 7,20-8,07 (5H, m) .
Analyse: (C21H27NO6S2)
Ber.:C 55,61; K 6,00; N 3,09 Gef.:C 55,73; H 5,98; N 2,97
Die Tabellen I bis VIII zeigen verschiedene Verbindungen und physikalische Konstanten einschließlich der in den Beispielen
angegeoenen Verbindungen.
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1665, | 1075 | 3240, | 1560, 1160 |
(Nuj | 1723, | 1290, | 3320, | 1595, 1176, |
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9, CHCl3, 25) | -120.2 | ,2, MeOH, 25) |
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Ver- f bindg. R Nr.
10.
Herst,- AusMethode beu-(Beisp. te
Nr.) (%)
Nr.) (%)
Lösm. (c,Lösm., C)
IR (Nujol, cm"1)
6 | Me | H | 2 | 04 | 126-127 | EtOAc | -156,0 (1,1, MeOH, |
26) | 1722, 1201 |
1605 | , 1344, | 1264, |
7 | CH,Ph | H | 1 | 92 | 98,5-99,5 | Benzol | 1762, 1175, |
1610 835, |
, 1346, 807 |
1209, | ||
0 | COCi,H,»·· | H | 2 | 74 | -202,1 (0,5, CHCl,, |
24) | 1745, 1380, |
1690 1095 |
, 1635, (rein, |
1460, cm"1) |
||
9 | H | 2 | 81 | 79,5-80 | Benzol- n-Hexan |
-176,2 (lr0, MeOH, |
23) | 1737, 1198, |
1694 972 |
, 1602, | 1439, |
87 189-190,5* MeOH
-114,8*
(I7O, McOH, 24)
1685, 1635, 1555, 1380,
900, 780*
11
COCHaPh
71 131-131,5 MeOH
-162,2
(1,3, MeOH, 24)
(1,3, MeOH, 24)
1735, 1682, 1600, 1200, 1010, 710
12a | COCH-{ Me |
**· | H | 2 | 35 | llÜ-118,5 | (i-Pr}aO | -70,9 (0T9, MeOH, |
24) | 1740, 1210, |
1680, 920 |
1620, | 1588, , cm"1 |
1390, |
12 b | COCH-^ Me |
H | 2 | 38 | -107,5 (1,1, MeOH, |
24) | 1750, 1210, |
1G80, 1620, 950 (rein, |
1390, cm"1) |
|||||
13 | H | 5 | 58 | 43-46 | -100.0 (0,4, CIiCl3 |
, 2C) | 1725, 1074 |
1660, (CHCIj |
1290, | |||||
Tabelle III (Fortsetzung)
Verbindg. Nr.
Herst,- Aus-
c Methode beu-
R (Beisp. te
(0C)
Umkristall. Lösm.
(c,Lösm.,0C)
IR (Nujol, cm"1)
14 | CO-^JT) | H | 5 | 63 | 122-125 | MeOH- E*.0Ac |
-125,6 (I7I, MgOH, |
25) | 3320 1594 1182 |
, 3240, , 1555, , 1156 |
1725, 1377, |
1623, 1305, |
15 | CO3CH3Ph | "(E) | 2 | 80 | Öl | -114,5 (1,0, MoOII, |
25) | 1723 973 |
, IGOO, (CHCl5, |
1640, era"1) |
1418, | |
16 | CO3CH3Ph | 2 | 91 | Öl | -87,3 (1,0, MeOH, |
25) | 1737 1237 |
, 1705, , 1146 |
1642, (rein, |
1414, cm"1) |
||
17 | CH1CO1H | 2 | 83 | Öl | +31,5 (1,0, MeOH, |
25) | 1738 1237 |
, 1704, , 1142 |
1653, irein, |
1415, cm"') |
||
ie | 1 | 59 | 132-134 | 1725 | , 1630 | |||||||
* Dxcyclohexylaminsalz ** coc,, η, ι = Linoloyl
Cl Cl
CHa
COCHa-O-KO)-C-C-CaH,
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bindg. R" Nr.
19
20
21
24
25
.11
4-Me
2-Me
3- Me
Herst,- AusMethode beun (Beisp. te
Nr.) (%)
Umkri-
stall.- LJ
_^
Lösm. (CjLösm., C) (Nujol, cm" )
166-166,5 EtOAC
-148,6
(1,1, MeOH, 25)
1766, 1650, 1620, 1605, 1428, 1215, 1208, 1174, 913
79 101-103 Benzol- -17S,6
η-Hexan U,o, Meon, 24)
3080, 1761, 1660, 1614, 1215, 1200, 910, 770
85 113-115 Benzol- -145,2
η-Hexan U,0, mcoh, 24)
3080, 1750, 1652, 1612, 1150, 808
22 | H | 4-Me | 1 | 1 | 91 | 142-142 | Benzol | -171,9 (1,0, MeOH, |
27) | 1755, 1206, |
1646, 1176, |
1607, 916 |
1460, |
23 | H | 4-Pr-i | 1 | 1 | 76 | 143-145 | Benzol | -161,2 (1,0, McOH, |
23) | 1738, 921 |
1653, | 1607, | 1179, |
3,4-Mea
90 138-138,5 Benzol -165,6
(lr0, MeOH, 24)
1755, 1654, 1610, 1440, 830
3,5-Me,
96 140-142 Benzol -172,9
(1,0, KeOH, 23)
1734, 1648, 1610, 1289, 1218, 1154
Tabelle IV (Fortsetzung)
Verbindg. Nr.
O CD O
28
29
.11
Herst.- Aus Methode beu (Beisp. te Nr.} (%)
F
5C)
5C)
Umkri stall. Lo sm.
(c,Lösm., C) (Nujol, cm )
26 | H | 2-OAc | 1 | 5 | 53 | 117-119 | Benzol | -163,2 (1,0, McOH, |
23) | 3140, 1625, |
1771, 1185, |
1755, 931, |
1652, 907 |
27 | H | 4-NHAc | 1 | 5 | 90 | 206-207 | MeOIi | -152.5 (1,0, MoOIl, |
27) | 3286, 1585, 1210, |
173.}, 15i4, 1170, |
1645, 1455, 913 |
1622, 1318, |
CF,
MeM*
3,4,5-(OMe),
80 62-64
147,5-149*
MeOH-Athor
Öl
-185,4
Lr2, MoOH, 24)
Lr2, MoOH, 24)
3280, 1740, 1620, 1600,
1575, 1190, 1162, 1120,
905
1575, 1190, 1162, 1120,
905
-78,0 1741, 1652, 1586, 1325,
(1,1, MeOH, 28) 1232, 1129, 1003 (rein, era"1)
Dicyclohexylaminsalz
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Tabelle V (Fortsetzung)
Verbindg. R Nr.
12
.13
44
Herst.- Aus Methode beu (Beisp. te Nr.) (%)
Umkr install.-Lösungs-(c,Lösm.,'
mittel
IR
(Nujol, cm"1)
(Nujol, cm"1)
40 | CO^O) | 2-OH | H | 1 | 62 | 201-202(ZeCS. ) | MeOH- EtOAc- Benzol» |
(1 | +157.2 ,0, MeOH, |
25) | 33GO, 1600, |
1730, 925 |
1675, | 1635, |
41 | 2-OH, 5-Cl | Me | 1 | 54 | 205-206(ZerS.) | (0 | +105.5 ,5, MeOII, |
23) | 3190, 1278, |
1229, | 1672, 916 |
16.; J, | ||
42 | CO1CHiPh | 2-OH | H | 2 | 96 | Öl | (1 | +121.5 ;0, MeOII, |
27) | 3290, (redn |
1707, | 1629, | 1142 | |
43 | CH2CO1H | H | H | 2 | 62 | Öl | (1 | +9/.9 ,0, MeOlI, |
27) | 1720, | 1650, | 1400 | (CHCl j, | |
, cm"') |
CHaCO3H
2-OH
158-159(Zers.) MeOH-
EtOAc
+144.8
(1,0, MeOH, 27)
(1,0, MeOH, 27)
3310, 1715, 1626, 1247, 1211, 934
Diese kristalline Verbindung enthält 'jine äquinolare Menge Äther als kristallinisches
Lösungsmittel.
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ΓΜ X.
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ο ο · ο co γ-
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030 019/0903
Tabelle VI (Fortsetzung)
Ver- Herst.- Aus- p Umkri- Γ Ί ο '
bin- 14 15 Methode beu- r stallis.- LaJD' χκ l£
dung R RRn (Bsp. te (0C) Lösungs- (c,Lösm.,0C) (Nujol, cm" )
Nr. Nr.) (%) mittel l_
54 4-OCH1Ph 2-OH Hl 2 47 125,5-128,5 EtOH- +108,5 3480, 3412, 1710, 1624,
H,0 (1,0, MeOII, 25) 1605, 1572, 1261, 1246,
1220, 1208, 1168, 920, 838, 761, 742
55 4-OMe 4-Me Hl 3 67 121-129 EtOAc- +115,0 1720, 1637, 1620, 1607,
Ather (0,5, MeOH, 26) 926
56 4-0Me 2-OH Hl 3 80 160-161 McOH- +137.8 3260, 1736, 1653, 1590,
(ZerS.) EtOAc- (1,0, MeOH, 28) 1247, 1171, 916
Benzol
57 4-0Me 2-OMe Hl 1 76 166,5-167,5 EtOAc- +139,3 1734, 1637, 1603, 913
Benzol (1/1, MoOH, 27)
58 3,4,5-(0Me)3 2-0H Hl 4 69 97-101 +116.1 3200, 1730, 1650, 1620,
(1,2, MuOH, 25) 1500, 1140, 1120, 820
59 3,4,5-(OMe), 3,4,5-(OMe), Me 1 2 68 65-72 +111,0 1750, 1720, 1650, 163J,
(1,2, MeOH, 27) 1590, 1320, 1125, 1000
(CHCl1, cm"')
60 4-OAc 2-OAc Hl 5 66 72-76 +67,6 175S, 161SO, 1600, 1191"V
(0,7, MeOH, 24) 1200, 1160, 913
61 4-HHAc 2-OH Hl 5 67 92,5-94 ( ZerS. ) +100,6 3280, 1715, 1650, 163Ü, ^
(1,0, MeOH, 25) 1590, 1210, 1170, 912 *~*
62 4-NHAc 3,4-OCHjO- Me 1 5 85 82-84 +112.4 3280, 1740, 1653, 1625, *.
(1,0, MeOH, 25) 1593, 1520, 1460, 915 ~L
O CO O CD
CD ^~ O CO
O
co
co
O UJ
Tabelle VI (Fortsetzung)
Ver- Herst.- Aus- „ Umkri- Γ Ί
* LajD»
Γ Ί
bin- 14 15 Methode beu- * stallis.- LajD
dung κη °
Nr. Nr.) (%) mittel
14 15 Methode beu- stallis.- D
κη (Bsp# te (°C) Lösungs- (c,Lösm., C) (Nujol, cm"1)
63 4-MHAc 4-NHAc Me 1 5 55 Öl +144,6 3280, 1710, 1650, 1635,
(oy9, Kc-on, 26) 1599, 916 (rein, cm"1)
° * NMR (CDCl1, 6) 2,40 (3ri, a), 2,43 (3H, o), 2,53-3,50 (6H, m), 3,73 (3H, s), 4,97 (IH, t, J«6Hz), 6,20 (IH, β), 6,78(1Η, ε),
o 7,00-7,48 (2H, m), 7,75, 8v03 (4H, AaB»,jew.d, J-8Hz), 8,43 (IH, br.s).
U) I
2944CJ7
- 34 -
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CM
cn
:O
CM CO
VO
CO 10
030019/0903
Verbin dung
Formel
Analyse (%) Berechnet (Gefunden)
Nr. | Ci3H23NO4S2 | C | η | N |
9 | Ci6H19NO4S2 |
52,15
(52,16) |
6,71
(6,66) |
4,05
(3,81) |
11 | Ci3H17NO4S2 |
54r37
(54,28) |
5,42
(5,38) |
3,96 (3,95) |
19 | Ci6Hi9NO4S2 |
53,08
(52,98) |
5,05
(5,00) |
4,13 (4,10) |
20 | Ci6Hi9NO4S2 |
54,37
(54,24) |
5,42
(5,36) |
3,96 (4,02) |
21 | Ci6Hi9NO4S2 |
54,37
(54,19) |
5,42 (5,36) |
3,96 (4,03) |
22 | Ci0H23NO4S2 |
54,37
(54,55) |
5,42 .
(5r38) |
3,96 (3,94) |
23 | Ci,H2iN04S2 |
56,67
(57,04) |
6,08 (6,08) |
3,67 (3,57) |
24 | Ci7H21NO4S2 |
55,56
(55,77) |
5,76
(5;73) |
3,81
(3,58) |
25 | Ci7H19NO6S2 |
55,56
(55,74) |
'5,76
(5,75) |
3,81
(3774) |
26 | Ci7Ha0NjO3S2 |
51,37
(51;71) |
4,82
(4,80) |
3,52
(3,37) |
27 | Ci7Hi9NO6S2 |
Zl .,50
(51,32) |
5,08
(5r06) |
7,07
(7,02) |
32 | Ci · Hj 3 NO4 S2 |
51,37
(51,58) |
4,82
(4,75) |
3,52
(3,50) |
35 | ClH23NO6S2 |
56;67
(56,10) |
6,08 (5,33) |
3,67
(3,43) |
37 |
53,38
(53,54) |
5,89 (5,8b) |
3,23 (3,29) |
|
030019/0903
Tabelle VIII (Fortsetzung)
Verbin dung
Formel
Analyse (%) Berechnet (Gefunden)
Nr. | Ci9H18N2O5S2-V2H2O | C | H | N |
40 | Ca0H19ClN2O3S2 | 53,38 (53,55) |
4,48 (4,32) |
6,55 (6,48) |
41 | Ci3H17NO6S2 | 51,44 (51,10) |
4,10 (4,05) |
6,00 (5,88) |
44 | C2IH21NO3S2 | 48,51 (48,51) |
4,61 (4;60) |
3,77 (3;74) |
46 | C23H23NO6S^1-1AH2O | 58,45 (58,58) |
4,90 (5,01) |
3,25 (3,21) |
47 | CaiH21NO6S2 | 57,25 (57,51) |
5;01 (5,07) |
2,90 (2,62) |
56 | C2SH23NOeS2 | 56,36 (56,53) |
4,73 (4,74) |
3,13 (3,12) |
58 | CaiH27N06S2 | 54,42 (54,17) |
4,96 (4,99) |
2,76 (2,73) |
64 | Ca^H22H2O6S2-V6C6H6 | 55,61 (55,73) |
6,00 (5,98) |
3r09 (2,97) |
66 | Ci9H2^N2O6S2 | 53,69 (53,66) |
4,53 (4,41) |
5,48 (5,82) |
67 | 58,58 (58,70) |
4,72 (4,64) |
5,47 (5,41) |
|
0300 19/0903
29441.37
Die Tabelle IX zeigt die Ergebnisse von pharmakologischen Untersuchungen
bei der Verwendung der gezeigten Verbindungen der erfindungsgemäßen Verbindungen [i] und der entsprechenden Salze
als antihypertensive Mittel. Die Tabelle IX zeigt klar, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine langanhaltende
wertvolle antihypertensive Wirkung besitzen, wobei gleichfalls die Stabilität ausgezeichnet ist.
Da unlängst klar wurde, daß die Verbindungen, die das .Angiotensin
I-umwandelnde Enzym inhibieren, die heilende Komponente
sowohl gegenüber einer Nierenhypertension als auch gegenüber essentieller Hypertension sein können, werden die erfindungsgemäßen
Verbindungen nach der folgenden Methode als antihypertensive Mittel bewertet.
(Methode)
Man verwendet männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 300 g. Unter Ätheranästhesie werden Polyäthylenkanülen
in die Halsarterie und in die Halsvene eingebracht. Die Kanüle in der Halsarterie ist mit einem elektrischen Wandler
verbunden, während die Kanüle in der Halsvene mit einer Vorrichtung für die kontinuierliche Infusion verbunden ist. Nach
der vollständigen Erholung von der Anästhesie wird Ar.giotensin I intravenös in einer Dosis von 300 ng/kg mit Hilfe der Vorrichtung
für die kontinuierliche Infusion infundiert, und das Druckverhalten wird mit einem Polygraphen (Nihon Koden, RM-150)
aufgezeichnet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in 0,5%-iger
Tragantlösung suspendiert sind, werden oral in einer Dosis von 0,3 ml je 100 g Körpergewicht verabreicht, und das Druckverhalten
gegenüber dem intravenös infundierten Angiotensin I wird in Abhängigkeit von der Zeit gemessen. Die inhibierende
Aktivität der Verbindungen gegenüber dem Angiotensin I-umwandelr.den
Enzym wird als prozentuale Inhibierung der Druckreaktion auf Angiotensin I ausgedrückt. Die Tabelle IX zeigt die
Änderungen der prozentualen Inhibierung der erfindungsgemäßen Verbindungen im Verlauf der Zeit* *
03*0 0 19/0903
~38~ 29Uv. .;7
(Ergebnisse)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die bekannten antihypertensiven
Mercaptoacylaminosäuren unterdrücken bei oraler Verabreichung an nicht-anästhetisierte Ratten die Druckreaktion
im Hinblick auf Angiotensin I, deren Mechanismus sich von der Inhibierung des Angiotensin I-umwandelnden Enzyms ableitet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Derivate der Mercaptoacylaminosäure,
und bei dem Vergleichsergebnis im Hinblick auf die unterdrückende Wirkung der Druckreaktion auf Angiotensin I
durch orale Verabreichung dieser äquimolaren Verbindungen zeigte es sich, daß die erfindungsoemäßen Verbindungen gut von der
Magen-Darm-Wand absorbiert und allmählich an dem die Aktivität aufzuweisenden Teil hydrolysiert werden, so daß sie Vorteile
als antihypertensives Mittel, wie eine Dauerhaftigkeit, besitzen.
Die Stabilität der Mercaptoacylaminosäuren wird mit derjenigen der Esterderivate oder S-Acyl- und S-Alkyl-Derivate in Äthanol
oder einer Phosphatpufferlüsung (pH 7,0) verglichen.
Bedingung für die Aufbewahrung: Raumtemperatur, 1 Monat
Ergebnis: Die Esterderivate und S-Acyl- und S-Alkyl-Derivate sind stabiler als die Mercaptoacylaminosäuren.
Der Wert der akuten Toxizität der (4R)-2-(2-Acetoxyphenyl)-S-iS-acetyl-S-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidinearbonsäure
(Verbindung 32) beträgt LD > 500 mg/kg.
(Versuchstiere)
Männliche DDY-std.-Mäuse (4 Wochen alt, Gewicht 19 bis 21 g) wurden in einen Brutraum mit konstanter Temperatur und Feuchtigkeit
(23 i 1°C, 55 i 5 %) eingebracht und nach Belieben mit einer Pellet-Diät (CE-2, Clea Japan, Inc.) und mit Wasser
ad libitum während einer Woche gefüttert. Die ein normales
030019/0903 OfttofNAL INSPECTED
Wachstum aufweisenden Mäuse wurden für den Versuch ausgewählt.
(Verabreichungsmethode)
Die Testverbindung wird in 0,5%-iger Tragantlösung suspendiert
und intraperitoneal in einer Dosis von 0,5 ml je 20 g Körpergewicht verabreicht.
030019/0903
Verbin- nosis Inhibierung (%)
• 5 15 25 35. 45. 55 65 75 85 95 105 115 (Min.)
1,8 39,3 58,1 64,0 60,0 73,0 57,2 55,0 54r5 42f0 39,5 42f0 37,0
1.3 20,0 40f0 37,5 36,5 33,7 3O7O 28T2 20,0 30,0 24f8 21,0 20,0
1.8 7T9 36,8 36,8 36,8 45,7 31f6 31,6 31,6 21,1 21,1 15,8 15,8
1,5 45,2 60,4 51,4 59,0 55f0 50,8 55,0 53,5 49,4 46,5 39r8 31,6
1,0 34,0 51,5 49,7 45,0 37,5 30,2 30,2 30,2 28,0 19,8 10,2 8,0' g
1.4 45,4 60, ·» 60,6 4£f4 45,4 45,4 42,4 36,4 30,3 21T2 21f2 21,2 ·
1,7 40,2 55r3 70,2 70,2 61fl 54,2 55f3 57f2 48f2 43,4 27,3
1,3 53r3 62r9 64,7 63,7 54T0 49,3 47^7 38,8 34,0 30,0 30f0 31,0
1.9 30f0 59r5 69r5 59r9 55,7 . 53f5 47,.I 37,2 36,5 30,8 27,8 24,5
A: Entsprechende Thiol-Verbindungen
B: Entsprechende S-Benzoyl-Verbindungen
C: Entsprechende Thiol- und phenolische Hydroxy—Verbindungen hJ
- 41 - 2944C37
Aus den vorstehenden pharmakologischen Untersuchungen geht
hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen [i] bis [V]
als antihypertensive Mittel mit langanhaltender Eigenschaft verwendbar sind. Die Verbindungen können in Kombination mit
Diuretika, wie Hydroflumethiazid, Furosemid und Bumetanid,
ebenso wie mit anderen antihypertensiven Mitteln verabreicht werden. Die Verbindungen können entweder oral oder parenteral
verabreicht werden. Die Dosisformen sind Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Suppositorien, Injektionen etc. Bei der
Behandlung dsr Hypertension können diese Präparate nicht nur übliche Excipienten, sondern auch andere antihypertensive
Mittel, wie Reserpin, oc-Methyldopa, Guanethidin, Clonidin,
Hydralazin etc., enthalten. Die Dosis wird in Abhängigkeit vom Symptom, der Dosisform etc. eingestellt. Gewöhnlich jedoch
beträgt die Tagesdosis 1 bis 5000 mg, vorzugsweise 10 bis 1000 mg bei einer oder bei wenigen aufgeteilten Dosen.
(1) Oraler Wirkstoff (a) Tablette
Verbindung 2 30 mg
Lactose 150 mg
kristalline Cellulose 50 mg
Calciumcarboxymethylcellulose 7 mg
Magnesiumstearat 3 mg
insgesamt 240 mg
Verbindung 22 30 mg
Lactose 150 mg
kristalline Cellulose 50 mg
Calciumcarboxymethylcellulose 7 mg
Magnesiumstearat 3 mg
insgesamt 240 mg
030019/0903
29UC37
Verbindung 9 150 mg
Lactose 60 mg
kristalline Cellulose 30 mg
Calciumcarboxyrnethylcellulose 7 mg
Magnesiumstearat 3 mg
insgesamt 250 mg
Verbindung 32 150 mg
Lactose 60 mg
kristalline Cellulose 30 mg
Calciumcarboxyrnethylcellulose 7 mg
Magnesiumstearat 3 mg
insgesamt 250 mg
Die Tabletten können mit einem üblichen Film-Überzug und weiterhin mit einem Zucker-Überzug behandelt werden.
(b) Granulat
Verbindung 5 3 30 mg
Polyvinylpyrrolidon 25 mg
Lactose 385 mg
Hydroxypropylcellulose 50 mg
Talk 10 mg
insgesamt 500 mg
Verbindung 22 30 mg
Polyvinylpyrrolidon 25 mg
Lactose 385 rrig
Hydroxypropylcellulose 50 mg
Talk 10 mg
insgesamt 500 mg
0300 1 9/0903
(c) Pulver
Verbindung Lactose Stärke kolloidales Siliciumdioxid
30 mg 500 mg 440 mg
30 mg
insgesamt
Verbindung Lactose Stärke kolloidales Siliciumdioxid mg
30 mg 500 mg 440 mg
30 mg
insgesamt
Verbindung Lactose Stärke kolloidales Siliciumdioxid
ng
300 mg 230 rag 440 mg
30 mg
insgesamt
Verbindung Lactose Stärke kolloidales Siliciumdioxid mg
300 mg 230 mg 440 mg
30 mg
insgesamt
(d) Kapseln
Verbindung Lactose kristalline Cellulose kolloidales Siliciumdioxid
mg
30 mg
102 mg
56 mg
2 mg
insgesamt
Verbindung Lactose kristalline Cellulose kolloidales Siliciumdioxid
190 mg
30 mg
102 mg
56 mg
2 mg
insgesamt 190 rag
030019/0903
Verbindung 5 3 3O mg
Glycerin 349,98 mg
Butyl-p-hydroxybenzoat 0,02 mg
insgesamt 380 mg
Verbindung 64 30 mg
Glycerin 349,98 mg
Butyl-p-hydroxybenzoat 0,02 mg
insgesamt 380 mg
(2) Injektion
Es sind 1 bis 30 mg der Verbindung 2 in 1 ml des wäßrigen Lösung (pH 6,5 bis 7,0) enthalten.
0300 19/0903
Claims (1)
- Patentansprücheb 2 4jedoch, wenn Q Methylen ist, R die Gruppe R , R oderR bedeutet und R die Gruppe R oder R bedeutet,wenn Q Schwefel ist, R die Gruppe R , R oderR bedeutet und Rc die Gruppe R oder R bedeutet,b 2 <~ 3und wenn R die Gruppe R bedeutet, Rw die Gruppe Rbedeutet,•..enn R die Gruppe R oder R bedeutet, Rc die Gruppe R bedeutet,wenn R die Gruppe R bedeutet, R die Gruppe R bedeutet,wenn R die Gruppe R bedeutet, RC die Gruppe5 aR bedeutet und R die Gruppe R bedeutet,019/0903— C. —R Wasserstoff ist,R niedrig-Alkyl, Aralkyl, niedrig-Alkanoyl, Cycloalkancarbonyl, Phenyl-niedrig-alkanoyl, Pyridylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl, substituiertes Benzoyl oder substituiertes Phenyl-niedrig-alkanoyl, worin der Substituent bzw. die Substituenten niedrig-Alkyl, Halogen oder niedrig-Alkoxy sind, bedeutet,R höher-Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl, Furyl, Thienyi, Pyridyl, Naphthyl, substituiertes höher-Alkyl, substituiertes Cycloalkyl, substituiertes Aralkyl, substituiertes Phenyl, substituiertes Furyl, substituiertes Thienyl, substituiertes Pyridyl oder substituiertes Naphthyl, worin der Substituent bzw. die Substituenten niedrig-Alkyl, Hydroxy, niedrig-Alkoxy, Acyloxy, Mercapto, Acylmercapto, Halogen, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Acylamino, niedrig-Alkylendioxy oder Carboxy sind, bedeutet, CHCl Cl ^"2R höher-Alkanoyl, Naphthoyl, -C0CH20-<Q)-C-C-C2H5> substituiertes niedrig-Alkyl, substi-substituiertes Benzoyl oder substituiertes Phenyl-niedrig-alkanoyl, worin der bzw. die Substituent(en) Hydroxy, Phenyl-niedrig-alkoxy, Acyloxy, Mercapto, Acylmercapto, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Acylamino oder Carboxy sind, bedeutet,R Wasserstoff, niedrig-Alkyl, höher-Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Naphthyl, substituiertes niedrig-Alkyl, substituiertes höher-Alkyl, substituiertes Cycloalkyl, substituiertes Aralkyl, substituiertes Phenyl, substituiertes Furyl, substituiertes Thienyl, substitxtuiertes Pyridyl oder substituiertes Naphthyl, worin der bzw. die Substituent(en) niedrig-Alkyl, Hydroxy, niedrig-Alkoxy, Acyloxy, Mercapto, Acyl-0300 1 9/0903ORIGINAL INSPECTED~3~ 29Ui 17mercapto, Halogen, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Acylamino, niedrig-Alkylendioxy oder Carboxy sind, bedeutet ,R Acetyl bedeutet,R höher-Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Naphthyl oder substituiertes Phenyl, worin der bzw. die Substituent (en) Acyloxy, Mercapto, Acylmercapto, Amir.D, niedrig-Alkylarnino, Acylamino, niedrig-Alkylendioxy oder Carboxy sind, bedeutet,R niedrig-Alkyl, niedrig-Alkanoyl mit Ausnahme von Acetyl, höher-Alkanoyl, Cycloalkancarbonyl, Aralkyl, Phenyl-niedrig-alkanoyl, Pyridylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl,Naphthoyl,C0CH20-^^-C-C-C2H5 , NJ^yCl , substituiertesniedrig-Alkyl, substituiertes Benzoyl oder substituiertes Phenyl-niedrig-alkanoyl, worin der bzw. die Substituent (en) niedrig-Alkyi, niedrig-Alkoxy, Hydroxy, Phenylniedrig-alkoxy, Acyloxy, Halogen, Mercapto, Acylmercapto, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Arylamino, Acylaminooder Carboxy sind, bedeutet,R Phenyl, Alkoxy-niedrig-alkyl, Acyloxy-niedrig-alkyl, Imido-niedrig-alkyl oder substituiertes Phenyl, v/orin der bzw. die Substituent(en) niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Hydroxy, Acyl, Acyloxy, Halogen, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Acylamino oder Carboxy sind, bedeutet,R niedrig-Alkyl, niedrig-Alkanoyl, höher-Alkanoyl, Cycloalkancarbonyl, Aralkyl, Benzoyl, Phenyl-niedrig-alkanoyl, Pyridylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Naphthoyl,-COCH3O-Q)-C-C-C2H5 , ^1^^-01 » substituiertes0300 1 9/0903-A-niedrig-Alkyl, substituiertes Benzoyl oder substituiertes Phenyl-niedrig-alkanoyl, worin der bzw. die Substituent(en) niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Hydroxy, Phenyl-niedrig-Hlkoxy, Acyloxy, Kalogen, Mercapto, Acylmercapto, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Acylamino oder Carboxy sind, bedeutet,Z geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,und dciren Salze.2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Z -CKp-, -CH(CH-)-, -CH2CH2- oder -CH(CH3)CH2- bedeutet.3. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q Methylen bedeutet, Rdie Gruppe R , R die Gruppe R und RC die Gruppe R bedeuten.4. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R Pivaloyl oder 4-Methylbonzoyl bedeutet und R 2-Hydroxyphenyl ist.5. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q Methylen bedeutet, R1 b 4 cdie Gruppe R bedeutet, R die Gruppe R bedeutet und R dieGruppe R bedeutet.4 ο Verbindung gemäß Anspruch 5, worin RCl Cl f* CH-COCHaO-^^)-C-C-C2H5 oder ΝΗ^ΛΖΙ bedeutet und_co SO2NH2 R Wasserstoff ist.7. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q Schwefel bedeutet, Ra die Gruppe R bedeutet, R die Gruppe R bedeutet und RC die Gruppe R bedeutet.0 3 0 Π 19/090329UC378. Verbindung gemäß Anspruch 7, worin R 2-Acetoxyphenylbedeutet.9. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q Schwefel bedeutet, Ra die Gruppe R ist, R die Gruppe R ist und Rc die Gruppe R ist.10. Verbindung gemäß Anspruch 9, worin R Wasserstoff, 2,6-Dimethyl-5-heptenyl, Cyclohexyl, Phenyl, 2-Furyl, 4-Pyridyl, 4-Methylphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2-Acetoxyphenyl, 2-Hydroxy-3-methoxyphenyl, 2-Hydroxy-4-methoxyphenyl, 5-Chlor-2-hydroxyphenyl, 2-Acetoxy-4-methoxyphenyl, 2-Nitrophenyl, 4-Acetylaminophenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl bedeutet.11. Verbindung gemäß Anspruch 9, worin R Methyl, Propionyl, Pivaloyl, Octanoyl, Linoloyl, Cyclohexancarbonyl, Benzyl, Phenylacetyl, 2-(4-Isobutylphenyl)-propionyl, 3-Pyridylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 1-Naphthoyl, Carboxymethyl, 2-Methylbenzoyl, 3-Methylbenzoyl, 4-Methylbenzoyl, 4-Isopropylbenzoyl, 3,4-Dimethylbenzoyl, 3,5-Dimethylbenzoyl, 4-Methoxybenzoyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl, 4-Hydroxybenzoyl, 4-Benzyloxybenzoyl, 2-Acetoxybenzoyl, 4-Acetoxybenzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 2-(3-Trifluormethylphenylamino)-benzoyl,ei ei P12 c:4-Acetylaminobenzoyl, -COCH2O-^y-C-C-C2H3 oder-CO^^ SO2MH2bedeutet.a 912. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R die Gruppe R bedeutet, R die Gruppe R bedeutet und Rc die Gruppe R bedeutet.13. Verbindung gemäß Anspruch 12, worin R Wasserstoff oder 2-Acetoxyphenyl bedeutet.0300 19/090314. Verbindung gemäß Anspruch 12, worin R Pivaloyloxymethyl,l-(Pivaloyloxy)-äthyl, Phthalimidomethyl oder 2-Phthalimidoäthyl bedeutet.15. Verbindung gemäß Anspruch 12, worin R Acetyl oder Benzoyl bedeutet.16. 5-(2-Hydroxyphenyl)-l-[(2S)-S-(4-methylbenzoyl)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-2-pyrrolidincarbonsäure.17. 5-( 2-Hydroxyphenyl )-l-[S-( 4-methylbenzoyl )-3-mercapizopcopanoyl]-2-pyrrolidincarbonsäure.18. (2S)-l-[(2S)-S-[[2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutanoyl)-phenoxy] -acetyl]-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-2-pyrrolidincarbonsäure.19. (4R)-3-[(2S)-S-Cyclohexancarbonyl-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsaure.20. (4R)-3-[(2S)-S-(4-Methylbenzoyl)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure.21. (4R)-2-(2-Methoxyphenyl)-3-(S-methyl-3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure.22. (4R)-2-( 2-Acetoxyphenyl )-3-( S-acetyl-3-mer<_aptopropanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure.23. (4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-3-(S-pivaloyl-3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidincarbonsaure.24. (4R)-3-[S-(4-Hydroxybenzoyl)-3-mercaptopropanoyl]-2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure.25. (2,2-Dimethy1-1-oxopropoxy)-methyl-(4R)-3-[(2S)-S-benzoyl-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarboxylat.0300 19/0903"7" 29UG3726. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der FormelCOa Rasco-z-s-RbRcdadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelRb-S-Z-CO-Xmit einer Verbindung der FormelCO2R1^V/2 ΛCVIi]R3nach einer als Schotter-Baumann-Reaktion und Gemischte-Anhydrid-Methode bekannten Methode umsetzt, wobei Q, R , R , R und Z die in Anspruch 1 angegebene I tung besitzen und X Hydroxy oder Halogen bedeutet.27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der FormelCO2RaCO-Z-S-R cdadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelRb-x [IV]mit einer Verbindung der Formel030019/0 903"8" 29UG37—]-CO2Ra' Cv]QN L JN^ CO-Z-SHRcnach einer als Schotten-Baumann-Reaktion und als Gemischte-Anhydrid-Methode bekannten Methode umsetzt, wobei3 t) CQ, R , R , R , X und Z die in Anspruch 1 und Anspruch 26 angegebenen Bedeutungen besitzen.28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel-T-CO2R9' [VI]N.
^CO-Z-S-R1°R5dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelR'-Y [VII]mit einer Verbindung der FormelCO2R1[VIII] Q .N.\X XCO-Z-S-R1 °R5nach einer an sich bekannten Methode umsetzt, wobei15 9 10Q, R , R , R , R und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Y Halogen ist.29. Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in einer ausreichenden Menge, um den Blutdruck zu senken,und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Excipienten.0300 19/0903" 9 " . 29UQ3730. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Bekämpfung des Bluthochdrucks.0300 19/0903
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