SE434943B - 4-tiazolidinkarboxylsyra - Google Patents

4-tiazolidinkarboxylsyra

Info

Publication number
SE434943B
SE434943B SE7902910A SE7902910A SE434943B SE 434943 B SE434943 B SE 434943B SE 7902910 A SE7902910 A SE 7902910A SE 7902910 A SE7902910 A SE 7902910A SE 434943 B SE434943 B SE 434943B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
hydroxy
substituted
methoxyphenyl
mercapto
thienyl
Prior art date
Application number
SE7902910A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7902910L (sv
Inventor
J Iwao
M Oya
T Baba
T Iso
T Chiba
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP4163278A external-priority patent/JPS54135768A/ja
Priority claimed from JP4965778A external-priority patent/JPS54148783A/ja
Priority claimed from JP8111678A external-priority patent/JPS557255A/ja
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
Publication of SE7902910L publication Critical patent/SE7902910L/sv
Publication of SE434943B publication Critical patent/SE434943B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

7-902910-4 2 anhydrid, en syraklorid, en aktiv.ester, etc. Den resulterande före- ningen med formeln I kan sedan omvandlas till en förening med formeln I, där R2 betecknar väte, genom hydrolys eller reduktion (fi-@X- Syra- behandling med saltsyra, p-toluensulfonsyra, etc; alkalibehandling med natriumhydroxid, ammoniak, etc; katalytisk reduktion med palla- dium-kol etc; alkalimetallbehandling i flytande ammoniak).
Enligt en annan metod framställes föreningarna med formeln I genom att en syra med formeln II omsättes med en haloalkansyra eller en haloalkanoylhalid med formeln: x-Aro-Y (Iv) varefter den resulterande halosyran med formeln: r s H5 -QQ-coan (v) I CO-Å-X omsättes med tiobensoesyra eller bensylmerkaptan. Den resulterande föreningen kan sedan omvandlas till en förening med formeln I, där R2 betecknar väte, genom hydrolys ellflr reduktion på samma sätt som ovan har angivits.
I formlerna II, III, IV och V har symbolen R3 samma betydel- se som symbolen R1 förutom merkapto-lågalkyl samt merkapto- och aminosubstituerade grupper; R4 betecknar bensoyl eller bensyl; och R4 kan dessutom beteckna alkyl- eller fenylkarbamoyl; X betecknar halogen (t.ex. brom eller klor); och Y betecknar hydroxi eller ha- logen.
De enligt ovanstående metoder framställda föreningarna med formeln I kan bilda sådana salter som vanligen användes i läkemedel, såsom natriumsalt, kaliumsalt, kalciumsalt, aluminiumsalt, ammonium- salt, dietylaminsalt, trietanolaminsalt, etc.
Föreningarna med formeln I innehåller en eller flera asymmet- riska kolatomer och kan sålunda föreligga i olika stereoisomera for- mer. I tabellerna I och II anges för vissa föreningar_tvâ diastereo- _isomerer betecknade med "a" och "b“. Den ena diastereoisomeren har konfigurationen (2R, 4R) och den andra har konfigurationen (25, 4R).
Uppfinningen illustreras genom följande, icke begränsande exempel. 7902910-4 , 3 Exemgel 1. (4R)-3-(S-bensoyl-3-merkaptopropanoyl)-2-(2- hydroxifenyl)-4-tiazolidinkarboxylsyra (förening 20). 11,3 g (4R)-2-(2-hydroxifenyl)-4-tiazolidinkarboxylsyra och 13,2 g trietylamin löses i 200 ml vattenfri aceton, varpå 11,7 g S-bensoyl-3-merkaptopropanoylklorid tillsättes droppvis under omrör- ning ochunder iskylning. Efter avslutad tillsättning omröres reak- tionsblandningen under iskylning i 1 timme. Till reaktionsbland- ningen sättes därefter en 4N eterlösning av väteklorid, och den bildade fällningen avfiltreras. Filtratet koncentreras i vakuum, och den härvid erhållna oljan löses i etylacetat. Den resulterande lösningen tvättas med 2N saltsyra och med mättad natriumkloridlös- ning, torkas över vattenfritt natriumsulfat och koncentreras till torrhet i vakuum. Man erhåller härvid 12 g (utbyte 58%) av den önskade föreningen. Efter omkristallisering i en blandning av etyl- acetat och bensen smälter föreningen vid 100,5-101°C under sönderdel- ning. /u]š6+13o,s° (e 1,0, metanol).- IR (nujel, em'1>. 3460, 1760, 1663, 1580, 910.
Analys (C2oH19NO5S2-C6H6): Beräknat: C 63,01 H 5,08 N 2,83 ' Funnet: C 63,01 H 5,07 N 2,61 Exemgel 2. (4R)-3-(S-bensoyl-3-merkaptopropanoyl)-2-(2-tienyl)- 4-tiazolidinkarboxylsyra (förening 50). ' 10,8 g (4R)-2-(2-tienyl)-4-tiazolidinkarboxylsyra och 10,6 g natriumkarbonat löses i 100 ml vatten, varpå 8,6 g 3-brompropanoyl- klorid tillsättes droppvis under omrörning och under iskylning.
Efter avslutad tillsättning omröres reaktionsblandningen under is- kylning i 2 timmar. Till reaktionsblandningen sättes därefter 8,8 g kaliumtiobensoat, varpå man omrör vid rumstemperatur under 1 timme. Lösningen surgöres sedan med utspädd saltsyra och den bilda- de oljan extraheras med etylacetat. Etylacetatskiktet tvättas med mättad natriumkloridlösning, torkas över vattenfritt natriumsulfat och koncentreras i vakuum. Man erhåller härvid 11,6 g (utbyte 57%) av den önskade föreningen, vilken efter omkristallisering i bensen smälter vid 141-143°c. [qišs +1o7,7° (e = 1,0, metanol).
IR (nujel, em'1)= 1745, 1645, 1610, 917. 79Û291Ûf4 Analys (c18H17No4s3)= _ Beräknam cs3,0s 114,20 113,44 Funnet: C 52,93 H 4,01 N 3,31 Exemfiel 3. (4R)-3-[(25)-S-bensoyl-3-merkapto-2-metylpropa- noyl]-2-(2-tienyl)-4-tiazolidinkarboxylsyra (förening 52). 11,2 g (ZS)-S-bensoyl-3-merkapto-2-metylpropansyra och 5,1 g trietylamin löses i 100 ml vattenfri tetrahydrofuran. Till den er- hållna lösningen sättes droppvis 6,8 g isobutylklorformiat, under det att reaktionsblandningen omröres vid en temperatur av -SOC.
Efter avslutad tillsättning omröres reaktionsblandningen vid rums- temperatur under 10 minuter. Man tillsätter därefter en lösning av 10,8 g (4R)-2-(2-tienyl)-4-tiazolidinkarboxylsyra och 5,1 g tri- etylamin i en blandning av 5 ml tetrahydrofuran och 15 ml vatten.
Den resulterande blandningen omröres vid rumstemperatur under 30 minuter. Till reaktionsblandningen sättes sedan 200 ml vatten, varpå blandningen extraheras med etylacetat. Vattenskiktet surgöres med utspädd saltsyra, och den bildade oljan extraheras med etylace- tat. Etylacetatskiktet tvättas med vatten, torkas över vattenfritt natriumsulfat och koncentreras i vakuum. Man erhåller härvid 10,3 g (utbyte 49%) av den önskade föreningen, vilken efter omkristalli- sering i bensen smälter vid 136-13700. ¿a]š5 +79,e° (C = 1,0, metanol).
IR (nujol, cm°1)= 1750, 1650, 1620, 920.
Analys (C H NO S3): 19 12 4 Beräknat: C 54,14 H 4,54 N 3,32 Funnet: C 54,19 H 4,36 N 3,26 Exemgel 4. (4R)-2-(2-hydroxifenyl)-3-(3-merkaptopropanoyl)- 4-tiazolidinkarboxylsyra (förening 21).
Till 4,2 g (4R)-3-(S-bensoyl-3-merkaptopropanoyl)~2-(2-hydr- oxifenyl)-4-tiazolidinkarboxylsyra sättes 40 ml koncentrerad ammo- niak, och den resulterande lösningen omröres vid rumstemperatur under 1 timme. Överskottet av ammoniak avlägsnas i vakuum, och biprodukten bensamid extraheras med etylacetat. Vattenskiktet sur- göres med utspädd saltsyra, och den bildade oljan extraheras med etylacetat. Etylacetatskiktet tvättas med vatten, torkas över vattenfritt natriumsulfat och koncentreras till torrhet i vakuum.
Man erhåller härvid 2,2 g (utbyte 70%) av den önskade föreningen, vilken efter omkristallisering i etylacetat smälter vid 146-148°C. 7902910-4 5 ¿a]š6 +17e° (c = 1,0, metanol).
IR Analys: (C13H15NO4S2): Beräknat: C 49,82 H 4,82 N 4,47 Funnet: C 49,74 H 4,88 N 4,32 I tabellerna I, II ochIII nedan anges ett antal föreningar med formeln I framställda enligt de ovan beskrivna metoderna samt fysikaliska egenskaper för föreningarna.
Bw .mowz 5.3 fimflozfimmu 93: máoflåšm 3 _.. m m mwïxö. å âmé. âmá. :háfl n u SN .mowz 6.3 . 1 wmé »m6 fiïwm mózïmmu máwT umoum m då m3 3 z m m mm2~m8 3 n u a ~ ~ v Smk. EFS .Hcßfl ïmâmïuLwwozämfiu SN mww: e .c umeå Sfláfl 2 om v mw ß 3 mm n m? .Hou m ummïåuv å. mmmnvzflulmfiv ßfi-HO f u a I s ä u Amf! .mwàv âwßmwv ïmßmfiuämmozämmñ. $~ Mmmm? o d moå mmTwmfl R S v m .wnfio _ mmou m 35336. um mWmOZANEmÉv . änozåmšu $~ .mwus 6.3 .Hsomä E. z m m: v ~ ~T . .nmšw âmé. 33.2 .mwiwmv zßm~_u.~m._ozåmäu GN .mowz 6 d .. máflfmfi Éé wnó 3.3 f m å.. -moä _ .Eau u: m . ~m._ozZmSu mwfio , 3 P .mm .moms _13 .àwmozïmïu móm- mwfio 3 z m m: msk/ga: m 72.3 SWE .Séâ i . $~ .movz 6A. _: u | åé mfim åëm ...zßm u vfiozflmmšu 1$| Små u 03 m3 F _ . m: “mšznnmåv EN .wwmwmfl o ä wmflo mm _. mmou m: _; w: z m o ~ Aoo mmfl..ïmmw.m_m wwwí o .wumíwm i 9.50 m. wmïamo J; | . ._ .
WW www H m H m. .m Lmmnäwmflfi a.. må lä .ÃQÉ Nm mm .m ä. _... m.. m .Hwwænw 18 . . wflflflmnmh w .wäfißflä .xfidwwflamëo lëmnm 7902910-4 .HM “mm /L/.wo . .
H ïmpfi... måuå fläk _ m 7902910-4 uuuuuuflufluu ä wowmfi. u* nfismflzxwnofimhofiu .NW zmwmmpo * m uuåzuíflo GN .wmfivmfluao .c .Éosß I. z z u: åäö så __ 382,52". SN .mwwm|.m.8 uæoum .Gïmfl m» z m u... .Eumu m3 u .wwwwv .Mwmwuu .fiummmfius ~m._oz.~=~.~u 8~ .mwwwflm~.fl. .Jwwmww fluïnmáï o» .f Éou u: åäö å .
Srmmšmr. u Ä ~muozfl~m-u En .mwwmïn .C ucoum Iflæm omfl mm _. nmou u: nmfiwu mm _ _ . umnozïmâu $~ mwflfiTo 3 mÛHo 2 _.. = u: 5235. ...8 u l 0 ä 5 l .ïàv .wwñwv iuwßwv ufloumuuuvnmuozufizäu $~ mwwflflvo C umoum 27.23" u» z z u: mwušmu. um 12.3 23.2 Swófi zümfiuzmuozämiu $~ .nous 6.3 .Hugh .. . . . u u uáï :zoum m3. SA 3. _. 3 ß 3 u. ÃÄO f .Eau u: uuuïåu. å. nmmOznuiøfiU i u O § ~ I Gfï SfE .Qflmâ uzßmïnrnmuozflumuö SN mmm? o .C mmfllmá: .R om v 3 ß E. mm mäo F .Eou u: ummïfiö. u» umwozzzflu U NE u .HG .NU z z u . m mwhmmwoaåv Lmmøfiumoa wvßßvu, uovwë nn i 55 .fiwsnom H w . .. wwcflwwnm 8: .mam :vs .caamvw ~m um .m »ufiuuum .uuuuuw nä. 1 . (A .. wfiquumm 1 “Tämä åuuufuëo lauå f. . 7902910- 4 ^-.«. ^wm.vv .v>.m«. .w~ .mowz .Q.H. >v.v ~m.v ~m.m@ ~m.ozn.:..u o.wßH+ o S95 2.0.5 30.3, $~ .moms 6.3 .nfiwuáømm .. ~w.~ mo.m «o.n@ .:.u.~w.oz..m°~u m.om~+ cwmnmnrumouu HoH|m.oo~ mm _ H nmou = xo|~ om :Bi 813 STS. .S .äë _95 ååwufwnwm . mw.v m~.« mH.wv «m.oz».=«.u v.~m~+ =o@:-u fiwn .moms .°.flv ~w.oz~.=,.o m.@-+ ßvflosm w« _ o nmou = =o|~ mf 12.3 raw: :vas :a .äå _98 .fiwfiñwmwm oH.« »«.v m~.mv ~m.ozn.=«.u m.@-+ =o~=-u ^om.~v .«ß.v. ^>m.o@V .mw _=owz .o.Hv m>.~ °ß.v @>.°@ .=.u «\m.~m.°=,.m.~u m.H>d+ awmnmßfumoum o~H|mflfi N» ~ H zmou n =«ou|~ mf .mw .mowx .m.oV . w ~w.o«z.«=,«u ~.«HH+ æ..~o mm _ H nmou w: ;@~=u~ou=z|«mfi Ana .moms .~.H. «m.o~z°~m..u o.w~H+ umoum m>H|mwH mw 4 H = ms u<=z|< :F . .mm ~:ow= _m.o. . nu .m»o.z.«=.«u w.fl~«+ mwflo ßm w A nmou az uæ=z|« mv . ^m~ .mowz .m.o. «mno.z~«=..u ~.<+ .wnosm mv 4 H m mn ~«:z|v NF .fißwášfi «m«o~zu«=n~u ~«~-mnfl om P H :mon us ~@zz-v ÉP U 2 m w ^ _ ; O amvæë hG.Xm ïaccsmv . o ARV .. öuaëš _ -mwcëwofi 38 “Bums c m m m .N .N-H 0 . É. GWO »O . 2 3% H nu ...n |@ :mwcflnwwflfl .new mums .cflfimuw m m w .HQ .
.- .Hmuønw QNQ Éfimumflfieo ÄB :Eænm wcflcwnmm m HH Hamnmß ~mm/// o n^~mUv m~OU 7902910-4 0/ 13.2 893 866m. SN .momm 6.3 .cfiwwñwømw 36 Nmé 3.8 .m6 m\~.«m..oz3..:m.:u 2.5.. nømmwnnumouu 63162 3 _. m u: .Sum .moå mm . .mw .moms 6.3 flwnomflua~mäu 363., ...nosa 3 f šou o: .Elm .moå :m .E .moms 6.3 “måzflmflu måöï.. . mnošw ~m ._ m m n mo. #6 mm .Z .movm 6.3 _ . #623 mo No m. S? mnoam m... fi mmou m . så. å. m um 6~ ...öva 6.3 « wåz» . m" . u m . m? mnosm S z m m mo-.. .m _ $~ .moms 6.3 . fmhozfimßu nå? umeå 3.7.3 $ H šou m mmïmuåuoè 6 om S... .moum 6.3 _ «m._oz2m.:u N . m? .Hnosw ~m , 4 m u: mot.. mm 893 3.23 SWS. ...N .moms 6.3 šflwwácmw 54 S... 3.3 .mšzâmäu 33+ =ouuun _ mmfilmzâ. _ . .fl âou »m mmøuoà æw.
Små âßé. 36.3. $~ .mowm 6.3 :flnšb _ å... mmé S6.. ~w6z2m2u ...S1 -mowmbmoum 5.763 $ .Ü _.. m m mo-.. »m Sw .mowz 6.3 ~ m.. oz» u m. _. u H . mm+ .wnoäw Nm _ .Hou m .Eouovm om $~ .moms 6.3 .Euwwmbcæw . m.. om. m m... u m . om? umeå m3 #2.. å m m mm moå mw $~ .mowm 63 .wruzåmäu 13? , .mnosm E. F mmou om mo..~ :m Sw .moms 6.3 .. «m..oz..m.:u ïmmï mmosm m.. m m m moà mm _36. 2.06. 63.3. SN .moøs 6.3 .nfiwvácmm "mä S... 3.3 :Emö v\m.nm.ozfimšu 32? :mxufïuömoum 273.. m.. . .Éou m moá mm .KU m m u 2.5 J :mwnwmmmfi www... .Hmoobs .E mvwrfmßm. |. .nmënoh .fimøms .anwa . w . Ü.. .nam .G .m m mflflu pmmmmmmm »wmmmm 6.2 fm :Tämä L... :L m. .m .m .136 .m ..._ .m..>wflmfl< Hmmuwfimämo Lmmnm .. r 7902910-4. Û cmxonofixhu hm mfmwo a* nfiäæfiaxofloflxæofiu .Hw zmmmæo * fim iom: 6:3 «mmoz_ :__ .u ~.mo._+ .Haoam ~m __ _ m m: uoßöoåå m: 8~ .moms 5.3 åßozäæüu 93+ .Macau mm _ ._ .Eon 2. .oåuoåä J: ...ä .moms .Qd flmmozïmflu . 53.2. mnosm 3 z. ._ x v: wzoun ioà. m: . SN iom: .._..__ åhozfimåu oám... mhosæ 3 _ ._ .Eou m: mzo|m .moå m: _mm.m__ 895 893. :å iom: 6.5 wmá wfim 2.8 fwmozïæfu wdï? uæoam mfiåfl ww .__ _ m m: uxoå .moå I..
. GN .ucuz .må .cflwwuønmw Nmøoznåfiu ~.$_+ .Hwpwnnwmsop NS Nm _. ._ .Eco u: wzouv .moà o: :ä _52.. ___: . .
Nwnoztaíu 0.2.? øwwnwnnnopwvm 22.2 8 __ _ m z åoè .äà mm :ä .moms .fd .
Nwwozšmäu wém+ .Hsoëß S. _ ._ .Eou m vzoè .moà mm :ä .moms 6.3 Nmnozïäzu 93.? .Hnosw m» __ _ _.. m wzoå :öà wm Små. Små. Emin... GN .moms 6.5 ømmmw Sá Sá 54k :nu mškmwozämäu flámï n, Qwfifiß mm _ ._ .Eou m wzoà ioá wm 1 HmUwE .HS .Nm z m u _00 h: . ._ _ lmwfifismo wffin ...Novus i :sm Hwanom. Hwwmsàmmmn 3 wmnflwmwmm BL .nam LS .nfaàpn _. m m m wøflc pmcxmpvm nmumhw E. 1 . . f f . _.. f N 1 _ w |wnom . åfifinëo khšhm _ ._ a . mšwmn< hv 7902910-4 ~m~o~z2=2u :H .mwmvawrßoïfl . .Hhoëm G H i m m: _z\. Nm ~m._o~z°~m..~u .mN .mwmvwfl ÅÅ. fi.1f..iuaununuíuwïífiuænufinnuowo-af_ .F :mou u: .WW mm ummOuzøfiamuü Amw .M.WÄW_._H~I~OEH~ |.|||I|\ .HMOÉW mw ._ J I m2 .MWQ rwmww. .wwmwm. ~m..o1_z2=_.~u G~ .mwm_w~|.oà. .waoëm mv P fiou u: .w :m .wnozflmïu SN .wwwfiïoåv _ 11111 || Mnoëm m: z m u: HW mm ä. .Nä .www _NA.,M_MBÜ. W 2 m u: m Nm Gnozïmíu G~ .mwwmm+.oå. 3.21- .Éosø mm _ z m m mm ...m ä. .www .www .WWMWT_,...H. a ,. W m. w Om ~w,°zn.=~.U ^m~ .M@Mfl+_°.~. -.----- “WHO mm J m ~= “MW mi _ .www dwwmw. Amwmmw. Nmwozflmflu SN .mwmw+.oå. 12---. wmvvnmmwm -7-H Nm -I fi .Eou m: NW m: _ åfiozïmzu G~ fiwMwWQS Ii-- mnosw $ . z = å g E M 1-:.. f _ Nflozflåâu GN .mfiwïmš _ .Éoeø fi H ~ â8 ...z ©mv 9. w (i Mwgâ . š -ÄMWME v š MWWMM m m m fišfimpwm Heepom .Hwuëficmmfl .ä |wwnfi~wmw.% “www min .nflwuw N m H .ä G3 mhfiwvå .Hmumuw QNMWN :Hmvmfififiso nvo lnmpm mcflsænmm mm "mm/fo .
HHH HHmQmH m~ouv\z .m Lz 7902910-4 12 De nya föreningarna med formeln I och salter därav har en utmärkt antihypertensiv verkan, vilket framgår av nedanstående för- söksresultat. Föreningar som hämmar.angiotensin-I-omvandlande enzym, vilket omvandlar biologiskt inaktiv dekapeptid; angiotensin-I, till aktiv oktapeptid, angiotensin-II, har visat sig vara användbanasåsom antihypertensiva medel ÅHLL. Soffer, Annual Review of Biochemistry, 45, '73 (1976),- M.A. onaetti et; ai., science,- 196, 441 (197717.
Man har därför undersökt de nya föreningarnas hämmande verkan mot detta enzym.
Farmakologiskt test.l.
Aktiviteten av angiotensin-I-omvandlande enzym kan bestämmas igenom att man bestämmer.enzymets sammandragande verkan på isolerade glatta muskler eller enzymets verkan pà blodtrycket hos normala djur, varvid man använder enzym isolerat från lungor~eller andra organ hos djur. Den första metoden är fördelaktigare än den andra när det gäller att undersöka omvandlingen av angiotensin-I till angiotensin-II in vivo. Å Försök har därför genomförts, där man bestämt den sammandraganf de verkan av angiotensin-l på ileumpreparat isolerade från marsvin. V Bestämning av den hämmande verkan mot angiotensin-I-omvandlan-: de enzym. D Ileumpreparat isolerade från marsvin suspenderades i ett or- ganbad innehållande 20 ml Tyrodes lösning med temperaturen 30°C. Lös- ningen hade genombubblats med en gasblandning bestående av 95 % 02 och 5 % C02. Den sammandragning som framkallades genom tillsättning av angiotensin-I (0,1/ug/ml) med 10 minuters mellanrum mättes under 90 sekunder medelst en "recticorder" (Nihon Koden) med användning av "FD pick up" (ST-lT-H, Nihon Koden).
Provföreningarna sattes till badet 5 minuter före tillsätt- ningen av angiotensin-I.
Den hämmande verkan mot angiotensin-I-omvandlande enzym be- räknades enligt följande formel: A - B A där A är den sammandragande verkan av angiotensin-I före tillsättning _ av provförening, och B är den sammandragande verkan av angiotensin-I efter til1sättning> av provförening. ' Kininas II, som förstör bradykinin som har en sammandragande x 100 I 7902910-4 13 verkan på ileumpreparat isolerade från marsvin, antages vara iden- tiskt med angiotensin-I-omvandlande enzym. Provföreningarnas förstärk- ning av bradykinins sammandragande verkan på ileumpreparat har där- för undersökts med användning av bradykinin (0,005/ug/ml) istället för angiotensin-I vid den ovan beskrivna metoden.
De erhållna resultaten är sammanställda i nedanstående tabell IV. Alla provföreningarna hämmade den sammandragande verkan av anglo- tensin-I, medan de förstärkte den sammandragande verkan avtradykinin.
Farmakologiskt test 2. " Aktiviteten av angiotensin-I-omvandlande enzym mättes spektro- fotometriskt enligt den metod som har beskrivits av D.w. Cushman och H.s. cneung ¿§ï0chem. Pnarmac01{, ao, 1637 (197117. man mäste sålunda absorptionen hos hippursyra frigjord vid inkubering av hippury1-L- -histidyl-L-leuein (HBL) såsom substrat i närvaro av angiotensin-I- -omvandlande enzym extraherat från_kaninlunga.
Mätning av den hämmande verkan mot angiotensin-I-omvandlande enzym.
Man använde en reaktionsblandning innehållande 100 mM fosfat- buffert (pH 8,3), 300 mM natriumklorid, 5 mM HHL, 10";-lO'9 M enzym- inhibitor och 5 millienheter enzym. 0,25 ml av denna reaktionsbland- ning inkuberades vid 37oâ under 30 minnter, varpå reaktionen avbröts genom tillsättning av 0,25 ml l N saltsyra. Till lösningen sattes där- efter 1,5 ml etylacetat för extraktion av hippursyra. 1,0 ml av etyl- acetatextraktet uppsamlades och indunstades till torrhet, och den er- hållna återstoden löstes i l,O ml vatten. Den härvid erhållna lös- ningens absorption mättes vid 228 nm. v Den hämmande verkan mot angiotensin-I-omvandlande enzym be- räknades enligt följande formel: Procentuell hämning = x 100 där A = reaktionslösningens absorption före tillsättning av provföre- ning, och B = reaktionslösningens absorption efter tillsättning av prov- förening. - Man inkuberade reaktionslösningar innehållande provförening 1 keneentrationer från 1 X 1o'5 M till 1 x 1o'9 M, och för varje koncentration beräknade man den prooentuella hämningen enligt ovan- stående formel. Man beräknade därefter ICEO, dvs. den koncentration av provföreningen som ger en 50 %ig hämning av enzymaktiviteten. De 1902910-4 14 erhållna resultaten är sammanställda 1 nedanstående tabell IV.
Farmakologiskt test Q. g ' Såsom försöksdjur användes hanråttor av Wistar-stam med en vikt av ca 200-300 g.
Under eternarkos infördes polyetenkanyler i dels en halsartär och dels en halsven. Den i halsartären införda kanylen anslütes till en elektrisk omvandlare, under det att den i halsvenen införda kanyl- en anslutes till en apparat för kontinuerlig infusion. Sedan djuren återhämtat sig från narkosen infunderas angiotensin-I intravenöst 1 en dos av 300 ng/kg med hjälp av infusionsapparaten, och blodtrycks- förändringen mätes_med hjälp av en polygraf (Nihon Koden, RM-150).
Provföreningarna suspenderas 1 0,5 %-ig dragantlösning, och de erhållna suspensionerna administreras oralt i en dos av 0,3 ml per 100 g kroppsvikt. Den tryckförändring som erhålles med intra- venöst infunderat angiotensin-I mätes som funktion~av tiden.
Provföreningarnas hämmande verkan mot angiotensin-I-omvand- lande enzym uttryckas såsom den prooentuella hämningen av den tryck- ökning som framkallas med angiotensin-I; I tabell V visas provföre- ningarnas procentuella hämmande verkan som funktion av tiden.
-Bestämning av toxiciteten M Den akuta giftigheten av en förening enligt uppfinningen an- ges i nedanstående tabell VI.
Såsom försöksdjur användes hanråttor av ddy-SLC-stam med en ålder av fyra veckor och en vikt av 19-21 g. Råttorna hölls i ett rum med konstant temperatur och relativ fuktighet (23 i 1°C, 55 É 5%) och fick fri tillgång till pelletformigt foder (CE-3, Clea Japan Inc.) och vatten under en tid av en vecka. De råttor som uppvisade normal tillväxt utvaldes för försöket. ' För bestämning av giftigheten vid oral administrering suspen- derades provföreningen i 0,5%-ig dragantlösning. För bestämning av giftigheten vid intravenös administrering löstes provföreningen i destillerat vatten. Suspensionen eller lösningen administrerades i en mängd av 0,5 ml per 20 g kroppsvikt. 7902910-4 15 Tabell IV Hämmande verkan mot angiotensin-I-omvandlande enzym.
Förening Angiotensin-I Angiotensin-I-omvand-~ Bradykínin nr IC5o# [M] lande enzym IC50**[M/ AC5O**fifl@7 2 4,8 X 10'7 3,2 X 10“6 1,9 X 1o'8 4 5,0 X 10'8 1,2 X 10'7 2,0 X 1o:9 6a 4,1 X 1o'7 6,5 X f0'7 1,5 X 10' 60 3,0 X 10'7 3,7 X 10'7 3,7 X 10'9_ 8a 8,5 X 10”8' _2,5 X 10"? ~ 1,4 X 1o'9 86 1,4 X 10'7 2,9 X 1o'7 1,1 X 10'9 102 8,1 X 10'7 02,8 X 10* 1,3 X 10'8 108 5,8 X 10'7 3,1 X 10"? 1,0 X 10"? 19 5,6 X 10'7 2,2 X 1o'6 5,0 X l0'9 21 1,9 X IOT8 7,0 x l0'8 3,0 X 10-10 25 5,6 X 1o'8 2,2 X 10"? 7,0 X 1040 27 7,1 X 10'8 2,1 X 10”7 1,5 X l0'9 29 1,5 X 10'7 2,3 X l0'7 1=7 X 10-9 31 4,6 X 1o'7 1,2 X 10“6 5.5 X l0'9 33 5,2 0 10'7 2,6 X 1o'6 5.8 X l0'9 35 9,2 X 10'8 7,5 X 10'8 2,0 X 10"? 37 3,6 X 1o'8 9,3 X l0'8 1,1 X 10'9 39 1,4 X 1o'7 3 2,0 X 10'7 3,1 X 10'9 41 1,2 X 10'7 1,9 X 1o'7 1,3 x 10'9 43 2,1 X 1o'7 1,3 X 10“6 U 3,2 X 10"9 45 1,4 X 1o'7 2,4 X 1o'7 9,4 X 10'1° 47 3,6 X 10'7 1,3 X 10" I 1,5 X l0'8 49 2,4 X 10'7 3,4 X 10'7 3,7 X 10'9 53 7,0 X 10'7 t3,7 X 10'7 » I 1,0 X 10"8 55 1,4 X 10'7 8,4 X 10"7 . 2,9 X 1o'9 57 3,3 X 10'8 1,1 X 10'7 ' 3,1 X 1o'9 5s**** 1,7 X 10'7 2,6 X 10'7 2,6 X 1o'9 *Den koncentration av provförening SOM mëd 50 % hämmar den sammandragande verkan av angiotensin-I på ilêumpreparat från marsvin. _ Xwvbæn Xoncentration av provförening som ger en 50 %-is hämflifls av angiotansin-I-omvandlande enzym.
HHWDen koncentration av provförening som med 50 % ökar brady- kinins sammandragande verkan på ilvumpreparat från marsvin. **"f*(ÄR)-5-ÅKQS)-3-merkapto-2~metylpropanoy;7-4~t1azol1dinkarb0XY1' syra. 7902910-4 16 .fiwuwsmwcflcwmfl små TG w .>~m ».wH m.:w >.Hm w.:m æ.># m.m# m~>m æfiom N.:m o.m: ø.mm m.H .w m~wm w.om w.Nm ~.H# »_01 m.w: H.»: ~.wm m.mm H.mm m~m: o~mm ø.m GQ _m.Hm >.flN fl_Hm m.:m m.om H.wm ~.Hm m.mm m.m: w.>m >.mm H.flH :.H m~ o.mm #.om >.Hm w.Hm_ w.m# o.>: >.m# >.>: m«wm m.m= :.:m w.>« w.H wm o.Hm o.om o.om o.àmm w.wm_ >.>: m.m# ø.#m >.mm ~.#w m.wm m.mm m.fi _~ w.w m.oH m.oH .m.om m.=H o.mH m.mH m.om w.Hm H.om w.mm o.om w.H_ «QN m.ofi m.@H æ.mH_ m.>m m.>m w.wm m.mm m.»m m.m: ».w: m.H 1 w.m m.m m.m w.#H m.$H m.>H m.wm w.o: m.mm w.~, m ^cflev mflfi mofl mm mæ mw mm mm må mm mm mfl m Awxwmmv nu få wnfisëmm wcflc wnmm > Hfimommß 7902910-4 17 Tabell VI Förening nr p.0. i.V. 21 LDEO > ioooomg/kg L1>5O> 11oo-1 zoomg/kg* *pH 7 Av ovanstående försöksresultat framgår, att föreningarna I enligt uppfinningen är användbara såsom antihypertensiva medel. På samma sätt som andra antihypertensiva medel kan föreningarna med formeln I ges i kombination med diuretika, såsom hydroflumetiazid, furosemid och bumetanid. Föreningarna kan administreras antingen oralt eller parenteralt. Doseringsformerna kan utgöras av tabletter, kapslar, granuler, pulver, suppositorier, injektionspreparat, etc.
Vid behandling av hypertension kan dylika kompositioner förutom van- liga utdrygningsmedel även innehålla andra antinypertonsiva medel, såsom recerpin, a-metyldopa, guanatidin, klonidin, hydralazin, etc.
Den använda dosen beror pà symptomen, på doseringsformen, etc. En vanlig dygnsdos är dock från l till 5000 mg, företrädesvis lOflOOO mg, antingen i en enda dos eller 1 några få uppdelade doser. l Nedan anges exempel på olika farmaceutiska kompositioner. (1) Kompositioner för oral administrering. (a) tabletter förening 11. o 30 mg laktos 150 mg kristallin oelmlosa ' 50 mg kalciumkarboximetylcellulosa 7 mg magnesiumstearat l 3 mg Totalt 240 mg förening 21 . 150 mg laktos _ 60 mg kristallin cellulosa 30 mg kalciumkarboximetylcellulosa 7 mg magnesiumstearat V5 mg Totalt 250 mg 7902910-4 '18 förening 24 50 mg 'laktos 0 120 mg krístallin cellulosa 60 mg _kalciumkarboximetylcellulosa 7 mg magnesiumstearat 3 mg Totalt 240 mg förening 45 100 mg laktos I 95 mg kristallin cellulosa 45 mg kalciumkarboximetylcellulosa 7 mg magnesiumstearat 3 mg Totalt .25O mg _ Tabletterna kan beläggas med en film på vanligt kan även förses med en sockerbeläggning. (b) (oc) sätt och de granuler förening 21 50 mg polyvinylpyrrolidon 25 mg laktos 385 mg hydroxipropylcellulosa 50 mg talk 10 mg Totalt 500 mg förening 37 150 mg D polyvinylpyrrolidon 20 mg laktos 280 mg hydroxipropylcellulosa 40 mg talk 10 mg Totalt _ 500 mg gulver förening21 30 mg laktos 500 mg stärkelse 440 mg kolloidàl kiseldioxid 30 mg Totalt 1000 mg 7902910-4 19' förening 21_ 500 mg laktos 250 mg stärkelse RMO mg kolloidal klseldioxid 30 mg Totalt 1000 mg förening 57 250 mg laktos . 240 mg stärkelse 480 mg kolloidal kiseldioxid 30 mg Totalt loóo mg (d) kagslar 0 förening 21 ' 30 mg laktos 102 mg kristallin cellulosa 56 mg kolloïdal kiseldioxid 2 mg Totalt 190 mg förening 25 100 mg laktos _ 60 mg kristallin cenulosa 38 mg kolloidal kiseldioxid 2 mg Totalt 200 mg förening21 30 mg glycerol _ 349,98 mg butvl-n-hvdroxïbensoat 0,02 mg Totalt 380 mg (2) Komposition avsedd att injiceras. 1-50 mg av förening 21 1 1 ml vattenlösning (pH 6,5-7,0).

Claims (4)

79029107' 4 _20' "Patentkrav _
1. Kemisk förening, k ä n n e t e c k n a d av att den har for- meln: ~ S :al-Å >-cozn (I) N I co-A-snz där R1 betecknar merkapto-lågalkyl, lâgalkanoyl-merkapto-lågalky1, 2,6-dimetyl-5-heptenyl, cyklohexyl, fenyl-lâgalkyl, furyl, tienyl, pyridyl, naftyl, substituerad fenyl-lâgalkyl, substituerad fenyl, substituerad furyl, substituerad tienyl, substituerad pyridyl eller substituerad naftyl, där substituenten eller substituenterna ut4 göres av hydroxi, merkapto, lâgalkylendioxi, bensoyloxi, bensyl- oxikarbonyloxi, amino, lågalkylamino, lågalkanoylamino, bensyloxi- karbonylamino eller karboxi, eller R1 betecknar 2-hydroxi-5-klor- fenyl, 2-hydroxi-3-metoxifenyl, Zfhydroxi-4-metoxifenyl eller 4- hydroxi-3-metoxifenyl; där R2 betecknar väte eller bensoyl; och där A betecknar en rak eller förgrenad alkylengrupp innehållande 1-3 kolatomer; samt salter därav.
2. I Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c.k n a d av att R1 be- tecknar 2,6-dimetyl-5-heptenyl, cyklohexyl, S-acetyl-2-merkaptoetyl, 2-merkaptoetyl, bensyl, 4-dimetylaminofenyl, 4-acetaminofenyl, 4-ben- syloxikarbonylaminofenyl, 2-karboxifenyl, 2-hydroxifenyl, 3-hydroxi- fenyl, 3-bensoxifenyl, 4-hydroxifenyl, 4-bensyloxikarbonyloxifenyl, 3,4-dihydroxifenyl, 5-klor-2-hydroxifenyl, 2-hydroxi-3-metoxifenyl, 2-hydroxi-4-metoxifenyl, 4-hydroxi-3-metoxifenyl, 3,4-metylendioxi- fenyl, 1-naftyl, 2-furyl, 2-(5-metyl)furyl, 2-tienyl, 3-tienyl eller 4-pyridyl. _
3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t'e c k n a d av att A be- tecknar -cH2-, -cH(cH3)-, -CHZCHZ- eller -cH(cH3)cH2-.
4. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den innefattar en förening med formeln I enligt krav 1 samt farmaceu- tiskt godtagbara utdrygningsmedel. j79o291o-4 Sammandrag Uppfinningen avser nya derivat av 4-tiazolidinkarboxylsyra med antihypertensiv verkan samt farmaceutiska kompositioner innehål- lande de nya föreningarna. , De nya föreningarna har följande allmänna formel: l co-:nsna där R1 betecknar merkapto-lågalkyl,'lågalkanoyl-merkapto-lågalkyl, 2,6-dimetyl-5-heptenyl, cyklohexyl, fenyl-lâgalkyl, furyl, tienyl, pyridyl, naftyl, substituerad fenyl-lågalkyl, substituerad fenyl, subštituerad furyl, substituerad tienyl, substituerad pyridyl eller substituerad naftyl, där substituenten eller substituenterna ut- göres av hydroxi, merkapto, lâgalkylendioxi, bensoyloxi, bensyl- oxikarbonyloxi, amino, làgalkylamino,-lågalkanoylamino, bensyloxi- karbonylamino eller karboxi, eller R .betecknar 2-hydroxi-5-klor- fenyl, 2~hydroxi-3-metoxifenyl, 2-hydroxi-4-metoxifenyl eller 4- hydroxi-3-metoxifenyl; där R2 betecknar väte eller bensoyl; och där A betecknar en rak eller förgrenad alkylengrupp innehållande 1-3 kolatomer.
SE7902910A 1978-04-08 1979-04-02 4-tiazolidinkarboxylsyra SE434943B (sv)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4163278A JPS54135768A (en) 1978-04-08 1978-04-08 Thiazolidine derivative
JP4965778A JPS54148783A (en) 1978-04-25 1978-04-25 Thiazolidine derivative
JP8111678A JPS557255A (en) 1978-07-03 1978-07-03 Thiazolidine derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7902910L SE7902910L (sv) 1979-10-09
SE434943B true SE434943B (sv) 1984-08-27

Family

ID=27290900

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7902910A SE434943B (sv) 1978-04-08 1979-04-02 4-tiazolidinkarboxylsyra

Country Status (11)

Country Link
US (5) US4430344A (sv)
AU (1) AU528115B2 (sv)
CA (1) CA1127157A (sv)
CH (1) CH649293A5 (sv)
DE (1) DE2914059C2 (sv)
ES (1) ES479410A1 (sv)
FR (1) FR2421889A1 (sv)
GB (1) GB2018248B (sv)
IT (1) IT1115158B (sv)
NL (1) NL7902710A (sv)
SE (1) SE434943B (sv)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA794723B (en) * 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
US4483861A (en) * 1978-10-31 1984-11-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Antihypertensive sulfur-containing compounds
JPS56139455A (en) * 1980-04-02 1981-10-30 Santen Pharmaceut Co Ltd Sulfur-containing acylaminoacid
JPS5756425A (en) * 1980-09-20 1982-04-05 Santen Pharmaceut Co Ltd Hypotensor
DE3152643A1 (de) * 1980-12-29 1982-12-16 Santen Pharmaceutical Co Ltd Heterocyclic 5-membered ring compounds
JPS57112381A (en) * 1980-12-29 1982-07-13 Santen Pharmaceut Co Ltd Five-membered heterocyclic compound
JPS57142962A (en) * 1981-02-28 1982-09-03 Santen Pharmaceut Co Ltd Cyclodextrin clathrate compound of sulfur-containing compound
DE3134933A1 (de) * 1981-09-03 1983-03-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende medikamente sowie deren verwendung"
IT1153963B (it) * 1982-03-22 1987-01-21 Montedison Spa Derivati dell'acido 2 0 4-tiazolidin-carbossilico 3-acil sostituiti ad azione fitoregolatrice e biostimolanti
IT1191109B (it) * 1982-12-03 1988-02-24 Simes Derivati di acidi aminopiridincarbossilici,loro metodo di sintesi e composizioni farmaceutiche che li contengono
US4631343A (en) * 1983-11-07 1986-12-23 Eli Lilly And Company Cyanopyrazole intermediates
GB2164333B (en) * 1984-07-27 1988-11-16 Boehringer Biochemia Srl Antitussive and mucus regulating 2-substituted thiazolidines
IT1196485B (it) * 1986-07-14 1988-11-16 Zambon Spa Derivati dell'acido tiazolidin-4-carbossilico ad attivita' farmaceutica
CN1030415A (zh) * 1987-02-20 1989-01-18 山之内制药株式会社 饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法
IT1241415B (it) * 1990-03-05 1994-01-14 Yason Srl Derivato dell'acido s-(2-tenoil)-tiolattico ad attivita' farmacologica
US5714613A (en) * 1995-06-05 1998-02-03 Fujirebio Inc. Method of producing 2-naphthamide derivative, and compounds for producing 2-naphthamide derivative
US6083966A (en) * 1998-08-31 2000-07-04 University Of Florida Thiazoline acid derivatives
NZ526880A (en) * 1998-09-21 2005-05-27 Univ Florida Antimalarial agents
US20040132789A1 (en) * 2002-08-22 2004-07-08 University Of Florida Antioxidant and radical scavenging activity of synthetic analogs of desferrithiocin
US20040044220A1 (en) * 2002-08-22 2004-03-04 University Of Florida Antioxidant and radical scavenging activity of synthetic analogs of desferrithiocin
US7687468B2 (en) * 2003-05-14 2010-03-30 Viacell, LLC. Rejuvenation of stored blood
WO2005034949A1 (en) * 2003-09-09 2005-04-21 University Of Florida Desferrithiocin derivatives and their use as iron chelators
EP1866296B1 (en) * 2005-04-04 2016-11-02 University of Florida Research Foundation, Inc. Desferrithiocin polyether analogues
NZ579994A (en) * 2007-03-15 2011-09-30 Univ Florida Desferrithiocin polyether analogues useful in the treatment of pathological conditions responsive to chelation or sequestration of trivalent metal
KR102111176B1 (ko) 2011-12-16 2020-05-15 유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 인코포레이티드 4'-데스페리티오신 유사체의 용도
RU2526619C2 (ru) * 2012-12-12 2014-08-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высокомолекулярных соединений Российской академии наук Способ получения (2r,4r)-2-алкил-3-(2-меркаптобензоил)-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот
US10010535B2 (en) 2013-11-22 2018-07-03 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Desferrithiocin analogs and uses thereof
CA2984250A1 (en) 2015-04-27 2016-11-03 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Metabolically programmed metal chelators and uses thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3592905A (en) * 1969-10-30 1971-07-13 Merck & Co Inc Therapeutic methods
FR2356423A1 (fr) * 1976-07-01 1978-01-27 Oeriu Simion Derives de l'acide thiazolidinecarboxylique, leur preparation et leur application comme medicaments
US4192878A (en) 1976-12-03 1980-03-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids
AU518147B2 (en) * 1976-12-03 1981-09-17 E.R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of thiazolidine, thiazine and morpholine carboxylic acids
FR2395998A1 (fr) 1977-06-29 1979-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Nouveaux derives de la thiazolidine et leur application dans le traitement de l'hypertension
JPS6047264B2 (ja) * 1977-08-15 1985-10-21 ウェルファイド株式会社 チアゾリジン誘導体
JPS5834474B2 (ja) 1977-06-29 1983-07-27 ウェルファイド株式会社 チアゾリジン誘導体の製造法
FR2404635A1 (fr) * 1977-09-28 1979-04-27 Science Union & Cie Nouveaux thioproprionylamides, leurs procedures d'obtention et leur emploi en therapeutique
US4282235A (en) * 1978-05-22 1981-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids
US4347371A (en) * 1978-12-30 1982-08-31 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Disulfide compounds
US4374249A (en) * 1980-12-23 1983-02-15 American Cyanamid Company [4R]-3-(ω-Aroylpropionyl)-4-thiazolidinecarboxylic acids and esters

Also Published As

Publication number Publication date
DE2914059A1 (de) 1979-10-25
US4430344A (en) 1984-02-07
CA1127157A (en) 1982-07-06
FR2421889A1 (fr) 1979-11-02
CH649293A5 (de) 1985-05-15
IT7921666A0 (it) 1979-04-06
IT1115158B (it) 1986-02-03
AU4544479A (en) 1979-10-18
FR2421889B1 (sv) 1982-11-19
DE2914059C2 (de) 1984-09-06
US4386096A (en) 1983-05-31
GB2018248A (en) 1979-10-17
AU528115B2 (en) 1983-04-14
ES479410A1 (es) 1980-08-16
US4356183A (en) 1982-10-26
US4457935A (en) 1984-07-03
NL7902710A (nl) 1979-10-10
GB2018248B (en) 1982-10-27
SE7902910L (sv) 1979-10-09
US4423054A (en) 1983-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE434943B (sv) 4-tiazolidinkarboxylsyra
AU740411B2 (en) Ace-inhibitor nitric salts
SE430604B (sv) Nya derivat av 5-fenyl-prolin och forfarande for deras framstellning
US4397857A (en) Azabicyclooctane-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them and antihypertensive use thereof
JPH0219363A (ja) イミダゾリジン誘導体
JP2003516407A (ja) 新規なアミノプロピルホスフィン酸
SE452326B (sv) Salter av agmatinderivat och farmaceutiska preparat innehallande desamma
GB2141120A (en) Substituted lactams
US5543402A (en) [3-(C16 -C18)-alkanesulphinyl and sulphonyl-2-methoxy-methylpropyl]-(2-trimethylammonioethyl) phosphates, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JP2007510684A (ja) ホスフィン酸誘導体、アルツハイマー病の処置のためのベータセクレターゼインヒビタ
PL136015B1 (en) Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines
US6596711B1 (en) (Aminopropyl)methylphosphinic acids
US4140776A (en) N-pyrazinecarbonyl-N&#39;-acylguanidines
US5190961A (en) Thiourea derivatives and antimicrobial agent and antulcer agent containing the same
SE452884B (sv) Ergolinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner der de ingar
CH642054A5 (de) Alpha-acetylenische derivate von alpha-aminosaeuren und ein verfahren zu deren herstellung.
CS219944B2 (en) Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexen-1-alkylamine
JPS60231643A (ja) ヒドロキシ置換ウレイドアミノおよびイミノ酸類
PL131618B1 (en) Process for preparing novel inhibitors of dipeptase
AU2002309420B2 (en) New compounds useful in reflux disease
AU2002309420A1 (en) New compounds useful in reflux disease
DE2732454A1 (de) Peptidderivate und deren herstellung
NZ202179A (en) Substituted thiazolidinyl esters of mineral acids and pharmaceutical compositions
JPS6141356B2 (sv)
US3980796A (en) Substituted 2-alkoxycarbonylamine-5-(6)-phenylmercapto-benzimidazoles

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7902910-4

Effective date: 19941110

Format of ref document f/p: F