JPH04273821A

JPH04273821A - 喘息治療剤

Info

Publication number: JPH04273821A
Application number: JP5792691A
Authority: JP
Inventors: Michio Terasawa; 寺澤　道夫; Hidekazu Araya; 荒谷　秀和; Hiroyuki Sato; 裕行佐藤; Masayoshi Uehata; 雅義上畑
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1991-02-27
Filing date: 1991-02-27
Publication date: 1992-09-30
Anticipated expiration: 2014-03-03
Also published as: JP2864489B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、４−アミノ（アルキル
）−１−ピリジルカルバモイルシクロヘキサン化合物、
その光学異性体およびその製薬上許容されうる酸付加塩
からなる喘息治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】国際公開ＷＯ９０／０５７２３号明細書
にはある種のトランス−４−アミノ（アルキル）−１−
ピリジルカルバモイルシクロヘキサン化合物、その光学
異性体、その製薬上許容されうる酸付加塩が持続性の冠
・脳・腎血流増加作用を有し、抗高血圧剤および冠・脳
・腎などの循環器系用疾患予防・治療剤として有用であ
る旨が開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、持続性
の冠・脳・腎血流増加作用を有した上記トランス体を含
む４−アミノ（アルキル）−１−ピリジルカルバモイル
シクロヘキサン化合物、その光学異性体およびその製薬
上許容されうる酸付加塩が喘息治療に対し有用であるこ
とを見い出して、本発明を完成するに至った。

【０００４】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は一般
式

【化２】（式中、Ｒ１　およびＲ２　は、同一または異なって水
素、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数２〜５個のア
ルカノイル、ホルミル、炭素数１〜４個のアルコキシカ
ルボニル、アミジノ、または環上に置換基を有していて
もよい炭素数３〜７個のシクロアルキル、炭素数３〜７
個のシクロアルキルカルボニル、フェニル、フェニルア
ルキル、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアルコキシ
カルボニル、ベンジリデン、ピリジルカルボニル、ピペ
リジル、ピロリジリデンもしくはピぺリジリデンを示す
か、または、Ｒ１　，Ｒ２　は結合している窒素原子と
ともに環中に酸素原子、硫黄原子もしくは置換基を有し
ていてもよい窒素原子を含んでいてもよい５〜６員環を
形成する基、または結合している窒素原子とともにフタ
ルイミドを形成する基を示し、Ｒ３　は水素、炭素数１
〜４個のアルキルを示し、Ｒ４　は水素、炭素数１〜４
個のアルキルを示し、Ｒ５　は水素、水酸基、炭素数１
〜４個のアルキル、フェニルアルコキシを示し、Ｒ６　
は水素、炭素数１〜４個のアルキルを示し、Ａは単結合
、炭素数１〜５個の直鎖アルキレンまたは炭素数１〜４
個のアルキルで置換されたアルキレンを示し、ｎは０ま
たは１を示す。）により表わされる４−アミノ（アルキ
ル）−１−ピリジルカルバモイルシクロヘキサン化合物
、その光学異性体およびその製薬上許容されうる酸付加
塩からなる喘息治療剤に関する。

【０００５】さらに、本発明の喘息治療剤として好まし
い化合物としては、一般式

【化３】（式中、Ｒ１ａおよびＲ２ａは同一または異なって水素
、または環上に置換基を有していてもよいフェニルアル
キル、フェニルアルコキシカルボニルまたはＲ１ａ，Ｒ
２ａが一緒になって環上に置換基を有していてもよいベ
ンジリデンを形成する基を示し、Ｒ７　，Ｒ８　は同一
または異なって水素、炭素数１〜４個のアルキルを示し
、Ｒ３ａは水素、水酸基、炭素数１〜４個のアルキルを
示し、Ｒ５ａ，Ｒ６ａは同一または異なって水素、炭素
数１〜４個のアルキルを示す。）により表わされる４−
アミノアルキル−１−ピリジルカルバモイルシクロヘキ
サン化合物、その光学異性体およびその製薬上許容され
うる酸付加塩などがあげられる。

【０００６】本明細書において炭素数１〜１０個のアル
キルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル
、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを、炭素数
２〜５個のアルカノイルとはアセチル、プロピオニル、
イソプロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイ
ル、バレリルなどを、炭素数１〜４個のアルコキシカル
ボニルとはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブ
トキシカルボニルなどを、炭素数３〜７個のシクロアル
キルとはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを、炭素数３〜７
個のシクロアルキルカルボニルとはシクロプロピルカル
ボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカル
ボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカ
ルボニルを、フェニルアルキルとはベンジル、フェニル
エチル、フェニルプロピル、フェニルブチルなどを、フ
ェニルアルコキシカルボニルとはフェニルエトキシカル
ボニル、フェニルプロポキシカルボニル、フェニルブト
キシカルボニルなどを、ピリジルカルボニルとは２−ピ
リジルカルボニル、ニコチノイル、イソニコチルノイル
を、ピペリジルとは２−ピぺリジル、３−ピペリジル、
４−ピペリジルを、ピロリジリデンとは２−ピロリジリ
デン、３−ピロリジリデンを、ピペリジリデンとは２−
ピペリジリデン、３−ピペリジリデン、４−ピペリジリ
デンを、窒素原子とともに５〜６員環を形成する基とは
、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリ
ノ、チオモルホリノなどを、フェニルアルコキシとはベ
ンジルオキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロポキシ
、フェニルブトキシなどを、炭素数１〜５個の直鎖アル
キレンとはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラ
メチレン、ペンタメチレンを、炭素数１〜４個のアルキ
ルで置換されたアルキレンとはメチルメチレン、プロピ
レン、メチルトリメチレン、ジメチルエチレン、ジメチ
ルテトラメチレン、エチルエチレン、ジメチルトリメチ
レンなどを、炭素数１〜４個のアルキルとはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第３級ブチルなどをそれぞれ示す。

【０００７】また、〔化２〕の各記号中有していてもよ
い置換基とは塩素、ヨウ素、臭素、フッ素などのハロゲ
ン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、第３級ブチルなどの炭素数１〜４個のア
ルキル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシなどの
炭素数１〜４個のアルコキシ、ベンジル、フェニルエチ
ル、フェニルプロピル、フェニルブチルなどのフェニル
アルキル、ニトロ、アミノなどを示す。

【０００８】本発明の〔化２〕の化合物としては無機酸
、有機酸などとともに形成される薬学的に許容される酸
付加塩、水和物または各種の溶媒和物なども包含される
。本発明の〔化２〕の化合物に不斉炭素が存在する場合
には、光学異性体、そのラセミ体などが存在しうるが、
本発明はこれらすべてを包含するものである。

【０００９】本発明の〔化２〕の化合物はたとえば、国
際公開ＷＯ９０／０５７２３号明細書に記載された方法
により容易に製造することができる。

【００１０】方法１一般式

【化４】（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
るカルボン酸化合物またはそれらの反応性誘導体と一般
式

【化５】（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
るアミノピリジン化合物とを反応させる方法。カルボン
酸化合物の反応性誘導体とは、酸塩化物のような酸ハラ
イド、酸無水物、クロロギ酸エチルなどから形成される
混合酸無水物、メチルエステル、エチルエステルなどの
ようなエステル、ジシクロヘキシルカルボジイミドのよ
うなカルボジイミドから生成される反応性誘導体などが
挙げられる。反応は、反応に不活性な溶媒の存在下で実
施されるが、通常、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
ベンゼン、トルエン、四塩化炭素、クロロホルム、メチ
レンクロライド、ジメチルホルムアミドなど水酸基を含
まない有機溶媒が用いられる。反応は任意の温度、たと
えば−１０〜２００℃、好ましくは０〜８０℃で行なわ
れるが、原料として反応性のあまり大きくない反応性誘
導体（たとえばエステル）の場合は高い反応温度が用い
られ、反応性の大きな反応性誘導体（たとえば混合酸無
水物）の場合には低い反応温度が用いられる。

【００１１】方法２〔化２〕の化合物のうち、Ｒ１　およびＲ２　の一方が
水素であり、他方が水素以外の化合物は、一般式

【化６
】（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
るアミン化合物と、カルボン酸化合物もしくはその反応
性誘導体、ハライド化合物、アルデヒド化合物またはケ
トン化合物とを反応させることによって製造することが
できる。

【００１２】この反応で用いられるカルボン酸化合物と
は、式Ｒ７　−ＣＯＯＨ　　　　　　　　　　（ＶＩ）（式中
、Ｒ７　は水素、炭素数１〜４個のアルキルまたは置換
基を有していてもよい炭素数３〜７個のシクロアルキル
、フェニル、ピリジルを示す。）により表わされる化合
物であり、その反応性誘導体とは酸ハライド、酸無水物
、混合酸無水物、エステル、カルボジイミドから生成さ
れる反応性誘導体などであり、ハライド化合物とは、式Ｒ８　−Ｈａｌ　　　　　　　　　　　　（ＶＩＩ）（
式中、Ｒ８　は炭素数１〜１０個のアルキルまたは置換
基を有していてもよい炭素数３〜７個のシクロアルキル
、フェニルを、Ｈａｌとは塩素、ヨウ素、フッ素、臭素
を示す。）により表わされる化合物であり、アルデヒド
化合物とは、式Ｒ９　−ＣＨＯ　　　　　　　　　　　　（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ９　は水素、炭素数１〜９個のアルキル、置
換基を有していてもよいフェニルを示す。）により表わ
される化合物であり、ケトン化合物とは、式

【化７】（式中、Ｒ１０，Ｒ１１は同一または異なって炭素数１
〜９個のアルキルを示すか、Ｒ１０，Ｒ１１は互いにカ
ルボニル基と結合して置換基を有していてもよい炭素数
３〜７個のシクロアルキルを示す。）により表わされる
化合物である。

【００１３】〔化６〕の化合物とカルボン酸もしくはそ
の反応性誘導体とを反応させる場合には、方法１と同様
な条件を用いて行なうことができるが、〔化６〕の化合
物とケトンまたはアルデヒドとを反応させる場合には、
通常、水と混和しにくい溶媒、たとえばベンゼン、トル
エン、キシレン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロ
メタンなどとともに脱水反応を行なう。この際、少量の
パラトルエンスルホン酸などの酸を加えることも有利で
ある。また、脱水縮合させて得られるアルキリデン、置
換基を有していてもよいベンジリデン化合物を還元反応
に付すことによっても製造することができる。

【００１４】還元反応は、通常、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコールのようなアルコール中、−
１０〜１００℃、好ましくは０〜４０℃で行なうことが
できる。また、還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウ
ム、少量の塩酸、臭化水素酸、酢酸などの酸の存在下に
水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤、さらに、
目的化合物の他の基に影響がない場合、ラネーニッケル
、パラジウム炭素、酸化白金などを用いた接触還元法を
使用し、還元的アミノ化反応を行なうことによっても製
造することができる。

【００１５】方法３〔化２〕の化合物のうち、Ｒ１　およびＲ２　が置換基
を有していてもよいフェニルアルキルまたはピぺリジル
を示す化合物は、Ｒ１　およびＲ２　が置換基を有して
いてもよいベンジリデンまたはピペリジリデンである化
合物を還元反応に付すことによって製造することができ
る。還元反応は、通常、メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコールのようなアルコール中、−１０〜１
００℃、好ましくは０〜４０℃で行なうことができる。また、還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムを用い
ることが好ましいが目的化合物の他の基に影響がない場
合、パラジウム炭素や酸化白金などと接触還元を行なう
こともできる。

【００１６】方法４〔化２〕の化合物のうち、Ｒ１　，Ｒ２　が結合してい
る窒素原子とともに５〜６員環を形成する基である化合
物は一般式

【化８】または一般式

【化９】（式〔化８〕、〔化９〕中、Ｙは酸素、硫黄または置換
基を有していてもよい窒素であり、Ｚはハロゲン（塩素
、臭素など）、スルホニルオキシ（メタンスルホニルオ
キシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなど）などのアル
コールの反応性誘導体を示す。）により表わされる化合
物と〔化２〕のＲ１　およびＲ２　がともに水素である
化合物とを反応させることによって製造することができ
る。反応は、方法２と同様な条件を用いて行なうことが
できる。

【００１７】方法５〔化２〕の化合物のうち、Ｒ１　およびＲ２　がともに
水素である化合物は、次の各化合物を用いた反応によっ
て製造することができる。（ｉ）〔化２〕の化合物のうち、Ｒ１　およびＲ２　が
炭素数１〜４個のアルコキシカルボニルおよびアラルキ
ルオキシカルボニルである化合物からの製造反応は、３
〜３５％、好ましくは１５〜３０％の酢酸中、臭化水素
の存在下、０〜５０℃、好ましくは５〜３０℃付近で攪
拌もしくは静置することにより、〔化２〕の化合物のう
ち、Ｒ１およびＲ２がともに水素である化合物に転化す
ることができる。

【００１８】また特に、〔化２〕の化合物のうち、Ｒ１
　およびＲ２　が炭素数１〜４個のアルコキシカルボニ
ルである化合物の場合、反応に影響を与えない適当な有
機溶媒、たとえばアルコール（メタノール、エタノール
、イソプロピルアルコールなど）、エーテル（テトラヒ
ドロフランなど）中、適当な塩基、たとえばアルカリ金
属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または炭
酸水素塩（水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウムなど）の存在下において、攪拌および必要に
応じて加熱することによって目的化合物を製造すること
ができ、さらに、〔化２〕の化合物のうちＲ１　および
Ｒ２　がフェニルアルコキシカルボニルである化合物の
場合、反応に影響を与えない適当な有機溶媒中で、パラ
ジウム炭素などの適当な触媒の存在下に、水素源として
水素、ヒドラジン、ギ酸、ギ酸アンモニウムなどを利用
して、常温下または必要なら加圧下において還元的分解
反応を行なうことによっても製造することができる。

【００１９】（ｉｉ）〔化２〕の化合物のうち、Ｒ１　
，Ｒ２が結合している窒素原子とともにフタルイミドを
形成する化合物からの製造反応は、アセトン、テトラヒドロフランあるいはそれら
の含水溶媒などを使用して、硫化ナトリウム水和物の存
在下、−５℃から室温、好ましくは０〜５℃にて攪拌を
行ない、得られた中間体をジシクロヘキシルカルボジイ
ミドまたはトリフルオロ酢酸中、トリエチルアミンの存
在下脱水反応を行なう。得られた中間体をさらにテトラ
ヒドロフラン中、無水ヒドラジンにて−２０℃で攪拌す
ることにより、〔化２〕の化合物のうち、Ｒ１　および
Ｒ２　がともに水素である化合物に転化することができ
る。また、アルコール中、ヒドラジンの存在下に直接フタロ
イル化合物からアミノ体へと変換することもできる。

【００２０】（ｉｉｉ）〔化２〕の化合物のうち、Ｒ１
　およびＲ２　がベンジリデン、ピぺリジリデンまたは
ピロリジリデンである化合物からの製造反応は他の置換基に影響を与えない濃度の希酸溶液、た
とえば５％塩酸、５％硫酸などの存在下、室温あるいは
３０〜６０℃に加熱、攪拌することにより製造すること
ができ、反応中にアルコール類の溶媒を使用することも
できる。また、〔化２〕の化合物のうち、Ｒ１　および
Ｒ２　がともに水素である化合物は、そのニトリル化合
物を還元反応に付すことによっても製造することができ
る。反応は他の置換基に影響を与えない試薬、たとえば、ラ
ネーニッケル、ヒドラジンなどを用いて、一般的還元方
法により実施することができる。

【００２１】方法６〔化２〕の化合物のうち、Ｒ１　が炭素数１〜４個のア
ルキル、フェニルアルキルで、Ｒ２　が炭素数１〜４個
のアルキル、フェニル、フェニルアルキルであるか、Ｒ
１　，Ｒ２　が結合している窒素原子とともに環中に酸
素原子、硫黄原子もしくは置換基を有していてもよい窒
素原子を含んでいてもよい５〜６員環を形成する基であ
って、Ｒ５　が水酸基でない化合物は、〔化６〕のうち
Ｒ５　が水酸基でない化合物に塩酸、硫酸、ギ酸および
酢酸の存在下に、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウ
ムを反応させて一般式

【化１０】（式中、Ｒ５’はＲ５　中水酸基以外の基を示し、他の
記号は前記と同義である。）により表わされるヒドロキ
シ体とし、このヒドロキシ体を塩化チオニル、オキシ塩
化リン、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リンなどのハ
ロゲン化剤を作用させるか、脱ハロゲン化水素剤の存在
下に、メタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスル
ホニルクロライドなどと反応させて対応するアルコール
の反応性誘導体とし、次に、一般式

【化１１】（式中、Ｒ１’は炭素数１〜４個のアルキル、フェニル
アルキルを示し、Ｒ２’は炭素数１〜４個のアルキル、
フェニル、フェニルアルキルを示すか、Ｒ１’，Ｒ２’
は結合している窒素原子とともに環中に酸素原子、硫黄
原子もしくは置換基を有していてもよい窒素原子を含ん
でいてもよい５〜６員環を形成する基を示す。）により
表わされるアミン化合物を反応させることによって製造
することができる。反応は適当な塩基、たとえばアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩また
は炭酸水素塩（水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウムなど）、ピリジン、トリエチルアミンな
どの有機塩基の存在下に行なう。

【００２２】また、本発明の〔化２〕の化合物に包含さ
れる異性体はラセミ体から常法により単離するか、各異
性体原料を用いることによって製造することができる。

【００２３】かくして得られた〔化２〕の化合物は、再
結晶、クロマトグラフィーなど、それ自体公知の方法に
より、反応混合物から分離、精製することができる。さ
らに、〔化２〕の化合物は常法に従い、薬学的に許容さ
れる酸付加塩を形成することができる。酸付加塩を形成
するのに用いる酸とは、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸など）、有機酸（酢酸、シュウ酸、メタンス
ルホン酸、マレイン酸、フマール酸など）から適宜選択
することができる。また、これらの塩は常法に従って、
たとえば水酸化ナトリウムまたは、水酸化カリウムなど
のアルカリとの反応によって対応する遊離塩基に転化さ
れる。さらに、第４級アンモニウム塩にすることもでき
る。

【００２４】また、本発明の化合物としては以下の化合
物が例示される。

【００２５】（１）トランス−４−ベンジルオキシカル
ボキサミドメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）
シクロヘキサン、融点１７８〜１８３℃；塩酸塩・１／
２水和物、融点２７０℃（分解）（２）トランス−４−アミノメチル−１−（４−ピリジ
ルカルバモイル）シクロヘキサン、融点１４８℃；２臭
化水素酸塩、融点２６７℃（分解）；２シュウ酸塩、融
点２２１℃（分解）；２塩酸塩、融点２９２℃（分解）
（３）トランス−４−ホルムアミドメチル−１−（４−
ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・シュウ酸塩・
１／２水和物、融点２０４〜２０７℃（分解）（４）ト
ランス−４−ジメチルアミノメチル−１−（４−ピリジ
ルカルバモイル）シクロヘキサン・２塩酸塩・１／２水
和物、融点２８０〜２８３℃ （５）Ｎ−ベンジリデン−トランス−（４−（４−ピリ
ジルカルバモイル）シクロヘキシル）メチルアミン、融
点１４２〜１４５℃ （６）トランス−４−ベンジルアミノメチル−１−（４
−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・２塩酸塩・
３／４水和物、融点２６６〜２６８℃（分解）（７）ト
ランス−４−イソプロピルアミノメチル−１−（４−ピ
リジルカルバモイル）シクロヘキサン・２シュウ酸塩・
１／２水和物、融点２２７℃（分解）（８）トランス−
４−ニコチノイルアミノメチル−１−（４−ピリジルカ
ルバモイル）シクロヘキサン・臭化水素酸塩・塩酸塩・
１／２水和物、融点２５６℃（分解）（９）トランス−
４−シクロヘキシルアミノメチル−１−（４−ピリジル
カルバモイル）シクロヘキサン・２シュウ酸塩、融点２
３１℃（分解）（１０）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミド
−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン、
融点２１３〜２１５℃ （１１）トランス−４−アミノ−１−（４−ピリジルカ
ルバモイル）シクロヘキサン・２臭化水素酸塩、融点２
８５℃（分解）（１２）トランス−４−（１−アミノエチル）−１−（
４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・２塩酸塩
・１水和物、融点２８６〜２８７℃（分解）（１３）ト
ランス−４−アミノメチル−シス−２−メチル−１−（
４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・２塩酸塩
・１水和物、融点２８０〜２８２℃（分解）；７／４シ
ュウ酸塩、融点２２２℃（分解）（１４）（＋）−トラ
ンス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドプロピ
ル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサ
ン・塩酸塩・１水和物、〔α〕２３Ｄ　＝＋１８．７°
（ｃ＝１、エタノール）、融点２１０℃ （１５）（−）−トランス−４−（１−ベンジルオキシ
カルボキサミドプロピル）−１−（４−ピリジルカルバ
モイル）シクロヘキサン・塩酸塩・１水和物、〔α〕２
３Ｄ　＝−１８．５°（ｃ＝１、エタノール）、融点２
０８℃ （１６）（＋）−トランス−４−（１−アミノプロピル
）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
・２塩酸塩・１水和物、〔α〕２５Ｄ＝＋４．６°（ｃ
＝１、エタノール）、融点２３８℃（分解）（１７）（
−）−トランス−４−（１−アミノプロピル）−１−（
４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・２塩酸塩
・１水和物、〔α〕２５Ｄ＝−４．４°（ｃ＝１、エタ
ノール）、融点２３５℃（分解）（１８）（−）−トラ
ンス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミドエチル
）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
、〔α〕２３Ｄ＝−８．４°（ｃ＝０．４、エタノール
）、融点１９２℃ （１９）（＋）−トランス−４−（１−ベンジルオキシ
カルボキサミドエチル）−１−（４−ピリジルカルバモ
イル）シクロヘキサン、〔α〕２３Ｄ＝＋８．１°（ｃ
＝１、エタノール）、融点１９０℃ （２０）（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）
−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・
２塩酸塩・１／２水和物、〔α〕２３Ｄ　＝＋４．６　
°（ｃ＝１、メタノール）、融点２７６℃（分解）（２
１）（−）−トランス−４−（１−アミノエチル）−１
−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・２塩
酸塩・１／２水和物、〔α〕２３Ｄ　＝−４．９　°（
ｃ＝０．７、メタノール）、融点２７９℃（分解）（２
２）トランス−４−（４−クロロベンゾイル）アミノメ
チル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサ
ン・シュウ酸塩・１／２水和物、融点２０４℃（分解）（２３）トランス−４−アミノメチル−１−（２−ピリ
ジルカルバモイル）シクロヘキサン・２塩酸塩、融点２
４５℃（分解）（２４）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミド
メチル−１−（２−ピリジルカルバモイル）シクロヘキ
サン、融点１３３〜１３７℃ （２５）トランス−４−メチルアミノメチル−１−（４
−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・２シュウ酸
塩、融点２１１〜２１２℃（分解）（２６）トランス−４−（２−フェニルエチル）アミノ
メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキ
サン（２７）トランス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルア
ミノ）メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シク
ロヘキサン（２８）トランス−４−シクロヘキシルカルボニルアミ
ノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘ
キサン（２９）トランス−４−ヘキシルアミノメチル−１−（
４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン（３０）ト
ランス−４−ジエチルアミノメチル−１−（４−ピリジ
ルカルバモイル）シクロヘキサン（３１）トランス−４
−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル−１−（
４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン（３２）トランス−４−（１−ピぺラジニル）メチル−
１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン（３
３）トランス−４−モルホリノメチル−１−（４−ピリ
ジルカルバモイル）シクロヘキサン（３４）トランス−
４−チオモルホリノメチル−１−（４−ピリジルカルバ
モイル）シクロヘキサン（３５）トランス−４−グアニ
ジノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロ
ヘキサン（３６）トランス−４−（１−ベンジル−４−
ピペリジニル）アミノメチル−１−（４−ピリジルカル
バモイル）シクロヘキサン（３７）トランス−４−（２−ニトロフェニル）アミノ
メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキ
サン（３８）トランス−４−（２−アミノフェニル）アミノ
メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキ
サン（３９）トランス−４−ブチルアミノメチル−１−（４
−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン（４０）トラ
ンス−４−シクロペンチルアミノメチル−１−（４−ピ
リジルカルバモイル）シクロヘキサン（４１）トランス
−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−１
−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・２シ
ュウ酸塩・１水和物、融点２０６〜２０８℃（分解）（４２）トランス−４−（４−メチルシクロヘキシル）
アミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シク
ロヘキサン（４３）トランス−４−（２−メチルシクロヘキシル）
アミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シク
ロヘキサン（４４）トランス−４−（１−ベンジル−４−ピペリジ
リデン）アミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイ
ル）シクロヘキサン（４５）トランス−４−（４−ピペリジル）アミノメチ
ル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（４６）トランス−４−（４−フルオロベンゾイル）ア
ミノメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロ
ヘキサン（４７）トランス−４−〔２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−１−メチルエチル〕アミノメチル−１−（４
−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン（４８）トラ
ンス−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ）メチル
−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン（４９）トランス−４−エチルアミノメチル−（４−ピ
リジルカルバモイル）シクロヘキサン（５０）トランス−４−アミノメチル−１−（３−ピリ
ジルカルバモイル）シクロヘキサン・２塩酸塩、融点２
５０℃（分解）（５１）トランス−４−アミノメチル−１−〔（３−ベ
ンジルオキシ−２−ピリジル）カルバモイル〕シクロヘ
キサン（５２）トランス−４−アミノメチル−１−〔（３−ヒ
ドロキシ−２−ピリジル）カルバモイル〕シクロヘキサ
ン・２塩酸塩・１水和物、融点１９５〜２００℃（５３
）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル
−１−（３−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン、
融点１８０〜１８３℃ （５４）トランス−４−ベンシルオキシカルボキサミド
メチル−１−〔（３−ベンジルオキシ−２−ピリジル）
カルバモイル〕シクロヘキサン、融点１９２〜１９５℃
（５５）トランス−４−フタルイミドメチル−１−（４
−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・塩酸塩・１
水和物、融点２４６〜２４８℃ （５６）トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミド
メチル−１−（３−メチル−４−ピリジルカルバモイル
）シクロヘキサン、融点１８５〜１９０℃（分解）（５
７）トランス−４−アミノメチル−１−（３−メチル−
４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・２塩酸塩
、融点２８５〜２８７℃（分解）（５８）４−（トランス−４−ベンジルオキシカルボキ
サミドメチルシクロヘキシルカルボニル）アミノ−２，
６−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド、融点１８０〜１
８３℃（分解）（５９）４−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキ
シルカルボニル）アミノ−２，６−ジメチルピリジン−
Ｎ−オキシド・２臭化水素酸塩、融点２７８〜２８０℃
（分解）（６０）トランス−４−アミノメチル−１−（２−メチ
ル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・２塩
酸塩・１水和物、融点２６５〜２６８℃（分解）（６１
）トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミド
エチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘ
キサン・塩酸塩・１水和物、融点１９８〜２００℃（分
解）（６２）トランス−４−アミノメチル−トランス−２−
メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキ
サン（６３）トランス−４−アミノメチル−トランス−３−
メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキ
サン（６４）トランス−４−アミノメチル−シス−３−メチ
ル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６５）トランス−４−アミノメチル−シス−４−メチ
ル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６６）トランス−４−（１−アミノ−１−メチルエチ
ル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサ
ン・２塩酸塩・１水和物、融点３１３〜３１５℃（分解
）；２塩酸塩、融点３１０℃（分解）；２臭化水素酸塩
、融点２７１℃（分解）（６７）トランス−４−（２−アミノエチル）−１−（
４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・２塩酸塩
、融点２６０〜２６３℃（分解）（６８）トランス−４−アミノメチル−シス−２−エチ
ル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
（６９）トランス−４−（２−アミノプロピル）−１−
（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン（７０）
トランス−４−（２−アミノ−１−メチルエチル）−１
−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・フマ
ール酸塩・１／２水和物、融点１８５〜１８７℃（分解
）（７１）トランス−４−（１−アミノプロピル）−１−
（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・２塩酸
塩・１水和物、融点２８６〜２８８℃（分解）（７２）
トランス−４−アミノ−シス−２−メチル−１−（４−
ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン（７３）トラン
ス−４−アミノメチル−トランス−１−メチル−１−（
４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・２塩酸塩
・２水和物、融点１６５〜１７０℃（分解）（７４）トランス−４−ベンジルアミノメチル−シス−
２−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロ
ヘキサン・２シュウ酸塩・３／２水和物、融点１９０℃
（分解）（７５）トランス−４−（１−ベンジルオキシカルボキ
サミド−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカル
バモイル）シクロヘキサン・塩酸塩、融点２１０℃（分
解）；１／２水和物、融点１５４〜１５５℃（７６）ト
ランス−４−ベンジルオキシカルボキサミドメチル−１
−（Ｎ−メチル−４−ピリジルカルバモイル）シクロヘ
キサン・シュウ酸塩・１水和物、融点１３２℃（分解）（７７）トランス−４−（１−アセタミド−１−メチル
エチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘ
キサン・１／２水和物、融点２５０〜２５３℃（７８）
トランス−４−（１−アミノ−２−メチルプロピル）−
１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・２
塩酸塩、融点３０１〜３０３℃（分解）

【００２６】（
７９）シス−４−アミノメチル−１−（４−ピリジルカ
ルバモイル）シクロヘキサン・２塩酸塩・１水和物、融
点１８６℃（分解）（８０）シス−４−ベンジルオキシカルボキサミド−１
−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン、融点
１６１℃（分解）（８１）シス−４−アミノ−１−（４−ピリジルカルバ
モイル）シクロヘキサン・２臭化水素酸塩、融点２６７
℃（分解）；１／４水和物、融点１４６〜１４９℃（分
解）（８２）シス−４−ホルムアミド−１−（４−ピリジル
カルバモイル）シクロヘキサン・１／４水和物、融点２
３２℃（分解）（８３）シス−４−ベンジルオキシカルボキサミド−１
−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・２シ
ュウ酸塩・１水和物、融点２１３〜２１４℃（分解）（
８４）シス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピ
リジルカルバモイル）シクロヘキサン・２塩酸塩・１水
和物、融点２５５〜２５７℃（分解）（８５）シス−４
−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１−（４−ピリ
ジルカルバモイル）シクロヘキサン・２塩酸塩、融点２
８９℃（分解）（８６）シス−４−アミノメチル−シス−２−メチル−
１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・２
塩酸塩・１水和物、融点２５８〜２６０℃（分解）（８
７）シス−４−アミノメチル−シス−２−メチル−１−
（３−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・２塩酸
塩・１／２水和物、融点２５５〜２５７℃（分解）

【０
０２７】本発明化合物を医薬として用いる場合には、そ
の有効量と薬理学上許容される適宜の賦形剤、担体、希
釈剤などの医薬製剤用添加物と混合して、錠剤、顆粒、
粉末、カプセル剤、注射剤、エアゾール剤、軟膏および
坐剤などの形態で、経口または非経口的に投与すること
ができる。

【００２８】投与量は、患者の年齢、体重、症状などに
より変化しうるが、通常成人１日当り、経口投与として
、５〜５００ｍｇ程度であり、これを一回または数回に
分けて投与することができる。

【００２９】

【実施例】以下、実施例および製剤処方例により本発明
を具体的に説明する。

【００３０】実施例１シス−４−ベンジルオキシカルボキサミド−１−（４−
ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン４８ｇに２５％
臭化水素酢酸溶液５００ｇを加えて１５時間静置する。反応液をエーテル２リットル中にあける。析出した結晶
を濾取し、エーテルおよびアセトンにて洗浄後、５０〜
６０℃に加温したエタノールにて洗浄すると、融点２６
７℃（分解）のシス−４−アミノ−１−（４−ピリジル
カルバモイル）シクロヘキサン・２臭化水素酸塩２８ｇ
が得られる。

【００３１】実施例２シス−４−アミノ−１−（４−ピリジルカルバモイル）
シクロヘキサン２．２ｇ、９９％ギ酸１５ｍｌおよび無
水酢酸１８ｍｌを混合し、１０時間還流する。反応液を
氷水にあけ、炭酸カリウムおよび濃水酸化ナトリウム水
溶液でアルカリ性にする。析出したタール状物にクロロ
ホルムを加え、析出結晶を濾取し、水洗後乾燥すると、
融点２３２℃（分解）のシス−４−ホルムアミド−１−
（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・１／４
水和物１．６ｇが得られる。

【００３２】実施例３シス−４−アミノ−１−（４−ピリジルカルバモイル）
シクロヘキサン６．４ｇ、ベンズアルデヒド３．１ｇお
よびトルエン１００ｍｌの混合物をナス型フラスコに入
れて還流させ、理論量の水を留去させる。３．５時間反
応後、活性炭を加え濾過し、濾液を濃縮すると固型物が
得られる。これにイソプロピルエーテル−酢酸エチル（
１：１）混液を加え結晶を濾取し、酢酸エチルにて洗浄
後、乾燥すると、融点２３５℃（分解）のＮ−ベンジリ
デン−シス−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキ
シルアミン６．８ｇが得られる。

【００３３】実施例４Ｎ−ベンジリデン−シス−（４−ピリジルカルバモイル
）シクロヘキシルアミン６．０ｇをエタノール中、水素
化ホウ素ナトリウム１．１ｇを加え、常法に従って反応
処理を行なうと、融点２１３〜２１４℃（分解）のシス
−４−ベンジルアミノ−１−（４−ピリジルカルバモイ
ル）シクロヘキサン・２シュウ酸塩・１水和物２．２ｇ
が得られる。

【００３４】実施例５（１）４−アミノピリジン　１．１８　ｇ、トリエチル
アミン１．３ｇ、ジクロロメタン１０ｍｌおよびジメチ
ルアセトアミド１２ｍｌ混液を氷水にて冷却攪拌しなが
ら、シス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミド−
１−メチルエチル）シクロヘキサンカルボニルクロライ
ド４．２３ｇを含むジクロロメタン１５ｍｌ溶液を、５
〜１０℃の温度で４０分を要して滴下する。同温度で３
時間攪拌後、５０〜５５℃に加熱して６時間反応する。反応混合物を冷却後、水にあけ、ジクロロメタン層を炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、乾燥、濃縮すると、
油状のシス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミド
−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイ
ル）シクロヘキサン４．８ｇが得られる。（２）シス−４−（１−ベンジルオキシカルボキサミド
−１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイ
ル）シクロヘキサン２．５ｇのエタノール１００ｍｌ溶
液に、１０％塩酸３．５ｍｌおよび１０％パラシウム−
炭素（水分５３．８％含む）２．０ｇを加え、常圧下に
１５〜２０℃にて水素と接触還元を行なう。シリカゲル
薄層クロマトグラフィーにて反応終了を確認した後、触
媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮すると粘稠な油状物が
得られる。これにアセトン−メタノール混合液を加える
と、融点２８９℃（分解）のシス−４−（１−アミノ−
１−メチルエチル）−１−（４−ピリジルカルバモイル
）シクロヘキサン・２塩酸塩１．２ｇが得られる。

【００３５】製剤処方例１：錠剤　　本発明化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１０．０ｍｇ　　乳糖　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０．０ｍｇ　
　トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
０．０ｍｇ　　結晶セルロース　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　２９．７ｍｇ　　ポリビニルピロリド
ンＫ３０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　５．０ｍｇ　　タルク　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　５．０ｍｇ　　ステアリン酸マグネシウム　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　０．３ｍｇ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２０．０
ｍｇ本発明化合物、乳糖、トウモロコシデンプンおよび
結晶セルロースを混合し、ポリビニルピロリドンＫ３０
糊液を用いて練合し、２０メッシュの篩を通して造粒す
る。５０℃で２時間乾燥したのち、２４メッシュの篩を通し
、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、直
径７ｍｍの杵を用いて、１錠１２０ｍｇの錠剤を製する

【００３６】製剤処方例２：カプセル剤　　本発明化合
物　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．
０ｍｇ　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　７０．０ｍｇ　　トウモロコシ
デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　３５．０ｍｇ　　
ポリビニルピロリドンＫ３０　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０
ｍｇ　　タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２．７ｍｇ　　ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　０．３ｍｇ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１２０．０ｍｇ本発明化合物、乳糖、トウモロ
コシデンプンおよび結晶セルロースを混合し、ポリビニ
ルピロリドンＫ３０糊液を用いて練合し、２０メッシュ
の篩を通して造粒する。５０℃で２時間乾燥したのち、２４メッシュの篩を通し
、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、硬
カプセル（４号）に充填し、１２０ｍｇのカプセル剤を
製する。

【００３７】製剤処方例３：エアゾール剤本発明化合物
０．１〜０．２ｇ、エタノール１０ｇおよび水１０ｇを
加え溶かし、ジクロロジフルオロメタン７９．８〜７９
．９ｇを噴霧用圧力容器に封入し、エアゾール剤を製す
る。

【００３８】

【作用および発明の効果】以下、実験例により本発明の
喘息治療剤の有用性を説明する。実験例中の各化合物は
以下の化合物を示す。化合物Ａ：トランス−４−アミノメチル−１−（４−ピ
リジルカルバモイル）シクロヘキサン・２塩酸塩化合物
Ｂ：トランス−４−アミノメチル−シス−２−メチル−
１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・２
塩酸塩・１水和物化合物Ｃ：トランス−４−（１−アミノエチル）−１−
（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・２塩酸
塩・１水和物化合物Ｄ：（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル
）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
・２塩酸塩・１／２水和物化合物Ｅ：（−）−トランス−４−（１−アミノエチル
）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
・２塩酸塩・１／２水和物化合物Ｆ：（＋）−トランス−４−（１−アミノプロピ
ル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサ
ン・２塩酸塩・１水和物化合物Ｇ：トランス−４−（１−アミノ−１−メチルエ
チル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキ
サン・２塩酸塩・１水和物化合物Ｈ：（−）−トランス−４−（１−アミノプロピ
ル）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサ
ン・２塩酸塩・１水和物化合物Ｉ：トランス−４−ベンジルオキシカルボキサミ
ドメチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘ
キサン・塩酸塩・１／２水和物化合物Ｊ：トランス−４−ベンジルアミノメチル−１−
（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン・２塩酸
塩・３／４水和物化合物Ｋ：Ｎ−ベンジリデン−トランス−（（４−ピリ
ジルカルバモイル）シクロヘキシル）メチルアミン化合
物Ｌ：シス−４−（１−アミノエチル）−１−（４−ピ
リジルカルバモイル）シクロヘキサン・２塩酸塩・１水
和物化合物Ｍ：シス−４−（１−アミノ−１−メチルエチル
）−１−（４−ピリジルカルバモイル）シクロヘキサン
・２塩酸塩

【００３９】実験例１：ヒスタミン吸入によるモルモッ
ト実験的喘息に対する効果ヒスタミン喘息は須山の方法（アレルギー、第１５巻、
５４９頁、１９６６年）によった。体重４９０〜６３０
ｇの雌性ハートレー系モルモットをエアゾール吸入装置
内に入れ、０．２％ヒスタミン溶液（塩酸ヒスタミン、
半井化学）を超音波ネブライザーで噴霧（ＴＵＲ−３２
００、日本光電工業Ｋ．Ｋ．）して横転を指標に防護作
用を検討した。被検化合物の吸入は、モルモットを前記
エアゾール吸入装置内に入れ、所定濃度になるように生
理食塩水で溶解した被検液を５分間噴霧して行う。次い
で、直ちにヒスタミンを吸入させ、吸収困難による横転
時間の遅延時間を測定した。その結果を第１表に示す。

【００４０】

【表１】

【００４１】実験例２：モルモット摘出気管標本のヒス
タミンによる収縮に対する効果雄性ハートレー系モルモット（体重２６０〜３９０ｇ）
をペントバルビタールナトリウム（１００ｍｇ／ｋｇ　
　ｉ．ｐ．）麻酔後脱血死させ、気管を摘出した。気管
の腹側軟骨を切り開き、幅２ｍｍで靱帯の部分を切断し
た。その切片を５個連結し鎖状標本を作成した。標本は
３７℃のクレブス−ハンセレイト液（ＮａＣｌ１１７ｍ
Ｍ；　ＫＣｌ　４．７ｍＭ；　ＣａＣｌ２　２．５ｍＭ
；　ＭｇＳＯ４　１．２ｍＭ；　ＮａＨＣＯ３　２４．
８ｍＭ；　ＫＨ２ＰＯ４　１．２ｍＭ；　ｇｌｕｃｏｓ
ｅ　１１．０ｍＭ）　を満たした容量４０ｍｌのマグヌ
ス管内に１ｇの負荷で懸垂した。マグヌス管内は常時、
混合ガス（９５％酸素＋５％炭酸ガス）を通気した。標
本の長さを等張性トランスジューサー（ＭＥ−４０１２
、ＭＥＣ）を用いてレコーダー（Ｔｉ−１０２、東海医
理科）に記録した。標本をヒスタミン（１０−５Ｍ）で
収縮させ、収縮が一定した後、化合物を累積的に添加し
、弛緩反応を観察した。化合物の弛緩反応はパパベリン
（１０−４Ｍ）の最大反応を１００％とし、５０％の弛
緩反応を示す濃度をＩＣ５０（μＭ）として算出した。その結果を第２表に示す。

【００４２】

【表２】

【００４３】実験例３：モルモット摘出気管標本のアセ
チルコリンによる収縮に対する効果雄性ハートレー系モルモット（体重２６０〜３９０ｇ）
をペントバルビタールナトリウム（１００ｍｇ／ｋｇ　
　ｉ．ｐ）麻酔後脱血死させ、気管を摘出した。気管の
腹側軟骨を切り開き、幅２ｍｍで靱帯の部分を切断した
。その切片を５個連結し鎖状標本を作成した。標本は３７
℃のクレブス−ハンセレイト液（ＮａＣｌ１１７ｍＭ；
　ＫＣｌ　４．７ｍＭ；　ＣａＣｌ２　２．５ｍＭ；　
ＭｇＳＯ４　１．２ｍＭ；　ＮａＨＣＯ３　２４．８ｍ
Ｍ；　ＫＨ２ＰＯ４　１．２ｍＭ；　ｇｌｕｃｏｓｅ　
１１．０ｍＭ）を満たした容量４０ｍｌのマグヌス管内
に１ｇの負荷で懸垂した。マグヌス管内は常時、混合ガ
ス（９５％酸素＋５％炭酸ガス）を通気した。標本の長
さを等張性トランスジューサー（ＭＥ−４０１２、ＭＥ
Ｃ）を用いてレコーダー（Ｔｉ−１０２、東海医理科）
に記録した。標本をアセチルコリン（１０−６Ｍ）で収
縮させ、収縮が一定した後、化合物を累積的に添加し、
弛緩反応を観察した。化合物の弛緩反応はパパベリン（
１０−４Ｍ）の最大反応を１００％とし、５０％の弛緩
反応を示す濃度をＩＣ５０（μＭ）として算出した。そ
の結果を第３表に示す。

【００４４】

【表３】

【００４５】急性毒性実験ｄｄＹ系マウスに試験化合物Ａ、Ｂ、Ｃをそれぞれ腹腔
内投与して５日間観察したところ１００ｍｇ／ｋｇの腹
腔内投与で何ら死亡例はみられなかった。

【００４６】したがって、本発明の〔化２〕により表わ
される４−アミノ（アルキル）−１−ピリジルカルバモ
イルシクロヘキサン化合物、その光学異性体およびその
製薬上許容されうる酸付加塩は喘息治療剤として有用で
ある。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式【化１】（式中、Ｒ１　およびＲ２　は、同一または異なって水
素、炭素数１〜１０個のアルキル、炭素数２〜５個のア
ルカノイル、ホルミル、炭素数１〜４個のアルコキシカ
ルボニル、アミジノまたは、環上に置換基を有していて
もよい炭素数３〜７個のシクロアルキル、炭素数３〜７
個のシクロアルキルカルボニル、フェニル、フェニルア
ルキル、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアルコキシ
カルボニル、ベンジリデン、ピリジルカルボニル、ピペ
リジル、ピロリジリデンもしくはピペリジリデンを示す
か、またはＲ１　，Ｒ２　は結合している窒素原子とと
もに環中に酸素原子、硫黄原子もしくは置換基を有して
いてもよい窒素原子を含んでいてもよい５〜６員環を形
成する基または結合している窒素原子とともにフタルイ
ミドを形成する基を示し、Ｒ３　は水素、炭素数１〜４
個のアルキルを示し、Ｒ４　は水素、炭素数１〜４個の
アルキルを示し、Ｒ５　は水素、水酸基、炭素数１〜４
個のアルキル、フェニルアルコキシを示し、Ｒ６　は水
素、炭素数１〜４個のアルキルを示し、Ａは単結合、炭
素数１〜５個の直鎖アルキレンまたは炭素数１〜４個の
アルキルで置換されたアルキレンを示し、ｎは０または
１を示す。）により表わされる４−アミノ（アルキル）
−１−ピリジルカルバモイルシクロヘキサン化合物、そ
の光学異性体およびその製薬上許容されうる酸付加塩か
らなる喘息治療剤。