DE2944037C2 - - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung sind Mercapto-niedrig-alkanoyl-4-
thiazolidincarbonsäurederivate der Formel I
worin
RaWasserstoff oder (Niedrigalkanoyloxy)-niedrigalkyl bedeutet;
RbNiedrigalkyl, Niedrigalkanoyl, Benzylcarbonyl, Pyridylcarbonyl,
Carboxy-niedrigalkyl oder substituiertes Benzoyl,
worin der Substituent ausgewählt ist unter Niedrigalkyl,
Niedrigalkoxy, Hydroxy, Halogen, Niedrigalkanoyloxy,
Acetamino und Benzyloxy; oder 3,4,5-Trimethoxyphenylcarbonyl
bedeutet;
RcPhenyl, substituiert durch Hydroxy oder Acetoxy, bedeutet,
wobei, wenn Rc durch Hydroxy substituiertes Phenyl bedeutet, Rb nicht Niedrigalkanoyl bedeutet, Z-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2- oder -CH(CH3)CH2- bedeutet,
wobei, wenn Rc durch Hydroxy substituiertes Phenyl bedeutet, Rb nicht Niedrigalkanoyl bedeutet, Z-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2- oder -CH(CH3)CH2- bedeutet,
und deren Salze.
Ein Beispiel für Rb in der Bedeutung Niedrigalkanoyl ist
Acetyl.
In der Formel I bedeuten:
niedrig-Alkyl geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
niedrig-Alkanoyl z. B. Acetyl, Propionyl, Pivaloyl,
niedrig-Alkoxy z. B. Methoxy, Äthoxy.
niedrig-Alkyl geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
niedrig-Alkanoyl z. B. Acetyl, Propionyl, Pivaloyl,
niedrig-Alkoxy z. B. Methoxy, Äthoxy.
Bevorzugt sind u. a. Verbindungen, in denen Ra Wasserstoff,
Rb Acetyl und Rc durch Acetoxy substituiertes Phenyl,
insbesondere 2-Acetoxyphenyl, bedeutet.
Eine weitere Gruppe bevorzugter Verbindungen sind diejenigen,
worin Ra Wasserstoff ist, Rc die angegebene Bedeutung besitzt
und Rb die angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Acetyl und
3,4,5-Trimethoxyphenylcarbonyl hat. Vorzugsweise ist in
derartigen Verbindungen Rc 2-Hydroxyphenyl oder 2-Acetoxyphenyl.
Weiterhin ist in derartigen Verbindungen Rb vorzugsweise
Methyl, Propionyl, Pivaloyl, Octanoyl, 3-Pyridylcarbonyl,
Carboxymethyl, 2-Methylbenzoyl, 3-Methylbenzoyl,
4-Methylbenzoyl, 4-Isopropylbenzoyl, 3,4-Dimethylbenzoyl,
3,5-Dimethylbenzoyl, 4-Methoxybenzoyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl,
4-Hydroxybenzoyl, 4-Benzyloxybenzoyl, 2-Acetoxybenzoyl,
4-Acetoxybenzoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-Acetylaminobenzoyl.
Eine zusätzliche Gruppe bevorzugter Verbindungen sind diejenigen,
in denen Ra (Niedrigalkanoyloxy)-niedrigalkyl bedeutet,
Rc die angegebene Bedeutung besitzt und Rb die angegebene
Bedeutung mit Ausnahme von 3,4,5-Trimethoxyphenylcarbonyl
besitzt und vorzugsweise 2-Acetoxyphenyl bedeutet.
Vorzugsweise ist in derartigen Verbindungen Ra Pivaloyloxymethyl
oder 1-(Pivaloyloxy)-äthyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen [I] sind Ester-Derivate
und/oder S-Acyl- oder S-Alkyl-Derivate von Mercaptoacylaminosäuren,
den bekannten wirksamen Inhibitoren für das Angiotensin-
I-umwandelnde Enzym, und sie setzen Mercaptoacylaminosäuren
frei, die sich in dem die Aktivität zeigenden Teil infolge
einer enzymatischen und/oder chemischen Hydrolyse bei
ihrer Verabreichung an Menschen oder Tiere als wirksam erweisen.
Die Mercaptoacylaminosäuren erleiden leicht Reaktionen,
wie eine Oxidation, während ihrer Herstellung
oder im lebenden Körper, da sie eine
Sulfhydrylgruppe in ihrem Molekül enthalten, und es bestehen
daher Probleme hinsichtlich der Aktivitätsabnahme und
kürzerer Wirkungsdauern.
Andererseits kann der
Schutz der Sulfhydrylgruppe durch Acyl, insbesondere Benzoyl,
die Aktivität langanhaltend machen und gleichzeitig eine Zunahme
der lipophilen Eigenschaften bewirken, und aus diesem
Grund kann das Absorptionsvermögen verbessert werden. Bei den
bekannten S-Benzoyl-Derivaten jedoch kann die Wirkungsdauer
auf ein erwünschtes Ausmaß nicht verlängert werden, da sie
unverzüglich durch Hydrolyse oder den Metabolismus im lebenden
Körper nach ihrer Absorption entacyliert werden. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen enthalten daher zur Erzielung einer so lang als möglich
anhaltenden Wirkung die genannten Substituenten in der
die Sulfhydrylgruppe schützenden Benzoylgruppe.
Als Ergebnis
hiervon zeigte sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
eine längere Wirkungsdauer besitzen als die S-Benzoyl-Derivate.
Weiterhin kann die Veresterung der Carbonsäure auch die lipophilen
Eigenschaften der Mercaptoacylaminosäure erhöhen, und daher
kann das Absorptionsvermögen weiter verbessert werden und
die Aktivität weiter verlängert werden. Ferner nimmt, da die
instabile Sulfhydrylgruppe durch eine
Acyl- oder Alkylgruppe, wie angegeben, geschützt ist,
die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere
durch Oxidation kaum ab, und die medizinischen Zubereitungen
sind stabiler als die antihypertensiven Zusammensetzungen,
die die bekannten Mercaptoacylaminosäuren als
Hauptbestandteil enthalten. Demzufolge tritt bei den
erfindungsgemäßen Verbindungen keine Aktivitätsverminderung
oder die Bildung von angreifendem Geruch infolge einer
Zersetzung während ihrer Herstellung oder im Verlauf der
Zeit auf.
Die vorstehenden Feststellungen besitzen auch im Hinblick
auf die aus der BE-PS 8 68 532 und der DE-OS 27 52 719 bekannten
Thiazolidincarbonsäurederivate Gültigkeit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen I werden nach den folgenden
mit A, B und C bezeichneten Methoden hergestellt.
(A) Die Verbindungen der Formel
Rb-S-Z-CO-X[II]
worin
X Hydroxy oder Halogen
bedeutet,
werden mit Verbindungen der Formel
nach einer als Schotten-Baumann-Reaktion und als Gemischte-
Anhydrid-Methode bekannten Methode umgesetzt, um die erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel I zu ergeben.
(B) Die Verbindungen der Formel
Rb-X[IV]
werden mit Verbindungen der Formel
nach einer als Schotten-Baumann-Reaktion und als Gemischte-
Anhydrid-Methode bekannten Methode umgesetzt, um die erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel I zu ergeben.
(C) Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel VI, worin
R9 Niedrigalkanoyloxy-niedrigalkyl bedeutet, werden nach der folgenden
Methode hergestellt.
Die Verbindungen der Formel
R9-Y[VII]
worin
Y Halogen bedeutet,
werden mit Verbindungen der Formel
nach einer bekannten Methode umgesetzt, um die erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel VI zu ergeben.
Die nach den obigen Methoden synthetisierten Verbindungen der
Formel I können übliche Salze, wie sie allgemein als Arzneimittel
verwendet werden, wie das Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz,
Aluminiumsalz, Ammoniumsalz, Diäthylaminsalz und Triäthanolaminsalz
bilden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können als
Stereomere vorliegen, die in den Bereich der Erfindung fallen,
da sie ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen.
Gegenstand der Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung,
die eine der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I
zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren
Excipienten als Wirkstoff enthält. Insbesondere betrifft die
Erfindung hierbei eine antihypertensive Zusammensetzung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Man löst 2,7 g (4R)-2-(2-Acetoxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure
und 2,8 g Kaliumcarbonat in 60 ml Wasser. Zu dieser Lösung
gibt man tropfenweise unter Rühren und unter Eiskühlung
1,8 g S-Acetyl-3-mercaptopropanoylchlorid. Nach der Zugabe
wird die Mischung 1 Stunde unter Eiskühlung und eine weitere
Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird
mit Äthylacetat gewaschen und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
angesäuert, um Kristalle zu ergeben. Die Kristalle
(Titelverbindung) werden durch Filtrieren gesammelt, Ausbeute
2,8 g (70%), F = 144-145°C (Äthylacetat/Benzol), [α] +109,0°
(c = 1,0, Methanol).
IR (Nujol, cm-1): 1770, 1738, 1691, 1605, 1169, 907.
NMR (CDCl3, δ): 2,27 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,10-2,80 (2H, m), 3,08 (2H, d,d J = 5,5, 6Hz), 3,30 (2H, d, J = 7,3Hz), 4,97 (1H, t, J = 7,3Hz), 6,20 (1H, s), 7,00-7,50 (3H, m), 7,98 (1H, m), 10,18 (1H, s).
NMR (CDCl3, δ): 2,27 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,10-2,80 (2H, m), 3,08 (2H, d,d J = 5,5, 6Hz), 3,30 (2H, d, J = 7,3Hz), 4,97 (1H, t, J = 7,3Hz), 6,20 (1H, s), 7,00-7,50 (3H, m), 7,98 (1H, m), 10,18 (1H, s).
Analyse: (C17H19NO6S2)
Ber.:C 51,37; H 4,82; N 3,52 Gef.:C 51,58; H 4,75; N 3,50
Ber.:C 51,37; H 4,82; N 3,52 Gef.:C 51,58; H 4,75; N 3,50
Man löst 2,7 g (4R)-2-(2-Acetoxyphenyl-4-thiazolidincarbonsäure
und 2,8 g Kaliumcarbonat in 60 ml Wasser. Zu dieser Lösung
gibt man tropfenweise unter Rühren und unter Eiskühlung
2,6 g S-(4-Methylbenzoyl)-3-mercaptopropanoylchlorid. Nach
der Zugabe wird die Mischung 1 Stunde unter Eiskühlung und
eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Diese Reaktionslösung
wird mit Äthylacetat gewaschen, mit konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert.
Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingeengt, um ein Öl zu ergeben, Ausbeute 3,6 g. Das Öl wird
durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung
zu ergeben, Ausbeute 2,7 g (57%), F = 93-96°C
(Benzol), [a] +80,4° (c = 1,0, Methanol).
IR (Nujol, cm-1): 3560, 1768, 1721, 1635, 1204, 1178, 918.
NMR (CDCl3, δ): 2,30 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,63 (2H, m), 3,10-3,50 (4H, m), 4,97 (1H, t, J = 7,5Hz), 5,61 (2H, br. s), 6,19 (1H, s), 6,90-8,20 (8H, m).
NMR (CDCl3, δ): 2,30 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,63 (2H, m), 3,10-3,50 (4H, m), 4,97 (1H, t, J = 7,5Hz), 5,61 (2H, br. s), 6,19 (1H, s), 6,90-8,20 (8H, m).
Analyse: (C23H23NO6S2 · 1/2 H2O)
Ber.:C 57,25; H 5,01; N 2,90 Gef.:C 57,51; H 5,07; N 2,62
Ber.:C 57,25; H 5,01; N 2,90 Gef.:C 57,51; H 5,07; N 2,62
Die Tabellen I bis V zeigen verschiedene Verbindungen und
physikalische Konstanten einschließlich der in den Beispielen
angegebenen Verbindungen.
Die Tabelle V zeigt die Ergebnisse von pharmakologischen Untersuchungen
bei der Verwendung einer anspruchsgemäßen Verbindung
und der entsprechenden Salze
als antihypertensive Mittel. Die Tabelle V zeigt klar,
daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine langanhaltende
wertvolle antihypertensive Wirkung besitzen, wobei gleichfalls
die Stabilität ausgezeichnet ist.
Da unlängst klar wurde, daß die Verbindungen, die das Angiotensin-
I-umwandelnde Enzym inhibieren, die heilende Komponente
sowohl gegenüber einer Nierenhypertension als auch gegenüber
essentieller Hypertension sein können, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen
nach der folgenden Methode als antihypertensive
Mittel bewertet.
Man verwendet männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von
200 bis 300 g. Unter Ätheranästhesie werden Polyäthylenkanülen
in die Halsarterie und in die Halsvene eingebracht. Die
Kanüle in der Halsarterie ist mit einem elektrischen Wandler
verbunden, während die Kanüle in der Halsvene mit einer Vorrichtung
für die kontinuierliche Infusion verbunden ist. Nach
der vollständigen Erholung von der Anästhesie wird Angiotensin I
intravenös in einer Dosis von 300 ng/kg mit Hilfe der Vorrichtung
für die kontinuierliche Infusion infundiert, und das
Druckverhalten wird mit einem Polygraphen
aufgezeichnet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in 0,5%iger
Tragantlösung suspendiert sind, werden oral in einer Dosis
von 0,3 ml je 100 g Körpergewicht verabreicht, und das Druckverhalten
gegenüber dem intravenös infundierten Angiotensin I
wird in Abhängigkeit von der Zeit gemessen. Die inhibierende
Aktivität der Verbindungen gegenüber dem Angiotensin-I-umwandelnden
Enzym wird als prozentuale Inhibierung der Druckreaktion
auf Angiotensin I ausgedrückt. Die Tabelle V zeigt die
Änderungen der prozentualen Inhibierung der erfindungsgemäßen
Verbindungen im Verlauf der Zeit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die bekannten antihypertensiven
Mercaptoacylaminosäuren unterdrücken bei oraler
Verabreichung an nicht-anästhetisierte Ratten die Druckreaktion
im Hinblick auf Angiotensin I, deren Mechanismus sich von der
Inhibierung des Angiotensin-I-umwandelnden Enzyms ableitet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Derivate der Mercaptoacylaminosäure,
und bei dem Vergleichsergebnis im Hinblick auf
die unterdrückende Wirkung der Druckreaktion auf Angiotensin I
durch orale Verabreichung dieser äquimolaren Verbindungen zeigte
es sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gut von der
Magen-Darm-Wand absorbiert und allmählich an dem die Aktivität
aufzuweisenden Teil hydrolysiert werden, so daß sie Vorteile
als antihypertensives Mittel, wie eine Dauerhaftigkeit, besitzen.
Die Stabilität der Mercaptoacylaminosäuren wird mit derjenigen
der Esterderivate oder S-Acyl- und S-Alkyl-Derivate in Äthanol
oder einer Phosphatpufferlösung (pH 7,0) verglichen.
Bedingung für die Aufbewahrung: Raumtemperatur, 1 Monat.
Ergebnis: Die Esterderivate und S-Acyl- und S-Alkyl-Derivate sind stabiler als die Mercaptoacylaminosäuren.
Bedingung für die Aufbewahrung: Raumtemperatur, 1 Monat.
Ergebnis: Die Esterderivate und S-Acyl- und S-Alkyl-Derivate sind stabiler als die Mercaptoacylaminosäuren.
Der Wert der akuten Toxizität der (4R)-2-(2-Acetoxyphenyl)-
3-(S-acetyl-3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure
(Verbindung 32) beträgt LD < 500 mg/kg.
Männliche DDY-std.-Mäuse (4 Wochen alt, Gewicht 19 bis 21 g)
wurden in einen Brutraum mit konstanter Temperatur und Feuchtigkeit
(23 ±1°C, 55 ±5%) eingebracht und nach Belieben
mit einer Pellet-Diät und mit Wasser
ad libitum während einer Woche gefüttert. Die ein normales
Wachstum aufweisenden Mäuse wurden für den Versuch ausgewählt.
Die Testverbindung wird in 0,5%iger Tragantlösung suspendiert
und intraperitoneal in einer Dosis von 0,5 ml je 20 g
Körpergewicht verabreicht.
Aus den vorstehenden pharmakologischen Untersuchungen geht
hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als antihypertensive
Mittel mit langanhaltender Wirkung verwendbar
sind. Die Verbindungen können entweder oral oder parenteral
verabreicht werden. Die Dosisformen sind z. B. Tabletten,
Kapseln, Granulate, Pulver, Suppositorien, Injektionen.
Die Dosis wird u. a. in Abhängigkeit vom Symptom und der
Dosisform eingestellt. Gewöhnlich jedoch beträgt die Tagesdosis
1 bis 5000 mg, vorzugsweise 10 bis 1000 mg bei einer
oder bei wenigen aufgeteilten Dosen.
(a) Tablette
Verbindung 32150 mg
Verbindung 32150 mg
Lactose 60 mg
kristalline Cellulose 30 mg
Calciumcarboxymethylcellulose 7 mg
Magnesiumstearat 3 mg
insgesamt250 mg
Die Tabletten können mit einem üblichen Film-Überzug und
weiterhin mit einem Zucker-Überzug behandelt werden.
(b) Granulat
Verbindung 53 30 mg Polyvinylpyrrolidon 25 mg Lactose385 mg Hydroxypropylcellulose 50 mg Talk 10 mg insgesamt500 mg
Verbindung 53 30 mg Polyvinylpyrrolidon 25 mg Lactose385 mg Hydroxypropylcellulose 50 mg Talk 10 mg insgesamt500 mg
(c) Pulver
Verbindung 32 300 mg Lactose 230 mg Stärke 440 mg kolloidales Siliciumdioxid 30 mg insgesamt1000 mg
Verbindung 32 300 mg Lactose 230 mg Stärke 440 mg kolloidales Siliciumdioxid 30 mg insgesamt1000 mg
(d) Kapseln
Verbindung 53 30 mg Glycerin349,98 mg Butyl-p-hydroxybenzoat 0,02 mg insgesamt380 mg
Verbindung 53 30 mg Glycerin349,98 mg Butyl-p-hydroxybenzoat 0,02 mg insgesamt380 mg
Claims (6)
1. Verbindungen der Formel I und deren Salze
worinRaWasserstoff oder (Niedrigalkanoyloxy)-niedrigalkyl bedeutet;
RbNiedrigalkyl, Niedrigalkanoyl, Benzylcarbonyl, Pyridylcarbonyl,
Carboxy-niedrigalkyl oder substituiertes Benzoyl,
worin der Substituent ausgewählt ist unter Niedrigalkyl,
Niedrigalkoxy, Hydroxy, Halogen, Niedrigalkanoyloxy,
Acetamino und Benzyloxy; oder 3,4,5-Trimethoxyphenyl-
carbonyl bedeutet;
RcPhenyl, substituiert durch Hydroxy oder Acetoxy, bedeutet,
wobei, wenn Rc durch Hydroxy substituiertes Phenyl bedeutet, Rbnicht Niedrigalkanoyl bedeutet, Z-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2- oder -CH(CH3)CH2- bedeutet,und deren Salze.
wobei, wenn Rc durch Hydroxy substituiertes Phenyl bedeutet, Rbnicht Niedrigalkanoyl bedeutet, Z-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2- oder -CH(CH3)CH2- bedeutet,und deren Salze.
2. (4R)-2-(2-Acetoxyphenyl)-3-(S-acetyl-3-mercaptopropanoyl)-
4-thiazolidincarbonsäure.
3. (4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-3-(S-pivaloyl-3-mercaptopropanoyl)-
4-thiazolidincarbonsäure.
4. (4R)-3-[S-(4-Hydroxybenzoyl)-3-mercaptopropanoyl]-2-
(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter
Weise entweder eine Verbindung der FormelRb-S-Z-CO-X[II]mit einer Verbindung der Formel
umsetzt, wobei
Ra, Rb, Rc und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
besitzen und X Hydroxy oder Halogen bedeutet, oder eine
Verbindung der FormelRb-X[IV]
mit einer Verbindung der Formel
umsetzt, wobei
Ra, Rb, Rc. X und Z die vorstehend angegebenen
Bedeutungen besitzen,
oder zur Herstellung einer Verbindung der Formel
eine Verbindung der FormelR9-Y[VII]mit einer Verbindung der Formel
umsetzt, wobei R9 Niedrigalkanoyloxy-niedrigalkyl bedeutet,
Rb, Rc und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen
und Y Halogen ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung
gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff zusammen mit einem
oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Excipienten.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13509378A JPS5562060A (en) | 1978-10-31 | 1978-10-31 | Sulfur-containing compound |
| JP15516678A JPS5581854A (en) | 1978-12-14 | 1978-12-14 | Sulfur-containing compound |
| JP1251979A JPS55104275A (en) | 1979-02-06 | 1979-02-06 | Sulfur-containing compound |
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2944037A1 DE2944037A1 (de) | 1980-05-08 |
| DE2944037C2 true DE2944037C2 (de) | 1988-04-14 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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Country Status (7)
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| CH (1) | CH642351A5 (de) |
| DE (1) | DE2944037A1 (de) |
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| IT (1) | IT1124841B (de) |
| SE (1) | SE448541B (de) |
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