CH658650A5

CH658650A5 - Ammidi pirrolacetiche aventi attivita antiinfiammatoria.

Info

Publication number: CH658650A5
Application number: CH1062/83A
Authority: CH
Inventors: Alessandro Baglioni
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti; Medosan Ind Biochimi
Priority date: 1982-02-26
Filing date: 1983-02-25
Publication date: 1986-11-28
Also published as: IT8247881A0; ES520112A0; FI77227C; ATA67383A; GR77920B; ZA831110B; IE830310L; CA1207769A; DK70083D0; SE453388B; NL193217B; SE8301008D0; MX161088A; US4578481A; IL67929A; IL67929A0; KR890004127B1; JPS58159458A; DE3306006A1; FI830556L

Description

La presente invenzione riguarda una nuova classe di ammidi 45 dell'acido l-metil-5-p-to!uoilpirrol-2-acetico che possiedono interessanti proprietà antiinfiammatorie, analgesiche, antipiretiche, antisecretive ed antitosse. La presente invenzione riguarda inoltre un procedimento per la preparazione di tali ammidi e le composizioni farmaceutiche che le contengono. 50

Più specificatamente, la presente invenzione riguarda ammidi dell'acido l-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetico aventi formula generale (I):

(b) se Rè radicale alchilico non sostituito oppure radicale alchilico sostituito con gruppi OH, SH o NH2

Ri è radicale alchilico non sostituito avente da 1 a 3 atomi di carbonio, oppure radicale alchilico avente da 1 a 3 atomi di carbonio sostituito con gruppi OH, SH o NH2,

e i suoi sali farmacologicamente accettabili.

ch

.-TV »4

3 \ /

in cui:

N

i ch,

ch2-con:

r sr.

R è H, oppure radicale alchilico non sostituito avente da 1 a 3 atomi di carbonio, oppure radicale alchilico avente da 1 a 3 atomi di carbonio sostituito con gruppi OH, SH o NH2, oppure

55 Esempi preferiti, sebbene non limitativi, di ammidi di formula generale (I) sono i seguenti: l-metil-5-p-toluoilpirrol-2-N-(cicloesil) acetammide;

acido 1 -metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetamidoacetico;

estere etilico dell'acido l-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetamido-60 acetico;

estere guaiacilico dell'acido l-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acet-amidoacetico;

l-metil-5-p-toluoilpirrol-2-N-(2-mercapto-l-etil) acetammide; 1 -metil-5-p-toluoilpirrol-2-N-( 1 -carbossimetil-2-mercapto-1 -etil) 65 acetammide;

1 -metil-5-p-toluoiIpirrol-2-N-(4-metil-2-piridil) acetammide; 1 -metil-5-p-toluoilpirrol-2-N-(4-carbossifenil) acetammide; l-metil-5-p-toluoilpirrol-2-N-(4-idrossifenil) acetammide;

5

658 650

1 -metil-5-p-toluoilpirrol-2-N-(3-trifhiormetilfenil) acetammide; l-metil-5-p-toluoipirrol-2-N-(3,5-dimetilfenil) acetammide; N-(l-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetil) N'-[2-oxo-2(4-metil-piperazinil)etil]idrazina;

l-metil-5-p-toluoilpirrol-2-N,N' -(dietil) acetammide; l-metil-5-p-toluoilpirrol-2-N-[(4-metil)-l-piperazinil]acet-ammide; e l-metil-5-p-toluoiIpirrol-2-N-(4-morfoliniI) acetammide.

Tutti i precedenti composti sono strutturalmente correlati all'acido l-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetico (domanda di brevetto statunitense 656 074, depositata il 26 Luglio 1967 a nome di John Robert Carson), un agente antiinfiammatorio noto con il nome generico di tolmetin e usato in terapia sotto forma del suo sale sodico biidrato (tolmetin Na • 2H2O). Il tolmetin appartiene alla classe degli agenti antiinfiammatori a struttura pir-rolica, analogamente al clopirac, acido (l-p-clorofenil-2,5-di-metilpirrol-3-ile) acetico, e al zomepirac, acido 5-(4-cloro-benzoil)-l,4-dimetilpirrol-2-ile acetico.

Questi agenti antiinfiammatori provocano degli effetti tossici a carico dell'apparato gastrointestinale, quali ad esempio emorragie e ulcere peptiche, a causa della presenza del gruppo carbossilico nella loro molecola.

Nel tentativo di eliminare questi effetti tossici sono già stati studiati dei derivati del tolmetin in cui un gruppo estere sostituisce il gruppo carbossilico. Tuttavia, questi derivati esterei si sono rivelati essere dei «pro-drug» del tolmetin, in quanto gli enzimi idrolitici riconvertono in vivo l'estere nell'acido.

È stato ora scoperto che i derivati ammidici di formula (I) in accordo alla presente invenzione sono insensibili all'azione idrolitica in vivo degli enzimi. Questi composti possiedono un'attività antiinfiammatoria loro propria, tale azione non essendo provocata dalla riconversione dell'ammide nell'acido, pertanto essi non sono «pro-drug» del tolmetin. Inoltre, essi possiedono un'attività antiinfiammatoria più potente e di maggior durata rispetto a quella del tolmetin. Essi possiedono inoltre proprietà analgesica, antipiretica, antisecretiva ed antitosse che li rendono efficaci agenti terapeutici.

Il procedimento per preparare i composti di formula (I) è caratterizzato dal comprendere Io stadio di:

(a) far reagire una ammina di formula generale NHRRi in cui R e Ri hanno i significati precedentemente menzionati con un derivato attivato dell'acido l-metil-5-p-toluoilpirrol-2 acetico dì formula generale ch.

\ /

n i

ch,

ch2-co-x

CH,

,-(3~ co-cjl ch -co-x ch,

sono quelli in cui X è scelto nel gruppo costituito dagli alogeni 10 (preferibilmente cloro), il residuo -O-C-NH-R6

II

N-R7

in cui Ré e R7 sono radicali alchilici aventi da 1 a 3 atomi di carbonio, oppure radicali cicloalchilici aventi da 5 a 6 atomi di 15 carbonio, preferibilmente cicloesile, e il residuo m vn ■

20

Tutti questi derivati attivati possono venir preparati mediante procedure ben note.

Quando X è alogeno (ad esempio cloro), il corrispondente derivato attivato può venir preparato per alogenazione (ad 25 esempio clorurazione) dell'acido l-metil-5-p-toluilpirrol-2--acetico.

Quando X è il residuo -0-C-NH-R6

II

N-R7

30 (preferibilmente Re = R7 = cicloesile), il corrispondente derivato attivato è preparato condensando l'acido l-metil-5-p--toluoilpirrol-2-acetico con una N,N' -dialchilcarbodiimmide (preferibilmente la N,N' -dicicloesilcarbodiimmide). Questa reazione di condensazione può venir opportunamente effettuata in 35 presenza di un catalizzatore, quale ad esempio acido p-toluen-solfonico e 4-dimetilamminopiridina.

Quando X è il residuo

40 -NN»

V

il corrispondente derivato attivato viene preparato condensando l'acido l-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetico con il N,N' -car-45 bonildiimidazolo. Questa reazione di condensazione può venir opportunamente effettuata in presenza di un catalizzatore, quale ad esempio etilato di sodio o magnesio.

La quantità di ammina varia generalmente fra 1 e 1,5, preferibilmente 1,2 volte la quantità equivalente di derivato attiva-50 to. Nella tabella I che segue vengono illustrate alcune ammine esemplificative adatte per la reazione con il derivato attivato in accordo alla presente invenzione.

in cui X è un gruppo attivante atto a promuovere un legame ammidico con le ammine precedentemente indicate, a temperature comprese fra 0 e 35°C, in presenza di solventi aprotici o protici in funzione della natura del gruppo attivante. Nel caso in cui il prodotto dello stadio (a) contenga il gruppo COOR3, in cui R3 ha il significato precedentemente menzionato tranne R3 = H, il procedimento comprenderà gli stadi ulteriori caratterizzati da

(b) idrolizzare il prodotto dello stadio (a), liberando così il corrispondente acido, e

(c) esterificare l'acido dello stadio (b) con un composto di formula R3OH in cui R3 ha il significato precedentemente menzionato tranne R3 = H.

Adatti derivati attivati di formula

55

C2H5 C2H5'

)NH

TABELLA I

c2h5oco nh2

hooc-

\\ //

NH.

658 650

6

TABELLA I (continuazione)

C2H5OCOCH2NH2

HSCH2CH2NH2 HSCH2CH-NH2

I

COOCH3

HO

NH.

F3C

w /r*"*

O NH

/~a

CH-rN NH

v_v

Lo stadio (a) del procedimento viene generalmente effettuato in un ambiente non polare, sebbene delle miscele acqua-diossano ed acqua-tetraidrofurano possano venir impiegate quando si impiega quale agente condensante la N,N' -dicicloesil carbodiimmide, in presenza o assenza di un catalizzatore. Solventi preferiti sono i seguenti: dicloro-metano, dicloro-etano, te-traidrofurano, diossano, dimetil-solfossido e N,N-dimetil--formamide. Le rese migliori vengono ottenute con solventi anidri e sono generalmente comprese nell'intervallo del 50-90%. La resa media è di circa il 70%. La temperatura di reazione è compresa fra circa 0°C e circa 35°C, la temperatura ottimale essendo di circa 20°C. La miscela di reazione viene preferibilmente mantenuta sotto vigorosa agitazione in una atmosfera di azoto o di altro gas inerte, se ciò è richiesto. I reagenti vengono lentamente aggiunti l'uno all'altro in maniera tale da mantenere la temperatura di reazione al suo valore ottimale. La reazione risulta completa in un periodo di tempo che varia fra circa 15 minuti e circa 6 ore, in funzione della specifica ammina impiegata.

L'ulteriore lavorazione delle miscele di reazione viene effettuata nelle maniere usuali mediante tecniche di separazione ben note, quali ad esempio filtrazione, cromatografia su colonne di gel di silice, allumina (usata tal quale oppure parzialmente deattivata), od altri materiali inerti.

I sali farmacologicamente accettabili dei composti di formula generale (I) possono venire ottenuti mediante procedure ben note facendo reagire i composti di natura acida o basica di formula generale (I) con un acido o rispettivamente una base farmacologicamente accettabile e non tossica. Questi acidi e basi non tossici e farmacologicamente accettabili sono ben noti agli esperti di tecnica farmacologica. I sali formati con i composti di natura acida sono preferibilmente i sali di sodio, potassio, glucammina e dietanolammina. I sali formati con i composti di natura basica sono preferibilmente idrocloruri, solfati, salicilati, benzoati e pamoati.

I composti che costituiscono l'oggetto della presente invenzione sono riportati nelle tabelle II e III e la loro preparazione è illustrata dai seguenti esempi:

Esempio 1 (metodo generale di amidazione)

Estere etilico dell'acido l-metil-5-p-toluoilpirrol-2--acetamidoacetico (1-b, v. tabella II).

Ad una soluzione di 4,6 g (0,018 mole) di acido l-metil-5-p--toluoiIpirrol-2-acetico (4) in 150 mi di tetraidrofurano (THF) anidro viene aggiunta, sotto energica agitazione e raffreddando su acqua ghiacciata in modo da mantenere la temperatura intorno ai 20°C, una soluzione di 3,4 g (0,021 mole) di 1,1'-carbonildiimidazolo in 70 mi di THF anidro. L'aggiunta richiede circa 30 minuti, dopodiché la soluzione viene lasciata sotto energica agitazione a 20°C per un'ora. A questo punto si aggiungono alla miscela 3,2 g (0,023 mole) di cloridrato dell'estere etilico dell'acido aminoacetico e la sospensione ottenuta viene mantenuta sotto energica agitazione mentre si aggiungono, goccia a goccia, 3,2 mi (2,3 g; 0,023 mole) di trietilamina (l'aggiunta di questo reattivo è omessa in quei casi in cui si usa l'anima libera al posto del suo cloridrato) sciolti in 20 mi di THF anidro. Si mantiene la miscela sotto agitazione alla temperatura di 20°C per tre ore, quindi si filtra per allontanare il cloridrato di trietilamina precipitato e la soluzione limpida ottenuta viene evaporata a pressione ridotta su b.m. a 55°C. Il residuo oleoso denso viene sciolto in 200 mi di acetato di etile e trasferito in un imbuto separatore. La soluzione organica viene lavata dapprima con NaOH N (3 x 30 mi) per allontanare l'acido l-metil-5--p-toluoilpirrol-2-acetico (4) che non ha reagito, quindi con acqua (3 x 30 mi) dopodiché si proseguono i lavaggi con HCl N (3 x 30 mi) per allontanare l'amina di partenza in eccesso e che non ha reagito, infine si lava la soluzione organica con soluzione satura di NaCl (3 x 30 mi) fino a neutralità. La soluzione organica viene essiccata per riposo per 12 ore su solfato sodico anidro e privata, dopo filtrazione, del solvente per evaporazione nel vuoto su b.m. a 50°C. Si ottiene in tal modo un residuo solido che, dopo cristallizzazione da benzene-cicloesano (1:1), fornisce 4,8 g di composto di formula:

ch

_—/\—co—1| [i—ch„_c0nh_

ch2cooc2h5

avente le seguenti caratteristiche chimico-fisiche:

50

Formula:

C19 H22N2O4

Peso molecolare: 342,38 Punto di fusione: 132-133°C

Resa:

Solubilità:

Analisi:

per C19N22N2O4:

78,7% del teorico solubile nei comuni solventi organici.

calc. % C 66,65; H 6,48; N 8,18 trov. % C 66,47; H 6,40; N 7,90

Spettro I.R. (nujol): 3275 cm'1 (NH amidico); 1750, 1725, 1640 e 1620 cm"1 (C = 0 gruppi estereo, chetonico ed ami-60 dico).

Esempio 2

A cido l-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetamidoacetico (I-c, v. tabella II).

65

Una miscela costituita da 4,45 g (0,013 mole) di estere etilico dell'acido l-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetamidoacetico (1-b), 50 mi di etanolo, 25 mi di THF e 19,5 mi (0,0195 mole) di

7

658 650

NaOH IN viene tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente (20-25°C) per un'ora e mezzo. Si diluisce quindi con acqua a 300 mi e si acidifica lentamente la soluzione con HCl al 37%. Precipita un solido che, dopo filtrazione ed essiccamento, pesa 3,4 g e che viene cristallizzato da alcool atilico per fornire 2,3 g di composto di formula avente le seguenti caratteristiche chimico-fisiche:

Formula; Q7H18N2O4

Peso molecolare: 314,33

Punto di fusione: 203-205°C

Resa: 57,8% del teorico

Solubilità: solubile negli alcali.

Analisi:

per C17H18N2O4: calc. % C 64,95; H 5,77; N 8,91 trov. % C 64,65; H 5,67; N 8,65

Spettro I.R. (nujol): 3275 cm"1 (NH amidico), 1738 cm"1 (C = 0 gruppo carbossilico), 1625 cm"1 (C = 0 gruppi chetonico ed amidico).

Spettro di R.M.N. (solvente DMSO-d6; standard TMS): S 2,4 (3H, s_, CHs 2_toIile); 3,7 (2H,_s_, CH2CONH);

3,8-3,9 (2H, d_, CH2COOH); 3,9 (3H, s, CH3-N = );

6,2 (IH, d_, protone in 3 al pirrolo);

6,6 (IH, d_, protone in 4 al pirrolo);

7,3-7,7 (4H, doppio doppietto, protoni nucleo benzenico);

8,45 (IH, t, NH) ppm.

Spettro di massa:

m/e 314 (M©)

m/e 299 [M - CH3]©

m/e 212 CH

CH

3

CH

m/e 119 CH

Esempio 3

Estere guaiacilico dell'acido l-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetico (1-d, v. tabellall).

Ad una soluzione di acido l-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acet-amidoacetico (1-c) (2,4 g; 7,64 mmoli) in THF anidro (150 mi) si aggiunge goccia a goccia nel corso di 30' una soluzione di 1,1 ' -carbonildiimidazolo (1,5 g; 9,17 mmoli) in THF anidro (70 mi). Durante l'aggiunta si ha la formazione di un precipitato costituito dall'imidazolide di (1-c). Terminata l'aggiunta si lascia la sospensione sotto agitazione a t° ambiente per un'ora, quindi si aggiunge una soluzione di guaiacolo (1,4 g; 9,17 mmoli) in THF anidro (30 mi). La sospensione viene dapprima tenuta sotto energica agitazione a t° ambiente per 2 ore e successivamente viene riscaldata a 70°C per mezz'ora. La soluzione limpida ottenuta viene privata del solvente nel vuoto su b.m. bollente ed il residuo oleoso viene sciolto in acetato di etile (150 mi). La soluzione organica viene dapprima lavata con NaOH (1 x 100 mi) per allontanare l'acido di partenza e quindi con soluzione satura di NaCl (3 x 100 mi) fino a neutralità. Dopo essiccamento su solfato di sodio anidro si filtra la soluzione ed il filtrato viene privato del solvente per evaporazione nel vuoto su b.m. bollente. Si ottiene in tal modo un residuo costituito da un solido (2,7 g) che viene cristallizzato da miscela cicloesano-benzene (1:1) per dare 2, 3 g di composto di formula:

ch con h .ch c00.

ch3

avente le seguenti caratteristiche chimico-fisiche:

Formula: C24H24N2O5

Peso molecolare: 420,45

Punto di fusione: 117-120°C

Resa: 71,8% del teorico

Solubilità: solubile nei comuni solventi organici.

Analisi:

per C24H24N2OS: calc. % C 68,56; H 5,75; N 6,66 trov. % C 68,35; H 5,85; N 6,97

Spettro I.R. (nujol): 3270 cm"1 (NH amidico), 1770 cm"1 (C = 0 estereo), 1650 cm"1 (C = 0 chetonico) e 1620 cm"1 (C = 0 amidico).

I composti preparati secondo le modalità sopra descritte e rappresentati dalle formule (1), (2) e (3) sono, come si è detto, riportati nella tabella II e nella tabella III. Per ogni composto vengono forniti i seguenti dati caratteristici: peso molecolare, punto di fusione, solvente di cristallizzazione, resa e tempo di reazione.

II composto (1-c) è stato ottenuto per idrolisi alcalina dell'estere (1-b) con la quantità stechiometrica di NaOH N, come descritto in dettaglio nell'esempio n. 2, non essendo stato possibile realizzare l'amidazione dell'acido (4) direttamente con la gli-cina.

Il composto (1-d) è stato ottenuto per esterificazione dell'acido (1-c) con guaiacolo in presenza di un adatto agente condensante come descritto nell'esempio n. 3 in dettaglio.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

658 650

TABELLA II

Derivati N-monosostituiti della l-metil-5-g-tolilpirrol-2-acetamido

H2 CONH-

-X

(1)

Com- X posto

Formula Peso mo- Punto Tempo di Resa Cristallizza bruta lecolare fusione °C reazione % da

1-a

1-b 1-c

1-d

1-e 1-f

1-g

1-h 1-i

1-1

1-m

1-n

■O

-CH2COOC2H5 -CH2COOH

-ch2c00

\ //

C21H26N2O2 338,43 225-226 30'

Q9H22N2O4 342,38 132-133

CnH18N204 314,33 203-205 —

C24H24N2O5 420,45 117-120 —

C17H20N2O2S 316,35 165-169 3 h

C19H22N2O4S 374,38 122-125 3 h

C21H21N3O2 347,40 171-172 1 h

^ C24H24N204 404,45 183-184 30'

ch3o

-CH2CH2SH -CH(CH2SH)COOCH3

cooh

C22H20N2O4 376,40 280

67,6

3 h 30' 78,7

— 57,5

— 71,9

2 h

C21H20N3O3 348,39 231-233 2 h

C23H24N202 360,44 224-228 2 h

72,0

45,0

53,2

50,0

C22H22F3N2O2 403,20 139-141 1 h 30' 61,7

etanolo cicloesano-benzene (1:1) etanolo cicloesano-benzene (1:1)

20,0 etile acetato

89,3** —

etanolo benzene etanolo-

-N,N-dimetil-

-formamide etanolo carbonio-tetracloruro

72,2 etanolo

1-0 -nhch„c0n ncho C22H28N4O3 396,48 199-201 2h*** 60,0 2 \ / 3

etanolo

(*) Calcolato dopo l'aggiunta dell'amina. (**) Calcolata sul prodotto grezzo (***) di cui 1 h a temperatura ambiente e 1 h a riflusso.

9

TABELLA III

Derivati N,N-disostituiti della l-metil-5-p-tolilpirrol-2-acetamide

658 650

ch

ch,

-con

■E

(2) CH.

ch,

~l ^

k /-ch2—co ^ j (3)

ch3

Composto

R

R'

Z

Formula bruta

Peso molecolare

Punto fusione °C

Cristallizzato da

Resa %

Tempo di reazione *

2-a

C2H5

—

C19H24N2O2

312,40

83-84

cicloesano

80,2

30'

3-4

—

O

C19H22N2O3

326,38

137-138

cicloesano-benzene (1:1)

67,4

30'

3-b

—

N-CHj

C20H25N3O2

339,42

113-117

cicloesano-benzene (1:1)

53,0

1 h

* Calcolato dopo l'aggiunta dell'ambia.

Proprietà Farmacologiche

Dagli esperimenti effettuati con derivati N-monosostituiti e N,N-disostituiti della l-metil-5-p-toluilpirrol-2-acetamide riportati nelle tabelle II e III, risulta che tali prodotti possiedono proprietà farmacologiche di applicazione terapeutica in alcuni stati patologici.

Le preparazioni che sono state somministrate per via orale e/o parenterale, consistevano in una sospensione di carbossime-tilcellulosa allo 0,5% in soluzione fisiologica a pH neutro.

In particolare i composti in oggetto hanno dimostrato azione inibente l'infiammazione acuta concomitatamente ad una marcata azione analgesica.

È stato altresì dimostrato, come riportato in seguito, che questi derivati hanno una notevole attività antitermica ed in test «in vivo» si ha, inoltre, una buona azione antisecretiva ed antitosse.

Tutti questi effetti farmacoterapeutici sono stati ottenuti con dosaggi e modalità di somministrazione che non hanno provocato significativi effetti tossici.

In generale la tossicità di queste sostanze è molto bassa ed in particolare la gastrolesività è notevolmente contenuta come descritto negli esempi in seguito riportati.

I dosaggi, le vie di somministrazione ed in generale le modalità con cui si ottengono gli effetti sugli animali indicano che questi composti possono trovare utile impiego in terapia umana in situazioni patologiche caratterizzate da flogosi e dolore. A titolo esemplificativo si documenta qui di seguito con dati sperimentali l'attività di alcuni dei composti in oggetto somministrati in confronto col sale sodico bi-idrato dell'acido l-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetico(tolmetin Na • 2H20), in dosi equimolari, ed anche con l'indometacina nel test antinfiammatorio.

Attività antinfiammatoria

Tale effetto è stato valutato con un modello sperimentale ri-producente l'infiammazione acuta: a tale scopo si è utilizzato il test dell'edema da carragenina secondo la metodica di C. A. Winter (J. Pharmac. Exp. Ther. 141: 369, 1963) usando come sostanza di riferimento a nota attività antinfiammatoria la in-dometacina ed il tolmetin Na • 2H2O (S. Wong, J. F. Gardocki eT. P. Pruss, J. Pharmac. Exp. Ther. 185 (1): 127, 1973).

Sono stati usati ratti albini maschi di ceppo Wistar del peso medio di 140-160 g, stabulati per 10 giorni alla temperatura di 22 ± 1°C, a dieta controllata ed acqua «ad libitum». Diciotto 30 ore prima dell'esperimento gli animali sono stati suddivisi in gruppi di dieci per randomizzazione e posti a digiuno mantenendo libero l'accesso all'acqua. Ogni singola dose è stata provata su tre gruppi di ratti. Ciascun composto è stato saggiato per via orale, mediante sondaggio gastrico, o per via parentera-35 le, mediante iniezione endoperitoneo, somministrando:

— ai controlli: sospensione di carbossimetilcellulosa allo 0,5% in soluzione fisiologica al volume di 10 al pro Kilo;

40 — ai trattati: la sospensione dei composti da saggiare nello stesso veicolo ed in egual volume (10 ml/kg) usato per i controlli nelle dosi in seguito precisate.

Un'ora dopo la somministrazione dei composti e del veico-45 lo, per sviluppare l'edema e quindi poter verificare l'azione protettiva delle sostanze in esame, ciascun ratto riceveva, mediante iniezione sottocute nella superficie plantare della zampa sinistra, 0,1 mi di sospensione sterile di carragenina all' 1 %. Le modificazioni dei volumi plantari di ciascun animale si rilevava-50 no con metodo pletismometrico utilizzando un pletismometro digitale ad acqua (modello 7150 - Basile) a 2, 4, 6, 24, 48 e 72 ore dalla somministrazione della sostanza edemigena. L'inibizione dell'edema veniva calcolata riferendosi alla superficie plantare della zampa non trattata ed al grado di infiammazione 55 raggiunto dagli animali di controllo.

Nella tabella IV sono riportati i composti saggiati, le loro concentrazioni, le vie di somministrazione e le relative inibizioni percentuali dell'edema; i dati vengono commentati al termine delle tabelle.

658 650 10

TABELLA IV

Attività antiinfiammatoria di derivati N-monosostituiti e N,N-disostituiti della l-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetamide

Inibizione % Edema

Composti Dose os

2ah

4ah

6ah

24ah

48ah

72ah

Veicolo

—

0,0

Indometacina

2,5

20,6

33,7

25,2

6,0

0,0

»

5

34,3

45,9

42,1

4,2

0,0

»

10

66,4

53,2

51,6

20,0

6,0

0,0

Tolmetin Na * H2O

10

44,8

29,2

10,2

0,0

»

50

48,0

55,3

55,2

0,0

»

100

50,8

57,3

54,8

9,7

7,8

0,0

1-c

25

38,6

39,1

37,2

12,1

0,0

»

50

51,8

58,9

60,4

18,7

0,0

»

100

69,0

70,1

67,0

26,0

10,0

0,0

1-d

2,5

50,0

34,6

23,1

0,0

»

5

51,4

38,8

24,0

10,0

6,0

»

10

61,5

41,2

34,9

12,6

14,0

9,0

»

20

62,1

48,7

32,8

26,6

25,9

3,3

»

50

66,9

66,8

57,8

30,9

36,3

38,6

»

100

68,0

74,0

67,5

40,3

38,0

33,0

1-h

25

28,9

30,1

29,0

8,3

0,0

»

50

48,9

49,0

47,1

9,9

0,0

»

100

66,0

67,1

69,0

22,0

13,0

0,0

1-0

25

37,1

42,0

44,0

12,1

0,0

»

50

49,2

50,1

50,0

22,1

4,5

0,0

»

100

70,1

73,4

77,5

33,5

8,6

0,0

3-a

25

27,1

29,0

32,3

7,1

0,0

»

50

46,0

49,1

48,0

13,4

0,0

»

100

60,0

55,2

69,7

18,1

0,0

3-b

25

28,1

33,4

30 ,0

10,2

0,0

»

50

49,1

48,0

49,7

15,2

0,0

»

100

69,7

68,0

69,0

35,0

8,9

0,0

11 658 650

TABELLA IV (continuazione)

Inibizione % Edema

Composti Dose i.p.

mg/Kg

2ah

4ah

6ah

24ah

48ah

72ah

Veicolo

0,0

Indometacina

2,5

25,7

38,8

30,0

5,0

0,0

»

5

39,0

50,1

48,0

7,0

0,0

»

10

70,8

66,6

65,0

16,0

0,0

Tolmetin Na • H2O

10

46,0

39,1

20,0

0,0

»

50

53,8

60,0

58,4

0,0

»

100

57,0

66,0

67,1

8,7

2,0

0,0

1-c

25

40,0

44,8

45,0

9,0

0,0

»

50

55,0

64,0

65,4

20,0

8,0

0,0

»

100

74,8

77,5

74,0

30,4

12,0

0,0

1-d

2,5

52,3

37,0

26,0

14,0

0,0

»

5

54,0

40,0

24,6

10,1

0,0

»

10

60,0

46,9

36,7

16,5

6,3

0,0

»

20

65,0

50,4

48,6

23,5

9,1

8,4

»

50

69,7

74,0

67,2

34,5

20,8

15,3

»

100

76,5

79,5

73,4

42,4

33,0

31,6

1-h

25

30,1

27,9

29,0

13,0

0,0

»

50

50,2

51,0

47,0

15,1

0,0

»

100

70,1

68,9

66,0

19,0

10,0

0,0

1-0

25

39,0

37,1

36,0

11,1

0,0

»

50

52,1

55,0

43,0

17,9

0,0

»

100

79,1

78,0

77,3

24,1

0,0

3-a

25

28,9

32,7

34,0

10,1

0,0

»

50

• 50,7

48,9

42,0

11,2

0,0

»

100

69,8

69,0

63,0

13,1

0,0

3-b

25

33,2

36,0

30,0

10,0

0,0

»

50

52,3

55,6

58,9

11,2

0,0

»

100

73,4

77,1

72,9

25,6

1,4

0,0

658 650

12

Attività analgesica

Mediante il test del «writhing» (contrazioni addominali) da fenilchinone, seguendo la metodica di E. Siegmund (Proc. Soc. Biol. Med. 95: 729, 1957) è stata valutata l'attività analgesica di alcuni dei composti riportati nelle tabelle II e III, in confronto al tolmetin sodico biidrato, sostanza di cui sono note le proprietà analgesiche (H. Nakamura e m. Shimizu, Br. J. Pharma-col. 73: 779, 1981).

Sono stati usati ratti maschi Wistar di g. 110 ± 5, previamente stabulati per 10 giorni alla temperatura di 22 ± 1°C a dieta controllata ed acqua «ad libitum». Ventiquattro ore prima dell'esperimento si è proceduto alla divisione in gruppi di 10 animali per randomizzazione, ponendoli a digiuno 14 ore avanti la prova, ma mantenendo loro libero accesso all'acqua. Ogni singola dose è stata saggiata su 3 gruppi di animali.

Trenta minuti dopo la somministrazione per via orale o parenterale dei prodotti da saggiare e, negli animali di controllo, del solo veicolo (carbossimetilcellulosa allo 0,5% in soluzione fisiologica), a ciascun ratto sono stati somministrati 2 mi di una soluzione acquosa al 5% di etanolo assoluto contenente lo 0,36% di fenil-p-chinone (Sigma Chemical Company) al fine di provocare i writhings. Quindici minuti dopo la somministrazione del fenil-p-chinone si è contato il numero delle contrazioni per 20 minuti. L'effetto inibente delle sostanze in esame sulle contrazioni addominali indotte dal fenil-p-chinone si è calcolato secondo la formula:

% protezione =

n. contrazioni controlli — n. contrazioni trattati x 100.

n. contrazioni controlli

Nella tabella V sono riportati i composti saggiati, le dosi, le vie di somministrazione e la loro efficacia espressa come % di protezione, avendo somministrato il fenil-p-chinone trenta minuti dopo i composti stessi.

Nella tabella V-a è riportata l'attività analgesica del composto 1-d comparativamente con l'attività di tolmetin, avendo somministrato per via orale questi composti 1, 2, 4, 6, 8, 16 e 24 ore prima del fenil-p-chinone.

TABELLA V

Attività analgesica di derivati N-monosostituiti e N,N-disosti-tuiti della l-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetamide (test writhing da fenil-p-chinone).

Composti

30

Dose mg/kg

% Protezione os

ì.p.

Veicolo

—

0,00

0,0

Tolmetin Na • 2H20

5

15,0

16,5

»

10

40,0

46,2

»

20

62,0

69,1

1-c

5

25,3

27,1

»

10

49,0

46,3

»

20

85,1

82,0

1-d

5

29,1

22,1

»

10

53,4

56,0

»

20

80,2

87,0

1-h

5

16,2

18,0

»

10

37,9

44,0

»

20

70,1

79,0

1-0

5

29,3

35,1

»

10

60,4

63,9

»

20

86,2

87,0

3-a

5

16,0

18,0

»

10

39,0

48,0

»

20

65,0

76,0

3-b

5

20,0

28,0

»

10

52,0

50,0

»

20

78,0

80,3

TABELLA V-a

Attività analgesica dell'estere guaiacilico dell'acido l-metil-5-p-toluoilpirroI-2-acetamidoacetico (1-d) e tolmetin Na • 2H20 dopo somministrazione orale a 1, 2, 4, 6, 8, 16 e 24 ore prima del fenil-p-chinone

% Protezione

Composti Dose

mg/kg i ora 2 ore 4 ore 6 ore 8 ore 16 ore 24 ore

Veicolo

—

0,0

Tolmetin Na ■ 2H20

10

51,8

35,5

32,0

17,2

20,2

3,0

5,0

»

20

79,6

78,0

50,0

45,3

40,1

8,7

4,2

»

50

81,0

84,6

62,5

49,7

45,0

9,3

3,8

1-d

10

55,7

43,3

40,1

44,0

32,0

12,1

10,0

»

20

78,1

80,6

70,5

66,3

71,0

23,6

25,0

»

50

86,4

87,0

81,5

76,8

75,0

60,7

64,0

13

658 650

Attività antipiretica

Per verificare questa attività è stata indotta l'ipertermia nel ratto maschio albino di ceppo Wistar e del peso medio di g 250 ±10, iniettando per via endoperitoneale una sospensione all' 1,5% di lievito di birra secco depurato (Carlo Erba) in un volume di 10 ml pro Kilo di peso corporeo. Come sostanza di confronto si è usato tolmetin sodico biidrato la cui attività antipiretica è ben nota [S. Wong, S.F. Gardocki e T.P. Pruss, J. Pharmac. Exp. Ther. 185 (1): 127, 1973],

Gli animali sono stati stabulati nelle stesse condizioni descritte nei precedenti tests. Cinque ore dopo la somministrazione del lievito sono stati scelti per l'esperimento i ratti con 1,5°C o più di aumento di temperatura corporea, rispetto alla loro basale, determinata, con una sonda rettale, mediante misuratore di temperatura ysi modello 73 ATP (Yellow Springs Instrument Company). Gli animali sono stati poi distribuiti in gruppi di 10 ciascuno ed a questi sono stati somministrati sia i prodotti in 5 esame sia il veicolo, saggiando ogni dose su due gruppi, per via orale e per via parenterale.

La temperatura corporea veniva rilevata alla prima, seconda e terza ora dalla somministrazione delle sostanze. Queste determinazioni hanno permesso di stabilire la variazione percentuale io della temperatura corporea dei vari gruppi trattati rispetto ai controlli che avevano ricevuto solo il veicolo.

Nella tabella VI sono riportati i composti saggiati, le dosi, le vie di somministrazione ed il decremento % della temperatura corporea.

TABELLA VI

Attività antipiretica di derivati N-monosostituiti e N,N-disostituiti della l-metil-5-p-toluoilpirrol-2-acetamide

Composti

Dose mg/kg os lah

2ah

% Decremento temperatura

ì.p.

3ah lah

2ah

3ah etin Na • 2H2O

50

12,0

20,0

29,5

15,0

19,0

30,5

»

75

13,0

26,0

27,0

18,0

29,0

34,0

»

100

18,0

30,9

47,0

28,0

39,0

51,0

1-c

50

15,0

23,0

32,0

20,0

21,9

36,0

»

75

16,5

30,7

42,1

19,0

32,6

45,2

»

100

27,1

31,2

57,9

35,0

49,1

65,7

1-d

50

14,0

22,0

31,6

16,0

23,0

37,5

»

75

18,5

23,4

29,1

22,1

33,4

39,8

»

100

22,0

42,5

59,0

28,1

37,2

60,4

1-h

50

13,0

28,0

31,1

12,0

29,1

36,2

»

75

17,0

29,1

39,4

18,0

27,2

39,4

»

100

21,0

35,1

51,8

23,1

39,3

60,2

1-0

50

12,0

23,1

35,2

13,0

27,5

39,6

»

75

16,0

25,2

40,2

18,0

27,0

49,6

»

100

29,1

33,7

59,0

30,1

45,0

62,1

3-a

50

15,5

23,0

32,1

16,0

26,0

36,7

»

75

16,2

29,1

39,4

19,0

30,2

39,4

»

100

22,0

29,5

56,1

21,3

36,1

58,1

3-b

50

13,1

21,0

36,2

12,9

23,0

38,3

»

75

19,0

29,1

40,6

23,4

29,0

48,5

»

100

27,0

35,0

59,7

32,9

39,0

60,1

Attività antisecretiva

L'esperimento è stato condotto secondo la metodica di Y.

65 Kase (Folia Pharmacol. Jap. 73: 605, 1977) al fine di ricercare se i prodotti in esame determinassero una variazione del volume di muco secreto delle vie respiratorie. A questo scopo si sono usati gruppi di quattro conigli albini New-Zeeland del peso

658 650

14

medio di kg. 2,5 maschi, saggiando ciascuna dose su un unico gruppo.

Agli animali anestetizzati con uretano (1,1 g/kg p.c.) per via endoperitoneale è stata posta una cannula ad Y con cui si è intubata la trachea. Per stimolare la secrezione di muco, un'apertura della cannula era connessa con un umidificatore, cosicché l'animale poteva respirare spontaneamente aria al 100% di umidità mantenuta a 39°C. Il muco secreto è stato raccolto attraverso l'altra apertura della cannula e se ne eseguiva la misurazione a tre ed a sei ore dalla somministrazione dei prodotti in esame o del solo veicolo somministrato nel volume di 2 mi/kg agli animali di controllo.

L'aumento o la diminuzione nella secrezione di muco si è calcolato basandosi sulla differenza percentuale tra i gruppi trattati con le sostanze in esame ed in gruppo di controllo ai tempi corrispondenti.

Nella tabella VII sono riportate le variazioni percentuali della secrezione di muco, i composti saggiati con le relative dosi e le vie di somministrazione.

TABELLA VII

Attività antisecretiva di derivati N-monosostituiti e N,N-disostituiti della l-metil-5-p^toluoiIpirrol-2-acetamide

Variazione % secrezione muco

Com

Dose os

i.p.

posti mg/kg

3ah

6ah

3ah

6ah

Tolmetin

Na • 2H20

50

+ 5%

+ 10%

+ 3%

+ 7%

»

75

0,0

+ 2%

+ 8%

+ 10%

»

100

+ 5%

0,0

+ 7%

0,0

1-c

50

0,0

+ 6%

0,0

»

75

—10%

—8%

—12%

—7%

»

100

—35%

—22%

—37%

—25%

1-d

50

0,0

—5%

»

75

—15%

—10%

—18%

—15%

»

100

—32%

—27%

—38%

—30%

1-h

50

—5%

0,0

—8%

—3%

»

75

—19%

—16%

—26%

—20%

»

100

—39%

—32%

—41%

—38%

3-a

50

—7%

—8%

—10%

—7%

»

75

—15%

—10%

—20%

—18%

»

100

—32%

—25%

—38%

—29%

3-b

50

—9%

—5%

—12%

—10%

»

75

—18%

—10%

—25%

—22%

»

100

—36%

—30%

—40%

—36%

Attività antitosse

L'effetto antitosse è stato valutato sulla cavia albina del peso medio di 300 g seguendo la metodica di Y. Kasé (Selected Pharmacological Testing Methods, p. 363, Marcel Dekker Inc., New York, 1968). Ciascuna dose è stata provata su un gruppo di animali a cui si era intubata la trachea con una cannula ad Y.

Per produrre la tosse, la mucosa della biforcazione tracheale era stimolata meccanicamente con l'inserzione di una setola di cinghiale attraverso un'apertura della cannula, mentre l'altra apertura era connessa ad un chimografo, su cui si seguiva l'ampiezza e/o la frequenza del tracciato.

La riduzione dei colpi di tosse è stata valutata dopo un'ora dalla somministrazione delle sostanze in esame seguendo il tracciato per venti minuti e valutandolo in rapporto alla risposta degli animali di controllo.

Nella tabella Vili sono riportati i composti saggiati, le dosi, le vie di somministrazione e le percentuali dei colpi di tosse.

TABELLA Vili

Attività antitosse di derivati N-monosostituiti e N,N-disostituiti della l-metil-5-g-toluoilpirrol-2-acetamide

Inibizione %

Com- Dose os i.p.

piezza quenza piezza quenza

Tolmetin Na • 2H20

50

0

»

75

7

0

10

»

100

5

7

10

1-c

50

12

20

10

25

»

75

20

22

15

27

»

100

38

45

40

51

1-d

50

10

18

12

15

»

75

22

29

20

36

»

100

30

49

30

45

1-h

50

13

10

20

18

»

75

22

18

29

35

»

100

40

50

45

53

3-a

50

15

16

20

15

»

75

30

18

30

16

»

100

35

45

40

56

3-b

50

18

29

20

28

»

75

30

18

30

20

»

100

45

39

52

40

Attività ulcerogena

Ratti maschi di ceppo Wistar del peso medio di 180 g sono stati divisi per randomizzazione in gruppi di 10. Si sono usate tre dosi per ciascuna sostanza e ad un gruppo di animali il solo veicolo nel volume di 10 ml/kg p.c. Ciascuna dose è stata somministrata per via orale per quattro giorni consecutivi e i ratti sono stati sacrificati al quinto giorno eseguendone le autopsie.

L'effetto ulcerogeno è stato valutato secondo la seguente scala:

— numero di lesioni:

1) ogni punto di emorragia > 1 mm è stato contato come 1 lesione.

2) i punti di emorragia < 1 mm vengono contati nel modo seguente:

5

10"

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

658 650

a) da 1 a 9, una lesione b) da 10 a 19, due lesioni c) da 20 a 29, tre lesioni

— gravità della lesione:

1) nessuna lesione

2) irritazione mucosa gastrica senza emorragia

3) punti di emorragia < 1 mm

4) punti di emorragia tra 1 e 3 mm 3

5) punti di emorragia > 3 mm 4

6) perforazioni 5

5 Seguendo questa scala è stato possibile ricavare il seguente indice di gastrolesività: . .,

incidenza

I = n. medio di lesioni + media della gravità + %

I risultati sono riportati nella tabella IX.

10

TABELLA IX

Attività ulcerogena di derivati N-monosostituiti e N,N-disostituiti della l-metil-5-j>toluoiIpirroI-2-acetamide

Composti

Dose mg/kg n. medio lesione n. medio gravità

% incidenza 10

indice gastrolesività

Veicolo

—

1

6

8

Tolmetin Na • 2H2O

50

2

7

11

»

100

2,5

3,5

10

16

»

200

3

4

10

17

1-c

50

1

1,5

7

9,5

»

100

2

8

12

»

200

2,5

2

9

13,5

1-d

50

1,5

1

6

8,5

»

100

2

1,5

9

12,5

»

200

2

9

13

1-h

50

1

7

9

»

100

1,5

1

8

10,5

»

200

2

1,5

8

11,5

1-0

50

1

7

9

»

100

2

1

9

12

»

200

2

8

12

3-a

50

1

7

9

»

100

1,5

2

8

11,5

»

200

1,5

2

9

12,5

3-b

50

1

7

9

»

100

1

2

7

10

»

200

2

3

8

13

Tossicità

Si è determinata la tossicità acuta dei prodotti in esame in 65 due specie animali e cioè nel topo albino maschio Swiss di g 23 ± 1 e nel ratto maschio Wistar del peso medio di g 110, per via orale ed endoperitoneale.

La tabella X riporta i valori della DL50 (mg/kg).

658 650

16

TABELLA X

Tossicità acuta di derivati N-monosostituiti e N,N-disostituiti della l-metil-5-]j-toluoilpirrol-2-acetamide

Specie

DL50 (mg/kg)

Composti animale

OS

i.p.

Tolmetin Na • 2H2O

Topo

899

550

Ratto

914

612

1-c

Topo

1000

700

Ratto

1300

780

1-d

Topo

>1500

1370

Ratto

1450

1000

1-h

Topo

>2400

>2000

Ratto

1800

1609

1-0

Topo

910

590

Ratto

978

700

3-a

Topo

>2000

1500

Ratto

>2400

1370

3-b

Topo

1200

770

Ratto

1000

590

Ai pazienti che hanno necessità di una composizione farmaceutica antiinfiammatoria, analgesica, antipiretica, antisecretiva ed antitosse verrà somministrata per via orale o parenterale una quantità terapeuticamente efficace di un composto di formula s generale (I).

La dose del composto di formula generale (I) somministrata per via orale o parenterale sarà generalmente compresa fra circa 2 e circa 15 mg/kg di peso corporeo/giorno, sebbene dosi maggiori o inferiori possano venir somministrate dal medico io curante in considerazione dell'età, peso e condizioni generali del paziente.

In pratica, i composti verranno somministrati per via orale o parenterale in una qualsiasi delle usuali forme farmaceutiche che vengono preparate mediante procedure convenzionali ben is note agli esperti di tecnologia farmaceutica. Queste forme comprendono forme di dosaggio unitario solide e liquide, quali ad esempio pastiglie, capsule, supposte, soluzioni, sciroppi e simili, così come forme iniettabili, come ad esempio soluzioni sterili per ampolle e fiale. Di seguito vengono forniti alcuni esempi 20 non limitativi di composizioni adatte per la somministrazione orale o parenterale.

Composizioni farmaceutiche

25

I dati riportati nelle tabelle IV-VIII dimostrano il notevole effetto farmacoterapeutico che possiedono i derivati N-monosostituiti e N,N-disostituitì dell' l-metil-5-p-toluoiIpirrol--2-acetamide nell'ambito delle dosi provate ed in rapporto ai prodotti di confronto.

Soprattutto per quanto riguarda l'attività antinfiammatoria si è notato nel test dell'edema da carragenina un effetto prolungato nel tempo oltre le ventiquattro ore nell'inibire la flogosi.

La scarsa tossicità dei suddetti derivati conferisce a questi stessi un elevato indice terapeutico: si può notare infatti come i valori della tossicità acuta (tabella X) siano di diversi ordini di grandezza più alti di quelli utilizzati per raggiungere dosi farmacologicamente attive.

È inoltre interessante rilevare quanto sia contenuto l'effetto ulcerogeno sia nel numero di lesioni gastriche sia nella gravità della lesione stessa (tabella IX), effetto che è invece molto marcato nella generalità degli antinfiammatori.

Alle dosi e con le modalità impiegate nella sperimentazione,la somministrazione negli animali sani non ha provocato morta-lità a lungo e breve termine nè segni apparenti di effetti tossici.

I risultati riportati nelle tabelle IV-VIII testimoniano l'interesse terapeutico delle composizioni farmaceutiche secondo l'invenzione.

(1) Capsula

Ciascuna capsula contiene: principio attivo:

eccipienti:

30 — amido:

— lattosio:

— stearato di magnesio:

— sodio laurilsolfato:

35 (2) Fiala iniettabile (da 3 mi)

Ciascuna fiala contiene: principio attivo:

eccipienti:

40 — glicol propilenico:

— sodio metabisolfito:

— idrossido sodico:

— lidocaina idrocloruro:

— acqua bidistillata sterile:

45

(3) Supposta

Ciascuna supposta contiene: principio attivo: so eccipienti:

— miscela di trigliceridi di acidi grassi saturi vegetali:

— polisorbato:

200 mg

48 143 1.5

mg mg mg

0,2 mg

175 mg

250 mg 9 mg 3,6 mg 10 mg quanto basta a 3 mi

200 mg

750 mg 250 mg v

Claims

658 650

2

RIVENDICAZIONI 1. Composto avente formula generale

R

ch -c0n.w

\
2. Composto secondo la rivendicazione 1, di formula

-o

R-

in cui: io

R è H, oppure radicale alchilico non sostituito avente da 1 a 3 atomi di carbonio, oppure radicale alchilico avente da 1 a 3 atomi di carbonio sostituito 15 con gruppi OH, SH o NH2, oppure

è tale da formare insieme all'atomo di azoto illustrato e a Ri un anello eterociclico saturo di formula

___ 20

-n z v_/

in cui Z è O, S, NR2 o (CH2)n in cui R2 è H, CH3, C2H5, CH2- 25 -CH2OH, CH2COOH o CH2CH2NH2 e n è compreso fra 0 e 3, e

(a) se Rè H

Ri è radicale alchilico non sostituito avente da 1 a 3 atomi di carbonio, oppure radicale alchilico avente da 1 a 3 atomi di carbonio sostituito con gruppi COOR3, OH, NH2, SH o CI, in cui R3 è H, CH3, C2H5, cicloalchile avente da 4 a 6 atomi di carbonio, fenile, fenile al-cossi sostituito, il gruppo alcossilico avendo da 1 a 3 atomi di 35 carbonio o alchilfenile, oppure radicale alchilammino avente da 1 a 3 atomi di carbonio sosti-

/~A

tuito con un gruppo COR4 in cui R4 è -N N -Rs in cui R5 40

ch„
3. Composto secondo la rivendicazione 1, di formula ch

|-^^I=<4.bJLch2-

conh-ch2cooh

I

ch,
4. Composto secondo la rivendicazione 1, di formula CH

r^q>-c0-u-'

3-\\ // sn^-ch2-conh-ch2cooc2h5

ch
5. Composto secondo la rivendicazione 1, di formula ch

ch2-conh-ch2coo a

CHoO

ch3 3
6. Composto secondo la rivendicazione 1, di formula ch

»"o" co ch2-conh-ch2-ch2sh-

ch„
7. Composto secondo la rivendicazione 1, di formula ch

è alchile avente da 1 a 3 atomi di carbonio, oppure radicale cicloalchilico non sostituito avente da 4 a 6 atomi di carbonio, oppure 45

radicale cicloalchilico avente da 4 a 6 atomi di carbonio, sostituito con gruppi alchilici aventi da 1 a 3 atomi di carbonio o ossi-drilici, oppure radicale fenile sostituito da uno o più gruppi alchilici aventi da 1 50 a 3 atomi di carbonio, ossidrilici o mercaptanici o loro esteri con acidi organici saturi aventi da 2 a 4 atomi di carbonio; gruppi carbossilici o loro esteri con alcoli aventi da 1 a 3 atomi di carbonio, alogeni o gruppi NO2, NH2 o CF3, oppure radicale eterociclico insaturo o aromatico, penta- o esa-atomico, 55 contenente uno o più eteroatomi uguali o diversi scelti fra azoto, zolfo e ossigeno, non sostituito oppure sostituito con gruppi ÇOOCH3, CH3, OCHs, Cl o fenile;

(b) se Rè radicale alchilico noti sostituito oppure radicale 60

alchilico sostituito con gruppi OH, SH o NH2

Ri è radicale alchilico non sostituito avente da 1 a 3 atomi di carbonio, oppure

ì-O"^

3 a ff vw nn' ch2-c0nh-ch( chgsh )c00ch3

k
8. Composto secondo la rivendicazione 1, di formula

C"3^)-CJ3-c„2-C0„„

/=<CH3

ch
3.
9. Composto secondo la rivendicazione 1, di formula ch

3^0-co-ULCH2-cokh -^-COOC2H5

Ìh
10. Composto secondo la rivendicazione 1, di formula radicale alchilico avente da 1 a 3 atomi di carbonio sostituito con gruppi OH, SH o NH2,

e i suoi sali farmacologicamente accettabili.

65 ch.

'•o" co -9- ch2-c0nh -o cooh ch,

3

658 650
11. Composto secondo la rivendicazione 1, di formula ch„
12. Composto secondo la rivendicazione 1, di formula

^CF3
ch.

-c~\-co -cjlch2-conh —(} XrJ/ i \~J

I
ch.
13. Composto secondo la rivendicazione 1, di formula

^-CH /=\ i ch,

co4„|-ck2-co»h ch.

^?H3
14. Composto secondo la rivendicazione 1, di formula ch,

ch„
15. Composto secondo la rivendicazione 1, di formula

<5

ch

^co4>cvc„<c2"5
ch. c2h5
16. Composto secondo la rivendicazione 1, di formula ch,

/

•co

-U-

/—\ ch„-c0n n-cho

, 2 \_/ 3

ch3
17. Composto secondo la rivendicazione 1, di formula

/—\

chp-con 0 \ /

ch
18. Procedimento per la preparazione del composto avente formula generale ch2-con;

<r

'R-

in cui Z è O, S, NR2 o (CH2)n in cui R2 è H, CH3, C2H5, CH2--CH2OH, CH2COOH o CH2CH2NH2 e n è compreso fra 0 e 3, e

(a) se Rè H

10 Ri è radicale alchilico non sostituito avente da 1 a 3 atomi di carbonio, oppure radicale alchilico avente da 1 a 3 atomi di carbonio sostituito con gruppi COOR3, OH, NH2, SH o CI, in cui R3 è H, CH3, 15 C2H5, cicloalchile avente da 4 a 6 atomi di carbonio, fenile, fenile alcossi sostituito, il gruppo alcossilico avendo da 1 a 3 atomi di carbonio o alchilfenile, oppure radicale alchilammino avente da 1 a 3 atomi di carbonio sostituito con un gruppo COR4 in cui R4 è — G -R5 in cui R5

è alchile avente da 1 a 3 atomi di carbonio, oppure

25 radicale cicloalchilico non sostituito avente da 4 a 6 atomi di carbonio, oppure radicale cicloalchilico avente da 4 a 6 atomi di carbonio, sostituito con gruppi alchilici aventi da 1 a 3 atomi di carbonio o os-sidrilici, oppure

30

radicale fenile sostituito da uno o più gruppi alchilici aventi da 1 a 3 atomi di carbonio, ossidrilici o mercaptanici o loro esteri con acidi organici saturi aventi da 2 a 4 atomi di carbonio; gruppi carbossilici o loro esteri con alcoli aventi da 1 a 3 atomi 35 di carbonio, alogeni o gruppi N02, NH2 o CF3, oppure radicale eterociclico insaturo o aromatico, penta- o esa-atomi-co, contenente uno o più eteroatomi uguali o diversi scelti fra azoto, zolfo e ossigeno, non sostituito oppure sostituito con gruppi COOCH3, CH3, OCH3, Cl o fenile;

40

(b) se R è radicale alchilico non sostituito oppure radicale alchilico sostituito con gruppi OH, SH o NH2

Ri è radicale alchilico non sostituito avente da 1 a 3 atomi 45 di carbonio, oppure radicale alchilico avente da 1 a 3 atomi di carbonio sostituito con gruppi OH, SH o NH2,
ch.-conh-nhch con nch,

2 2 \ f 3

50

m cui:

R è H, oppure radicale alchilico non sostituito avente da 1 a 3 atomi di carbonio, oppure radicale alchilico avente da 1 a 3 atomi di carbonio sostituito con gruppi OH, SH o NH2, oppure

è tale da formare insieme all'atomo di azoto illustrato e a Ri un anello eterociclico saturo di formula e i suoi sali farmacologicamente accettabili,

caratterizzato dal far reagire una ammina di formula generale NHRRi in cui R e Ri hanno i significati precedentemente menzionati con un derivato attivato dell'acido l-metil-5-p-toluoil-pirrol 2-acetico di formula generale ch2-c0-x in cui X è un gruppo attivante atto a promuovere un legame ammidico con le ammine precedentemente indicate, a tempera-65 ture comprese fra 0 e 35 °C, in presenza di solventi aprotici in funzione della natura del gruppo attivante.
19. Procedimento per preparare i composti della rivendicazione 1, nel caso in cui il prodotto della rivendicazione 18 con-

658 650

4

tenga il gruppo COOR3, in cui R3 ha il significato precedentemente menzionato tranne R3 = H, caratterizzato dal fatto di comprendere ulteriormente gli stadi di

(1) idrolizzare il prodotto della rivendicazione 18, liberando così il corrispondente acido, e

(2) esterificare l'acido dello stadio (b) con un composto di formula R3OH in cui R3 ha il significato precedentemente menzionato tranne R3 = H.
20. Procedimento secondo la rivendicazione 18, in cui X è alogeno, preferibilmente cloro.
21. Procedimento secondo la rivendicazione 18, in cui X rappresenta il residuo -O-C-NH-Rg,

II

N-R7

in cui Rß e R7 sono radicali alchilici aventi da 1 a 3 atomi di carbonio o cicloalchilici aventi da 5 a 6 atomi di carbonio, in particolare cicloesile.
22. Procedimento secondo la rivendicazione 18, in cui X è il residuo

è tale da formare insieme all'atomo di azoto illustrato e a Ri un anello eterociclico saturo di formula

\y
23. Procedimento secondo la rivendicazione 21, caratterizzato dal fatto che si opera in presenza di catalizzatori scelti nel gruppo costituito da acido p-toluensolfonico e 4-dimetilam-minopiridina.
24. Procedimento secondo la rivendicazione 22, caratterizzato dal fatto che si opera in presenza di catalizzatori scelti nel gruppo costituito da etilato di sodio e di magnesio.
25. Composizione farmaceutica somministrabile per via orale o parenterale comprendente una quantità terapeuticamente efficace di uno dei composti di cui alle rivendicazioni 1-17 ed un eccipiente farmacologicamente accettabile.
26. Composizione secondo la rivendicazione 25 quale composizione ad attività antiinfiammatoria, analgesica, antipiretica, antisecretiva e antitosse.

in cui Z è O, S, NR2 o (CH2)n in cui R2 è H, CH3, C2H5, CH2CH2OH, CH2COOH o CH2CH2NH2 e n è compreso fra 0 e 10 3, e

(a) se Rè H

Ri è radicale alchilico non sostituito avente da 1 a 3 atomi 15 di carbonio, oppure radicale alchilico avente da 1 a 3 atomi di carbonio sostituito con gruppi COOR3, OH, NH2, SH o CI, in cui R3 è H, CH3, C2H5, cicloalchile avente da 4 a 6 atomi di carbonio, fenile, fenile alcossi sostituito, il gruppo alcossilico avendo da 1 a 3 atomi di carbonio o alchilfenile, oppure radicale alchilammino avente da 1 a 3 atomi di carbonio sosti-

/—\

tuito con un gruppo COR4 in cui R4 è «-M N -Rs in cui R5

25 \ /

è alchile avente da 1 a 3 atomi di carbonio, oppure radicale cicloalchilico non sostituito avente da 4 a 6 atomi di carbonio, oppure radicale cicloalchilico avente da 4 a 6 atomi di carbonio, sostituito con gruppi alchilici aventi da 1 a 3 atomi di carbonio o os-sidrilici, oppure radicale fenile sostituito da uno o più gruppi alchilici aventi da 1 a 3 atomi di carbonio, ossidrilici o mercaptanici o loro esteri con acidi organici saturi aventi da 2 a 4 atomi di carbonio; gruppi carbossilici o loro esteri con alcoli aventi da 1 a 3 atomi di carbonio, alogeni o gruppi N02, NH2 o CF3, oppure

40 radicale eterociclico insaturo o aromatico, penta- o esa-atomi-co, contenente uno o più eteroatomi uguali o diversi scelti fra azoto, zolfo e ossigeno, non sostituito oppure sostituito con gruppi COOH3, CH3j OCH3, Cl o fenile;