KR19980081254A - 피롤리딘 유도체 및 항궤양제, 항균제 - Google Patents

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KR19980081254A
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니시노치카오
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Abstract

본 발명은 피롤리딘 유도체 및 항궤양제, 항균제에 관한 것으로서, 피롤리딘 유도체 및 그의 염은 하기 화학식 1로 나타내어지고, 항궤양 작용, 헬리코박터·피롤리에 대한 항균작용을 갖고, 안전성도 높기때문에, 각종 궤양의 치료 또는 예방에 유효한 것을 특징으로 한다.
(화학식 1중, R1은 알케닐기이고, R2는 저급 알콕시기 또는 할로겐원자이다. R3는 저급 알킬기이다. X는 -O- 또는 -S-로 나타낸 기이고, Y는 탄소원자 또는 질소원자이다. m은 1∼3의 정수, n은 0∼2의 정수이다.)

Description

피롤리딘 유도체 및 항궤양제, 항균제
본 발명은 피롤리딘 유도체, 특히 헬리코박터·피롤리에 대한 항균작용 내지 항궤양작용을 갖는 피롤리딘 유도체에 관한 것이다.
인간에게 있어서 궤양의 발생원인으로서는 각종 설이 고려되고 있다. 특히 스트레스 및 류마티스 질환 등의 치료를 위한 비스테로이드성 항염증제의 복용 등이 궤양의 발생에 밀접하게 관련되어 있는 것이 해명되었고, 이러한 것은 위나 십이지장에 지나친 산분비를 유발하는 큰 원인이 되고 있다. 이 때문에, 산분비를 억제하여 궤양의 발생예방 및 치료를 하는 것이 중요하다.
한편, 위에 항상 존재하는 간균인 헬리코박터·피롤리는 이것이 갖는 강한 우레아제 활성에 의해 암모니아를 발생하여 궤양을 유발하는 동시에, 점액이나 점막내에 끈질기게 생존하기 때문에 궤양재발의 최대 요인이라고 생각할 수 있었다. 따라서, 이 균을 살균할 수 있으면 궤양의 재발을 방지할 수 있다고 생각된다.
종래부터 각종 궤양치료약이 개발되었지만, 스트레스성 궤양의 발생방지 효과 또는 헬리코박터·피롤리에 대한 항균작용을 갖는 약제는 적다.
본 발명은 상기 종래 기술의 과제를 감안하여 이루어진 것으로서, 그 목적은 궤양의 발생방지 효과가 뛰어난 화합물 및 이를 주성분으로 하는 헬리코박터·피롤리에 대한 항균제, 항궤양제를 제공하는데 있다.
도 1은 본 발명에 관련된 피롤리딘 유도체의 제조방법의 일례를 나타낸 설명도, 및
도 2 내지 도 3은 본 발명에 관련된 피롤리딘 유도체의 원료화합물의 제조방법의 일례를 나타낸 설명도이다.
상기 목적을 달성하기 위해서 본 발명자들이 예의 검토를 한 결과, 특정 피롤리딘 유도체가, 헬리코박터·피롤리에 대한 항균성 내지 산분비억제를 주작용기작으로 하여 각종 궤양에 유효한 것을 발견하고, 본 발명을 완성하는데 이르렀다.
즉, 본 발명에 관련된 피롤리딘 유도체 및 그의 염은 하기 화학식 1로 나타낸 것을 특징으로 한다.
(화학식 1)
(화학식 1 중, R1은 알케닐기이고, R2는 저급 알콕시기 또는 할로겐원자이다. R3는 저급 알킬기이다. X는 -O- 또는 -S-로 나타낸 기이고, Y는 탄소원자 또는 질소원자이다. m은 1∼3의 정수, n은 0∼2의 정수이다.)
또한, 본 발명에 관련된 항궤양제는 상기 피롤리딘 유도체 내지 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 관련된 헬리코박터·피롤리에 대한 항균제는 상기 피롤리딘 유도체 내지 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 관련된 사람 또는 포유동물의 소화성 궤양의 치료방법은 상기 N-아실피페라진 유도체 또는 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을 숙주에 대하여 투여하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 관련된 사람 또는 포유동물의 위산분비 억제방법은 상기 N-아실피페라진 유도체 또는 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을 숙주에 대하여 투여하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 관련된 사람 또는 포유동물의 위에 있어서 헬리코박터·피롤리의 증식억제방법은 상기 N-아실피페라진 유도체 또는 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을 숙주에 대하여 투여하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 관련된 사람 또는 포유동물의 소화성 궤양 예방방법은 상기 N-아실피페라진 유도체 또는 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을 숙주에 대하여 투여하는 것을 특징으로 한다.
본 발명 화합물에 있어서, R1에 보이는 알케닐기는 2중 결합이 1개 이상 포함된 탄소수 2∼20개의 사슬 또는 가지형의 알케닐기를 의미한다. 또, 2중 결합의 입체배치에 대해서는 시스(cis), 트랜스(trans)의 2종이 존재하는데, 알케닐기중의 각각의 2중 결합의 입체배치는 어떤 것이어도 좋다. 이러한 알케닐기 중, 바람직한 것은 가지형 알케닐기이고, 특히 바람직한 것은 프레닐기, 게라닐기, 네릴기, 파네실기이다.
본 발명 화합물에 있어서, R2는 저급 알콕시기 또는 할로겐원자를 의미한다. 이러한 저급 알콕시기는 후술하는 R3의 저급 알킬기에서 유도되는 알콕시기를 의미하는데, 바람직한 예는 메톡시기이다. 또한, 할로겐원자로서는 예를 들면 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 들 수 있는데, 바람직하게는 불소원자이다.
R3에 보이는 저급 알킬기는 탄소수 1∼6개의 사슬 또는 가지형의 알킬기를 의미하고, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸프로필, tert-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필, 이소아밀, n-헥실 등을 들 수 있는데, 바람직하게는 에틸기이다.
본 발명 화합물에 있어서 X는 -O- 또는 -S-로 나타낸 기를 의미하지만, 바람직하게는 -O-이다.
본 발명의 적합한 화합물로서, 하기 화학식 2로 나타낸 피롤리딘 유도체 및 그의 염을 들 수 있다.
(화학식 2 중 R1, R2, R3, X, m 및 n은 상기 화학식 1의 정의와 동일하다.)
또한, 상기 화학식 1 또는 화학식 2에 있어서, n이 0인 것이 적합하다.
또한, 상기 화학식 1 또는 화학식 2에 있어서, n이 1 또는 2인 것이 적합하고, 그리고 n이 1 또는 2이면서 m이 1인 것이 적합하다.
또한, 상기 화학식 1 또는 화학식 2에 있어서, X가 -O-인 것이 적합하다.
또한, 본 발명에 적합한 화합물로서, 하기 화학식 3으로 나타낸 피롤리딘 유도체 및 그의 염을 들 수 있다.
(화학식 3중, R1, R3은 상기 화학식 1의 정의와 동일하다.)
또, 화학식 3에 있어서, 아미드기의 탄소가 피리딘고리의 3번 위치에 결합한 것이 적합하다.
또한, 본 발명에 관련된 화합물에 있어서, R1이 프레닐기, 게라닐기, 네릴기 또는 파네실기인 것이 적합하다.
또한, 본 발명에 관련된 화합물에 있어서, R3가 에틸기인 것이 적합하다.
이하, 본 발명 화합물의 일반적인 제법을 설명하는데, 특별히 이것에 한정되는 것은 아니다.
우선, 상기 화학식 1에 나타낸 본 발명 화합물(Ⅰ)은, 도 1에 나타낸 반응식 A에 의해서 제조할 수 있다.
반응식 A에서, 카르본산(Ⅱ)과 아민(Ⅲ)에게서 혼합산 무수물법, 산염화물법, DCC법, CDI 법 또는 아지드법 등의 공지된 아미드결합 형성반응을 이용하는 것에 의해, 본 발명 화합물인 피롤리딘 유도체(Ⅰ)를 얻을 수 있다. 또, 반응식 A 중, R1, R2, R3, X, Y, m 및 n은 상기 화학식 1의 정의와 같다.
혼합산 무수물법의 경우에는 활성화제로서 예를 들면, 디페닐포스피닉클로라이드, 에틸클로로포르메이트, 이소부틸클로로포르메이트, 피발로일클로라이드 등을 이용하여, 카르본산(Ⅱ)을 그 대응하는 산무수물로 변환한 후, 아민(Ⅲ)과 반응시킨다. 첨가제로서 예를 들면, 유기염기인 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸몰포린 등이 이용된다. 용매로서 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 테트라히드로프란, 디옥산 등의 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류등이 이용된다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물에 따라서 변화시키면 좋지만 보통 -15℃에서 용매의 환류온도 범위에서 실행된다.
산염화물법의 경우에는, 활성화제로서 예를 들면, 5염화인, 3염화인, 염화티오닐등을 이용하여 카르본산(Ⅱ)을 그 대응하는 산염화물로 변환한 후, 아민(Ⅲ)과 반응시킨다. 첨가제로서 예를 들면 유기염기인 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸몰포린등이 이용된다. 용매로서 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름등의 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌등의 방향족 탄화수소, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류등이 이용된다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물에 따라서 변화시키면 좋지만, 보통 0℃부터 용매의 환류온도 범위에서 실행된다.
DCC법인 경우에는 축합제로서 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드염산염(WSCI) 등을 이용할 수 있다. 용매로서 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 테트라히드로프란, 디옥산등의 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류등이 이용된다. 본 반응은 필요에 따라서 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)이나 N-히드록시숙신이미드(HOSu)를 첨가하여 실행해도 좋다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물에 따라서 변화시키면 좋지만 보통 0℃부터 용매의 환류온도 범위에서 실행된다.
CDI법인 경우에는 활성화제로서 예를 들면, N, N'-카르보닐디이미다졸 등을 이용하여 카르본산(Ⅱ)을 그 대응하는 N-아실 유도체로 변환한 후, 아민(Ⅲ)과 반응시킨다. 첨가제로서 예를 들면, 유기염기인 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸몰포린 등이, 무기염기인 수소화나트륨, 수소화칼륨 등이 이용된다. 용매로서 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 테트라히드로프란, 디옥산 등의 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류등이 이용된다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물에 따라서 변화시키면 좋은데, 보통 0℃부터 용매의 환류온도 범위에서 실행된다.
아지드법인 경우에는 활성화제로서 예를 들면 디페닐포스포릴아지드 등을 이용하여 카르본산(Ⅱ)을 그 대응하는 아지드로 변환한 후, 아민(Ⅲ)과 반응시킨다. 첨가제로서 예를 들면, 유기염기인 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸몰포린 등이 이용된다. 용매로서 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌등의 방향족 탄화수소, 테트라히드로프란, 디옥산 등의 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류 등이 이용된다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물에 따라서 변화시키면 좋은데, 보통 0℃부터 용매의 환류온도 범위에서 실행된다.
구체적으로는 예를 들면 혼합산 무수물법의 활성화제로서, 디페닐포스피닉클로라이드, 피발로일클로라이드 등을 이용하고, 첨가제로서는 트리에틸아민을 이용하여 클로로포름 또는 디메틸포름아미드 등의 용매중에, -15℃부터 실온 범위에서 반응을 실행하는 것에 의해 목적을 달성한다.
상기 반응식 A에서 이용하는 원료화합물(Ⅱ)은 예를 들면 도 2에 나타낸 반응식 B와같이 합성할 수 있다. 반응식 B 중 R1, R2, X, Y, m 및 n은 상기 화학식 1의 정의와 같다. Ra는 카르복실 보호기를 나타내고, 이후의 반응에 있어서 문제를 일으키지 않는 한 메틸기, 에틸기, 3차 부틸기 등의 저급 알킬기, 페나실기 또는 트리클로로에틸기 등을 이용할 수 있다. Z는 할로겐원자를 나타낸다.
반응식 B에서 알케닐할라이드(Ⅴ)를 염기존재하에 화합물(Ⅳ)과 반응시키고, 이어서 가수분해하는 것에 의해 카르본산(Ⅱ)을 합성할 수 있다.
본 반응의 일단계는 염기존재하에서 실시할 수 있고, 나트륨아미드, 트리에틸아민, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 산화바륨, 산화은 등을 이용할 수 있다. 또한, 촉매량의 요오드화칼륨을 부가할 수도 있다. 용매로서는 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 알콜류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘 등의 방향족 화합물, 디에틸에테르, 테트라히드로프란, 디옥산 등의 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 디메틸설폭시드, 아세톤 등의 케톤류등이 사용된다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물에 따라서 변화시키면 좋은데, 보통 0℃부터 용매의 환류온도 범위에서 실행된다.
구체적으로는 예를 들면 화합물(Ⅳ)을 테트라히드로프란, N,N'-디메틸포름아미드 등으로 용해시키고, 염기로서 수소화나트륨등을 부가하여 교반한 후, 알케닐할라이드(Ⅴ)를 부가하여 실온부터 용매의 환류온도 범위에서 반응을 실시하는 것에 의해 목적을 달성한다.
또한, 2단계 반응으로서는 에스테르화합물(Ⅵ)을 산 또는 염기의 존재하에 가수분해하는 것에 의해, 카르본산(Ⅱ)을 합성할 수 있다. 산으로서는 염산, 황산, p-톨루엔설폰산 등, 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 칼륨 t-부톡시드 등이 이용된다. 용매로서는 개미산, 초산 등의 카르본산류, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 물 또는 이러한 혼합용매 등이 사용된다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물에 따라서 변화시키면 좋은데, 보통 0℃부터 용매의 환류온도 범위에서 실행된다.
구체적으로는 예를 들면 에스테르화합물(Ⅵ)을 메탄올, 에탄올 등의 알콜류로 용해하고, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 수용액을 부가하여, 실온부터 환류온도에서 반응을 실시하는 것에 의해 목적을 달성한다.
또, 반응식 B에서 이용한 원료화합물(V)은 예를 들면 도 3에 나타낸 반응식 C와같이 합성할 수 있다.
반응식 C중, R1및 Z는 상기 반응식 B에서의 정의와 같다. 본 반응에 있어서 알콜(Ⅶ)을 할로겐화하는 것에 의해 알케닐할라이드(Ⅴ)를 얻을 수 있다.
본 반응은 수산기의 할로겐화 반응으로서 일반적인 방법을 이용할 수 있다. 예를 들면, 할로겐화의 시약으로서 염산이나 브롬화수소산 등의 강산, 삼브롬화인, 삼염화인, 오염화인 등의 인화합물, 염화티오닐, N-할로게노숙신이미드와 디메틸설피드, 트리페닐포스핀과 할로겐화 탄화수소, 염화메탄설포닐과 리튬 할라이드 등을 이용하여 실시할 수 있다. 용매로서는 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 피리딘 등의 방향족류, 디에틸에테르, 테트라히드로프란, 디옥산 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류를 이용할 수 있다. 반응온도, 반응시간은 사용하는 원료화합물에 따라서 변화시키면 좋은데, 보통 0℃부터 용매의 환류온도 범위에서 실행된다.
구체적으로는 예를 들면 염화리튬과 트리에틸아민의 존재하에서 메탄설포닐클로리드 등을 이용하여, 아세톤 등의 용매중에 있어 0℃부터 실온의 범위에서 반응을 하는 것에 의해 목적을 달성한다.
또, 상기의 각 반응식에 있어서 사용하고 있는 원료화합물에서 제조법을 기술하지 않는 화합물은 상업상 입수가능거나, 또는 공지한 방법을 이용하여 용이하게 합성할 수 있다.
또한, 본 발명의 피롤리딘 유도체(Ⅰ)의 산부가염으로서는, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 초산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 옥살산, 말레인산, 푸말산, 숙신산, 주석산, 메탄설폰산 등의 유기산과의 염을 들 수 있다. 이것들의 염은 통상의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명에 관련된 피롤리딘 유도체는 강력한 항스트레스성 궤양작용이나 뛰어난 위산분비 억제작용을 갖고, 또 궤양재발의 원인이 되는 헬리코박터·피롤리에 대한 항균작용을 갖고, 또 안전성이 높다. 이 때문에, 사람 또는 동물의 소화성 궤양의 치료·예방제로서 유용하고, 특히 사람의 위궤양에 유용하다. 이와 같이, 위산분비 억제작용 및 헬리코박터·피롤리에 대한 항균작용을 같이 갖는 화합물은 종래 거의 발견되지 않았고, 본 발명 화합물이 궤양의 예방, 치료 뿐만아니라, 재발방지에도 유효한 것이 나타난다.
본 발명 화합물을 소화성 궤양의 치료·예방제로서 투여하는 경우, 정제, 가루약, 과립제, 캅셀제, 시럽제 등으로 하여 경구적으로 투여해도 좋고, 또한 좌약, 주사제, 외용제, 점적제로서 비경구적으로 투여해도 좋다. 투여량은 증상의 정도, 개인차, 연령, 궤양의 종류 등에 따라 하기 범위외의 양을 투여할 수도 있지만, 물론 각각의 특정한 경우에 있어서의 개개의 상황에 적합하게 조절해야만 한다. 보통 성인 1일당 약 0.01∼200mg/㎏, 바람직하게는 0.05∼50 mg/㎏, 더욱 바람직하게는 0.1∼10mg/kg을 1일 1∼수회에 나눠 투여한다.
제제화를 할 때는 통상의 제제담체를 이용하여 통상의 방법에 의해 제조하지만, 필요에 따라 약리학적, 제제학적으로 허용할 수 있는 첨가물을 부가해도 좋다.
즉, 경구용 고형제제를 조제하는 경우에는 주약에 부형제, 또 필요에 따라서 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등을 부가한 후, 통상의 방법에 의해 정제, 피복정제, 과립제, 가루약, 캅셀제 등으로 한다.
부형제로서는 예를 들면 유당, 콘스타치, 백당, 포도당, 솔비트, 결정 셀룰로오스, 이산화규소등이, 결합제로서는 예를 들면 폴리비닐알콜, 폴리비닐에테르, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 트라간트(tragacant), 젤라틴, 세락, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 폴리비닐피롤리돈 등이, 붕괴제로서는 예를 들면 전분, 한천, 젤라틴분말, 결정 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 구연산칼슘, 덱스트린, 펙틴 등이, 활택제로서는 예를 들면 스테아린산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화식물유 등이, 착색제로서는 의약품에 첨가되는 것이 허용된 것이, 교미교취제로서는 코코아분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피분말 등을 이용한다. 이것들의 정제, 과립제에는 당의, 젤라틴의, 기타 필요에 의해 적절하게 코팅하는 것이 가능하다.
주사제를 조제하는 경우에는 필요에 따라 주약에 pH조정제, 완충제, 안정화제, 가용화제 등을 첨가하여 통상의 방법에 의해 피하, 근육내, 정맥내용 주사제로 한다.
이하, 구체예를 들어 본 발명을 상세히 설명하는데, 본 발명은 이에 한정되는 것이 아니다.
우선, 각 실시예의 평가에 이용한 시험방법에 의해서 설명한다.
WIS: 수침구속(水浸拘束) 스트레스 궤양 억제시험
의의
스트레스에 의한 궤양발생의 억제도를 검증한다.
방법
6∼7주된 Crj:SD계 수컷 쥐 또는 Slc:SD계 수컷 쥐를 하룻밤 절식하고(섭수는 자유), 1군당 5∼8마리로 하여 0.3% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 또는 0.05% Tween80 수용액으로 용해 또는 현탁한 피험약물(100mg/10m1/㎏)을 경구투여하였다. 또, 대상으로는 기제만을 투여하였다. 10분 후에 쥐를 스트레스 케이지에 넣어, 21℃의 항온수조 내에 검상돌기까지 담구었다. 수침개시에서 7시간 후에 쥐를 수조에서 끌어올려 즉시 에테르 또는 탄산 가스로 도살하여 위를 적출하였다. 5% 중성 포르말린 완충액 l0 m1를 위내에 주입하여, 그대로 1% 중성 포르말린 완충액 중에 30분 이상 담궈 고정한 후, 위의 굴곡에 따라 절개하여 선위부에 발생한 미란의 길이를 해부현미경 하에서 측정하였다. 위 하나당 미란 길이의 총합을 궤양계수로 하였다.
판정기준
피험약물 100mg/kg 투여시의 효과를, 궤양발생 억제율(%)로 나타내었다.
궤양발생 억제율(%)=(1-(피험약물군의 궤양계수/대상군의 궤양계수))×100
CAP: 산분비 억제시험(in vitro)
의의
세포레벨에서의 산분비억제능을 검토한다. 또한 작용기작의 검토에 이용할 수 있다.
방법
우선 유리위저선막 표본을 제작하였다. 수컷 일본백색종 집토끼(2.5-3Kg)를 넨부탈TM로 마취사시켜, 정중절개하여 즉시 위를 적출하고, 유문·분문부를 잘라 제거하여 굴곡을 따라 절개하여 2장으로 나누었다. 점막면에 부착되어 있는 위내용물을 빙냉 PBS(-)로 씻어 버린 후, 빙냉 PBS(-)중에서 조심스럽게 씻어냈다. 위벽을 점막면을 위로 하여 코르크판 상에 펼치고, 멸균가아제로 먹이·점액을 완전히 제거하였다. 스파치라로 점막을 박리하여, 빙냉 PBS(-)에 모았다. PBS(-)로 2회 세정후, 가위로 2∼3㎣로 잘게 잘랐다. 또 영양액으로 2회 세정하였다. 영양액의 조성은 NaCl 132.4mM, KCl 5.4mM, Na2HPO4·12H2O 5mM, NaH2PO4·2H2O lmM, MgSO41.2mM, CaCl21mM, HEPES 25mM, 글루코오스 2mg/ml, BSA lmg/m1이다. 콜라게나아제 1mg/ml를 포함하는 영양액 70ml로 잘게 자른 점막편을 분산시켜 삼각플라스크에 넣어 37℃에서 40-60분간 교반기로 격렬하게 교반하였다. 그 사이, 100% O2를 영양액 표면에 분사시키고, 또한 pH를 적절하게 측정하여 저하되었으면 즉시 알카리로 pH 7.4로 조정하였다. 반응액에 영양액을 부가하여 약 200m1로 하고, 메시로 여과하여 50ml의 원침관에 나누어 주입하고, 15분간 정치하여 위저선을 침전시켰다. 상청을 아스피레이터로 제거·영양액으로 분산·정치를 되풀이하여 위저선을 3회 세정하였다. 이 때, 피펫팅이 아닌, 원침관 2개로 교대하여 되풀이하여 부어 넣는 형식으로 분산시켰다. 현미경하에서 세포수를 카운트하여, 1.6×106cells/ml로 조정하였다.
다음에 [14C]-아미노피린의 수확실험을 하였다. 에펜도르프 튜브를 칭량한 후, 상기한 영양액으로 용해한 히스타민 10μl(최종농도 10-5M), DMSO로 용해한 피험약물 10μ1(최종농도 10-5M), 영양액으로 희석한 [14C]-아미노피린 10μl(최종농도 0.05μCi/ml)를 넣고, 위에서 조제한 유리위저선 분산액 970μl를 부가하여, 37℃에서 40분간 125회/분으로 진탕시켰다. 30초간 원심하고, 상청 200μl를 미니바이알로 취하고, 나머지는 아스피레이터로 제거하였다. 침전은 튜브의 뚜껑을 연 상태로 80℃의 건조기에 하룻밤 넣어 완전히 건조시켜 딱딱하게 한 후, 뚜껑을 닫고 실온으로 되돌려 칭량했다. 이어서 1N KOH l00μl를 부가하여, 뚜껑을 덮어 60℃에서 1-2시간 처리하여 용해하고, 미니바이알에 옮겼다. 상청 또는 침전이 들어간 미니바이알에 아톰라이트TM4ml를 부가하고, 액체 신틸레이션 카운터로 방사활성을 측정하였다. 또, 20mM NaSCN을 부가하여 수소이온농도 구배를 취소시킨 것을 이용하여 침전의 방사활성 보정을 한 후, 침전에 특이적으로 트랩된 아미노피린의 집적율을 산출하였다. 또, 본 실험은 2중으로 실시하였다.
여기서, 원리에 관해서 간단히 설명한다. 유리위저선에서 산은 분비소관으로부터 선강에 걸친 공간에 축적된다. 아미노피린은 약염기(pKa=5.0)로 중성용액속에서는 비이온형이고 세포막을 자유롭게 통과하고, 산성용액속에서는 이온화하여 전하때문에 세포막을 통과할 수 없게 되는 점에서 유리위저선이 닫혀진 산성공간에 아미노피린이 축적되는 성질을 이용하고 있다. 아미노피린의 집적율(R)은 이하의 식으로 산출된다.
R=((보정된 침전의 방사활성)/(상청의 방사활성))×(200/(침전의 mg 건조중량))
판정기준
최종농도 10-5M 에서의 피험약물의 효과는 산분비 억제율(%)로 나타냈다.
산분비 억제율(%)=(1-(피험약물의 R/대조군의 R))×100
AHP: 헬리코박터·피롤리에 대한 항균성 시험
의의
궤양의 발생 및 재연·재발에 깊게 관여한다고 하는 헬리코박터·피롤리(미호기성의 그램 음성균; 이하, HP)에 대한 최소발육 저지농도(MIC)를 측정하여, 항헬리코박터·피롤리 작용을 갖는 화합물을 찾아낸다.
방법
MIC는 한천희석법으로서 측정하였다. 즉, 헬리코박터 피롤리(Helicobacter pylori)NCTC11637주의 동결균주(-80℃)를 시판의 5% 양혈액 함유 트리부티케이스소이 한천배지에서 복원시키고, 같은 배지에서 대를 이어 3일간 전배양하였다. 또, 배양조건은 37℃, 5% O2·10% CO2·85% N2로 실행했다.
다음에 피험약물의 1000μg/ml 용액을 25% 이하의 DMSO용액으로 조제하고, 이것을 감균청제수로 여러 농도가 되도록 희석하고, 각 농도의 용액 각각 100μl를 24웰플레이트로 취하고, 5% 말혈액 함유 불세라 한천배지 900μl를 부가하여 혼합하고 고화시켜, MIC 측정용 배지를 조제하였다.
전배양에서 생육한 콜로니는 적당량 취하여 무엘라 힌톤 브로쓰(Mueller Hinton Broth)에 육안으로 탁하기를 확인할 수 있는 정도까지 현탁하여, 약 107cfu/ml의 균현탁 원액으로 하였다. 이 균현탁 원액을 무엘라 힌톤 브로쓰에서 102희석하여, 접종용균액(105cfu/ml)으로 하였다. 균의 접종은 접종용 균액 10μl(약 103cfu)를 분주기에서 MIC 측정용 배지상에 적하하여 실행하였다. 균을 접종한 MIC 측정용 배지는 전배양과 동조건하에서 7일간 배양하고, 배양 종료후에 균생육의 유무를 판정하였다.
판정기준
HP의 콜로니를 발견하지 않거나, 발견해도 수개(5개 이내)의 피험약물의 최소농도를 MIC값(μg/ml)으로 하여 수치로 표시하였다.
AT: 단회투여독성 예비시험
방법
5주된의 Slc:ICR계 수컷 쥐를 1군 3∼5마리로 이용했다. 시험당일 아침 9시부터 4∼5시간 절식(섭수는 자유)하고, 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 수용액에 용해 또는 현탁한 피험약물 2000mg/10ml/kg을 경구투여하였다. 또, 대조로는 기제만을 투여하였다. 투여후 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간의 각 시점에서 행동·증상관찰을 실시하여, 1주간후까지 매일 경과관찰하였다. 체중은 절식전·절식후 매일 같은 시각에 측정하였다. 사망예에 대해서는 즉시 부검하여, 장기의 육안적관찰을 하였다. 생존예에 대해서도, 투여 1주간 후에 에테르 또는 탄산 가스로 도살하여 장기의 육안적 관찰을 하였다.
판정기준
피험약물 2000mg/kg 단회 투여시의 독성을 5단계로 분류하여 나타내었다.
5: 사망율 0%, 행동·장기 모두 완전히 독성이 발견되지 않았다.
4: 사망율 0%, 장기에는 독성이 발견되지 않지만, 행동 내지 체중증가에 약간의 독성이 발견되었다.
3: 사망예가 있지만(전례 사망이 아니다), 장기에는 독성이 발견되지 않았다.
2: 사망예의 유무에 관계하지 않고, 장기에 독성이 발견되었다.
1: 전례 사망
MTT: 세포장해·보호작용시험
의의
세포 레벨에서 독성이 없는 것을 확인한다. 세포 레벨에서 독성이 있는 것도, 항궤양제로서는 부적당하다. 또한, 다른 세포 레벨의 시험에 있어서의 피험약물의 작용이 독성에 의한 것이 아닌 것을 확인할 수 있다.
방법
수컷 일본백색종 집토끼(2.5∼3kg)를 넨부탈TM로 마취사시켜, 즉시 위를 적출하였다. 위굴곡을 절개하여 위내용물을 제거하고, 점막표면을 HBSS(Hanks' balanced salt solution)로 세정한 후, 빙냉한 HBSS 중에서 실험실에 운반하였다. 유문전정부를 제거하고, 위체부점막을 스파치라에서 떼어내, BME(Basal Medium Eagle)속에서 2∼3㎣로 잘게 자른 후, 디스파아제 280U/m1 및 콜라게나아제 30∼50U/ml(미디움: BME 60ml)로 하여 37℃에서 15분간 120∼130회/분 진탕했다. 또, 콜라게나아제 농도는 로트가 변할 때마다, 세포의 상태를 보고 적절히 변경하였다. 1mM EDTA 함유 EBSS(Earle's Balanced Salt Solution)로 2회 세정한 후, 1mM EDTA 함유 MEM(Minimum Essential Medium)으로 5분간 37℃로 진탕했다. 다음에, 상기한 바와 같은 농도의 디스파아제·콜라게나아제로 15분 진탕시켜 상청을 제거하고, 50∼60분간, 37℃·120∼130회/분 진탕했다. 그 후, HBSS에서 2회 세정한 후, 2% Ultrocer GTM을 포함하는 Ham F12로 1×106Cells/m1로 하여, 96구멍 플레이트에 200μl씩 나누어 주입했다. 37℃·5% CO2·95% 공기로 3일간 배양하여 합류한 상태로, MTT 분석에 이용했다.
피험약물은 10-2M이 되도록 DMSO로 용해하고, 최종농도 10-4M이 되도록 2% Ultrocer GTM함유 HBSS로 희석하였다. 8wel1/군으로 하여, 미디움 100μl과 교환후 즉시 MTT 시약 10μ1을 부가하였다. 37℃·5% CO2·95%공기에서 4시간 배양한 후, 원심하여 상청을 버리고, 100% 에탄올 100μl을 부가하여 MTT 포르마잔을 용해하고, 마이크로 플레이트 리더로 흡광도(OD 570-630)를 측정하였다. 이것은 생세포의 미토콘드리아에 의해 MTT가 MTT 포르마잔으로 변화하여 색이 변하는 현상을 이용하는 방법이다.
판정기준
최종농도 10-4M에서의 피험약물의 세포장해작용 또는 세포보호작용을 세포장해율(%)로 나타내었다.
세포장해율(%)=(1-(피험약물군의 흡광도/대조군의 흡광도))×100
따라서, 숫자가 작은 쪽이 바람직하다.
이상의 효과시험 및 안전성 시험에 근거하여, 본 발명의 실시예에 이러한 화합물을 시험했다.
화합물군 1
본 화합물군 1의 피롤리딘 유도체는 상기 화학식 2에 해당하는 화합물중, n= 0인 화합물이다. 본 화합물군 1의 피롤리딘 유도체로서, 하기 실시예 1∼14의 화합물을 시험했다.
[실시예 1]
[실시예 2]
[실시예 3]
[실시예 4]
[실시예 5]
[실시예 6]
[실시예 7]
[실시예 8]
[실시예 9]
[실시예 10]
[실시예 11]
[실시예 12]
[실시예 13]
[실시예 14]
실시예 항궤양시험 항헬리코박터시험 안정성
WIS CAP AHP MTT AT
1 80
2 85 99.7 19
3 86 61.0 -14
4 68 100.3 5
5 70 100.1 9
6 84 100.2 34 3
7 92 99.7 28 3
8 81 100.3 5
9 66
10 74 100.5 3.13 15 3
11 75
12 82 100.4 29
13 57
14 81 98.1 27
상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 화합물군 1의 화합물은 우수한 항궤양작용, 산분비 억제작용을 갖고 있고, 헬리코박터 피롤리에 대한 높은 항균성을 병유하는 것도 있다. 또, 안전성도 높은 것을 이해할 수 있다.
또, 본 화합물군 1에 있어서 X는 -O-인 것이 바람직하지만, 실시예 14와 같이 X를 -S-로 한 경우에도 그 효과는 유지된다.
화합물군 2
본 화합물군 2에 관련된 피롤리딘 유도체는 상기 화학식 2에 상당하는 화합물 가운데 n이 1 또는 2인 화합물이다. 본 화합물군 2의 피롤리딘 유도체로서 하기 실시예 15∼24의 화합물을 시험했다.
[실시예 15]
[실시예 16]
[실시예 17]
[실시예 18]
[실시예 19]
[실시예 20]
[실시예 21]
[실시예 22]
[실시예 23]
[실시예 24]
실시예 항궤양시험 안전성
WIS CAP MTT AT
15 91 2
16 72 99.8 4
17 82 100.2 22
18 76 4
19 89 21
20 89 23
21 76
22 80
23 79 73.1 -3
24 79 12
상기 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 화합물군 1의 피롤리딘 유도체에 저급 알킬기와 할로겐원자를 도입한 경우에도 높은 항궤양작용, 산분비 억제작용이 발휘된다. 또, 안전성도 높은 것을 이해할 수 있다.
화합물군 3
본 화합물군 3에 관련된 피롤리딘 유도체는 상기 화학식 3에 상당하는 화합물이다. 본 화합물군 3의 피롤리딘 유도체로서 하기 실시예 25∼27의 화합물을 시험했다.
[실시예 25]
[실시예 26]
[실시예 27]
실시예 항궤양시험 안전성
WIS CAP MTT
25 90 -15
26 48 -8
27 88 81.0
상기 표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 본 화합물군 3의 피롤리딘 유도체도 높은 항궤양작용 및 산분비 억제작용을 갖고, 또한 안전성도 높은 것이 나타났다.
이하에 본 발명의 실시예 화합물의 제조방법을 나타낸다.
우선, 본 발명의 화합물을 합성하기 위해서 이용된 원료화합물의 합성법을 참고예 1∼29로 나타낸다.
참고예 1
4-게라닐옥시벤조산의 합성
4-히드록시벤조산메틸 7.61g의 아세톤용액 80ml에, 게라닐브로마이드 10.9g 및 탄산칼륨 13.8g을 부가하여, 6시간 가열환류하였다. 반응종료 후, 물 150ml를 부가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=9:1)로 정제하고, 4-게라닐옥시벤조산메틸 13.00g을 얻었다.
4-게라닐옥시벤조산메틸 13.00g의 메탄올용액 50m1에 수산화칼륨 3.90g의 수용액 10ml를 부가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 1시간 가열 환류하였다. 반응액에 진한 염산을 부가하여 용액을 산성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산 나트륨으로 건조 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 헥산-초산에틸에서 재결정하고 표제화합물 9.77g(71%)을 얻었다.
참고예 2
4-프레닐옥시벤조산의 합성
참고예 1과 같이 하여 4-히드록시벤조산메틸 7.61g과 프레닐브로마이드 7.45g에서, 4-프레닐옥시벤조산 5.86g(57%)을 얻었다.
참고예 3
2-게라닐옥시벤조산의 합성
참고예 1과 같이 하여 2-히드록시벤조산메틸 7.61g과 게라닐브로마이드 10.86g에서, 2-게라닐옥시벤조산 10.23g(75%)을 얻었다.
참고예 4
4-파네실옥시벤조산의 합성
참고예 1과 같이 하여 4-히드록시벤조산메틸 5.33g과 파네실브로마이드 10.00g에서, 4-파네실옥시벤조산 7.58g(63%)을 얻었다.
참고예 5
2-게라닐티오벤조산의 합성
참고예 1과 같이 하여 2-머캅토벤조산메틸 8.36g과 게라닐브로마이드 10.86g에서, 2-게라닐티오벤조산 10.97g(76%)을 얻었다.
참고예 6
2-게라닐옥시-5-메톡시벤조산의 합성
2-히드록시-5-메톡시벤조산 8.40g의 에탄올용액 100ml에 황산 5ml를 부가하고, 3시간 가열 환류하였다. 반응종료후, 농축하여 물 100m1 및 탄산수소나트륨을 부가하였다. 클로로포름으로 추출한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸)로 정제하여, 2-히드록시-5-메톡시벤조산에틸을 얻었다. 얻어진 화합물9.10g 및 게라닐브로마이드 10.86g에서, 참고예 1과 같이 2-게라닐옥시-5-메톡시벤조산 7.34g(48%)을 얻었다.
참고예 7
3,4-디프레닐옥시벤조산의 합성
참고예 1과 같이 하여 3,4-디히드록시벤조산에틸 9.10g과, 프레닐브로마이드 14.90g에서 3,4-디프레닐옥시벤조산 11.61g(67%)을 얻었다.
참고예 8
3,4-디게라닐옥시벤조산의 합성
참고예 1과 같이 하여 3,4-디히드록시벤조산에틸 9.10g과 게라닐브로마이드 21.70g에서 3,4-디게라닐옥시벤조산 13.lg(62%)을 얻었다.
참고예 9
2,4-디게라닐옥시벤조산의 합성
참고예 7과 같이 하여 2,4-디히드록시벤조산 9.10g과 게라닐브로마이드 21.70g에서 2,4-디게라닐옥시벤조산 8.34g(52%)을 얻었다.
참고예 10
3,4-디메톡시-5-게라닐옥시벤조산의 합성
참고예 1과 같이 하여 3,4-디메톡시-5-히드록시벤조산메틸 7.00g과 게라닐부로마이드 10.30g에서 3,4-디메톡시-5-게라닐옥시벤조산 5.62g(51%)을 얻었다.
참고예 11
3,5-디메톡시-4-히드록시벤조산메틸의 합성
참고예 6과 같이 하여 시린긴산 17.03g 및 메탄올로부터 3,5-디메톡시-4-히드록시벤조산메틸 13.85g(76%)을 얻었다.
참고예 12
3,5-디메톡시-4-프레닐옥시벤조산의 합성
참고예 1과 같이 하여 3,5-디메톡시-4-히드록시벤조산메틸 7.89g과 프레닐클로라이드 5.73g에서 3,5-디메톡시-4-프레닐옥시벤조산 5.40g(55%)을 얻었다.
참고예 13
3,5-디메톡시-4-게라닐옥시벤조산의 합성
참고예 1과 같이 하여 3,5-디메톡시-4-히드록시벤조산메틸 5.44g과 게라닐브로마이드8.04g에서 3,5-디메톡시-4-게라닐옥시벤조산 5.71g(67%)을 얻었다.
참고예 14
4-네릴옥시벤조산의 합성
네롤 7.71g의 디클로로메탄용액 200m1에 N-클로로숙신이미드 10.0lg 및 디메틸설피드 6.56ml를 부가하여 빙냉중 4시간 교반하였다. 반응종료 후, 포화식염수, 물로 세정, 무수황산 나트륨으로 건조하였다. 농축하여 얻은 네릴클로라이드와 4-히드록시벤조산메틸 7.61g에서 참고예 1과 같이 하여 4-네릴옥시벤조산 7.47g(54%)을 얻었다.
참고예 15
3,4,5-트리프레닐옥시벤조산의 합성
참고예 1과 같이 하여 3,4,5-트리히드록시벤조산에틸 4.95g 및 프레닐브로마이드 14.90g에서 3,4,5-트리프레닐옥시벤조산 5.43g(58%)을 얻었다.
참고예 16
2-게라닐옥시-4-메톡시벤조산의 합성
참고예 1과 같이 하여 2-히드록시-4-메톡시벤조산메틸 9.lg 및 게라닐브로마이드 10.86g에서 2-게라닐옥시-4-메톡시벤조산 7.73g(51%)을 얻었다.
참고예 17
4-게라닐옥시-3-메톡시벤조산의 합성
참고예 1과 같이 하여 4-히드록시-3-메톡시벤조산메틸 9.lg 및 게라닐브로마이드 10.86g에서 4-게라닐옥시-3-메톡시벤조산 7.59g(63%)을 얻었다.
참고예 18
2-게라닐옥시-3-메톡시벤조산의 합성
참고예 6과 같이 하여 2-히드록시-3-메톡시벤조산 16.80g 및 게라닐브로마이드 10.86g에서 2-게라닐옥시-3-메톡시벤조산 11.54g(64%)을 얻었다.
참고예 19
3-게라닐옥시-4-메톡시벤조산의 합성
참고예 1과 같이 하여 3-히드록시-4-메톡시벤조산메틸 8.40g 및 게라닐브로마이드 10.36g에서 3-게라닐옥시-4-메톡시벤조산 3.60g(24%)을 얻었다.
참고예 20
3,5-디프레닐옥시벤조산의 합성
참고예 1과 같이 하여 3,5-디히드록시벤조산메틸 8.40g 및 프레닐브로마이드 14.90g에서 3,5-디프레닐옥시벤조산 10.06g(69%)을 얻었다.
참고예 21
2,4-디프레닐옥시벤조산의 합성
참고예 1과 같이 하여 2,4-디히드록시벤조산메틸 8.40g 및 프레닐브로마이드 14.90g에서 2,4-디프레닐옥시벤조산 8.86g(61%)을 얻었다.
참고예 22
2,5-디프레닐옥시벤조산의 합성
참고예 6과 같이 하여 2,5-디히드록시벤조산 23.10g 및 프레닐브로마이드 14.90g에서 2,5-디프레닐옥시벤조산 9.74g(84%)을 얻었다.
참고예 23
3,5-디게라닐옥시벤조산의 합성
참고예 1과 같이 하여 3,5-디히드록시벤조산메틸 8.40g 및 게라닐브로마이드 21.72g에서 3,5-디게라닐옥시벤조산 10.09g(47%)을 얻었다.
참고예 24
2,5-디게라닐옥시벤조산의 합성
참고예 1과 같이 하여 2,5-디히드록시벤조산메틸 7.12g 및 게라닐브로마이드 21.72g에서 2,5-디게라닐옥시벤조산 2.17g(10%)을 얻었다.
참고예 25
3-플루오로-6-게라닐옥시벤조산의 합성
참고예 6과 같이 하여 3-플루오로-6-히드록시벤조산 10.00g 및 게라닐브로마이드 10.86g에서 3-플루오로-6-게라닐옥시벤조산 11.57g(79%)을 얻었다.
참고예 26
3,4-디메톡시-5-프레닐옥시벤조산의 합성
참고예 6과 같이 하여 3,4-디메톡시-5-히드록시벤조산 및 메탄올에서 3,4-디메톡시-5-히드록시벤조산메틸을 얻었다.
참고예 1과 같이 하여 3,4-디메톡시-5-히드록시벤조산메틸과 프레닐클로라이드에서 3,4-디메톡시-5-프레닐옥시벤조산을 얻었다.
참고예 27
6-프레닐옥시니코틴산의 합성
참고예 1과 같이 하여 6-히드록시니코틴산 6g 및 프레닐브로마이드 13.5g에서 6-프레닐옥시니코틴산프레닐에스테르를 얻었다.
얻어진 화합물을 참고예 l과 같이 하여 가수분해하고, 6-프레닐옥시니코틴산 3.59g을 얻었다.
참고예 28
2-프레닐옥시니코틴산의 합성
참고예 1과 같이 하여 2-히드록시니코틴산 및 프레닐브로마이드에서 2-프레닐옥시니코틴산프레닐에스테르를 얻었다.
얻어진 화합물을 참고예 1과 같이 하여 가수분해하고, 2-프레닐옥시니코틴산을 얻었다.
참고예 29
6-게라닐옥시니코틴산의 합성
참고예 1과 같이 하여 6-히드록시니코틴산 및 게라닐브로마이드에서 6-게라닐옥시니코틴산게라닐에스테르를 얻었다.
얻어진 화합물을 참고예 1과 같이 하여 가수분해하고, 6-게라닐옥시니코틴산을 얻었다.
실시예 1
1-에틸-2-(4-게라닐옥시벤조일아미노메틸)피롤리딘
실시예 15와 같이 하여, 4-게라닐옥시벤조산 1.45g을 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘 0.7ml와의 축합반응에 의해, 표제화합물 1.96g(98%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.73(2H, d, J=8.8Hz), 6.95(lH, bs), 6.91(2H, d, J=8.8Hz), 5.47(lH, t, J=6.8Hz), 5.13-5.05(lH, m), 4.57(2H, d, J=6.4Hz), 3.28-3.13(lH, m), 2.95-2.81(lH, m), 2.16-2.54(lH, m), 2.33-2.22(lH, m), 2.20-2.00(4H, m), 1.98-1.86(1H, m), 1.74(3H, s), 1.71(3H, s), 1.67(3H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
실시예 2
1-에틸-2-(2-게라닐옥시벤조일아미노메틸)피롤리딘
실시예 15와 같이 하여 2-게라닐옥시벤조산 1.37g을 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘 0.7ml과의 축합반응에 의해, 표제화합물 1.53g(80%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.34(lH, bs), 8.21(lH, dd, J=2.0Hz, 7.8Hz), 7.40(lH, dt, J=2.0Hz, 8.3Hz), 7.05(lH, t, J=7.8Hz), 6.94(lH, d, J=8.3Hz), 5.50(lH, t, J=6.4Hz), 5.11-5.02(lH, m), 4.72(2H, d, J=6.4Hz), 3.28-3.13(lH, m), 2.95-2.81(lH, m), 2.16-2.54(lH, m), 2.33-2.22(lH, m), 2.20-2.00(4H, m), 1.98-1.86(lH, m), 1.74(3H, s), 1.71(3H, s), 1.67(3H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
실시예 3
1-에틸-2-(4-프레닐옥시벤조일아미노메틸)피롤리딘
실시예 15와 같이 하여, 4-프레닐옥시벤조산 1.44g을 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘 1.0m1와의 축합반응에 의해, 표제화합물 1.02g(46%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ: 7.76(2H, d, J=8.8Hz), 6.97(lH, bs), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 5.54-5.44(lH, m), 4.55(2H, d, J=6.4Hz), 3.69-3.64(lH, m), 3.38-3.22(2H, m), 2.90-2.70(2H, m), 2.37-2.19(2H, m), 1.97-1.87(lH, m), 1.80(3H, s), 1.75(3H, s), 1.69-1.63(3H, m), 1.14(3H, t, J=6.8Hz).
실시예 4
1-에틸-2-(4-네릴옥시벤조일아미노메틸)피롤리딘
실시예 15와 같이 하여, 4-네릴옥시벤조산 1.64g을 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘 0.84m1와의 축합반응에 의해, 표제화합물 0.69g(30%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.75(2H, d, J=8.8Hz), 6.29(2H, d, J=8.8Hz), 6.83(lH, bs), 5.50(lH, t, J=6.8Hz), 5.11(lH, t, J=5.8Hz), 4.54(2H, d, J=6.8Hz), 3.74-3.66(lH, m), 3.38-3.20(2H, m), 2.92-2.70(2H, m), 2.19-2.09(4H, m), 1.97-1.87(lH, m), 1.80(3H, s), 1.68(3H, s), 1.60(3H, s), 1.14(3H, t, J=6.8Hz).
실시예 5
1-에틸-2-(2,4-디프레닐옥시벤조일아미노메틸)피롤리딘
실시예 15와 같이 하여 2,4-디프레닐옥시벤조산 1.45g을 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘 0.7ml과의 축합반응에 의해, 표제화합물 1.96g(98%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.19-8.15(2H, m), 6.59(lH, d, J=2.4Hz), 6.49(lH, d, J=2.2Hz), 5.52-5.48(2H, m), 4.63(2H, d, J=5.9Hz), 4.54(2H, d, J=6.3Hz), 3.28-3.13(lH, m), 2.95-2.81(lH, m), 2.16-2.54(lH, m), 2.33-2.22(1H, m), 2.20-2.00(4H, m), 1.98-1.86(lH, m), 1.80(6H, s), 1.75(6H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
실시예 6
1-에틸-2-(2,5-디프레닐옥시벤조일아미노메틸)피롤리딘
실시예 15와 같이 하여 2,5-디프레닐옥시벤조산 1.45g을 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘 0.7 ml과의 축합반응에 의해, 표제화합물 1.40g(70%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.44(1H, bs), 7.77(lH, d, J=3.4Hz), 6.98(lH, dd, J=3.4Hz, 8.8Hz), 6.90(lH, d, J=8.8Hz), 5.52-4.94(2H, m), 4.63(2H, d, J=6.4Hz), 4.52(2H, d, J=6.4Hz), 3.28-3.13(1H, m), 2.95-2.81(lH, m), 2.16-2.54(lH, m), 2.33-2.22(lH, m), 2.20-2.00(4H, m), 1.98-1.86(lH, m), 1.79(6H, s), 1.74(6H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
실시예 7
1-에틸-2-(3,4-디프레닐옥시벤조일아미노메틸)피롤리딘
실시예 15와 같이 하여 3,4-디프레닐옥시벤조산 1.45g을 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘 0.7ml과의 축합반응에 의해, 표제화합물 1.09g(55%)을 얻었다.
m.p. 80.0-81.5℃
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.44(lH, s), 6.86(lH, d, J=8.0Hz), 5.50-5.45(lH, m), 4.64(4H, d, J=6.8Hz), 3.27-3.14(lH, m), 2.95-2.81(1H, m), 2.15-2.55(lH, m), 2.32-2.23(lH, m), 2.20-1.98(4H, m), 1.96-1.84(lH, m), 1.74(3H, s), 1.71(3H, s), 1.67(6H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
실시예 8
1-에틸-2-(3,5-디프레닐옥시벤조일아미노메틸)피롤리딘
실시예 15와 같이 하여 3,5-디프레닐옥시벤조산 1.45g을 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘 0.7ml과의 축합반응에 의해, 표제화합물 0.78g(39%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 6.94(2H, d, J=2.4Hz), 6.61(lH, t, J=2.4Hz), 5.49(lH, t, J=5.4Hz), 4.51(4H, d, J=6.8Hz), 3.28-3.13(lH, m), 2.95-2.81(lH, m), 2.16-2.54(lH, m), 2.33-2.22(lH, m), 2.20-2.00(4H, m), 1.98-1.86(lH, m), 1.79(6H, s), 1.74(6H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
실시예 9
1-에틸-2-(2,4-디게라닐옥시벤조일아미노메틸)피롤리딘
실시예 15와 같이 하여 2,4-디게라닐옥시벤조산 2.13g을 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘 0.7ml와의 축합반응에 의해, 표제화합물 2.03g(76%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ: 8.20(lH, bs), 8.15(lH, d, J=8.8Hz), 6.58(lH, dd, J=2.0Hz, 6.8Hz), 6.49(1H, d, J=2.0Hz), 5.52-5.46(2H, m), 5.09-5.07(2H, m), 4.67(2H, d, J=6.4Hz), 4.56(2H, d, J=6.4Hz), 3.28-3.13(lH, m), 2.95-2.81(1H, m), 2.16-2.54(lH, m), 2.33-2.22(lH, m), 2.20-2.00(8H, m), 1.98-1.86(lH, m), 1.74(6H, s), 1.68-1.67(6H, m), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
실시예 10
1-에틸-2-(2,5-디게라닐옥시벤조일아미노메틸)피롤리딘
실시예 15와 같이 하여 2,5-디게라닐옥시벤조산 2.13g을 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘 0.7ml와의 축합반응에 의해, 표제화합물 1.47g(55%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.44(lH, bs), 7.77(lH, d, J=3.4Hz), 6.98(lH, dd, J=3.4Hz, 8.8Hz), 6.90(lH, d, J=8.8Hz), 5.53-5.42(2H, m), 5.11-5.02(2H, m), 4.63(2H, d, J=6.4Hz), 4.52(2H, d, J=6.4Hz), 3.28-3.13(lH, m), 2.95-2.81(lH, m), 2.16-2.54(lH, m), 2.33-2.22(lH, m), 2.20-2.00(4H, m), 1.98-1.86(lH, m), 1.72(6H, s), 1.67(6H, s), 1.60(6H, s), 1.l2(3H, t, J=7.3Hz).
실시예 11
1-에틸-2-(3,4-디게라닐옥시벤조일아미노메틸)피롤리딘
실시예 15와 같이 하여 3,4-디게라닐옥시벤조산 2.13g을 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘 0.7ml와의 축합반응에 의해, 표제화합물 1.93g(72%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.46(lH, bs), 7.76(lH, d, J=3.0Hz), 7.06-6.82(2H, m), 5.50-5.45(2H, m), 5.08-5.02(2H, m), 4.64(4H, d, J=6.8Hz), 3.27-3.14(lH, m), 2.95-2.81(lH, m), 2.15-2.55(lH, m), 2.32-2.23(lH, m), 2.20-1.98(4H, m), 1.96-1.84(1H, m), 1.74(3H, s), 1.71(3H, s), 1.67(6H, s), 1.59(6H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
실시예 12
1-에틸-2-(3,5-디게라닐옥시벤조일아미노메틸)피롤리딘
실시예 15와 같이 하여, 3,5-디게라닐옥시벤조산 2.13g을 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘 0.7ml와의 축합반응에 의해, 표제화합물 2.14g(82%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ: 6.94(2H, d, J=2.4Hz), 6.61(lH, d, J=2.4Hz), 5.49(2H, t, J=5.4Hz), 5.12-5.04(2H, m), 4.51(4H, d, J=6.8Hz), 3.28-3.13(lH, m), 2.95-2.81(lH, m), 2.16-2.54(1H, m), 2.33-2.22(lH, m), 2.20-2.00(4H, m), 1.98-1.86(lH, m), 1.73(6H, s), 1.68(6H, s), 1.60(6H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
실시예 13
1-에틸-2-(3,4,5-트리프레닐옥시벤조일아미노메틸)피롤리딘
실시예 15와 같이 하여 3,4,5-트리프레닐옥시벤조산 0.94g을 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘 0.35g과의 축합반응에 의해, 표제화합물 1.21g(79%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.01(2H, s), 6.73(lH, s), 5.58-5.47(3H, m), 4.59(4H, d, J=5.9Hz), 4.54(2H, d, J=6.8Hz), 3.71-3.63(lH, m), 3.34-3.25(lH, m), 3.24-3.16(lH, m), 2.90-2.76(lH, m), 2.75-2.65(lH, m), 2.32-2.18(2H, m), 1.95-1.85(lH, m), 1.77(6H, s), 1.73(9H, s), 1.66(3H, s), 1.12(3H, t, J=7.8Hz).
실시예 14
1-에틸-2-(2-게라닐티오벤조일아미노메틸)피롤리딘
실시예 15와 같이 하여, 2-게라닐티오벤조산 2.03g을 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘 1.0m1와의 축합반응에 의해, 표제화합물 1.52g(54%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.63(lH, d, J=7.8Hz), 7.48(lH, bs), 7.38-7.19(3H, m), 5.28(lH, t, J=7.8Hz), 5.05(lH, t, J=6.4Hz), 4.72(2H, d, J=6.4Hz), 3.80-3.74(lH, m), 3.54(2H, d, J=7.8Hz), 3.47-3.29(2H, m), 3.00-2.90(lH, m), 2.40-2.26(2H, m), 2.10-1.95(4H, m), 1.84-1.69(4H, m), 1.66(3H, s), 1.59(3H, s), 1.14(3H, t, J=6.8Hz).
실시예 15
1-에틸-2-(3-게라닐옥시-4-메톡시벤조일아미노메틸)피롤리딘
3-게라닐옥시-4-메톡시벤조산 1.52g을, 클로로포름 50m1, 트리에틸아민 1.4m1로 용해하고, 빙냉하 디페닐포스피닉클로라이드 1.0ml를 부가하였다. 15분간 교반후, 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘 0.7m1를 부가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)로 정제하는 것에 의해, 표제화합물 1.47g(71%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ: 7.45(1H, d, J=2.0Hz), 6.88(lH, d, J=8.3Hz), 6.66(lH, bs), 5.53(lH, t, J=6.4Hz), 5.09(lH, t, J=6.4Hz), 4.67(2H, d, J=6.4Hz), 3.91(3H, s), 3.28-3.13(lH, m), 2.95-2.81(lH, m), 2.16-2.54(lH, m), 2.33-2.22(lH, m), 2.20-2.00(4H, m), 1.98-1.86(lH, m), 1.74(3H, s), 1.71(3H, s), 1.67(3H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
실시예 16
1-에틸-2-(4-게라닐옥시-3-메톡시벤조일아미노메틸)피롤리딘
실시예 15와 같이 하여, 4-게라닐옥시-3-메톡시벤조산 1.52g을 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘 0.7m1와의 축합반응에 의해, 표제화합물 1.63g(79%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.45(lH, d, J=2.0Hz), 7.28(lH, dd, J=2.0Hz, 8.3Hz), 6.85(lH, d, J=8.3Hz), 7.09(lH, bs), 5.50(lH, t, J=6.4Hz), 5.06(lH, t, J=6.8Hz), 4.65(2H, d, J=6.4Hz), 3.91(3H, s), 3.28-3.13(lH, m), 2.95-2.81(1H, m), 2.16-2.54(lH, m), 2.33-2.22(lH, m), 2.20-2.00(4H, m), 1.98-1.86(lH, m), 1.74(3H, s), l.71(3H, s), 1.67(3H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
실시예 17
1-에틸-2-(2-게라닐옥시-3-메톡시벤조일아미노메틸)피롤리딘
실시예 15와 같이 하여, 2-게라닐옥시-3-메톡시벤조산 1.52g을 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘 0.7m1와의 축합반응에 의해, 표제화합물 1.84g(89%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.38(lH, bs), 7.70(lH, dd, J=2.0Hz, 7.8Hz), 7.12(lH, dt, J=2.0Hz, 7.8Hz), 7.00(1H, d, J=8.3Hz), 5.53(lH, t, J=7.3Hz), 5.07-5.02(lH, m), 4.64(2H, d, J=7.3Hz), 3.91(3H, s), 3.28-3.13(lH, m), 2.95-2.81(1H, m), 2.16-2.54(lH, m), 2.33-2.22(lH, m), 2.20-2.00(4H, m), 1.98-1.86(1H, m), 1.74(3H, s), 1.71(3H, s), 1.67(3H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
실시예 18
1-에틸-2-(2-게라닐옥시-4-메톡시벤조일아미노메틸)피롤리딘
실시예 15와 같이 하여, 2-게라닐옥시-4-메톡시벤조산 1.52g을 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘 0.7ml와의 축합반응에 의해, 표제화합물 1.43g(69%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.24(lH, bs), 8.19(lH, d, J=8.8Hz), 6.57(lH, dd, J=2.0Hz, 8.8Hz), 6.47(lH, d, J=2.4Hz), 5.55-5.46(lH, m), 5.10-5.02(lH, m), 4.67(2H, d, J=6.4Hz), 3.83(3H, s), 3.28-3.13(lH, m), 2.95-2.81(lH, m), 2.16-2.54(lH, m), 2.33-2.22(lH, m), 2.20-2.00(4H, m), 1.98-1.86(lH, m), 1.74(3H, s), 1.71(3H, s), 1.67(3H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
실시예 19
1-에틸-2-(2-게라닐옥시-5-메톡시벤조일아미노메틸)피롤리딘
실시예 15와 같이 하여, 2-게라닐옥시-5-메톡시벤조산 1.52g을 2-아미노메틸-l-에틸피롤리딘 0.7ml와의 축합반응에 의해, 표제화합물 1.78g(86%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ: 8.46(lH, bs), 7.76(lH, dd, J=3.0Hz), 7.06-6.82(2H, m), 5.50-5.45(lH, m), 5.08-5.02(lH, m), 4.64(2H, d, J=6.8Hz), 3.82(3H, s), 3.28-3.13(lH, m), 2.95-2.81(lH, m), 2.16-2.54(lH, m), 2.33-2.22(lH, m), 2.20-2.00(4H, m), 1.98-1.86(lH, m), 1.74(3H, s), 1.71(3H, s), 1.67(3H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
실시예 20
1-에틸-2-(3-플루오로-6-게라닐옥시벤조일아미노메틸)피롤리딘
실시예 15와 같이 하여 3-플루오로-6-게라닐옥시벤조산 1.46g을 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘 0.7ml와의 축합반응에 의해, 표제화합물 1.68g(84%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ: 8.38(lH, bs), 7.91(lH, d, J=9.8Hz), 7.00-7.10(lH, m), 6.90-6.83(lH, m), 5.52-5.42(lH, m), 5.00-5.07(lH, m), 4.70(2H, d, J=6.4Hz), 3.72-3.82(lH, m), 3.30-3.12(2H, m), 2.94-2.80(lH, m), 2.65-2.54(lH, m), 2.30-1.55(10H, m), 1.74(3H, s), 1.66(3H, s), 1.59(3H, s), 1.11(3H, t, J=6.8Hz).
실시예 21
1-에틸-2-(3,5-디메톡시-4-게라닐옥시벤조일아미노메틸)피롤리딘
실시예 15와 같이 하여, 3,5-디메톡시-4-게라닐옥시벤조산 0.80g을 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘 0.31g과의 축합반응에 의해, 표제화합물 1.02g(95%)을 얻었다.
실시예 22
1-에틸-2-(3,4-디메톡시-5-게라닐옥시벤조일아미노메틸)피롤리딘
실시예 15와 같이 하여, 3,4-디메톡시-5-게라닐옥시벤조산 0.80g을 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘 0.31g과의 축합반응에 의해, 표제화합물 0.62g(58%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.03(lH, s), 7.02(lH, s), 6.78(lH, s), 5.55-5.48(lH, m), 5.11-5.04(lH, m), 4.63(2H, d, J=6.4Hz), 3.90(3H, s), 3.88(3H, s), 3.69-3.63(lH, m), 3.32-3.29(lH, m), 3.24-3.15(lH, m), 2.87-2.82(lH, m), 2.78-2.67(H, m), 2.32-2.20(2H, m), 2.12-2.07(4H, m), 1.95-1.87(2H, m), 1.74-1.70(5H, s), 1.66(3H, s), 1.59(3H, s), 1.13(3H, t, J=6.8Hz).
실시예 23
1-에틸-2-(3,4-디메톡시-5-프레닐옥시벤조일아미노메틸)피롤리딘
실시예 15와 같이 하여, 3,4-디메톡시-5-프레닐옥시벤조산 0.80g을 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘 0.39g과의 축합반응에 의해, 표제화합물 0.78g(69%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.07(lH, s), 7.06(lH, s), 5.56-5.49(lH, m), 4.62(2H, d, J=6.3Hz), 3.91(3H, s), 3.89(3H, s), 3.72-3.66(lH, m), 3.38-3.34(lH, m), 3.31-3.20(lH, m), 2.93-2.81(2H, m), 2.36-2.28(2H, m), 1.98-1.81(lH, m), 1.78(3H, s), 1.75(3H, s), 1.71-1.63(2H, m), 1.16(3H, t, J=7.3Hz).
실시예 24
1-에틸-2-(3,5-디메톡시-4-프레닐옥시벤조일아미노메틸)피롤리딘
실시예 15와 같이 하여, 3,5-디메톡시-4-프레닐옥시벤조산 0.80g을 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘 0.39g과의 축합반응에 의해, 표제화합물 1.01g(89%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 7.05(2H, s), 5.60-5.51(lH, m), 4.55(2H, d, J=7.3Hz), 3.90(6H, s), 3.71-3.64(lH, m), 3.37-3.34(lH, m), 3.30-3.21(lH, m), 2.92-2.84(lH, m), 2.83-2.75(1H, m), 2.35-2.28(2H, m), 2.00-1.91(lH, m), 1.82-1.76(lH, m), 1.75(3H, s), 1.67(3H, s), 1.16(3H, t, J=7.3Hz).
실시예 25
1-에틸-2-(2-프레닐옥시니코티노일아미노메틸)피롤리딘
실시예 15와 같이 하여, 2-프레닐옥시니코틴산 1.00g을 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘 0.63g과의 축합반응에 의해, 표제화합물 1.41g(92%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 9.92(lH, s), 8.53-8.47(lH, m), 7.55-7.48(lH, m), 6.41-6.34(lH, m), 5.35-5.29(lH, m), 4.70-4.52(2H, m), 3.78-3.71(lH, m), 3.32-3.21(2H, m), 2.99-2.91(lH, m), 2.80-2.60(lH, m), 2.33(2.41(lH, m), 2.27-2.21(lH, m), 2.02-1.92(lH, m), 1.89-1.63(9H, m), 1.16(3H, t, J=7.3Hz).
실시예 26
1-에틸-2-(6-프레닐옥시니코티노일아미노메틸)피롤리딘
실시예 15와 같이 하여, 6-프레닐옥시니코틴산 0.70g을 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘 0.90g과의 축합반응에 의해, 표제화합물 0.73g(68%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ: 8.09(lH, d, J=2.9Hz), 7.58-7.50(lH, m), 6.72(lH, s), 6.54(lH, d, J=9.8Hz), 5.35-5.28(lH, m), 4.57(2H, d, J=7.3Hz), 3.67-3.01(lH, m), 3.29-3.19(2H, m), 2.75-2.67(lH, m), 2.33-2.20(2H, m), 1.79(6H, s), 1.76-1.67(lH, m), 1.66-1.55(lH, m), 1.13(3H, t, J=7.3Hz).
실시예 27
1-에틸-2-(6-게라닐옥시니코티노일아미노메틸)피롤리딘
실시예 15와 같이 하여, 6-게라닐옥시니코틴산 0.75g을 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘 0.36g과의 축합반응에 의해, 표제화합물 0.95g(90%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.12(1H, d, J=2.4Hz), 7.61-7.52(lH, m), 6.87(1H, s), 6.55(lH, d, J=9.3Hz), 5.35-5.27(1H, m), 5.10-5.01(lH, m), 4.60(2H, d, J=6.8Hz), 3.68-3.62(lH, m), 3.32-3.26(2H, m), 2.88-2.77(2H, m), 2.35-2.20(2H, m), 2.13-2.02(4H, m), 1.98-1.81(lH, m), 1.79-1.70(6H, m), 1.66(3H, s), 1.59(3H, s), 1.15(3H, t, J=6.8Hz).
실시예 28
1-에틸-2-(4-파네실옥시벤조일아미노메틸)피롤리딘
실시예 15와 같이 하여, 4-파네실옥시벤조산 1.71g을 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘 0.7 ml와의 축합반응에 의해, 표제화합물 1.73g(77%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ: 7.74(2H, d, J=8.3Hz), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 6.83(lH, bs), 5.48(lH, t, J=5.4Hz), 5.14-5.07(2H, m), 4.57(2H, d, J=6.4Hz), 3.75-3.65(lH, m), 3.32-3.19(2H, m), 2.89-2.80(1H, m), 2.70(lH, bs), 2.33-1.88(12H, m), 1.74(3H, s), 1.67(3H, s), 1.60(6H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
이상과 같이 본 발명의 피롤리딘 유도체 및 그의 염은 항궤양작용, 헬리코박터 피롤리에 대한 항균작용을 갖고, 안전성도 높기 때문에 각종 궤양의 치료 또는 예방에 유효하다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1로 나타낸 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체 및 그의 염.
    (화학식 1)
    (화학식 1중, R1는 알케닐기이고, R2는 저급 알콕시기 또는 할로겐원자이다. R3는 저급 알킬기이다. X는 -O- 또는 -S-로 나타낸 기이고, Y는 탄소원자 또는 질소원자이다. m은 1∼3의 정수, n은 0∼2의 정수이다.)
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 2로 나타낸 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체 및 그의 염.
    (화학식 2)
    (화학식 2중, R1, R2, R3, X, m 및 n은 상기 화학식 1의 정의와 동일하다.)
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    n이 0인 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체 및 그의 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    n이 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체 및 그의 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    m이 1인 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체 및 그의 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 -O-인 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체 및 그의 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 3으로 나타낸 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체 및 그의 염.
    (화학식 3)
    (화학식 3중, R1, R3는 상기 화학식 1의 정의와 동일하다.)
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 프레닐기, 게라닐기, 네릴기 또는 파네실기인 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체 및 그의 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 에틸기인 것을 특징으로 하는 피롤리딘 유도체 및 그의 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 피롤리딘 유도체 내지 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 항궤양제.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 피롤리딘 유도체 내지 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로 하는 헬리코박터·피롤리에 대한 항균제.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 피롤리딘 유도체 또는 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을 숙주에 대하여 투여하는 것을 특징으로 하는 사람 또는 포유동물의 소화성 궤양의 치료방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    소화성 궤양이 인간의 위궤양인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  14. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 피롤리딘 유도체 또는 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을 숙주에 대하여 투여하는 것을 특징으로 하는 사람 또는 포유동물의 위산분비 억제방법.
  15. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재된 피롤리딘 유도체 또는 그의 약리적으로 허용될 수 있는 염의 유효량을 숙주에 대하여 투여하는 것을 특징으로 하는 사람 또는 포유동물의 위에 있어서 헬리코박터·피롤리의 증식 억제방법.
  16. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 기재한 피롤리딘 유도체 또는 그의 약리적으로 허용할 수 있는 염의 유효량을 숙주에 대하여 투여하는 것을 특징으로 하는 사람 또는 포유동물의 소화성 궤양 예방방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    소화성 궤양이 사람의 위궤양인 것을 특징으로 하는 예방방법.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7141244B1 (en) * 1992-03-02 2006-11-28 Chiron Srl Helicobacter pylori proteins useful for vaccines and diagnostics
GB2303855B (en) * 1994-07-01 1998-10-28 Rican Limited Helicobacter pylori antigenic protein preparation and immunoassays
WO1997025429A1 (en) * 1996-01-04 1997-07-17 Rican Limited Helicobacter pylori bacterioferritin
US6433186B1 (en) * 2000-08-16 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
US20050175629A1 (en) * 2001-08-31 2005-08-11 Giuseppe Del Giudice Helicobacter pylori vaccination
JP4541662B2 (ja) * 2003-05-29 2010-09-08 オリザ油化株式会社 抗ピロリ菌組成物
EP1886990A1 (en) * 2006-08-01 2008-02-13 Neuropharma S.A. Phenyl-prenyl-ether derivatives for the treatment of cognitive neurodegenerative or neuronal diseases or disorders
US7476340B2 (en) * 2006-12-13 2009-01-13 E. I. Du Pont De Nemours & Company Composition containing alloyed nanophene moieties
US20080142757A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-19 E. I. Dupont De Nemours And Company Alloyed nanophenes
EP2373610A4 (en) * 2008-12-24 2013-03-13 Ecobiotics Ltd PLANT EXTRACTS FROM ACRONYCHIA SPECIES AND THEIR USE

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3542788A (en) * 1968-06-12 1970-11-24 Searle & Co 1-amino-5-phenyl-2-pyrrolepropionic acid and congeners
CH605793A5 (ko) * 1974-03-05 1978-10-13 Ile De France
CH614709A5 (ko) * 1975-09-25 1979-12-14 Ciba Geigy Ag
JPS5473780A (en) * 1977-11-15 1979-06-13 Shionogi & Co Ltd Novel benzamide derivative
JPS5695165A (en) * 1979-12-28 1981-08-01 Sato Yoshio Preparation of substituted benzoic acid amide
JPH01168678A (ja) * 1987-12-24 1989-07-04 Teikoku Chem Ind Corp Ltd ベンズアミド誘導体
JP2700910B2 (ja) * 1989-02-07 1998-01-21 帝国化学産業株式会社 ベンズアミド誘導体
JPH05239005A (ja) * 1992-02-28 1993-09-17 Kitsuen Kagaku Kenkyu Zaidan Ｎ−（２−アミノエチル）ベンズアミド類およびその新規中間体
JP3081773B2 (ja) * 1995-03-31 2000-08-28 株式会社資生堂 Ｎ−アシルピペラジン誘導体及び抗菌剤、抗潰瘍剤
JP3065506B2 (ja) * 1995-04-03 2000-07-17 株式会社資生堂 ピラゾリジン誘導体及びラジカルスカベンジャー、脳梗塞抑制剤、脳浮腫抑制剤

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