JP2008505872A - ２−カルバミド−４−フェニルチアゾール誘導体、この調製およびこの治療的使用 - Google Patents

２−カルバミド−４−フェニルチアゾール誘導体、この調製およびこの治療的使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2008505872A
JP2008505872A JP2007519837A JP2007519837A JP2008505872A JP 2008505872 A JP2008505872 A JP 2008505872A JP 2007519837 A JP2007519837 A JP 2007519837A JP 2007519837 A JP2007519837 A JP 2007519837A JP 2008505872 A JP2008505872 A JP 2008505872A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
group
thiazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2007519837A
Other languages
English (en)
Inventor
カゼラ，ピエール
フルタール，ダニエル
フレス，ピエール
ジユガム，サミール
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Publication of JP2008505872A publication Critical patent/JP2008505872A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）の２−カルバミド−４−フェニルチアゾール誘導体に関する。また、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物に関する。

Description

本発明は、２−カルバミド−４−フェニルチアゾール誘導体、この調製およびこの治療的使用に関する。
本発明の対象は、以下の式（Ｉ）：
Figure 2008505872
 ［式中、
（ｉ）Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオからなる群から選択され；
（ｉｉ）Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択され；
（ｉｉｉ）Ｙは、水素原子またはハロゲンを表し；
（ｉｖ）Ｒ３は：
ａ１）式−（ＣＨ２）ｐ−Ａ
（式中、
ｐは、０、１、２、３または４を表し；
ｐが、２、３または４を表す場合は、Ａは、式：
Figure 2008505872
または−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５（ここで、ｎは、０、１または２を表す。）からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルもしくは−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を表す。）の基を表し；
または、ｐが、１、２、３または４を表す場合は、Ａは、式：
Figure 2008505872
 （ここで、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ベンジル、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＣＯ−Ｏ−ベンジル、−ＣＯ−フェニル、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される。）の基を表し；
または、ｐが、０、１、２、３または４を表す場合は、Ａは、式：
Figure 2008505872
 の基を表し、前記基は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で場合により置換されている。）の基；
ａ２）式−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−Ａ
（式中、
ｐは、１、２、３または４を表し、
Ａは、式：
Figure 2008505872
または−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記で定義された通りである。）の基を表す。）の基；
ａ３）式−ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−Ａ
（式中、
ｐは、０、１、２、３または４を表し、
ｐが、１、２、３または４を表す場合は、Ａは、式：
Figure 2008505872
または−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記で定義された通りである。）の基を表し；
または、ｐが、０、１、２、３または４を表す場合は、Ａは、式：
Figure 2008505872
 （式中、Ｒ７は、上記で定義された通りである。）の基を表し；
または、ｐが、０、１、２、３または４を表す場合は、Ａは、式：
Figure 2008505872
 の基を表し、前記基は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で場合により置換されている。）の基；
ａ４）基−Ｂ
（式中、Ｂは、式：
Figure 2008505872
 （式中、Ｒ７は、上記で定義された通りである。）の基を表す。）を表し；
（ｖ）ａは、２または３を表す。］に相当する化合物である。
好ましいハロゲンは、フッ素である。
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の非対称炭素原子を含んでもよい。これらは、したがって、光学異性体またはジアステレオ異性体の形態において存在してもよい。ラセミ混合体を含む、これらの光学異性体およびジアステレオ異性体、およびまたこれらの混合体は、本発明の部分を形成する。
式（Ｉ）の化合物は、塩基、または酸との付加塩の形態において存在してもよい。この様な付加塩は、本発明の部分を形成する。
これらの塩は、医薬として許容される酸によって都合よく調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物を精製または単離するのに有用であるその他の酸の塩も、本発明の部分を形成する。
また、式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、即ち、１つ以上の水分子もしくは溶媒との会合または組合せの形態において存在してもよい。この様な水和物および溶媒和物も、本発明の部分を形成する。
本発明の文脈においては：
用語「Ｃｔ〜ｚ」（ここで、ｔおよびｚは、１から１０の値を有してもよい。）は、ｔからｚの炭素原子を有してもよい炭素鎖を意味することを意図し、例えば、用語「Ｃ１〜３」は、１から３個の炭素原子を有してもよい炭素鎖を意味することを意図する。
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素等のハロゲン原子を意味することを意図する。
用語「アルキル基」は、ハロゲン原子で場合により置換された、飽和、線状もしくは分岐脂肪族基を意味することを意図する。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−フルオロエチル基等を挙げることができる。
用語「シクロアルキル基」は、環式アルキル基を意味することを意図する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
用語「アルコキシ基」は、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキル基は、上記で定義された通りである。）を意味することを意図する。
用語「ヘテロアリール基」は、１つ以上のヘテロ原子を有する、別のヘテロ原子で場合により置換されたアリール基を意味することを意図する。例としては、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、トリアジン、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキソピリジン基等を挙げることができる。
用語「ペルフルオロアルキル基」は、全ての炭素原子がフッ素原子で置換されている、上記で定義されているアルキル基を意味することを意図する。
本発明の対象である化合物の中では、以下の式（Ｉ．ａ）：
Figure 2008505872
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは、上記で定義された通りである。］の化合物を第一の群として挙げることができる。
式（Ｉ．ａ）の本発明の化合物は、フェニルに関して、Ｒ１が、２−位置にあり、Ｒ２が、５−位置にある化合物である。
本発明の対象である化合物の中では、以下の式（Ｉ．ｂ）：
Figure 2008505872
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ｐおよびＡは、上記で定義された通りである。］の化合物を第二の群として挙げることができる。
式（Ｉ．ｂ）の本発明の化合物は、フェニルに関して、Ｒ１が、２−位置にあり、Ｒ２が、５−位置にある化合物である。
本発明の対象である化合物の中では、以下の式（Ｉ．ｃ）：
Figure 2008505872
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＢは、上記で定義された通りである。］の化合物を第三の群として挙げることができる。
式（Ｉ．ｃ）の本発明の化合物は、フェニルに関して、Ｒ１が、２−位置にあり、Ｒ２が、５−位置にある化合物である。
本発明のその他の化合物は、
Ｒ１が、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を表し、および／または；
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を表す化合物である。
本発明の式（Ｉ）の化合物の中では、特に、以下の化合物が挙げられる：
（Ｒ）−Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（１−メチルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］尿素（化合物番号７６）、
Ｎ−［４−（２−メトキシ−５−プロポキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］尿素（化合物番号１）、
Ｎ−［４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）ピペラジン−１−イル］尿素（化合物番号１１）、
Ｎ−［４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル］尿素（化合物番号１６）、
Ｎ−［４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］尿素（化合物番号２０）、
Ｎ−［４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（２−チオフェン−２−イルエチル）ピペラジン−１−イル］尿素（化合物番号２１）、
Ｎ−［４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−［２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］尿素（化合物番号２２）、
Ｎ−［４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（２−ピロリジン−１−イルアセチル）ピペラジン−１−イル］尿素（化合物番号３１）、
Ｎ−［４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−［２−（３−エチルアミノピロリジン−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］尿素（化合物番号３３）、
Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］尿素（化合物番号４７）、
Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］尿素（化合物番号６８）、
Ｎ−［４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（２−ピリジン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］尿素（化合物番号２８）、
Ｎ−［４−（２−メトキシ−５−ペンタフルオロエチルフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］尿素（化合物番号２９）、
Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］尿素（化合物番号７０）、
Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］尿素（化合物番号３０）、
Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）−５−フルオロチアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］尿素（化合物番号５９）、
Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］尿素（化合物番号１０８）、
Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−エトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］尿素（化合物番号１０９）、
Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（２−オキソ−２−モルホリノ−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］尿素（化合物番号１１６）、
Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−エトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（２−オキソ−２−モルホリノ−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］尿素（化合物番号１１０）、
（Ｓ）Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（１−スルホメチルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］尿素（化合物番号１１２）、
Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（１−オキソ−１−（１−オキソピリジン−２−イル）メタ−１−イルピペリジン−３−イルメチル）］ピペラジン−１−イル］尿素（化合物番号１１３）。
式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用である幾つかの中間体は、以降において与えられる実施例において明らかになる様に、式（Ｉ）の最終生成物として役立つこともできる。
同様に、本発明の式（Ｉ）の幾つかの化合物は、本発明による式（Ｉ）の化合物を調製するために有用である中間体として役立つことができる。
以後の文章において、表現「保護基Ｇｐ」は、第一に、合成の間に、ヒドロキシルまたはアミン等の反応性官能を保護することができ、第二に、合成の最後で、そのまま反応性官能を再生することのできる基を意味することを意図する。保護基ならびに保護および脱保護の方法の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎ等、２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）において与えられる。
以後の文章において、用語「脱離基Ｘ」は、一対の電子を残して、不均一結合を破壊することにより分子から容易に開裂することのできる基を意味することを意図する。したがって、この基は、例えば、置換反応において、その他の基で容易に置き換えることができる。この様な脱離基には、例えば、ハロゲンまたはメシル、トシル、トリフレート、アセチル等の活性化ヒドロキシル基がある。脱離基の例およびまたこの調製のための参考は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、３１０頁〜３１６頁において与えられる。
以後の文章において、表現「Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の前駆体」は、１つ以上の化学反応により、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３に転換することのできる置換基Ｒ’１、Ｒ’２またはＲ’３を意味することを意図する。
以後の文章において、用語「基Ｚ」は、脱離基、または酸塩化物、混合無水物もしくは対称無水物等の、官能性酸誘導体を意味することを意図し、あるいはこの酸は、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）もしくはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）で活性化されている。
１つ以上の置換基Ｒ’１、Ｒ’２および／またはＲ’３が、アミンもしくはヒドロキシル官能を含む基を表す場合は、これらの官能は、中間的に保護することができる：例えば、アミン官能は、アルカノイル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基で保護することができ；例えば、ヒドロキシル官能は、エーテルまたはエステルの形態において保護することができる。
本発明の化合物は、本特許出願において記載される種々の方法により調製することができる。
これらの方法を述べる前に、本発明の式（Ｉ）の化合物を調製するために有用である、式（ＩＩ）のアミノチアゾール誘導体の調製方法および式（ＩＩＩ）のアミン誘導体の調製方法が以下に記載される。
式（ＩＩ）のアミノチアゾール誘導体は、例えば、ＥＰ５１８７３１、ＥＰ６１１７６６およびＷＯ９９／１５５２５の文献等において記載されている、知られている方法により調製することができる。
一般に、Ｙ＝Ｈである場合は、チオ尿素は、次の反応スキームにより、式１のハロゲン化ケトンと反応する：
Figure 2008505872
置換基Ｒ’１およびＲ’２は、上記で示された値を有し、即ち、Ｒ’１およびＲ’２は、それぞれに、一般式（Ｉ）の化合物に対して定義されたＲ１およびＲ２または、Ｒ１およびＲ２の前駆体である基を表し；Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは、臭素、塩素またはヨウ素を表す。
上記スキームにおいて示された通り、Ｙ＝Ｈで、Ｒ’１およびＲ’２が、上記で示された値を有するタイプ（ＩＩ）の化合物は、ＤＭＦまたはＤＣＭ等の溶媒において、０℃から５０℃の温度で、フッ素化剤、例えば、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）との反応により、Ｙ＝Ｆで、Ｒ’１およびＲ’２が、上記で示された値を有するタイプ（ＩＩ）の化合物に転換することができる。
式１のハロゲン化ケトンは、当業者に知られている方法により調製することができる。例えば、ブロモケトンは、酢酸エチル等の有機溶媒、塩素化溶媒もしくはこの混合物、またはアルコールにおいて、臭素、臭化銅またはフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（ＰＴＴ）を、式：
Figure 2008505872
 ［式中、Ｒ’１およびＲ’２は、上記で示された値を有する。］のアセトフェノン誘導体と反応させることにより得ることができる。
式２のアセトフェノン誘導体が市販されていない場合は、種々の方法により調製することができる：
例えば、Ｒ’１およびＲ’２で置換されたベンゼンと、塩化アセチルまたは無水酢酸とを、ＡｌＣｌ３またはＴｉＣｌ４等のルイス酸の存在下において反応させるフリーデル−クラフツ反応。
例えば、ブチルリチウムの作用および、その後の、塩化亜鉛またはヨウ化マンガンの添加による、ベンゼンの脱プロトン化後の、Ｒ’１およびＲ’２で置換されたベンゼンと、パラジウムの存在下における、塩化アセチルの作用。この方法は、式２（ここで、Ｒ’２＝Ｒ２＝（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキル）のアセトフェノン誘導体を調製するために使用することができる。
式：
Figure 2008505872
 のアセトキシベンゼン誘導体から、ルイス酸の作用により、式：
Figure 2008505872
 のヒドロキシアセトフェノン誘導体が得られる、フリース転位。
ヒドロキシル官能は、次工程において、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、アリロキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルメトキシまたは（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシ等の−Ｏ−Ｗ基に転換することのできるＲ’１基に相当する。
Ｒ’１からＲ１への転換は、式（ＩＩ）のアミノチアゾール、または式（Ｉ）の化合物について行うことができる。
Ｒ’１およびＲ’２で置換されたベンゼン誘導体は市販されており、または、当業者に知られている方法により調製される。
例えば、Ｒ１が、上で定義された−Ｏ−Ｗ基である化合物を調製するためには、以下の方法が行われる：
Figure 2008505872
また、ハロベンゼン誘導体は、以下のスキームにより置換することができる：
Figure 2008505872
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ４）ペルフルオロアルキルを表す特定の場合においては、この方法は、また、以下の反応スキームにより行うことができる：
Figure 2008505872
また、本発明の対象は、式（ＩＩ．ａ）：
Figure 2008505872
 ［式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ基を表し；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表す。］の化合物である。
式（ＩＩ）のアミノチアゾール誘導体の調製の例は、以後の文章において与えられる。
式（ＩＩＩ）のアミン誘導体は、知られており、または、特に文献ＷＯ８７／０１７０６において記載されている方法もしくは以後の文章において記載される方法により調製することができる。
以後の文章において、基Ａ’は、前記基Ａの前駆体または上記で定義された基Ａである基を表す。
Ｒ’３が、Ｒ３の前駆体基または上記で定義された基Ｒ３を表し、ａが、上記で定義されたものである式（ＩＩＩ）の化合物は、当業者に知られている方法により、または文献（ＷＯ０３／１０４２３０およびＷＯ０３／０５７１４５）において記載されている方法により保護された、ピペラジンまたはホモピペラジンの窒素の脱保護により、式９の化合物から得られる。
例えば、この方法は、次の様にして行われてもよい：
Figure 2008505872
式９の化合物は、市販されており、または、市販化合物から、当業者に知られている方法により合成することができる。
調製２．１
Ｒ’３が、Ｒ３の前駆体基であり、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−Ａ基：
［式中、
Ａは、
Figure 2008505872
 を表し；
ｐは、２、３または４であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記で定義された通りである。］を表す式９の化合物は、０℃から１５０℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、アセトニトリル、トルエンまたはＤＭＦ等の溶媒における、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミンまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下における、Ａ’Ｈと化合物１０との反応で化合物１１を得ることにより調製することができる。次いで、化合物１１は、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−Ａを表す式９の化合物を与えるために、０℃から７０℃の温度で、ＴＨＦ、エーテルまたはトルエンにおいて、例えば、ＬｉＡｌＨ４、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（Ｄｉｂａｌ）、ＢＨ３によるアミン官能の還元により式９の化合物へ転換することができる：
Figure 2008505872
式１０の化合物は、Ｋ２ＣＯ３またはトリエチルアミン等の塩基の存在下において、およびＺが、−ＯＨ基を表す場合は、ＢＯＰ、ＴＢＴＵまたはＣＤＩ等の酸官能を活性化する反応体の存在下において、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ、またはジクロロメタン等の溶媒における、モノ保護ピペラジンまたはホモピペラジンと、以下の式１２：
Figure 2008505872
 ［式中、Ｚは、脱離基またはカルボン酸官能の活性化から誘導される基を表し、Ｘは、脱離基を表す。］の反応体との反応により、以下のスキーム：
Figure 2008505872
 により調製することができる。
調製２．２
Ｒ’３が、Ｒ３の前駆体基であり、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−Ａ：
［式中、
Ａは、
Figure 2008505872
 を表し；
ｐは、１、２、３または４を表し、Ｒ７は、上記で定義された通りである。］を表す式９の化合物は、Ｋ２ＣＯ３またはトリエチルアミン等の塩基の存在下において、およびＺが、−ＯＨ基を表す場合は、ＢＯＰ、ＴＢＴＵまたはＣＤＩ等の酸官能を活性化する反応体の存在下において、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦまたはジクロロメタン等の溶媒における、化合物１３と、モノ保護ピペラジンまたはホモピペラジンとの反応により、以下のスキーム：
Figure 2008505872
 により調製することができる。
次いで、得られた化合物１１は、上述のスキームにより、式９の化合物へ転換することができる。
化合物１３は、それが市販されていない場合は、アルント−アイスタート型（Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ ｔｙｐｅ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９７９年、２９、２６６７頁； 「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１４０５頁〜１４０７頁）の反応等の通常の方法により、市販カルボン酸のホモログ化により、以下のスキーム：
Figure 2008505872
 により得ることができる。
調製２．３
Ｒ’３が、基Ｒ３の前駆体である基を表し、Ｒ３が、上記で定義された−（ＣＨ２）ｐＣＯ−Ａを表す式９の化合物は、０℃から１５０℃の範囲の温度で、例えば、ＴＨＦ、アセトニトリルまたはＤＭＦ等の溶媒において、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミンまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下において、およびＺが、−ＯＨ基を表す場合は、ＢＯＰ、ＴＢＴＵまたはＣＤＩ等の酸官能を活性化する反応体の存在下において、Ａ’Ｈとの反応により、以下のスキーム：
Figure 2008505872
 により、式１４（ここで、Ｚは、上記で定義された通りである。）の化合物から得ることができる。
式１４の化合物は、それらが市販されていない場合は、０℃から１５０℃の範囲の温度で、例えば、ＴＨＦ、アセトニトリルまたはＤＭＦ等の溶媒において、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミンまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下において、またはＢＯＰ、ＴＢＴＵもしくはＣＤＩ等のカップリング反応体の存在下において、アシル化またはペプチド型カップリングにより、モノ保護ピペラジンまたはホモピペラジンおよび反応体１５（ここで、Ｚは、上記で定義された通りである。）から、以下のスキーム：
Figure 2008505872
 により得ることができる。
次いで、化合物１６は、０℃から５０℃の温度で、ＴＨＦまたはエチルエーテルにおいて、例えば、ＬｉＡｌＨ４によるアミド官能の還元により転換される。得られた中間体は、脱保護され、次いで、例えば、ＣｒＯ３または、「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１５３７頁〜１５３９頁に記載の方法によるその他の反応体で、以下のスキーム：
Figure 2008505872
 により、カルボン酸１７に酸化される。
次いで、化合物１７は、式１４の化合物を与えるために、場合により転換されるか、またはその酸形態（Ｚ＝ＯＨ）において使用される。
あるいはまた、式１７の化合物は、２５℃から１５０℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、アセトニトリル、トルエンまたはＤＭＦ等の溶媒において、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミンまたは炭酸セシウム等の塩基の存在下において、窒素のアルキル化により、モノ保護ピペラジンまたはホモピペラジンと、式：
Figure 2008505872
 ［式中、Ｘは、上記で定義された通りであり、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表す。］の反応体１８との反応により、以下のスキーム：
Figure 2008505872
 により調製することができる。
次いで、得られた化合物１９は、鹸化もしくは酸加水分解によりまたは当業者に知られているその他の方法により、式１７の酸に転換される。
調製２．４
Ｒ’３が、基Ｒ３の前駆体である基を表し、Ｒ３が、−ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−Ａ基：
［式中、
Ａは、
Figure 2008505872
 を表し；
ｐは、１、２、３または４を表し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記で定義された通りである。］を表す式９の化合物は、上記調製２．１において記載された方法を使用して調製することができる。
調製２．５
Ｒ’３が、基Ｒ３の前駆体である基を表し、Ｒ３が、−ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−Ａ基：
［式中、
Ａは、
Figure 2008505872
 を表し；
ｐは、０、１、２、３または４を表し、Ｒ７は、上記で定義された通りである。］を表す式９の化合物は、上記調製２．１において記載された方法を使用して調製することができる。
調製２．６
Ｒ’３が、基Ｒ３の前駆体である基を表し、Ｒ３が、−Ｂ基を表す式９の化合物は、０℃から７０℃の範囲の温度で、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタンまたはＴＨＦ等の溶媒において、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ３ＣＮ等の還元剤の存在下における還元アミノ化反応により、モノ保護ピペラジンまたはホモピペラジンおよびＢの前駆体であるケトンＢ’との反応により（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９８年、２８ （１０）、１８９７頁〜１９０５頁、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９２年、５７ （１１）、３２１８頁〜３２２５頁、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、６１、３８４９頁〜３８６２頁、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９０年、３１、５５９５頁〜５５９８頁）、以下のスキーム：
Figure 2008505872
 により調製することができる。
使用されるケトンＢ’は、市販されており、または、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、５４、１２４９頁〜１２５６頁において記載されている方法により合成することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的スキーム１：
Figure 2008505872
 により調製することができる。
スキーム１により、本発明の化合物は、式（ＩＩ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、上記で定義された通りである。）のアミノチアゾール誘導体を、式（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ’３は、Ｒ３の前駆体基または上記で定義された基Ｒ３を表し、ａは、上記で定義された通りである。）のアミン誘導体でカップリングすることにより得られる。
スキーム１により、式（ＩＩ）のアミノチアゾール誘導体は、２〜１６時間、カップリング剤の存在下に置かれ、次いで、０．５〜４時間、式（ＩＩＩ）のアミン誘導体と一緒に置かれる。
カップリング剤は、「Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ、ｖｏｌｕｍｅ ２、１００６頁； ｖｏｌｕｍｅ ４、２３０４頁； ｖｏｌｕｍｅ ６、４１０７頁において記載されている方法により、当業者に知られているもの、例えば、ホスゲン、ジ−（Ｎ−スクシンイミジル）カーボネートまたは１，１’−カルボニルジイミダゾールから選択することができる。
反応は、種々の溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはトルエンにおいて、トリエチルアミンまたはＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下において、０℃から１００℃の範囲の温度で行うことができる。
Ｒ３が、−ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−Ａ基（または、−ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−Ａ’）（ここで、Ａおよびｐは、上記で定義された通りであり、Ａ’は、Ａの前駆体基を表す。）を表す式（Ｉ）の本発明の化合物は、以下のスキーム：
Figure 2008505872
 により調製することができる。
スキーム２により、式（ＶＩＩＩ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ａおよびｐは、上記で定義された通りであり、Ｘは、脱離基を表す。）のアミノチアゾール誘導体は、式（ＸＩＩ）の化合物（Ｒ３が、−ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−Ａ基を表す式（Ｉ）の化合物）を与えるために、上記で定義された基Ａまたは基ＡＨの前駆体である基Ａ’Ｈと反応する。
反応は、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド等の溶媒において、トリエチルアミンまたはＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下において、周囲温度から１５０℃の範囲の温度で、１から２４時間行われる。
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−Ａ基を表す式（Ｉ）の本発明の化合物は、知られている方法において、上記で定義された式（ＸＩＩ）の化合物から、直接に、カルボニル官能の、Ｒｅｄ−ＡｌまたはＬｉＡｌＨ４等の還元剤での還元により、以下のスキーム３：
Figure 2008505872
 により調製することができる。
あるいはまた、式（Ｉ）の化合物は、基Ａが、還元反応の前、特に、基Ａが、使用される還元剤のタイプと非相溶性である官能を含む場合に保護される、式（ＸＩＩ）の化合物から調製することができる。還元後に、式（Ｉ）の化合物は、次いで、基Ａの脱保護により、および基Ａの場合による官能化により得られる。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下のスキーム４：
Figure 2008505872
 により調製することができる。
スキーム４により、上記で定義された式（ＩＩ）のアミノチアゾール誘導体は、式（Ｖ）の化合物を与えるために、式（ＩＶ）（ここで、Ｇｐは、保護基、例えば、ベンジルまたはＢｏｃ基を表し、ａは、上記で定義された通りである。）のアミン誘導体にカップリングされる。
反応は、スキーム１に対する上述の条件と同じ条件下で行われる。
次いで、式（Ｖ）の化合物は、当業者に知られている方法により脱保護されて、式（ＶＩ）の化合物を与え、これは、式（ＶＩＩ）（ここで、Ｚは、脱離基またはカルボン酸官能の活性化から誘導される基を表し、Ｘは、脱離基を表す。）の化合物と反応して、式（ＶＩＩＩ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｘおよびａは、上記で定義された通りである。）の化合物を与える。
あるいはまた、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下のスキーム５：
Figure 2008505872
 により調製することができる。
スキーム５により、式（ＶＩＩ）（ここで、Ｘは、上記で定義された通りであり、Ｚは、脱離基またはカルボン酸官能の活性化から誘導される基を表す。）の化合物は、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミンまたは炭酸セシウム等の塩基、または、ＢＯＰ、ＴＢＴＵもしくはＣＤＩ等のカップリング反応体の存在下において、例えば、ＴＨＦ、アセトニトリルもしくはＤＭＦ等の溶媒において、０℃から１５０℃の範囲の温度で、アシル化またはペプチド型カップリングにより、式（ＩＶ）の化合物にカップリングできる。化合物（ＩＸ）は、この様にして得られる。次いで、化合物（ＩＸ）の脱保護により得られた化合物（Ｘ）は、スキーム１と同じ条件下で、式（ＩＩ）のアミノチアゾール化合物とカップリングする。
一般的な合成スキームにおいては、出発化合物および反応体は、それらを調製するための方法が記載されていない場合は、市場から入手可能であり、または文献に記載されているか、あるいは文献に記載されている方法により、または当業者に知られている方法により調製することができる。
以下の実施例は、本発明に関わる化合物の調製を記述する。これらの化合物は、限定的なものではなく、本発明を単に例示するに過ぎない。例示されている化合物の番号は、本発明による幾つかの化合物の化学構造および物性を例示する表ＩＩにおいて与えられている番号を意味する。
以下の調製および実施例において、
ＣｙＨｅｘ＝シクロヘキシル基；
ＡＴ＝周囲温度；
ＤＣＭ＝ジクロロメタン；
ＤＳＣ＝ジ−（Ｎ−スクシンイミジル）カーボネート；
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
Ｍｐ＝融点；
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール；
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；
ＤＣＥ＝ジクロロエタン；
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
Ｒｅｄ−ａｌ（登録商標）＝ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド；
ＴＢＭＥ＝ｔ−ブチルメチルエーテル；
ＴＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート
である。
式（ＩＩ）のアミノチアゾール誘導体の調製
式（ＩＩ）：
［式中、
Ｙは、−Ｈを表し（調製１．１から１．２５）、
Ｒ１およびＲ２は、フェニルに関して、それぞれに、２−位置および５−位置にある。］の化合物。
調製１．１
４−（２−メトキシ−５−プロポキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
Ａ）１−（２−ヒドロキシ−５−プロポキシフェニル）エタノン
アセトンの１００ｍｌにおいて懸濁された２，５−ジヒドロキシアセトフェノンの１０ｇを、５００ｍｌの丸底フラスコに入れ、無水Ｋ２ＣＯ３の９．１４ｇを添加し、続いて、ヨウ化プロピルの１２．４ｇを添加する。反応媒体を３０時間還流する。周囲温度まで戻した後、媒体を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、次いで、濃縮する。得られた褐色油を、ＥｔＯＡｃに入れ、濾過し、水、２ＭＨＣｌ溶液、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を蒸発して、黒色ペーストを得る。このペーストをクロロホルムに入れ、濾過する。媒体を濃縮して、黒色固体の１１．４ｇを得る。後者を無水エタノールに入れる。溶液を、フリーザーに１０分間置き、固体が沈殿し、濾過により収集する。濾液を濃縮し、エタノールに入れ、フリーザーにおいて冷却し、次いで、再度濾過する。この操作を４回繰り返して、粉末形態において、期待した化合物の８．３５ｇを得る。
Ｂ）１−（２−メトキシ−５−プロポキシフェニル）エタノン
Ｋ２ＣＯ３の４９．８ｇを、続いて、ヨウ化メチルの２２．４ｍｌを、ＤＭＦの３５０ｍｌにおける上記固体の３５ｇの溶液に添加する。反応媒体を、６０℃で１２時間加熱する。周囲温度に戻した後、媒体を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、エーテルにおいて希釈し、２ＭＨＣｌ溶液で洗浄する。水性相をエーテルにおいて２度抽出する。一緒にした有機相を、希水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、水で２度洗浄し、そして飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで、蒸発して、褐色油の３５．５５ｇを得る。この油を、減圧下で、１１５℃で蒸留し、油の形態において、期待した化合物の３２．８ｇを得る。
Ｃ）２−ブロモ−１−（２−メトキシ−５−プロポキシフェニル）エタノン
臭素の４．８ｍｌを、メタノールの１００ｍｌにおける、先の工程において得られた油の１６．４ｇの溶液に滴状添加する。媒体を、周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、蒸発させる。得られた油を、ジクロロメタンに入れ、水で３回洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発して、褐色油の２４．５ｇを得る。
Ｄ）４−（２−メトキシ−５−プロポキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
チオ尿素の２４．５ｇを、エタノールの２００ｍｌにおける、先の工程において調製されたブロモケトンの４２ｇの溶液に添加する。媒体を、１時間３０分還流する。次いで、媒体を、１２時間、冷蔵庫に置き、次いで、濾過する。この様にして集めた固体を、冷エタノールの少量で洗浄し、次いで、エーテルで洗浄する。ヒドロブロミドの２５ｇを回収する。
固体を、水／ジクロロメタン混合物において懸濁し、水酸化ナトリウムを添加して塩基に戻す。水性相を、ジクロロメタンにおいて２回抽出する。一緒にした有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで蒸発させる。得られた油を、シリカゲルのクロマトグラフに掛け、粉末の形態において、期待した生成物の１２ｇを得る。
Ｍｐ＝７６℃。
調製１．２
４−（５−ブチル−２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
Ａ）４−ブチルフェニルアセテート
４−ｎ−ブチルフェノールの１０ｇ、Ａｃ２Ｏの１０ｍｌおよびピリジンの８ｍｌの溶液を、ジクロロメタンの１０ｍｌにおいて、還流で撹拌する。２時間後に、媒体を、周囲温度まで冷却し、ジクロロメタンにおいて希釈し、水で洗浄し、１ＭＨＣｌ溶液で洗浄し、飽和ＣｕＳＯ４溶液において洗浄し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。蒸発後、期待した化合物の１０．８ｇを、油の形態において回収する。
Ｂ）１−（５−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）エタノン
ＡｌＣｌ３の３．２２ｇを、１００ｍｌ丸底フラスコにおいて、先の工程において得られた油の５ｇに、数回に分けて添加する。媒体を、１３０℃で１時間加熱する。周囲温度に戻した後、３５％ＨＣｌで酸性にした氷冷水の溶液を、この反応粗生成物中に走らせる。媒体を、超音波浴に置く。１５分後に、媒体の可溶化を得るために、ＥｔＯＡｃを添加する。水性相を、ＥｔＯＡｃにおいて３回抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４上での乾燥および蒸発後、黄色油の４．５ｇを回収する。
Ｃ）１−（５−ブチル−２−メトキシフェニル）エタノン
Ｋ２ＣＯ３の１．４４ｇを、続いて、ヨウ化メチルの０．６４８ｍｌを、ＤＭＦの１０ｍｌにおける、先の工程において得られた油の１ｇの溶液に添加する。媒体を、６０℃で一晩中加熱する。周囲温度に戻した後、媒体を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、エーテルにおいて希釈し、２ＭＨＣｌ溶液で洗浄する。水性相をエーテルにおいて２度抽出する。一緒にした有機相を、希水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、水で２度洗浄し、そして飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで、蒸発して、褐色油の１．２７ｇを得る。この油を、クロマトグラフィーにより精製し、期待した化合物の０．６６ｇを得る。
Ｄ）４−（５−ブチル−２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
臭素の０．１９ｍｌを、メタノールの１０ｍｌにおける、先の工程の生成物の０．６６ｇの溶液に添加する。媒体を、１０分間撹拌し、次いで、蒸発し、ジクロロメタンに入れる。有機相を、水で３回洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。期待した生成物の０．７９ｇを、蒸発後に回収する。この化合物を、チオ尿素の０．４６ｇの存在下において、エタノールの５ｍｌにおいて溶解し、媒体を、２時間３０分還流する。周囲温度に戻す間に固体が沈殿する。この様にして集めた固体を、冷エタノールの少量で洗浄し、次いで、エーテルで洗浄する。ヒドロブロミドの０．６ｇを、この様にして回収する。
固体を、水／ジクロロメタン混合物において懸濁し、水酸化ナトリウムを添加して塩基に戻す。水性相を、ジクロロメタンにおいて２回抽出する。一緒にした有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで蒸発し、ゆっくりと結晶化する黄色油の０．３４ｇを得る。母液を蒸発し、次いで、水／ジクロロメタン混合物において撹拌し、水酸化ナトリウムを添加して塩基に戻す。水性相を、ジクロロメタンにおいて２度抽出する。一緒にした有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで蒸発させる。得られた油を、シリカゲルのクロマトグラフに掛け、期待した化合物の０．１８ｇを得る。
Ｍｐ＝４８℃。
調製１．２２
４−（５−ペンタフルオロエチル−２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
Ａ）１−メトキシ−４−ペンタフルオロエチルベンゼン
カリウムペンタフルオロプロピオネートの８．３ｇおよびＣｕＩの９．８ｇを、不活性雰囲気下で、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｃｋ装置およびコンデンサーを備えた５００ｍｌ三つ口フラスコに導入する。ＤＭＦの９０ｍｌおよびトルエンの１１０ｍｌを添加する。媒体を、窒素下で、１４０℃に加熱する；トルエンの８０ｍｌを蒸留する。次いで、媒体を、ＡＴまで冷却し、次いで、窒素バブリングで脱酸素する。次いで、ヨードアニソールの６ｇを、添加し、媒体を、１５５℃で２０時間加熱する。ＡＴまで戻した後、媒体を、水／エチルエーテル混合物の２００ｍｌにおいて希釈する。次いで、この媒体を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過する。有機相を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで蒸発して、褐色油の４．３ｇを得る。
Ｂ）１−（２−メトキシ−５−ペンタフルオロエチルフェニル）エタノン
ヘキサンにおける２．５ＭのＢｕＬｉの７．４ｍｌを、−７０℃で、無水ＴＨＦの５０ｍｌにおける１−メトキシ−４−ペンタフルオロエチルベンゼンの３．５ｇの溶液に添加する。媒体を、−７０℃で、３０分間撹拌し、次いで、０℃で４５分間撹拌する。次いで、エーテルにおける塩化亜鉛の１Ｍ溶液の１５．５ｍｌを添加する。０℃で１０分間撹拌後、塩化アセチルの１．３３ｍｌを添加する。次いで、媒体を、窒素で脱酸素し、無水ＴＨＦの５ｍｌにおける、パラジウムベンジル（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）の３３２ｍｇを導入する。媒体を、０℃で２時間３０分撹拌し、次いで、ＡＴで７２時間撹拌する。媒体を、２．５ＭＨＣｌ溶液中に走らせ、次いで、エーテルにおいて抽出する。有機相を、水における５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、水で洗浄し、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４上での乾燥および蒸発後、粗生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色固体の２．２５ｇを得る。
Ｍｐ＝４７℃。
Ｃ）４−（２−メトキシ−５−ペンタフルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミン
メタノールの８ｍｌにおける溶液における臭素の０．５ｍｌを、メタノールの１０ｍｌにおける、先の工程において得られた生成物の２．２５ｇの溶液に添加する。媒体を、１０分間撹拌し、次いで、蒸発し、ジクロロメタンに入れる。有機相を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。臭素化生成物の２．６３ｇを、蒸発後に得る。この化合物を、チオ尿素の１．２５ｇの存在下において、メタノールの１５ｍｌにおいて溶解し、媒体を、２時間還流する。周囲温度に戻す間に固体が沈殿する。この様にして集めた固体を、エチルエーテルで洗浄する。固体を、水／ジクロロメタン混合物において懸濁し、水酸化ナトリウムを添加して塩基に戻す。水性相を、ジクロロメタンにおいて２回抽出する。一緒にした有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで蒸発し、黄色固体の１．６３ｇを得る。
Ｍｐ＝１２５℃。
調製１．３
４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
Ａ）Ｋ２ＣＯ３の７．８４ｇを、続いて、ヨウ化メチルの３．５３ｍｌを、ＤＭＦの６０ｍｌにおける、４−シクロヘキシルフェノールの５ｇの溶液に添加する。媒体を、６０℃で一晩中加熱する。周囲温度に戻した後、媒体を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、次いで、エーテルにおいて希釈し、水で加水分解する。水性相を酸性化し、次いで、エーテルの５０ｍｌで３回抽出する。一緒にした有機相を、希水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、水で２回洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで蒸発し、固体の形態において、期待した化合物の４．３１ｇを得る。
Ｍｐ＝６７℃。
Ｂ）１−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）エタノン
ジクロロメタンの４０ｍｌにおけるＡｌＣｌ３の５．６ｇの懸濁液を、−１０℃まで冷却する。ＡｃＣｌの３ｍｌおよび先の工程の化合物の４ｇを添加する。媒体を、−１０℃で１時間撹拌し、次いで、３５％ＨＣｌと混合した氷を含むビーカーに注入する。沈降により分離後、一緒にした有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで蒸発し、期待した生成物の４．５４ｇを得る。
Ｃ）４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
臭素の１．１６ｍｌを、メタノールの２５ｍｌにおける、先の工程の生成物の４．５ｇの溶液に滴状添加する。媒体を、周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、極めて粘稠になる。メタノールの５ｍｌを添加し、続いて、チオ尿素の３．２３ｇを添加する。媒体を、２時間還流する。周囲温度に戻した後に、固体が沈殿する。固体を集め、次いで、冷メタノールの少量で洗浄する。固体を、水／ジクロロメタン混合物において懸濁し、水酸化ナトリウムを添加して塩基に戻す。水性相を、ジクロロメタンにおいて２回抽出する。一緒にした有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで蒸発し、固体の形態において、期待した化合物の３．３３ｇを得る。
Ｍｐ＝１１３℃。
調製１．４
４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
Ａ）１−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）エタノン
ジクロロメタンの１５０ｍｌにおける、ＡｌＣｌ３の１０．６ｇの懸濁液を、−１０℃に冷却する。ＡｃＣｌの５．７ｍｌおよび４−プロピルアニソールの６ｇを添加する。媒体を、−１０℃で３０分間撹拌し、次いで、３５％ＨＣｌと混合した氷を含むビーカーに注入する。沈降により分離後、水性相を、ジクロロメタンにおいて３回抽出し、一緒にした有機相を、水で洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで蒸発し、褐色油の７．８６ｇを得る（定量）。
Ｂ）２−ブロモ−１−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）エタノン
メタノールの４０ｍｌにおいて希釈された臭素の２．４６ｍｌを、メタノールの８０ｍｌにおける、先の工程において得られた化合物の７．８６ｇの溶液に滴状添加する。媒体を、ＡＴで３０分間撹拌し、次いで蒸発させる。得られた油をジクロロメタンに入れ、水で３回洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発し、黄色油の１１．２５ｇ（定量）を得る。
Ｃ）４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
チオ尿素の４．９４ｇを、エタノールの６０ｍｌにおける、先の工程において得られた化合物の８ｇの溶液に添加する。媒体を、１時間３０分還流する。次いで、媒体を、１２時間、冷蔵庫に置き、次いで、濾過する。この様にして集めた固体を、冷エタノールの少量で洗浄し、次いで、エーテルで洗浄する。この手順を２度繰り返す。固体を、水／ジクロロメタン混合物において懸濁し、水酸化ナトリウムを添加して塩基に戻す。水性相を、ジクロロメタンで２回抽出する。一緒にした有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで蒸発し、ゆっくりと結晶化する褐色油の４．８９ｇを得る（６７％）。
母液を蒸発し、次いで、水／ジクロロメタン混合物において撹拌し、水酸化ナトリウムを添加して塩基に戻す。水性相を、ジクロロメタンにおいて２度抽出する。一緒にした有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで蒸発させる。得られた油を、シリカゲルのクロマトグラフに掛け、期待した生成物の５８０ｍｇを得る。
収率（合計）：７５％。
Ｍｐ＝８４℃。
以下の表Ｉにおいて記載される式（ＩＩ）の化合物は、上記方法により調製される。
Figure 2008505872
Figure 2008505872
Figure 2008505872
式（ＩＩ）のアミノチアゾール誘導体の調製
式（ＩＩ）：
［式中、
Ｙは、フッ素原子を表し（調製１．２６および１．２７）、
Ｒ１およびＲ２は、フェニルに関して、それぞれに、２−位置および５−位置にある。］の化合物。
調製１．２６
４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）−５−フルオロチアゾール−２−イルアミン
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）の３．４ｇを、ＤＭＦの３０ｍｌにおける、上述の調製１．３において得られた化合物の２．５ｇの溶液に添加し、媒体を、ＡＴで２時間撹拌する。媒体を、エタノールのおける２Ｍアンモニアで加水分解し、濃縮し、次いで、水において希釈する。粗生成物を濾過し、固体をＤＣＭに入れ、水で洗浄し、次いで、１Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で有機相の乾燥および蒸発後、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。
期待した生成物の６００ｍｇを、白色粉末の形態において得る。
Ｍｐ＝１５９℃。
調製１．２７
４−（５−プロピル−２−メトキシフェニル）−５−フルオロチアゾール−２−イルアミン
この化合物は、調製１．４の化合物から、調製１．２６により調製される。
Ｍｐ＝１０７℃。
元素分析：
％Ｃ ５９．０６（理論値 ５８．６３）
％Ｈ ５．８５（理論値 ５．６８）
％Ｎ １０．２２（理論値 １０．５２）。
（化合物番号９）Ｎ−［４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピペラジン−１−イル］尿素
一般式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１＝２−ＯＭｅ；Ｒ２＝５−ｎＰｒ；Ｒ３＝３−（モルホリン−４−イルプロピル）；ａ＝２］の化合物：
Figure 2008505872
１．１． Ｎ−［４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ピペラジン−１−イル］尿素の調製
ＤＳＣの０．１８ｇを、ＤＭＦの２ｍｌにおける、上記調製１．４において得られた、４−（２−（メトキシ−５−プロピルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミンの０．１ｇの溶液に添加し、媒体を、ＡＴで１２時間撹拌する。１−（モルホリン−４−イルプロピル）ピペラジンの０．０５ｇを添加し、媒体を、ＡＴで３時間撹拌する。媒体を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で加水分解し、次いで、ＤＣＭにおいて抽出する。有機相を水で洗浄し、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いで、濃縮する。ＭｇＳＯ４上で乾燥後、溶液を濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製する。固体をＤＣＭに入れ、エーテルにおけるＨＣｌの２Ｍ溶液で処理し、次いで、懸濁液を蒸発し、その塩酸塩の形態における期待の化合物の０．０７７ｇを得る。
Ｍｐ＝２２９℃。
（化合物番号３５）Ｎ−［４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−［２−（３−エチルアミノピロリジン−１−イル）エチル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル］尿素
一般式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１＝２−ＯＣＨ３；Ｒ２＝５−（ＣＨ２）２ＣＨ３；Ｒ３＝４−［２−（３−エチルアミノピロリジン−１−イル）エチル］；ａ＝３］の化合物：
Figure 2008505872
２．１． Ｎ−［４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（２−クロロアセチル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］尿素の調製
ＤＳＣの４ｇを、ＤＣＭの６０ｍｌにおける、上記調製１．４において得られた、４−（２−（メトキシ−５−プロピルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミンの３．８７ｇの溶液に添加し、媒体を、ＡＴで１２時間撹拌する。２−クロロ−１−［１，４］ジアゼパン−１−イルエタノンの５．７ｇおよびトリエチルアミンの３．２６ｍｌを添加する。媒体を、ＡＴで３時間撹拌する。媒体を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で加水分解し、次いで、ＤＣＭにおいて抽出する。有機相を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、次いで、濃縮する。ＭｇＳＯ４上で乾燥後、溶液を濃縮し、期待の化合物の５．９ｇを得る。
ＭＨ＋＝４５２（ｔ＝８．５３分で）。
２．２ Ｎ−［４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−［２−（３−アセチルアミノピロリジン−１−イル）−アセチル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル］尿素（化合物番号３２）の調製
一般式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１＝２−ＯＣＨ３；Ｒ２＝５−（ＣＨ２）２ＣＨ３；Ｒ３＝４−［２−（３−アセチルアミノピロリジン−１−イル）アセチル］；ａ＝３］の化合物。
３−アセトアミドピロリジンの０．６２ｇ、続いて、Ｋ２ＣＯ３の０．６１２ｇを、アセトニトリルの１０ｍｌにおける、工程２．１において調製された、４−（２−クロロアセチル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸［４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル］アミドの２ｇの溶液に添加する。媒体を、ＡＴで４８時間撹拌する。濾過後、媒体を、１ＭＮａＯＨ溶液で洗浄し、次いで、水で洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥後、溶液を濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、期待した生成物の０．９５ｇを得る。
ＥＡ：％Ｃ＝５６．９４ ％Ｈ＝６．８９ ％Ｎ＝１４．５２（２Ｈ２Ｏ）
ＭＨ＋＝５４３（ｔ＝５．８５分で）。
２．３． Ｎ−［４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−［２−（３−エチルアミノピロリジン−１−イル）−エチル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル］尿素の調製
トルエンにおける、Ｒｅｄ−ａｌの６５％溶液の２．２ｍｌを、０℃で、ＤＣＭの３ｍｌにおける、工程２．２において調製された、４−［２−（３−アセチルアミノピロリジン−１−イル）アセチル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸［４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル］アミドの０．７９ｇの溶液に添加する。ＡＴで３時間撹拌後、媒体を濃縮し、次いで、ＤＣＭに入れ、１Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄し、水で洗浄し、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥後、有機相を濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、期待した生成物の０．２７ｇを得る。
ＭＨ＋＝５１５（ｔ＝８．７７分で）。
（化合物番号７６）（Ｒ）−Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（１−メチルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］尿素
式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１＝２−ＯＣＨ３；Ｒ２＝５−ＣｙＨｅｘ；Ｒ３＝（Ｒ）−４−（１−メチルピペリジン−３−イルメチル）；ａ＝２］の化合物：
Figure 2008505872
３．１． （Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
メタンスルホニルクロライドの２．１６ｍｌ、続いて、トリエチルアミンの３．８６ｍｌを、０℃に冷却したＤＣＭの８０ｍｌにおける、（Ｒ）−３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの５ｇの溶液に添加する。媒体を、０℃で１時間３０分撹拌し、トリエチルアミンの０．７ｍｌおよびメタンスルホニルクロライドの０．５４ｍｌを、再度添加する。０℃で３０分後、媒体を加水分解し、有機相を、水で２度洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。媒体を蒸発して、淡黄色油の６．８ｇを得る。
３．２． （Ｒ）−３−（４−ベンジルピペラジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
工程３．１において得られた粗生成物を、トルエンの７５ｍｌに溶解する。ベンジルピペラジンの１２．１６ｇを添加し、反応媒体を密閉し、次いで、１５０℃で５時間加熱する。ＡＴに戻した後、媒体を、エーテル／ペンタン混合物（１／１）において希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２度洗浄し、水で２度洗浄し、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４上での乾燥および蒸発後、粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、期待した固体の５．７３ｇを得る。
ＭＨ＋＝３７４（ｔ＝５．２６分で）。
３．３． （Ｒ）−１−ベンジル−４−（１−メチルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジンの調製
ＴＨＦの４５ｍｌに溶解した、工程３．２において得られた化合物の５ｇを、０℃に冷却したＴＨＦの４５ｍｌにおけるＬｉＡｌＨ４の１ｇの溶液に添加する。媒体を、ＡＴで２時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却する。水の０．９６ｍｌ、次いで、５ＭＮａＯＨの３ｍｌを添加し、次いで、媒体を濾過し、固体をエーテルで洗浄する。濾液を蒸発し、エーテルに入れ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２度洗浄し、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４上での乾燥および蒸発後、所望の化合物の３．５ｇを回収する。
ＭＨ＋＝２８８（ｔ＝５．６８分で）。
３．４． （Ｒ）−１−（１−メチルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジンの調製
メタノールの１００ｍｌにおける、工程３．３において得られた化合物の３．４６ｇの溶液を、湿潤１０％Ｐｄ／Ｃの１．９ｇの存在下において、水素圧の８００ｋＰａ下で、４０℃で、３時間水素化する。媒体を濾過し、次いで、蒸発し、無色油の２．２６ｇを得る。
３．５． （Ｒ）−Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（１−メチルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］尿素の調製
この化合物の合成は、調製１．３において記載された、４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミンおよび工程３．４において得られた化合物から、実施例１において記載された手順により行われる。
Ｍｐ＝１０８℃；［α］Ｄ ２５＝−２７°（ｃ＝１．０５；ＭｅＯＨ）。
（化合物番号７０）Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］尿素
式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１＝２−ＯＣＨ３；Ｒ２＝５−ＣｙＨｅｘ；Ｒ３＝４−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）；ａ＝２］の化合物：
Figure 2008505872
４．１． ４−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
１０％水酸化ナトリウム溶液の２０ｍｌを、ＤＣＭの２００ｍｌにおける懸濁液における１−ベンジル−３−ピペリドンモノヒドロクロライド水和物の９．９６ｇの懸濁液に添加する。媒体を撹拌し、有機相を、沈降により分離し、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥後、有機相を濃縮する。得られたガムを、ＤＣＥの１８０ｍｌに入れ、Ｂｏｃ−ピペラジンの１０．１ｇを、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の１５．９ｇを添加し、媒体を、ＡＴで１２時間撹拌する。媒体を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃに入れる。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２度洗浄し、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥後、有機相を濃縮し、期待した生成物の１８．６３ｇを得る。
Ｍｐ＝１０３℃。
４．２． １−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）ピペラジンの調製
ＴＦＡの３０ｇを、ＤＣＭの８５ｍｌにおける、工程４．１において得られた化合物の９．２ｇの溶液に添加する。媒体を、ＡＴで５時間撹拌し、次いで、濃縮する。得られた粗生成物を、ＤＣＭに入れ、次いで、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で４回洗浄する。有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥後、有機相を濃縮し、期待した生成物の６．３２ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）＝７．２８（塩、５Ｈ）、３．４３（塩、２Ｈ）２．８８（ｄ、１Ｈ）、２．７０（ｄ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．４３−２．２２（ｍ、５Ｈ）、１．８５−１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．１５（ｄｄｄ、１Ｈ）。
４．３． Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］尿素の調製（化合物番号６８）
一般式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１＝２−ＯＣＨ３；Ｒ２＝５−ＣｙＨｅｘ；Ｒ３＝４−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）；ａ＝２］の化合物。
この手順は、実施例１において記載された手順と同一で、調製１．３において記載された、４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミンおよび工程４．２において得られた化合物を使用する。
Ｍｐ＝９０℃。
４．４． Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−ピペリジン−３−イルピペラジン−１−イル］尿素の調製（化合物番号６９）
式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１＝２−ＯＣＨ３；Ｒ２＝５−ＣｙＨｅｘ；Ｒ３＝４−（ピペリジン−３−イル）；ａ＝２］の化合物。
クロロエチルクロロホルメタ−の１．２６ｇを、０℃で、ＤＣＥの１０ｍｌにおける、工程４．３において得られた化合物の１．６９ｇの溶液に添加する。媒体を、ＡＴまで戻し、次いで、４５分間還流する。媒体を蒸発し、次いで、ＭｅＯＨの１０ｍｌに入れ、１時間還流する。粗生成物を濾過し、固体を、エーテルで洗浄し、乾燥して、トリヒドロクロライドの形態における期待した化合物の１．２７ｇを得る。
Ｍｐ＝２４０℃。
ＭＨ＋＝４８４（６．８１分で）。
４．５． Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］尿素の調製（化合物番号７０）
式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１＝２−ＯＣＨ３；Ｒ２＝５−ＣｙＨｅｘ；Ｒ３＝４−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）；ａ＝２］の化合物。
アセトンの０．０５ｍｌ、続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の０．１５ｇを、ＤＣＥの１．２ｍｌにおける、工程４．４において得られた化合物の０．２ｇの溶液に添加し、媒体を、ＡＴで３時間撹拌する。Ｅｔ３Ｎの０．１ｍｌ、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の０．１ｍｇを添加する。媒体を、ＡＴで１２時間撹拌する。媒体を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃに入れる。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２度洗浄し、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥後、有機相を濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、期待した生成物の０．１１ｇを得る。
Ｍｐ＝１３０℃。
ＭＨ＋＝５２６（ｔ＝７．０６分で）。
（化合物番号７４）Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（１−メチルピペリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル］尿素
式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１＝２−ＯＣＨ３；Ｒ２＝５−ＣｙＨｅｘ；Ｒ３＝４−（１−メチルピペリジン−２−カルボニル）；ａ＝２］の化合物：
Figure 2008505872
５．１． ４−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
ＢＯＰの２６．６ｇ、１−（カルボベンジルオキシ）−２−ピペリジンカルボン酸の１３．６ｇ、次いで、トリエチルアミンの１１．９ｍｌを、０℃で、アセトニトリルの８０ｍｌにおける、１−Ｂｏｃ−ピペラジンの８ｇの溶液に添加する。媒体を、ＡＴで１２時間撹拌し、次いで、濃縮する。媒体を、ＥｔＯＡｃに入れ、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で３度洗浄し、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４上での乾燥および蒸発後、反応粗生成物の３５．４５ｇを回収する。それを、ＤＣＭに入れ、次いで、５Ｍ水酸化ナトリウムで２度洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。蒸発後、固体を、ＴＢＭＥにおいて摩砕し、濾過し、ＴＢＭＥで洗浄し、次いで乾燥して、所望の化合物の１７．９３ｇを得る。
Ｍｐ＝１０２℃。
５．２． ４−（ピペリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
シクロヘキサジエンの３．９ｍｌ、次いで、５０％水分含有量を伴う１０％Ｐｄ／Ｃの１．３ｇを、不活性雰囲気下で、ＥｔＯＨの１４ｍｌにおける、工程５．１において得られた化合物の１．７９ｇの溶液に添加する。媒体を、ＡＴで２４時間撹拌し、次いで濾過する。濾液を蒸発し、所望の化合物の１．０２ｇを得る。
５．３． ４−（１−メチルピペリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
３７％水性ホルムアルデヒドの０．５４ｍｌ、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の１．４１ｇを、ＤＣＥの１１ｍｌにおける、工程５．２において得られた化合物の０．９９ｇの溶液に添加し、媒体を、ＡＴで１２時間撹拌する。媒体を、ＤＣＭにおいて希釈し、脱脂綿により濾過する。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２度洗浄し、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４上での乾燥および溶媒の蒸発後、期待した生成物の０．８４ｇを回収する。
５．４． （１−メチルピペリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルメタノンの調製
ＴＦＡの２ｍｌを、ＤＣＭの２ｍｌにおける、工程５．３において得られた化合物の０．８４ｇの溶液に添加する。媒体を、ＡＴで６時間撹拌する。媒体を蒸発し、ＤＣＭにおいて数回溶解させ、ＴＦＡを飛沫同伴させるために蒸発させる。媒体を、ＤＣＭに溶解させ、次いで、１０％ＮＨ４ＯＨ溶液で処理する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで、蒸発し、期待した生成物の０．１５ｇを得る。
５．５ Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（１−メチルピペリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル］尿素の調製
この手順は、実施例１において記載された手順と同一で、調製１．３において記載された、４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミンおよび工程５．４において得られた生成物を使用する。
Ｍｐ＝１３５℃。
（化合物番号８８）Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（１−メチルピペリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］尿素
式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１＝２−ＯＣＨ３；Ｒ２＝５−ＣｙＨｅｘ；Ｒ３＝４−（１−メチルピペリジン−２−イルメチル）；ａ＝２］の化合物：
Figure 2008505872
６．１． ４−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
ＴＨＦにおけるボランの１モル溶液の１６２ｍｌを、０℃で、３０分間掛けて、ＴＨＦの５０ｍｌにおける、工程５．１において調製された化合物の１４ｇの溶液に添加する。媒体を、ＡＴで２４時間撹拌し、次いで、０℃で、水を添加して加水分解する。ＥｔＯＡｃにおける希釈後、媒体を、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で３度洗浄し、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４上での乾燥および蒸発後、期待した化合物の１２．６ｇを回収する。
６．２． ４−ピペリジン−２−イルメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
シクロヘキサジエンの１４．５ｍｌ、次いで、５０％水分含有量を伴う１０％Ｐｄ／Ｃの３．３ｇを、不活性雰囲気下で、ＥｔＯＨの５０ｍｌにおける、工程６．１において得られた化合物の６．４３ｇの溶液に添加する。媒体を、ＡＴで４８時間撹拌し、次いで濾過する。濾液を蒸発し、所望の化合物の３．６３ｇを得る。
６．３． ４−（１−メチルピペリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの調製
３７％水性ホルムアルデヒドの１．９１ｍｌおよび４Åモレキュラーシーブの２から３個のビーズ、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の５ｇを、ＤＣＥの４０ｍｌにおける、工程６．２において調製された化合物の３．３４ｇの溶液に添加し、媒体を、ＡＴで４８時間撹拌する。媒体を、ＤＣＭにおいて希釈し、脱脂綿により濾過する。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２度洗浄し、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４上での乾燥および溶媒の蒸発後、期待した生成物の３．２８ｇを回収する。
６．４． １−（１−メチルピペリジン−２−イルメチル）ピペラジンの調製
ジオキサンにおけるＨＣｌの４Ｍ溶液の１ｍｌを、ジオキサンの１ｍｌにおける、工程６．３において得られた化合物の３．２８ｇの溶液に添加する。媒体を、ＡＴで４８時間撹拌する。媒体を濾過し、固体をエーテルで洗浄し、次いで乾燥し、所望の化合物の２．９ｇを得る。
６．５． Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（１−メチルピペリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］尿素の調製
この手順は、実施例１において記載された手順と同一で、調製１．３において記載された、４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミンおよび工程６．４において得られた化合物を使用する。
Ｍｐ＝１０３℃。
Figure 2008505872
Figure 2008505872
Figure 2008505872
Figure 2008505872
Figure 2008505872
Figure 2008505872
Figure 2008505872
Figure 2008505872
Figure 2008505872
Figure 2008505872
Figure 2008505872
Figure 2008505872
Figure 2008505872
Figure 2008505872
Figure 2008505872
Figure 2008505872
Figure 2008505872
Figure 2008505872
Figure 2008505872
Figure 2008505872
Figure 2008505872
Figure 2008505872
Figure 2008505872
Figure 2008505872
Figure 2008505872
Figure 2008505872
Figure 2008505872
本発明による化合物は、ケモカイン受容体の活性における、本発明による化合物の調節効果を決定するための薬理学的試験に掛けられた。
ケモカインは、前炎症性サイトカインファミリーに属する低分子量タンパク質であり、白血球および内皮細胞走化性において含まれる。ケモカインは、多くの生物学的プロセスを調節し、ストレスの状態、傷害または感染症の間に現れる炎症性障害に関わり、ケモカインの効果を調節することは、喘息、関節炎、アレルギー、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症または脈管形成等の異常の予防または治療を可能にする（Ｃ．Ｄ．Ｐａａｖｏｌａ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、２７３、（５０）、３３１５７頁〜３３１６５頁）。
ケモカインの中では、ＣＣケモカイングループに属し、ＣＣＲ２ｂ受容体の自然作用薬である、ｈＭＣＰ−１（ヒト単核白血球化学走化性タンパク質）が顕著なものである。
ヒトＣＣＲ２ｂ受容体を発現する細胞についての、本発明による化合物の阻害活性が測定された。ＣＣＲ２ｂ受容体の活性の５０％を阻害する（ＩＣ５０）自然作用薬ｈＭＣＰ−１の濃度は、０．５７ｎＭである。本発明による化合物は、一般に、０．１μＭ未満のＩＣ５０を示す。
例えば、化合物番号１４は、０．００３３μＭのＩＣ５０を示し；
化合物番号２８は、０．０２８μＭのＩＣ５０を示し；
化合物番号５５は、０．０１４μＭのＩＣ５０を示した。
走化性の阻害は、Ａ．Ａｌｂｉｎｉ等、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９８７年、４７、３２３９頁〜３２４５頁の記載に適合した方法を使用して、ヒトＴＨＰ−１単核白血球細胞（ＤＳＭＺ（ドイツ）社から販売されている。）についても測定された。これらの条件下で、ｈＭＣＰ−１は、６ｎＭのＩＣ５０を示す。本発明による化合物は、一般に、１μＭ未満のＩＣ５０を示す。
本発明による化合物による走化性の阻害は、ケモカイン受容体、特に、ＣＣＲ２ｂ受容体についての本発明による化合物の拮抗活性の兆候である。
したがって、本発明による化合物は、ケモカイン、特に、ｈＭＣＰ−１の効果の作用薬であると思われる。
本発明による化合物の阻害活性は、Ｖ．Ｄｏｌｌｅ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、４３、３９４９頁、３９６２頁の記載に適合した方法により、ＨＩＶ−１ Ｂａｌウイルスに感染したＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）についても測定された。この方法により、ＰＢＭＣは、ＨＩＶ−１ Ｂａｌで感染させられ、次いで、テストされる化合物が、５日間、培地に添加される。この暴露の最後で、細胞のウイルス複製の水準と相関する、上澄み液における逆転写酵素の量が測定される。
これらの条件下で、ＡＺＴ（ウイルス複製を阻害する参考分子）は、１μＭ未満のＩＣ５０を示す。本発明による化合物も、１μＭ未満のＩＣ５０値を示す。例えば、化合番号３０は、０．６μＭのＩＣ５０を示した。
したがって、本発明による化合物は、医薬品、特に、ケモカインの効果の作用薬である医薬品を調製するのに使用することができる。
したがって、その他の態様によれば、本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容される酸を伴うこの付加塩、あるいは水和物または溶媒和物を含む医薬品である。
これらの医薬品は、治療、特に、種々の症状、例えば：
急性および慢性免疫炎症疾患および症候群、例えば、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、慢性肺疾患、特に、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）；呼吸器疾患症候群；気道運動過多症；大腸炎；珪肺症；線維化症状、肺線維症、嚢胞性線維症；ウイルスまたは細菌性感染症、ＡＩＤＳ、脳膜炎、マラリア、ハンセン氏病、結核症、ヘルペス、サイトメガロウイルス感染症；敗血性ショック、敗血症、内毒素性ショック；移植拒絶；骨粗鬆症、変形性関節症等の骨症状；結膜炎；異型性または接触性皮膚炎；湿疹；糸球体腎炎；膵炎；潰瘍性大腸炎；リウマチ様関節炎、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、紅斑性狼瘡、強皮症、乾癬等の自己免疫疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；糖尿病；悪液質；肥満症；
痛み、特に、神経障害性の痛みおよび炎症性の痛みの治療；
アレルギー性呼吸器疾患、喘息、鼻炎、肺過敏症、遅延型過敏症等のアレルギー性疾患；
血管形成過程が含まれる疾患および障害、例えば、癌（腫瘍内脈管形成）、網膜疾患（加齢性黄斑変性：ＡＲＭＤ）等；
心臓の異常：循環系ショック；心臓虚血；後虚血再潅流発作；心筋梗塞、冠状動脈血栓症、心不全、狭心症、等の予防および治療におけるこれらの使用を見出す。
その他の態様によれば、本発明は、活性成分として、本発明による化合物を含む薬剤組成物に関する。これらの薬剤組成物は、本発明による少なくとも１つの化合物、またはこの化合物の医薬として許容される塩、あるいは水和物または溶媒和物の有効投与量およびまた少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含む。
前記賦形剤は、当業者に知られている通常の賦形剤から、剤形および所望の投与方法により選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮的または直腸投与のための本発明の薬剤組成物においては、上記式（Ｉ）の活性成分、またはその可能な塩、溶媒和物もしくは水和物は、上記の障害または疾患の予防または治療のために、動物または人間に、通常の薬学的賦形剤との混合物として、ユニット投与形態において投与することができる。
適当なユニット投与形態は、錠剤、軟質または硬質ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液等の経口形態、舌下、口内、気管内、眼内および鼻腔内投与形態、吸入による投与のための形態、局所的、経皮的、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態およびインプラントを含む。局所適用に対しては、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションにおいて使用することができる。
例えば、錠剤の形態における、本発明による化合物のユニット投与形態は、以下の構成成分を含むことができる：
本発明による化合物 ５０．０ ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカラメロース ６．０ ｍｇ
コーンスターチ １５．０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ ｍｇ
経口的に与えられる場合は、１日当たり投与される活性成分の投与量は、１つ以上の投与量を含めて、０．１から１０００ｍｇ／ｋｇに達することができる。
高いまたは低い投薬量が適当である特殊なケースが存在する可能性がある。この様な投薬量は、本発明の文脈から逸脱するものではない。通常の方法により、それぞれの患者に対して適当な投薬量は、投与方法、および前記患者の体重および応答により、医師によって決定される。
その他の態様によれば、本発明は、また、患者に対する、本発明による化合物、あるいはその医薬として許容される塩または水和物もしくは溶媒和物の１つの有効投与量の投与を含む、上記で示された異常を治療するための方法に関する。

Claims (13)

  1. 塩基、または酸付加塩の形態における、およびまた、水和物または溶媒和物の形態における、以下の式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2008505872
     ［式中、
    （ｉ）Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオからなる群から選択され；
    （ｉｉ）Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２および（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択され；
    （ｉｉｉ）Ｙは、水素原子またはハロゲンを表し；
    （ｉｖ）Ｒ３は：
    ａ１）式−（ＣＨ２）ｐ−Ａ
    （式中、
    ｐは、０、１、２、３または４を表し、および
    ｐが、２、３または４を表す場合は、Ａは、式：
    Figure 2008505872
     または−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５（ここで、ｎは、０、１または２を表す。）からなる群から選択され、ならびにＲ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルもしくは−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を表す。）の基を表し；
    または、ｐが、１、２、３または４を表す場合は、Ａは、式：
    Figure 2008505872
     （ここで、Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ベンジル、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＣＯ−Ｏ−ベンジル、−ＣＯ−フェニル、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される。）の基を表し；
    または、ｐが、０、１、２、３または４を表す場合は、Ａは、式：
    Figure 2008505872
     の基を表し、前記基は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で場合により置換されている。）の基；
    ａ２）式−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−Ａ
    （式中、
    ｐは、１、２、３または４を表し、
    Ａは、式：
    Figure 2008505872
     または−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記で定義された通りである。）の基を表す。）の基；
    ａ３）式−ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−Ａ
    （式中、
    ｐは、０、１、２、３または４を表し、
    ｐが、１、２、３または４を表す場合は、Ａは、式：
    Figure 2008505872
     または−ＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記で定義された通りである。）の基を表し；
    または、ｐが、０、１、２、３または４を表す場合は、Ａは、式：
    Figure 2008505872
     （式中、Ｒ７は、上記で定義された通りである。）の基を表し；
    または、ｐが、０、１、２、３または４を表す場合は、Ａは、式：
    Figure 2008505872
     の基を表し、前記基は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で場合により置換されている。）の基；
    ａ４）−Ｂ基
    （式中、−Ｂは、式：
    Figure 2008505872
     （式中、Ｒ７は、上記で定義された通りである。）の基を表す。）を表し；
    （ｖ）ａは、２または３を表す。］。
  2. 塩基、または酸付加塩の形態における、およびまた、水和物または溶媒和物の形態における、以下の式（Ｉ．ａ）の、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2008505872
     ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは、上記で定義された通りである。］。
  3. 塩基、または酸付加塩の形態における、およびまた、水和物または溶媒和物の形態における、以下の式（Ｉ．ｂ）の、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2008505872
     ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ｐおよびＡは、上記で定義された通りである。］。
  4. 塩基、または酸付加塩の形態における、およびまた、水和物または溶媒和物の形態における、以下の式（Ｉ．ｃ）の、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2008505872
     ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＢは、上記で定義された通りである。］。
  5. （Ｒ）−Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（１−メチルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］尿素、
    Ｎ−［４−（２−メトキシ−５−プロポキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］尿素、
    Ｎ−［４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）ピペラジン−１−イル］尿素、
    Ｎ−［４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル］尿素、
    Ｎ−［４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］尿素、
    Ｎ−［４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（２−チオフェン−２−イルエチル）ピペラジン−１−イル］尿素、
    Ｎ−［４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−［２−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］尿素、
    Ｎ−［４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（２−ピロリジン−１−イルアセチル）ピペラジン−１−イル］尿素、
    Ｎ−［４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−［２−（３−エチルアミノピロリジン−１−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］尿素、
    Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］尿素、
    Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］尿素、
    Ｎ−［４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（２−ピリジン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］尿素、
    Ｎ−［４−（２−メトキシ−５−ペンタフルオロエチルフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］尿素、
    Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］尿素、
    Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］尿素、
    Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）−５−フルオロチアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］尿素、
    Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］尿素、
    Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−エトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イル］尿素、
    Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（２−オキソ−２−モルホリノ−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］尿素、
    Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−エトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（２−オキソ−２−モルホリノ−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］尿素、
    （Ｓ）Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（１−スルホメチルピペリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］尿素、
    Ｎ−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−Ｎ’−［４−（１−オキソ−１−（１−オキソピリジン−２−イル）メタ−１−イルピペリジン−３−イルメチル）］ピペラジン−１−イル］尿素
    から選択される、請求項１および２のいずれか一項に記載の化合物。
  6. カップリング剤の存在下において、およびジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはトルエン等の溶媒において、トリエチルアミンまたはＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下において、０℃から１００℃の範囲の温度で、式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）のアミン誘導体と反応させることである工程
    Figure 2008505872
     ［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｒ３およびａは、請求項１において定義された通りであり、Ｒ’３は、Ｒ３の前駆体基または請求項１において定義された基Ｒ３を表す。］を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
  7. 以下の式（ＩＩ．ａ）の化合物：
    Figure 2008505872
     ［式中、
    Ｒ１は、ハロゲン原子、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくは−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基を表し；
    Ｒ２は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表す。］。
  8. 請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容される酸とこの化合物の付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする医薬品。
  9. 請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の医薬として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、およびまた、少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含むことを特徴とする薬剤組成物。
  10. アテローム性動脈硬化症、アレルギー性疾患および血管由来のプロセスが含まれる疾患等の、急性または慢性免疫炎症性疾患および症候群の治療または予防を意図した医薬品を調製するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  11. 血管由来のプロセスが含まれる癌の治療または予防を意図した医薬品を調製するための、請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  12. ウイルスもしくは細菌性疾患、心臓の異常、または肥満症の治療または予防を意図した医薬品を調製するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  13. ＣＣＲ２ｂ受容体の活性の調節に関わる疾患の治療または予防を意図した医薬品を調製するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
JP2007519837A 2004-07-09 2005-07-05 ２−カルバミド−４−フェニルチアゾール誘導体、この調製およびこの治療的使用 Pending JP2008505872A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0407695A FR2872813B1 (fr) 2004-07-09 2004-07-09 Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2005/001729 WO2006016039A1 (fr) 2004-07-09 2005-07-05 Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2008505872A true JP2008505872A (ja) 2008-02-28

Family

ID=34948475

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007519837A Pending JP2008505872A (ja) 2004-07-09 2005-07-05 ２−カルバミド−４−フェニルチアゾール誘導体、この調製およびこの治療的使用

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7767681B2 (ja)
EP (1) EP1771425B1 (ja)
JP (1) JP2008505872A (ja)
KR (1) KR20070030271A (ja)
CN (1) CN101001847A (ja)
AR (1) AR054397A1 (ja)
AT (1) ATE395342T1 (ja)
AU (1) AU2005271130A1 (ja)
BR (1) BRPI0513184A (ja)
CA (1) CA2571143A1 (ja)
CR (1) CR8824A (ja)
DE (1) DE602005006815D1 (ja)
EA (1) EA011076B1 (ja)
EC (1) ECSP067110A (ja)
ES (1) ES2304719T3 (ja)
FR (1) FR2872813B1 (ja)
IL (1) IL180284A0 (ja)
MA (1) MA28734B1 (ja)
MX (1) MX2007000367A (ja)
NO (1) NO20070224L (ja)
PE (1) PE20060487A1 (ja)
TN (1) TNSN06439A1 (ja)
TW (1) TW200621737A (ja)
UY (1) UY29007A1 (ja)
WO (1) WO2006016039A1 (ja)
ZA (1) ZA200700705B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008525397A (ja) * 2004-12-24 2008-07-17 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｃｃｒ２ｂアンタゴニストとしてのヘテロ環式化合物

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004228028B2 (en) 2003-04-03 2009-12-10 The Regents Of The University Of California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
FR2854158B1 (fr) 2003-04-25 2006-11-17 Sanofi Synthelabo Derives de 2-acylamino-4-phenylethiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2559665A1 (en) 2004-03-16 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Reducing nephropathy with inhibitors of soluble epoxide hydrolase and epoxyeicosanoids
FR2876692B1 (fr) 2004-10-19 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-amido-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
CN101084216B (zh) 2004-10-20 2011-09-14 加利福尼亚大学董事会 可溶性环氧化物水解酶的改进抑制剂
GB0428327D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Astrazeneca Ab Method
US8067415B2 (en) * 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
US20100016289A1 (en) * 2005-11-01 2010-01-21 Kevin Sprott Compounds Useful as Antagonists of CCR2
US8067457B2 (en) * 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
FR2895989B1 (fr) 2006-01-06 2010-04-30 Sanofi Aventis Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
TW200808723A (en) * 2006-03-13 2008-02-16 Univ California Conformationally restricted urea inhibitors of soluble epoxide hydrolase
US7935715B2 (en) 2006-07-28 2011-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
MX2009002888A (es) 2006-09-25 2009-03-31 Boehringer Ingelheim Int Compuestos que modulan el receptor cb2.
US8173638B2 (en) * 2006-11-21 2012-05-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
WO2008120759A1 (ja) * 2007-03-30 2008-10-09 Japan Tobacco Inc. ウレア化合物およびその用途
JP5492092B2 (ja) 2007-11-07 2014-05-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
JP5749162B2 (ja) 2008-07-10 2015-07-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節するスルホン化合物
KR20110063438A (ko) 2008-09-25 2011-06-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｃｂ2 수용체를 선택적으로 조절하는 설포닐 화합물
US8299103B2 (en) 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
EP2443107B1 (en) 2009-06-16 2018-08-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Azetidine 2 -carboxamide derivatives which modulate the cb2 receptor
EP2480544A1 (en) 2009-09-22 2012-08-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which selectively modulate the cb2 receptor
US9315454B2 (en) 2010-01-15 2016-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
WO2012054093A2 (en) 2010-01-29 2012-04-26 The Regents Of The University Of California Acyl piperidine inhibitors of soluble epoxide hydrolase
JP5746228B2 (ja) 2010-03-05 2015-07-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を選択的に調節するテトラゾール化合物
CA2793311C (en) 2010-03-17 2019-01-15 Taivex Therapeutics Inc. Modulators of hec1 activity and methods therefor
WO2012012307A1 (en) 2010-07-22 2012-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the cb2 rece
US11071736B2 (en) 2011-11-21 2021-07-27 Taivex Therapeutics Corporation Modulators of HEC1 activity and methods therefor
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
CN112279748A (zh) * 2020-12-24 2021-01-29 浙江巨化技术中心有限公司 一种1,1,2,2-四氟乙烷的制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2406634A1 (fr) 1977-10-19 1979-05-18 Fabre Sa Pierre Immunostimulants derives d'amino thiazoles
WO1987001706A2 (en) 1985-09-12 1987-03-26 The Upjohn Company C20 through c26 amino steroids
FR2677356B1 (fr) * 1991-06-05 1995-03-17 Sanofi Sa Derives heterocycliques d'acylamino-2 thiazoles-5 substitues, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
WO1993000342A1 (en) 1991-06-21 1993-01-07 Boehringer Mannheim Italia S.P.A. 2-amino-4-aryl-thiazoles with antiasthmatic and anti-inflammatory activities on the respiratory tract
FR2701708B1 (fr) 1993-02-19 1995-05-19 Sanofi Elf Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament.
CO4970713A1 (es) 1997-09-19 2000-11-07 Sanofi Synthelabo Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen
US6506751B1 (en) * 1999-11-12 2003-01-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazolidinone compounds useful as chemokine inhibitors
US6852752B2 (en) * 1999-12-17 2005-02-08 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Urea compounds, compositions and methods of use and preparation
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
EP1344525A4 (en) 2000-12-22 2005-05-25 Ishihara Sangyo Kaisha ANILINE DERIVATIVES OR ITS SALTS AND CYTOKINE PRODUCTION INHIBITORS CONTAINING THEM
US7265134B2 (en) * 2001-08-17 2007-09-04 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7157452B2 (en) 2001-12-31 2007-01-02 Mgi Gp, Inc. Substituted 4,9-dihydrocyclopenta{imn}phenanthridine-5-ones derivatives thereof and their uses
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
WO2003104230A1 (ja) 2002-06-07 2003-12-18 協和醱酵工業株式会社 二環性ピリミジン誘導体
FR2854158B1 (fr) * 2003-04-25 2006-11-17 Sanofi Synthelabo Derives de 2-acylamino-4-phenylethiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2006525312A (ja) * 2003-04-28 2006-11-09 アブ サイエンス 脳虚血を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用方法
FR2876692B1 (fr) 2004-10-19 2007-02-23 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-amido-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
BRPI0519288A2 (pt) 2004-12-24 2009-01-06 Astrazeneca Ab compostos heterocÍclicos como antagonistas de ccr2b
FR2895989B1 (fr) 2006-01-06 2010-04-30 Sanofi Aventis Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008525397A (ja) * 2004-12-24 2008-07-17 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｃｃｒ２ｂアンタゴニストとしてのヘテロ環式化合物
JP2012214507A (ja) * 2004-12-24 2012-11-08 Astrazeneca Ab Ｃｃｒ２ｂアンタゴニストとしてのヘテロ環式化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN101001847A (zh) 2007-07-18
EA011076B1 (ru) 2008-12-30
MA28734B1 (fr) 2007-07-02
ECSP067110A (es) 2007-01-26
TNSN06439A1 (fr) 2008-02-22
MX2007000367A (es) 2007-03-27
EA200700096A1 (ru) 2007-06-29
FR2872813B1 (fr) 2007-01-19
NO20070224L (no) 2007-04-02
ZA200700705B (en) 2008-06-25
ES2304719T3 (es) 2008-10-16
BRPI0513184A (pt) 2008-04-29
AU2005271130A1 (en) 2006-02-16
EP1771425A1 (fr) 2007-04-11
KR20070030271A (ko) 2007-03-15
ATE395342T1 (de) 2008-05-15
IL180284A0 (en) 2007-07-04
DE602005006815D1 (de) 2008-06-26
CA2571143A1 (fr) 2006-02-16
PE20060487A1 (es) 2006-07-06
CR8824A (es) 2007-08-28
US20070179126A1 (en) 2007-08-02
FR2872813A1 (fr) 2006-01-13
WO2006016039A1 (fr) 2006-02-16
US7767681B2 (en) 2010-08-03
UY29007A1 (es) 2006-02-24
EP1771425B1 (fr) 2008-05-14
TW200621737A (en) 2006-07-01
AR054397A1 (es) 2007-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2008505872A (ja) ２−カルバミド−４−フェニルチアゾール誘導体、この調製およびこの治療的使用
JP4839208B2 (ja) ２−アシルアミノ−４−フェニルチアゾール誘導体、それらの製造法およびそれらの治療用途
CA2436225C (en) N-(arylsulphonyl)beta-amino acid derivatives comprising a substituted aminomethyl group, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
KR102148237B1 (ko) 융합 바이사이클릭 설파모일 유도체 및 b형 간염 치료제로서의 그 용도
JP5411927B2 (ja) Ｃｃｒ１アンタゴニストとしてのピラゾール化合物
US7598392B2 (en) 2-amido-4-phenylthiazole derivatives, the preparation and the therapeutic use thereof
EP1758857B1 (en) Indole derivatives as antiviral agents
CA2688343A1 (en) Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
TW200533659A (en) Acylaminothiazole derivatives, their preparation and their therapeutic application
US7618991B2 (en) Heterocyclic derivatives, preparation and therapeutic use thereof
JP2008534450A (ja) ７−（２−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−１−イル）エチル）イソキノリンベシル酸塩、この調製および治療的使用
KR20080110393A (ko) 항진균 활성을 갖는 트라이아졸 유도체, 이의 제조방법 및이를 함유하는 약학 조성물
JP2009518452A (ja) ジアリールトリアゾールメチルアミン誘導体これらの製造および治療におけるこれらの使用
JP6095195B2 (ja) 新規二環式チアゾール化合物
EP1984361A1 (fr) Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2002535329A (ja) 置換１−（４−ピペリジル）−３−（アリール）イソチオウレア類、その調製およびその治療用途
US20050192289A1 (en) Novel cinnamic amides
MX2008008705A (en) 2-carbamide-4-phenylthiazole derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080602

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110920

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20120313