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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der 4-Thiazolidincarbonsäure und deren Salzen, welche als antihypertensive Mittel brauchbar sind. Diese Verbindungen haben die allgemeine Formel
EMI1.1
worin R Mercapto-nied. alkyl, Acylmercapto-nied. alkyl ; eine der Gruppen : höheres Alkyl mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl oder Naphtyl, die gegebenenfalls als Substituent (en) nied. Alkyl, Hydroxy, Mercapto, nied. Alkoxy, nied. Alkylendioxy, Acyloxy, Acylmercapto, Halogen, Nitro, Amino, nied.
Alkylamino, Acylamino oder Carboxy aufweisen, bedeutet ; Wasserstoff oder Benzoyl bedeutet ; und A gerades oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Massgabe, dass, wenn A für-CHCHz-oder-CH (CH3) CH2 steht, (1) R nicht Phenyl bedeuten kann und (2) R nur dann Phenyl, substituiert durch nied. Alkyl, nied. Alkoxy, Halogen oder Nitro, bedeuten kann, wenn der Phenylkern mindestens einen weiteren Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Mercapto, nied. Alkylendioxy, Acyloxy, Acylmercapto, nied. Alkylamino, Acylamino oder Carboxy aufweist, wobei alle nied. Alkyl- und nied. Alkylenreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen.
EMI1.2
In der Formel bedeutet nied. Alkyl oder-Alkylen eine gesättigte oder ungesättigte gerade oder verzweigte Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ; höheres Alkyl eine gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigte Kette mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen ; Acyl bedeutet z. B. Acetyl, Pivaloyl, substituiertes oder unsubstituiertes Benzoyl, Benzyloxycarbonyl ; Aralkyl bedeutet, z. B.
Benzyl.
Die Verbindungen der Formel (I) sind Mercaptoacylaminosäuren und S-substituierte Mercaptoacylaminosäuren. Die Mercaptoacylaminosäuren besitzen eine hemmende Wirkung auf das Angiotensin I umwandelnde Enzym und sind daher als antihypertensive Mittel nützlich. Die S-substituierten Mercaptoacylaminosäuren setzen die Mercaptoacylaminosäure durch enzymatische und/oder chemische Spaltung frei, wenn sie an Menschen oder Tiere verabreicht werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin R die für Rl angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Mercapto-nied. Alkyl besitzt, a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-CO-A-Z, (III) worin A'wie oben definiert ist, Y Wasserstoff oder Halogen und Z R"-S- (worin R''für
Benzoyl, Benzyl, Alkylcarbamoyl oder Phenylcarbamoyl steht) oder Halogen bedeutet, um- setzt b) im Fall in der Verbindung der Formel (III) Z Halogen ist, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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EMI2.1
worin R'und A wie vorstehend definiert sind und X Halogen bedeutet, mit einer Verbin- dung der Formel M-SH,
worin M Benzoyl oder Benzyl bedeutet, umsetzt, und gewünschten- falls c) die in Stufe a) oder b) erhaltene Verbindung durch Hydrolyse oder Reduktion in die Ver- bindung der Formel (I), worin R 2 = H, überführt und/oder in ein Salz oder Isomeres überführt.
Bei der Arbeitsweise a) wird die Säure der Formel (II) mit einer Alkansäure oder einem Alkanoylhalogenid der Formel Y-CO-A-SR" (IID nach einer der bekannten Methoden umgesetzt, bei denen die Verbindung (III) vor der Reaktion mit der Säure (II) unter Bildung eines gemischten Anhydrids, symmetrischen Anhydrids, Säurechlorids, aktiven Esters u. dgl. aktiviert wird, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
Die resultierende Verbindung kann dann in die Verbindung (I), in der R2 Wasserstoff ist, durch Hyrolyse oder Reduktion übergeführt werden (z. B. Säurebehandlung mit Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. ; Alkalibehandlung mit Natriumhydroxyd, Ammoniak usw. ; katalytische Reduktion mit Palladium-Kohle usw. ; Alkalimetallbehandlung in flüssigem Ammoniak).
Bei der Arbeitsweise b) wird die Säure der Formel (II) zuerst mit einer Halogenalkansäure oder einem Halogenalkanoylchlorid der Formel Y-CO-A-X (III" ), worin X Halogen (z. B. Brom oder Chlor) bedeutet, umgesetzt und die anschliessende Umsetzung der resultierenden Halogensäure der Formel (V) mit Thiobenzoesäure oder Benzylmercaptan ergibt eine Verbindung der Formel (I), die dann in eine Verbindung (I), in der R Wasserstoff ist, durch Hydrolyse oder Reduktion in gleicher Weise wie oben übergeführt werden kann.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel (I) können in Salze, insbesondere die üblichen für pharmazeutische Zwecke gebräuchlichen Salze übergeführt werden, wie in das Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Ammonium-, Diäthylamin-, Triäthanolaminsalz u. dgl.
Die Verbindungen der Formel (I) liegen in stereoisomeren Formen vor (deren Herstellung in den Rahmen der Erfindung fällt), da sie ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen.
Das NMR-Spektrum (DMSO-d ) von 3- (S-Benzoyl-3-mercaptopropanoyl)-2-phenyl-4-thiazolidincarbon- säure bei 230C zeigt ein Signalpaar für C (4)-Methin-proton bei 5, 45 ppm (dd, J=4, 0, 6, OHz) und 4, 84 ppm (dd, J=7, 5, 8, OHz) und ein C (2)-Methin-proton bei 6, 46 ppm anderes Signalpaar für (Singlett) und 6, 26 ppm (Singlett), hingegen bei 100 C das Signal für C (4)-Methin-proton bei 5, 00 ppm (dd, J=5, 0, 6, OHz) und das Signal für C (2)-Methinproton bei 6, 32 ppm (Singlett). Das Spektrum dieser Verbindung hat das gleiche Muster wie (2R, 4R)-3-Acetyl-2-phenyl-4-thiazolidincarbonsäure, deren Konfiguration von R. Parthasarathy et al. (J. Am. Chem. Soc. 98, 6634 [1976]) bestimmt wurde.
Demnach erwies sich die Konfiguration von 3- (S-Benzoyl-3-mercaptopropanoyl)- - 2-phenyl-4-thiazolidincarbonsäure als (2R. 4R). In Tabellen I und II betreffen die mit "a" und "b"bezeichneten Verbindungsnummern Diastereoisomeren, von denen eines die Konfiguration (2R, 4R) und das andere die Konfiguration (2S, 4R) hat.
EMI2.2
dincarbonsäure (Verbindung 38)
18, 0 g (4R)-2- (4-Benzyloxycarbonyloxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure und 7, 4 g Natriumcarbonat werden in einem Gemisch von 300 ml Wasser und 75 ml Äther gelöst und unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit 11,7 g S-Benzoyl-3-mercaptopropanoylchlorid versetzt. Dann wird die Mischung 1 h unter Eiskühlung und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Die
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wässerige Schicht wird abgetrennt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das gebildete Öl wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält die Titelverbindung, Ausbeute 19, 3 g (69%). Fp. 101 bis 104 C (Äthylacetat),
EMI3.1
Beispiel 2 : (4R)-3- (S-Benzoyl-3-mercaptopropanoyl)-2- (2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbon- säure (Verbindung 28)
11, 3 g (4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure und 13, 2 g Triäthylamin werden in 200 ml wasserfreiem Aceton gelöst und unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit 11, 7 g S-Benzoyl-3-mercaptopropanoylchlorid versetzt.
Dann wird die Mischung unter Eiskühlung 1 h gerührt. Diese Mischung wird mit 4 n Chlorwasserstoff in Äther versetzt und der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und das erhaltene Öl wird in Äthylacetat gelöst, mit 2 n Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält die Titelverbindung, Ausbeute 12 g (58%), Fp. 100, 5 bis 101 C (Zers. ) (Äthylacetat-Benzol),
EMI3.2
Analyse für CHNOsS. CeHe :
Berechnet : C 63, 01 ; H 5, 08 ; N 2, 83 ;
Gefunden : C 63, 01 ; H 5, 07 ; N 2, 61.
Beispiel 3 : (4R)-3- (S-Benzoyl-3-mercaptopropanoyl)-2- (2-thienyl)-4-thiazolidincarbonsäure (Verbindung 60)
10, 8 g (4R)-2-(2-Thienyl)-4-thiazolidincarbonsäure und 10, 6 g Natriumcarbonat werden in 100 ml Wasser gelöst und unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit 8, 6 g 3-Brompropanoylchlorid versetzt. Dann wird die Mischung unter Eiskühlung 2 h gerührt. Diese Reaktionslösung wird mit 8, 8 g Kaliumthiobenzoat versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und das gebildete Öl wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten
EMI3.3
IR (Nujol, cm-') 1745,1645, 1610,917.
Analyse für CHNOS :
Berechnet : C 53, 05 ; H 4, 20 ; N 3, 44 ;
Gefunden : C 52, 93 ; H 4, 01 ; N 3, 31.
Beispiel 4 : (4R)-3- [ (2S)-S-Benzoyl-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-2- (2-thienyl)-4-thiazolidin- carbonsäure (Verbindung 62)
11, 2 g (2S)-S-Benzoyl-3-mercapto-2-methylpropansäure und 5, 1 g Triäthylamin werden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird bei einer Temperatur von-5 C unter Rühren tropfenweise mit 6, 8 g Isobutylchlorformiat versetzt. Dann wird die Mischung 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung werden 10, 8 g (4R)-2-(2-Thienyl)-4-thiazolidincarbonsäure und 5, 1 g Triäthylamin, gelöst in einem Gemisch von 5 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Wasser, zugesetzt. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 200 ml Wasser zugesetzt und die Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert.
Die wässerige Schicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und das erhaltene Öl wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Man erhält die Titelverbindung, Ausbeute 10, 3 g (49%), Fp. 136 bis 137 C (Benzol), [a]2S+ 79, 60 (c = 1, 0, Methanol). IR (Nujol, cm-') 1750,1650, 1620,920.
Analyse für C 19 H 19 NO. S, :
Berechnet : C 54, 14 ; H 4, 54 ; N 3, 32 ; gefunden : C 54, 19 ; H 4, 36 ; N 3, 26.
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Beispiel 5 : (4R)-2- (2-Hydroxyphenyl)-3- (3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure (Verbindung 29)
4,2 g (4R)-3-(S-Benzoyl-3-mercaptopropanoyl)-2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure werden mit 40 ml konz. Ammoniak versetzt und die gebildete Lösung wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Überschüssiges Ammoniak wird im Vakuum entfernt und das Nebenprodukt, Benzamid, wird mit Äthylacetat extrahiert. Die wässerige Schicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und das gebildete Öl wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Man erhält die Titelverbindung.
Ausbeute 2, 2 g (70%), Fp. 146 bis 148 C (Äthylacetat),
EMI4.1
Analyse für C 13 H 15 NO4 S 2 :
Berechnet : C 49, 82 ; H 4, 82 ; N 4, 47 ;
Gefunden : C 49, 74 ; H 4, 88 ; N 4, 32.
Die Tabellen I, II und III zeigen verschiedene Verbindungen (I) und deren physikalische Kennwerte einschliesslich der in den Beispielen 2 bis 5 näher beschriebenen Verbindungen.
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TabelleI
EMI5.1
EMI5.2
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RTabelle I (Fortsetzung)
EMI6.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> R <SEP> 1 <SEP> RS <SEP> R'Verfahren <SEP> Ausbeute <SEP> Fp. <SEP> (OC) <SEP> Rekrist. <SEP> [a] <SEP> D <SEP> Analyse <SEP> (%) <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> (%) <SEP> Lösungsmittel <SEP> (c. <SEP> Solv., <SEP> C) <SEP> Fornel <SEP> Ber.
<tb>
Nr. <SEP> Nr. <SEP> (Gef.)
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 2 <SEP> C18H21NO5S3
<tb> 5a <SEP> (CH2)2SAc <SEP> H <SEP> COPh
<tb> 27 <SEP> 186-188 <SEP> ÄtOh <SEP> (1,0, <SEP> MeOh, <SEP> 25) <SEP> C18H21No5S3.C12H23N* <SEP> 59,18 <SEP> 7,28 <SEP> 4,60
<tb> (59,05) <SEP> (7, <SEP> 28) <SEP> (4,56)
<tb> C10H22NO5S3
<tb> 5b <SEP> (CH2)3SAc <SEP> H <SEP> COPh <SEP> -33,3 <SEP> 59,18 <SEP> 7,28 <SEP> 4,60
<tb> 23 <SEP> 112-114 <SEP> ÄtDAc <SEP> (1,0, <SEP> MeOH, <SEP> 25 <SEP> C10H21MO3S8.C12H23N* <SEP> (59,01) <SEP> (7,25) <SEP> 4,53)
<tb> 6a <SEP> (CH,), <SEP> SH <SEP> H <SEP> H <SEP> 5 <SEP> 63 <SEP> 138-141, <SEP> 5 <SEP> AtOAc-166, <SEP> 3 <SEP> 38, <SEP> 41 <SEP> 5, <SEP> 37 <SEP> 4, <SEP> 98 <SEP>
<tb> (1, <SEP> 0, <SEP> MeOH, <SEP> 25) <SEP> C9H15NO3S3 <SEP> (38,57) <SEP> (5,32) <SEP> (4,92)
<tb> - <SEP> 52, <SEP> 6
<tb> 6b <SEP> (CH2)2SH <SEP> H <SEP> H <SEP> 5 <SEP> 52 <SEP> 97,
5-102,5 <SEP> (1,0, <SEP> MeOH, <SEP> 25) <SEP> C9H15NO3S3
<tb> 2 <SEP> Öl <SEP> C19H23NO3S3
<tb> 7a <SEP> (CH2)2SAc <SEP> Me <SEP> COPh <SEP> -99, <SEP> 3 <SEP> 59, <SEP> 7B <SEP> 4,50
<tb> 21 <SEP> 178, <SEP> 5-189 <SEP> (1, <SEP> 0, <SEP> MeOH, <SEP> 25) <SEP> C19H23NO5S3.C12H23N* <SEP> (59,72) <SEP> (7,43) <SEP> (4,45)
<tb> 2 <SEP> Bl <SEP> C19H23NO5S3
<tb> 7b <SEP> (CH2)2SAc <SEP> Me <SEP> COPh <SEP> 157-158 <SEP> ÄtOH- <SEP> -76,6
<tb> Äther <SEP> (1, <SEP> 0, <SEP> MeOH, <SEP> 25) <SEP> C19H23NO5S3.C12H23N* <SEP> (59,66) <SEP> (7,45) <SEP> (4,43)
<tb> -175,4 <SEP> 41,62 <SEP> 6,03 <SEP> 4,41
<tb> 8a <SEP> (CH2)3SH <SEP> Me <SEP> H <SEP> 5 <SEP> 75 <SEP> 141-142 <SEP> ÄtOAc <SEP> (1,0, <SEP> MeOH, <SEP> 25) <SEP> C10H17NO4S3.·C4H8O2** <SEP> (41,31) <SEP> (5,82) <SEP> (4,71)
<tb>
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Tabelle I (Fortsetzung)
EMI7.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> R <SEP> I <SEP> RS <SEP> R2 <SEP> Verfahren <SEP> Ausbeute <SEP> Fp. <SEP> (OC) <SEP> Rekrist. <SEP> [α] <SEP> D <SEP> Analyse <SEP> (%) <SEP>
<tb> Nr. <SEP> Beispiel <SEP> (%) <SEP> Lösungsmittel <SEP> (c, <SEP> Solv., <SEP> C) <SEP> Formel <SEP> Ber.
<tb>
Nr. <SEP> (Gef. <SEP> )
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP>
<tb> -117,5
<tb> 8b <SEP> (CH2)2SH <SEP> Me <SEP> H <SEP> 5 <SEP> 71 <SEP> Öl <SEP> (1, <SEP> 0, <SEP> MeOH, <SEP> 25) <SEP> C10H17NO3S5
<tb> - <SEP> 113,2
<tb> ga <SEP> CH. <SEP> Ph <SEP> Me <SEP> COPh <SEP> 2 <SEP> 38 <SEP> 190 <SEP> Zers. <SEP> ÄtOAc
<tb> (1,3, <SEP> MeOH, <SEP> 28) <SEP> $C22H23NO4S2
<tb> 9b <SEP> CH, <SEP> Ph <SEP> Me <SEP> COPh <SEP> 2 <SEP> 30 <SEP> 148,5-149,5 <SEP> ÄtOAc- <SEP> 147,8 <SEP> 61,52 <SEP> 5,40 <SEP> 3,26
<tb> c-Hexan <SEP> (1, <SEP> 2, <SEP> MeOH, <SEP> 28) <SEP> C22H23NO4S1 <SEP> (61,55) <SEP> (5,42) <SEP> (3.27)
<tb> - <SEP> 97,6
<tb> 10a <SEP> CH, <SEP> Ph <SEP> He <SEP> H <SEP> 5 <SEP> 85 <SEP> 159-161 <SEP> ÄtOAc <SEP> (0,5, <SEP> MeOH, <SEP> 25) <SEP> C15H19No3S2
<tb> - <SEP> 151, <SEP> 0
<tb> 10b <SEP> CH <SEP> :
<SEP> Ph <SEP> Me <SEP> H <SEP> 5 <SEP> 74 <SEP> amorph. <SEP> (1,0, <SEP> MeOh, <SEP> 25) <SEP> C15H19NO3S2
<tb>
* C12H23N =dicyclohexylamin ** C4H8O2 =Äthylacetat
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Tabellen
EMI8.1
EMI8.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> R <SEP> R2 <SEP> n <SEP> Verfahren <SEP> Ausbeute <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> Rekrist. <SEP> [α] <SEP> 0 <SEP> Analyse <SEP> (%) <SEP>
<tb> Nr. <SEP> Beispiel <SEP> (%) <SEP> Lösungsmittel <SEP> (c, <SEP> Solv-, <SEP> oC) <SEP> Formel <SEP> Ber. <SEP>
<tb>
Nr. <SEP> (Gef.)
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 11 <SEP> H <SEP> H <SEP> COPh <SEP> O <SEP> I <SEP> 78 <SEP> 134-135,5 <SEP> THF-Äther <SEP> +126,0 <SEP> C19H17No4S1 <SEP> 58,90 <SEP> 4,42 <SEP> 3,51
<tb> (1, <SEP> 0, <SEP> MeOH, <SEP> 25) <SEP> (59,14) <SEP> (4,38) <SEP> (3,56)
<tb> +121, <SEP> 0 <SEP> C12H13NO3S2 <SEP> 50,87 <SEP> 4,62 <SEP> 4,94
<tb> 12 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 0 <SEP> 5 <SEP> 85 <SEP> 142-143, <SEP> 5 <SEP> ÄtOAc <SEP> (1, <SEP> 2, <SEP> MeOH, <SEP> 25) <SEP> (51,11) <SEP> (4,58) <SEP> (4,80)
<tb> +162, <SEP> 1 <SEP> C20H19NO4S2 <SEP> 59,83 <SEP> 4,77 <SEP> 3,49
<tb> 13a <SEP> H <SEP> Me <SEP> COPh <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 33 <SEP> 186-186, <SEP> 5 <SEP> ÄtOAc <SEP> (1, <SEP> 0, <SEP> DMF, <SEP> 25) <SEP> (59, <SEP> 77) <SEP> (4,80) <SEP> (3, <SEP> 50) <SEP>
<tb> 13b <SEP> H <SEP> He <SEP> C0Ph <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 31 <SEP> 106-116 <SEP> AtOAc-c-+104,
<SEP> 9 <SEP> C20 <SEP> H10NO4S2 <SEP> 59,83 <SEP> 4,77 <SEP> 3, <SEP> 49
<tb> hexan <SEP> (1, <SEP> 0, <SEP> DMF, <SEP> 25) <SEP> (59, <SEP> 99) <SEP> (4, <SEP> 75) <SEP> (3, <SEP> 41) <SEP>
<tb> 14a <SEP> H <SEP> Me <SEP> H <SEP> 0 <SEP> 5 <SEP> 85 <SEP> 173-175 <SEP> ÄtOAc <SEP> +106, <SEP> 8 <SEP> C13H15No3S2 <SEP> 52,51 <SEP> 5,08 <SEP> 4,71
<tb> (1, <SEP> 0, <SEP> DMF, <SEP> 25) <SEP> (52,77) <SEP> (5,03) <SEP> (4,65)
<tb> -187,8 <SEP> C19H15Cl2NO4S2
<tb> 15 <SEP> 2, <SEP> 4-Cl, <SEP> H <SEP> C0Ph <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 16 <SEP> amorph. <SEP> (1, <SEP> 0, <SEP> MeOH, <SEP> 26)
<tb>
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EMI9.1
EMI9.2
<tb>
<tb> IIVerbindung <SEP> R6 <SEP> R5 <SEP> R1 <SEP> n <SEP> Verfahren <SEP> Ausbeute <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> Rekrist. <SEP> [α
]n <SEP> Analyse <SEP> (%)
<tb> Nr. <SEP> Beispiel <SEP> Lösungsmittel <SEP> (c, <SEP> Solv., <SEP> C) <SEP> Formel <SEP> Ber. <SEP> : <SEP>
<tb> Nr. <SEP> (Gef.)
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP>
<tb> 16 <SEP> 2, <SEP> 4-Cl, <SEP> H <SEP> H <SEP> 0 <SEP> 5 <SEP> 29 <SEP> amorph. <SEP> -303,8 <SEP> C12H11Cl2NO3S2
<tb> (0,3 <SEP> NeOH <SEP> 25)
<tb> 17a <SEP> 4-F <SEP> Me <SEP> C0Ph <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 32 <SEP> 178-180 <SEP> ÄtOAc <SEP> +155, <SEP> 3 <SEP> C20H18FNO4S2
<tb> (1, <SEP> 0, <SEP> MeOH, <SEP> 26)
<tb> 17b <SEP> 4-F <SEP> Me <SEP> C0Ph <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 18 <SEP> amorph.
<SEP> +98, <SEP> 6 <SEP> C20H18FNO4S2
<tb> (1,1, <SEP> NeOH, <SEP> 26)
<tb> 18a <SEP> 4-F <SEP> Me <SEP> H <SEP> 0 <SEP> 5 <SEP> 95 <SEP> 199-200 <SEP> ÄtOAc <SEP> +92, <SEP> 2 <SEP> C13H14FNO3S2 <SEP> 49,51 <SEP> 4,47 <SEP> 4,44
<tb> (1, <SEP> 0, <SEP> MeOH, <SEP> 26) <SEP> (49, <SEP> 56) <SEP> (4, <SEP> 43) <SEP> (4, <SEP> 47) <SEP>
<tb> 19 <SEP> 4-NMe2 <SEP> Me <SEP> COPh <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 90 <SEP> 138-142 <SEP> C23H26N2O4S2
<tb> Zers.
<tb>
20 <SEP> 4-NMe, <SEP> Me <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 65 <SEP> amorph. <SEP> +4,2 <SEP> C16H22N2O3w2
<tb> (0,5, <SEP> MeOH, <SEP> 25)
<tb> 21 <SEP> 4-NHAc <SEP> Me <SEP> C0Ph <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 87 <SEP> 01 <SEP> +121,5 <SEP> C23H24N2O3S2
<tb> (0, <SEP> 9, <SEP> MeOH, <SEP> 25)
<tb> 22 <SEP> 4-NHAc <SEP> Me <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 25 <SEP> 169-173 <SEP> ÄtOAc <SEP> +126, <SEP> 0 <SEP> C16H20N2O4S2
<tb> (1,1, <SEP> MeOH, <SEP> 25)
<tb> 23 <SEP> 4-NHC0, <SEP> CH, <SEP> Ph <SEP> Me <SEP> C0Ph <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 53 <SEP> Bl <SEP> +114,3 <SEP> C29H28N2O6S2
<tb> (0,5, <SEP> MoOH, <SEP> 25)
<tb>
<Desc/Clms Page number 10>
Tabelle Il (Fortsetzung)
EMI10.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Ru <SEP> Ruz <SEP> n <SEP> Verfahren <SEP> Ausbeute <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> Rekrist. <SEP> [α
]D <SEP> Analyse <SEP> (%)
<tb> Nr. <SEP> Beispiel <SEP> (%) <SEP> Lösungsmittel <SEP> (c, <SEP> Solv., <SEP> C) <SEP> Formel <SEP> Ber. <SEP> : <SEP>
<tb> Nr. <SEP> (Gef. <SEP> : <SEP> )
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP>
<tb> 24 <SEP> 2-CO2H <SEP> H <SEP> COPh <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 72 <SEP> 115-120 <SEP> AtOAc-Benzol <SEP> +171,8 <SEP> C21H19No6S2.3/4C4H6 <SEP> 60,76 <SEP> 4,70 <SEP> 2, <SEP> 78
<tb> (1,0, <SEP> MeOH <SEP> 25) <SEP> (60,87) <SEP> (4,74) <SEP> (2,80)
<tb> 25 <SEP> 2-CO, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 81 <SEP> 207-208 <SEP> ÄtOAc-NeOh <SEP> +236,5 <SEP> C14H15No5S2 <SEP> 49,25 <SEP> 4,43 <SEP> 4,10
<tb> Zers. <SEP> (0,6, <SEP> MeOH <SEP> 25) <SEP> (49,41) <SEP> (4,45) <SEP> (4,13)
<tb> 26 <SEP> 2-OH <SEP> H <SEP> C0Ph <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 46 <SEP> amorph.
<SEP> +126, <SEP> 9 <SEP> G9 <SEP> H <SEP> NOsS
<tb> (1, <SEP> 0, <SEP> HeOH, <SEP> 26)
<tb> 27 <SEP> 2-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> 0 <SEP> 5 <SEP> 67 <SEP> 156-158 <SEP> AtOAc-HeOH <SEP> +193, <SEP> 4 <SEP> C12H1NO4S2 <SEP> 48,15 <SEP> 4,38 <SEP> 4,68
<tb> Zers. <SEP> (1,0, <SEP> MeOH, <SEP> 26) <SEP> (47,75) <SEP> (4,19) <SEP> (4,53)
<tb> 28 <SEP> 2-OH <SEP> H <SEP> C0Ph <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 58 <SEP> 100,5-101 <SEP> ÄtOAc-Benzol <SEP> +130,8 <SEP> C20H19NO5S2.C6H6 <SEP> 63,01 <SEP> 5,08 <SEP> 2,83
<tb> Zers.
<SEP> (1,0, <SEP> MeOH, <SEP> 26) <SEP> (63, <SEP> 01) <SEP> (5, <SEP> 07) <SEP> (2, <SEP> 61) <SEP>
<tb> 29 <SEP> 2-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 70 <SEP> 146-148 <SEP> ÄtOAc <SEP> +176, <SEP> 0 <SEP> C13H15NO4S2 <SEP> 49,82 <SEP> 4,82 <SEP> 4,47
<tb> (1, <SEP> 0, <SEP> HeOH, <SEP> 26) <SEP> (49,74) <SEP> (4,88) <SEP> (4,32)
<tb> 30 <SEP> 2-OH <SEP> H <SEP> C0Ph <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 48 <SEP> 111-113 <SEP> ÄtOAc-c-Hexan <SEP> +112, <SEP> 1 <SEP> C21H21No5S2.3/4C6H12** <SEP> 61,92 <SEP> 6,11 <SEP> 2,83
<tb> Zers. <SEP> 91,0, <SEP> MeOh, <SEP> 26) <SEP> (62, <SEP> 15) <SEP> (6, <SEP> 08) <SEP> (2, <SEP> 5g) <SEP>
<tb> 31 <SEP> 2-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 62 <SEP> amorph. <SEP> +138, <SEP> 4 <SEP> C14H17NO4S2
<tb> (1, <SEP> 0, <SEP> HeOH, <SEP> 26)
<tb> 32 <SEP> 2-OH <SEP> Me <SEP> C0Ph <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 76 <SEP> amorph.
<SEP> +118, <SEP> 1 <SEP> C21H21NO5S2
<tb> (1,0, <SEP> MeOh, <SEP> 26)
<tb> 33 <SEP> 2-OH <SEP> He <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 84 <SEP> 167-168 <SEP> ÄtOAc <SEP> +160, <SEP> 5 <SEP> C14H17NO4S2
<tb> Zers. <SEP> (1, <SEP> 0, <SEP> HeOH, <SEP> 26)
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI11.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> R6 <SEP> R <SEP> R2 <SEP> n <SEP> Verfahren <SEP> Ausbeute <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> Rekrist. <SEP> [a] <SEP> 0 <SEP> Analyse <SEP> (%) <SEP>
<tb> Nr. <SEP> Beispiel <SEP> (%) <SEP> Lösungsmittel <SEP> (c, <SEP> Solv., <SEP> C) <SEP> Formel <SEP> Ber.:
<tb> Nr. <SEP> (Gef. <SEP> :
<SEP> )
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 34 <SEP> 3-OCOPh <SEP> H <SEP> C0Ph <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 52 <SEP> amorph. <SEP> +85,1 <SEP> C26H23NO6S2
<tb> (1, <SEP> 0, <SEP> MeOH, <SEP> 27)
<tb> 35 <SEP> 3-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 69 <SEP> 156-157 <SEP> ÄtOAc-NeOH- <SEP> +122,4 <SEP> C13H16No4S2 <SEP> 49,82 <SEP> 4,82 <SEP> 4,47
<tb> -c-Hexan <SEP> (1,0, <SEP> NeOH, <SEP> 26) <SEP> (49, <SEP> 66) <SEP> (4, <SEP> 72) <SEP> (4, <SEP> 35) <SEP>
<tb> 36 <SEP> 3-OCOPh <SEP> Me <SEP> C0Ph <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 66 <SEP> 131,5-132 <SEP> Aceton <SEP> +86, <SEP> 1 <SEP> C27H25NO67S2 <SEP> 61,93 <SEP> 4, <SEP> 81 <SEP> 2. <SEP> 67
<tb> Zers. <SEP> (1, <SEP> 0, <SEP> MeOH, <SEP> 26) <SEP> (62, <SEP> 32) <SEP> (4, <SEP> 45) <SEP> (2, <SEP> 60) <SEP>
<tb> 37 <SEP> 3-OH <SEP> Me <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 62 <SEP> amorph.
<SEP> +73, <SEP> 2 <SEP> C14H17NO4S2
<tb> (1, <SEP> 0, <SEP> MeOH, <SEP> 26)
<tb> 38 <SEP> 4-OCO, <SEP> CH, <SEP> Ph <SEP> H <SEP> C0Ph <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 69 <SEP> 101-104 <SEP> ÄtOAc <SEP> +98, <SEP> 3 <SEP> C27H25NO7S2
<tb> (1, <SEP> 0, <SEP> MeOH, <SEP> 26)
<tb> 39 <SEP> 4-OH <SEP> H <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 67 <SEP> amorph. <SEP> +78, <SEP> 5 <SEP> C13H15NO4S2
<tb> (1, <SEP> 0, <SEP> MeOH, <SEP> 26)
<tb> 40 <SEP> 3,4-(OH)2 <SEP> H <SEP> C0Ph <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 67 <SEP> amorph. <SEP> +117, <SEP> 6 <SEP> C20H19NO6S2
<tb> (1,0, <SEP> MeOH, <SEP> 27)
<tb> 41 <SEP> 3, <SEP> 4- <SEP> (OH), <SEP> H <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 82 <SEP> amorph. <SEP> +104, <SEP> 5 <SEP> C13H15NO5S2
<tb> (1, <SEP> 0, <SEP> MeOH, <SEP> 27)
<tb> 42 <SEP> 2-OH, <SEP> 5-cl <SEP> Me <SEP> C0Ph <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 60 <SEP> amorph.
<SEP> +108, <SEP> 2 <SEP> C21H20CINO5S2
<tb> (1, <SEP> 0, <SEP> NeOH, <SEP> 25)
<tb>
<Desc/Clms Page number 12>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI12.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> R <SEP> R5 <SEP> R2 <SEP> n <SEP> Verfahren <SEP> Ausbeute <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> Rekrist. <SEP> [α]D <SEP> Analyse <SEP> (%)
<tb> Nr. <SEP> Beispiel <SEP> (%) <SEP> Lösungsmittel <SEP> (c, <SEP> Solv., <SEP> C) <SEP> Formel <SEP> Ber. <SEP> :
<SEP>
<tb> Nr. <SEP> (Gef.:)
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 43 <SEP> 2-OH, <SEP> 5-Cl <SEP> Me <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 62 <SEP> 159-160 <SEP> ÄtOAc-Benzel <SEP> +170,7 <SEP> C14H16CINO4S2.2/5C5H6 <SEP> 50,11 <SEP> 4,72 <SEP> 3,56
<tb> Zers. <SEP> (1,0. <SEP> MeOH, <SEP> 25) <SEP> (50,09) <SEP> (4,69) <SEP> (3,35)
<tb> 44 <SEP> 2-OH, <SEP> 3-OMe <SEP> H <SEP> COPh <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 55 <SEP> 135-137 <SEP> Benzol <SEP> +132,2 <SEP> C21H21NO6S2. <SEP> 1/5C6H5 <SEP> 57,57 <SEP> 4,83 <SEP> 3,02
<tb> (1,0. <SEP> MeOH, <SEP> 28) <SEP> (57,36) <SEP> (4,81) <SEP> (2,62)
<tb> 45 <SEP> 2-OH, <SEP> 3-OMe <SEP> H <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 78 <SEP> amorph. <SEP> +144, <SEP> 5 <SEP> C14H17NO5S2
<tb> (1, <SEP> 0, <SEP> HeOH, <SEP> 28) <SEP>
<tb> 46 <SEP> 2-OH, <SEP> 4-OHe <SEP> H <SEP> C0Ph <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 72 <SEP> amorph.
<SEP> +54, <SEP> 5 <SEP> C21H22NO6S2
<tb> (1,1, <SEP> MeOH, <SEP> 24)
<tb> 47 <SEP> 2-OH, <SEP> 4-OME <SEP> H <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 82 <SEP> 134-135 <SEP> Aceton-Benzol <SEP> +179, <SEP> 0 <SEP> C14H17NO5S2
<tb> (1,1, <SEP> MeOH, <SEP> 24)
<tb> 48 <SEP> 2-OH, <SEP> 4-OHe <SEP> He <SEP> COPh <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 82 <SEP> 152 <SEP> Benzol-Äther <SEP> +163, <SEP> 2 <SEP> C22H23NO6S2
<tb> Zers. <SEP> (0, <SEP> 9, <SEP> HeOH, <SEP> 25)
<tb> 49 <SEP> 4-OH, <SEP> 4-0He <SEP> He <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 68 <SEP> 147-148 <SEP> ÄtOAc <SEP> +146, <SEP> 2 <SEP> C15H19NO5S2 <SEP> 50,40 <SEP> 5,36 <SEP> 3,92
<tb> (1, <SEP> 0, <SEP> HeOH, <SEP> 24) <SEP> (50,68) <SEP> (5,69) <SEP> (3,53)
<tb> 50 <SEP> d <SEP> 3-OMe <SEP> He <SEP> C0Ph <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 63 <SEP> amorph.
<SEP> +96, <SEP> 0 <SEP> C27H21NO7S2
<tb> (1, <SEP> 1, <SEP> MeOH, <SEP> 26)
<tb>
<Desc/Clms Page number 13>
Tabelle II (Fortsetzung)
EMI13.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> R <SEP> R5 <SEP> R2 <SEP> n <SEP> Verfahren <SEP> Ausbeute <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> Rekrist. <SEP> [a] <SEP> D <SEP> Analyse <SEP> (%) <SEP>
<tb> Nr. <SEP> Beispiel <SEP> Lösungsmittel <SEP> (c, <SEP> Solv., <SEP> C) <SEP> Formel <SEP> Ber. <SEP> :
<SEP>
<tb> Nr. <SEP> Gef. <SEP> :)
<tb> C <SEP> H <SEP> H <SEP>
<tb> 51 <SEP> 4-OH, <SEP> 3-OMe <SEP> Me <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 62 <SEP> amorph. <SEP> +104,7 <SEP> C15H19NO5S2
<tb> (1, <SEP> 0, <SEP> MeOH, <SEP> 26)
<tb> 52 <SEP> 3,4-OCH2O- <SEP> Me <SEP> COPh <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 98 <SEP> amorph. <SEP> +98,8 <SEP> C22N21NO6S2
<tb> (1, <SEP> 0, <SEP> MeOH, <SEP> 25
<tb> 53 <SEP> 3, <SEP> 4-OCH, <SEP> 0-Me <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 82 <SEP> amorph. <SEP> +105, <SEP> 2 <SEP> C15H17NO5S2
<tb> (1,0, <SEP> MeOH, <SEP> 25)
<tb>
EMI13.2
<Desc/Clms Page number 14>
CTabelle III
EMI14.1
EMI14.2
<Desc/Clms Page number 15>
Tabelle III (Fortsetzung
EMI15.1
<Desc/Clms Page number 16>
Die starke antihypertensive Wirkung der Verbindungen der Formel (I) und ihrer Salze geht aus dem Vergleich mit derjenigen einer bestimmten antihypertensiven Verbindung, wie unten erklärt ist, klar hervor. Der Inhibitor des Angiotensin (I) umwandelnden Enzyms, welches das biologisch inaktive Decapeptid Angiotensin (I) in das aktive Octapeptid Angiotensin (II) überführt, erwies sich als antihypertensives Heilmittel brauchbar (R. L. Soffer, Annual Review of Biochemistry, 45, 73 [1976] ; M. A. Ondetti et al., Science, 196, 441 [1977]). Im Hinblick darauf wurde die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen unter dem Gesichtspunkt der Hemmwirkung gegen das Enzym untersucht.
Pharmakologischer Test 1
Als Methoden für die Messung der Aktivität des Angiotensin (I) umwandelnden Enzyms ist der Biotest auf das Ansprechen von isolierten glatten Muskeln durch Kontraktion oder das Ansprechen des Blutdruckes von normalen Tieren auf das Enzym, das aus den Lungen oder andern Organen von Tieren isoliert wurde, bekannt. Die erstere Methode erwies sich als die vorteilhaftere für die Untersuchung der Umwandlung von Angiotensin (I) in Angiotensin (II) in vivo.
Es wurde daher für die vorliegende Untersuchung der Biotest auf konstraktives Ansprechen von isoliertem Meerschweinchenileum auf Angiotensin (I) gewählt.
Messung der Hemmwirkung auf das Angiotensin (I) umwandelnde Enzym :
Isoliertes Meerschweinchenileum wurde in einem Organbad suspendiert, das 20 ml Tryode-Lösung von 30 C, begast mit 95% 0 + 5% CO :, enthielt. Die Kontraktion, die durch Zusatz von Angiotensin (1) (0, 1 pg/ml) in Abständen von 10 min hervorgerufen wurde, wurde auf einem Recticorder während 90 s unter Verwendung einer FD-Festhalteeinrichtung. aufgezeichnet.
Die Testverbindungen wurden dem Bad 5 min vor dem Zusatz von Angiotensin (I) zugegeben.
Die Hemmwirkung des Angiotensin (I) umwandelnden Enzyms wurde nach der folgenden Formel berechnet :
EMI16.1
A : Kontraktive Intensität von Angiotensin (I) vor Zusatz der Verbindung
B : Kontraktive Intensität von Angiotensin (I) nach Zusatz der Verbindung.
Auf Grund des Umstandes, dass Kininase (II), welche Bradykinin, das eine kontrahierende Wirkung auf isoliertes Meerschweinchenileum besitzt, zerstört, als identisch mit dem Angiotensin (I) umwandelnden Enzym gehalten wird, wurde die Verstärkung des kontraktiven Ansprechens der Testverbindungen auf Bradykinin untersucht, wobei Bradykinin (0, 005 jlg/ml) an Stelle von Angiotensin (I) bei obiger Methode verwendet wurde.
Die Ergebnisse sind in Tabelle (IV) angegeben. Alle Testverbindungen hemmten das kontraktive Ansprechen auf Angiotensin (I), während sie das Ansprechen auf Bradykinin verstärkten.
Pharmakologischer Test 2
Die Wirkung des Angiotensin (I) umwandelnden Enzyms wurde spektrometrisch nach der Methode von D. W. Cushman and H. S. Cheung (Biochem. Pharmacol., 20,1637 [1971]) gemessen. Dabei wurde die Extinktion von Hippursäure gemessen, die bei der Inkubation von Hippuryl-L-histidyl-L-Leucin (HHL) als Substrat in Gegenwart des Angiotensin (I) umwandelnden Enzyms, das aus Kaninchenlunge extrahiert worden war, freigesetzt wird.
Messung der Hemmwirkung des Angiotensin (I) umwandelnden Enzyms :
Es wird folgende Reaktionsmischung verwendet :
100 mM Phosphatpuffer (PH 8,3)
300 mM Natriumchlorid
5 mM HHL 10-'-10-'9 M Enzyminhibitor
5 mU Enzym.
0, 25 ml der obigen Mischung wurde bei 37 C 30 min inkubiert, wonach die Reaktion durch Zusatz von 0, 25 ml 1 n Chlorwasserstoffsäure gestoppt wurde. Diese Lösung wurde mit 1, 5 ml Äthylacetat versetzt, um die Hippursäure zu extrahieren. 1, 0 ml Äthylacetatschicht wurde gesammelt
<Desc/Clms Page number 17>
und zur Trockne eingedampft, und der erhaltene Rückstand wurde in 1, 0 ml Wasser gelöst. Die Extinktion dieser Lösung wurde bei 228 nm gemessen.
Die Hemmwirkung des Angiotensin (I) umwandelnden Enzyms wurde nach der folgenden Formel berechnet :
EMI17.1
EMI17.2
- BB : Extinktion der Reaktionslösung nach Zusatz der Verbindung.
Die Konzentration der Verbindung, die eine 50%ige Hemmung des Angiotensin (I) umwandelnden Enzyms bewirkt (IC so) :
Die Lösung, die die Testverbindungen in einer Konzentration von 1 x 10- 3 bis 1 x 10 - 9 M enthielt, wurde inkubiert und der Prozentsatz der Hemmung wurde nach obiger Formel berechnet, wonach der IC so -Wert, d. h. die Konzentration der Verbindung, bei der eine 50%ige Hemmung der Enzymaktivität resultierte, bestimmt wurde.
Die Ergebnisse sind in Tabelle IV angegeben.
Pharmakologischer Test 3
Es wurden männliche Ratten vom Wistar-Stamm mit einem Gewicht von 200 bis 300 g verwendet.
Unter Anästhesie wurden Polyäthylenkanülen in die Carotid-arterie und die jugulare Vene eingeführt. Die Kanüle zur Carotid-arterie wird an einen elektrischen Umwandler angeschlossen und die Kanüle zur jugularen Vene an den Apparat für kontinuierliche Infusion. Nach vollständiger Erholung von der Anästhesie wird Angiotensin (I) intravenös in einer Dosis von 300 mg/kg durch den Infusionsapparat eingeführt und das Ansprechen des Blutdruckes wird von einem Polygraph aufgezeichnet.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, in 0, 5% iger Traganthlösung werden oral in einer Dosis von 0, 3 ml/100 kg Körpergewicht verabreicht, und das Ansprechen des Blutdrucks auf das intravenös zugeführte Angiotensin (I) mit der Zeit wird gemessen.
Die Hemmwirkung der Verbindungen auf das Angiotensin (I) umwandelnde Enzym wird als Prozentsatz der Hemmung des Ansprechens auf den Blutdruck auf Angiotensin (I) ausgedrückt.
Tabelle V zeigt die Abänderungen des Prozentsatzes der Hemmung durch die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen mit der Zeit.
Toxizitätstest
Die akute Toxizität der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ist in Tabelle VI angegeben.
Versuchstiere : Männliche Ratten vom ddy-Stamm (4 Wochen alt, Gewicht 19 bis 21 g) wurden in einen Brutkasten von konstanter Temperatur und Feuchtigkeit (23 : loc, 55 5%) gesetzt und eine Woche lang unter freiem Zugang zu Körnerfutter und Wasser gehalten. Die Ratten, die normales Wachstum zeigten, wurden für die Versuche ausgewählt.
Verabreichung : Die Testverbindungen werden in 0, 5% iger Traganthlösung suspendiert (p. o.) oder in destilliertem Wasser gelöst (i. v., i. p.) und in einer Dosis von 0, 5 ml/20 g Körpergewicht verabreicht.
<Desc/Clms Page number 18>
Tabelle IV Hemmwirkung der Verbindungen auf das Angiotensin (I) umwandelnde Enzym
EMI18.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Angiotensin <SEP> (I) <SEP> Angiotensin <SEP> (I) <SEP> umwandelndes <SEP> Enzym <SEP> Bradykinin
<tb> Nr. <SEP> IC50 <SEP> * <SEP> [M] <SEP> IC50 <SEP> ** <SEP> [M] <SEP> AC50 <SEP> *** <SEP> [M]
<tb> 2 <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> x <SEP> 10-'3, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 10-6 <SEP> 1, <SEP> 9x <SEP> 10-8 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> x <SEP> 10-'1, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 10'7 <SEP> 2, <SEP> 0x <SEP> 10-' <SEP>
<tb> 6a <SEP> 4,1#10-7 <SEP> 6,5#10-7 <SEP> 1,5#10-8
<tb> 6b <SEP> 3,0#10-7 <SEP> 3,7#10-7 <SEP> 3,7310-8
<tb> 8a <SEP> 8, <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10-'2, <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10-'1, <SEP> 4 <SEP> x <SEP> 10-" <SEP>
<tb> 8b <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> xl0-'2, <SEP> 9 <SEP> x <SEP> 10-' <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> x <SEP> 10-' <SEP>
<tb> 10a <SEP> 8,
<SEP> 1 <SEP> #10-7 <SEP> 2,8#10-6 <SEP> 1,3#10-8
<tb> lOb <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP> #10-7 <SEP> 3,1#10-7 <SEP> 1,0#10-8
<tb> 12 <SEP> 9, <SEP> 0 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 1,3#10-5 <SEP> 1,9#10-8
<tb> 27 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP> xl0-'2, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 10- <SEP> 6 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> x <SEP> 10-' <SEP>
<tb> 29 <SEP> 1,9 <SEP> #10-8 <SEP> 7,0#10-8 <SEP> 3,0#10-10
<tb> 33 <SEP> 5,6 <SEP> #10-8 <SEP> 2,2#10-7 <SEP> 7,0#10-10
<tb> 35 <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP> #10-8 <SEP> 2,1#10-7 <SEP> 1,5#10-9
<tb> 37 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> #10-7 <SEP> 2,3#10-7 <SEP> 1,7310-9
<tb> 39 <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> xl0-' <SEP> 1, <SEP> 2x. <SEP> 10--6 <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10-" <SEP>
<tb> 41 <SEP> 5,2#10-7 <SEP> 2,6#10-6 <SEP> 5,8#10-9
<tb> 43 <SEP> 9,2 <SEP> #10-8 <SEP> 7,5#10-8 <SEP> 2, <SEP> 0#10-9
<tb> 45 <SEP> 3,6 <SEP> #10-8 <SEP> 9,3#10-8 <SEP> 1,1#10-9
<tb> 47 <SEP> 1.
<SEP> 4 <SEP> #10-7 <SEP> 2,0#10-7 <SEP> 3,1#10-9
<tb> 49 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> #10-7 <SEP> 1,9#10-7 <SEP> 1,3#10-9
<tb> 51 <SEP> 2,1 <SEP> #10-7 <SEP> 1,3#10-6 <SEP> 3,2#10-9
<tb> 53 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> #10-7 <SEP> 2,4#10-7 <SEP> 9,4#10-10
<tb> 55 <SEP> 3,6 <SEP> #10-7 <SEP> 1,3#10-6 <SEP> 1,3#10-8
<tb> 57 <SEP> 2, <SEP> 4 <SEP> #10-7 <SEP> 3,4#10-7 <SEP> 3,7#10-9
<tb> 59 <SEP> 4,6 <SEP> #10-7 <SEP> 7,3#10-7 <SEP> 2,6#10-9
<tb> 63 <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> #10-7 <SEP> 3,7#10-7 <SEP> 1,0#10-8
<tb> 65 <SEP> 1,4 <SEP> #10-7 <SEP> 8,4#10-7 <SEP> 2,9#10-9
<tb> 67 <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP> #10-6 <SEP> 1,1#10-7 <SEP> 3,1#10-9
<tb> 68**** <SEP> 1,7#10-7 <SEP> 2,6#10-7 <SEP> 2,6#10-9
<tb>
* Konzentration der Verbindung, bei der 50%ige Hemmung der Aktivität von Angioten- sin (I), welches die Kontraktion von Meerschweinchenileum bewirkt, erzielt wird.
** Konzentration der Verbindung, bei der 50%ige Hemmung des Angiotensin (I) um- wandelnden Enzyms, erzielt wird.
*** Konzentration der Verbindung, bei der 50%ige Verstärkung der Aktivität von Brady- kinin, welches die Kontraktion von Meerschweinchenileum bewirkt, erzielt wird.
**** (4r)-3[(2S)-3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure,
<Desc/Clms Page number 19>
Tabelle V
EMI19.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Hemmung
<tb> Nr. <SEP> (mg/kg)
<tb> 5 <SEP> 15 <SEP> 25 <SEP> 35 <SEP> 45 <SEP> 55 <SEP> 65 <SEP> 75 <SEP> 85 <SEP> 95 <SEP> 105 <SEP> 115 <SEP> (min)
<tb> 3 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 35, <SEP> 2 <SEP> 40, <SEP> 8 <SEP> 26, <SEP> 9 <SEP> 17, <SEP> 9 <SEP> 14, <SEP> 2 <SEP> 14, <SEP> 8 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> 9, <SEP> 5 <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 46, <SEP> 7 <SEP> 46, <SEP> 5 <SEP> 37, <SEP> 2 <SEP> 32, <SEP> 2 <SEP> 28, <SEP> 8 <SEP> 27, <SEP> 5 <SEP> 27, <SEP> 5 <SEP> 13, <SEP> 8 <SEP> 14, <SEP> 5 <SEP> 10, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 28* <SEP> 1,8 <SEP> 20,0 <SEP> 26,6 <SEP> 30,1 <SEP> 31,8 <SEP> 20,9 <SEP> 13,5 <SEP> 19,0 <SEP> 14,9 <SEP> 20,9 <SEP> 10,3 <SEP> 10,3 <SEP> 8,8
<tb> 29 <SEP> 1,
3 <SEP> 53,3 <SEP> 62,9 <SEP> 64,7 <SEP> 63,7 <SEP> 54,0 <SEP> 49,3 <SEP> 47,7 <SEP> 38,8 <SEP> 34,0 <SEP> 30,0 <SEP> 30,0 <SEP> 31,0
<tb> 32 <SEP> 1,8 <SEP> 27,8 <SEP> 34,4 <SEP> 42,9 <SEP> 38,5 <SEP> 47,7 <SEP> 43,7 <SEP> 47,0 <SEP> 45,6 <SEP> 31,6 <SEP> 31,7 <SEP> 30,4 <SEP> 35,0
<tb> 33 <SEP> 1,4 <SEP> 11,1 <SEP> 22,7 <SEP> 37,6 <SEP> 43,9 <SEP> 53,6 <SEP> 31,7 <SEP> 28,1 <SEP> 30,5 <SEP> 24,3 <SEP> 21,1 <SEP> 21,7 <SEP> 21,5
<tb> 48 <SEP> 2,0 <SEP> 26,0 <SEP> 45,9 <SEP> 56,1 <SEP> 55,9 <SEP> 58,2 <SEP> 47,1 <SEP> 48,9 <SEP> 40,7 <SEP> 41,7 <SEP> 32,2 <SEP> 30,6 <SEP> 28,5
<tb> 49 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 35, <SEP> 0 <SEP> 45, <SEP> 0 <SEP> 54, <SEP> 2 <SEP> 50, <SEP> 8 <SEP> 57, <SEP> 2 <SEP> 49, <SEP> 2 <SEP> 47, <SEP> 8 <SEP> 34, <SEP> 8 <SEP> 31, <SEP> 7 <SEP> 24, <SEP> 2 <SEP> 18, <SEP> 7 <SEP> 6,
<SEP> 7 <SEP>
<tb>
* lösungsmittelfrei
Tabelle VI
EMI19.2
<tb>
<tb> Verbindung
<tb> Nr. <SEP> p. <SEP> o. <SEP> i.v.
<tb> 29 <SEP> LD50 > 10000mg/kg <SEP> LD50 > 1100-1300 <SEP> mg <SEP> ;kg*
<tb>
* PH 7
Aus den obigen pharmakologischen Tests ergibt sich, dass die neuen Verbindungen der Formel (I) als antihypertensive Mittel brauchbar sind. Die Verbindungen können in Kombination mit Diuretika wie Hydroflumethiazid, Furosemid und Bumetanid ebenso wie andere antihypertensive Mittel gegeben werden. Die Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden. Die Dosierungsformen sind Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Suppositorien, Injektionspräparate usw.
Für die Behandlung von Hypertension können diese Präparate nicht nur allgemein übliche Exzipienten sondern auch andere antihypertensive Mittel enthalten, wie Reserpin, a-Methyldopa, Guanethidin, Clonidin, Hydralazin usw. Die Dosis wird je nach den Symptomen, der Dosierungsform usw. einge-. stellt. Gewöhnlich beträgt jedoch die tägliche Dosis 1 bis 5000 mg, vorzugsweise 10 bis 1000 mg in einer einzigen Dosis oder aufgeteilt auf einige Dosen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Thiazolidincarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel
EMI19.3
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