JPH04210963A - ピロール酢酸アミド - Google Patents

ピロール酢酸アミド

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JPH04210963A
JPH04210963A JP3033082A JP3308291A JPH04210963A JP H04210963 A JPH04210963 A JP H04210963A JP 3033082 A JP3033082 A JP 3033082A JP 3308291 A JP3308291 A JP 3308291A JP H04210963 A JPH04210963 A JP H04210963A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は１−メチル−５−ｐ−ト
ルオイルピロール−２−酢酸のアミドに関する。 ［０００２］さらに詳しくは本発明は、一般式（Ｉ）＝
［０００３］
【化１６】 ［０００４］　　（式中、Ａは−ＮＨＲＩ　　（式中、
Ｒ１はＳＨおよび（または）　ＣＯＯＲ３（式中、Ｒ３
は水素原子、ＣＨ３、Ｃ２Ｒ５またはアルコキシ置換フ
ェニル基であって、該アルコキシ基は１〜３個の炭素原
子を有する）で置換されている１〜３個の炭素原子を有
するアルキル基；　−ＣＯＲ４基（式中、Ｒ４は ［０００５］
【化１７】 （０００６］　　（式中、Ｒ５は１〜３個の炭素原子を
有するアルキル基である）で示される置換基である）で
置換されている１〜３個の炭素原子を有するアルキルア
ミノ基；１または２以上の１〜３個の炭素原子を有する
アルキル基、カルボキシル基または該カルボキシル基と
１〜３個の炭素原子を有するアルコールとのエステルで
置換されているフェニル基；あるいはメチル置換ピリジ
ル基である）、 ［０００７］
【化１８】 ［０００８］または ［０００９］
【化１９】 （００１０１である）で示される化合物およびその薬理
学的に許容しつる塩に関する。 ［００１１］一般式（Ｉ）で表わされる化合物の好まし
い例としては、１−メチル−５−ｐ−トルオイルピロー
ル−２−アセトアミド酢酸；１−メチル−５−ｐ−トル
オイルピロール−２アセトアミド酢酸のエチルエステル
；１−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール−２−アセ
トアミド酢酸のグアヤシルエステル；１−メチル−５−
ｐ−トルオイルピロール−２−Ｎ−（１−カルボキシメ
チル−２−メルカプト−１−エチル）アセトアミド；１
−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール−２−Ｎ−（４
−メチル−２−ピリジル）アセトアミド；１−メチル−
５−ｐ−トルオイルピロール−２−Ｎ−（４−カルボキ
シエチル−フェニル）アセトアミド；１−メチル−５−
ｐ−トルオイルピロール−２−Ｎ−（４−カルボキシフ
ェニル）アセトアミド；１−メチル−５−ｐ−トルオイ
ルピロール−２−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ア
セトアミド；１−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール
−２−酢酸−２［Ｎ−（４−メチル−１−ピペラジニル
）アセトアミド］ヒドラジド；１−メチル−５−ｐ−ト
ルオイルピロール−２−Ｎ−［（４−メチル）−１−ピ
ペラジニル］アセトアミドおよび１メチル−５−ｐ−ト
ルオイルピロール−２−Ｎ−（４−モルホリニル）アセ
トアミドがある。 ［００１２］
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】前記化合
物の構造はいずれも一般名トルメチン（ＴＯＬＭＥＴ　
Ｉ　Ｎ）として公知でありトルメチンナトリウム２水化
物（ＴＯＬＭＥＴＩＮＮａ　　・２Ｈ２０）の形態で治
療に用いられている抗炎症剤の１−メチル−５−ｐ−）
ルオイルピロールー２−酢酸（米国特許第６５６．０７
４号、１９６７年７月２６日）と類似している。トルメ
チンはピロール構造を有する抗炎症剤に属し、１−ｐ−
クロロフェニル−２，５−ジメチルピロール−３−イル
酢酸（一般名：クロピラツク（ＣＬＯＰＩＲＡＣ）　）
および５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチ
ルピロール−２−イル酢酸（一般名：ゾメピラック（Ｚ
ＯＭＥＰＩＲＡＣ）　）の構造と類似する。 ［００１３］前記抗炎症剤にはカルボキシル基が存在す
るため、出血性（ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅ　）または消
化性（ｐｅｐｔｉＣ）の潰瘍形成のような胃腸管に対す
る好ましくない副作用がみられる。 ［００１４］叙上の副作用をなくすためにすでに前記カ
ルボキシル基をエステルに置換した種々のトルメチン誘
導体に関する研究がなされてきたが、該誘導体はｉｎ　
ｖｉｖＯで加水分解酵素によってエステルから再び酸に
変換されるため、トルメチンのプロドラッグにすぎなか
った。 ［００１５］
【課題を解決するための手段】叙上の問題点を解決すべ
く本発明者は鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で示
されるアミド誘導体がｉｎ　ｖｉｖｏで酵素による加水
分解の影響をうけないことを見出し、本発明を完成する
にいたった。 ［００１６１本発明は一般式（Ｉ）： ［００１７］
【化２０】 ［００１８］　　（式中、Ａは−ＮＨＲ＋　　（式中、
Ｒ１はＳＨおよび（または）　Ｃ００Ｒ３（式中、Ｒ３
は水素原子、ＣＨ３、Ｃ２Ｈｓ　またはアルコキシ置換
フェニル基であって、該アルコキシ基は１〜３個の炭素
原子を有する）で置換されている１〜３個の炭素原子を
有するアルキル基；　Ｃ０Ｒ４基（式中、Ｒ４は ［００１９］
【化２１】 ［００２０］　（式中、Ｒ５は１〜３個の炭素原子を有
するアルキル基である）で示される置換基である）で置
換されている１〜３個の炭素原子を有するアルキルアミ
ノ基；１または２以上の１〜３個の炭素原子を有するア
ルキル基、カルボキシル基または該カルボキシル基と１
〜３個の炭素原子を有するアルコールとのエステルで置
換されているフェニル基；あるいはメチル置換ピリジル
基である）、 ［００２１］
【化２２】 ［００２２］または ［００２３］
【化２３】 （００２４］である）で示される化合物およびその薬理
学的に許容しうる塩を提供する。 ［００２５］すなわち、本発明の一般式（Ｉ）　　で示
される化合物はそれ自身に抗炎症作用があり、該作用は
体内でアミドが酸に変換されることによってひきおこさ
れるものではない。つまり本発明の化合物はトルメチン
の単なるプロドラッグではない。さらに本発明の化合物
はトルメチンよりも強力でかつ持続性のある抗炎症作用
を有する。また抗炎症作用のほかに鎮痛、解熱、抗分泌
および鎮咳作用をも有し、治療剤として有用に用いつる
。 ［００２６］
【実施例】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物はつ
ぎ：に示す方法に従って製造しうる。一般式（ＸＩＩＩ
）　：ＨＡ　　　　　　　　　　（ＸＩＩＩ）（式中、
Ａは前記と同じ）で示されるアミンと一般式（ＸＩＶ）
　　： ［００２７］
【化２４】 ［００２８］　　（式中、Ｘは前記アミンとアミド結合
を形成するのに適した活性化基である）で示される１−
メチル−５−ｐ−トルオイルピロール−２−酢酸の活性
化された誘導体とを約０〜３５℃で、活性化基の性質に
応じて非プロトン性もしくはプロトン性溶媒の存在下に
反応させ、えられる生成物がＣＯＯＲ３基（式中、Ｒ３
はＨを除く以外は前記と同じ）を有するばあいにはさら
に加水分解して対応する酸を遊離させ、それによってえ
られる生成物がルＯＨ基（式中、Ｒ３はＨを除く以外は
前記と同じ）を有するばあいにはさらにエステル化する
。 ［００２９］前記一般式（ＸＩＶ）で示される活性化さ
れた誘導体として好ましいものは前記Ｘがハロゲン原子
、好ましくは塩素原子、一般式（ＸＶ）　：
【００３０
】
【化２５】 （００３１１（式中、Ｒ６およびＲ７は同じかまたは異
なり１〜３個の炭素原子を有するアルキル基または５〜
６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、好ましくは
シクロヘキシル基である）で示される残基または［００
３２］
【化２６】 ［００３３］で示されるものである。 ［００３４］前記一般式（ＸＩＶ）で示される活性化さ
れた誘導体はいずれも公知の方法によって製造しうる。 ［００３５］すなわち、Ｘがハロゲン原子のばあいは１
−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール−２−酢酸をハ
ロゲン化する。 ［００３６］Ｘが一般式（ＸＶ）　： ［００３７］
【化２７】 ［００３８］　　（式中、Ｒ６およびＲ７は前記と同じ
）で示される残基であるばあいは、１−メチル−５−ｐ
−トルオイルピロール酢酸とＮ、　Ｎ’−ジアルキルカ
ルボジイミド、好ましくはＮ、　Ｎ’−ジシクロへキシ
ルカルボジイミドとを好ましくはｐ−トルエンスルホン
酸、４−ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下に
縮合反応させる。 ［００３９］Ｘが ［００４０１
【化２８］ ［００４１１のばあいは、１−メチル−５−ｐ−）ルオ
イルピロールー２−酢酸とＮ、Ｎ’−カルボニルジイミ
ダゾールとを好ましくはナトリウムエチレート、マグネ
シウムエチレートなどの触媒の存在下に縮合反応させる
。 ［００４２］反応に供する前記一般式（ＸＩＩＩ）で示
されるアミン量は一般的には一般式（ＸＩＶ）で示され
る活性化された誘導体最の１〜１．５倍モル、好ましく
は１．２倍モルである。つぎに第１表に反応に供する前
記一般式（ＸＩＩＩ）のアミンとして好ましいものを例
示する。 ［００４３］ 【表１】 第 表 ［００４４１本発明化合物の製造法における反応は一般
的には触媒の存在下または不存在下に非極性溶媒中で行
なうが、縮合剤としてＮ、　　Ｎ’−ジシクロへキシル
カルボジイミドを用いるばあいは水−ジオキサンまたは
水テトラヒドロフラン混合物を用いることができる。好
ましい溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキ
シド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドがあるが、無水溶
媒を用いたばあい収率が最も高く、５０〜９０％であり
、平均収率は約７０％である。反応温度は０〜３５℃、
好ましくは約２０℃である。必要ならＮ２ガスもしくは
他の不活性ガス雰囲気下に反応混合物を激しく撹拌しな
がら反応させるのが好ましい。また各反応物を混合する
際には反応温度を前記範囲内に保つようにゆっくりと加
える。反応時間は用いるアミンの種類によって異なるが
、約１５分〜６時間で反応が終了する。えられる反応混
合物はさらに濾過、シリカゲル、アルミナまたは他の不
活性媒体を用いたカラムクロマトグラフィーなどの公知
の分離方法を用いた常法にしたがって処理する。 ［００４５］本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の
薬理学的に許容しうる塩は公知の方法によってえられる
。 すなわち、一般式（Ｉ）で示される化合物を、薬理学的
に許容しうる毒性のない酸または塩基と反応させる。該
薬理学的に許容しうる毒性のない酸または塩基は当該技
術分野における熟練者にとって自明のものであり、酸性
化合物の塩としては、たとえばナトリウム塩、カリウム
塩、グルカミン塩、ジエタノラミン塩などが好ましく、
塩基性化合物の塩としてはたとえば塩酸塩、硫酸塩、サ
リチル酸塩、安息香酸塩、パモイツク酸塩（ｐａｍｏａ
ｔｅ　）などが好ましい。 ［００４６］つぎに本発明の化合物のいくつかについて
その製造法と物理化学性質とを実施例および第２表、第
３表をあげてさらに詳しく説明するが、本発明はかかる
実施例のみに限定されるものではない。 ［００４７］ 実施例１ １−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール−２−アセト
アミド酢酸エチルエステル（第２表中１−ａ）の製造法
３．４ｇ　（０，０２１モル）の１，１′−カルボニル
ジイミダゾールを７０ｍ１の乾燥テトラヒドロフラン（
以下ＴＨＦ）に溶解せしめた溶液を激しく撹拌しながら
溶液温度を約２０℃に維持するように氷水で冷却しつつ
４．６ｇ　（０，０１８モル）の１−メチル−５−ｐ−
トルオイルピロール−２−酢酸を１５０ｍ１の乾燥ＴＨ
Ｆに溶解せしめた溶液を約３０分かけて添加し、添加終
了後さらに２０℃で１時間撹拌した。ついで該反応混合
物に３．２ｇ　（０，０２３モル）のアミノ酢酸エチル
エステル塩酸塩を添加し、生じたサスペンションに激し
く撹拌しながら３．２ｍｌ　（２，３ｇ　；　０．０２
３モル）のトリメチルアミンを２０ｍ１の乾燥ＴＨＦに
溶解せしめた溶液を滴下した（該トリメチルアミンの添
加は前記アミノ酢酸エチルエステル塩酸塩の代わりにア
ミノ酢酸エチルエステルを使用したばあいは省略しうる
）。滴下終了後反応混合物をさらに２０℃で３時間撹拌
し、ついで析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾別し、
えられた濾液を５５℃の水浴中で減圧下に蒸発させた。 生成した濃厚な油状残渣を２００ｍ１の酢酸エチルに溶
解せしめ、分液漏斗に移し、ＩＮの水酸化ナトリウム水
溶液（３Ｘ３０ｍ１）で洗浄して未反応の１−メチル−
５−ｐ−トルオイルピロール−２−酢酸を除去し、つい
で水（３ｘ３０ｍｌ）で洗浄した。さらに有機層をＩＮ
の塩酸（３ｘ３０ｍｌ）で洗浄して未反応の出発物質中
のアミンを除去し、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液（
３Ｘ３０ｍ１）で中性になるまで洗浄した。該有機層に
無水硫酸ナトリウムを添加し１２時間静置させて乾燥し
た。濾過後水浴５０℃、真空圧で溶媒を蒸発させた。え
られた固体残渣をベンゼン−シクロヘキサン（１：　１
）から再結晶し、式＝［００４８］
【化２９】 ［００４９］で示される化合物４．８ｇをえた。該化合
物の物理化学的性質は次のようであった。 分子景：　３４２．３８ 融点：１３２〜１３３℃ 収　率ニア８．７％（理論値に対し） 溶解皮：有機溶媒一般に対し可溶 元素分析値：　Ｃｌ９Ｈ２２Ｎ２０４ 計算値（％）　　：　Ｃ６６，６５Ｈ６，４８Ｎ８．１
８実測値（％）　　：　Ｃ６６，４７Ｈ６，４０Ｎ７．
９０ＩＲスペクトル分析値（ヌジョール）　　：３２７
５ｃｎｒ’　　（アミド基のＮＨ）　、１７５０．１７
２５．１６４０および１６２０ｃｍ−１（それぞれエス
テル基、ケト基およびアミド基のＣ＝Ｏ） 実施例２ １−メチル−５−ｐ−）ルオイルピロールー２−アセト
アミド酢酸 （第２表中１−ｂ）の製造法４．４５ｇ　　（０，０１
３モル）の１メチル−５−ｐ−）ルオイルピロールー２
−アセトミド酢酸エチルエステル（１−ａ）　、５０ｍ
１のエタノール、２５ｍ１のＴＨＦおよび１９．５ｍｌ
　（０，０１９５モル）のＩＮ水酸化ナトリウム水溶液
を混合し、該混合物を室温（２０〜２５℃）で１．５時
間撹拌した。ついで該混合物を水で３００ｍ１に希釈し
、３７％塩酸で徐々に酸性化した。析出した生成物を濾
取し、乾燥して３．４ｇの固体をえ、これをエタノール
から再結晶して式： ％式％
【３０］ ［００５１］で示される化合物２．３ｇをえた。該化合
物の物理化学的性質はつぎのようであった。 ［００５２］ 分子量：　３１４．３３ 融点＝２０３〜２０５℃ 収　率：　５７．８％（理論値に対し）溶解度：アルカ
リに可溶 元素分析値：　Ｃｌ７Ｈ１８Ｎ２０４ 計算値（％）　　：　Ｃ６４，９５Ｈ５，７７Ｎ８．９
１実測値（％）　　：　Ｃ６４，６５Ｈ５，６７Ｎ８．
６５ＩＲスペクトル分析値（ヌジョール）　　：３２７
５ｃｍ−１（アミド基のＮＨ）、１７３８ｃｍ’　　（
カルボキシル基のＣ＝０）、１６２５ｃｎｒ’　　（ケ
ト基およびアミド基のＣ＝Ｏ） ＮＭＲスペクトル分析値（溶ｔＪｊＥＤＭｓＯ−ｄ６　
；内部標準：ＴＭＳ）：δ　（ｐｐｍ　）　２．４　　
（３Ｈ，ｓ　、　ｐ−トルオイルのＣＨ３）、３．７　
　（２Ｈ，ｓ　、　ＣＨ２Ｃ０ＮＨ）、３．８〜３．９
　　（２Ｈ，ｄ　、　　ＣＨ２Ｃ００Ｈ）、３．９　　
（３Ｈ，ｓ　、　　ＣＨ３Ｎ＝）、６．２　　（ＬＨ，
東、ピロール環の３位のプロトン）、６．６　　（ＬＨ
，ｄ、ピロール環の４位のプロトン）、７．３〜７．７
　　（４Ｈ１２つの二重線、ベンゼン環のプロトン）、
８．４５　（ＬＨ，ｔ、　　ＮＨ） 質量分析値： ［００５３］ 【化３１】 ［００５４］ 実施例３ １−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール−２−アセト
アミド酢酸グアヤシルエステル（第２表中１−ｃ）の製
造法２．４ｇ　（７，６４ミリモル）の１−メチル−５
−ｐ−トルオイルピロール−２−アセトミド酢酸（１−
ｂ）を１５０ｍ１の乾燥ＴＨＦに溶解せしめた溶液に１
．５ｇ　（９，１７ミリモル）の１，１′カルボニルジ
イミダゾールを７０ｍ１の乾燥ＴＨＦに溶解せしめた溶
液を３０分かけて滴下した。滴下につれて化合物（１−
ｂ）のイミダゾリドを含有する沈澱が析出した。 滴下終了後生じたサスペンションをさらに室温で１時間
撹拌した。ついで１．４ｇ　（９，１７ミリモル）のグ
アヤコールを３０ｍ１の乾燥ＴＨＦに溶解せしめた溶液
を該サスペンションに添加し、室温で２時間、ついで７
０℃に加熱して０．５時間激しく撹拌した。えられた透
明な溶液を温水浴で加熱し真空圧下蒸留することにより
溶媒を留去した。えられた油状残渣を１５０ｍ１の酢酸
エチルに溶解し、ＩＮの水酸化ナトリウム水溶液（１ｘ
ｌｏＯｍｌ　）で洗浄して未反応の１−メチル−５−ｐ
−トルオイルピロール−２−アセトアミド酢酸を除去し
、ついで飽和塩化ナトリウム水溶液（３Ｘ１００ｍｌ　
）で中性になるまで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥したのち濾過し、濾液を温水浴で加熱し真空圧下蒸留
することにより溶媒を留去した。えられた残渣は２゜７
ｇの固体生成物を含有し、シクロヘキサン−ベンゼン（
１：　１）の混合物から再結晶し、式：％式％］
【化３２】 ［００５６］で示される化合物２．３ｇをえた。該化合
物の物理化学的性質はつぎのようであった。 ［００５７］ 分子量：４２０．４５ 融点＝１１７〜１２０℃ 収　率：　７１．８％（理論値に対し）溶解度：有機溶
媒一般に対し可溶 元素分析値：　Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２０５ 計算値（％）　　：　Ｃ６８，５６Ｈ５，７５Ｎ６．６
６実測値（％）　　：　Ｃ６８，３５Ｈ５，８５Ｎ６．
９７ＩＲスペクトル分析値（ヌジョール）　　：３２７
０ｃｍ−１（アミド基のＮＨ）１７７０ｃｍ’　　（エ
ステル基のＣ二〇）、１６５０ｃｎｒ’　　（ケト基の
Ｃ＝０）および１６２０ｃｎｒ’　　（アミド基のＣ−
０）上記方法に従って作製せられた化合物および一般式
（１）および一般式（２）で示される化合物を第２表お
よび第３表に示す。 ［００５８］化合物（１−ｂ）は１−メチル−５−ｐ−
トルオイルピロール−２−酢酸を直接グリシンとアミデ
ージョンすることが不可能なので、実施例２に詳細に記
述したように化学量論的最のＩＮ水酸化ナトリウム水溶
液でエステル（１−ａ）をアルカリ加水分解することに
よってえた。化合物（１−ｃ）は実施例３に詳細に記述
したように適正な縮合剤の存在下グアヤコールで酸（１
−ｂ）をエステル化することによってえた。 ［００５９］
【表２】 第２表 １−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール−２−アセト
アミドのＮ−１置換誘導体［００６０１
【表３］ ＜＊）粗生成物での値 （林）室温で１時間、リフラックスで１時間［００６１
］ 【表４】 第３表 １−メチル−５−ｐ−トルオイルピロール−２−アセト
アミドのＮ−２置換誘導体［００６２］つぎに薬理試験
例をあげて本発明の化合物の薬理作用を説明するが、本
発明はかかる試験例のみに限定されるものではない。 ［００６３］第２表および第３表に示した１−メチル−
５−ｐトルオイルピロール−２−アセトアミドのＮ−１
置換誘導体およびＮ、　Ｎ−２置換誘導体を用いて行な
った薬理試験は該化合物がいくつかの病理学的症状に対
する治療に適切な効果を有することを示した。供試化合
物を中性ＰＨの生理食塩水中の０．５％カルボキシメチ
ルセルロース懸濁液に懸濁させて、経口または非経口で
投与した。とくに本発明の化合物は顕著な鎮痛作用に加
えて優れた抗炎症作用を示した。また後述するように、
本発明の化合物は優れた解熱作用をも示し、ｉｎ　ｖｉ
ｖｏ試験において優れた抗分泌および鎮咳作用を示した
。また叙上の薬物療法の効果は毒性を示さない投与量内
でえられた。−殻内に本発明の化合物の毒性は非常に低
く、とくに後述するように胃の損傷が少なかった。投与
量、投与経路および一般に動物の体に効果をひきおこす
方法は、本発明の化合物が炎症ならびに痛みを特徴とす
る病理学的症状を呈するヒトの疾病の治療に有効に用い
られることを示した。特別な記載がない限り以下に示す
試験例においては比較例として、供試化合物と等モル量
のトルメチンのナトリウム２水化物を用い、また抗炎症
試験においては前記比較例に加えてインドメタシンも比
較例として用い、対照例（コントロール）として５％カ
ルボキシメチルセルロース懸濁液（生理食塩水中）を１
０ｍ１／ｋｇ体重で用いた。 ［００６４］ 試験例１ （抗炎症作用） 急性炎症炎をひきおこす実験モデルを用いて行なった。 すなわち、Ｃ，Ａ、ウィンター（Ｃ，Ａ、Ｗｉｎｔｅｒ
）　　０．Ｐｈａｒｍａｃ。 Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、　１４１．３６９頁（１９６３）　
）の方法にしたがってカラゲニン浮腫試験を行なった。 ただし比較例として公知の抗炎症剤であるインドメタシ
ンおよびトルメチンナトリウム２水化物を用いた（Ｓ、
ワン、Ｊ、Ｆ、ガルトッキ、Ｔ、　Ｐ、プラス（Ｓ、Ｗ
ｏｎｇ、　Ｊ、Ｆ、Ｇａｒｄｏｃｋｉ、　Ｔ、Ｐ、Ｐｒ
ｕｓｓ　）　　（Ｊ。 Ｐｈａｒｍａｃ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、　１８５（１）、
１２７頁（１９７３）　）。 ［００６５１体重が１４０〜１６０ｇで、先天性色素欠
乏症のオスのウィスタ一種ラットを１０日間、２２±１
℃の条件で監禁した。ただしこの期間中はバランスのと
れた食餌を与え、水は自由に摂取させた。試験の１８時
間前に被験動物を任意に一群１０匹に分け、水のみ自由
に摂取させて絶食させた。各投与量につき３匹を用いて
試験を行なった。各供試化合物を経口または非経口で投
与した。ただし経口投与のばあいは強制的に餌取させ、
非経口投与のばあいは腹腔的投与によった。また対照と
して０．５％カルボキシメチルセルロース懸濁液（生理
食塩水中）を１０ｍ１／ｋｇ体重で投与し、一方、供試
化合物は対照として用いる該懸濁液に目的とする濃度に
なるように懸濁させ、１０ｍ１／ｋｇで投与した。 ［００６６］供試化合物を投与してから１時間後、左足
の足裏の表面に１％の滅菌カラゲニン懸濁液０．１ｍを
皮下注射して浮腫を作った。被験動物の足裏の体積の変
化をデジタルウォータープレチスモグラフ（ｐｌｅｔｈ
ｙｓｍｏｇｒａｐｈ）　　（モデル７１５０−Ｂａｓｉ
ｌｅ　）によってカラゲニン投与後２．４．６．２４．
４８および７２時間に測定した。カラゲニン未投与の足
裏の体積および対照群の炎症の程度を参照にして浮腫抑
制率を算出した。結果を第４表および第５表に示す。 ［００６７］
【表５】 第　　４　　表 ［００６８］
【表６】 第　　５　　表 ［００６９］第４表および第５表に示した結果から、本
発明の化合物は経口投与でも非経口投与でも比較例に比
して優れた浮腫抑制作用を示した。 ［００７０１ 試験例２ （鎮痛作用） Ｅ、ジークムント（Ｅ、Ｓｉｅｇｍｕｎｄ）　　（Ｐｒ
ｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、９５．７２
９頁（１９５７）　）の方法にしたがってフェニルキノ
ンによって被験動物に捻転をひきおこす方法を用いて供
試化合物の鎮痛作用を調べた。比較例としては公知のト
ルメチンナトリウム２水化物を用いた（Ｈ，ナカムラ、
Ｍ、シミズ（Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、７３．７
７９頁（１９８１）　）。 ［００７１１体重１１０±５ｇのオスのウィスタ一種ラ
ットを１０日間、２２±１℃の条件で監禁した。ただし
この期間中はバランスのとれた食餌を与え、水は自由に
摂取させた。試験の２４時間前に被験動物を任意に一群
１０匹に分け、水のみ自由に摂取させ、１４時間絶食さ
せた。各投与量につき３匹を用いて試験を行なった。供
試化合物または対照としての０．５％カルボキシメチル
セルロース懸濁液（生理食塩水中）を経口または非経口
で投与してから３０分後に各被験動物に０．３６％フェ
ニル−ｐ−キノン（シグマケミカル社）を含む５％無水
エタノール水溶液２ｍｌを投与して捻転をひきおこした
。フェニル−ｐ−キノン投与後１５分からはじめて２０
分間、被験動物の腹部が筆線する回数を数えた。つぎに
示す式を用いて供試化合物の捻転抑制効果を算出した。 ［００７２］
【数１】 抑制率（％）　−（附墨仰Ｐ！欅回麩と二久燃憾ル命卿
炊グ醪ρ−−回■とＸ１００対照例の嗜縮回数 ［００７３］つぎに筆線抑制率の結果を第６表に、また
は化合物（１−ｃ）をフェニル−ｐ−キノン投与１．２
．４．６．８．１６および２４時間前に経口投与したば
あいの鎮痛効果を同じく捻転抑制率によって第７表に示
す。 ［００７４］
【表７】 第　　６　　表 ［００７５］
【表８】 第　　７　　表 ［００７６］表６および表７に示したごとく、本発明の
化合物は比較例に比して優れた鎮痛効果を示した。 ［００７７］ 試験例３ （解熱作用） 体重２５０±１０ｇの先天性色素欠乏症のオスのウィス
ター種ラットに乾燥、精製した醸造酵母（カル口・エル
バ）の１．５％懸濁液を１０ｍ１／ｋｇ体重で腹腔内投
与してラットを発熱せしめた。比較例としては公知の解
熱剤であるトルメチンナトリウム２水化物を用いた（Ｓ
、ワン、Ｓ、　Ｆ、ガルトッキ、Ｔ、　Ｐ、プラス（Ｓ
、Ｗｏｎｇ、　Ｓ、Ｆ、Ｇａｒｄｏｃｋｉ、　Ｔ、Ｐ、
Ｐｒｕｓｓ　）　０．Ｐｈａｒｍａｃ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅ
ｒ、　１８５（１）、１２７頁（１９７３））。 ［００７８］被験動物を前記試験例と同様に監禁し、醸
造酵母投与後５時間に被験動物の体温上昇を直腸温度を
測定して求めた。なお測定にはＹＳＩ温度計（７３ＡＴ
Ｐモデル、イエロー・スプリングス・インストルメント
社）を用いた。ついで被験動物を任意に一群１０匹に分
け、供試化合物または対照化合物を経口もしくは非経口
投与した。各投与量につき２匹を用いた。供試化合物投
与後１．２および３時間後に被験動物の体温を測定した
。叙上の方法によって対照例と比較した供試化合物投与
群の体温変化率を求めた。結果を第８表に示す。 ［００７９］
【表９】 第　　８　　表
【００８０】 試験例４ （抗分泌作用） Ｙ、カセ（Ｙ、　Ｋａｓｅ　）　　（Ｆｏｌｉａ　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、Ｊａｐ、　７３．６０５頁（１９７７
）　）の方法に従って呼吸器系経路から分泌される粘液
の体積変化を求めることによって本発明の化合物の抗分
泌作用を調べた。平均体重２．５ｋｇの先天性色素欠乏
性のオスのニュージランド種ラビットを１群４匹で用い
た。被験動物にウレタンを１．１ｇ／ｋｇ体重で腹腔内
投与して麻酔をかけた。Ｙカニユーレを気管に挿入し、
さらにカニユーレに給湯器を接続して被験動物に３９℃
の定温で湿度１００％の空気を自発的に呼吸させて粘液
分泌を促進させる。供試化合物投与後３および６時間に
それぞれカニユーレの一方のおいている端から分泌され
た粘液を集め、その体積を測った。ただし対照群にはカ
ルボキシメチルセルロースを２■／ｋｇで投与した。対
照群の粘液分泌率に基づいて供試化合物投与群の粘液分
泌率を求めた。結果を第９表に示す。 ［００８１１
【表１０］ 第９表 ［００８２］ 試験例５ （鎮咳作用） Ｙ、カセ（Ｙ、　Ｋａｓｅ　）　　（Ｓｅｌｅｃｔｅｄ
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｔｅｓｔｉｎｇ　
Ｍｅｔｈｏｄｓ、　３６３頁、Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋ
ｅｒ　Ｉｎｃ、、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９６８）　）の
方法に従って本発明の化合物の鎮咳作用を調べた。体重
３００ｇの先天性色素欠乏症のモルモットを用いた。被
験動物の気管支にＹカニユーレを挿入し、一方の端から
野生のブタの毛を挿入し、分岐状気管支の粘膜を機械的
に刺激して咳を惹起し、カニユーレの他方の端をキモグ
ラフ（ｋｙｍｏｇｒａｐｈ　）に接続して振幅および／
または頻度を測定した。供試化合物投与１時間後に２０
分間キモグラフによって測定を行ない、咳の回数の減少
を測定した。結果を第１０表に示す。 ［００８３］ 【表１１】 第１０表 ［００８４］ 試験例６ （潰瘍誘発作用） 体重１８０ｇのオスのウィスタ一種ラットを任意に１０
群に分けた。供試化合物を４日間連続して経口投与し、
５白目に被験動物を殺して剖検した。つぎに示す尺度に
したがって潰瘍誘発作用を調べた。 ［００８５］損傷数 （１）直径１ｍｍ以上の出血部位を１損傷とする。 ［００８６］ とする。 ［００８７］損傷の程度 （１）損傷なし：０ （２）出血を伴わない胃粘膜の炎症＝１（３）直径１ｍ
ｍ未満の出血を伴う損傷：２（４）直径１〜３ｍｍの出
血を伴う損傷＝３（５）直径が３ｍｍより大きい出血を
伴う損傷＝（６）穿孔：５ 叙上の尺度を用いて胃損傷の指標を求めた。 ［００８８］
【数２】 損傷の指標＝（損傷数の平均値）＋（損傷の程度の平均
！　＋損傷発生率（（４）０ ［００８９］結果を第１１表に示す。 ［００９０１
【表１２］ 第１１表 ［００９１］ 試験例７ （毒性） 体重２３±１ｇの先天性色素欠乏症のオスのスイス種マ
ウスおよび体重１１０ｇの先天性色素欠乏症のオスのウ
ィスタ一種ラットを用い、供試化合物を経口または腹腔
的投与して急性毒性を調べた。ＬＤｓｏ値（ｍｇ／ｋｇ
体重）を算出し、結果を第１２表に示す。 ［００９２］ 【表１３】 第１２表 ［００９３］叙上の第４表〜第１１表に示したごとく、
本発明の化合物の１−メチル−５−ｐ−トルオイルピロ
ール−２−アセトアミドのＮ−１置換誘導体およ小、Ｎ
−２置換誘導体は試験に用いた投与量で比較例に比して
優れた薬理作用を示した。とくに抗炎症作用に関しては
、カラゲニン浮腫試験において炎症を２４時間以上抑制
した。また該化合物は第１２表に示したごとく低毒性で
あるため治療剤として有用である。事実、急性毒性のＬ
ＤＥ　ｏ値は薬理活性を示す容量より数倍多かった。さ
らに、本発明の化合物は、顕明な潰瘍形成を呈する一般
的な抗炎症剤に比して胃の損傷数および損傷の程度に関
しては、潰瘍形成作用が低かった。たとえば健康な動物
に潰瘍形成試験に用いた投与量で本発明の化合物を長期
にわたって投与しても死亡も認められなかったし明白な
毒性も認められなかった。 ［００９４］本発明の化合物は抗炎症、鎮痛、解熱およ
び抗分泌作用を有する医薬を必要とする患者に経口また
は非経口で治療に有効な投与量で投与される。投与量は
経口または非経口を問わず一般的に約２〜１５■／ｋｇ
体重／日であるが、患者の年齢、体重、容体に応じて医
者がその適量を決めるものである。 ［００９５］具体的には、本発明の化合物は当該技術分
野における熟練者にとって自明な一般的に用いられる方
法にしたがって通常の医薬の形にして経口もしくは非経
口で投与され、たとえば錠剤、カプセル剤、挫剤、液剤
、シロップなどの固体もしくは液体の形あるいは注射剤
などのアンプルもしくは小びん用の滅菌溶液の形がある
。 ［００９６］つぎに処方例をあげて本発明化合物を有効
成分とする医薬をさらに詳しく説明するが本発明化合物
を有効成分とする医薬はかかる処方例のみに限定される
ものではない。 ［００９７］ （１）カプセル剤 ■ 本発明の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　２０
０スターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４
８ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１４３ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　
　　　　　１．５ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　
　　　　　　　　０．２（２）注射剤（３ｍｌ） ■ 本発明の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　１７
５プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　
２５０メタ重亜硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　　
　　　９水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　
　　　　３．６塩酸リドカイン　　　　　　　　　　　
　　　　　　１０滅菌蒸留水（２回蒸留）　　　　　　
　　　　　全景３ｍ１（３）挫剤 ■ 本発明の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　２０
０植物性飽和脂肪酸のトリグリセリド混合物　　　　７
５０ポリソルベート　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２５０［００９８］
【発明の効果】本発明の化合物は、ｉｖ　ｖｉｖｏで酵
素による加水分解の影響をうけず、それ自身に強力でか
つ持続性のある抗炎症作用を有し、さらに鎮痛、解熱、
抗分泌および鎮咳作用を有し、胃腸に対する副作用が少
なく、治療剤として有用に用いられる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ａは−ＮＨＲＩ　　（式中、Ｒ１はＳＨおよび
    （または）ＣＯＯＲ３（式中、Ｒ３は水素原子、ＣＨ３
    、Ｃ２Ｒ５またはアルコキシ置換フェニル基であって、
    該アルコキシ基は１〜３個の炭素原子を有する）で置換
    されている１〜３個の炭素原子を有するアルキル基；　
    Ｃ０Ｒ４基（式中、Ｒ４は 【化２］ （式中、Ｒ５は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
    である）で示される置換基である）で置換されている１
    〜３個の炭素原子を有するアルキルアミノ基；１または
    ２以上の１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、カル
    ボキシル基または該カルボキシル基と１〜３個の炭素原
    子を有するアルコールとのエステルで置換されているフ
    ェニル基；あるいはメチル置換ピリジル基である）、【
    化３】 または 【化４】 である）で示される化合物およびその薬理学的に許容し
    うる塩。 ２一般式（ＩＩ）： 【化５】 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３一般式（ＩＩＩ）　　： 【化６】 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４一般式（ＩＶ）　： 【化７】 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５一般式（■）： 【化８】 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６一般式（ＶＩ）　： 【化９】 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７一般式（ＶＩＩ）　　： 【化１０】 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８一般式（ＶＩＩＩ）　： 【化１１】 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９一般式（ＩＸ）　： 【化１２】 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １〇　　一般式（Ｘ）： 【化１３】 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１　一般式（ＸＩ）　： 【化１４】 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２　一般式（ＸＩＩ）　　： 【化１５】 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。
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