DE3306006C2 - - Google Patents

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Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
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Description

Die N-substituierten Derivate des 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol­ acetamids besitzen wertvolle antiinflammatorische, analgetische, antipyretische, antisekretorische und antitussive Eigenschaften.
Alle der vorstehend genannten Verbindungen sind strukturell ver­ wandt mit der 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-essigsäure (Ward, Tol­ metin: A New Non-Steroidal Anti-Inflammatory Agent, Amsterdam, Excerpta Medica 1976), welche ein bekanntes antiinflammato­ risches Mittel unter der freien Bezeichnung TOLMETIN darstellt und in der Therapie in Form ihres Natriumsalz-Dihydrates (TOLMETIN Na·2 H₂O) verwendet wird. TOLMETIN gehört zu der Klasse der anti­ inflammatorischen Mittel mit Pyrrolstruktur in Analogie zu CLOPIRAC (1-p-Chlorphenyl-2,5-dimethylpyrrol-3-yl)essigsäure und ZOMEPIRAC, 5(4-Chlorbenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-yl-essigsäure, welches vorübergehend als starkes Schmerzmittel ein­ gesetzt wurde, jedoch wegen schwerer Nebenwirkungen (Allergien) vom Markt genommen werden mußte.
Diese antiinflammatorischen Mittel bewirken toxische Effekte auf den gastrointestinalen Trakt wie Hämorrhagien und peptische Ulcc­ rationen auf Grund der Gegenwart der Carboxylgruppe in ihren Molekülen.
Bei dem Versuch, diese toxischen Effekte zu beseitigen, sind be­ reits Derivate von TOLMETIN untersucht worden, in denen eine Estergruppe der Carboxylgruppe ersetzt wurde. Jedoch diese Ester­ derivate haben sich insoweit als Pro-Arzneimittel des TOLMETINs herausgestellt, als hydrolytische Enzyme in vivo den Ester zurück zur Säure überführen.
Es wurde nun gefunden, daß die Amidderivate der Formel (I) gemäß dieser Erfindung durch die hydrolytische Wirkung der Enzyme in vivo nicht verändert werden. Diese Verbindungen besitzen eine eigene antiinflammatorische Aktivität; eine solche Wirkung wird nicht durch die Rücküberführung des Amids zu der Säure hervorge­ rufen, das heißt, sie sind keine TOLMETIN Pro-Arzneimittel. Viel­ mehr besitzen sie eine potentere und länger andauernde antiin­ flammatorische Aktivität als TOLMETIN. Zusätzlich besitzen sie auch analgetische, antipyretische, antisekretorische und anti­ tussive Eigenschaften, durch die sie therapeutisch wirksame Mittel darstellen.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist im Anspruch 2 angegeben.
Geeignete aktivierte Derivate der allgemeinen Formel II
sind solche, bei denen X ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Halogenatomen (vorzugsweise Chlor), dem
worin R₆ und R₇ Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylgruppen mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Cyclohexyl und der
Rest sind.
Alle diese aktivierten Derivate können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Wenn X ein Halogen (z. B. Chlor) darstellt, kann das entsprechende aktivierte Derivat durch Halogenieren (z. B. Chlorieren) von 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-essigsäure hergestellt werden.
Wenn X der
(vorzugsweise R₆=R₇=Cyclohexyl) ist, werden die entsprechenden aktivierten Derivate durch Kondensieren von 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-essigsäure mit einem N,N′-Di­ alkylcarbodiimid (vorzugsweise N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid) her­ gestellt. Diese Kondensation kann in geeigneter Weise in Gegen­ wart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure und 4-Dimethyl­ aminopyridin, ausgeführt werden.
Wenn X den Rest
darstellt, wird das entsprechende ak­ tivierte Derivat durch Kondensieren von 1-Methyl-5-p-toluoyl­ pyrrol-2-essigsäure mit N,N′-Carbonyldiimidazol hergestellt. Diese Kondensationsreaktion kann in geeigneter Weise in Gegen­ wart eines Katalysators durchgeführt werden, wie Natrium- oder Magnesiumäthylat.
Die Menge des eingesetzten Amins variiert im allgemeinen zwi­ schen 1 und 1,5, vorzugsweise dem 1,2fachen der äquivalenten Menge des aktivierten Derivates. In der folgenden Tabelle I werden zur Verdeutlichung einige beispielhafte Amine genannt, die für die Umsetzung mit dem aktivierten Derivat gemäß dieser Erfindung geeignet sind.
Tabelle I
Die Stufe (a) des Verfahrens wird im allgemeinen in einem nicht­ polaren Medium ausgeführt; auch Wasser-Dioxan- und Wasser-Tetra­ hydrofuran-Gemische können verwendet werden, wenn N,N′-Dicyclo­ hexylcarbodiimid als Kondensationsmittel in Gegenwart oder Ab­ wesenheit eines Katalysators verwendet wird. Bevorzugte Lösungs­ mittel sind die folgenden: Dichlormethan, Dichloräthan, Tetra­ hydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid und N,N-Dimethylformamid. Die höchsten Ausbeuten werden mit wasserfreien Lösungsmittel erhal­ ten und betragen etwa 50 bis 90%. Die Durchschnittsausbeute beträgt etwa 70%. Die Reaktionstemperaturen liegen etwa zwischen 0°C und 35°C; die optimale Reaktionstemperatur liegt bei etwa 20°C. Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise unter heftigem Rüh­ ren in einer Stickstoff- oder anderen Inertgasatmosphäre - falls erforderlich - ausgeführt. Die Reaktionsteilnehmer werden langsam in einer solchen Weise zusammengebracht, um die Reaktionstempera­ tur bei ihrem optimalen Wert zu halten. Die Reaktion ist in einem variierenden Zeitabschnitt von etwa 15 Minuten bis etwa 6 Stunden in Abhängigkeit des verwendeten spezifischen Amins beendet.
Die weitere Aufarbeitung der Reaktionsgemische wird in den üb­ lichen Weisen durch gut bekannte Abtrennungsverfahren, wie Fil­ tration, Chromatographie in Silikagelsäulen, Aluminiumoxid (als solches oder teilweise desaktiviert) oder anderen inerten Materi­ alien ausgeführt.
Die pharmakologisch zulässigen Salze der Verbindungen der allge­ meinen Formel (I) können nach an sich bekannten Methoden durch Um­ setzen der sauren oder basischen Verbindungen der allgemeinen For­ mel (I) mit einer pharmakologisch zulässigen nichttoxischen Base oder Säure erhalten werden. Diese pharmakologisch zulässigen, nicht toxischen Basen und Säuren sind dem Fachmann auf dem pharma­ kologischen Gebiet bekannt. Die Salze, die mit den Säureverbin­ dungen gebildet werden, sind vorzugsweise Natrium-, Kalium-, Glukamin- und Diäthanolamin-Salze. Die Salze, die mit den ba­ sischen Verbindungen gebildet werden, sind vorzugsweise Hydro­ chloride, Sulfate, Salicylate, Benzoate und Pamoate.
Die folgenden, nicht beschränkenden Beispiele und die Tabellen II und III verdeutlichen die Herstellung und die chemisch-physika­ lischen Eigenschaften von einigen der Verbindungen der Erfindung.
Beispiel 1 Herstellung von 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidoessigsäure- äthylester (1-a, vgl. Tabelle II) als Zwischenprodukt
Eine Lösung von 3,4 g (0,021 Mol) von 1,1′-Carbonyldiimidazol in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter energischem Rühren und Kühlung mit Eiswasser in einer solchen Weise zu einer Lösung von 4,6 g (0,018 Mol) 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-essigsäure in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) zugefügt, um die Temperatur auf etwa 20°C zu halten. Die Zugabe dauerte etwa 50 Minuten. Anschließend wurde das erhaltene Gemisch noch eine Stunde unter heftigem Rühren bei 20°C gehalten. Dann wurde zu dem Ge­ misch 3,2 g (0,023 Mol) Aminoessigsäureäthylester-Hydrochlorid hinzugefügt und die erhaltene Suspension unter heftigem Rühren gehalten, während 3,2 ml (2,3 g; 0,023 Mol) Triäthylamin, aufge­ löst in 20 ml wasserfreiem THF, tropfenweise zu der Suspension hinzugegeben wurden. (Die Zugabe dieses Reaktionsteilnehmers kann in jenen Fällen unterbleiben, bei denen das freie Amin anstelle seines Hydrochlorids eingesetzt wird.) Das Gemisch wurde bei 20°C für 3 Stunden durchgerührt, dann wurde das Triäthylamin-Hydro­ chlorid, welches ausfiel, abfiltriert und die so erhaltene klare Lösung unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad bei 55°C eingeengt. Der dicke und ölige gebildete Rückstand wurde in 200 ml Äthylacetat aufgelöst und in einen Scheidetrichter gefüllt. Die organische Lösung wurde zuerst mit 1n-Natronlauge (3×30 ml) gewaschen, um nicht umgesetzte 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol 2- essigsäure zu entfernen. Dann wurde mit Wasser (3×30 ml) ge­ waschen. Anschließend wurde mit 1n-Chlorwasserstoffsäure (3×30 ml) gewaschen, um überschüssiges, nicht reagiertes Ausgangsamin zu entfernen. Schließlich wurde die organische Lösung mit ge­ sättigter wässeriger Kochsalzlösung (3×30 ml) gewaschen bis eine neutrale Reaktion erreicht wurde. Die organische Lösung wurde zum Trocknen 12 Stunden über wasserfreiem Natriumsulfat stehenge­ lassen. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum auf einem Wasserbad bei 50°C abdestilliert. Es wurde so ein fester Rückstand erhalten, der nach Kristallisation aus Benzol-Cyclo­ hexan (1 : 1) 4,8 g einer Verbindung der Formel
mit den folgenden chemisch-physikalischen Eigenschaften ergab:
Formel: C₁₉H₂₂N₂O₄
Molekulargewicht: 342,38
Schmelzpunkt: 132-133°C
Ausbeute: 78,7% des theoretischen Wertes
Löslichkeit: löslich in den üblichen organischen Lösungs­ mitteln
Analyse: C₁₉N₂₂N₂O₄
berechnet % C 66,65; H 6,48; N 8,18
gefunden % C 66,47; H 6,40; N 7,90
I. R. Spektrum (Nujol): 3275 cm-1 (Amid NH); 1750, 1725, 1640 und 1620 cm-1 (C=O Ester, Keto- und Amid­ gruppen). Das erhaltene Zwischenpro­ produkt wird im Beispiel 2 zum Endprodukt umgesetzt.
Beispiel 2 Herstellung von 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidoessigsäure (1-b, vgl. Tabelle II)
Ein Gemisch, bestehend aus 4,45 g (0,013 Mol) 1-Methyl-5-p- toluoylpyrrol-2-acetamidoessigsäureäthylester (1-b), 50 ml Äthanol, 25 ml THF und 19,5 ml (0,0195 Mol) 1n-Natronlauge, wurde un­ ter Rühren bei Zimmertemperatur (20-25°C) für 1,5 Stunden gehal­ ten. Das Gemisch wurde dann mit Wasser auf 300 ml verdünnt und langsam mit 37%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Ein festes Produkt wurde ausgefällt, welches nach Filtration und Trocknung 3,4 g wog. Nach Kristallisation aus Äthanol wurden 2,3 g einer Verbindung der Formel
erhalten, die die folgenden chemisch-physikalisch Eigenschaften besitzt:
Formel: C₁₇H₁₈N₂O₄
Molekulargewicht: 314,33
Schmelzpunkt: 203-205°C
Ausbeute: 57,8% des theoretischen Wertes
Löslichkeit: löslich in Alkali
Analyse: C₁₇H₁₈N₂O₄
berechnet % C 64,95; H 5,77; N 8,91
gefunden % C 64,65; H 5,67; N 8,65
I. R. Spektrum (Nujol): 3275 cm-1 (Amid NH), 1738 cm-1 (C=O Carboxyl­ gruppe), 1625 cm-1 (C=O Keto- und Amidgruppen)
NMR Spektrum (Lösungsmittel DMSO-d6; Standard TMS):
δ2,4 (3H, s, CH₃p-toluoyl); 3,7 (2H, s, CH₂CONH);
3,8-3,9 (2H, d, CH₂COOH); 3,9 (3H, s, CH₃-N=);
6,2 (1H, d, Proton bei 3 im Pyrrolring);
6,6 (1H, d, Proton bei 4 im Pyrrolring);
7,3-7,7 (4H, Doppeldublett, Protonen des Benzolringes;
8,45 (1H, t, NH) ppm.
Massenspektrum:
Beispiel 3 Herstellung von 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidoessigsäure­ guajacylester (1-c, vgl. Tabelle II)
Zu einer Lösung von 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidoessig­ säure (1-b) (2,4 g; 7,64 mMol) in wasserfreiem THF (150 ml) wurde eine Lösung von 1,1′-Carbonyldiimidazol (1,5 g; 9,17 mMol) in was­ serfreiem THF (70 ml) tropfenweise in 30 Minuten hinzugefügt. Wäh­ rend der Zugabe wurde ein Niederschlag, bestehend aus dem Imida­ zolid der Verbindung (1-b), gebildet. Nach Beendigung der Zugabe wurde die erhaltene Suspension noch eine Stunde unter Rühren bei Zim­ mertemperatur gehalten. Dann wurde eine Lösung von Guajacol (1,4 g; 9,17 mMol) in wasserfreiem THF (30 ml) hinzugegeben. Die Suspension wurde zuerst unter heftigem Rühren bei Zimmertemperatur für zwei Stunden gehalten, dann wurde auf 70°C für 30 Minuten erhitzt. Das Lösungsmittel wurde aus der so erhaltenen klaren Lösung auf einem heißen Wasserbad unter Vakuum entfernt. Der erhaltene ölige Rück­ stand wurde in Äthylacetat (150 ml) aufgelöst. Die organische Lö­ sung wurde zuerst mit 1n-Natronlauge (1×100 ml) gewaschen, um die Ausgangssäure zu entfernen. Dann wurde mit gesättigter Kochsalz­ lösung (3×100 ml) gewaschen bis neutrale Reaktion erreicht wird. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde die Lösung filtriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat unter Vakuum auf einem heißen Wasserbad abdestilliert. Hierdurch wurde als Rückstand ein festes Produkt (2,7 g) erhalten, welches nach Kristallisation aus einem Gemisch aus Cyclohexan-Benzol (1 : 1) 2,3 g der Verbindung der Formel
ergab, welches die folgenden chemisch-physikalischen Eigenschaften besitzt:
Summenformel: C₂₄H₂₄N₂O₅
Molekulargewicht: 420,45
Schmelzpunkt: 117-120°C
Ausbeute: 71,8% des theoretischen Wertes
Löslichkeit: löslich in den üblichen organischen Lösungsmitteln
Analyse: C₂₄H₂₄N₂O₅
berechnet % C 68,56; H 5,75; N 6,66
gefunden % C 68,35; H 5,85; N 6,97
I. R. Spektrum (Nujol): 3270 cm-1 (Amid NH), 1770 cm-1 (C=O Ester), 1650 cm-1 (C=O Keton) und 1620 cm-1 (C=O Amid).
Die Verbindungen, hergestellt gemäß den vorstehenden Verfahren und wiedergegeben durch die Formeln (1), sind in den Tabellen II und III verdeutlicht. Für jede Verbindung sind die folgenden Daten angegeben: Molekulargewicht, Schmelzpunkt, Kri­ stallisations-Lösungsmittel, Ausbeute und Reaktionszeit.
Die Verbindung (1-b) wurde durch alkalische Hydrolyse des Esters (1-a) mit der stöchiometrischen Menge 1n-Natronlauge erhalten, wie dies im einzelnen im Beispiel 2 beschrieben ist, denn es war nicht möglich, die direkte Amidierung der 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol- 2-essigsäure mit Glycin auszuführen. Die Verbindung (1-c) wurde durch Veresterung der Säure (1-b) mit Guajacol in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels erhalten, wie dies im einzelnen in Beispiel 3 beschrieben ist.
Pharmakologische Eigenschaften
Die mit den N-monosubstituierten und N,N-disubstituierten Deriva­ ten des 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamids ausgeführten Un­ tersuchungen, die in den Tabellen II und III wiedergegeben sind, zeigen, daß diese Produkte pharmakologische Eigenschaften aufwei­ sen, wie diese für die therapeutische Verwendung bei einigen pathologischen Zuständen geeignet sind. Die Zubereitungen, die auf oralem und/oder parenteralem Wege verabreicht worden sind, be­ fanden sich in Suspension mit 0,5% Carboxymethylcellulose in neutraler pH physiologischer Salzlösung. Im besonderen zeigten die Verbindungen dieser Erfindung eine akute inflammatorische Inhi­ bitionswirkung gleichzeitig mit einer bemerkenswerten analge­ tischen Wirkung. Es ist auch - wie vorstehend beschrieben - nach­ gewiesen worden, daß diese Derivate eine beträchtliche antither­ mische Aktivität besitzen und in vivo Teste zeigen gute anti­ sekretorische und antitussive Aktivität. All diese pharmakolo­ gischen Effekte wurden mit Dosierungen und Verabreichungsformen erzielt, die keine signifikanten toxischen Effekte hervorriefen. Im allgemeinen ist die Toxizität dieser Substanzen sehr klein und insbesondere gastrische Läsionen sind bemerkenswert enthalten, wie dies bei den Beispielen beschrieben ist. Die Dosierung, die Ver­ abreichungswege und im allgemeinen die Methoden, durch die die Effekte an Tieren erhalten wurden, beweisen, daß diese Verbin­ dungen in der Humantherapie für pathologische Zustände verwendet werden können, charakterisiert durch Phlogosis und Schmerz. Wie die beschriebenen experimentellen Daten als Beispiel zeigen, ist die Aktivität von einigen der Verbindungen im Vergleich zu jener des Dihydrat-Natriumsalzes der 1-Methyl-5-p-toluoyl-2-essigsäure (TOLMETIN Na·2 H₂O) bei äquimolekularen Dosierungen bemerkenswert und auch mit jener des Indomethacins im antiinflammatorischen Test.
Antiinflammatorische Aktivität
Dieser Effekt wurde mittels eines experimentellen Modells bestimmt unter Reproduktion einer akuten Inflammation. Für diesen Zweck wurde der durch Carrageen in induzierte Ödem-Test verwendet gemäß der von C. A. Winter beschriebenen Methode (J. Pharmac. Exp. Ther. 141: 369, 1963). Als Vergleichssubstanzen mit bekannter antiinflamma­ torischer Aktivität wurden Indomethacin und TOLMETIN Na·2 H₂O (S. Wong, J. F. Gardocki and T. P. Pruss, J. Pharmac. Exp. Ther. 185 (1): 127, 1973) verwendet.
Männliche Albino-Wisterratten mit einem Gewicht von 140-160 g wur­ den 10 Tage im Käfig bei 22±1°C gehalten und mit einer ausge­ wogenen Diät und beliebigen Mengen Wasser versorgt. 18 Stunden vor der Versuchsdurchführung wurden die Tiere wahllos in Gruppen von 10 eingeteilt und nüchtern, jedoch mit freiem Zugang zum Wasser, gehalten. Jede Dosis wurde an 3 Gruppen von Ratten getestet. Jede Verbindung wurde entweder oral - durch einen Magenschlauch - oder parenteral - intraperitoneale Injektion - verabfolgt.
Kontrollen:
0,5%ige Carboxymethylcellulose-Suspension in physio­ logischer Salzlösung 10 ml/kg.
Behandlung:
Die Suspension der zu testenden Verbindungen wurde bei den spezifiziert angegebenen Dosierungen in der gleichen Träger-Suspension und mit dem gleichen Volumen (10 ml/kg) wie bei den Kontrollen benutzt.
Eine Stunde nach Verabreichung der Verbindungen und der Träger- Suspension erhielt jede Ratte durch subkutane Injektion in die plantare Oberfläche der linken Pfote 0,1 ml 1%ige sterile Car­ rageenin-Suspension, um die Ödembildung, hervorgerufen zwecks Be­ stimmung des Schutzeffektes der zu prüfenden Substanzen, zu be­ stimmen. Die Wechsel in den plantaren Volumina jedes Tieres wur­ den durch die plethysmographische Methode unter Verwendung eines digitalen Wasser-Plethismographen (Modell 7150-Basile) nach 2, 4, 6, 24, 48 und 72 Stunden nach Verabreichung der das Ödem auslö­ senden Substanz bestimmt. Die Ödem-Inhibierung wurde durch Be­ rücksichtigung der plantaren Oberfläche der unbehandelten Pfote und des Grades der Inflammation bei den Kontrollen berechnet.
Tabelle IV führt die getesteten Verbindungen, ihre Konzentration, die Wege der Verabreichung und relative Prozentsätze der Ödem- Inhibierungen auf; die Daten sind am Ende der Tabelle IV erläu­ tert.
Analgetische Aktivität
Mit Hilfe des mit Phenylchinon verursachten Schmerztestes nach E. Siegmund (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95; 729, 1957) wurde die analgetische Aktivität von einigen der Verbindungen, die in den Tabellen II und III aufgeführt sind, ermittelt und im Vergleich mit der bekannten analgetischen Aktivität des TOLMETIN Na·2 H₂O (H. Nakamura and M. Shimizu, Br. J. Pharmacol. 73: 779, 1981) be­ wertet. Männliche Wister-Ratten mit 110±5 g Körpergewicht wurden 10 Tage lang bei 22±1°C im Käfig gehalten und mit einer ausgewogenen Diät mit unbeschränktem Zugang zum Wasser versorgt. 24 Stunden vor der Durchführung der Untersuchungen wurden die Tiere ohne Auswahl in Gruppen von 10 Stück zusammengestellt und 14 Stunden nüchtern - mit freiem Zugang zum Wasser - gehalten.
Jede Dosis wurde an 3 Gruppen der Ratten geprüft. 30 Minuten nach der Verabreichung der entweder oral oder parenteral verabreichten zu testenden Produkte und der Träger allein (0,5% Carboxymethyl­ cellulose in physiologischer Salzlösung) an die Gruppen der Kon­ trolltiere wurde jeder Ratte 2 ml einer 5%igen absoluten Äthanol enthaltenden wässerigen Lösung mit 0,36% Phenyl-p-chinon (Sigma Chemical Company) verabfolgt, um Schmerzen hervorzurufen. 15 Minuten nach der Verabfolgung des Phenyl-p-chinons wurde die Anzahl der Kontraktionen für 20 Minuten gezählt. Der Inhibie­ rungseffekt der zu prüfenden Substanzen auf die abdominalen Kon­ traktionen, hervorgerufen durch Phenyl-p-chinon, wurde nach der folgenden Formel berechnet:
Tabelle V gibt die Testverbindungen, Dosierungen, Verabreichungs­ wege und ihre Wirksamkeit, ausgedrückt im Prozentsatz des Schutzes unter Berücksichtigung der Tatsache, daß Phenyl-p-chinon 30 Minu­ ten nach den zu testenden Verbindungen verabreicht wurde, wieder.
Tabelle V-a zeigt die analgetische Aktivität der Verbindungen 1-d im Vergleich mit TOLMETIN unter Berücksichtigung, daß diese Verbindungen auf oralem Wege 1, 2, 4, 6, 8, 16 und 24 Stunden vor dem Phenyl-p-chinon verabreicht wurden.
Antipyretische Aktivität
Zur Bestimmung dieser Aktivität wurde Hyperthermie an männlichen Albino-Wister-Ratten mit einem Körpergewicht von 250±10 g durch intraperitoneale Injektion von 10 ml/kg einer 1,5%igen Suspension von trockener, gereinigter Brauereihefe (Carlo Erba) hervorge­ rufen. Die zum Vergleich benutzte Substanz war TOLMETIN Na·2 H₂O, dessen antipyretische Aktivität gut bekannt ist (S. Wong, S. F. Gardocki and T. P. Pruss, J. Pharmac. Exp. Ther. 185 (1): 127, 1973). Die Tiere wurden in den in den Tests genannten Bedingun­ gen im Käfig gehalten. Die Tiere, die 5 Stunden nach der Verab­ reichung der Hefe eine Körpertemperaturerhöhung von 1,5°C oder mehr gegenüber den Ausgangstemperaturen, bestimmt durch eine rektale Messung mittels eines YSI Thermometers (73 ATP Modell, Yellow Springs Instruments Company) aufwiesen, wurden für die Experimente ausgewählt. Die Tiere wurden dann wahllos zu Gruppen mit 10 Stück zusammengestellt, und die zu prüfenden Verbindungen und der Träger wurden auf oralem und parenteralem Wege verab­ reicht, wobei jede Dosis in 2 Gruppen getestet wurde. Die Körper­ temperatur wurde nach 1, 2 und 3 Stunden nach Verabreichung der Substanzen bestimmt. Mit Hilfe dieser Bestimmungen war es mög­ lich, die prozentualen Wechsel in der Körpertemperatur der be­ handelten Gruppen im Vergleich mit den Kontrollen, die den Träger allein erhalten hatten, zu ermitteln.
Tabelle VI zeigt die Testverbindungen, Dosierungen, die Verabrei­ chungswege und in Prozenten die Herabsetzung der Körpertemperatur.
Antisekretorische Aktivität
Das Experiment wurde in Übereinstimmung mit der Methode von Y. Kas´ (Folia Pharmacol. Jap. 73: 605, 1977) durchgeführt, um zu untersuchen, ob die zu prüfenden Substanzen entweder keinen oder einen Wechsel im Volumen des Speichels, der durch den respiratorischen Luftweg ausgeschieden wird, hervorrufen. Gruppen von 4 männlichen Albino-Neuseeland-Kaninchen (mittleres Körper­ gewicht 2,5 kg) wurden zum Testen jeder Dosis pro Einzelgruppe verwendet. Die Tiere wurden mit Urethan anästhesiert (1,1 g/kg Körpergewicht) auf intraperitonealem Wege, und eine Y-Kanüle wurde in die Trachea eingesetzt. Um die Speichelsekretion zu stimulieren wurde ein Befeuchter mit der Kanüle verbunden, um die Tiere spontan mit Luft mit 100% Feuchtigkeit bei einer kon­ stanten Temperatur bei 39°C zu beatmen. Der abgeschiedene Spei­ chel wurde durch eine andere Öffnung in der Kanüle gesammelt und 3 und 6 Stunden nach Verabreichung der Testverbindungen oder des Trägers allein in der Größenordnung von 2 mg/kg (Kontrollen) ge­ messen. Die Berechnung der Erhöhung oder Herabsetzung in der Speichelsekretion wurde auf die Prozentsatzdifferenzen zwischen den Gruppen - behandelt mit Testverbindungen - und der Kontroll­ gruppe bezogen. Tabelle VII gibt die Prozentsatzdifferenzen in der Speichelsekretion, die getesteten Verbindungen mit relativen Dosierungen und Verabreichungswege an.
Antitussive Aktivität
Der antitussive Effekt wurde an Albino-Meerschweinchen im Gewicht von 300 g unter Verwendung der Methode nach Y. Kas´ (Selected Pharmacological Testing Methods, S. 363, Marcel Dekker Inc., New York, 1968) ermittelt. Jede Dosierung wurde an einer Gruppe von Tieren mit einer in die Trachea eingesetzten Y-Kanüle geprüft. Um Husten zu provozieren, wurde die Mucosa der trachealen Bifurka­ tion mechanisch durch Einsetzen einer Wildschweinhaarborste durch eine Öffnung in der Kanüle mechanisch stimuliert, während die andere Öffnung mit einem Kymographen verbunden war, um die Ampli­ tude und/oder die Frequenz aufzuzeichnen. Die Reduktion in der Anzahl der Hustenanfälle wurde eine Stunde nach Verabreichung der Testverbindungen ermittelt, indem die Aufzeichnungen 20 Minuten beobachtet wurden und mit der Reaktion der Kontrolltiere ver­ glichen wurde. Tabelle VIII zeigt die getesteten Verbindungen, Dosierungen, Verabreichungswege und Prozentsätze der Hustenan­ fälle.
Ulcerogene Aktivität
Männliche Wister-Ratten mit einem Körpergewicht von 180 g wurden beliebig zu Gruppen von 10 Stück zusammengestellt. Drei Dosierun­ gen jeder Verbindung wurden verabreicht. Eine Gruppe erhielt den Träger allein (10 ml/kg Körpergewicht). Jede Dosis wurde oral an 4 aufeinanderfolgenden Tagen verabfolgt. Am 5. Tag wurden die Ratten getötet und einer Necropsie unterworfen. Der ulcerogene Effekt wurde mit Hilfe der folgenden Skala ausgewertet:
Anzahl der Läsionen
  • 1. Jeder hämorrhagische Punkt mit mindestens 1 mm Durchmesser wurde als 1 Lösion bezeichnet.
  • 2. Hämorrhagische Punkte mit weniger als 1 mm Durchmesser wurden in folgender Weise bezeichnet:
    • a) 1 bis 9 = eine Läsion
    • b) 10 bis 19 = zwei Läsionen
    • c) 20 bis 29 = drei Läsionen
Schweregrad der Läsionen
1) keine Läsion
0
2) gastrische mucosale Irritation ohne Hämorrhagie 1
3) hämorrhagische Punkte kleiner als 1 mm Durchmesser 2
4) hämorrhagische Punkte zwischen 1 und 3 mm Durchmesser 3
5) hämorrhagische Punkte größer als 3 mm Durchmesser 4
6) Perforationen 5
Mittels dieser Skala war es möglich, den gastrischen Schädigungs­ index zu erhalten:
Die Ergebnisse sind in Tabelle IX wiedergegeben.
Toxizität
Die akute Toxizität der Testverbindungen wurde an männlichen Albino-Schweizer-Mäusen (23±1 g) und männlichen Wister-Ratten (110 g) mittels oraler und intraperitonealer Verabreichung er­ mittelt. Tabelle X gibt die ermittelten LD₅₀-Werte (mg/kg) wieder.
Die in den Tabellen IV-VIII enthaltenen Daten zeigen den be­ trächtlichen pharmaco-therapeutischen Effekt der N-monosubsti­ tuierten und N,N-disubstituierten Derivate des 1-Methyl-5-p- toluoylpyrrol-2-acetamids bei den getesteten Dosierungen und im Vergleich mit den Kontrollprodukten. Besonders - wie gezeigt - wurde durch die antiinflammatorische Aktivität Phlogosis für mehr als 24 Stunden bei dem durch Carrageenin induzierten Ödemtest in­ hibiert. Die geringe Toxizität der vorstehend genannten Derivate bestätigt diesen einen hohen therapeutischen Wert. Es sei bemerkt, daß die akuten Toxizitätswerte (Tabelle X) einige Größenordnungen höher sind als jene, die für das Erreichen pharmakologisch ak­ tiver Dosen benötigt werden. Ferner ist es interessant festzu­ stellen, daß der ulcerogene Effekt mäßig ist, wie die Anzahl der gastrischen Läsionen und ihr Schweregrad (Tabelle IX) zeigt, ganz allgemein im Gegensatz zu den antiinflammatorischen Mitteln, die einen markanten ulcerogenen Effekt liefern. Die Verabreichung an gesunde Tiere bei den in den Experimenten verwendeten Dosie­ rungen und Verabreichungen rief keinen Tod in den Lang- oder Kurzzeittesten hervor und es wurden auch keine Anzeichen von toxischen Effekten beobachtet. Die Ergebnisse in den Tabelle IV-VIII weisen die therapeutische Leistungsfähigkeit der Arzneimit­ telzubereitungen der vorliegenden Erfindung nach.
Den Patienten, die einen Bedarf an antiinflammatorischen, analge­ tischen, antipyretischen und antisekretorischen Arzneimittelzu­ bereitungen haben, können oral oder parenteral eine therapeu­ tisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten.
Die Dosis für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), oral oder parenteral verabreicht, beträgt im allgemeinen zwischen 2 und etwa 15 mg/kg Körpergewicht/Tag. Jedoch können größere oder kleinere Dosen durch den behandelnden Arzt unter Berücksichti­ gung des Alters, des Gewichtes und der allgemeinen Konstitution des Patienten unter Verwendung der beruflichen Erfahrung verord­ net werden.
In der Praxis werden die Verbindungen oral oder parenteral in einer der üblichen pharmazeutischen Formen verabreicht, die nach den bekannten üblichen Verfahren der pharmazeutischen Technologie hergestellt werden. Diese Formen umfassen feste und flüssige Ein­ heitsdosierungsformen wie Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lö­ sungen oder Sirupe, wie auch injizierbare Formen wie sterile Lösungen für Ampullen und Fläschen. Nachstehend werden einige, nicht beschränkende Beispiele für Arzneimittel-Zuberei­ tungen angegeben, die zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet sind.
Tabelle III
N,N-disubstituierte Derivate des 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamids
Tabelle IV
Antiinflammatorische Aktivität von N-monosubsti­ tuierten und N,N-disubstituierten Derivaten von 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamid
Tabelle IV - Teil 2
Tabelle V
Analgetische Aktivität von N-monosubstituierten und N,N-disubstituierten Derivaten von 1-Methyl- 5-p-toluoylpyrrol-2-acctamid (Phenyl-n-clinon Schmerztest)
Tabelle Va
Analgetische Aktivität von 1-Methyl-5-p-toluoyl- pyrrol-2-acetamidoessigsäureguajacylester (1-c) und TOLMETIN Na·2 H₂O nach oraler Verabreichung nach 1, 2, 4, 6, 8, 16, 24 Stunden vor der Phenyl­ chinon-Verabreichung
Tabelle VI
Antipyretische Aktivität von N-monosubstituierten und N,N-disubstituierten Derivaten von 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamid
Tabelle VII
Antisekretorische Aktivität von N-monosubsti­ tuierten und N,N-disubstituierten Derivaten von 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamid
Tabelle VIII
Antitussive Aktivität von N-monosubstituierten und N,N-disubstituierten Derivaten von 1-Methyl- 5-p-toluoylpyrrol-2-acetamid
Tabelle IX
Ulcerogene Aktivität von N-monosubstituierten und N,N-disubstituierten Derivaten von 1-Methyl- 5-p-toluoylpyrrol-2-acetamid
Tabelle X
Akute Toxizität von M-monosubstituierten und N,N-disubstituierten Derivaten von 1-Methyl- 5-p-toluoylpyrrol-2-acetamid

Claims (3)

1. N-substituierte Derivate des 1-Methyl-5-p-toluoyl-pyrrol-2- acetamids der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoffatom und R₁ die Gruppe und R und R₁ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebun­ den sind, einen Morpholino- oder N-Methylpiperazinoring bedeuten und ihre pharmakologisch zulässigen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 genannten Ver­ bindungen, gekennzeichnet durch
  • (a) Umsetzen eines Amins der allgemeinen Formel NHRR₁, worin R und R₁ die verstehend erläuterte Bedeutung haben, oder R ein Wasserstoffatom und R₁ die Äthoxycarbonylmethylgruppe ist, mit einem aktivierten Derivat der 1-Methyl-5-p-toluolyl-pyrrol-2-essigsäure der allgemeinen Formel worin X eine geeignete aktivierende Gruppe für die Begün­ stigung der Bildung der Amidbindung mit den vorstehend spezifizierten Aminen ist, bei Temperaturen zwischen etwa 0°C und 35°C entweder in Gegenwart von aprotischen oder protischen Lösungsmitteln in Abhängigkeit der Natur der aktivierenden Gruppe nach an sich bekannter Methode und gegebenenfalls
  • (b) Hydrolysieren des in der Stufe (a) erhaltenen 1-Methyl-5-p- toluoylpyrrol-2-acetamidoessigsäureäthylesters zur 1-Methyl- 5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidoessigsäure nach an sich bekannter Methode oder gegebenenfalls
  • (c) 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidoessigsäure mit Guajacol in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels nach an sich bekannter Methode verestert und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit pharmakologisch zulässigen nichttoxischen Säuren oder Basen in die Salze überführt.
3. Arzneimittelzubereitung, die eine Verbindung gemäß dem Anspruch 1 und pharmakologisch zulässige Träger- und Verdünnungsmittel enthält.
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