JP2012214507A - Ccr2bアンタゴニストとしてのヘテロ環式化合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】C−Cケモカイン仲介状態の処置に有用である式(I)
Q−L−W−C(=X)−Z−P (I)
〔式中、Qは式−N(R1)(R2)のアミンであり;
Lはアルキルまたはヘテロシクリル−アルキルリンカーであり;
Wは、各々LおよびC(X)に結合した環原子Y1およびY2を含む6または7員脂肪族環であり、そしてY1およびY2は独立してNおよびCから選択され;
XはO、N、N−CNまたはSであり;
ZはNR3であり;
Pは所望により置換されている単環式または二環式アリールまたはヘテロアリール基である。〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩または溶媒和物の提供により、上記課題を解決する。
【選択図】なし
Description
Qは式−N(R1)(R2)のアミンであり、ここで、R1およびR2は独立して水素(ただしR1およびR2は両方とも水素ではない)、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、14個までの環および鎖原子のシクロアルキル−アルキル、7個までの環原子のヘテロシクリル、14個までの環および鎖原子のヘテロシクリル−アルキル、14個までの環原子のヘテロシクリル−シクロアルキル、20個までの環および鎖原子のヘテロシクリル−ヘテロシクリル−アルキル、20個までの環および鎖原子のヘテロシクリル−アリール−アルキル、20個までの環原子のヘテロシクリル−アリール;14個までの環および鎖原子のアリール−アルキル、20個までの環および鎖原子のアリール−ヘテロシクリル−アルキル、14個までの環および鎖原子のアリール−オキシ−アルキル、14個までの環原子のアリール−シクロアルキル、20個までの環および鎖原子のアリール−アリール−アルキルから選択され;
そして、ここで、各鎖または環は、各々ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ(所望によりC1−4アルコキシで置換されている)、シアノ、C1−4アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、C1−2アルキルオキシカルボニルフェニル、フェニル、NH2、NO2、=O、C1−4アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル−ヘテロアリール(10個までの環原子である)から独立して選択される3個までの置換基で、所望により独立して置換されており、そしてヘテロ芳香環の窒素原子はオキシド基で置換されていてよく;
LはC1−6アルキル、C1−6アルキル−C4−10シクロアルキル、またはC4−10シクロアルキル−C1−6アルキルを含むリンカーであって、いずれの場合もアルキルおよび/またはシクロアルキル基は、N、O、Sから独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子、および/または=O基を含んでよく、
またはアミンQの窒素原子およびR2と一体となって、Lはヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−C1−6アルキル基(ここで、該ヘテロシクリル基は10個までの環原子を有する)であり、そしてアミンQの窒素原子に加えて、該ヘテロシクリルおよび/またはアルキル基は、さらに、N、O、Sから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子、および/または=O基を有してよく;そして、各鎖または環は、独立して、所望によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−4アルキルで置換されている;
(i)Lが上記で定義のC5−7シクロアルキル−C1アルキル基であるとき、Qは2個の窒素ヘテロ原子を有し、環上の窒素ヘテロ原子は、置換されていないか、保護基で置換されている飽和ヘテロ環式環ではなく、そして
(ii)Lが上記で定義のヘテロシクリル−C1−6アルキル基であり、ヘテロシクリル基がさらなるヘテロ原子を含まないとき、R1は1個の窒素ヘテロ原子を有し、該窒素ヘテロ原子上に置換基を有しないかまたは保護基をする飽和ヘテロ環ではない;
Wは環原子Y1およびY2を含み、Y1およびY2により各々LおよびC(=X)に結合している6または7員脂肪族環であり、Y1およびY2は独立してNおよびCから選択され、そして、Y1およびY2が両方ともNであるかまたは両方ともCであるとき、Wは所望により任意の環原子上を各々独立して選択される1個、2個または3個のR1基で、または2個の環炭素原子間のC2架橋により置換されており;そしてY1がCであり、そしてY2がNであるならば、Y1は所望によりヒドロキシまたはハロゲンで置換されており;
XはO、N、N−CNまたはSであり、
ZはNR3(ここで、R3は水素またはC1−4アルキルである)であるか、またはY2がNであるならば、ZはまたOであってもよく;
Pは20個までの環原子の単環式または二環式単環式または二環式C5−10アリールまたはヘテロアリール基であり、各々、所望により、ハロゲン、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルコキシ、C1−4チオアルキル、トリフルオロメチルチオ、カルボキシC1−4アルキルおよびNO2から選択される1個、2個または3個の置換基で置換されているか;
またはPは所望により10個までの炭素原子のフェニル、フェノキシまたはアラルキルオキによって置換されており、各々所望により上記でPについて挙げた置換基の1個または2個で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
Qが式−N(R1)(R2)のアミンであり、ここで、R1およびR2が独立して水素(ただしR1およびR2は両方とも水素ではない)、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−4アルケニルまたはC2−4アルキニル、10個までの環および鎖原子のシクロアルキル−アルキル、6個までの環原子のヘテロシクリル、10個までの環および鎖原子のヘテロシクリル−アルキル、12個までの環原子のヘテロシクリル−シクロアルキル、14個までの環および鎖原子ヘテロシクリル−のヘテロシクリル−アルキル、14個までの環および鎖原子のヘテロシクリル−アリール−アルキル、12個までの環原子のヘテロシクリル−アリール;10個までの環および鎖原子のアリール−アルキル、14個までの環および鎖原子のアリール−ヘテロシクリル−アルキル、12個までの環および鎖原子のアリール−オキシ−アルキル、12個までの環原子のアリール−シクロアルキル、14個までの環および鎖原子のアリール−アリール−アルキルから選択され;
そして、ここで、各鎖または環は、各々ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ(所望によりC1−2アルコキシで置換されている)シアノ、C1−2アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシ−C1−2アルキル、カルボキシ−ベンジル、フェニル、NH2、NO2、カルボニル−C1−2アルキル、C3−6シクロアルキル、6個までの環原子のヘテロアリールから独立して選択される3個までの置換基で、所望により独立して置換されており、そしてヘテロ芳香環の窒素原子はオキシド基で置換されていてよいか、
またはR1およびR2がQと一体となって、所望によりO、NまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を含み、そして所望によりC1−2アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されている5−6員飽和環を形成し;
またはアミンQの窒素原子およびR2と一体となって、Lは8個までの環および鎖原子を含む飽和ヘテロシクリル基のようなヘテロシクリルアルキル基であり、アミンQの窒素原子に加えて、該ヘテロ環および/またはアルキル基はさらにN、OまたはSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子および/またはカルボニル基を含んでよく;そして、ここで、各鎖または環は、独立して、所望によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−4アルキルで置換されており;
Wが環原子Y1およびY2を含み、Y1およびY2により各々基LおよびC(=X)に結合している6または7員脂肪族環であり、ここで、Wが所望により任意の環原子上を、C1−4アルキル、ヒドロキシ、=Oまたはハロゲンから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されており;
Y1およびY2が独立してNおよびCから選択され;
XはN、OまたはSであり;
ZはNR3(ここで、R3は水素またはC1−2アルキルである)であるか、またはY2がNであるとき、ZはまたOであってよく、
Pが10個までの環原子の単環式または二環式C5−10アリールまたはヘテロアリール基であり、各々、所望によりハロゲン、C1−3アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、フェノキシ、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、C1−3アルコキシカルボニル、およびNO2から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されているか;
またはPは所望によりフェニル、フェノキシまたは10個までの炭素原子アラルキルオキシで置換されており、各々、所望により独立して選択される1個または2個のハロゲン、C1−3アルキルまたはヒドロキシで置換されている。
Qが2級または3級の式−N(R1)(R2)のアミンであり、ここで、R1およびR2は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、プロペニル、プロピニル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、ブチル、t−ブチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、チエニルエチル、チエニルメチル、フラニルエチル、フラニルメチル、ピロリジニル、ピロリジニルメチル、ピロリジニルエチル、ピロリルエチル、ピロリルメチル、ピリジルエチル、ピリジルメチル、チアゾリルエチル、チアゾリルメチル、ベンゾイミダゾール、イソキサゾール、イソオキサゾリルエチル、イミダゾリルエチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルエチル、ピラゾリルメチル、インドリルメチル、インドリルエチル、インドリニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニル、モルホリニルメチル、ピリダジニル、ピリダジニルメチル、ピリミジニル、ピリミジニルメチルかのいずれか1個または組み合わせから選択され;そして各鎖または環は、独立して、所望により各々独立して選択される1個または2個のフッ素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、プロペニル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、シアノ、またはメチルスルホニルで置換されているか、
またはR1およびR2が、Qと一体となってピペリジン、モルホリンまたはピロリンであり;
Lがメチレン、エチレンまたはプロピレン、例えばメチレンであるか、またはアミンQの窒素原子およびR2と一体となって、8個までの環および鎖原子の飽和ヘテロシクリルアルキル基であり、アミンQの窒素原子に加えて、該ヘテロ環はさらにN、OまたはS、例えばNまたはO、例えばNから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含んでよく、アルキル基は=O基を含み得;例えば3−ピペリジニルメチレン、3−モルホリニルメチレン、3−ピペラジニルカルボニルまたは3−ピペラジニルメチレン、特に3−ピペラジニルカルボニルであり;そして、各鎖または環は、独立して、所望によりヒドロキシ、ハロゲンまたはC1−4アルキルで置換されており;
Wが、所望により任意の環原子上をC1−4アルキル、ヒドロキシ、=Oもしくはハロゲンから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されている、例えば、非置換またはヒドロキシ、=Oもしくはハロゲンで一置換されている、ピペリジン、ピペラジンまたは1,4−ジアゼパン、例えばピペラジンであり;
XがOであり、
ZがNR3(ここで、R3が水素またはメチルである)であるか、またはY2がNであるならば、ZがまたOであってよく;
Pがフェニルまたはナフチル、またはN、OまたはSから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む、10個までの環員のヘテロアリール基、例えばチオフェン、イソキサゾール、ベンズイソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラゾール、ベンゾチアゾールであり;これら全て、所望により塩素、フッ素、臭素、メチル、エチル、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フェニル、フェノキシ、ベンズオキシ、チオメチル、チオエチル、トリフルオロメチルチオ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびNO2から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されている。
経路A 式(II)の化合物と式(III)の化合物の反応による:
経路B1 XがNHであり、そしてZがNR4である式(I)の化合物は、XがSであり、そしてZがNR4である式(I)の化合物の反応により適当に製造できる。本反応は、適当にはジクロロメタンとテトラヒドロフランの有機溶媒系中、アンモニアおよびトリフルオロメタンスルホン酸銀のようなプロモーターの存在下、−30℃から環境温度で行う。
経路D1 Y2がCである式(I)の化合物は、Y2がCである式(I)の化合物から適当に製造できる。本反応は、適当には有機溶媒、例えばエタノール中、適当な触媒、例えば活性化パラジウム炭素存在下、水素雰囲気下、環境温度で行う。
1. 呼吸器:下記を含む気道の閉塞性疾患:間欠性および持続性ならびに全ての重症度の気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発、薬剤誘発(アスピリンおよびNSAID誘発を含む)および粉塵誘発喘息、および気道過敏の他の原因を含む喘息;慢性閉塞性肺疾患(COPD);気管支炎、感染性および好酸球性気管支炎;気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療ならびに結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染から合併した線維症を含む肺線維症;肺移植の合併症;肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧;気道の炎症性および分泌性状態と関連する慢性咳、および医原性咳の鎮咳活性;薬物性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎;鼻のポリープ症;一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染;
8. 尿生殖器:間質性および糸球体腎炎を含む腎炎;ネフローゼ症候群;急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎;急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎;外陰膣炎;ペロニー病;勃起不全(男性および女性両方);
9. 同種移植片拒絶反応:例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後のまたは輸血後の急性および慢性拒絶反応;または慢性移植片対宿主病;
12. 炎症性または炎症性要素を有する他の障害;HIV感染および後天性免疫不全症候群(AIDS)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群;
(i)内科的腫瘍学で使用される抗増殖性/抗新生物剤またはそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば抗葉酸、例えばフルオロピリミジン、例えば5−フルオロウラシルまたはテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル);抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン);抗有糸分裂剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール);またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン);
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストジェン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または5α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド;
(iii)癌細胞侵襲阻害剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤様マリマスタットまたはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤);
(iv)増殖因子機能阻害剤、例えば:増殖因子抗体(例えば抗erbb2抗体トラスツマブ、または抗erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)または6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤;
(v)抗血管形成剤、例えば血管内皮細胞増殖因子を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856またはWO98/13354に記載の化合物)、または他の機構で働く化合物(例えばリノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤またはアンジオスタチン);
(vii)アンチセンス治療に使用する薬剤、例えば上記の標的の一つに対するもの、例えばISIS 2503、抗rasアンチセンス;
(viii)例えば異常遺伝子、例えば異常p53または異常BRCA1またはBRCA2の置換のための方法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するGDEPT(遺伝子特異的酵素プロドラッグ治療)方法および化学療法もしくは放射線療法に対する患者耐容性を上げる方法、例えば多剤耐性遺伝子治療のような遺伝子治療法で使用する薬剤;または
(ix)例えばサイトカイン、例えばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクションのような患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボ方法、T細胞アネルギーを低下させるための方法、トランスフェクトした免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞系を使用する方法ならびに抗イディオタイプ抗体を使用する方法のような免疫治療法に使用する薬剤。
無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)およびテトラヒドロフラン(THF)をAldrich SURESEALTMビンから得た。他の市販の試薬および溶媒を、特記しない限りさらに精製することなく使用した。有機溶媒抽出物は無水MgSO4で乾燥させた。1H、13Cおよび19F NMRをBruker WM200、WM250、WM300またはWM400装置で、特記しない限り、適当に内部標準としてMe2SO−d6とMe4SiまたはCCl3Fを使用して記録した。化学シフトはd(ppm)であり、多重ピークは下記の通り呼ぶ:s、一重;d、二重;dd、二重の二重項;t、三重;dt、三重項の二重;q、四重;m、多重;br、ブロード。マススペクトルは、VG 12-12四重極、VG 70-250 SE、VG ZAB 2-SEまたはVG改変AEI/Kratos MS9分光計を使用して記録した。TLC分析のために、Merckの予めコーティングされたTLCプレート(シリカゲル60 F254、d=0.25mm)を使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカ(Merck Kieselgel:Art.9385)で行った。融点測定は、KoflerブロックまたはBuechi融点装置で行い、未補正である。全温度は摂氏である。
hMCP−1アンタゴニストに関する生物学的アッセイ
a)hMCP−1受容体結合アッセイ
i)hMCP−1受容体のクローニングおよび発現
MCP−1受容体B(CCR2B)cDNAを、公開されたMCP−1受容体配列に持つ付いた適当なオリゴヌクレオチドプライマーを使用して、THP−1細胞RNAからPCRによりクローン化した(Charo et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752)。得られたPCR産物をベクターPCR−IITM(InVitrogen, San Diego, CA.)にクローン化した。誤りのないCCR2B cDNAをHind III−Not Iフラグメントとして、真核生物発現ベクターpCDNA3(InVitrogen)にサブクローン化し、pCDNA3/CC−CKR2AおよびpCDNA3/CCR2Bを各々産生した。
CHO−CCR2B細胞を、10%ウシ胎児血清、2mM グルタミン、1x 非必須アミノ酸、1x ヒポキサンチンおよびチミジン・サプリメントおよびペニシリン−ストレプトマイシン(50μg ストレプトマイシン/mlで、Gibco BRL)を添加したDMEM中で培養した。膜フラグメントを、以前に記載の細胞溶解/示差遠心分離法を使用して調製した(Siciliano et al., 1990, J. Biol. Chem., 265, 19658)。タンパク質濃度をBCAタンパク質アッセイ(Pierce, Rockford, Illinois)を使用して、製造業者の指示に従い概算した。
125I標識MCP−1を、BoltonおよびHunterコンジュゲーション(Bolton et al., 1973, Biochem. J., 133, 529;Amersham International plc]を使用して調製した。
試験化合物をDMSOに溶解し、アッセイ緩衝液(50mM HEPES、1mM CaCl2、5nM MgCl2、0.03%BSA、pH7.2)中にさらに希釈し、最高最終濃度10uMで開始する濃度範囲を得た。全インキュベーションは、最終容量100ulおよび1%のDMSO濃度であった。インキュベーションは200pM 125I標識MCP−1(Amersham Pharmacia)、2.5mg/ml シンチレーション・プロキシミティ・アッセイビーズ(Amersham Pharmacia RPNQ)および約5ug CHO−CCR2B細胞膜を含んだ。非特異的結合は、試験化合物の代わりに1uM 非標識MCP−1を包含させることにより決定した。全結合は、化合物なしの1%DMSO存在下で決定した。インキュベーションを密封optiplateで、室温で16時間行い、その後プレートをPackard TopCount(Packard TopCountTM)で決定した。用量応答曲線を、2個のデータ点から作成し、IC50値をGraphPad Prizm(登録商標)ソフトウエアを使用して計算した。阻害%を、一濃度の化合物について、下記式を使用して計算した
100−((化合物結合−非特異的結合)/(全結合−非特異的結合)×100)。
a)hMCP−1 THP1受容体結合アッセイ
i)膜フラグメントの調製
THP1細胞を、10%ウシ胎児血清、2mM グルタミン(Gibco)、100単位/mL ペニシリンおよび100μg/mL ストレプトマイシン(Invitrogen)を添加したRPMI(Sigma)中で増殖させた。膜フラグメントを、以前に記載の細胞溶解/示差遠心分離法を使用して調製した(Siciliano et al., 1990, J. Biol. Chem., 265, 19658)。タンパク質濃度をBCAタンパク質アッセイ(Pierce, Rockford, Illinois)により、製造業者の指示に従い概算した。
125I標識MCP−1を、BoltonおよびHunterコンジュゲーション(Bolton et al., 1973, Biochem. J., 133, 529;Amersham International plc]を使用して調製した。
試験化合物をDMSOに溶解し、アッセイ緩衝液(50mM HEPES、1mM CaCl2、5mM MgCl2、0.03%BSA、pH7.2)中にさらに希釈し、最高最終濃度10uMで開始する濃度範囲を得た。全インキュベーションは、最終容量100ulおよび1%のDMSO濃度であった。インキュベーションは250pM 125I標識MCP−1(Amersham Pharmacia)、2.5mg/ml シンチレーション・プロキシミティ・アッセイビーズ(Amersham Pharmacia RPNQ)および0.5×105細胞/ml当量を含む細胞膜を含んだ。非特異的結合を、試験化合物の代わりに250nMの既知CCR2Bアンタゴニストiを包含させることにより決定した。全結合は、化合物なしの1%DMSO存在下で決定した。インキュベーションを密封optiplateで、室温で16時間行い、その後プレートをPackard TopCount(Packard TopCountTM)で決定した。用量応答曲線を作成し、IC50値をGraphPad Prizm(登録商標)ソフトウエア。を使用して計算した。阻害%を、一濃度の化合物について、下記式を使用して計算した
式100−((化合物結合−非特異的結合)/(全結合−非特異的結合)×100)。
この能力は、インビトロ放射性リガンド結合アッセイを使用して評価する。膜を組み換えヒトCCR5受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞から調製する。これらの膜を0.1nMヨウ化MIP−1α、シンチレーション・プロキシミティ・ビーズおよび種々の濃度の本発明の化合物と、96ウェルプレート中でインキュベートする。次いで受容体に結合したヨウ化MIP−1αの量を、シンチレーション計測により決定する。化合物の濃度について競合曲線を得て、50%の結合ヨウ化MIP−1αを置換する化合物濃度(IC50)を計算する。
1−[(1−メチルピペリジン−3−イル)メチル]ピペラジン(100mg)のクロロホルム(2.5ml)溶液に、4−クロロ−(3−トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(221mg)を添加した。得られた溶液を室温で18時間撹拌した。メタノール(1ml)およびシリカゲル(0.5g)を添加し、混合物を真空で濃縮した。得られた粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g)で、100%ジクロロメタンから20%メタノール性アンモニアのジクロロメタン溶液の勾配を使用して精製して、表題化合物を得た(204.4mg)。
LCMS M/z(+)419.28、421.37(M+H+)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.84(1H, m), 1.40-1.66(4H, m), 1.72-1.86(2H, m), 2.15(5H, m), 2.28-2.40(4H, m), 2.62(1H, d), 2.77(1H, d), 3.45(4H, t), 7.56(1H, d), 7.79(1H, dd), 8.05(1H, d), 8.92(1H, s)。
LCMS M/z(+)406.97(M+H+)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.4(3H, m), 2.1(2H, m), 2.3-3.5(18H, m), 6.9(1H, t), 7.25(7H, m), 7.45(2H, d), 8.45(1H, s)。
水(5ml)、10%パラジウム炭素(900mg)およびエタノール(50ml)を、ベンジル4−{[(3R)−1−フェニルエチルピペリジン−3−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート(950mg)にアルゴン雰囲気下添加した。混合物を一晩、水素充填バルーン下に撹拌した。触媒をセライトを通した濾過により除去し、濾液を真空で濃縮し、トルエンと1回共沸して、1−{[(3R)−1−フェニルエチルピペリジン−3−イル]メチル}ピペラジンを黄色油状物として得た(650mg)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.4(5H, m), 2.0-4.0(18H, m), 7.2(5H, m)。
ベンジル4−[(3R)−ピペリジン−3−イルメチル]ピペラジン−1−カルボキシレートジヒドロクロライド(1.5g)をTHF(45ml)に懸濁し、室温で撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.3ml)、続いてフェニルアセトアルデヒド(0.9ml)および硫酸マグネシウム(300mg)を添加した。20分後、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(1.6g)を添加し、撹拌を一晩続けた。無機残基を濾過により除去し、濾液をシリカに吸着させて、0−7%メタノール/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーで精製した。これにより、ベンジル4−{[(3R)−1−フェニルエチルピペリジン−3−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレートを薄黄色ゴムとして得た(960mg)。
LCMS M/z(+)422.02(M+H+)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.1(1H, m), 2.3(7H, m), 2.5-3.5(11H, m), 5.05(2H, s), 7.3(10H, m)。
1−[((3R)−1−{3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−3−イル)メチル]ピペラジン(215mg、0.57mmol)のトルエン(15ml)溶液に3−クロロ−4−フルオロフェニルイソシアネート(107mg、0.62mmol)を添加し、溶液を18時間撹拌した。さらに3−クロロ−4−フルオロフェニルイソシアネート(54.0mg、0.31mmol)を添加し、30分撹拌した。反応物を油状物まで蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2から10%MeOH/CH2Cl2)により、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−[((3R)−1−{3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−3−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキサミドを白色泡状物として得た(155mg、50%)。
LCMS M/z(+)551(M+H+)。
1H NMR(399.902 MHz, DMSO-d6)0.97(16H, m), 1.47(16H, m), 1.64(1H, m), 1.78(1H, m), 2.01(2H, m), 2.20(2H, m), 2.36(6H, m), 2.67(2H, m), 2.74(2H, m), 3.13(3H, s), 3.43(4H, ABq), 7.20(1H, m), 7.41(1H, m), 7.46(2H, d), 7.71(1H, dd), 7.81(2H, d), 8.38(1H, s)。
三首フラスコ中、ベンジル4−[((3R)−1−{3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−3−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(5.00g、9.70mmol)をメタノール(30ml)に溶解した。空気を減圧下除去し、アルゴンで置換して、その後10%Pd/C(1.00g)を添加した。1バルーンの水素を次いで添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。水素を排気し、アルゴンで置き換えた。触媒を、次いでナイロンwhatman autocupを使用して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を黄色ゴムとして得た(3.50g、95%粗収率)。
LCMS M/z(+)380(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.90(1H, m), 1.70(8H, m), 2.13(2H, m), 2.30(2H, t), 2.35(2H, m), 2.71(2H, t), 2.79(4H, m), 3.04(3H, s), 3.48(4H, m), 7.47(2H, d), 7.80(2H, d)。
3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]プロパン−1−オール(4.02g、18.8mmol)およびDess-Martin periodate(8.49g、20.0mmol)を、DCM(50ml)中、室温で一晩撹拌した。反応物をNaOH溶液(1N、3×25ml)で洗浄した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(5.28g、25mmol)、続いてベンジル4−[(3R)−ピペリジン−3−イルメチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(3.97g、12.5mmol)および硫酸マグネシウム(20.0mg)を混合物に添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで水(20ml)で洗浄し、相分離カートリッジを使用して乾燥させた。シリカを添加し、溶媒を減圧下で除去してケーキを得て、それをシリカカラムの上に載せた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、1%−10%MeOH:DCM)により、表題化合物を黄色油状物として得た(5.47g、85%)。
LCMS M/z(+)514(M+H+)。
3,4−ジクロロフェニルイソシアネート(0.3g;1.5mmol)のDMF(0.5ml)およびジクロロメタン(5ml)混合物中の溶液に、1−(3−ピペリジノプロピル)−ピペラジン(0.21g;1mmol)を室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、逆相クロマトグラフィーを使用し;25−75%アセトニトリルの水溶液の混合物で溶出して精製した。
LCMS M/z(+)399(M+H+)。
ジ−tert−ブチルジカーボネート(114.6mg)のクロロホルム(2ml)溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(6mg)を添加した。4−アミノ−2−クロロベンゾトリフルオリド(98.1mg)のクロロホルム(2ml)溶液を添加し、反応混合物を、20分、室温で撹拌した。1−[(1−メチルピペリジン−3−イル)メチル]ピペラジン(98.5mg)のクロロホルム(2ml)溶液を添加し、得られた溶液を還流で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g)で、100%ジクロロメタンから20%メタノール性アンモニアのジクロロメタン溶液の勾配を使用して精製し、表題化合物を得た(14mg)。
LCMS M/z(+)369.37、371.36(M+H+)。
LCMS M/z(−)367.39、369.37(M−H−)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.93(1H, m), 1.55(1H, m), 1.38(2H, d), 1.92(1H, m), 2.17-2.38(11H, m), 2.94-3.03(2H, d), 3.45(4H, t), 7.29-7.32(1H, dd), 7.41(1H, t), 7.63-7.67(1H, dd), 8.83(1H, s)。
1−{[(3S)−1−シクロプロピルピペリジン−3−イル]メチル}ピペラジン(67mg)、2,2,2−トリクロロ−N−[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド(102mg)およびDBU(46mg)のアセトニトリル(4mL)中の混合物を、150℃でマイクロ波中、10分加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、逆相分取HPLCで、5−95%アセトニトリルの水混合物で溶出して、次いでSCX−2カラムでメタノール、その後7M NH3のメタノールで溶出して精製して、表題化合物を白色固体として得た(55mg、41%)。
LCMS M/z(+)444.92(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.22-0.32(m, 2H), 0.36-0.44(m, 2H), 0.83-0.95(m, 1H), 1.31-1.44(m, 1H), 1.51-1.62(m, 2H), 1.62-1.75(m, 2H), 1.83(t, 1H), 2.07-2.20(m, 3H), 2.28-2.40(m, 4H), 2.82(d, 1H), 2.94(d, 1H), 3.46(t, 4H), 7.58-7.63(m, 1H), 7.70(d, 1H), 7.90(d, 1H), 9.03(s, 1H)。
ベンジル4−{[(3R)−1−シクロプロピルピペリジン−3−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート(45mg)をエタノール(6ml)に溶解した。10%パラジウム炭素(Degussa)(72mg)を添加し、混合物を60時間、室温で水素雰囲気下撹拌した。さらなる量の触媒(60mg)を添加し、混合物を40時間、室温で水素雰囲気下撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(27.5mg)。
LCMS M/z(+)224.41(M+H+)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.45(4H, m), 0.9(1H不明瞭, m), 1.45-1.58(2H, m), 1.68(1H, m), 1.74-1.85(3H, m), 2.07-2.55(10H, m), 2.89(2H, m), 2.99(1H, d), 3.09(1H, d)。
ベンジル4−[(3R)−ピペリジン−3−イルメチル]ピペラジン−1−カルボキシレートジヒドロクロライド(389mg)をMeOH(5mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.52mL)をアルゴン下添加した。新たに乾燥させた3Åモレキュラー・シーブ(413mg)を添加し、続いて氷酢酸(0.2mL)、1−エトキシ−1−トリメチルシリルオキシシクロプロパン(1.2mL)およびTHF中1M溶液としてのナトリウムシアノボロハイドライド(4.5mL)を連続的に添加した。混合物を81℃で2時間加熱し、冷却し、セライトを通して濾過し、1:1 MeOH−THF(10mL)を通して洗浄し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび1M 水性水酸化ナトリウム溶液に分配し、有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、0から10%MeOHのジクロロメタン溶液の勾配で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た(222mg、62%)。
LCMS M/z(+)358.41(M+H+)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.46(4H, m), 0.9-1.1(1H不明瞭, m), 1.5-1.7(4H, m), 1.7-1.8(3H, m), 2.14(2H, d), 2.23-2.43(4H, m), 3.02(1H, d), 3.12(1H, d), 3.50(4H, m), 5.13(2H, s), 7.28-7.38(5H, m)。
4−アミノ−2−クロロベンゾトリフルオリド(300mg)およびピリジン(243mg)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリクロロアセチルクロライド(279mg)のジクロロメタン(5mL)溶液を滴下した。溶液を2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、0−10%酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た(360mg、69%)。
LCMS M/z(+)339.59(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)7.59(dd, 1H), 7.72(d, 1H), 7.86(d, 1H), 8.42(s, 1H)。
1−{[(3S)−1−シクロプロピルピペリジン−3−イル]メチル}ピペラジン(60mg)、フェニル(5−tert−ブチルイソキサゾル−3−イル)カルバメート(84mg)およびトリエチルアミン(54mg)のテトラヒドロフラン(4mL)中の混合物を、60℃でマイクロ波中、1時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、次いで逆相分取HPLCで、5−95%アセトニトリルの水溶液の混合物で溶出して、次いでSCX−2カラムで、メタノール、次いで7M NH3のメタノール溶液で溶出して精製して、表題化合物を白色固体として得た(55mg、52%)。
LCMS M/z(+)390.06(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.20-0.32(m, 2H), 0.35-0.45(m, 2H), 0.81-0.94(m, 1H), 1.28(s, 9H), 1.30-1.45(m, 1H), 1.49-1.60(m, 2H), 1.61-1.73(m, 2H), 1.81(t, 1H), 2.06-2.18(m, 3H), 2.23-2.36(m, 4H), 2.76-2.86(m, 1H), 2.88-2.97(m, 1H), 3.42(t, 4H), 6.43(s, 1H), 9.57(s, 1H)。
フェニル[3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバメート(112mg)に、アルゴン雰囲気下、tert−ブチル(2R)−4−イソプロピル−2−(ピペラジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレートの乾燥THF(5mL)、続いてトリエチルアミン(0.052mL)を添加し、反応物を18時間、25℃で次いで2時間、50℃で撹拌した。反応混合物を1M NaOH(10mL)およびDCM(30mL)に取り込み、有機層を相分離カートリッジを通して分離し、蒸発させた。1:9 EtOAc:イソヘキサン(3mL)でのトリチュレーション、続く得られた固体の濾過により、保護された中間体化合物(185mg)を白色固体として得た。TFA/DCM(1:1、10mL)を添加し、反応物をアルゴン下で1時間撹拌した。溶媒を次いで真空で除去した。残渣を次いでMeOH(10mL)に溶解し、SCX−2カラムに入れた。カラムを、次いで15mL MeOHで洗浄し、その後生成物を7M NH3/MeOH(20mL)そして、さらにMeOH(20mL)で溶出した。塩基性フラクションを真空で蒸発して、表題化合物(143mg)を白色泡状物として得た。
LCMS M/z(+)462(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.98(m, 6H), 2.10-2.25(m, 2H), 2.65-2.84(m, 4H), 3.00(d, 1H), 3.35-3.70(m, 8H), 3.90(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.90(s, 1H), 9.14(s, 1H)。
フェニルクロロホルメート(0.86mL)を、アルゴン雰囲気下、撹拌している3−クロロ−4−トリフルオロメチルアニリン(933mg)のピリジン(1.07mL)含有THF(10mL)溶液にゆっくり添加した。反応物を18時間撹拌し、次いで酢酸エチル(35mL)および1M HCl(20mL)で希釈した。有機層を分離し、飽和水性NaHCO3で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。1:9 EtOAc:イソヘキサン(10mL)による還流でのトリチュレート、続くRTへの冷却により固体を得て、それを濾過して1.15gの表題化合物を得た。
LCMS M/z(+)314、316(M−H−)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)7.10(br. s, 1H), 7.20(m, 2H), 7.26(t, 1H), 7.42(m, 3H), 7.65(d, 1H), 7.70(s, 1H)。
1−[(1−メチルピペリジン−3−イル)メチル]ピペラジン(400mg)のクロロホルム(10ml)溶液に、THF中ナトリウム(トリメチルシリル)アミドの2M溶液(2.2ml)を添加した。得られた溶液を室温で10分撹拌した。3,4−ジクロロフェニルイソチオシアネート(0.44ml)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応を水(1ml)でクエンチし、次いで真空で濃縮して、その後酢酸エチル(100ml)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(100ml)に分配した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いでシリカゲル(1.0g)上で真空濃縮した。得られた粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50g)で、100%ジクロロメタンから10%メタノール性アンモニアのジクロロメタン溶液の勾配を使用して精製し、表題化合物を得た(726mg)。
LCMS M/z(+)401.20、403.17(M+H+)。
LCMS M/z(−)399.23、401.22(M−H−)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.85(1H, m), 1.41-1.67(4H, m), 1.73-1.87(2H, m), 2.12-2.21(5H, m), 2.34-2.46(4H, m), 2.65(1H, d), 2.78(1H, d), 3.89(4H, t), 7.33(1H, dd), 7.53(1H, d), 7.62(1H, d), 9.43(1H, s)。
3,4−ジクロロフェニルイソチオシアネート(204mg)および水素シアナミドナトリウム(70mg)を、エタノール(20ml)中、3時間還流した。混合物を室温に冷却し、次いで1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(211mg)、1−{[(3R)−1−エチルピペリジン−3−イル]メチル}ピペラジン(220mg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)を添加し、反応物を18時間撹拌し続け、次いで真空で濃縮した。粗生成物を、95%水/アセトニトリル/0.1%TFAから50%水/アセトニトリル/0.1%TFAの勾配を使用する逆相HPLCに付した。合わせた生成物フラクションを真空で濃縮し、次いでジクロロメタン(50ml)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(100ml)に分配した。ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物を得た(159mg)。
LCMS M/z(+)423.29、425.23(M+H+)
LCMS M/z(−)421.29、423.27(M−H−)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.83(1H, m), 0.99(3H, t), 1.43(1H, q), 1.59-1.80(4H, m), 1.88(1H, t), 2.12-2.20(2H, m), 2.25-2.45(6H, m), 2.74-2.90(2H, m), 3.50(4H, t), 7.05(1H, dd), 7.29(1H, d), 7.55(1H, d), 9.49(1H, s)。
ベンジル4−{[(3R)−1−エチルピペリジン−3−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート(352mg)をエタノール(50ml)に溶解した。10%パラジウム炭素(35mg)を添加し、混合物を室温で水素雰囲気下18時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た(225mg)。
LCMS M/z(+)212.42(M+H+)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.02(1H, q), 1.36(3H, t), 1.85(2H, d), 2.07(2H, t), 2.26(2H, m), 2.44(4H, m), 2.64(2H, d), 2.81-2.94(2H, m), 3.01(4H, m), 3.33(1H, d), 3.41(1H, d), 5.00(1H, s)。
ベンジル4−[(3R)−ピペリジン−3−イルメチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(1.8g)、ブロモエタン(1.3ml)および炭酸カリウム(3.9g)を、アセトン(50ml)中、7時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られた油状物をジクロロメタン(100ml)および水(100ml)に分配した。ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いでシリカゲル(5g)上で真空濃縮した。得られた粉末を100%ジクロロメタンから20%メタノール性アンモニアのジクロロメタン溶液の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー(50g)に付し、表題化合物を得た(352mg)。
LCMS M/z(+)346.36(M+H+)。
ベンジル4−{[(3S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート(4.46g)を、トリフルオロ酢酸(20ml)およびジクロロメタン(200ml)の混合物中、2時間、室温で撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル(200ml)および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(500ml)に分配した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空で濃縮して、表題化合物を得た(3.6g)。
tert−ブチル(3R)−3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.31g)およびDess-Martin periodinane(5.0g)のジクロロメタン(30ml)溶液を2時間、室温で撹拌した。2N 水性水酸化ナトリウム(100ml)を添加し、混合物を10分撹拌した。ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濾過した。tert−ブチル(3R)−3−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレートの溶液を、ベンジルピペラジン−1−カルボキシレート(2.36g)のジクロロメタン(70ml)溶液に添加した。トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(5.67g)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌し続けた。飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(500ml)。ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空で濃縮して、表題化合物を得た(4.46g)。
LCMS M/z(+)418.33(M+H+)。
3,4−ジクロロフェニルクロロホルメート(282mg)のジクロロメタン(10ml)溶液を、1−[(1−メチルピペリジン−3−イル)メチル]ピペラジン(246mg)のジクロロメタン(2ml)溶液に室温で添加した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.44ml)を添加し、混合物を18時間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(5ml)を添加し、ジクロロメタン層を分離し、次いでシリカゲル(0.5g)上で真空濃縮した。得られた粉末を100%ジクロロメタンから20%メタノール性アンモニアのジクロロメタン溶液の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー(20g)に付し、表題化合物を得た(292mg)。
LCMS M/z(+)386.30、388.28(M+H+)。
LCMS M/z(−)386.28、388.26(M−H−)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.04(1H, m), 1.72(3H, q), 2.07(1H, s), 2.33(2H, m), 2.36(2H, m), 2.46(2H, m), 2.60(3H, s), 3.18(2H, t), 3.44(2H, s), 3.57(2H, s), 7.20(1H, dd), 7.54(1H, d), 7.66(1H, d)。
3,4−ジクロロフェノール(2.35g)を無水ジクロロメタン(50ml)に、室温で、アルゴン雰囲気下溶解した。混合物を−30℃に冷却し、ジホスゲン(3.92g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.51ml)を、記載の順番でゆっくり添加した。得られた溶液を次いで0℃で3時間、次いで室温で18時間で撹拌し、最後に2時間還流した。溶液容量を測定し、それに応じて使用した。
1−[(1−ベンジルピペリジン−3−イル)メチル]ピペラジン−2−オンジヒドロクロライド(83mg)のジクロロメタン(10mL)中の混合物に、N,N−ジ−イソ−プロピルエチルアミン(0.1mL)を添加した。1分後、ジメチルホルムアミド(1mL)、続いて3,4−ジクロロフェニルイソシアネート(47mg)を添加した。溶液を5分撹拌し、次いでジクロロメタンおよび水に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、0から10%MeOHのジクロロメタン溶液の勾配で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た(92mg、84%)。
LCMS M/z(+)475(M+H+)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.00-1.16(1H, m), 1.45-1.74(3H, m), 1.80-1.91(1H, m), 1.96-2.12(2H, m), 2.58-2.75(2H, m), 3.25-3.54(6H, m), 3.58-3.72(2H, m), 4.15(2H, s), 7.01(1H, s), 7.19-7.37(7H, m), 7.70(1H, t)。
tert−ブチル4−[(1−ベンジルピペリジン−3−イル)メチル]−3−オキソピペラジン−1−カルボキシレート(95mg)のジクロロメタン(1mL)溶液にジオキサン中4M 塩酸(1mL)を添加した。混合物を室温で15分撹拌し、次いで蒸発させ、表題化合物を粘性白色固体として得た(89mg、100%)。
LCMS M/z(+)288(M+H+)。
tert−ブチル−3−オキソピペラジン−1−カルボキシレート(250mg)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、水素化ナトリウム(55mg)を室温でアルゴン下添加した。混合物を室温で15分撹拌し、その後(1−ベンジルピペリジン−3−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(492mg)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液を添加した。混合物を一晩室温で撹拌し、その後水素化ナトリウム(60mg)を添加し、混合物を48時間撹拌した。さらなる量の水素化ナトリウム(60mg)を添加し、混合物を5時間撹拌し、次いで水の添加によりクエンチした。混合物を次いで水および酢酸エチルに分配した。層を分離し、有機層を2回水および1回塩水で洗浄した。有機層を次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、0から70%酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配で溶出して精製し、表題化合物を無色油状物として得た(95mg、20%)。
LCMS M/z(+)388(M+H+)。
(1−ベンジルピペリジン−3−イル)メタノール(820mg)およびトリエチルアミン(0.84mL)のジクロロメタン(10mL)溶液に、パラ−トルエンスルホニルクロライド(846mg)を添加した。溶液を一晩室温で撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび水に分配した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、0から50%酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配で溶出して精製し、表題化合物を無色油状物として得た(1.15g、80%)。
LCMS M/z(+)360(M+H+)。
1−ベンジルピペリジン−3−カルボン酸エチル(1.0g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、5℃でアルゴン下リチウムアルミニウムハイドライドの1M溶液(4.04mL)を滴下した。混合物を1時間、5℃で撹拌し、次いで酢酸エチル(5mL)の滴下によりクエンチした。混合物を室温に暖め、ジクロロメタン(150mL)、続いて飽和水性ナトリウムカリウムタートレート(50mL)を添加した。混合物を一晩激しく撹拌した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を無色油状物として得た(0.82g、99%)。
LCMS M/z(+)206(M+H+)。
4−[(1−エチルピペリジン−3−イル)メチル]ピペリジン−4−オールジヒドロクロライド(80mg)のジクロロメタン(10mL)中の混合物に、ジ−イソ−プロピルエチルアミン(0.12mL)、ジメチルホルムアミド(1mL)および3,4−ジクロロフェニルイソシアネート(55mg)を添加した。10分後、混合物を蒸発させ、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、0から10%7M NH3/MeOHのジクロロメタン溶液の勾配で溶出して精製して、表題化合物を白色固体として得た(110mg、100%)。
LCMS M/z(+)414(M+H+)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.80-0.90(1H, m), 0.96-1.98(13H, m), 1.07(3H, t), 2.30-2.45(2H, m), 2.74-2.87(2H, m), 3.27-3.37(2H, m), 3.73-3.82(2H, m), 6.38(1H, s), 7.19(1H, dd), 7.32(1H, d), 7.59(1H, d)。
3−(ブロモメチル)−1−エチルピペリジン(369mg)およびtert−ブチル4−オキソ−1−ピペリジンカルボキシレート(375mg)のジエチルエーテル(5mL)中の混合物に、−78℃で、アルゴン下、ペンタン中tert−ブチルリチウムの1.7M溶液(2.11mL)を滴下した。30分、−78℃で撹拌後、反応を飽和水性塩化アンモニウムの添加によりクエンチし、環境温度に暖めた。混合物を次いで水およびジクロロメタンに分配した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、0から5%7M NH3/MeOHのジクロロメタン溶液の勾配で溶出して精製した。単離した残渣(91mg)のメタノール(15mL)中の溶液に、ジオキサン中4M HCl(1mL)を添加した。混合物を一晩撹拌し、蒸発させ、表題化合物を黄色油状物として得た(84mg、16%)。
LCMS M/z(+)227(M+H+)。
(1−エチルピペリジン−3−イル)メタノール(430mg)およびポリマーに結合したトリフェニルホスフィン(2g)のテトラヒドロフラン(30mL)中の混合物に、四臭化炭素(1g)を添加した。混合物を8時間撹拌し、その後ポリマーに結合したトリフェニルホスフィン(1g)および四臭化炭素(0.5g)を添加した。反応物を一晩室温で撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、0から5%7M NH3/MeOHのジクロロメタン溶液の勾配で溶出して精製し、表題化合物を黄色油状物として得た(430mg、69%)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.00-1.17(1H, m), 1.08(3H, t), 1.52-2.03(6H, m), 2.40(2H, dq), 2.75-2.85(1H, m), 2.93-3.03(1H, m), 3.30(2H, dq)。
ピペリジン−3−イルメタノール(3.88g)のジメチルホルムアミド(50mL)に、炭酸カリウム(9.3g)および臭化エチル(2.52mL)を添加した。反応物を一晩室温で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカの短パッドを通して濾過し、10% 7M NH3/MeOHのジクロロメタン溶液で溶出した。濾液を蒸発させ、表題化合物をオレンジ色油状物として得た(4.8g、99%)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.02-1.19(1H, m), 1.08(3H, t), 1.53-1.85(4H, m), 1.94(1H, t), 2.08(1H, t), 2.39(2H, q), 2.63-2.74(1H, m), 2.82-2.90(1H, m), 3.51(1H, dd), 3.63(1H, dd)。
tert−ブチル1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート(81mg)、(1−エチルピペリジン−3−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(100mg)および炭酸カリウム(186mg)のアセトニトリル(3mL)中の混合物を、100℃でマイクロ波中、1時間15分加熱した。混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、0から5% 7M NH3/MeOHのジクロロメタン溶液の勾配で溶出して、精製した。単離した物質(100mg)のメタノール(5mL)溶液に、ジオキサン中4M 塩酸(2mL)を添加した。混合物を6時間、室温で撹拌し、次いで蒸発させて、無色油状物を得た。この油状物(150mg)のジクロロメタン(10mL)およびジメチルホルムアミド(1mL)中の混合物に、ジ−イソ−プロピルエチルアミン(0.31mL)および3,4−ジクロロフェニルイソシアネート(100mg)を添加した。混合物を15分撹拌し、次いで蒸発させた。残渣を5−95%アセトニトリルの水溶液の混合物で溶出する逆相HPLCを使用して精製し、表題化合物を白色固体として得た(78mg、56%)。
LCMS M/z(+)413(M+H+)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.78-0.93(1H, m), 1.07(3H, t), 1.50-1.94(8H, m), 2.23-2.47(4H, m), 2.55-2.79(4H, m), 2.89(1H, d), 2.99(1H, d), 3.48-3.64(4H, m), 6.30(1H, s), 7.22(1H, dd), 7.31(1H, d), 7.64(1H, d)。
LCMS M/z(+)298(M+H+)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.93-1.06(1H, m), 1.03(3H, t), 1.46-1.79(4H, m), 1.84-2.02(2H, m), 2.35(2H, q), 2.45(3H, s), 2.71-2.84(2H, m), 3.85-3.95(2H, m), 7.34(2H, d), 7.78(2H, d)。
tert−ブチル(3R)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(84mg)および(1−エチルピペリジン−3−イル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(150mg)のアセトニトリル(3mL)溶液に、炭酸カリウム(233mg)を添加した。混合物を100℃でマイクロ波中、2時間加熱し、次いで蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、0から5%7M NH3/MeOHのジクロロメタン溶液の勾配で溶出して精製した。単離した物質(50mg)のメタノール(5mL)溶液に、ジオキサン中4M HCl(0.5mL)を添加した。混合物を一晩室温で撹拌し、次いで蒸発させて、無色油状物を得た。この油状物のジクロロメタン溶液(10mL)中の混合物に、ジ−イソ−プロピルエチルアミン(0.11mL)および3,4−ジクロロフェニルイソシアネート(35mg)を添加した。混合物を15分撹拌し、次いで蒸発させた。残渣を5−95%アセトニトリルの水溶液の混合物で溶出する逆相HPLCを使用して精製し、表題化合物を白色泡状物として得た(52mg、30%)。
LCMS M/z(+)413(M+H+)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.80-0.95(1H, m), 1.04(1.5H, d), 1.06(1.5H, d), 0.61-0.68(3H, m), 1.43-1.76(4H, m), 1.77-1.95(2H, m), 1.97-2.05(1H, m), 2.12-2.21(0.5H, m), 2.23-2.32(0.5H, m), 2.33-2.57(4H, m), 2.78-3.04(3.5H, m), 3.08-3.16(0.5H, m), 3.19-3.34(1H, m), 3.57-3.73(2H, m), 6.33(1H, s), 7.21(1H, d), 7.33(1H, d), 7.60(1H, s)。
トリエチルアミン(29uL)を、tert−ブチル(2R)−4−エチル−2−(ピペラジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(67.5mg)の乾燥ジクロロメタン(5ml)溶液に添加し、続いて4−クロロフェニルイソシアネート(35mg)を添加し、反応物を18時間、アルゴン下撹拌した。メタノール(1ml)を添加し、溶媒を蒸発させ、生成物をクロマトグラフィー(3−15%MeOH−DCM)で精製して、一致した生成物(91mg)を泡状物として得た。泡状物を次いでTFA/DCM(1:1、6ml)に溶解し、1時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、次いで1M 水性水酸化ナトリウム(30ml)に取り込み、ジクロロメタン(2×30ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、表題化合物(70mg)を白色泡状物として得た。
LCMS M/z(+)380、382(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.18(3H, t), 2.12(1H, t), 2.22(1H, t), 2.62(2H, m), 3.10(3.57(6H, m), 3.78(2H, m), 4.01(1H, d), 6.42(1H, s), 7.30(4H, m)。
4−(4,6−ジメトキシ[1.3.5]トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロライド水和物(253mg、ACROS chemicals)を、(2R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−エチルピペラジン−2−カルボン酸(212mg)の乾燥ジクロロメタン(6ml)溶液に添加し、続いてN−メチルモルホリン(0.28ml)を添加し、アルゴン下1時間撹拌した。ピペラジン(234mg)を次いで添加し、撹拌を18時間続けた。ジクロロメタン(30ml)を添加し、1M NaOH(2×10mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(5−50%MeOH:DCM)での精製により、表題化合物(135mg)を泡状物として得た。
LCMS M/z(+)327(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.05(3H, t), 1.42(9H, s), 2.04(1H, m), 2.20(1H, m), 2.31(1H, m), 2.47(1H, m), 2.79(1H, d), 2.87(3H, m), 3.02(1H, m), 3.52(5H, m), 3.75(2H, m), 4.83(1H, br. s)。
(2R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸(1.406g)およびNa2CO3(2.59g)に、乾燥EtOH(28ml)、次いでヨウ化エチル(0.54ml)を添加し、混合物を還流で18時間、アルゴン下加熱した。溶媒を次いで減圧下除去し、5%MeOH/DCM(40ml)を添加し、1時間密封フラスコ中で撹拌した。溶液を濾過し、ジクロロメタン(2×10mL)で洗浄した。濾液を次いで直接120g−シリカカートリッジに載せ、溶離剤10−70%MeOH/DCMを使用して精製した。蒸発後、生成物を白色泡状物(1.00g)として単離し、それをさらに精製することなく使用した。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.95(3H, t), 1.35 + 1.42(9H, 2 x s(rotameric)), 1.81(1H, m), 2.03(1H, m), 2.29(2H, m), 2.78(1H, m), 3.02 + 3.16(1H, 2 x t, rotameric), 3.28(1H, m), 3.63(1H, appt. d), 4.35 + 4.42(1H, 2 x appt. s., rotameric), 13.00(1H, br. s)。
LCMS M/z(+)452(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.93-1.01(m, 6H), 2.02-2.22(m, 2H), 2.61-2.84(m, 4H), 2.93-2.98(m, 1H), 3.31-3.67(m, 8H), 3.77-3.84(m, 1H), 6.58-6.64(m, 1H), 7.01(d, 2H), 7.14(t, 1H), 7.21-7.28(m, 3H), 7.40(t, 2H), 8.65(s, 1H)。
tert−ブチル(2R)−2−({4−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペラジン−1−イル}カルボニル)−4−イソプロピルピペラジン−1−カルボキシレート(660mg)の酢酸エチル(20mL、脱気)溶液にPd/C(10%)(200mg)を添加し、混合物を再び脱気した。反応物をH2雰囲気下に置き、16時間激しく撹拌した。反応物を濾過し、500mgの10%Pd/Cを添加し、水素雰囲気下に置き、さらに5時間撹拌した。反応物をPTFEフィルターを通して濾過し、蒸発させ、表題化合物(462mg)を、さらに乾燥後固体として得た。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.93(m, 6H), 1.37(s, 9H), 2.12(t, 1H), 2.32(m, 1H), 2.60-2.75(m, 6H), 2.90(m, 1H), 3.25-3.62(m, 6H), 4.72(m, 1H)。
(2R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−イソプロピルピペラジン−2−カルボン酸(513mg)の乾燥THF溶液に、ベンジルピペラジン−1−カルボキシレート(0.364mL)、続いて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(289mg)、EDCI(361mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.329mL)をアルゴン雰囲気下添加した。反応物を60時間撹拌し、次いで溶媒を真空で蒸発させた。残渣をジクロロメタン溶液(50mL)および1M NaOH(25mL)に取り込み、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィー5%MeOH/DCMでの精製により、表題化合物(624mg)を泡状物として得た。
LCMS M/z(+)475(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.99(m, 6H), 1.48(s, 9H), 2.23-2.34(m, 1H), 2.39-2.48(m, 1H), 2.64-2.79(m, 2H), 2.86-2.99(m, 1H), 3.58(s, 8H), 3.57-3.84(m, 2H), 4.87(s, 1H), 5.19(s, 2H), 7.29-7.46(m, 5H)。
(2R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸(500mg)の乾燥メタノール(10mL)溶液に、ナトリウムシアノボロハイドライド(THF中1.0M、2.28mL)を添加し、懸濁液を18時間、20℃で撹拌した。反応物は現在溶液となった。溶媒を次いで減圧下除去し、溶離剤10−70%MeOH/DCMを使用して精製した。蒸発後、生成物を白色泡状物(513mg)として単離し、それをさらに精製することなく使用した。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.95(m, 6H), 1.40(2x s, 9H), 2.30(m, 2H), 2.75(m, 2H), 2.95(t, 1H), 3.12(t, 1H,), 3.70(m, 1H), 4.48(d, 1H), 12.60(br. s, 1H)。
LCMS M/z(+)439.94(M+H+)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)1.65(2H, m), 1.8(2H, m), 2.0(2H, m), 2.25(1H, m), 2.8-3.5(10H, m), 3.7(4H, m), 4.5(1H, m), 7.55(2H, d), 7.7(2H, d), 9.0(1H, s)。
tert−ブチル(2R)−4−シクロブチル−2−(ピペラジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(350mg)をジクロロメタン(15ml)中、室温で撹拌した。トリエチルアミン(0.14ml)、続いて4−(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(0.14ml)を添加し、溶液を一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を0−7.5%メタノール/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーでの精製のためにシリカに吸着させた。これにより、tert−ブチル(2R)−4−シクロブチル−2−{[4−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}ピペラジン−1−カルボキシレートを白色ガラスとして得た(370mg)。
LCMS M/z(+)539.96(M+H+)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)1.2-2.0(15H, m), 2.5-3.7(15H, m), 4.05(1H, m), 7.55(2H, d), 7.65(2H, d), 8.95(1H, s)。
10%パラジウム炭素(900mg)をtert−ブチル(2R)−2−[(4−ベンジルピペラジン−1−イル)カルボニル]−4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレート(5.12g)および水(10ml)に添加した。アルゴン雰囲気下、エタノール(250ml)を添加し、混合物を室温で水素充填バルーン下撹拌した。4時間後触媒を濾過により除去し、小量の不燃性溶媒(ジクロロメタン)で洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮し、1回トルエンと共沸し、真空下で乾燥させて、tert−ブチル(2R)−4−シクロブチル−2−(ピペラジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレートをオフホワイト色泡状物として得た(4.08g)。
LCMS M/z(+)353.05(M+H+)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)1.2-1.9(15H, m), 2.1-3.7(15H, m), 4.8(1H, m)。
tert−ブチル(2R)−2−[(4−ベンジルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピペラジン−1−カルボキシレート(4.5g)をテトラヒドロフラン(300ml)に溶解し、室温で撹拌した。N,N−ジイソプロピル−エチルアミン(5.95ml)、続いてシクロブタノン(3.25g)および硫酸マグネシウム(300mg)を添加した。45分後、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(9.78g)を添加し、撹拌を一晩続けた。無機残基を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで、0−10%メタノール/ジクロロメタンで溶出して精製した。これにより、tert−ブチル(2R)−2−[(4−ベンジルピペラジン−1−イル)カルボニル]−4−シクロブチルピペラジン−1−カルボキシレートを無色ゴムとして得た(5.12g)。
LCMS M/z(+)443.04(M+H+)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)1.2-1.8(15H, m), 2.0-4.0(18H, m), 7.3(5H, m)。
1−ベンジルピペラジン(2.7ml)および(2R)−1−BOC−ピペラジン−2−カルボン酸(3.571g)をDMF(150ml)に懸濁させ、0℃で撹拌した。トリエチルアミン(4.33ml)、続いてPyBOP試薬(8.08g)を添加した。混合物を一晩で室温まで暖め、真空で約1/3の容量まで濃縮し、塩水(75ml)および酢酸エチル(2×200ml)に分配した。合わせた有機抽出物を飽和水性重炭酸ナトリウム(75ml)および塩水(75ml)で処理し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空で高真空を使用して濃縮し、微量のDMFを除去し、クロマトグラフィーで0−15%メタノール/ジクロロメタンで溶出して精製した。これにより、tert−ブチル(2R)−2−[(4−ベンジルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピペラジン−1−カルボキシレートを白色ガラスとして得た(5.01g)。
LCMS M/z(+)389.05(M+H+)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)1.4(9H, s), 2.2-4.0(17H, m), 7.3(5H, m)。
撹拌しているtert−ブチル(2R)−4−イソプロピル−2−(ピペラジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.2g、0.59mmol)およびフェニル[3−(ベンジルオキシ)フェニル]カルバメート(0.189g、0.59mmol)のTHF(5mL)溶液に、トリエチルアミン(91uL、0.65mmol)を添加し、反応物を60℃で6時間加熱した。溶媒を次いで真空で除去し、残渣をDCM(3ml)に溶解し、TFA(3ml)を添加し、室温でさらに90分撹拌した。反応混合物を次いで減圧下濃縮し、残渣をDCM/1M NaOHに分配し、2回抽出し、合わせた有機物を相分離カートリッジを通し、蒸発乾固して、黄色ゴムを得た。これを次いでシリカゲルクロマトグラフィー(Isco CompanionTM;12gカラム;10%メタノール性アンモニア/DCM)で精製し、淡黄色泡状物として生成物を得た(153mg、0.33mmol、56%)。
LCMS M/z(+)466.83(M−H+)。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)1.04(t, 6H), 2.08-2.23(m, 2H), 2.66-2.93(m, 4H), 3.09(d, 2H), 3.48-3.64(m, 6H), 3.69-3.87(m, 3H), 5.06(s, 2H), 6.35(s, 1H), 6.69(d, 1H), 6.84(d, 1H), 7.14-7.21(m, 2H)および7.29-7.44(m, 5H)。
撹拌している3−ベンジルオキシアニリン(0.999g、5.01mmol)のDCM(10mL)溶液に、ピリジン(1.22ml、15.03mmol)およびフェニルクロロホルメート(0.68ml、5.51mmol)を滴下した(発熱反応!)。反応物を次いで室温で2時間撹拌した。反応混合物を次いでDCMおよび1M HClに分配し、2回抽出し、合わせた有機物を相分離カートリッジを通し、濾液を蒸発乾固して、オレンジ色固体を得た。これを次いで10%酢酸エチル/ヘキサンでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、生成物、フェニル[3−(ベンジルオキシ)フェニル]カルバメートを、ベージュ色固体として得た(1.209g、3.78mmol、75%収率)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)6.62(s, 1H), 7.17-7.32(m, 4H), 7.41-7.54(m, 4H), 7.78(d, J=11.3 Hz, 2H), 8.42(s, 1H), 10.80(s, 1H)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)7.26-7.35(m, 3H), 7.45(t, 2H), 8.00(s, 1H), 12.71(s, 1H)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)7.30-7.38(m, 3H), 7.48(t, 2H), 12.51(br. s, 1H)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)7.24-7.35(m, 3H), 7.46(t, 2H), 7.92(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.10-8.17(m, 2H), 11.10(s, 1H)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)7.02(t, 1H), 7.21-7.32(m, 4H), 7.40-7.53(m, 3H), 7.61-7.68(m, 1H), 7.79(s, 1H), 10.44(s, 1H)。
LCMS M/z(+)298(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)7.27-7.36(m, 3H), 7.48(t, 2H), 7.51-7.57(m, 3H), 7.90-7.96(m, 2H), 12.21-13.13(m, 1H)。
LCMS M/z(+)297(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)7.25-7.37(m, 4H), 7.41-7.50(m, 4H), 7.66(s, 1H), 7.91(d, 2H), 12.42(s, 1H)。
LCMS M/z(+)321/323(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)7.28-7.39(m, 3H), 7.45-7.55(m, 2H), 13.01(br. s, 1H)。
LCMS M/z(+)261(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)2.36-2.48(m, 2H), 2.68-2.78(m, 2H), 2.83-2.91(m, 2H), 7.27-7.38(m, 3H), 7.50(t, 2H), 11.55-12.58(m, 1H)。
LCMS M/z(+)289(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)7.31-7.41(m, 4H), 7.53(t, 2H), 7.72(d, 2H), 12.76(s, 1H)。
LCMS M/z(+)271(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)7.26-7.36(m, 4H), 7.41-7.52(m, 3H), 7.74(d, 1H), 7.98(d, 1H), 13.01(s, 1H)。
LCMS M/z(+)269/271(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)2.22(s, 3H), 7.28(d, 2H), 7.32(t, 1H), 7.45(t, 2H), 12.41(br. s, 1H)。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[(1−メチルピペリジン−3−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボチオアミド(0.53g)を飽和アンモニアのTHF(1ml)溶液およびジクロロメタン(20ml)の混合物に溶解した。反応混合物を−30℃にアルゴン雰囲気下冷却し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸銀(0.34g)を添加した。反応混合物を室温に暖め、次いでメタノール(4ml)を添加した。可溶性物質を分離し、真空で濃縮した。粗生成物を95%水/アセトニトリル/0.1%TFAから50%水/アセトニトリル/0.1%TFAを使用する勾配を使用する逆相HPLCに付した。合わせた生成物フラクションを真空で濃縮し、次いでジクロロメタン(50ml)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(100ml)に分配した。ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物を得た(209.1mg)。
LCMS M/z(+)385.30、387.27(M+H+)。
LCMS M/z(−)383.31、385.29(M−H−)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.83(1H, m), 1.40-1.66(4H, m), 1.72-1.86(2H, m), 2.10-2.18(5H, m), 2.27-2.39(4H, m), 2.63(1H, d), 2.76(1H, d), 3.44(4H, t), 7.46(2H, t), 7.84(1H, s), 8.76(1H, s)。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[(3R)−ピペリジン−3−イルメチル]ピペラジン−1−カルボキサミド(0.30g)、ブロモエタン(0.12ml)および炭酸カリウム(0.56g)をアセトン(70ml)中、18時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル(100ml)および水(100ml)に分配した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いでシリカゲル上で真空濃縮した(5g)。得られた粉末を100%ジクロロメタンから20%メタノール性アンモニアのジクロロメタン溶液の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー(50g)に付し、表題化合物を得た(24.9mg)。
LCMS M/z(+)399.26、401.20(M+H+)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.88(1H, m), 1.00(3H, t), 1.45(1H, m), 1.60-1.70(3H, m), 1.77(1H, m), 1.89(1H, m), 2.11-2.19(2H, m), 2.28-2.39(6H, m), 2.78(1H, d), 2.87(1H, d), 3.44(4H, t), 7.44-7.48(2H, m), 7.84(1H, s), 8.76(1H, s)。
LCMS M/z(+)401.24、403.19(M+H+)。
LCMS M/z(−)399.24、401.25(M−H−)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.00(3H, t), 1.70(1H, m), 1.94(1H, m), 2.27-2.48(8H, m), 2.67(1H, m), 2.79(1H, m), 3.37-3.51(5H, m), 3.59(1H, m), 3.75(1H, m), 7.43-7.48(2H, m), 7.84(1H, m), 8.75(1H, s)。
トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(20ml、1:1)をtert−ブチル(2S)−2−[(4−{[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]−カルボニル}ピペラジン−1−イル)メチル]モルホリン−4−カルボキシレート(2.10g)にアルゴン下添加し、1時間撹拌した。溶媒を次いで回転蒸発(rotavapor)で除去し、トルエンと共沸し(2×20ml)、24時間高真空下で乾燥させて、表題化合物(2.67g)を褐色油状物として得て、それをさらに精製することなく使用した。
LCMS M/z(+)371、373(M+H+)。
Dess-Martin periodinane(8.60g)をtert−ブチル(2R)−2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボキシレート(4.00g)の乾燥DCM溶液に0℃で添加した。反応物をRTに暖め、さらに2時間撹拌した。水性チオ硫酸ナトリウム(10%w/v、50ml)を添加し、DCM層を除去し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗アルデヒドを得た。残渣を次いで乾燥ジクロロメタン(100ml)に溶解し、続いてN−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミドヒドロクロライド(5.72g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.17mL)およびNaBH(OAc)3(9.76g)を添加し、反応物をアルゴン下18時間撹拌した。1M NaOH(50mL)を添加し、続いて激しく撹拌し、ジクロロメタン層を抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(非希釈EtOAc)で精製して、表題化合物(2.10g)を白色泡状物として得た。
LCMS M/z(+)471、473(M+H+)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.45(9H, s)2.37(1H, dd), 2.56(6H, m), 2.92(1H, m), 3.53(6H, m), 3.90(3H, m), 6.37(1H, s), 7.20(1H, dd), 7.32(1H, d), 7.59(1H, d)。
LCMS M/z(+)385.29、387.27(M+H+)。
LCMS M/z(−)383.36、385.31(M−H−)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.13(3H, t), 1.52(1H, m), 1.97(1H, m), 2.27-2.45(7H, m), 2.82(2H, s), 2.90(1H, s), 3.03(1H, s), 3.44(4H, t), 7.47(2H, m), 7.85(1H, s), 8.79(1H, s)。
tert−ブチル3−[(4−{[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1−イル)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート(440mg)をトリフルオロ酢酸(5ml)およびジクロロメタン(10ml)の混合物中、1時間、室温で撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(350mg)。
LCMS M/z(+)357.25、359.24(M+H+)。
tert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(281mg)およびDess-Martin periodinane(652mg)を、ジクロロメタン(10ml)中、1時間、室温で撹拌した。1N 水性水酸化ナトリウム(50ml)を添加し、混合物を1時間撹拌した。ジクロロメタン層を分離した。tert−ブチル3−ホルミルピロリジン−1−カルボキシレートのこの溶液を、N−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド(369mg)のジクロロメタン(20ml)溶液に添加した。トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(713mg)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌し続けた。飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(500ml)を添加し、ジクロロメタン層を分離し、次いで真空で濃縮して、表題化合物を得た(444mg)。
LCMS M/z(+)479.21、481.16(M+Na+)。
LCMS M/z(−)357.29、359.25(M−H−)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.40(10H, s), 1.52(1H, m), 1.91(1H, m), 2.29-2.45(6H, m), 2.90(1H, q), 3.19(1H, t), 3.39(1H, dd), 3.45(4H, t), 7.46(2H, m), 7.84(1H, s), 8.77(1H, s)。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[(3R)−ピペリジン−3−イルメチル]ピペラジン−1−カルボキサミド(0.15g;0.33mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液を、メチルビニルスルホン(0.08g;0.75mmol)に添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を次いで水および酢酸エチルに分配した。乾燥させた有機層を蒸発させ、残渣を25−75%アセトニトリルの水溶液の勾配で溶出する逆相HPLCで精製した。関連フラクションの蒸発後、純粋生成物を酢酸エチル(0.5ml)に溶解し、HClのジオキサン溶液(0.5ml)を添加した。室温で15分静置後、溶媒を除去して、塩酸塩(0.045g;27%)を得た。
LCMS M/z(+)477(M+H+)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.05-1.2(1H, m);1.7-1.8(2H, m);2.3.2.4(2H, m);2.6-2.75(4H, m);2.75-2.85(2H, m);3.1(3H, s);3.05-3.2(4H, m);3.4-3.5(4H, m);3.6-3.8(4H, m);6.6(1H, d);6.77(1H, s);7.13(1H, d);7.4(1H, q)。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(3R)−ピペリジン−3−イルメチル]ピペラジン−4−カルボキサミドジヒドロクロライド(800mg)のジクロロメタン(25mL)中の混合物に、N,N−ジ−イソ−プロピルエチルアミン(0.94mL)をアルゴン下添加した。混合物を室温で5分撹拌し、その後ベンズアルデヒド(0.22mL)およびトリアセトキシボロハイドライドナトリウム(573mg)を添加した。反応混合物を室温でアルゴン下4時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、次いでジクロロメタンおよび水に分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、0から10%MeOHのジクロロメタン溶液の勾配で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た(550mg、66%)。
LCMS M/z(+)461(M+H+)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.86-1.01(1H, m), 1.58-1.88(4H, m), 1.91-2.11(2H, m), 2.12-2.24(2H, m), 2.33(2H, quintet), 2.42(2H, quintet), 2.85(1H, d), 3.01(1H, d), 3.37-3.48(4H, m), 3.52(1H, d), 3.70(1H, d), 6.82(1H, s), 7.23-7.38(7H, m), 7.63(1H, d)。
LCMS M/z(+)447.26、449.24(M+H+)。
LCMS M/z(−)445.26、447.27(M−H−)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.25(6H, s), 1.49(1H, s), 1.95(1H, s), 2.26-2.43(7H, m), 3.15(1H, s), 3.42(4H, t), 3.61(1H, s), 3.81(1H, s), 7.30-7.38(5H, m), 7.46(2H, m), 7.83(1H, d), 8.77(1H, s)。
LCMS M/z(+)433.32、435.30(M+H+)。
LCMS M/z(−)431.31、433.32(M−H−)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.71(1H, s), 1.92(1H, s), 2.34-2.47(5H, m), 3.30(4H, s), 3.42(4H, t), 3.63(2H, s)7.28(1H, m), 7.33(4H, m), 7.46(2H, m), 7.83(1H, d), 8.76(1H, s)。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ピロリジン−3−イルピペラジン−1−カルボキサミド(95.0mg、0.29mmols)およびアセトアルデヒド(0.016ml、0.29mmols)を室温でジクロロメタン(5ml)中、約15分撹拌した。この混合物にトリアセトキシボロハイドライドナトリウム(154mg、0.73mmols)を添加し、反応物を一晩室温で撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(5ml)を添加し、混合物を1時間撹拌し、付いてヒドロマトリックスカラムに注ぎ、生成物をジクロロメタン(100ml)で溶出した。粗生成物を100%ジクロロメタンから20%メタノール性アンモニアのジクロロメタン溶液の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー(20g)に付し、不純生成物を得た。これをDMSO/アセトニトリル/水7:3:1(2ml)の混合物に溶解し、逆相分取HPLCに付して、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。これをジクロロメタン(50ml)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50ml)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、次いで真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(23.5mg)。
LCMS M/z(+)371.30、373.28(M+H+)。
LCMS M/z(−)369.31、371.30(M−H−)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.01(3H, t), 1.63(1H, m), 1.85(1H, m), 2.29-2.46(8H, m), 2.56(1H, q), 2.69(1H, t), 2.81(1H, m), 3.43(4H, t), 7.46(2H, m), 7.84(1H, s), 8.75(1H, s)。
tert−ブチル3−(4−{[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(690mg、1.6mmol)をジクロロメタン(50ml)に室温で溶解した。トリフルオロ酢酸(3ml)を添加し、混合物を2時間撹拌し続け、次いで真空で濃縮した。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.40(9H, s), 1.70(1H, m), 2.04(1H, m), 2.38(2H, m), 2.47(2H, m), 2.80(1H, m), 2.98(1H, q), 3.17(1H, m), 3.39(1H, m), 3.44(4H, t), 3.52(1H, m), 7.46(2H, m), 7.84(1H, s), 8.78(1H, s)。
N−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド(0.548g、2mmols)および1−N−BOC−3−ピロリジノン(370mg、2mmols)を室温でジクロロメタン(20ml)中、約15分撹拌した。この混合物に、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(1.06g、5mmols)を添加し、反応物を一晩室温で撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(5ml)を添加し、混合物を1時間撹拌し、次いでヒドロマトリックスカラムに注ぎ、生成物をジクロロメタン(100ml)で溶出した。粗生成物を100%ジクロロメタンから10%メタノール性アンモニアのジクロロメタン溶液の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー(50g)に付し、表題化合物を白色固体として得た(780mg)。
LCMS M/z(−)441.25、443.24(M−H−)。
LCMS M/z(+)532.91(M+H+)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.34-1.49(m, 3H), 1.86-2.02(m, 4H), 2.11-2.60(m, 14H), 2.68-2.75(m, 1H), 3.40(t, 4H), 6.30(s, 1H), 7.11-7.14(m, 2H), 7.28(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.63(t, 1H)および8.46(d, 1H)。
撹拌しているtert−ブチル3−[(4−{[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−1−カルボキシレート(3.39g、7.19mmol)のTHF(60ml)溶液に、THF中ボランの1M溶液(21.6ml、21.6mmol)を添加し、反応物を還流で4時間加熱した。冷却した反応混合物を次いでメタノールの添加により注意深くクエンチし、次いで溶媒を真空で除去して、白色固体を得た。これに、次いでメタノール中飽和HCl(150ml)を添加し、1時間加熱還流した。反応混合物を次いで蒸発乾固し、2M NaOHおよびDCMに分配し、2回抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、無色油状物を得た。これを次いでIscoTM Companion(40gカラム:20%メタノール性アンモニア/DCM)で精製して、生成物N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(ピロリジン−3−イルメチル)ピペラジン−1−カルボキサミドを白色泡状物として得た(444mg、1.24mmol、17%)。
LCMS M/z(+)357.21(M+H+)。
撹拌しているtert−ブチル3−[(4−{[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−1−カルボキシレート(3.485g、7.39mmol)のDCM(30ml)溶液に、TFA(30ml)を添加した。反応物を環境温度で1時間撹拌した。溶媒を次いで真空で除去し、残渣をDCMおよび2M NaOHに分配し、2回抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発乾固して、生成物、N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(ピロリジン−3−イルカルボニル)ピペラジン−1−カルボキサミドを、淡黄色泡状物として得た(2.745g、7.39mmol、100%)。
LCMS M/z(+)372.02(M+H+)。
撹拌しているN−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド(2.00g、7.30mmol)のDMF(150ml)溶液に、DIPEA(3.8ml、21.9mmol)、3−カルボキシ−N−boc−プロリン(Arch Corporation)(1.727g、8.02mmol)およびHATU(3.051g、8.02mmol)を添加し、反応物を環境温度で一晩撹拌した(好都合)。溶媒を次いで減圧下除去した。得られたガムを次いでEtOAcおよび水に分配し、抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、蒸発乾固した。得られた泡状物を次いでIscoTM Companion(40gカラム:EtOAc)で精製して、生成物tert−ブチル3−[(4−{[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]ピロリジン−1−カルボキシレートを淡黄色泡状物として得た(3.396g、7.20mmol、99%)。
LCMS M/z(−)469.30(M−H+)。
ベンジル4−(2−{(3R)−3−[(4−{[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1−イル)メチル]ピペリジン−1−イル}エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(805mg)にジオキサン中4M HCl(5ml)を添加した。溶媒除去後、1−メチル−2−ピロリジノン(5ml)および臭化亜鉛(20mg)を添加し、混合物をアルゴンでパージし、10%Pd/C(100mg)を添加し、水素下60時間撹拌した。触媒をセライトを通して濾取し、新鮮な触媒および臭化亜鉛を添加し、撹拌をさらに48時間、水素下で続けた。濾過後、混合物をSCX2 50gカラムで、連続的にイソヘキサン、酢酸エチル、50%酢酸エチル/MeOH、MeOHおよび最後に10%アンモニアのMeOH溶液で溶出して精製し、表題化合物を得た(205mg、34%)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.88(1H, m), 1.02(3H, m), 1.33(2H, m), 1.45(1H, m), 1.61(4H, m), 1.75(1H, m), 1.85(1H, m), 2.28(8H, m), 2.68(1H, m), 2.77(1H, m), 2.91(2H, m), 3.45(8H, m), 7.45(2H, m), 7.84(1H, m), 8.76(1H, m)。
LCMS M/z(−)613.92(M−H−)、M/z(+)616.20(M+H+)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.87(2H, m), 1.02(2H, m), 1.35(2H, m), 1.45(2H, m), 1.66(4H, m), 1.85(2H, m), 2.14(2H, m), 2.30(6H, m), 2.75(4H, m), 3.43(4H, m), 3.97(2H, m), 5.06(2H, s), 7.35(5H, m), 7.46(2H, m), 7.84(1H, m), 8.77(1H, s)。
tert−ブチル(3S)−3−[(4−{[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート(1g)、トリフルオロ酢酸(10ml)およびジクロロメタン(20ml)を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、暗褐色油状物を得た。水(20ml)をこれに添加して、乳状溶液を得て、これを次いで固体NaHCO3の添加により〜pH6に塩基性化した。これは乳状溶液のままであり、水(〜50ml)で希釈して、その後酢酸エチル(3×75ml)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し(〜100ml)、分離し、次いで乾燥させ(MgSO4)、その後溶媒を真空で除去して、表題化合物を得た(531mg)。
LCMS M/z(+)371.31、373.30(M+H+)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)2.75(1H, m), 1.08-1.24(1H, m), 1.53-2.10(6H, m), 2.30-2.40(4H, dq), 2.81-3.40(8H, m), 7.45(2H, m), 7.83(1H, s), 8.81(1H, s)。
tert−ブチル(3R)−3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.153g)をDess Martin Periodinane(4.67g)に添加し、室温でジクロロメタン(50ml)中、90分撹拌した。2N 水酸化ナトリウム溶液を添加し、混合物減圧下濾過し、その後濾液をジクロロメタンを使用して分離し、有機層を乾燥させた(MgSO4)。これを室温で撹拌し、その後濾過して、乾燥剤を除去した。溶媒を真空下除去し、アルデヒド生成物が乳状液体として残った。N−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド(1.99g)を粗アルデヒド(2.74g)に添加し、続いてトリアセトキシボロハイドライドナトリウム(5.30g)およびジクロロメタン(50ml)を添加し、室温で18時間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(500ml)を添加し、ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空で濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た(3.05g)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.10(1H, m), 1.31(1H, d), 1.40(9H, q), 1.60(2H, m), 1.74(1H, d), 2.13(2H, m), 2.31(2H, q), 2.39(2H, d), 2.78(1H, m), 3.44(4H, d), 3.76(1H, d), 3.93(1H, d), 7.46(2H, s), 8.76(2H, s)。
3,4−ジクロロフェニルイソシアネート(3.43g)およびtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(3.40g)を18時間クロロホルム(20ml)中、室温で撹拌した。トリスアミン樹脂(1g)を添加し、混合物を3時間撹拌し、次いで濾取した。トリフルオロ酢酸(10ml)を濾液に添加し、この混合物を2時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル(100ml)および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(100ml)に分配した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空で濃縮して、表題化合物を得た(5.47g)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)2.71(4H, t), 3.38(4H, t), 7.46(2H, t), 7.84(1H, d), 8.70(1H, s)。
3−フェニルプロパンal(0.75mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液に、N−フェニル−4−[(3R)−ピペリジン−3−イルメチル]ピペラジン−1−カルボキサミド(151mg、0.50mmol)および反応混合物を室温で30分撹拌した。チタニウムテトライソプロポキシド(710mg、2.50mmol)およびトリアセトキシボロハイドライドナトリウム(317mg、1.00mmol)を次いで添加し、混合物をさらに24時間撹拌した。混合物を次いで水で洗浄し、相分離カートリッジを使用して乾燥させた。シリカを添加し、溶媒を減圧下除去し、次いでシリカisoluteカラムに載せた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(1%−10%メタノール:ジクロロメタン)により、所望の生成物をゴムとして得た。
LCMS M/z(+)421(M+H)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.90(1H, m), 1.73(4H, m), 1.91(4H, m), 2.04(2H, m), 2.16(2H, m), 2.32(2H, m), 2.50(2H, m), 2.63(2H, m), 3.11(2H, m), 3.46(4H, m), 6.89(1H, m), 7.00(1H, m), 7.22(7H, m), 7.37(2H, m)。
tert−ブチル(3S)−3−{[4−(アニリノカルボニル)ピペラジン−1−イル]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート(4.0g)をジクロロメタン(20ml)およびTFA(20ml)混合物に添加し、反応混合物を2時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン(20ml)に溶解し、続いて塩酸溶液(1N、20ml)に注いだ。水性層を炭酸カリウムを使用して塩基性化し、ジクロロメタン(3×15ml)で抽出した。有機層を相分離カートリッジを使用して乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を白色泡状物(2.0g)として得、それをさらに精製することなく使用した。
LCMS M/z(+)303(M+H)。
tert−ブチル(3S)−3−(ピペラジン−1−イルメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(3.5g)およびフェニルイソシアネート(1.62g)をトルエン(50ml)中、室温で20時間撹拌した。溶媒を次いで真空で濃縮し、白色固体を得た。固体をメタノールに溶解し、SCX2カラムを通した。SCX2カラムを、次いで5%アンモニアのメタノール溶液でフラッシュした。溶液を回収し、溶媒を減圧下除去した。得られた固体をEtOAcおよびイソヘキサンから再結晶して、所望の生成物を白色固体として得た(4g)。
LCMS M/z(−)401(M−H)。
三首フラスコ中、ベンジル4−{[(3S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシレート(5.0g、12.4mmol)を、メタノール(50ml)に溶解した。空気を減圧下除去し、アルゴンで置換して、その後10%Pd/C(1.24g)。1バルーンの水素を次いで添加し、反応物を室温で18時間撹拌した。水素を排気し、アルゴンで置き換えた。触媒を次いで濾過し、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を白色泡状物として得た(3.5g)。化合物をさらに精製することなく使用した。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[(3R)−ピペリジン−3−イルメチル]ピペラジン−1−カルボキサミド塩酸塩(442mg、1.00mmol)のジクロロメタン(40ml)懸濁液に、6−(2−メトキシエトキシ)ニコチンアルデヒド(199mg、1.00mmol)を添加し、濁った混合物を室温で10分撹拌した。ポリマー支持トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(555mg、1.50mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水(20ml)で洗浄し、有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(10g Isoluteシリカカラム、溶出;CH2Cl2から10%MeOH/CH2Cl2)により、N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[((3R)−1−{[6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]メチル}ピペリジン−3−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキサミド(145mg、27%)を白色泡状物として得た。
LCMS M/z(+)535.9(M+H)。
[6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]メタノール(1.83g、10.0mmol)をトルエン(50ml)に溶解し、エアー・コンデンサー下で加熱還流した。粉砕したMnO2(4.0g)を少しずつ2時間にわたり添加した。さらに2.5時間の加熱後、混合物の沸騰を止め、少し冷却し、次いでセライトを通して濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、淡黄色油状物を得て、それを高真空下で結晶化して粗生成物を得た(1.50g)。
LCMS M/z(+)182(M+H)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)3.45(3H, s), 3.77(2H, t), 4.48(2H, t), 6.92(1H, d), 8.08(1H, dd), 8.63(1H, s), 9.96(1H, s)。
6−(2−メトキシエトキシ)ニコチン酸(3.94g、20.0mmol)を無水THF(80ml)に溶解し、0℃に冷却し、アルゴン下撹拌し、その間THF中1M ボラン溶液(80ml)を1時間にわたり添加した。混合物を室温に暖め、4時間撹拌して、反応を終了させた。反応物を0℃に冷却し、メタノール(合計20ml)を小量づつ注意深く添加することによりクエンチした。混合物を一晩撹拌して、クエンチを完了させ、次いで真空で濃縮乾固した。固体を酢酸エチル(100ml)および飽和Na2CO3(50ml)に分配し、分離し、次いで水性物を再び酢酸エチル(100ml)で抽出した。合わせた有機物を塩水(50ml)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)および真空で濃縮して、粗生成物を透明油状物として得た(2.86g)。
LCMS M/z(+)184(M+H)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)3.46(3H,s), 3.76(2H, t), 4.49(2H, t), 4.63(2H, s);6.81(1H, d), 7.62(1H, dd), 8.11(1H, s)。
6−クロロニコチン酸(7.91g、50.2mmol)を乾燥トルエン(100ml)に懸濁させ、2−メトキシメタノール(4.84g、5.0ml)をアルゴン雰囲気下添加した。粉末水酸化ナトリウム(おおよそ12g、300mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロマイド(1.58g、4.9mmol)を添加し、続いてさらにトルエン(110ml)を添加した。濃い白色懸濁液を次いで120℃で、アルゴン下、ゆっくり撹拌し、渦を巻かせながら6時間加熱した。混合物を室温に一晩冷却し、次いで加熱を120℃でさらに8時間再開した。冷却した混合物を1M HCl(約100ml)で処理し、水性物を分離した。さらなる1M HClを混合物が酸性になるまで添加し(約240ml)、次いで黄色沈殿が形成し、それを濾過し、トルエンで洗浄し、乾燥させて、粗生成物酸を得た(9.98g)。
LCMS M/z(M+H)198(M−H)196。
1H NMR(400.132 MHz, d6-DMSO)3.69(2H, m), 4.47(2H, m), 6.92(1H, d), 8.14(1H, q), 8.72(1H, s), 13.0(1H, br)。
LCMS M/z(M+H)152。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.43(3H, t), 4.47(2H, q), 6.82(1H, d), 8.06(1H, d), 8.62(1H, d), 9.95(1H, s)。
LCMS M/z(M+H)166。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.38(6H, d), 5.44(1H, septet), 6.76(1H, d), 8.03(1H, dd), 8.60(1H, d), 9.93(1H, s)。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{[(3S)−1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−3−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキサミド(250mg、0.62mmols)およびフェノール(58.35mg、0.62mmols)を室温でアルゴン雰囲気下撹拌し、その後P(Bu)3(0.30ml、1.24mmols)および1,1−アゾジカルボニルジピペリジン(312mg、1.24mmols)を添加した。この反応混合物を室温でアルゴン雰囲気下一晩撹拌した。反応混合物を塩水を使用して洗浄し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、次いでシリカゲル(1g)上で真空濃縮した。得られた固体を100%ジクロロメタンから20%メタノール性アンモニアのジクロロメタン溶液の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー(20g)に付し、表題化合物を得た(65.4mg)。
LCMS M/z(+)491.21、493.14(M+H+)。
LCMS M/z(−)489.22、491.21(M−H−)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.90(1H, m), 1.45(1H, q), 1.59(2H, m), 1.75(2H, s), 2.00(1H, m), 2.11(2H, m), 2.31(4H, m), 2.66(2H, m), 2.87(2H, m), 3.40(4H, m), 4.04(2H, m), 6.92(3H, m), 7.28(2H, m), 7.42(2H, dd), 7.80(1H, s), 8.72(1H, s)。
4−{[(3R)−1−(2−アジドエチル)ピペリジン−3−イル]メチル}−N−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド(100mg、0.23mmol)を1,4−ジオキサン(4ml)に溶解した。ビシクロ(2.2.1)ヘプタ−2,5−ジエン(0.5ml)を添加し、混合物をマイクロ波中、180℃で20分加熱した。反応混合物をbond elutカラム(SiO2、20g)に載せ、生成物をジクロロメタンから20%メタノール性アンモニア/ジクロロメタンの勾配で溶出し、表題化合物を白色固体として得た(80.1mg)。
LCMS M/z(+)466.25、468.15(M+H+)
LCMS M/z(−)464.23、466.21(M−H−)
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.90(1H, m), 1.41(1H, m), 1.55-1.81(4H, m), 2.02(1H, t), 2.03-2.18(2H, m), 2.26-2.37(4H, m), 2.67-2.78(4H, m), 3.43(4H, t), 4.48(2H, t), 7.46(2H, m), 7.70(1H, d), 7.84(1H, m), 8.10(1H, d), 8.75(1H, s)。
メタンスルホニルクロライド(0.4ml)をN−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{[(3S)−1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−3−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキサミド(1.85g、4.45mmol)のトリエチルアミン(0.75ml、5.3mmol)およびジクロロメタン(50ml)中の溶液に0℃でアルゴン雰囲気下添加した。反応混合物をその温度で1時間撹拌し、次いで水(100ml)を添加した。有機層を分離し、炭酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空で濃縮した。この物質を次いで無水DMF(10ml)に溶解した。ナトリウムアジド(435mg、6.7mmol)を添加し、反応混合物を一晩、60℃で撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル(150ml)および水(150ml)に分配した。有機層を分離し、炭酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いでシリカゲル(3g)上で真空濃縮した。得られた粉末をクロマトグラフィー(SiO2、20g)に付し、生成物をジクロロメタンから10%メタノール性アンモニア/ジクロロメタンの勾配で溶出して、表題化合物を白色固体として得た(105mg)
LCMS M/z(+)440.19、442.11(M+H+)
LCMS M/z(−)438.21、440.13(M−H−)
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.92(1H, m), 1.45(1H, m), 1.58-1.76(4H, m), 2.00(1H, t), 2.12-2.22(2H, m), 2.28-2.40(4H, m), 2.76(1H, d), 2.86(1H, d), 3.27-3.43(4H, m), 3.44(4H, t), 7.46(2H, m), 7.84(1H, m), 8.75(1H, s)。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[(3R)]−ピペリジン−3−イルメチルピペラジン−1−カルボキサミド(1.48g、4mmols)およびグリコールアルデヒド(300mg、5mmols)を室温でジクロロメタン(100ml)中、約15分撹拌した。この混合物にトリアセトキシボロハイドライドナトリウム(2.65g、12.5mmols)を添加し、反応物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を次いで重炭酸ナトリウム溶液を使用して洗浄し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、次いでシリカゲル(1g)上で真空濃縮した。得られた固体を100%ジクロロメタンから20%メタノール性アンモニアのジクロロメタン溶液の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー(50g)に付し、表題化合物を白色固体として得た(440mg)。
LCMS M/z(+)415.23、417.13(M+H+)。
LCMS M/z(−)415.20、413.30(M−H−)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.90(1H, m), 1.45(1H, m), 1.58(1H, m), 1.67(1H, m), 1.78(1H, m), 1.91(1H, m), 2.13(2H, m), 2.39(5H, m), 3.30(5H, m), 3.46(5H, m), 4.28(1H, s), 7.43(2H, dd), 7.82(1H, s), 8.80(1H, s)。
撹拌しているN−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[(2R)−モルホリン−2−イルメチル]ピペラジン−1−カルボキサミド(ビスTFA塩)(200mg)のTHF(10ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、MgSO4(100mg)、シクロブチルケトン(41uL)、N,N−ジ−イソプロピルエチルアミン(0.34mL)、次いでNaBH(OAc)3(155mg)を添加し、反応物を18時間撹拌した。溶媒を次いで減圧下除去し、酢酸エチル(40ml)および飽和水性NaHCO3(20ml)に溶解した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(5−20%MeOH:DCM)での精製により、表題化合物(99mg)を白色泡状物として得た。
LCMS M/z(+)427、429(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.50-2.15(9H,m), 2.32(1H, dd), 2.55(5H, m), 2.80(2H, m), 3.50(4H, m), 3.75(2H, m), 3.93(1H, m), 6.32(1H, s), 7.21(1H, d), 7.30(1H, d), 7.62(1H, d)。
LCMS M/z(+)547、549(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.60-2.60(17H, m), 2.90(2H, m), 3.50(4H, m), 3.65(2H, m), 3.78(1H, m), 3.92(1H, d), 6.48(1H, s), 7.20(1H, d), 7.30(2H, m), 7.37(2H, t), 7.55(2H, d), 7.59(1H, s)。
LCMS M/z(+)547、549(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.55-2.62(17H, m), 2.90(2H, m), 3.50(5H, m), 3.72(2H, m), 3.95(1H, d), 6.35(1H, s), 7.20(1H, dd), 7.28(1H, m), 7.30(3H, m), 7.46(2H, d), 7.60(1H, s)。
ケトン成分としてtert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(日本特許公報、特開2002−255932、2002年9月11日)を使用した標準還元的アミノ化条件により、不純tert−ブチル3−{(2S)−2−[(4−{[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1−イル)メチル]モルホリン−4−イル}アゼチジン−1−カルボキシレートを得た(250mg、70%純度)。TFA/DCM(1:3、30mL)を、次いで粗物質に添加し、続いて18時間撹拌した。溶媒を次いで減圧下蒸発させた。反応を次いで1M NaOH(aq.)(10ml)およびDCM(15ml)の添加によりクエンチした。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗4−{[(2S)−4−アゼチジン−3−イルモルホリン−2−イル]メチル}−N−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド生成物を得て、それをさらに精製することなく使用した。
LCMS M/z(+)468、470(M+H+)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.51-1.82(6H, m), 1.86(3H, s), 2.22(2H, m), 2.40(2H, m), 2.50(2H, m), 2.73(1H, m), 2.88(1H, m), 3.12(2H, m), 3.50(4H, m), 3.86(1H, m), 4.02(2H, m), 4.13(1H, m), 6.47(1H, s), 7.22(1H, m, 7.31(1H, d), 7.61(1H, s)。
LCMS M/z(+)478、480(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.92(1H, t), 2.20(1H, m), 2.32(1H, dd), 2.55(7H, m), 2.80(4H, m), 3.50(4H, m), 3.65(1H, m), 3.72(1H, m), 3.90(1H, d), 6.51(1H, s), 7.20(2H, m), 7.31(1H, d), 7.53(1H, d), 7.59(1H, s), 8.47(2H, m)。
LCMS M/z(+)478、480(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.92(1H, t), 2.20(1H, m), 2.30(1H, dd), 2.57(7H, m), 2.78(4H, m), 3.50(4H, m), 3.70(2H, m), 3.92(1H, m), 6.38(1H, s), 7.15(2H, m), 7.19(1H, d), 7.31(1H, d), 7.50(1H, s), 8.51(2H, d)。
撹拌しているN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−[(2R)−モルホリン−2−イルメチル]ピペラジン−1−カルボキサミド(300mg、0.84mmol)および2−ブタノン(0.16ml、1.12mmol)のTHF:DCM、1:1(8ml)溶液に、チタニウムテトライソプロポキシド(1.99ml、6.72mmol)を添加し、反応物を環境温度で3時間撹拌した。ナトリウムtris−アセトキシボロハイドライド(356mg、1.68mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。2M NaOHを次いで添加し、濁った混合物をセライトを通して濾過した。濾液を次いでEtOAc(×2)で抽出し、有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、黄色油状物を得た。これを次いで逆相HPLCで塩基性モディファイアーを使用して精製し、生成物を黄色ゴムとして得た(42mg、0.11mmol、13%収率)。
LCMS M/z(+)413.25(M+H+)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.80-0.94(m, 6H), 1.18-1.30(m, 1H), 1.40-1.53(m, 1H), 2.01-2.66(m, 10H), 3.10-3.52(m, 6H + 水), 3.74(m, 1H), 7.28(t, 1H), 7.40(m, 1H)および7.74(m, 1H)。
撹拌しているtert−ブチル(2S)−2−[(4−{[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1−イル)メチル]モルホリン−4−カルボキシレート(9.867g、21.6mmol)のジクロロメタン(100ml)溶液に、TFA(100ml)を添加した。反応物を環境温度で2時間撹拌した。溶媒を次いで真空で除去し、残渣をDCMおよび2M NaOHに分配し、2回抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発乾固して、生成物をオフホワイト色固体として得た(7.69g、21.6mmol、100%)。
LCMS M/z(+)357.32(M+H+)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.80-0.942.20-2.30(m, 1H), 2.40-2.60(m, 6H), 2.76-2.92(m, 3H), 3.37-3.48(m, 4H), 3.51-3.68(m, 2H), 3.79-3.86(m, 1H), 6.44(s, 1H), 6.96(t, 1H), 7.10(m, 1H)および7.40(m, 1H)。
撹拌しているtert−ブチル(2S)−2−(ピペラジン−1−イルメチル)モルホリン−4−カルボキシレート(7.46g、26.1mmol)のジクロロメタン(100ml)溶液に、3−クロロ−4−フルオロフェニルイソシアネート(3.26ml、26.1mmol)を添加し、反応物を環境温度で一晩撹拌した。この時間の後白色固体が沈殿し、これを濾取し、乾燥させて、16348−063−A(3.351g、7.33mmol、28%)を得た。濾液を次いで真空で濃縮し、残渣をIscoTM Companion(120gカラム:5%MeOH/DCM)で精製して、生成物をオフホワイト色泡状物として得た(6.59g、14.4mmol、55%)。
LCMS M/z(+)455.08(M+H+)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.49(s, 9H), 2.35(dd, 1H), 2.49-2.70(m, 6H), 2.92(m, 1H), 3.42-3.61(m, 6H), 3.80-4.10(m, 3H), 6.65(s, 1H), 7.10(t, 1H), 7.17(m, 1H), および7.49(dd, 1H)。
tert−ブチル(2S)−2−({4−[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピペラジン−1−イル}メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(11.16g、26.6mmol)を10%パラジウム炭素(500mg)でエタノール(100ml)中水素化した。触媒を次いでセライトのパッドを通して濾取し、濾液を蒸発乾固して、暗黄色固体を得た。これを次いでIsco TM Companion(120gカラム:10%メタノール性アンモニア/DCM)で精製し、生成物を淡黄色固体として得た(7.46g、26.1mmol、98%)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.55(s, 9H), 2.42(dd, 1H), 2.56-2.68(m, 1H), 2.72(m, 4H), 2.96(m, 1H), 3.14(m, 4H), 3.48-3.68(m, 2H), 3.80-4.08(m, 3H)および5.78(bs, 1H)。
tert−ブチル(2R)−2−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}モルホリン−4−カルボキシレート(75g、0.25mol)、ヨウ化ナトリウム(11.4g、76mmol)、炭酸カリウム(38g、0.28mol)およびベンジル−1−ピペラジンカルボキシレート(54mL、0.28mol)を共に、ブチロニトリル(1.5L)中で115℃で24時間加熱した。水(1.8L)を添加し、層を分離し、水性相を酢酸エチル(1L)で洗浄し、合わせた有機物を塩水で洗浄し(1L)、乾燥させ(MgSO4)および蒸発させて、粗生成物を黄色油状物として得た。クロマトグラフィー(5kgカラム:20%酢酸エチルから50%酢酸エチルのイソヘキサン溶液)により、生成物を薄黄色ゴムとして得た(73g、0.17mol、70%)。
1H-NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.46(s, 9H), 2.33(dd, 1H), 2.42-2.65(m, 6H), 2.91(m, 1H), 3.45-3.60(m, 6H), 3.80-3.95(m, 3H), 5.13(s, 2H), 7.29-7.39(m, 5H)。
ベンジル2−[(4−{[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1−イル)メチル]−4−エチルピペラジン−1−カルボキシレート(20mg)に、ジオキサン中4M HCl(1ml)を添加した。溶媒を蒸発させ、1−メチル−2−ピロリジノン(1ml)、臭化亜鉛(10mg)および10%パラジウム炭素(50mg)を添加し、混合物を水素下、RTで72時間撹拌した。蒸発乾固し、10g SCX2カラムで、酢酸エチル、MeOHおよび1%アンモニア/MeOHで連続的に溶出して精製し、CH2Cl2とイソヘキサンから沈殿させて、表題化合物を得た(9mg、60%)。
LCMS M/z(+)399(M+H+)、422.2(M+Na+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.84(3H, m), 0.99(1H, m), 1.21(2H, m), 2.34(8H, m), 3.45(8H, m), 7.46(2H, m), 7.84(1H, m), 8.00(1H, m), 8.75(1H, m)。
ベンジル2−[(4−{[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシレートおよびアセトアルデヒドを、残渣の酢酸エチル/MeOH(30:70)で溶出するRedisep(登録商標)シリカカラムでの精製後、CH2Cl2とイソヘキサンから沈殿させた後の固体を、さらにSCXカラムで、酢酸エチル、MeOHおよび1%アンモニア/MeOHで溶出して精製する以外、N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{[(2S)−4−(2−ピリジン−3−イルエチル)モルホリン−2−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキサミドと同様の方法で使用して、表題生成物を得た(20mg、18%)。
LCMS M/z(−)532.2(M−H−)、M/z(+)534.2(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.84(2H, m), 0.99(1H, m), 1.15(1H, m), 1.27(1H, m), 2.33(6H, m), 3.66(1H, m), 3.85(1H, m), 4.13(1H, m), 4.29(1H, m), 5.11(2H, m), 7.39(5H, m), 7.84(1H, s), 8.01(1H, s), 8.03(1H, s), 8.12(1H, m), 8.72(1H, m)(6H不明瞭).
1−ベンジル4−tert−ブチル2−[(4−{[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1−イル)メチル]ピペラジン−1,4−ジカルボキシレート(332mg)に、ジオキサン中4M HCl(5ml)を添加した。混合物をRTで16時間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムを添加し、続いてCH2Cl2で抽出し、蒸発させた。残渣をRedisep(登録商標)SiO2カラムで、0−20%MeOH/CH2Cl2で溶出して精製し、CH2Cl2とイソヘキサンから沈殿させた後、表題生成物を固体として得た(130mg、47%)。
LCMS M/z(−)504.25(M−H−)、M/z(+)506.23(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)2.38(4H, m), 2.91(5H, m), 3.66(1H, m), 3.88(1H, m), 4.13(1H, m), 4.28(1H, m), 5.11(2H, m), 7.35(5H, m), 7.46(2H, m), 7.84(1H, s), 8.13(1H, m), 8.74(1H, m)(4H不明瞭)。
1−ベンジル4−tert−ブチル2−ホルミルピペラジン−1,4−ジカルボキシレート(227mg)のTHF(20ml)溶液に、N−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド(179mg)、DIPEA(319ul)、DMF(1.6ml)およびMgSO4(30mg)を添加して、混合物を室温で30分撹拌し、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(277mg)を添加し、撹拌を16時間、室温で続けた。飽和水性重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルを添加した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、表題化合物を半固体ガムとして得た(331mg、84%)。
LCMS M/z(−)604.25(M−H−)M/z(+)606.23(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.41(9H, m), 1.92(1H, m), 2.38(4H, m), 2.96(2H, m), 3.38(6H, m), 3.97(4H, m), 5.10(2H, m), 7.35(5H, m), 7.46(2H, m), 7.84(1H, m), 8.72(1H, m)。
1−ベンジル4−tert−ブチル2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシレート(0.4g)のCH2Cl2(10ml)溶液に、アルゴン下Dess Martin Periodinane(533mg)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌し、半量まで蒸発させ、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルを添加し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、表題化合物を得た(228mg、57%)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.38(9H, m), 2.96(2H, m), 3.20(1H, m), 3.83(2H, m), 4.47(1H, m), 4.74(1H, m), 5.12(2H, m), 7.35(5H, m), 9.56(1H, s)。
1−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸(1g)の無水THF(11ml)溶液に、アルゴン下、0℃に冷却し、THF中1M ボラン溶液(11ml)を添加し、混合物を3.5時間にわたり室温に暖めた。0℃に冷却後、MeOHを添加し、撹拌を72時間続けた。溶媒を蒸発させ、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルを添加し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、表題化合物を得た(0.88g、92%)。
LCMS M/z(+)373.12(M+Na+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.46(9H, m), 2.95(3H, m), 3.46(2H, m), 3.87(2H, m), 4.05(2H, m), 4.85(1H, m), 5.15(2H, m), 7.39(5H, m)。
メチル4−{(3R)−3−[(4−{[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1−イル)メチル]ピペリジン−1−イル}ブタノエート(80mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、1M 水性水酸化リチウム(1mL)を添加した。混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を次いで直接SCX−2カラムに載せ、メタノール、次いで7M NH3のメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを減圧下で濃縮し、残渣を5−95%アセトニトリルの水溶液の混合物で溶出する逆相HPLC、次いでメタノール、次いで7M NH3のメタノール溶液で溶出するSCX−2カラムを使用して精製し、表題化合物を白色固体として得た(60mg、77%)。
LCMS M/z(+)456.83(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.83-1.00(m, 1H), 1.40-1.53(m, 1H), 1.58-1.72(m, 4H), 1.74-1.83(m, 2H), 2.01(t, 1H), 2.10-2.23(m, 2H), 2.26(t, 2H), 2.28-2.41(m, 6H), 2.80(d, 1H), 2.87(d, 1H), 3.38(s, 1H), 3.44(t, 4H), 7.43-7.49(m, 2H), 7.83-7.85(m, 1H), 8.76(s, 1H)。
メチル4−{(3S)−3−[(4−{[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1−イル)メチル]ピペリジン−1−イル}−4−オキソブタノエート(240mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、室温で、アルゴン下、THF中BH3の1M溶液(1mL)を添加した。溶液を還流温度で1時間加熱し、次いで環境温度に冷却した。反応物をメタノールでクエンチし、次いで減圧下で濃縮した。残渣に飽和HClのメタノール(10mL)溶液を添加し、混合物を還流温度で1時間加熱し、次いで環境温度に冷却した。混合物を環境温度で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を5−95%アセトニトリルの水溶液の混合物で溶出する逆相HPLC、次いでメタノール、次いで7M NH3のメタノール溶液で溶出するSCX−2カラムを使用して精製し、メチル4−{(3R)−3−[(4−{[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1−イル)メチル]ピペリジン−1−イル}ブタノエート(80mg、34%)を得た。
LCMS M/z(+)470.86(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.80-0.96(m, 1H), 1.34-1.50(m, 1H), 1.54-1.81(m, 6H), 1.89(t, 1H), 2.08-2.42(m, 10H), 2.62-2.72(m, 1H), 2.77(d, 1H), 3.44(t, 4H), 3.59(s, 3H), 7.43-7.49(m, H), 7.83-7.85(m, 1H), 8.75(s, 1H)。
LCMS M/z(+)442.89(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.80-0.95(m, 1H), 1.35-1.50(m, 4H), 1.52-1.94(m, 6H), 2.09-2.40(m, 8H), 2.66-2.87(m, 2H), 3.19-3.49(m, 7H), 7.43-7.49(m, 2H), 7.83-7.85(m, 1H), 8.76(s, 1H)。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[(3R)−ピペリジン−3−イルメチル]ピペラジン−1−カルボキサミド(200mg)、N,N−ジ−イソプロピルエチルアミン(0.19mL)およびモノメチルスクシネート(79mg)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェートを添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、次いで直接SCX−2カラムに載せ、メタノール、次いで7M NH3のメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを減圧下で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、0から10%メタノールのジクロロメタン溶液の勾配で溶出して精製し、表題化合物を白色泡状物として得た(252mg、96%)。
LCMS M/z(+)484.86(M+H+)。
LCMS M/z(+)481.06(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.84-1.01(m, 1H), 1.36-2.15(m, 7H), 2.16-2.27(m, 2H), 2.33-2.43(m, 2H), 2.45-2.54(m, 2H), 2.61-2.80(m, 2H), 2.85-3.21(m, 3H), 3.42-3.53(m, 4H), 6.37(s, 1H), 6.83(d, 1H), 6.89-6.94(m, 1H), 7.10-7.14(m, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.32(d, 1H), 7.60(d, 1H)。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[(3R)−ピペリジン−3−イルメチル]ピペラジン−1−カルボキサミド(150mg)およびトリエチルアミン(0.11mL)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、室温で2−チオフェンアセチルクロライドを、アルゴン下を室温で添加した。溶液を30分撹拌し、次いでメタノールでクエンチした。混合物をSCX−2カラムに載せ、メタノール、次いで7M NH3のメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、0から10%メタノールのジクロロメタン溶液の勾配で溶出して精製し、表題化合物を黄色油状物として得た(150mg、75%)。
LCMS M/z(+)496.88(M+H+)。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(3R)−ピペリジン−3−イルメチル]ピペリジン−4−カルボキサミド(100mg)、炭酸カリウム(41mg)および臭化エチル(0.022mL)のジメチルホルムアミド(4ml)中の混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、0から10%7M NH3/MeOHのジクロロメタン溶液の勾配で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た(80mg、74%)。
LCMS M/z(+)398(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3):0.78-0.94(1H, m), 1.08(3H, t), 1.49-2.03(12H, m), 2.14(2H, d), 2.12-2.27(1H, m), 2.30-2.50(2H, m), 2.89(2H, d), 2.99(2H, d), 7.16(1H, s), 7.29-7.38(2H, m), 7.77(1H, d)。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(3R)−ピペリジン−3−イルメチル]ピペリジン−4−カルボキサミド(150mg)およびベンズアルデヒド(0.04mL)のジクロロメタン中の混合物に、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(103mg)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応が不完全であったため、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(50mg)を添加し、混合物を48時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水に分配し、有機層を塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、0から10%MeOHのジクロロメタン溶液の勾配で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た(28mg、15%)。
LCMS M/z(+)460(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.77-2.30(14H, m), 2.80-3.09(4H, m), 3.35-3.80(3H, m), 7.20-7.41(7H, m), 7.78(1H, s)。
tert−ブチル(3S)−3−[(4−{[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート(2.3g)のメタノール(50mL)溶液に、ジオキサン中4M HCl(15mL)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣を次いでジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムに分配した。層を分離し、有機抽出物を蒸発させた。残渣をジクロロメタンでトリチュレートし、濾過し、表題化合物を白色固体として得た(1.5g、83%)。
LCMS M/z(+)370(M+H+)。
N−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン−4−カルボキサミドヒドロクロライド(1.55g)のジクロロメタン(100mL)中の混合物にジ−イソ−プロピルエチルアミン(1.3mL)を添加した。溶液を15分撹拌し、その後tert−ブチル(3R)−3−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレート(1.17g)およびトリアセトキシボロハイドライドナトリウム(1.59g)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水に分配し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を白色泡状物として得た(2.34g、100%)。
LCMS M/z(+)470(M+H+)。
tert−ブチル4−{[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−カルボキシレート(3.0g)のジクロロメタン(15mL)溶液に、ジオキサン中4M HCl(15mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濾過し、表題化合物を白色固体として得た(2.2g、100%)。
LCMS M/z(+)273(M+H+)。
1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(2g)のジクロロメタン(300mL)溶液に、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N'−エチルカルボジイミド(1.84g)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.3g)を添加した。混合物を室温で15分撹拌し、その後3,4−ジクロロアニリン(analine)(1.55g)を添加した。反応物を一晩室温で撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水に分配し、有機層を塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、0から40%酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配で溶出して精製し、表題化合物をピンク色固体として得た(3.1g、95%)。
LCMS M/z(+)273(M−BOC+H+)。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(ピペリジン−3−イルカルボニル)ピペラジン−1−カルボキサミドヒドロクロライド(200mg)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、炭酸カリウム(138mg)および臭化エチル(0.035mL)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水に分配し、有機層を塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、0から10%MeOHのジクロロメタン溶液の勾配で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た(94mg、48%)。
LCMS M/z(+)413(M+H+)
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.08(3H, t), 1.45-1.70(2H, m), 1.73-1.96(3H, m), 2.14(1H, t), 2.44(2H, q), 2.75-2.85(1H, m), 2.87-3.00(2H, m), 3.40-3.75(8H, m), 6.72(1H, s), 7.22(1H, dd), 7.33(1H, d), 7.56(1H, d)。
tert−ブチル3−[(4−{[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシレート(1g)のジクロロメタン(40mL)溶液に、ジオキサン中4M HCl(6mL)およびメタノール(5mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで蒸発させ、表題化合物を白色泡状物として得た(0.87g、100%)。
LCMS M/z(+)385(M+H+)。
N−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミドヒドロクロライド(1.0g)のジクロロメタン(100mL)中の混合物に、N,N−ジ−イソ−プロピルエチルアミン(0.56mL)を室温で添加した。10分後、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N'−エチルカルボジイミド(617mg)、続いて1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸(671mg)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(435mg)を添加した。反応物を一晩室温で撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水に分配し、有機層を塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、0から15%酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配で溶出して精製し、表題化合物を白色泡状物として得た(1.4g、99%)。
LCMS M/z(+)385(M−BOC+H+)。
撹拌しているN−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(モルホリン−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−カルボキサミド(350mg)のジクロロメタン(10ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、フェナセトアルデヒド(0.16mL)、次いでNaBH(OAc)3(383mg)を添加し、反応物を3.5時間撹拌した。溶媒を次いで減圧下除去し、ジクロロメタン(40ml)および1M NaOH(20ml)に溶解した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(3−7%MeOH:DCM)での精製により、表題化合物(170mg)を白色泡状物として得た。
LCMS M/z(+)491、493(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)2.30(1H, m), 2.46(1H, t), 2.68(2H, m), 2.80(3H, m), 3.02(1H, d), 3.70(10H, m), 4.25(1H, dd), 6.36(1H, s), 7.30(7H, m), 7.60(1H, s)。
トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(1:1、10ml)をtert−ブチル2−[(4−{[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]モルホリン−4−カルボキシレート(900mg、不純)に添加し、続いて30分撹拌した。溶媒を減圧下除去し、次いで1M NaOH(aq.)(30ml)に取り込み、酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、表題化合物(700mg)を白色泡状物として得、それをさらに精製することなく使用した。
LCMS M/z(+)387、389(M+H+)。
N−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミドヒドロクロライド(467mg)および4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−カルボン酸(347mg)を乾燥THF(10mL)に溶解し、続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.52ml)およびHATU(628mg)を添加し、反応物を4時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させた、次いで酢酸エチル(50ml)に再溶解し、その後飽和水性NaHCO3(20ml)、10%w/v クエン酸(aq.)(15ml)および塩水(15ml)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(1:1 EtOAc:ヘキサン1:1から非希釈のEtOAc)で精製して、表題化合物(900mg)をN,N,N',N'−テトラメチルウレアが混ざった不純泡状物として得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
LCMS M/z(+)487、489(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.40(9H, s), 3.45(11H, m), 3.72(1H, d), 3.81(2H, m), 4.22(1H, m), 7.43(2H, m), 7.81(1H, s), 8.82(1H, s)。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{[(3R)−1−(2−ピペリジン−4−イルエチル)ピペリジン−3−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキサミドに関して記載したものと類似の方法で、ベンジル2−[(4−{[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]−4−(2−フェニルエチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(425mg)をN−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{[4−(2−フェニルエチル)ピペラジン−2−イル]カルボニル}ピペラジン−1−カルボキサミドに変換し、CH2Cl2とイソヘキサン沈殿の沈殿により得られ、固体ラセミ体(258mg、65%)を得た。
LCMS M/z(+)488.21(M−H−)、M/z(+)490.23(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.89(2H, m), 2.70(4H, m), 2.88(2H, m), 3.52(8H, m), 7.16(1H, m), 7.21(2H, m), 7.26(2H, m), 7.46(2H, m), 7.83(1H, s), 8.85(1H, s)(4 protons不明瞭)。
LCMS M/z(−)622.18(M−H−)、M/z(+)624.19(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)2.03(1H, m), 2.33(1H, m), 2.69(3H, m), 2.86(2H, m), 3.08(2H, m), 3.49(8H, m), 3.72(2H, m), 4.94(1H, m), 5.12(1H, m), 7.21(10H, m), 7.48(2H, m), 7.84(1H, m), 8.85(1H, m)。
1−ベンジル4−tert−ブチル2−[(4−{[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]ピペラジン−1,4−ジカルボキシレート(6.61g)のジエチルエーテル(50ml)溶液に、ジオキサン中4M HCl(17.25ml)およびMeOH(10ml)を添加し、混合物を65℃で16時間加熱した。混合物を冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、ゴム(4.8g)を得て、さらに精製することなく使用した。
LCMS M/z(−)518.17(M−H−)、M/z(+)520.15(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)2.69(3H, m), 2.89(3H, m), 3.07(2H, m), 3.47(5H, m), 3.67(2H, m), 4.82(1H, m), 5.11(2H, m), 7.31(5H, m), 7.50(2H, m), 7.85(1H, m), 8.84(1H, m)。
N−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド(2.08g)のDMF(30ml)溶液に、N,N−ジ−イソプロピルエチルアミン(3.69ml)、1−ベンジル4−tert−ブチルピペラジン−1,2,4−トリカルボン酸(2.76g)およびHATU(3.17g)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルを添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、表題生成物を得て、それをさらに精製することなく使用した。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.36(9H, m), 2.70(2H, s), 3.18(4H, m), 3.61(5H, m), 4.06(2H, m), 4.98(2H, m), 5.11(2H, m), 7.32(5H, m), 7.48(2H, m), 7.84(1H, m), 8.87(1H, m)。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{[(3R)−1−(2−ピペリジン−4−イルエチル)ピペリジン−3−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキサミドで記載したのと類似の方法で、4−{[(1−ベンジルオキシカルボニル−4−シクロプロピル)ピペラジン−2−イル]カルボニル}−N−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド(656mg)を、20g SCXカラムで、イソヘキサン、酢酸エチルおよびMeOHで連続的に溶出して精製し、次いで12g Redisep(登録商標)SiO2カラムで、30−70%MeOH/酢酸エチルで溶出して精製し、蒸発させ、イソヘキサンでトリチュレート後得て、生成物を固体ラセミ体(63mg)として得た。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.29(2H, m), 0.39(2H, m), 0.83(1H, m), 1.61(1H, m), 2.09(2H, m), 2.61(2H, m), 2.74(2H, m), 2.86(3H, m), 3.51(6H, m), 7.46(2H, m), 7.83(1H, s), 8.84(1H, s)。
LCMS M/z(−)424.23(M−H−)、M/z(+)426.23(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.50(4H, m), 1.80(1H, m), 2.40(1H, m), 2.60(1H, m), 3.00(2H, m), 3.10(1H, m)3.50(1H, m), 3.70(4H, m), 4.50(1H, m), 7.50(2H, m), 7.80(1H, m), 8.90(1H, m), 9.20(1H, m)(4H不明瞭)。
tert−ブチル(2R)−4−sec−ブチル−2−[(4−{[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1−イル)カルボニル]ピペラジン−1−カルボキシレート(75mg)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1ml)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン(75ml)および飽和水性重炭酸ナトリウム(15ml)に分配し、有機層を真空で濃縮し、0−20%メタノール/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーでの精製のために、シリカに吸着させた。これにより、生成物を砕けやすい白色固体として得た(41mg)。
LCMS M/z(+)441.91(M+H+)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)0.85(6H, m), 1.3(1H, m), 1.5(1H, m), 2.1-2.6(4H, m), 2.75(2H, d), 3.0(1H, d), 3.2-3.7(8H, m), 3.9(1H, m), 7.5(2H, m), 7.85(1H, m), 8.9(1H, s)。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{[(2R)−4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−2−イル]カルボニル}ピペラジン−1−カルボキサミド(130mg)をTHF(10ml)に溶解し、室温で撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(0.42ml)、続いて2−ブタノン(0.8ml)および硫酸マグネシウム(75mg)を添加した。45分後、トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(1.82g)を添加し、撹拌を一晩続けた。無機残基を濾過により除去し、濾液を真空で濃縮し、0−10%メタノール/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーでの精製のために、シリカに吸着させた。これにより、生成物を白色ガラスとして得た(80mg)。
LCMS M/z(+)541.85(M+H+)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)0.6(5H, m), 1.0(3H, m), 1.2(9H, m), 1.9-3.5(15H, m), 4.6(1H, m), 7.25(2H, m), 7.6(1H, s), 8.7(1H, s)。
N−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド(596mg)および(2R)−1−BOC−ピペラジン−2−カルボン酸(500mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)に溶解し、0℃で撹拌した。トリエチルアミン(0.61ml)、続いてPYBOP試薬(1.13g)を添加した。混合物を一晩で室温まで暖め、飽和水性重炭酸ナトリウム(60ml)に注ぎ、酢酸エチル(2x100ml)で抽出し、この工程中小量の水を添加して、沈殿した重炭酸ナトリウムを溶解させた。合わせた有機抽出物を塩水(100ml)で処理し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空で濃縮し、0−15%メタノール/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーでの精製のためにシリカに吸着させた。これにより、生成物を白色ガラスとして得た(710mg)。
LCMS M/z(+)485.96(M+H+)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)1.4(9H, m), 2.7-3.7(14H, m), 4.7(1H, m), 7.4(2H, m), 7.8(1H, s), 8.9(1H, s)。
LCMS M/z(+)546.81(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.51-1.80(m, 4H), 1.91-2.00(m, 2H), 2.05-2.16(m, 2H), 2.23-2.40(m, 3H), 2.06-2.13(m, 1H), 2.75-2.85(m, 2H), 2.84(t, 1H), 3.22(t, 1H), 3.49(bs, 2H), 3.61(bs, 4H), 3.75(bs, 2H), 6.52(s, 1H), 7.17-7.30(m, 3H), 7.35(d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.72(t, 1H)および8.52(s, 1H)。
アルケン類N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[(1−エチルピペリジン−3−イル)メチル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキサミドおよびN−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[(1−エチルピペリジン−3−イル)メチレン]ピペリジン−1−カルボキサミド(3:1)(40mg)および10%パラジウム炭(30mg)のエタノール(5mL)中の混合物を排気し、水素でパージした。混合物を水素雰囲気下に4時間放置し、次いでセライトを通して濾過した。セライトパッドをエタノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣を5−95%アセトニトリルの水溶液の混合物で溶出する逆相HPLCを使用して、次いでシリカカラムクロマトグラフィーで、0から5%7M NH3/MeOHのジクロロメタン溶液で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た(25mg、62%)。
LCMS M/z(+)398(M+H+)
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.85(1H, dq), 1.08(3H, t), 1.11-1.23(1H, m), 1.14(2H, t), 1.50-1.85(10H, m), 3.30-2.46(2H, m), 2.80-2.94(4H, m), 4.01(2H, d), 6.36(1H, s), 7.19(1H, dd), 7.31(1H, d), 7.59(1H, d)。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−[(1−エチルピペリジン−3−イル)メチル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキサミド(93mg)およびトリエチルアミン(0.08mL)のジクロロメタン(10mL)溶液に、5℃で、メタンスルホニルクロライド(0.02mL)をアルゴン下添加した。混合物を環境温度に暖め、一晩撹拌した。メタンスルホニルクロライド(0.01mL)およびトリエチルアミン(0.08mL)を混合物に添加し、撹拌を5時間続けた。混合物を次いで蒸発させ、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで、0から5%7M NH3/MeOHのジクロロメタン溶液の勾配を使用して精製し、表題化合物を白色固体として得た(48mg、54%)。
LCMS M/z(+)396(M+H+)。
N−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミドヒドロクロライド(251mg)および(2R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−イソプロピルピペラジン−2−カルボン酸(200mg)を乾燥THF(10mL)に溶解し、続いてN,N−ジ−イソプロピルエチルアミン(0.26ml)およびHATU(335mg)を添加し、反応物を4時間撹拌した。さらに0.26mlのN,N−ジ−イソ−プロピルアミンを添加し、反応物を18時間、rtで撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、次いでジクロロメタン(50ml)に再溶解し、その後飽和水性NaHCO3(20ml)で洗浄した。有機層を相分離カートリッジで分離し、蒸発させた。クロマトグラフィー(3−10%メタノール:ジクロロメタン)での精製により粗生成物(180mg)を泡状物として得て、それをさらに精製することなく使用した。泡状物を次いでTFA/DCM(1:1、10ml)に溶解し、30分撹拌した。溶媒を減圧下除去し、次いで1M 水性水酸化ナトリウム(30ml)に取り込み、ジクロロメタン(2×30ml)で抽出した。有機層を相分離カートリッジで分離し、蒸発させた。クロマトグラフィー(5−25%MeOH:DCM)での精製により、表題化合物(95mg)を白色泡状物として得た。
LCMS M/z(+)428、430(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.30(6H, m), 2.60(1H, m), 2.75(1H, m), 2.98(1H, m), 3.20-3.83(12H, m), 4.39(1H, m), 6.55(1H, s), 7.22(1H, dd), 7.33(1H, d), 7.63(1H, d)。
(2R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−2−カルボン酸(4.5g)およびNa2CO3(8.32g)に、乾燥エタノール(135ml)、次いでヨウ化イソプロピル(2.16ml)を添加し、反応物を、アルゴン下還流で18時間加熱した。溶媒を次いで減圧下除去し、5%MeOH/DCM(50ml)を添加し、密封フラスコ中1時間撹拌した。溶液を濾過し、ジクロロメタン(2×10mL)を通して洗浄した。濾液を次いで直接120g−シリカカートリッジに載せ、溶離剤10−70%MeOH/DCMを使用して精製した。蒸発後、生成物を白色泡状物(4.50g)として単離し、それをさらに精製することなく使用した。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.95(6H, m), 1.40(9H, 2x s), 2.30(2H, m), 2.75(2H, m), 2.95(1H, t), 3.12(1H, t), 3.70(1H, m), 4.48(1H, d), 12.60(1H, br. s)。
LCMS M/z(−)269.38(M−H−)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.34, 1.38(9H, 2 x s), 1.83(1H, dt), 1.97(1H, m), 2.71(1H, brt), 2.88(2H, m), 3.05, 3.22, 3.31(2H, rotamers, obscured), 3.62(1H, d), 4.28(1H, brd), 5.11(1H, dd), 5.17(1H, dd), 5.73(1H, m)。
LCMS M/z(−)283.39(M−H−)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.38, 1.42(9H, 2 x s), 1.66(3H, s), 1.95(2H, m), 2.72(2H, m), 2.93(1H, dd), 3.03(1H, dt), 3.2(obscured), 3.67(1H, d), 4.43(1H, d), 4.85(2H, d)。
LCMS M/z(+)269.36(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)1.35, 1.41(9H, 2 x s), 2.07(1H, dt), 2.30(1H, brm), 2.65-2.75(1H, m), 3.01(0.5H, t), 3.09(1H, m), 3.1-3.24(1.5H, m), 3.25(2H, m), 3.68(1H, d), 4.44(1H, d)。
N−プロプ−2−イン−1−イル化合物(292mg;92%濃度;約1mM)を無水エタノール(50mL)に溶解し、アルゴンでフラッシュした。10%パラジウム炭素(200mg)を添加し、混合物を水素バルーン下20時間撹拌した、セライトを通して濾過し、蒸発させて、固体(298mg)を得た。Et2Oでのトリチュレーションにより白色固体(036/A1)(166mg;61%)を得て、20%N4−H不純物を含んだが、エーテル性溶液からは純粋N−プロピル生成物(96mg;35%)が白色固体として得られ、さらに精製することなく使用した。
1H-NMR(DMSO-d6)0.81(3H, t), 1.3-1.45(>9H, 2 x s), 1.88(1H, m), 2.03(1H, dt), 2.15-2.25(2H, m), 2.74(1H, dd), 2.98(1H, dt), 3.15(1H, dt), 3.2-3.3(obscured, m), 3.64(1H, d), 4.43(1H, d), 12.4-12.8(1H, br)。
LCMS M/z(+)414.22(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)2.05-2.25(3H, m, obscured), 2.13(3H, s), 2.18(3H, s), 2.56-2.68(2H, m), 2.78(1H, brd), 3.10-3.17(<1H, m), 3.40-3.55(6H, m), 3.8(1H, brm), 3.86-3.98(<1H, brm), 7.44(1H, dd), 7.48(1H, d), 7.83(1H, d), 8.83(1H, s)。
エチル1,4−ジメチルピペラジン−2−イルカルボン酸(1.86g)をEtOH(10mL)に溶解し、5M 水性NaOH(20mL)を添加した。混合物を2時間還流し、冷却し、10M HCl(9.1mL)を添加してpH4として、混合物を蒸発乾固した。白色固体をMeOH(25mL)と撹拌し、CH2Cl2(10mL)を添加し、濾液蒸発させて、Et2Oでトリチュレート後、表題化合物を灰色固体として得た(761mg、48%)。
N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{[(2R)−4−エチルピペラジン−2−イル]カルボニル}ピペラジン−1−カルボキサミド(70mg)のクロロホルム(1ml)溶液を氷浴中で冷却し、トリエチルアミン(19ul)、続いてアセチルクロライド(10ul)を添加し、混合物を2時間、0℃で撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、残渣4g Redisep(登録商標)SiO2カラムで、0−50%MeOH/CH2Cl2で溶出して精製し、表題化合物を無職固体として得た(35mg、45%)。
LCMS M/z(−)454.22(M−H−)、M/z(+)456.23(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.07(3H, m), 1.64(3H, m), 2.13(3H, m), 2.25(1H, m), 2.37(1H, m), 2.49(1H, m), 2.89(1H, m), 3.05(1H, m), 3.56(4H, m), 3.99(1H, m), 5.30(1H, m), 6.69(1H, s), 7.20(1H, m), 7.22(2H, m), 7.33(1H, s), 7.35(1H, s), 7.59(1H, m)。
この方法で、メタンスルホニルクロライド(13μl)、N−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{[(2R)−4−エチルピペラジン−2−イル]カルボニル}ピペラジン−1−カルボキサミド(70mg)を使用して、表題化合物を得た(53mg、64%)。
LCMS M/z(−)490.06(M−H−)、M/z(+)492.12(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)0.86(1H, m), 1.05(3H, m), 2.25(1H, m), 2.44(3H, m), 2.84(1H, m), 2.95(4H, s), 2.99(2H, m), 3.59(6H, m), 3.91(1H, m), 4.79(1H, m), 6.42(1H, m), 7.20(1H, m), 7.34(1H, d), 7.58(1H, s)。
LCMS M/z(+)401(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.81(m, 6H), 2.17(m, 1H), 2.27(t, 1H), 2.75-3.06(m, 4H), 3.12(d, 1H), 3.40-3.93(m, 9H), 7.12(s, 1H)。
フェニルクロロホルメート(0.305mL)を、撹拌しているトリエチルアミン(0.98mL)を含む5−クロロ−1,3−チアゾル−2−アミンヒドロクロライド(400mg)のTHF(5mL)溶液に、アルゴン雰囲気下ゆっくり添加した。1時間後、N−Bocピペラジンを添加し、反応物を1時間加熱還流した。反応混合物を1M NaOH(10mL)およびDCM(30mL)に取り込み、有機層を分離し、1M HCl(aq.)(10mL)で洗浄した。DCM層を次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(1:4から1:1 EtOAc:イソヘキサン)による精製により、表題化合物(278mg)を白色固体として得、それをさらに精製することなく使用した。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.60(s, 9H), 3.70(m, 8H), 7.35(s, 1H), 9.5(s, 1H)。
LCMS M/z(+)247(M+H+)。
1−tert−ブトキシカルボニル−4−[(4−トリフルオロメチル)フェニルアミノカルボニル]ピペラジン(1.516g、4.06mM)をCH2Cl2(20mL)に溶解し、アルゴン下、RTで撹拌し、TFA(5ml)を添加した。1.5時間後、溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2(100ml)に溶解し、0.5M NaOH(100ml)で洗浄した。塩基性水性層をCH2Cl2(60ml)で抽出し、合わせた有機相を50%塩水(1×100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4、12g)、蒸発させて、生成物を白色固体(1.118g、ca。100%)として得、本物質をさらに精製することなく使用した。
LCMS M/z(+)274.34(M+H+)
1H-NMR(CDCl3)2.62(4H, m), 3.30(4H, m), 7.48(2H, d), 7.61(2H, d), 8.72(1H, s)(ピペラジンN−H不明瞭)。
4−tert−ブチルモルホリン−2−カルバルデヒド(154mg)およびN−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン−1−カルボキサミド(247mg)のジクロロメタン(20mL)溶液を室温でアルゴン下撹拌した。トリアセトキシボロハイドライドナトリウム(381mg)を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、水およびジクロロメタンに分配した。有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をIscoTM Companion(12gカラム:0−11%MeOHのDCM溶液)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(75mg)。
LCMS M/z(+)428.96(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.07(s, 9H), 1.93-2.04(m, 1H), 2.28-2.35(m, 2H), 2.48-2.61(m, 5H), 2.70-2.89(m, 2H), 3.44-3.57(m, 4H), 3.57-3.75(m, 2H), 3.92(d, 1H), 6.31(s, 1H), 7.19(dd, 1H), 7.32(d, 1H), 7.59(d, 1H)。
塩化オキサリル(0.097mL)のジクロロメタン(10mL)溶液を、−78℃で、アルゴン下冷却した。ジメチルスルホキシド(0.201mL)のジクロロメタン(5mL)溶液を滴下し、混合物を5分撹拌した。(4−tert−ブチルモルホリン−2−イル)メタノール(175mg)のジクロロメタン(3mL)溶液を添加し、混合物を15分撹拌した。トリエチルアミン(0.845mL)を添加し、混合物を室温に暖めた。反応物を水でクエンチし、水およびジクロロメタンに分配した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、オレンジ色油状物(165mg)を得た。この物質を、次段階にさらに精製または分析することなく直ぐに使用した。
2−[(ベンジルオキシ)メチル]−4−tert−ブチルモルホリン(268mg)および10%パラジウム炭素(200mg)のエタノール(10mL)中の混合物を排気し、水素で3回パージし、水素雰囲気下に週末の間室温で放置した。混合物をセライトの短パッドを通して濾過し、ケーキをエタノール(10mL)で洗浄した。濾液に10%パラジウム炭素(200mg)を添加し、混合物を排気し、水素で3回パージし、水素雰囲気下に48時間放置した。混合物をセライトの短パッドを通して濾過し、ケーキをエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を無色油状物として得た(180mg)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.06(s, 9H), 2.12-2.20(m, 1H), 2.33(td, 1H), 2.65-2.82(m, 3H), 3.56-3.71(m, 4H), 3.94(dt, 1H)。
1−(ベンジルオキシ)−3−[tert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]プロパン−2−オール(100mg)のTHF(20mL)溶液を、室温でアルゴン下撹拌した。水素化ナトリウム(60%、35mg)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を氷浴温度に冷却し、パラ−トルエンスルホニルイミダゾール(79mg)を添加した。30分後、混合物を室温に暖め、一晩撹拌した。反応物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、次いで1:1 塩水/飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルに分配した。有機層を1:1 塩水/飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をIscoTM Companion(12gカラム:0−10%MeOHのDCM溶液)で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(85mg)。
LCMS M/z(+)264.12(M+H+)。
2−[(ベンジルオキシ)メチル]オキシラン(350mg)および2−(tert−ブチルアミノ)エタノール(500mg)のエタノール(20mL)溶液を還流温度に加熱し、その温度で一晩放置した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を20%メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカの短パッドを通した濾過により精製した。これにより、表題化合物を無色油状物として得た(501mg)。
LCMS M/z(+)282.00(M+H+)。
LCMS M/z(+)428.96(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.07(s, 9H), 1.93-2.04(m, 1H), 2.28-2.35(m, 2H), 2.48-2.61(m, 5H), 2.70-2.89(m, 2H), 3.44-3.57(m, 4H), 3.57-3.75(m, 2H), 3.92(d, 1H), 6.31(s, 1H), 7.19(dd, 1H), 7.32(d, 1H), 7.59(d, 1H)。
LCMS M/z(+)442.10(M+H+)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)1.08(s, 9H), 2.04-2.18(m, 2H), 2.84-2.95(m, 2H), 2.99-3.13(m, 2H), 3.36-3.91(m, 10H), 6.49(s, 1H), 7.21(dd, 1H), 7.33(d, 1H), 7.59(d, 1H)。
tert−ブチル4−tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(500mg)およびN,N,N',N'−テトラメチルエチレンジアミン(0.467mL)のエーテル(4mL)溶液を、−78℃で、アルゴン下撹拌した。シクロヘキサン中sec−ブチルリチウムの1.4M溶液(2.2mL)を滴下し、混合物を−78℃で3.5時間撹拌した。二酸化炭素を、次いで反応混合物を通してアルゴンでパージしたシリンジを通して15分、−78℃でバブリングし、次いで0℃に暖めた。反応物を水の添加によりクエンチし、次いでジクロロメタンで希釈し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をIscoTM Companion(40gカラム:0−20%MeOHのDCM溶液)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(370mg)。
LCMS M/z(+)286.99(M+H+)。
1−ベンジル−4−tert−ブチルピペラジン(740mg)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.48g)および10%パラジウム炭素(200mg)のエタノール(10mL)中の混合物を排気し、水素で3回パージし、水素雰囲気下に一晩、室温で放置した。混合物をセライトの短パッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をIscoTM Companion(40gカラム:0−10%MeOHのDCM溶液)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(667mg)。
LCMS M/z(+)243.09(M+H+)。
1−アセチル−4−ベンジルピペラジン(1.2g)のテトラヒドロフラン溶液を、−10℃で、アルゴン下撹拌した。塩化チタン(v)1M溶液(1.2mL)を次いで添加し、混合物を30分撹拌した。エーテル中臭化メチルマグネシウムの3M溶液(11.3mL)を、次いで滴下し、黒色反応混合物を環境温度に暖め、一晩撹拌した。反応物を30%水性水酸化ナトリウム溶液でクエンチし、次いで水およびジクロロメタンに分配した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をIscoTM Companion(40gカラム:0−10%MeOHのDCM溶液)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(770mg)。
LCMS M/z(+)233.09(M+H+)。
1−ベンジルピペラジン(1g)およびトリエチルアミン(1.19mL)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を室温でアルゴン下撹拌した。アセチルクロライド(0.424mL)を添加し、混合物を10分撹拌した。反応物を濾過し、白色固体をエーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を無色油状物として得た(1.2g)。
LCMS M/z(+)219.07(M+H+)。
本実施例は、ヒトへの治療的または予防的使用のための、ここで定義の本発明の代表的薬学的投与形態(活性成分は“化合物X”と呼ぶ)を説明するが、限定するものではない:
Claims (3)
- ケモカイン受容体活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用薬剤の製造における、式(I')
R2は水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、14個までの環および鎖原子のシクロアルキル−アルキル、7個までの環原子のヘテロシクリル、14個までの環および鎖原子のヘテロシクリル−アルキル、14個までの環原子のヘテロシクリル−シクロアルキル、20個までの環および鎖原子のヘテロシクリル−ヘテロシクリル−アルキル、20個までの環および鎖原子のヘテロシクリル−アリール−アルキル、20個までの環原子のヘテロシクリル−アリール;14個までの環および鎖原子のアリール−アルキル、20個までの環および鎖原子のアリール−ヘテロシクリル−アルキル、14個までの環および鎖原子のアリール−オキシ−アルキル、14個までの環原子のアリール−シクロアルキル、20個までの環および鎖原子のアリール−アリール−アルキルから選択され;
そして、ここで、各鎖または環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ(所望によりC1−4アルコキシで置換されている)、シアノ、C1−4アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、C1−2アルキルオキシカルボニルフェニル、フェニル、NH2、NO2、=O、C1−4アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル−ヘテロアリール(10個までの環原子である)から独立して選択される3個までの置換基で置換されていてよく、そしてヘテロ芳香環の窒素原子はオキシド基で置換されていてよく、
Pは所望によりハロゲン、C1−4アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、C1−4アルコキシおよびトリフルオロメチルチオから選択される1個または2個の置換基で置換されていてよいフェニルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。 - ヒト疾患または状態が喘息、アレルギー性鼻炎、COPD、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、骨関節症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、または乾癬から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 式(I')
R2は水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、14個までの環および鎖原子のシクロアルキル−アルキル、7個までの環原子のヘテロシクリル、14個までの環および鎖原子のヘテロシクリル−アルキル、14個までの環原子のヘテロシクリル−シクロアルキル、20個までの環および鎖原子のヘテロシクリル−ヘテロシクリル−アルキル、20個までの環および鎖原子のヘテロシクリル−アリール−アルキル、20個までの環原子のヘテロシクリル−アリール;14個までの環および鎖原子のアリール−アルキル、20個までの環および鎖原子のアリール−ヘテロシクリル−アルキル、14個までの環および鎖原子のアリール−オキシ−アルキル、14個までの環原子のアリール−シクロアルキル、20個までの環および鎖原子のアリール−アリール−アルキルから選択され;
そして、ここで、各鎖または環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−4アルコキシ(所望によりC1−4アルコキシで置換されている)、シアノ、C1−4アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、C1−2アルキルオキシカルボニルフェニル、フェニル、NH2、NO2、=O、C1−4アルキルカルボニル、C3−7シクロアルキル−ヘテロアリール(10個までの環原子である)から独立して選択される3個までの置換基で置換されていてよく、そしてヘテロ芳香環の窒素原子はオキシド基で置換されていてよく、
Pは所望によりハロゲン、C1−4アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、C1−4アルコキシおよびトリフルオロメチルチオから選択される1個または2個の置換基で置換されていてよいフェニルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物;および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
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