CH649293A5 - Derivate der 4-thiazolidin-carbonsaeure und deren salze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen praeparate. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate der 4-Thi-azolidin-carbonsäure und Salze dieser Verbindungen. In diesen Verbindungen ist das Stickstoffatom des Thiazolidinringes mit einer aliphatischen Carbonsäure acyliert, die als Substituenten eine Mercaptogruppe oder eine am Schwefelatom substituierte Mercaptogruppe aufweist.

Es zeigte sich, dass diese heterozyklischen Verbindungen und deren Salze eine hemmende Wirksamkeit gegen Angiotensin-I-umwandelnde Enzyme besitzen und dass sie deshalb als blutdrucksenkende Mittel, d. h. als Stoffe mit antihypertensiver Wirkung Verwendung finden können.

Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen die folgende Formel I

(I)

35

X-A-CO-Y

(vi)

worin

40

X ein Halogenatom ist,

Y für eine Hydroxygruppe oder eine leicht abspaltbare Gruppierung steht,

A die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel Ia,

umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel VII 45

02h n

(VII)

50

co-a-x erhält, in welcher

R3 die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel II und A und X die gleiche Bedeutung besitzen, wie in Formel VI, diese Verbindung der Formel VII mit Thiobenzoesäure oder 55 einem Salz der Thiobenzoesäure zu einer Verbindung der Formel V

s

—4 co 2 h N

60

,4

(v)

co-a-sr in welcher

R4 ein Benzoylrest ist und

R3 und A die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel V, 65 umsetzt und anschliessend die Benzoylgruppe durch Hydrolyse abspaltet und dadurch durch Wasserstoff ersetzt, wobei ferner durch Hydrolyse, abspaltbare Gruppen des Restes RJ und auch

R1_V y~coZE 'N

co-a-sr2

auf, in welcher

R1 eine Mercapto-niederalkylgruppe, eine Acylmercapto-nie-deralkylgruppe, eine Alkylgruppe mit 7 oder mehr Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, Aralkylgruppe, eine Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder Naphthylgruppe, eine substituierte höhere Alkylgruppe, eine substituierte Cycloalkylgruppe, eine substituierte Aralkylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, eine substituierte Furylgruppe, eine substituierte Thienylgruppe, eine substituierte Pyridylgruppe oder eine substituierte Naphthylgruppe ist, wobei die in diesen genannten substituierten Gruppen aufscheinenden Substituenten niedere Alkylgruppen, Alkenylgruppen, Hydroxygruppen, Mercaptogruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkylendioxigruppen, Acyloxygruppen, Acylmercaptogruppen, Halogenatome, Nitrogruppen, Aminogruppen, Niederalkylaminogruppen, Di(niederalkylamino)-gruppen, Acylaminogruppen, oder Carboxygruppen sind,

R2 ein Wasserstoffatom oder einen Benzoylrest bedeutet, und A eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit

1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,

oder sie sind Salze dieser Verbindungen der Formel I.

In den Verbindungen der Formel I kann die Gruppe A beispielsweise die folgenden Strukturen aufweisen:

-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-,

Wenn in den Verbindungen der Formel I Alkylgruppen oder Alkylengruppen auftreten, dann können diese geradkettig oder verzweigtkettig sein.

Beispiele für Acylgruppen, die in den Verbindungen der Formel I aufscheinen können, sind der Acetylrest, der Pivaloyl-rest, substituierte oder unsubstituierte Benzoyloxyreste, Benzyl-oxycarbonylreste und ähnliche Reste.

Wenn in den Verbindungen der Formel I Aralkylreste aufscheinen, so sind Beispiele für derartige Aralkylreste der Benzyl-rest und ähnliche Reste.

Wenn in den Verbindungen der Formel I der Rest R1 die Bedeutung eines Alkylrestes mit 7 oder mehr Kohlenstoffatomen aufweist oder die Bedeutung einer substituierten höheren Alkylgruppe, dann weisen diese Gruppierungen vorzugsweise bis zu 20 Kohlenstoffatomen auf.

Bevorzugte Bedeutungen, die der Rest R1 in den erfindungsgemässen Verbindungen aufweisen kann, sind die folgenden Reste:

649 293

2,6-Dimethyl-5-heptenyl, Cyclohexyl, S-Acetyl-2-mercapto-äthyl, 2-Mercaptoäthyl, Benzyl, Phenyl, 4-Methylphenyl, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Fluorphenyl,

2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Dimethyl-aminophenyl, 4-Acetaminophenyl, 4-Benzyloxycarbonylamino-phenyl, 2-Carboxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl,

3-Benzoyloxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Benzyloxycarbonyl-oxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, 5-Chlor-2-hydroxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3-methoxyphenyl, 2-Hydroxy-4-methoxy phenyl, 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 1-Naphthyl, 2-Furyl, 2-(5-Methyl)furyl, 2-Thienyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl.

Wenn die erfindungsgemässen Verbindungen in Form ihrer Salze vorliegen, dann sind diese Salze vorzugsweise pharmazeutisch annehmbare Salze.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie eine Verbindung der oben angegebenen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung der Formel I in einer ausreichenden Menge enthält, um den Blutdruck zu senken.

Bevorzugte erfindungsgemässe Zusammensetzungen enthalten zusätzlich weitere pharmazeutisch annehmbare Bestandteile, vorzugsweise Verdünnungsmittel.

Die Erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man eine entsprechende am Stickstoffatom unsubstituierte Säure acyliert und zwar entweder indem man direkt mit einer den Mercaptorest aufweisenden Säure oder deren reaktiven Derivat acyliert oder indem man zunächst mit einer entsprechenden halogensubstituierten Säure acyliert und dann in dem erhaltenen Zwischenprodukt des Halogenatom gegen den entsprechenden Mercaptorest austauscht. Bei beiden Verfahrensvarianten liegen in der als Ausgangsmaterial verwendeten Säure solche Reste R1 bzw. Substituenten des Restes R1, die bei derartigen Reaktionen selbst acyliert werden würden, wie zum Beispiel Mercaptogruppen, Aminogruppen und Hydroxygruppen in geschützter Form vor und auch die zur Acylierung verwendete Mercapto-substituierte Säure weist diese Mercaptogruppe in geschützter Form auf. Auch bei der zweistufigen Verfahrensvariante wird das Halogenatom des mit der entsprechenden Halogencarbonsäure erzeugten Zwischenproduktes zunächst durch Umsetzung mit Thiobenzoesäure oder Benzyl-mercaptan gegen eine benzoylierte oder benzylierte Mercaptogruppe ausgetauscht, anschliessend erfolgt gegebenenfalls eine Hydrolyse oder Reduktion um die entsprechenden Verbindungen der Formel I herzustellen, in welchen R2 die Bedeutung eines Wasserstoffatomes aufweist.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V

Substituenten niedere Alkylgruppen, Alkenylgruppen, Hydroxygruppen, niedere Alkylendioxigruppen, Acyloxygruppen, Acylmercaptogruppen, Halogenatome, Nitrogruppen, Niederalkylaminogruppen, Di(niederalkyla-5 mino)-gruppen, Acylaminogruppen oder Carboxygruppen sind,

R4 ein Benzoylrest ist, und

A eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt.

io Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine

Säure der Formel II

-0- C02H H

(ii)

in welcher

R3 die gleiche Bedeutung aufweist wie in Formel V,

mit einer Säure oder einem reaktiven Säurederivat der Formel III

20

R4S-A-CO-Y

(III)

in welchem

A und R4 die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel V und 25 Y eine Hydroxygruppe oder eine leicht abspaltbare Gruppe ist, _

umsetzt und die Verbindung der Formel V in freier Form oder in Form deren Salze isoliert.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein 30 Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V

35

Ä -4 )—CO2H N

I 4

co-a-sr

(V)

oder eines Salzes der Verbindung der Formel V, worin R3 und A die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in der weiter 40 vorne angegebenen Formel V und R4 ein Benzoylrest ist.

Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel II

" Ö~.«

N

r'

(ii)

in welcher h

S—v

/-CO2I

R die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel V, 50 mit einer Halogencarbonsäure oder derem reaktivem Derivat der Formel VI

co-a-sr

(V)

(VI)

oder eines Salzes einer Verbindung der Formel V, worin R3 eine Acylmercaptoniederalkylgruppe, eine Alkylgruppe mit 7 oder mehr Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, Aralkylgruppe, eine Phenyl-,

Furyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder Naphthylgruppe, eine substituierte höhere Alkylgruppe, eine substituierte Cycloalkylgruppe, eine substituierte Aralkylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, eine substituierte Furylgruppe, eine substituierte Thienylgruppe, eine substituierte Pyridylgruppe oder eine substituierte Naphthylgruppe ist, wobei die in diesen genannten substituierten Gruppen aufscheinenden

X - A - CO - Y

worin

55 X ein Halogenatom ist,

Y für eine Hydroxygruppe oder eine leicht abspaltbare Gruppierung steht, und A die gleiche Bedeutung besitzt, wie in Formel V,

umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel VII

60

r'

02H

65

N I

co-a-x

(VII)

in welcher

R3 und A die gleiche Bedeutung besitzen, wie in Formel V und

649 293

6

X die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel VI,

einer Reaktion mit Thiobenzoesäure oder deren Salz unterwirft und die erhaltene Verbindung der Formel V in freier Form oder in Form von deren Salz isoliert.

Aus den so erhaltenen Verbindungen der Formel V, können 5 solche Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in welchen R2 ein Wasserstoffatom ist, indem man die entsprechenden Schutzgruppen R4 durch Hydrolyse abspaltet, wobei unter diesen Bedingungen abspaltbare Gruppen R3 bzw. Substituenten der Gruppe R3 ebenfalls abgespaltet werden. io

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia

Die Verbindungen der Formel Ia und deren Salze können jedoch auch hergestellt werden, indem man eine Säure der weiter vorne angegebenen Formel II mit einer Halogencarbonsäure oder einem reaktiven Derivat einer Halogencarbonsäure der Formel VI

X-A-CO-Y

(vi)

worin X Y

ï> 1<

co2h co-a-sH

R4 S-A-CO-Y

ar

(lila)

in welcher

A die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel Ia, R4' ein Benzoylrest oder ein Phenylcarbamoylrest ist und Y für eine Hydroxygruppe oder eine leicht abspaltbare Gruppierung steht,

zunächst eine Verbindung der Formel Va

n

Ì

co-a-sr

(Va)

4*

herstellt und dieses Zwischenprodukt unter Bildung einer Verbindung der Formel Ia hydrolysiert, wobei die Benzoylreste oder Phenylcarbamoylreste R4 abgespaltet und durch Wasserstoff ersetzt werden und ferner ein Rest R3 in der Bedeutung einer Acylmercaptoniederalkylgruppe in einen Rest R1 in der Bedeutung einer Mercaptoniederalkylgruppe umgewandelt wird und ferner im Rest R3 gegebenenfalls als Substituenten vorhandene Acyloxygruppen, Acylmercaptogruppen und Acylaminogruppen in entsprechende Hydroxygruppen, Mercaptogruppen und Aminogruppen umgewandelt werden und man die Verbindungen der Formel Ia in freier Form oder in Form von deren Salzen isoliert.

15

(Ia)

ein Halogenatom ist,

für eine Hydroxygruppe oder eine leicht abspaltbare Gruppierung steht, und A die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel Ia, umsetzt, wobei man als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel VII

Q

r'

02K

n

(vii)

oder eines Salzes der Verbindung der Formel Ia, in welcher R1 eine Mercapto-niederalkylgruppe, eine Alkylgruppe mit 7 oder mehr Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, Aralkylgruppe, eine Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder Naphthylgruppe, eine substituierte höhere Alkylgruppe, eine substituierte Cycloalkylgruppe, eine substituierte Aralkylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, eine substituierte Furylgruppe, eine substituierte Thienylgruppe, eine substituierte Pyridylgruppe oder eine substituierte Naphthylgruppe ist, wobei die in diesen genannten substituierten Gruppen aufscheinenden Substituenten niedere Alkylgruppen, Alkenylgruppen, Hydroxygruppen, Mercaptogruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkylendioxigruppen, Halogenatome, Nitrogruppen, Aminogruppen, Niederalkylaminogruppen, Di(nieder-alkylamino)-gruppen oder Carboxygruppen sind und A eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit

1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,

das dadurch gekennzeichnet ist, dass man durch Umsetzung einer Säure der weiter vorne angegebenen Formel II mit einer Säure der Formel lila

25

k~it • , h co-a-x erhalt, in welcher ■

R3 die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel II und A und X die gleiche Bedeutung besitzen, wie in Formel VI.

Anschliessend wird dann diese Verbindung der Formel VII mit Thiobenzoesäure oder einem Salz der Thiobenzoesäure zu einer Verbindung der Formel V

30

k3-/;

\

co 2 h

(v)

35

40

45

50

N

f 4

co-a-sr .

in welcher

R4 ein Benzoylrest ist, und

R3 und A die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel V, umgesetzt und anschliessend die Benzoylgruppe durch Hydrolyse abspaltet und dadurch durch Wasserstoff ersetzt, wobei ferner durch Hydrolyse abspaltbare Gruppen des Restes R3 und gegebenenfalls auch im Rest R3 vorhandene durch Hydrolyse abspaltbare Gruppen ebenfalls abgespaltet werden und man so die Verbindung der Formel Ia erhält und diese in freier Form oder in Form deren Salzes isoliert.

In analoger Weise kann man die Verbindungen der Formel Ia auch herstellen, indem man eine Säure der weiter vorne angegebenen Formel II mit einer Halogencarbonsäure der weiter vorne angegebenen Formel VI umsetzt und so das Zwischenprodukt der Formel VII

/

n'

I

co-a-x

02h

(VII)

55 erhält, in welchem

R3 die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel II und A und X die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel VI.

Anschliessend wird dann dieses Zwischenprodukt der Formel VII mit Benzylmercaptan zu einer Verbindung der Formel Vb

60

c02h

65

co-a-sr'

4

(Vb)

umgesetzt, in welcher R4 ein Benzylrest ist.

Dann wird die Benzylgruppe durch Reduktion abgespaltet und

649 293

dadurch durch Wasserstoff ersetzt, wobei ferner durch Reduktion abspaltbare Gruppen des Restes R3 und auch gegebenenfalls im Rest R3 vorhandene, durch Reduktion abspaltbare Gruppen ebenfalls abgespaltet werden und man so die Verbindung der Formel Ia erhält und diese in freier Form oder in Form deren Salzes isoliert.

Die hier erwähnte Hydrolyse zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia kann durchgeführt werden, indem man das Zwischenprodukt der Formel Va mit einer Säure oder einer basischen Verbindung behandelt, beispielsweise mit Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure oder einer ähnlichen Säure oder mit Natriumhydroxyd, Ammoniak oder einer ähnlichen basischen Verbindung.

Wenn ein Zwischenprodukt der Formel V oder der Formel Va im Rest R4 bzw. im Rest R4 eine durch Reduktion abspaltbare Gruppierung aufweist, dann kann diese Reduktion beispielsweise durch katalytische Reduktion oder durch Behandlung mit Alkalimetall in wässrigem Ammoniak durchgeführt werden, wobei man wiederum als Endprodukt Verbindungen der Formel I erhält, in welchen R1 und A die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel I und R2 ein Wasserstoffatom ist. Eine katalytische Reduktion kann beispielsweise unter Verwendung von Palladium auf Kohle oder ähnlichem durchgeführt werden.

Wenn man nach der einstufigen Verfahrensweise eine Säure der Formel II mit einer Säure oder einem reaktiven Säurederivat der Formel lila umsetzt, dann kann als reaktives Säurederivat beispielsweise ein gemischtes Säureanhydrid, ein symmetrisches Säureanhydrid, ein Säurehalogenid, beispielsweise ein Säurechlorid, ein reaktiver Ester oder ein sonstiges reaktives Säurederivat verwendet werden.

Wenn man nach der zweistufigen Verfahrensvariante arbeitet, und die Säure der Formel II zunächst mit einer Halogencarbonsäure oder derem reaktiven Derivat der Formel VI umsetzt, dann kann als reaktives Säurederivat der entsprechenden Halogencarbonsäure beispielsweise ein Säurehalogenid verwendet werden, insbesondere ein Säurechlorid, also eine entsprechende Verbindung der Formel VI, in welcher Y eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom ist.

Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Form von deren Salzen hergestellt werden, und zwar vorzugsweise in Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen, die üblicherweise in Medikamenten eingesetzt werden.

Als Beispiele für derartige Salze seien genannt: Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze, Aluminiumsalze, Ammoniumsalze, Diäthylaminsalze, Triäthanolaminsalze und ähnliche Salze.

Die Verbindungen der Formel I können in Form ihrer Stereoisomeren vorliegen, weil sie ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen, und die Erfindung betrifft sowohl reine stereoisomere Formen als auch Mischungen derselben.

Das kernmagnetische Resonanzspektrum, aufgenommen in DMSO-d6 der 3-(S-Benzoyl-3-mercaptopropanoyl)-2-phenyl-4-thiazolidin-carbonsäure (dies ist die Verbindung Nr. 15) bei 23° C weist ein Paar von Signalen auf, das von dem C(4)-Methin-proton stammt, und diese Signale liegen bei 5,45 ppm (dd, J = 4,0,6,0 Hz) und bei 4,84 ppm (dd, J = 7,5,8,0 Hz). Ferner weist dieses kernmagnetische Resonanzspektrum ein weiteres Paar von Signalen des C(2)-Methin-protons auf, und diese liegen bei 6,46 ppm (Singulett) und 6,26 ppm (Singulett). Andererseits weist die fragliche Verbindung bei 100° C ein Signal des C(4)-Methin-protons auf, das bei 5,00 ppm (dd, J = 5,0,6,0 Hz) liegt und ein Signal des C(2)-Methin-protons bei 6,32 ppm.

Diese Verbindung hat das gleiche Grundspektrum wie die (2R, 4R)-3-Acetyl-2-phenyl-4-thiazolidin-carbonsäure, deren Konfiguration von R. Parthasarathy et al. bestimmt wurde (s. die Veröffentlichung im J. Am. Chem. Soc. 98,6634(1976). Dementsprechend ist bewiesen, dass die Konfiguration der Verbindung 15 (2R, 4R) ist.

In den Tabellen I und II bedeuten die Angaben «a» und «b», die im Zusammenhang mit den Nummern der Verbindungen genannt werden, dass es sich um Diastereoisomere handelt, wobei die eine Konfiguration (2R, 4R) ist, und die andere 5 Konfiguration (2S, 4R) ist.

Die Erfindung sei nun anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Herstellung der (4R)-3-[(2S)-S-Benzoyl-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-2-(4-methylphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure (Verbindung Nr. 21).

4,5 g der (4R)-2-(4-Methylphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure und 4,3 g Natriumcarbonat wurden in 25 ml Wasser gelöst, und es wurden 4,9 g an dem (2S)-S-Benzoyl-3-mercapto-2-methyl-propionchlorid tropfenweise unter Rühren zugesetzt, während man eine Eiskühlung anwandte. Sobald das gesamte Material zugegeben worden war wurde die Mischung unter Eiskühlung 1 Stunde lang gerührt, und unter Verwendung von verdünnter 20 Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das gebildete Öl wird mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Die Äthylesterschicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene im Vakuum eingedampft, wobei man ein Öl erhält. Das gebildete Öl wird 25 gereinigt, indem man eine Silicagel-Säulenchromatographie anwendet, wobei man die im Titel genannte Verbindung erhält. Die Ausbeute betrug 4,0 g, entsprechend 48 % der Theorie und der Schmelzpunkt lag nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester und Hexan bei 131 bis 132° C.

30 Die optische Drehung betrug [aß6 +117,6° (c= 1,0, Methanol).

Das Infrarotspektrum, aufgenommen in Nujol, ergab die folgenden Werte: 1755,1650,1610 und 915 cm-1.

Für die Elementaranalyse der Verbindung der Summenformel 35 C22H23NO4S2 ergaben sich die folgenden Werte:

berechnet: C = 61,52 H = 5,40 N = 3,26

gefunden: C = 61,60 H = 5,42 N = 3,26

Beispiel 2

40 Herstellung der (4R)-3-(S-Benzoyl-3-mercaptopropanoyl)-2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure (Verbindung Nr. 45).

11,3 g der (4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbon-säure und 13,2 g Triäthylamin wurden in 200 ml wasserfreiem 45 Aceton gelöst, und es wurden 11,7 gS-Benzoyl-3-mercaptopro-pionchlorid tropfenweise unter Rühren zugegeben, wobei man eine Eiskühlung anwandte. Sobald alles Material zugesetzt worden war, wurde die Mischung unter Eiskühlung noch 1 Stunde lang gerührt. 4-normale Chlorwasserstoffsäure in Äther wird 50 dann zu der Mischung zugesetzt und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, wobei man ein Öl erhält, welches in Essigsäureäthylester aufgelöst und dann mit 2-normaler Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen wird. Die organische Schicht wird dann 55 über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man die im Titel genannte Verbindung erhält. Die Ausbeute beträgt 12 g, entsprechend 58 % der Theorie. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester und Benzol hatte diese Verbindung einen Zersetzungsschmelz-60 punkt von 100,5 bis 101°C.

Die optische Drehung betrug [a]o6 +130,8° (c= 1,0, Methanol).

Das Infrarotspektrum, aufgenommen in Nujol, ergab die folgenden Werte: 3460,1760,1663, 1580, 910 cm""1.

65 Bei der Elementaranalyse lieferte diese Verbindung der Summenformel C2(|H!9NO5SvC6H6 die folgenden Resultate: berechnet: C = 63,01 H = 5,08 N = 2,83

gefunden: C = 63,01 H = 5,07 N = 2,61

649 293 8

Beispiel 3

Herstellung der (4R)-3-(S-Benzoyl-3-mercaptopropanoyl)-2-(2-thienyl)-4-thiazolidincarbonsäure (Verbindung Nr. 88). 10,8 g der (4R)-2-(2-Thienyl)-4-thiazolidincarbonsäure und 5 10,6 g Natriumcarbonat werden in 100 ml Wasser aufgelöst, und es werden 8,6 g 3-Brompropanoylchlorid (3-Brom-propionyl-chlorid) tropfenweise unter Rühren zugesetzt, während man eine Eiskühlung anwendet. Sobald das ganze Material beigegeben ist wird die Mischung unter Eiskühlung 2 Stunden lang gerührt. Zu 0 dieser Reaktionslösung werden dann 8,8 g an Kaliumthiobenzoat zugegeben, und man rührt bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang. Die Lösung wird unter Verwendung von verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das gebildete Öl wird mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Die Essigsäureäthylesterschicht [5 wird dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man die im Titel genannte Verbindung erhält. Die Ausbeute betrug 11,6 g, entsprechend 57% der Theorie, und nach dem Umkristallisieren aus Benzol hatte die ng Verbindung einen Schmelzpunkt von 141 bis 143° C.

Die optische Drehung ergab den folgenden Wert:

Md +107,7° (c= 1,0, Methanol).

Das Infrarotspektrum, aufgenommen in Nujol, ergab die 25 folgenden Werte: 1745, 1645,1610 und 917 cm"1.

Bei der Elementaranalyse ergab die Verbindung der Summenformel Ci8H17N04S3 die folgenden Werte:

berechnet: C = 53,05 H = 4,20 N = 3,44

gefunden: C = 52,93 H = 4,01 N = 3,31 30

Beispiel 4

Herstellung der (4R)-3-[(2S)-S-Benzoyl-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-2-(2-thienyl)-4-thiazolidincarbonsäure

(Verbindung Nr. 90). 35

11,2g an der (2S)-S-Benzoyl-3-mercapto-2-methylpropan-säure ((2S)-S-Benzoyl-3-mercapto-2-methylpropionsäure) und 5,1 gTriäthylamin werden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydro-furan aufgelöst. Zu dieser Lösung gibt man 6,8 g an dem Isobutylester der Chlorameisensäure tropfenweise zu, wobei bei 40 der Zugabe gerührt wird, und die Temperatur auf —5° C gehalten wird. Sobald das gesamte Material zugesetzt ist, rührt man die Mischung bei Zimmertemperatur 10 Minuten lang. Zu dieser Lösung gibt man 10,8 g an (4R)-2-(2-Thienyl)-4-thiazolidincar-bonsäure und 5,1 g an Triäthylamin, wobei dieses Material in 45 einer Mischung aus 5 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Wasser aufgelöst ist. Anschliessend rührt man die Mischung 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur. Zu dieser Reaktionsmischung setzt man dann 200 ml Wasser zu und schüttelt die Mischung mit Essigsäureäthylester aus. Die wässrige Schicht wird mit verdünn- 50 ter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und das so gebildete Öl wird mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Die Schicht des Essigsäureäthylesters wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zurTrockene eingeengt, wobei man die im Titel genannte Verbindung erhält. 55 Die Ausbeute betrug 10,3 g entsprechend 49% der Theorie.

Nach dem Umkristallisieren aus Benzol hatte dieses Produkt einen Schmelzpunkt von 136 bis 137° C.

Die optische Drehung betrug [a]^ +79,6° (c= 1,0, Methanol).

Das Infrarotspektrum, aufgenommen in Nujol, lieferte die folgenden Werte: 1750, 1650, 1620 und 920 cm"1.

Bei der Elementaranalyse liefert die Verbindung der Summenformel C19H19NO4S3 die folgenden Resultate:

berechnet: C = 54,14 H = 4,54 N = 3,32

gefunden: C = 54,19 H = 4,36 N = 3,26

Beispiel 5

Herstellung der (4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-3-(3-mercapto-

propanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure) (Verbindung Nr. 46).

Zu 4,2 g an (4R)-3-(S-Benzoyl-3-mercaptopropanoyl)-2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure setzt man 40 ml an konzentriertem Ammoniak zu, und die Lösung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt. Der überschüssige Ammoniak wird im Vakuum entfernt, und das Nebenprodukt, nämlich das Benzamid, wird mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Die wässrige Schicht wird nach der Verwendung von verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das gebildete Öl wird mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Die Schicht des Essigsäureäthylesters wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei man die im Titel genannte Verbindung erhält. Die Ausbeute betrug 2,2 g, entsprechend 70% der Theorie, und das Produkt hatte nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester einen Schmelzpunkt von 146 bis 148°C.

Die optische Drehung war [ajf,6 +176°

(c= 1,0, Methanol).

Das Infrarotspektrum, aufgenommen in Nujol, ergab die folgenden Werte: 3390,1724,1626 cm"1.

Die Elementaranalyse der Verbindung der Summenformel C13H15N04S2 lieferte die folgenden Resultate:

berechnet: C = 49,82 H = 4,82 N = 4,47

gefunden: C = 49,74 H = 4,88 N = 4,32

In der folgenden Tabelle I werden erfindungsgemässe Verbindungen angeführt, und ferner werden ihre physikalischen Eigenschaften und die Ergebnisse der Elementaranalyse angeführt. Bei diesen Ergebnissen der Elementaranalyse sind für C, H und N immer die berechneten Werte zuerst und dann in Klammer die tatsächlich gefundenen Werte angeführt. Ferner ist in der fünften Spalte der Tabelle, also in der Spalte mit dem Titel «Herstellung», die Nummer desjenigen Beispieles angegeben, gemäss dem die Herstellung der fraglichen Verbindung erfolgte.

In der achten Spalte, also der Spalte mit dem Titel «Umkristallisiert aus», sind die Lösungsmittel angeführt, aus denen umkristallisiert wurde.

In der neunten Spalte mit Titel «[ol]d » ist zuerst die optische Drehung in Grad angegeben, und darunter dann in Klammern die Konzentration c, das Lösungsmittel und die Temperatur, bei der die Bestimmung ausgeführt wurde. So bedeuten diese Werte beispielsweise für die Verbindung Nr. 1 im lösungsmittelfreien Zustand, die im Klammerausdruck lauten: (1,0, MeOH, 25),

dass bei der Bestimmung der optischen Drehung c = 1,0 war, das Lösungsmittel Methanol war, und die Bestimmung bei 25° C durchgeführt wurde.

9

649 293

- Tabelle I

Verbind. Nr. R1

R5

R2

Her-stel-lung

Aus- Schm. beute punkt (%) °C

Umkri-

stallisiert aus

WS

Summenformel

Elementaranalyse (%) C H N

Me j . Ks,Me i ty

Me

COPh

2

84

Ol 119

-120

c-hexan

-104,3

(1,0, MeOH, 25) -61,1

(1,0, MeOH, 25)

C24h33n04s2 C24h33n04s2-C12h23n*

67,04 8,75 4,34 (67,21) (8,84) (4,31)

2

Me

H

5

66

Öl

- 68,5

(1,1, MeOH, 25)

CI7H29N03S2

3 cp

2

81

Öl

c21h27no4s2

Me

COPh

128

-133,5

EtOH-äther

- 56,5

(1,0, MeOH, 25)

c21h27no4s2-c12h23n*

65,74 8,36 4,65 (65,85) (8,41) (4,59)

4 Cp

Me h

5

76

amorph.

- 72,2

•(1,0, MeOH, 25)

Ci4h23no3S2

2

Öl

Ci8H2INOsS3

5a (CH2)2SAc

H

COPh

27

186

-188

EtOH

- 79,1

(1,0, MeOH, 25)

c18h21no5s3-c12h23n*

59,18 7,28 4,60 (59,05) (7,28) (4,56)

2 .

Öl

c18h21no5s3

5b (CH2)2SAc

H

COPh

23

112

-114

EtOAc

- 33,3

(1,0, MeOH, 25)

c18h21no5s3-c12h23n*

59,18 7,28 4,60 (59,01) (7,25) (4,53)

6a (CH2)2SH

H

H

5

63

138

-141,5 EtOAc

-166,3

(1,0, MeOH, 25)

C9H15N03s3

38,41 5,37 4,98 (38,57) (5,32) (4,92)

6b (CH2)2SH

H

H

5

52

97,5-102,5

- 52,6

(1,0, MeOH, 25)

c9h15no3s3

2

Öl

c19h23no5s3

7a (CH2)2SAc

Me

COPh

21

178,5-189

- 99,3

(1,0, MeOH, 25)

C19H23N05S3-C12H23N*

59,78 7,44 4,50 (59,72) (7,43) (4,45)

2

Öl

c19h23no5s3

7b (CH2)2SAc

Me

COPh

157

-158

EtOh-äther

- 70,6

(1,0, MeOH, 25)

C19H23N05S3-Ci2H23N*

59,78 7,44 4,50 (59,66) (7,45) (4,43)

8a (CH2)2SH

Me

H

5

75

141 •

-142

EtOAc

-175,4

(1,0, MeOH, 25)

C10Hi7NO3S3-1/4C4H8O2*:ì

t 41,62 6,03 4,41 (41,31) (5,82) (4,71)

8b (CH2)2SH

Me

H

5

71

Öl

-117,5

(1,0, MeOH, 25)

c„)H17no3S3

649 293

10

Tabelle I (Fortsetzung)

R*

Verbind. Nr. R1

R5

R2

Her- Aus- Schm. stel- beute punkt lung (%) °C

Umkristallisiert aus [<x]g

Summenformel

Elementaranalyse (%) C H N

9a CH2Ph

Me

COPh

2 38 190 dee.

EtOAc ~113'2

(1,3, MeOH, 28)

c22h23no4s2

9b CH2Ph

Me

COPh

2 30 148,5-149,5

EtOAc- -147,8 c-hexan (1,2, MeOH, 28)

c22h23no4s2

61,52 5,40 3,26 (61,55) (5,42) (3,27)

10a CH2Ph

Me h

5 85 159 -161

EtOAc _

(0,5, MeOH, 25)

c15h19no3s2

10b CH2Ph Me H 5 74 amorph. (1 ^ MeOH 25) ci5Hi9N°3s2

In der Tabelle I bedeuten die nachstehenden Abkürzungen das folgende:

- EtOH Äthanol

- EtOAc Essigsäureäthylester

- c-hexan Cyclohexan

- dee. Zersetzung

* Die Bezeichnung C12H23N bedeutet, dass es sich um das Dicyclohexylaminsalz handelt.

** Im Zusammenhang mit der Verbindung Nr. 8abedeutet die Bezeichnung C4Hg02, dass die Kristalle Vi Mol des zur Umkri-stallisierung verwendeten Essigsäureäthylesters enthalten.

In der nachfolgenden Tabelle II sind weitere erfindungsge-mässe Verbindungen angeführt, welche die im Tabellenkopf

30

35

40

angegebenen Formel besitzen. Auch in dieser Tabelle ist in der 6. Spalte mit dem Titel «Herstellung» die Nummer des Beispiels angeführt, gemäss dem das Herstellungsverfahren durchgeführt wurde.

In der zehnten Spalte ist das Lösungsmittel angegeben, aus dem umkristallisiert wurde, und in der elften Spalte mit dem Titel«[a]o » ist wieder die optische Drehung in Grad angegeben, wobei darunter in Klammer gesetzt der Wert von c, das angewandte Lösungsmittel und die Temperatur, bei der die Bestimmung durchgeführt wurde, angegeben sind, also analog wie bei der Tabelle I. Auch in der Spalte mit den Ergebnissen der Elementaranalyse ist hier ebenfalls zuerst der berechnete Wert in %, und darunter in Klammer der tatsächlich gefundene Wert in % angegeben, und zwar trifft dies für den Wert von C, H und N zu.

11

Tabelle II

649 293

o

<co2h

R6

Rs

■"SR

Verbind. Nr.

R6

R5

R2

n

Herstellung

Aus- Schm. beute punkt

(%) °c

Umkristallisiert aus

WS

Summenformel

Elementaranalyse (%) C H N

11

H

H

COPh o

1

78

134

-135,5

THF_

Äther

+126,0

(1,0, MeOH, 25)

c19h17no4s2

58,90 4,42 3,61 (59,14) (4,38) (3,56)

12

H

H

H

0

5

85

142

-143,5 EtOAc

+121,0

(1,2, MeOH, 25)

c12h13no3s2

50,87 4,62 4,94 (51,11) (4,58) (4,80)

13a

H

Me

COPh

0

1

33

186

-186,5 EtOAc

+162,1

(1,0, DMF, 25)

c20h19no4s2

59,83 4,77 3,49 (59,77) (4,80) (3,50)

13b

H

Me

COPh

0

1

31

106

-116

EtOAc-c-hexan

+104,9

(1,0, DMF, 25)

c20h19no4s2

59,83 4,77 3,49 (59,99) (4,75) (3,41)

14a

H

Me

H

0

5

85

173

-175

EtOAc

+106,8

(1,0, DMF, 25)

ci3hI5n03s2

52,51 5,08 4,71 (52,77) (5,03) (4,65)

15

H

H

COPh

1

1

98

126

-131

EtOAc

+110,5

(1,0, MeOH, 25)

C2OH19N04S2-H20

57,26 5,04 3,34 (57,21) (5,08) (3,36)

16

H

H

H

1

5

81

amorph.

+104,3

(1,0, MeOH, 25)

c13h15no3s2

17

H

Me

COPh

1

2 4

68 58

150

-151,5

Benzol-c-hexan

+ 89,1

(1,3, MeOH, 25)

c21h21no4s2

60,70 5,09 3,37 (60,93) (5,01) (3,27

18

H

Me

H

1

5

54

Öl

+ 72,2

(0,5, MeOH, 25)

c14h17no3s2

19

4-Me

H

COPh

1

1

55

122

-129

EtOAc

+131,4

(1,0, MeOH, 26)

C2iH21N04S2-H20

58,18 5,35 3,23 (58,20) (5,33) (3,28)

20

4-Me

H

H

1

5

74

amorph.

+125,2

(1,0, MeOH, 26)

c14h17no3s2

54,00 5,50 4,50 (53,81) (5,51) (4,28)

21

4-Me

Me

COPh

1

1

48

131

-132

EtOAc-n-hexan

+ 117,6

(1,0, MeOH, 26)

C22H23N 04S2

61,52 5,40 3,26 (61,60) (5,42) (3,26)

22

4-Me

Me

H

1

5

83

154

-156

EtOAc-c-hexan

+112,9

(1,0, MeOH, 25)

c15h19no3s2

55,36 5,88 4,30 (55,23) (5,92) (4,22)

23

2-C1

H

COPh

1

2

28

160

-161

EtOAc-c-hexan

- 58,2

(1,0, MeOH, 26)

c20h18cino4s2

24

2-C1

H

H

1

5

86

133

-134

EtOAc

- 64,6

(1,0, MeOH, 26)

c13h14cino3s2

25

4-C1

H

COPh

1

2

51

119

-131

EtOAc

+ 110,0

(1,0, MeOH, 26)

c20h18cino4s2-h2o

52,92 4,44 3,09 (52,84) (4,42) (3,09)

26

2,4-Cl

H

H

1

5

90

amorph.

+ 77,1

(1,0, MeOH, 26)

ci3hi4cino4s2

649 293

12

Tabelle II (Fortsetzung)

Ver

Her

Aus

Schm.

Umkri-

Elementaranalyse (%)

bind

stel beute punkt stallisiert

Nr.

R6

R5

R2

n lung

(%)

°C

aus md

Summenformel

C H N

27

2,4-Cl2

H

COPh

0

2

16

amorph.

- 187,8

(1,0, MeOH, 26)

c19h15ci2no4s2

28

2,4-Cl2

H

h

0

5

29

amorph.

- 303,8

(0,3, MeOH, 25)

ci2huc12N03s2

29a

4-F

Me

COPh

0

2

32

178 -180

EtOAc

+155,3

(1,0, MeOH, 26)

c2)1h jsjfn o4s;;

29b

4-F

Me

COPh

0

2

18

amorph.

+ 98,6

(1,1, MeOH, 26)

C2oHi8FN04S2

30a

4-F

Me

H

0

5

95

199 -200

EtOAc

+ 92,2

(1,0, MeOH, 26)

c13h14fno3s2

49,51 4,47 4,44 (49,56) (4,43) (4,47)

amorph.

- 257,0

(0,4, MeOH, 25)

c2 ; hjjjnio^si

31

2-n02

Me

COPh

1

2

69

225 -226

MeOH

- 158,0

(1,0, MeOH, 25)

c21h20n2o6s2-c12h23n*

61,75 6,75 6,55 (61,42) (6,69) (6,41)

32

2-n02

Me

H

1

5

65

118 -121

EtOAc-Benzol

- 284,7

(0,4, MeOH, 26)

c14h16n205s2-!/:c6h6

51,63 4,84 7,08 (51,47) (4,77) (7,00)

33

3-n02

Me

COPh

1

2

43

128 -130

Benzol

+ 34,0

(1,0, MeOH, 25)

C2iH2qn206s2

34

3-NO,

Me

H

1

5

55

153 -154

EtOAc

+ 94,9

(1,0, MeOH, 25)

c14h16n2o5s2

47,18 4,52 7,86 (46,82) (4,46) (7,52)

Öl

C2iH20N2O6S2

35

4-N02

Me

COPh

1

2

60

223 -228

MeOH

- 234,0

(0,6, MeOH, 26)

C21H20N2O6S2-C12H23N*

36

4-Nme2

Me

COPh

1

1

90

138 -142 dee.

c23h26n2o4s2

37

4-NMe2

Me

H

1

5

65

amorph.

+ 4,2

(0,5, MeOH, 25)

c16h22n2o3s2

38

4-NHAc

Me

COPh

1

2

87

Öl

+121,6

(0,9, MeOH, 25)

c23h24n2o5s2

39

4-NHAc

Me

H

1

5

25

169 -173

EtOAc

+126,0

(1,1, MeOH, 25)

c16h2„n2o4s2

40

4-NHCO-,-CH2Ph

Me

COPh

1

2

53

Öl

+114,3

(0,5, MeOH, 25)

c23h28n2o6s2

41

2-C02H

H

COPh

1

1

72

115 -120

EtOAc-Benzol

+ 171,8

(1,0, MeOH, 25)

C2, H ] (}N06S2 • KiQ.Hf,

60,76 4,70 2,78 (60,87) (4,74) (2,80)

13

Tabelle II (Fortsetzung)

649 293

<s

r

R6

0

.(chz)

k

R5

ifv

SR2

Verbind. Nr.

R6

R5

R2

n

Herstellung

Aus- Schm. beute punkt (%) "C

Umkristallisiert aus ws

Summenformel

Elementaranalyse (%) C H N

42

2-COoH

H

H

î

5

81

207 -208 dee.

EtOAc-MeOH

+236,5

(0,6, MeOH, 25

c14h15no5s2

49,25 4,43 4,10 (49,41) (4,45) (4,13)

43

2-OH

H

COPh

0

2

46

amorph.

+126,9

(1,0, MeOH, 26

Ci9H17N05S2

44

2-OH

H

H

0

5

67

156 -158 dee.

EtOAc-MeOH

+193,4

(1,0, MeOH, 26

c12h13no4s2

48,15 4,38 4,68 (47,75) (4,19) (4,53)

45

2-OH

H

COPh

î

2

58

100,5-101 dee.

EtOAc-Benzol

+130,8

(1,0, MeOH, 26

c20h19no5s2-c6h6

63,01 5,08 2,83 (63,01) (5,07) (2,61)

46

2-OH

H

H

î

5

70

146 -148

EtOAc

+176,0

(1,0, MeOH, 26

c13h15no4s2

49,82 4,82 4,47 (49,74) (4,88) (4,32)

47

2-OH

H

COPh

2

2

48

111 -113 dee.

EtOAc-c-hexan

+112,1

(1,0, MeOH, 26

C21H21N05S2-%QH12**

61,92 6,11 2,83 (62,15) (6,08) (2,59)

48

2-OH

H

H

2

5

62

amorph.

+138,4

(1,0, MeOH, 26

C14Hi7N04S2

49

2-OH

Me

COPh

1

2

76

amorph.

+118,1

(1,0, MeOH, 26

c21h21no5s2

50

2-OH

Me

H

1

5

84

167 -168 dee.

EtOAc

+160,6

(1,0, MeOH, 26

c14h17no4s2

51

3-OCOPh

H

COPh

1

2

52

amorph.

+ 85,1

(1,0, MeOH, 27

c26h23no6s2

52

3-OH

H

H

1

5

69

156 -157

EtOAc-MeOH-c-hexan

+122,4

(1,0, MeOH, 26

c13h15no4s2

49,82 4,82 4,47 (49,66) (4,72) (4,35)

53

3-OCOPh

Me

COPh

1

2

66

131,5-132 dee.

Aceton

+ 86,1

(1,0, MeOH, 26

c27h25no6s2

61,93 4,81 4,67 (62,32) (4,45) (2,60)

54

3-OH

Me

H

1

5

62

amorph.

+ 73,2

(1,0, MeOH, 26

C14HnN04S2

55

4-OCOs-CH2Ph

H

COPh

1

1

69

101 -104

EtOAc

+ 98,3

(1,0, MeOH, 26

c27h25no7s2

56

4-OH

H

H

1

5

67

amorph.

+ 78,5

(1,0, MeOH, 26

c13h15no4s2

57

3,4-(OH)2

H

COPh

1

1

67

amorph.

+117,6

(1,0, MeOH, 27

c20h19no6s2

58

3,4-(OH)2

H

H

1

5

82

amorph.

+104,5

(1,0, MeOH, 27

C15Hi5N05S2

59

2-OH, 5-C1

Me

COPh

1

2

60

amorph.

+108,2

(1,0, MeOH, 25

c21h20cino5s2

649 293

14

Tabelle II (Fortsetzung)

Verbind

Her Stel

Aus- Schm. beute punkt

Umkristallisiert

Elementaranalyse {%)

Nr.

R6

R5

R2

n lung (%)

°C

aus

MD

Summenformel

C H N

60

2-OH, 5-C1

Me

H

1

5

62

159 -160 dee.

EtOAc-Benzol

+170,7

(1,0, MeOH, 25)

c14h16cino4s2-2/c6h6

50,11 4,72 3,56 (50,09) (4,69) (3,35)

61

2-OMe

H

COPh

1

2

63

85 - 89

EtOAc

+139,5

(1,1, MeOH, 25)

c21h21no5s2

58,45 4,90 3,25 (58,24) (5,21) (2,96)

62

2-OMe

H

H

1

5

73

138 -139

EtOAc

+186,6

(1,0, MeOH, 25)

c14h17no4s2

51,36 5,23 4,28 (51,02) (5,16) (4,22)

63

2-OMe

Me

COPh

1

2

72

169 -170

EtOAc

+130,0

(1,1, MeOH, 25)

c22h23no5s3

59,31 5,20 3,14 (59,26) (5,18) (3,16)

64

2-OMe

Me

H

1

5

41

145 -146

EtOAc

+173,8

(1,1, MeOH, 25)

c15h19no4s2

52,77 5,61 4,10 (52,51) (5,59) (4,12)

65

4-OMe

H

COPh

1

2

88

114 -116

EtOAc

+128,3

(1,0, MeOH, 26)

c21h22no5s2-%h2o

55,01 5,28 3,05 (55,21) (4,98) (3,04)

66

4-OMe

H

H

1

5

88

Öl

+ 92,3

(0,9, MeOH, 25)

c14h17no4s2

Öl

+109,8

(0,8, MeOH, 25)

c22h23no5s2

67

4-OMe

Me

COPh

1

2

81

168 -170

Aceton-äther

+ 85,6

(1,1, MeOH, 25)

c22h23no5s2-c12h23n*

68

4-OMe

Me

H

1

5

85

139 -140

EtOAc

+120,3

(1,0, MeOH, 25)

c15h19no4s2

52,77 5,61 4,10 (52,44) (5,51) (4,03)

69

3,4-(OMe)2

H

COPh

1

2

55

Öl

+154,0

(1,0, MeOH, 25)

c22h23no6s2

70

3,4,5-(OMe)3

Me

COPh

1

2

89

amorph.

+130,5

(1,0, MeOH, 24)

c24h27no7s2

71

3,4,5-(OMe)3

Me

H

1

5

31

amorph.

+115,0

(1,5, MeOH, 24)

c17h23no6s2

72

2-OH,

3-OMe

H

COPh

1

2

55

135 -137

Benzol

+132,2

(1,0, MeOH, 28)

c21h21no6s2-^c6h6

57,57 4,83 3,02 (57,36) (4,81) (2,82)

73

2-OH,

3-OMe

H

H

1

5

78

amorph.

+144,5

(1,0, MeOH, 28)

c14h17no5s2

74

2-OH, 4-OMe

H

COPh

1

2

72

amorph.

+ 54,6

(1,1, MeOH, 24)

C21H2IN06S2

75

2-OH, 4-OMe

H

H

1

5

82

134 -135

Aceton-Benzol

+179,0

(1,1, MeOH, 24)

ci4h17no5s2

76

2-OH, 4-OMe

Me

COPh

1

2

82

152 dee.

Benzol-Äther

+ 163,2

(0,9, MeOH, 25)

c22h23no6s;

15

Tabelle II (Fortsetzung)

649 293

co2h

SR

Verbind. Nr.

R6

Rä

R2

n

Her- Aus- Schm. stel- beute punkt lung (%) °C

Umkristallisiert aus

WS

Summenformel

Elementaranalyse (%) C H N

77

2-OH, 4-OMe

Me

H

1

5

68

147 -148

EtOAc

+ 146,2

(1,0, MeOH, 24)

QsHiiiN 05S2

50,40 5,36 3,92 (50,68) (5,69) (3,53)

78

4-OH, 3-OMe

Me

COPh

1

2

63

amorph.

+ 96,0

(1,1, MeOH, 26)

C27H31NO7S2

79

4-OH, 3-OMe

Me

H

1

5

62

amorph.

+104,7

(1,0, MeOH, 26)

C15H19NO5S2

80

3,4-

OCHoO-

Me

COPh

1

2

98

amorph.

+ 98,8

(1,0, MeOH, 25)

C22H21N05S2

81 q Me H 1 5 82 amorph.

+105,2

(1,0, MeOH, 25)

C15H17NOSS2

In der Tabelle II bedeuten die nachstehend aufgeführten Abkürzungen das folgende:

- THF Tetrahydrofuran

(s. beispielsweise die Verbindung Nr. 11)

- EtOAc Essigsäureäthylester

- c-hexan Cyclohexan

- dee. Zersetzung

Ferner bedeutet in der Tabelle II die Bezeichnung «C12H23N*», dass die angegebene Formel diejenige des Di-cyclohexylamin-salzes ist. Ausserdem bedeutet die Bezeichnung «QH12**» Cyclohexan, d. h. dass beispielsweise die Kristalle der Verbindung Nr. 47 SA Mol des zum Umkristallisieren verwendeten Cyclohexanes enthalten. Wie man sieht können manche Kristalle auch noch Kristallwasser enthalten (s. beispielsweise die Kristalle der Verbindung Nr. 65) und auch zum Umkristallisieren verwendetes Benzol kann mit in die Kristalle eingeschlossen sein (s. beispielsweise die Kristalle der Verbindungen Nr. 32, 35 41, 44, 60 und 72).

Auch in der folgenden Tabelle III sind nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Verbindungen angeführt, welche die dort angegebene Struktur besitzen. Auch hier ist wieder in der Spalte mit dem Titel «Herstellung» die Nummer desjenigen 40 Beispieles angegeben, gemäss dem das Herstellungsverfahren durchgeführt wurde (s. die fünfte Spalte der Tabelle III).

In der Spalte mit dem Titel «[a]o » ist die optische Drehung in Grad angegeben, und darunter in Klammer die Konzentration 45 bei der die Bestimmung durchgeführt wurde, das Lösungsmittel und die Temperatur in Grad Celsius, also die Werte für c, Lösungsmittel und °C. Auch in diesem Fall ist in der Spalte mit den Ergebnissen der Elementaranalyse zuerst der berechnete Wert und dann darunter in Klammer der tatsächlich gefundene 50 Wert angegeben, und zwar sowohl für C, H als auch N.

649 293

16

Tabelle III

'N 0^

co, h sr r-

Verbind. Nr. R1

R5

R2

Herstellung

Ausbeute (%)

Schm. punkt

°C

Umkristallisiert aus

[als

Summenformel

Elementaranalyse (%) C H N

82

à©

Me

COPh

2

75

amorph.

- 101,0

(1,5, MeOH, 26)

Ç25H23N O4S2

83

<ê®

Me

H

5

69

amorph.

- 202,0

(0,6, MeOH, 26)

C18Hi9N03S2

84

ò

Me

COPh

2

82

122-123

Benzol + n-Hexan

+ 45,5

(1,0, MeOH, 25)

C19H19N05S2

56,28 4,72 3,45 (56,39) (4,57) (3,36)

85

ò

Me

H

5

85

Öl

+ 48,8

(1,0, MeOH, 25)

c12h15no4s2

86

0 Ì

r.ìo

Me

COPh

1

81

125-126

Benzol + n-Hexan

+ 79,9

(1,0, MeOH, 25)

c2qh21no5s2

57,26 5,05 3,34 (57,62) (5,04) (3,30)

87

ù

Mn

Me

H

5

79

Öl

+ 78,1

(1,0, MeOH, 25)

c13h17no4s2

88

ò

H

COPh

3

57

141-143

Benzol

+107,7

(1,0, MeOH, 25)

c18h17no4s3

53,05 4,20 3,44 (52,93) (4,01) (3,31)

89

Ù

H

H

5

56

amorph.

+ 87,5

(1,0, MeOH, 25)

chh13no3s3

90

ù

Me

COPh

4

49

136-137

Benzol

+ 79,6

(1,0, MeOH, 25)

Ci9Hi9N04S3

54,14 4,54 3,32 (54,19) (4,36) (3,26)

91

à

Me

H

5

42

amorph.

+ 55,7

(1,0, MeOH, 26)

c12h15no3s3

92

Û

Me

COPh

2

79

amorph.

- 59,0

(1,0, MeOH, 25)

C20H20N2O4S2

57,67 4,84 6,73 (57,29) (5,49) (6,46)

93

Me

H

5

83

amorph.

- 13,5

(1,0, MeOH, 25)

Ci3H16N203S2

94

0

Me

COPh

2

60

amorph.

- 4,4

(1,1, MeOH, 25)

c20h20n2o4s2

95

0

Me h

5

61

amorph.

+ 64,0

(1,0, MeOH, 23)

c13h16n3o3s2

Die starke blutdrucksenkende Wirkung, und zwar die starke antihypertensive Wirksamkeit, der Verbindungen der Formel I und der Salze dieser Verbindungen, wird klar wenn man diese Wirkung mit derjenigen bestimmter blutdrucksenkenden Verbindungen vergleicht, wie dies in der Folge erläutert wird. Es zeigte sich, dass ein Inhibitor für das Angiotensin-I-umwan-delnde Enzym, welches Enzym das biologisch inaktive Decapep-tid Angiotensin-I in das aktive Octapeptid, nämlich das Angiotensin Nr. II, umwandelt, als Heilmittel zur Blutdrucksenkung, also als antihypertensives Heilmittel, gut geeignet ist. Es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung von R. L. Soffer in Annual Review of Biochemistry, 45,73 (1976) sowie von M. A. Ondettiet al., in Science, 196,441 (1977) hingewiesen.

Aufgrund dieser Forschungsergebnisse wurden nun die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen von denjenigen Gesichtspunkten her untersucht, ob sie eine hemmende Wirkung gegen dasjenige Enzym besitzen, welches 60 das inaktive Angiotensin-I in das aktive Angiotensin-II umwandelt.

In der Folge werden nun die pharmakologischen Tests und deren Ergebnisse beschrieben:

65 Pharmakologischer Test 1:

Als Methode zur Bestimmung der Aktivität des Angiotensin-I-umwandelnden Enzymes sind die folgenden Testverfahren bekannt: Eine biologische Prüfung bezüglich des Ansprechens

durch Zusammenziehen eines isolierten glatten Muskels; die Veränderung des Blutdruckes bei einem Tier mit normalem Blutdruck; und eine biologische Prüfung zur Feststellung der Menge an Enzym, das aus der Lunge oder anderen Organen der Tiere gewonnen wird.

Es zeigte sich, dass das zuerst genannte Verfahren vorteilhafter ist als die nachfolgend genannten, wenn man die Umwandlung von Angiotensin-I in Angiotensin-II in vivo testen will.

Bei den vorliegenden Untersuchungen wurde daher die biologische Prüfung bezüglich einer Reaktion durch Zusammenziehen eines isolierten Darmes eines Meerschweinchens bei Einwirkung von Angiotensin-I untersucht.

Die Bestimmung der Hemmung der Aktivität des Angiotensin-I umwandelnden Enzymes erfolgte dabei wie folgt:

Der isolierte Darm des Meerschweinchens wurde in einem Organbad suspendiert, wobei das Organbad 20 ml der Tyrode-Lösung enthielt, und eine Temperatur von 30° C aufwies und begast wurde, und zwar mit einer Gasmischung aus 95 % 02 und 5 % C02. Die Kontraktion des Darmes, die dadurch hervorgerufen wurde, das Angiotensin-I in einer Menge von 0,1 |xg pro ml in Zeiträumen von 10 Minuten zugesetzt wurde, wurde bestimmt, und zwar unter Verwendung eines Rektikular-funktions-Messge-rätes der Firma Nihon Koden. Die Messung wurde während 90 Sekunden durchgeführt, wobei man FD Aufnahme verwendete (ST-1T-H, Nihon Koden).

Die zu testenden Verbindungen wurden dem Bad 5 Minuten vor der Zugabe des Angiotensines-I zugesetzt.

Die hemmende Wirkung auf das Enzym, welches das Angiotensin-I umwandelt, wurde durch die folgende Formel berechnet:

A-B

x 100

A

In dieser Formel bedeutet A die Zusammenziehungsintensität (kontraktile Intensität)

des Angiotensines-I vor der Zugabe der Verbindung, B die Zusammenziehungsintensität des Angiotensines-I nach der Zugabe der Verbindung.

Die Kininase II zerstört das Bradykinin, welches auch Kallidin I genannt wird, und welches eine die glatte Muskulatur simulierende Eigenschaft aufweist. Dementsprechend weist das Bradykinin auch eine Zusammenziehungswirkung auf den isolierten Darm des Meerschweinchens aus. Man kann daraus schliessen, dass Kininase II eine identische Wirkung wie das Angiotensin-I-umwandelnde Enzym aufweist, und eine Steigerung der Zusammenziehungswirkung bei der Einwirkung von Bradykinin durch die Testverbindungen wurde geprüft, indem man Bradykinin in einer Menge von 0,005 (.ig pro ml anstelle des Angiotensines-I verwendete, und zwar in Übereinstimmung mit dem oben beschriebenen Verfahren.

Die dabei erzielten Ergebnisse sind in der Tabelle IV zusammengestellt. Alle getesteten Verbindungen hemmten die Zusammenziehungswirkung des Angiotensines-I, während sie die Wirkung des Bradykinines verstärkten.

17 649 293

Pharmakologischer Test 2:

Die Aktivität des Angiotensin-I-umwandelnden Enzymes wurde spektrophotometrisch gemessen, und zwar nach dem Arbeitsverfahren, das von D. W. Cushman und H. S. Cheung in 5 Biochem. Pharmacol.,20,1637 (1971) bechriebenist. Bei diesem Verfahren wird die Absorption der Hippursäure bestimmt, welche freigesetzt wird, indem man als Substrat Hippuryl-L-histidyl-L-leucin verwendet, welches als «HHL» abgekürzt wird, und dieses Substrat in Anwesenheit des Angiotensin-I-umwandeln-10 den Enzymes, welches von der Kaninchenlunge extrahiert wurde, bebrütet.

Bestimmung der hemmenden Aktivität des Angiotensin-I-umwandelnden Enzymes: 15 Die zu dieser Bestimmung herangezogene Reaktionsmischung hatte die folgende Zusammensetzung:

100 mMol Phosphatpuffer (pH-Wert 8,3)

300 mMol Natriumchlorid 5 mMol des Substrates HHL 20 IO-3 bis etwa 10~9 Mol Enzym-inhibitor 5 mU Enzym.

0,25 ml der oben beschriebenen Mischung wurde bei 37° C während 30 Minuten bebrütet, und die Reaktion wurde unter-25 brachen, indem man 0,25 ml einer 1-normalen Chlorwasserstoffsäure zusetzte. Zu dieser Lösung setzte man 1,5 ml Essigsäureäthylester zu, um die gebildete Hippursäure zu extrahieren. 1,0 ml der Essigsäureäthylesterschicht wurden entnommen und zur Trockene eingedampft, und der dabei erhaltene Rückstand 30 wurde in 1,0 ml Wasser aufgelöst. Die Absorption dieser Lösung wurde bei einer Wellenlänge von 228 nm gemessen.

Die hemmende Aktivität des Angiotensin-I-umwandelnden Enzymes wurde nach der folgenden Formel berechnet:

15 A-B

Prozent Hemmung = xlOO

A

In dieser Formel bedeutet A die Absorption der Reaktionslösung vor der Zugabe der zu 40 testenden Verbindung,

B die Absorption der Reaktionslösung nach der Zugabe der zu testenden Verbindung.

Die Konzentration der Verbindung, welche eine 50prozentige Hemmung des Angiotensin-I-umwandelnden Enzymes bewirkt, 43 wird als IC50 bezeichnet.

Die Lösung, welche die zu testenden Verbindungen in Konzentrationen von 1X 10"3 Mol bis 1X 10-9 Mol enthielt, wurde bebrütet, und der Prozentsatz der Hemmung bei jeder Konzentration wurde entsprechend der obigen Formel berechnet, und 50 daraus wurde dann der Wert IC50 bestimmt, d.h. also die Konzentration der fraglichen Verbindung, die zu einer 50prozen-tigen Hemmung der Enzymaktivität führt.

Die bei diesem Test erzielten Ergebnisse sind ebenfalls in der Tabelle IV zusammengestellt.

649 293

Tabelle IV

Hemmende Wirkung von erfindungsgemässen Verbindungen gegen das Angiotensin-I-umwandeinde Enzym.

Verb. Nr.

Angiotensin-I IC5„. [M]

Angiotensin-I-umwandelndes Enzym IC».. [M]

Bradykinin AQn- [M]

2

4.8 x 10'7

3.2 xlO"6

1.9 xlO-8

4

5.0 xlO'8

1.2 x 10"7

2.0 x IO"9

6a

4.1 xlO"7

6.5 xlO"7

1.5 xlO'8

6b

3.0 x 10~7

3.7 xlO"7

3.7 x IO"9

8a

8.5 x 10"8

2.5 x IO"7

1.4 xlO"9

8b

1.4 xlO"7

2.9 x IO"7

1.1 xlO"9

10a

8.1 xlO-7

2.8 x 10""6

1.3 x IO"8

10b

5.8 x 10~7

3.1 xlO-7

1.0 xlO"8

12

9.0 xlO"7

1.3 x 10~5

1.9 x IO"8

16

2.4 xlO""7

4.5 x 10"7

2.6 x IO"9

18

1.9 xlO"7

6.0 xlO"8

3.1 xlO-9

22

1.7 xlO-7

5.4 xlO"7

3.9 x IO"9

24

7.0 xlO'7

3.6 xlO"6

1.6 xlO-8

34

1.8 xlO"7

4.0 x 10~7

2.5 x IO"9

44

5.6 x IO"7

2.2x10-*

5.0 xlO"9

46

1.9xl0~8

7.0 x IO"8

3.0 x IO-10

50

5.6 xlO'8

2.2 x IO'7

7.0 x IO-10

52

7.1 xlO"8

2.1 X10"7

1.5 xlO"9

54

1.5 xlO"7

2.3 x 10~7

1.7 xlO'9

56

4.6 x IO'7

1.2 XlO"6

5.5 x IO'9

58

5.2 x IO"7

2.6 x 10"6

5.8 xlO'9

60

9.2 x 10"8

7.5 x IO"8

2.0 x IO"9

64

•5.0 xlO"7

4.2 xlO'7

8.0 x IO"9

68

8.8 xlO"8

7.5 x IO-7

2.1 xlO"9

71

4.1X10-7

3.9 x IO"7

9.4 xlO"9

73

3.6 xlO"8

9.3 xlO"8

1.1 x IO-9

75

1.4 xlO-7

2.0 x IO'7

3.1 xlO"9

77

1.2 xl0~7

1.9 X IO"7

1.3 xlO"9

79

2.1 xlO"7

1.3 X IO"6

3.2 x IO"9

81

1.4 xlO'7

2.4 XlO'7

9.4 xlO-10

83

3.6 x IO'7

1.3 XlO'6

1.3 x IO"8

85

2.4 xlO"7

3.4 xlO'7

3.7 x IO'9

87

4.6 xlO"7

7.3 X IO'7

2.6 xlO-9

91

7.0 x IO7

3.7 XlO'7

1.0 xlO-8

93

1.4 xlO'7

8.4 XlO'7

2.9 x IO-9

95

8.3 x 10-8

1.1 XlO'7

3.1 xlO-9

96****

1.7x10"7

2.6 xlO'7

2.6 x IO"9

* Es wird hier die Konzentration der Verbindung angegeben, die zu einer 50prozentigen Hemmung derjenigen Wirkung führt, welche durch Angiotensin-I bezüglich der Zusammenziehung des Darmes des Meerschweinchens hervorgerufen wird.

* * Es wird die Konzentration der erfindungsgemässen Verbindung angegeben, die zu einer 50prozentigen Hemmung des Angiotensin-I-umwandelnden Enzymes führt.

* * * Es wird die Konzentration der Verbindung angegeben, die zu einer 50prozentigen Steigerung der Wirkung von Bradykinin führt, und zwar bezüglich der Aktivität des Bradykinines eine Kontraktion des Darmes des Meerschweinchens hervorgerufen.

**** Diese Verbindung ist die (4R)-3-[(2S)-3-Mercapto-2-methylprop anoyl]-4-thiazolidin-carbonsäure.

Pharmakologischer Test 3:

Männliche Ratten des Wistar-stammes, die etwa200 bis 300 g wogen, wurden zur Durchführung dieses Test verwendet.

Die Ratten wurden mit Äther betäubt und es wurden Poly-äthylen-kanülen in die Herzarterie und in die Gurgelvene (Drosselader) eingeführt. Die Kanüle zur Herzarterie wurde mit einem elektrischen Übertragungssystem verbunden, während die Kanüle der Gurgelvene mit einer Apparatur zur kontinuierlichen Infusion verbunden wurde. Sobald sich das Tier von der Betäubung vollständig erholt hatte, wurde Angiotensin-I durch intravenöse Infusion in einer Dosierung von 300 ng/kg verabreicht, indem man eine Apparatur zur kontinuierlichen Infusion verwendete, und die Veränderung des Blutdruckes wurde mit einem Polygraphen aufgezeigt, und zwar dem Instrument Nihon Koden, RM-150.

Die zu testenden erfindungsgemässen Verbindungen wurden in einer 0,5prozentigen Traganth-lösung oral verabreicht, und zwar in einer Dosis von 0,3 ml pro 100 g Körpergewicht, und es wurde die Veränderung des Blutdruckes auf das durch intravenöse Infusion verabreichte Angiotensin-I in Abhängigkeit von der Zeit bestimmt.

Die hemmende Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen gegen das Angiotensin-I-umwandelnde Enzym wird als Prozent Hemmung der Blutdruckveränderung, die durch Angiotensin-I hervorgerufen wird, ausgedrückt.

In der Tabelle V sind die Prozent Hemmung der erfindungsgemässen Verbindungen in Abhängigkeit von der Zeit zusammengestellt.

18

- 5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

19

649 293

Tabelle V

Dosis

Verbind. Nr.

(mg/kg Körpergewicht)

Prozent Hemmung

5

15

25

35

45

55

65

75

85

95

105

115 (min.)

3

1,8

35,2

40,8

26,9

17,9

14,2

14,8

6,3

9,5

5,8

4

1,3

46,7

46,5

37,2

32,2

28,8

27,5

27,5

13,8

14,5

10,3

45*

1,8

20,0

26,6

30,1

31,8

20,9

13,5

19,0

14,9

20,9

10,3

10,3

8,8

46

1,3

53,3

62,9

64,7

63,7

54,0

49,3

47,7

38,8

34,0

30,0

30,0

31,0

49

1,8

27,8

34,4

42,9

38,5

47,7

43,7

47,0

45,6

31,6

31,7

30,4

35,0

50

1,4

11,1

22,7

37,6

43,9

52,6

31,7

28,1

30,5

24,3

21,1

21,7

21,5

76

2,0

26,0

45,9

56,1

55,9

58,2

47,1

48,9

40,7

41,7

32,2

30,6

28,5

77

1,5

35,0

45,0

54,2

50,8

57,2

49,2

47,8

34,8

31,7

24,2

18,7

6,7

* Lösungsmittelfrei

Toxizitäts-Test:

Die akute Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen ist 20 in der folgenden Tabelle VI zusammengestellt.

Zur Durchführung dieses Tests wurden männliche Ratten des ddy-SLC-Stammes verwendet. Die Ratten waren 4 Wochen alt und wogen 19 bis 21g. Sie wurden in einen Zuchtraum mit konstanter Temperatur und konstanter Luftfeuchtigkeit gebracht, und zwar wurde die Temperatur bei 23 ± 1° C gehalten, und die Luftfeuchtigkeit betrug 55 ±5%.

An die Tiere wurde eine in Form von Pellets vorliegende Nahrung verabreicht, und zwar das Produkt CE-2 der Clea Japan Inc. Die Fütterung erfolgte frei, und die Tiere konnten so viel Wasser zu sich nehmen wie sie wollten, und sie wurden unter diesen Bedingungen 1 Woche lang gehalten. Dabei zeigten die Ratten ein normales Wachstum, und sie wurden zur Durchführung des Versuches ausgewählt.

Art der Verabreichung:

Die zu testenden Verbindungen werden in 0,5 % Traganth-lösung suspendiert und oral verabreicht, oder in destilliertem Wasser aufgelöst und intravenös, bzw. intraperitoneal verabreicht. Die Verabreichung erfolgt in einer Dosierung von 0,5 ml pro 20 g Körpergewicht. Die bei diesem Test erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VI zusammengestellt. In dieser Tabelle bedeutet:

p.o. = orale Verabreichung i.V. = intravenöse Verabreichung i.p. = peritoneale Verabreichung.

Die intravenös, bzw. peritoneal verabreichten Lösungen besassen einen pH-Wert von 7.

Tabelle VI

25

30

35

von zu hohem Blutdruck können die verwendeten Präparate gegebenenfalls nicht nur übliche Verdünnungsmittel und Zusatzstoffe, sondern auch andere antihypertensive Mittel enthalten, wie zum Beispiel Reserpin, a-Methyldopa, Guanethidin, Clonidin, Hydralazin und ähnliche.

Die verwendete Dosierung wird entsprechend eingestellt, und zwar in Abhängigkeit von dem Symptom, der Dosierungsform und weiteren zu berücksichtigenden Faktoren. Im allgemeinen wird jedoch eine übliche tägliche Dosierung gegeben, die im Bereich von 1 bis 5000 mg, und vorzugsweise im Bereich von 10 bis 1000 mg liegt. Die tägliche Dosis kann einmal verabreicht werden, oder in Form von einigen unterteilten Dosen.

Beispiele für pharmazeutische Formulierungen,

welche die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten:

(1) Präparate zur oralen Verabreichung a) Herstellung von Tabletten:

Es werden Tabletten hergestellt, welche die in der Folge angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengenverhältnissen enthalten:

40

45

Verbindung Nr. 46 Lactose

Kristalline Cellulose

Calciumcarboxymethylcellulose

Magnesiumstearat

30 mg 150 mg 50 mg 7 mg 3 mg

Gesamtgewicht

240 mg

■ 50

Verb. Nr. p.o.

i.v.

i.p.

18 46

LD50 10000 mg/kg

LDjn 1100 bis 1300 mg/kg

LD 1000 mg/kg

Verbindung Nr. 46 Lactose

Kristalline Cellulose

Calciumcarboxymethylcellulose

Magnesiumstearat

150 mg 60 mg 30 mg 7 mg 3 mg

55

Aus den oben gegebenen pharmakologischen Tests sieht man, dass die erfindungsgemässen Verbindungen gut geeignet sind, um als blutdrucksenkende Mittel, und zwar als antihypertensive Mittel, verwendet zu werden. Die Verbindungen können in Kombination mit harntreibenden Mitteln, also Diuretika, beispielsweise Hydroflumethiazid, Furosemid, und Bumetanid verabreicht werden, und zwar in der gleichen Weise wie dies auch für andere antihypertensive Mittel möglich ist. Die erfindungsgemässen Verbindungen können entweder oral oder parenteral gegeben werden. Beispiele für verwendbare Dosierungsformen sind Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Suppositorien oder injizierbare Formulierung, sowie ähnliches. Bei der Behandlung

Gesamtgewicht

250 mg

Tablette:

Bestandteil

Menge

65

Verbindung Nr. 49 Lactose

Kristalline Cellulose

Calciumcarboxymethylcellulose

Magnesiumstearat

50 mg 120 mg 60 mg 7 mg 3 mg

Gesamtgewicht

240 ms

649 293

20

Bestandteil

Verbindung Nr. 81 Lactose

Kristalline Cellulose

Calciumcarboxymethylcellulose

Magnesiumstearat

Menge Bestandteil

100 mg Verbindung Nr. 95 95 mg Lactose

45 mg 5 Stärke 7 mg Kolloidale Kieselsäure 3 ms

Menge

Gesamtgewicht

7 mg

3 mS

— Gesamtmenge

250 mg

250 mg 240 mg 480 mg 30 mg

1000 mg

Die so hergestellten Tabletten können mit üblichen Film-beschichtungen, und ausserdem auch noch mit einer Zuckerbeschichtung versehen sein.

b) Herstellung von Granulaten Unter Verwendung der in der Folge angegebenen Bestandteile, in den angegebenen Mengen wurden die folgenden Granulate hergestellt:

• xo

15

Bestandteil

... 20 Menge

Verbindung Nr. 46

30 mg

Polyvinylpyrrolidon

25 mg

Lactose

385 mg 25

Hydroxypropylcellulose

50 mg

Talkum

10 mg

Gesamtmenge

500 mg

30

Bestandteil

Menge

Verbindung Nr. 73

150 mg

Polyvinylpyrrolidon

20 mg 35

Lactose

280 mg

Hydroxypropylcellulose

40 mg

Talkum

10 mg

Gesamtmenge

500 mg

B4(l d) Herstellung von Kapseln Unter Verwendung der in der Folge angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengenverhältnissen wurden Kapseln hergestellt.

Kapseln:

c) Herstellung von Pulvern Unter Verwendung der in der Folge angeführten Bestandteile und den angegebenen Mengen wurden Pulver zur pharmazeutischen Verabreichung formuliert:

Pulver:

Bestandteil

Menge

Verbindung Nr. 46

Lactose

Stärke

Kolloidale Kieselsäure

30 mg 500 mg 440 mg 30 mg

' 50

Bestandteil

Menge

VerbindungNr. 46

30 mg

Lactose

102 mg

Kristalline Cellulose

56 mg

Kolloidale Kieselsäure

2 mg

Gesamtmenge

190 mg

Bestandteil

Menge

VerbindungNr. 50

100 mg

Lactose

60 mg

Kristalline Cellulose

38 mg

Kolloidale Kieselsäure

2 mg

Gesamtmenge

200 mg

Kapseln:

Bestandteil

Menge

VerbindungNr. 22

200 mg

Clycerin

179,98 mg

Butylester der p-Hydroxybenzoesäure

0,02 mg

Gesamtmenge

380 mg

Bestandteil

Menge

Gesamtmenge

1000 mg 55

VerbindungNr. 46

30 mg

Clycerin

349,98 mg

Butylester der p=Hydroxybenzoesäure

0,02 mg

Bestandteil

Menge

60

Gesamtmenge

380 mg

Verbindung Nr. 46

Lactose

Stärke

Kolloidale Kieselsäure Gesamtmenge

300 mg 230 mg 440 mg 30 mg

1000 mg

65

(2) Herstellung von Formulierung, die durch Injektion verabreicht werden:

a) 1 bis 30 mg der VerbindungNr. 46 sind in 1 ml einer wässrigen Lösung eines pH-Wertes von 6,5 bis 7,0 enthalten.

m

Claims (9)

1. 649 293

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel I

   R-
2. 6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich weitere pharmazeutisch annehmbare Bestandteile, vorzugsweise Verdünnungsmittel, enthält.

   5 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V

   "c02h I

   co-a-sr2

   (I)

   25

   3_y

   co 2 h io n

   (v)

   in welcher

   R1 eine Mercapto-niederalkylgruppe, eine Acylmercapto-nie-deralkylgruppe, eine Alkylgruppe mit 7 oder mehr Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, Aralkylgruppe, eine Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder 15 Naphthylgruppe, eine substituierte höhere Alkylgruppe,

   eine substituierte Cycloalkylgruppe, eine substituierte Aralkylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, eine substituierte Furylgruppe, eine substituierte Thienylgruppe, eine substituierte Pyridylgruppe oder eine substituierte Naph- 20 thylgruppe ist, wobei die in diesen genannten substituierten Gruppen aufscheinenden Substituenten niedere Alkylgrup-pen, Alkenylgruppen, Hydroxygruppen, Mercaptogrup-pen, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkylendioxigrup-pen, Acyloxygruppen, Acylmercaptogruppen, Halogenatome, Nitrogruppen, Aminogruppen, Niederalkylamino-gruppen, Di(niederalkylamino)-gruppen, Acylaminogrup-pen, oder Carboxygruppen sind,

   R2 ein Wasserstoffatom oder einen Benzoylrest bedeutet, und A eine geradkettige oder verzweigtkettigeAlkylengruppe mit 30

   1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,

   bzw. Salze der Verbindungen der Formel I.
3. 2. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die im Rest R1 vorhandene Acylgruppe Acetylgruppen, Pivaloyreste, substituierte oder unsubstituierte Benzoyloxyreste 35 oder Benzyloxycarbonylreste sind und dass der Rest R1 in der Bedeutung einer gegebenenfalls substituierten Aralkylgruppe eine entsprechende, gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe ist und der Rest R1 in der Bedeutung einer gegebenenfalls substituierten Alkylgruppe eine gegebenenfalls substituierte 40 höhere Alkylgruppe mit vorzugsweise 7 bis 20 Kohlenstoffatomen ist.
4. 3. Verbindung nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in ihr

   R1 einer derfolgenden Reste: 2,6-Dimethyl-5-heptenyl, 43 Cyclohexyl, S-Acetyl-2-mercaptoäthyl, 2-Mercaptoäthyl, Benzyl, Phenyl, 4-Methylphenyl, 2-Chlorphenyl, 4-Chlor-phenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Nitrophenyl,

   3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Dimethylaminophenyl,

   4-Acetaminophenyl, 4-Benzyloxycarbonylaminophenyl, 50

   2-Carboxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl,

   3-Benzoyloxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Benzyloxy-carbonyloxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, 5-Chlor-2-hydroxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3- 55 methoxyphenyl, 2-Hydroxy-4-methoxyphenyl, 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 1-Naphthyl, 2-Furyl, 2-(5-Methyl)furyl, 2-Thienyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ist.
5. 4. Verbindung nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, 60 dadurch gekennzeichnet, dass in ihr A für eine derfolgenden Gruppierungen: -CHi-, ~CH(CH3)-, -CHjCHi- oder -CH(CH,)CH2- steht.
6. 5. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung der Formel I gemäss Patentan- 65 spruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I in einer ausreichenden Menge enthält, um den Blutdruck zu senken.

   co-a-sr

   4

   oder eines Salzes einer Verbindung der Formel V, worin R3 eine Acylmercaptoniederalkylgruppe, eine Alkylgruppe mit 7 oder mehr Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, Aralkylgruppe, eine Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder Naphthylgruppe, eine substituierte höhere Alkylgruppe, eine substituierte Cycloalkylgruppe, eine substituierte Aralkylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, eine substituierte Furylgruppe, eine substituierte Thienylgruppe, eine substituierte Pyridylgruppe oder eine substituierte Naphthylgruppe ist, wobei die in diesen genannten substituierten Gruppen aufscheinenden Substituenten niedere Alkylgruppen, Alkenylgruppen, Hydroxygruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Alky-lendioxigruppen, Acyloxygruppen, Acylmercaptogruppen, Halogenatome, Nitrogruppen, Niederalkylaminogruppen, Di(niederalkylamino)-gruppen, Acylaminogruppen oder Carboxygruppen sind,

   R4 ein Benzoylrest ist, und

   A eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel II

   r;

   N ' H

   CO2.H

   (ii)

   in welcher

   R3 die gleiche Bedeutung aufweist wie in Formel V,

   mit einer Säure oder einem reaktiven Säurederivat der Formel III

   R4S-A-CO-Y

   (III)

   in welchem

   A und R4 die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel V und Y eine Hydroxygruppe oder eine leicht abspaltbare Gruppe ist,

   umsetzt und die Verbindung der Formel V in freier Form oder in Form deren Salze isoliert.
7. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia r'

   *co2h

   "N'

   1

   co-a-sH

   (Ia)

   oder eines Salzes der Verbindung der Formel Ia, in welcher R1 eine Mercapto-niederalkylgruppe, eine Alkylgruppe mit 7 oder mehr Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, Aralkylgruppe, eine Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder Naphthylgruppe, eine substituierte höhere Alkylgruppe, eine substituierte Cycloalkylgruppe, eine substituierte Aralkylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, eine substituierte Furylgruppe, eine substituierte Thienylgruppe, eine substituierte Pyridylgruppe oder eine substituierte Naphthylgruppe ist, wobei die in diesen

   3

   649 293

   genannten substituierten Gruppen aufscheinenden Substituenten niedere Alkylgruppen, Alkenylgruppen, Hydroxygruppen, Mercaptogruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkylendioxigruppen, Halogenatome, Nitrogruppen, Aminogruppen, Niederalkylaminogruppen, Di(nieder-alkylamino)-gruppen oder Carboxygruppen sind und A eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel II

   Rd

   co2h

   (ii)

   in welcher

   R3 eine Acylmercaptoniederalkylgruppe, eine Alkylgruppe mit 7 oder mehr Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, Aralkylgruppe, eine Phenyl-, Furyl, Thienyl-, Pyridyl- oder Naphthylgruppe, eine substituierte höhere Alkylgruppe, eine substituierte Cycloalkylgruppe, eine substituierte Aralkylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe , eine substituierte Furylgruppe, eine substituierte Thienylgruppe, eine substituierte Pyridylgruppe oder eine substituierte Naphthylgruppe ist, wobei die in diesen genannten substituierten Gruppen aufscheinenden Substituenten niedere Alkylgruppen, Alkenylgruppen, Hydroxygruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkylendioxigruppen, Acyloxygruppen, Acylmercaptogruppen, Halogenatome, Nitrogruppen, Niederalkylaminogruppen, Di(niederalkylamino)-gruppen, Acylaminogruppen oder Carboxygruppen sind,

   mit einer Säure oder deren reaktivem Derivat der Formel lila oder eines Salzes der Verbindung der Formel V, worin R3 eine Acylmercaptoniederalkylgruppe, eine Alkylgruppe mit 7 oder mehr Kohlenstoffatomen eine Alkenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, Aralkylgruppe, eine Phenyl-, 5 Furyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder Naphthylgruppe, eine substituierte höhere Alkylgruppe, eine substituierte Cycloalkylgruppe, eine substituierte Aralkylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, eine substituierte Furylgruppe, eine substituierte Thienylgruppe, eine substituierte Pyridylgruppe 10 oder eine substituierte Naphthylgruppe ist, wobei die in diesen genannten substituierten Gruppen aufscheinenden Substituenten niedere Alkylgruppen, Alkenylgruppen, Hydroxygruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkylendioxigruppen, Acyloxygruppen, Acylmercaptogruppen, 15 Halogenatome, Nitrogruppen, Niederalkylaminogruppen, Di(niederalkylamino)-gruppen, Acylaminogruppen oder Carboxygruppen sind,

   R4 ein Benzoylrest ist, und

   A eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 20 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel II

   25

   R;

   co,h

   (ii)

   n h in welcher

   R3 die gleiche Bedeutung aufweist wie in Formel V, mit einer Halogencarbonsäure oder derem reaktivem Derivat der 30 Formel VI

   X-A-CO-Y

   (VI)

   R4'S-A-CO-Y (lila)

   in welcher 35

   A die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel Ia,

   R4' ein Benzoylrest oder ein Phenylcarbamoylrest ist und Y für eine Hydroxygruppe oder eine leicht abspaltbare Gruppierung steht,

   zu einer Verbindung der Formel Va 40

   S

   N

   co 2 h

   (Va)

   co-a-sr

   4»

   worin

   X ein Halogenatom ist,

   Y für eine Hydroxygruppe oder eine leicht abspaltbare Gruppierung steht, und A die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel V,

   umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel VII

   :02iï

   n'

   ! A

   co-a-sr

   (v)

   R;

   45

   in welcher

   R3 die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel II,

   R4 die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel lila und A die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel Ia,

   umsetzt und die Verbindung der Formel Va zu einer Verbindun- 50 gen der Formel Ia hydrolysiert, wobei die Benzoylreste oder Phenylcarbamoylreste R4 abgespaltet und durch Wasserstoff ersetzt werden und ferner ein Rest R3 in der Bedeutung einer Acylmercaptoniederalkylgruppe in einen Rest R1' in der Bedeutung einer Mercaptoniederalkylgruppe umgewandelt wird und 55 ferner im Rest R3 gegebenenfalls als Substituenten vorhandene Acyloxygruppen, Acylmercaptogruppen und Acylaminogruppen in entsprechende Hydroxygruppen, Mercaptogruppen und Aminogruppen umgewandelt werden und man die Verbindungen der Formel Ia in freier Form oder in Form von deren 60 Salzen isoliert.
8. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V

   :o2h

   1

   co-a-x

   (VII)

   in wlecher R3 und A die gleiche Bedeutung besitzen, wie in Formel V und

   X die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel VI, einer Reaktion mit Thiobenzoesäure oder deren Salz unterwirft und die erhaltene Verbindung der Formel V in freier Form oder in Form von deren Salz isoliert.
9. 10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia

   R

   W

   c02h

   (Ia)

   co-a-sh

   65

   oder eines Salzes der Verbindung der Formel Ia, in welcher R1 eine Mercapto-niederalkylgruppe, eine Alkylgruppe mit 7 oder mehr Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, Aralkylgruppe, eine Phenyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder Naphthylgruppe, eine substituierte höhere Alkylgruppe, eine substituierte Cycloalkylgruppe. eine substituierte Aralkylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, eine substituierte Furylgruppe, eine substituierte

   649 293

   Thienylgruppe, eine substituierte Pyridylgruppe oder eine substituierte Naphthylgruppe ist, wobei die in diesen genannten substituierten Gruppen aufscheinenden Substituenten niedere Alkylgruppen, Alkenylgruppen, Hydroxygruppen, Mercaptogruppen, niedere Alkoxygruppen, nie- 5 dere Alkylendioxigruppen, Halogenatome, Nitrogruppen, Aminogruppen, Niederalkylaminogruppen, Di(nieder-alkylamino)-gruppen oder Carboxygruppen sind und A eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeich- io net, dass man eine Säure der Formel II

   gegebenenfalls im Rest R3 vorhandene durch Hydrolyse äbspalt-bare Gruppen ebenfalls abgespaltet werden und man so die Verbindung der Formel Ia erhält und diese in freier Form oder in Form deren Salze isoliert.

   r;

   co,h n h

   (II) 15

   25

   in welcher

   R3 eine Acylmercaptoniederalkylgruppe, eine Alkylgruppe mit 7 oder mehr Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe, 20 eine Cycloalkylgruppe, Aralkylgruppe, eine Phenyl-, Furyl, Thienyl-, Pyridyl- oderNaphthylgruppe, eine substituierte höhere Alkylgruppe, eine substituierte Cycloalkylgruppe,

   eine substituierte Aralkylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, eine substituierte Furylgruppe, eine substituierte Thienylgruppe, eine substituierte Pyridylgruppe oder eine substituierte Naphthylgruppe ist, wobei die in diesen genannten substituierten Gruppen aufscheinenden Substituenten niedere Alkylgruppen, Alkenylgruppen, Hydroxygruppen , niedere Alkoxygruppen, niedere Alkylendioxi- 30 gruppen, Acyloxygruppen, Acylmercaptogruppen, Halogenatome, Nitrogruppen, Niederalkylaminogruppen, Di(niederalkylamino)-gruppen, Acylaminogruppen oder Carboxygruppen sind,

   mit einer Halogencarbonsäure oder einem reaktiven Derivat einer Halogencarbonsäure der Formel VI