EA011076B1 - Производные 2-карбамид-4-фенилтиазола, способ их получения и их применение в терапии - Google Patents
Производные 2-карбамид-4-фенилтиазола, способ их получения и их применение в терапии Download PDFInfo
- Publication number
- EA011076B1 EA011076B1 EA200700096A EA200700096A EA011076B1 EA 011076 B1 EA011076 B1 EA 011076B1 EA 200700096 A EA200700096 A EA 200700096A EA 200700096 A EA200700096 A EA 200700096A EA 011076 B1 EA011076 B1 EA 011076B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- group
- formula
- thiazol
- carbamide
- piperazin
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 38
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 204
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- -1 5-cyclohexyl-2-methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 131
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 124
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 59
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims description 59
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims description 57
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 53
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 claims description 7
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 claims description 7
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 claims description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 17
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 13
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910017976 MgO 4 Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HZXWLKUJDKRBQF-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(C2CCCCC2)C=C1C1=CSC(N)=N1 HZXWLKUJDKRBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- GSTDFAJWEYYTLQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxy-5-propylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CCCC1=CC=C(OC)C(C=2N=C(N)SC=2)=C1 GSTDFAJWEYYTLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 4
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- OYAYJSSZNWHFQH-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)benzene Chemical compound COC1=CC=C(C(F)(F)C(F)(F)F)C=C1 OYAYJSSZNWHFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEMBKBIOSMRWAA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxy-5-propoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CCCOC1=CC=C(OC)C(C=2N=C(N)SC=2)=C1 KEMBKBIOSMRWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACNPMHHSEMHUGY-UHFFFAOYSA-N 4-(5-butyl-2-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CCCCC1=CC=C(OC)C(C=2N=C(N)SC=2)=C1 ACNPMHHSEMHUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPWHRAQYRXFIAQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-methoxy-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(C(F)(F)C(F)(F)F)C=C1C1=CSC(N)=N1 SPWHRAQYRXFIAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- DNRLBBKOIZVIDJ-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperidin-2-yl)-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)N1CCNCC1 DNRLBBKOIZVIDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- IENDTEDHWNXFQX-UHFFFAOYSA-N (4-butylphenyl) acetate Chemical compound CCCCC1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 IENDTEDHWNXFQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical group CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAUPZYSWNMBCIF-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzylpiperidin-3-yl)piperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C1)CCCC1N1CCNCC1 AAUPZYSWNMBCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSKYLWRFWHJACM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-5-propoxyphenyl)ethanone Chemical compound CCCOC1=CC=C(O)C(C(C)=O)=C1 PSKYLWRFWHJACM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMQFRWMDOECJF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxy-5-propoxyphenyl)ethanone Chemical compound CCCOC1=CC=C(OC)C(C(C)=O)=C1 RMMQFRWMDOECJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXZXSXJOQLSHKI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxy-5-propylphenyl)ethanone Chemical compound CCCC1=CC=C(OC)C(C(C)=O)=C1 RXZXSXJOQLSHKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKORCMCSGJVRAI-UHFFFAOYSA-N 1-(5-butyl-2-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound CCCCC1=CC=C(O)C(C(C)=O)=C1 NKORCMCSGJVRAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHTABWPTNNZIST-UHFFFAOYSA-N 1-(5-butyl-2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound CCCCC1=CC=C(OC)C(C(C)=O)=C1 VHTABWPTNNZIST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQOTVUQXHXAELM-UHFFFAOYSA-N 1-(5-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=C(C(C)=O)C(OC)=CC=C1C1CCCCC1 AQOTVUQXHXAELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBHWKXNXTURZCD-UHFFFAOYSA-N 1-Methoxy-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(OC)C=C1 KBHWKXNXTURZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIPVEBCCKBYRMM-UHFFFAOYSA-N 1-[(1-methylpiperidin-2-yl)methyl]piperazine Chemical compound CN1CCCCC1CN1CCNCC1 IIPVEBCCKBYRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- NRIVOIBRSJODQB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-methoxy-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)phenyl]ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(F)(F)C(F)(F)F)C=C1C(C)=O NRIVOIBRSJODQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDAGZUGDGORLMZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-3-one;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1C(=O)CCCN1CC1=CC=CC=C1 XDAGZUGDGORLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSAIHAKADPJIGN-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxycarbonylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZSAIHAKADPJIGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLDWSGZHNBANIO-UHFFFAOYSA-N 2',5'-Dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WLDWSGZHNBANIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNYCYRZIXRGVKR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-methoxy-5-propoxyphenyl)ethanone Chemical compound CCCOC1=CC=C(OC)C(C(=O)CBr)=C1 XNYCYRZIXRGVKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVXCAZLLRRYLMR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-methoxy-5-propylphenyl)ethanone Chemical compound CCCC1=CC=C(OC)C(C(=O)CBr)=C1 NVXCAZLLRRYLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCMAUCNMOSIUQI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(1,4-diazepan-1-yl)ethanone Chemical compound ClCC(=O)N1CCCNCC1 JCMAUCNMOSIUQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetophenone Chemical class OCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDJPLMDQJPJCEF-UHFFFAOYSA-N 4-(3-piperazin-1-ylpropyl)morpholine Chemical compound C1COCCN1CCCN1CCNCC1 RDJPLMDQJPJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYYRKNXNXFUVOF-UHFFFAOYSA-N 4-(5-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-5-fluoro-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(C2CCCCC2)C=C1C=1N=C(N)SC=1F UYYRKNXNXFUVOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAHMVZYHIJQTQC-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1CCCCC1 OAHMVZYHIJQTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYYZDBDROVLTJU-UHFFFAOYSA-N 4-n-Butylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(O)C=C1 CYYZDBDROVLTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCCQBTFYXVSBNH-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-(2-methoxy-5-propylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CCCC1=CC=C(OC)C(C2=C(SC(N)=N2)F)=C1 OCCQBTFYXVSBNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001070941 Castanea Species 0.000 description 1
- 235000014036 Castanea Nutrition 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005618 Fries rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N [N].C1CNCCN1 Chemical group [N].C1CNCCN1 HHRFWSALGNYPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 201000004983 autoimmune atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical class BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- MZZBPDKVEFVLFF-UHFFFAOYSA-N cyanazine Chemical compound CCNC1=NC(Cl)=NC(NC(C)(C)C#N)=N1 MZZBPDKVEFVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrobromide Chemical compound O.Br GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000000495 immunoinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- QWYFOIJABGVEFP-UHFFFAOYSA-L manganese(ii) iodide Chemical compound [Mn+2].[I-].[I-] QWYFOIJABGVEFP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDCCJUCOIKLZNM-UHFFFAOYSA-N n-pyrrolidin-3-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCNC1 HDCCJUCOIKLZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030505 negative regulation of chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N phenyl acetate Chemical class CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- AHGFDQXBCIASJK-UHFFFAOYSA-M potassium;2,2,3,3,3-pentafluoropropanoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(F)(F)C(F)(F)F AHGFDQXBCIASJK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- WHMTWOMGLPHVEQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1-benzylpiperidin-3-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1CN(CC=2C=CC=CC=2)CCC1 WHMTWOMGLPHVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUVCXRYFIPLCEL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1-methylpiperidine-2-carbonyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 LUVCXRYFIPLCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDTRVCIXCODIHJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1-phenylmethoxycarbonylpiperidine-2-carbonyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCCC1 LDTRVCIXCODIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRMONUCYBLMZDN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(piperidin-2-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC1NCCCC1 ZRMONUCYBLMZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQKYUIMZWPVGFZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(piperidine-2-carbonyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C1NCCCC1 BQKYUIMZWPVGFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FINZEOSDVDRQBZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(1-methylpiperidin-2-yl)methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CN1CCCCC1CN1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 FINZEOSDVDRQBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDNMQPAPTNEKQS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(1-phenylmethoxycarbonylpiperidin-2-yl)methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCCC1 IDNMQPAPTNEKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Virology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производным 2-карбамид-4-фенилтиазола общей формулы (I). Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы (I).
Description
Изобретение относится к производным 2-карбамид-4-фенилтиазола, к их получению и применению
(ί) К1 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, (С1-С8) алкила, трифтор (С1-С4) алкила, -ОН, -О(С1-С8) алкила, -О-трифтор (С1-С8) алкила, -О-(С3-С10) циклоалкил(С1-С8) алкила, -О-(С3-С10) циклоалкила, -О-СН2-СН=СН2 и (С1-С8) алкилтио;
(й) К2 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -ОН, (С1-С8) алкила, трифтор(С1-С4) алкила, перфтор(С1-С4) алкила, (С3-С10) циклоалкила, -О-(С1-С8) алкила, -О-(С3-С10)циклоалкил(С1-С8) алкила, -О-(С3-С10) циклоалкила, -О-СН2-СН=СН2 и (С3-С8) циклоалкил (С1-С8) алкила;
(ίίί) Υ обозначает атом водорода или атом галогена;
(ίν) К3 обозначает:
(а1) группу формулы -(СН2)р-А, в которой р обозначает 0, 1, 2, 3 или 4 и, если р обозначает 2, 3 или 4, то А обозначает группу формулы
или -ΝΚ4Κ5, в которой Кб выбран из группы, состоящей из Н, Е, (С1-С4)алкила, -(СН2)ПОН, -(СН2)ПО(С1-С4) алкила и -(ΟΠ2)ηΝΚ4Β5, где η обозначает 0, 1 или 2 и К4 и К5, независимо один от другого, обозначают атом водорода, группу (С1-С8) алкил, -СО(С1-С4) алкил или -СО-О-(С1-С8) алкил;
или, если р обозначает 1, 2, 3 или 4, то А обозначает группу формулы
или
в которой К7 выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С8) алкила, -СО-(С1-С8) алкила, бензила, -СОО-(С1-С8) алкила, -СО-О-бензила, -СО-фенила, -СО-гетероарила, -СО-(С3-С10) циклоалкила, -8О2-(С1-С8) алкила, -8О2-(С3-С8) циклоалкила и -8О2-гетероарила;
или, если р обозначает 0, 1, 2, 3 или 4, то А обозначает группу формулы
или
причем указанная группа может быть замещена группой (С1 -С4) алкил;
а2) группу формулы -(СН2)р-СО-А, в которой р обозначает 1, 2, 3 или 4, А обозначает группу формулы
или -ΝΚ4Κ5, в которой К4, Кб и К7 имеют указанное выше значение;
а3) группу формулы -СО(СН2)Р-А, в которой р обозначает 0,
- 1 011076
1, 2, 3 или 4 и, если р обозначает 1, 2, 3 или 4, то А обозначает группу формулы
*
1¾ '
г
или -ΝΚ4Κ5, в которой К4, К5 и К6 имеют указанное выше значение;
или, если р обозначает 0, 1, 2, 3 или 4, то А обозначает группу формулы
или
в которой К7 имеет указанное выше значение;
или, если р обозначает 0, 1, 2, 3 или 4, то А обозначает группу формулы
или причем указанная группа может быть замещена группой (С1 -С4) алкил; а4) группу -В, в которой В обозначает группу формулы
или
в которой В7 имеет указанное выше значение;
(ν) а обозначает 2 или 3.
Предпочтительным галогеном является фтор.
Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода. В этой связи соединения могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, в том числе рацемические смеси, составляют часть изобрете ния.
Соединения формулы (I) могут находиться в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Такие аддитивные соли составляют часть изобретения.
Эти соли получают преимущественно с фармацевтически приемлемыми кислотами, однако соли с другими кислотами, пригодными, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать также в форме гидратов или сольватов, а именно в форме ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть изобретения.
В объеме настоящего изобретения подразумевают под
-С7-2, где 1 и ζ могут принимать значения от 1 до 10, углеродсодержащую цепь, которая может содержать Ι-ζ атомов углерода, например цепь С1.3, которая может содержать 1-3 атомов углерода;
-На1 - атом галогена, такой как фтор, хлор, бром или иод;
алкильной группой: алифатическую, насыщенную, линейную или разветвленную группу, возможно, замещенную атомом галогена. В качестве примеров можно назвать группы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, 2-фторэтил и т.д.;
циклоалкильной группой: циклическую алкильную группу. В качестве примеров можно назвать группы циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.;
алкоксильной группой: радикал -О-алкил, в котором группа алкил имеет указанные выше значения; гетероарильной группой: арильную группу, содержащую один или несколько гетероатомов, возможно, замещенную другим гетероатомом. В качестве примеров можно назвать пиразиновую, пиримидиновую, пиридазиновую, пиридиновую, триазиновую, триазольную, тиазольную, оксазольную, пиразольную, имидазольную, оксопиридиновую и т.д. группы;
перфторалкильной группой: радикал алкил, определенный выше, в котором все атомы углерода замещены атомами фтора.
Среди соединений, являющихся объектом изобретения, можно выделить первую группу соедине- 2 011076 ний формулы (Га), указанной ниже
((.а) в которой Кь К2, Я3 и Υ имеют значения, указанные выше.
Соединения формулы (Га) представляют собой соединения, в которых Κι находится в положении 2 и К2 находится в положении 5 фенильного кольца.
Среди соединений, являющихся объектом изобретения, можно выделить вторую группу соединений формулы (ГЬ), указанной ниже
в которой Κι, К2, Υ, р и А имеют значения, указанные выше.
Соединения формулы (1.Ь) представляют собой соединения, в которых К| находится в положении 2 и Κ2 находится в положении 5 фенильного кольца.
Среди соединений, являющихся объектом изобретения, можно выделить третью группу соединений
в которой Κι, К2, Υ и В имеют значения, указанные выше. Соединения формулы (1.с) представляют собой соединения, в которых К находится в положении 2 и К2 находится в положении 5 фенильного кольца.
Другими соединениями согласно изобретению являются соединения, в которых
К1 обозначает группу -О- (С1-С8) алкил и/или К2 обозначает группу (С£-С8) алкил, (С3-Сю) циклоалкил, перфтор (С1-С4) алкил, -О- (С1-С8) алкил.
Среди соединений формулы (I) согласно изобретению можно, в частности, назвать следующие соединения:
(К)-Х-[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил]-Ы'-[4-(1-метилпиперидин-3-илметил)пиперазин-1-ил] карбамид (соединение № 76),
М-[4-(2-метокси-5-пропоксифенил)тиазол-2-ил]-Ы'-[4-(2-морфолин-4-илэтил)пиперазин-1-ил]карбамид (соединение № 1),
Ы-[4-(2-метокси-5 -пропилфенил)тиазол-2-ил] - Ы'-[4-(3 -пиперидин-1 -илпропил)пиперазин-1 -ил] карбамид (соединение № 11),
М-[4-(2-метокси-5-пропилфенил)тиазол-2-ил]-Ы'-[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]карбамид (соединение № 16),
М-[4-(2-метокси-5-пропилфенил)тиазол-2-ил]-Ы'-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1-ил] карбамид (соединение № 20),
М-[4-(2-метокси-5-пропилфенил)тиазол-2-ил]-Ы'-[4-(2-тиофен-2-илэтил)пиперазин-1-ил]карбамид (соединение № 21),
М-[4-(2-метокси-5-пропилфенил)тиазол-2-ил]-Х'-[4-[2-(тетрагидрофуран-2-ил)этил]пиперазин-1-ил] карбамид (соединение № 22),
М-[4-(2-метокси-5-пропилфенил)тиазол-2-ил]-Х'-[4-(2-пирролидин-1-илацетил)пиперазин-1-ил] карбамид (соединение № 31),
М-[4-(2-метокси-5-пропилфенил)тиазол-2-ил]-Ы'-[4-[2-(3-этиламинопирролидин-1-ил)этил]пиперазин-1-ил] карбамид (соединение № 33),
Ы-[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил]-Х'-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1ил]карбамид (соединение № 47),
- 3 011076
М-[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил]-М'-[4-(1-бензилпиперидин-3-ил)пиперазин-1ил]карбамид (соединение № 68),
Ы-[4-(2-метокси-5-пропилфенил)тиазол-2-ил]-М'-[4-(2-пиридин-4-илэтил)пиперазин-1-ил]карбамид (соединение № 28),
Ы-[4-(2-метокси-5-пентафторэтилфенил)тиазол-2-ил]-М'-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1ил]карбамид (соединение № 29),
Ы-[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил]-М'-[4-(1-изопропилпиперидин-3-ил)пиперазин-1ил] карбамид (соединение № 70),
Ы-[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил]-М'-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1-ил] карбамид (соединение № 30),
Ы-[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)-5-фтортиазол-2-ил]-М'-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбамид (соединение № 59),
Ы-[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил]-М'-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1-ил] карбамид (соединение № 108),
Ы-[4-(5-циклогексил-2-этоксифенил)тиазол-2-ил]-М'-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин1-ил]карбамид (соединение № 109),
Ы-[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил]-М'-[4-(2-оксо-2-морфолино-4-илэтил)пиперазин1-ил]карбамид (соединение № 116),
Ы-[4-(5-циклогексил-2-этоксифенил)тиазол-2-ил]-М'-[4-(2-оксо-2-морфолино-4-илэтил)пиперазин-1ил]карбамид (соединение № 110), (8)Ы-[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил]-М'-[4-(1-сульфометилпиперидин-3-илметил) пиперазин-1-ил]карбамид (соединение № 112),
Ы-[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил]-М'-[4-(1-оксо-1-(1-оксопиридин-2-ил)мет-1-илпиперидин-3-илметил)пиперазин-1-ил] карбамид (соединение № 113).
Некоторые промежуточные соединения, пригодные для получения соединений формулы (I), могут одновременно являться конечным продуктом формулы (I), как это показано в примерах, описанных ниже.
И, аналогично, некоторые соединения формулы (I) согласно изобретению могут являться промежуточными соединениями, пригодными для получения соединений формулы (I) согласно изобретению.
В последующем тексте описания под защитной группой Ср понимают группу, которая может, с одной стороны, защитить реакционноспособную группу, такую как гидроксильная или аминогруппа, в процессе синтеза и, с другой стороны, высвободить сохранившуюся реакционноспособную группу в конце синтеза. Примеры защитных групп, а также способы защиты и способы снятия защитных групп изложены в работе Рго1сеЦус Сгоирк ίη Огдашс 8уШ11С515. Сгееп с1 а1., 2'1 ЕбШоп (1ойп ХУбеу & 8оп5. Шс., Ыете Уотк).
Под удаляемой группой X в дальнейшем тексте понимают группу, которая может быть легко отщеплена от молекулы путем гетеролитического разрыва связи одновременно с уходом электронной пары. Эту группу можно, таким образом, легко заменить на другую группу, например, в процессе реакции замещения. Такими удаляемыми группами являются, например, атомы галогена или активированная гидроксильная группа, такая как мезильная, тозильная, трифлатная, ацетильная и т. д. Примеры удаляемых групп, а также ссылки, в которых раскрыто их получение, изложены в работе Абуапсек ίη Отдашс Сйет181гу, ТМатсй, 3гб Ебйюп, \УПеу Шегкщепсе, р.310-316.
В дальнейшем тексте под предшественником радикала К1, К2 или К3 понимают радикал К/, К2' или К3', который может превратиться в Κι, К2 и К3 в результате одной или нескольких химических реакций.
Под группой Ζ понимают в данном описании удаляемую группу или группу, представляющую собой функциональное производное кислоты, такое как хлорангидрид кислоты, смешанный или симметричный ангидрид, или же соответствующим образом активированную кислоту, например, с помощью гексафторфосфата бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (ВОР), гексафторфосфата Обензотриазол-1-ил-Н,^№,№-тетраметилурония (ΗΒΤϋ) или тетрафторбората О-бензотриазол-1-илΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония (ΤΒΤϋ).
Если один или несколько заместителей Κι', К2' и/или К3' обозначают группу, содержащую аминоили гидроксильную функциональную группу, то последние могут быть защищены на промежуточном этапе: аминогруппа может быть защищена, например, алканоильной, бензильной, третбутоксикарбонильной (Вос), бензилоксикарбонильной или 9-флуоренилметоксикарбонильной (Ртос) группой; гидроксильная функциональная группа может быть защищена в форме простого или сложного эфира.
Соединения согласно изобретению могут быть получены в соответствии со способами, описанными в настоящей заявке.
Но прежде, ниже описаны способы получения производных аминотиазола формулы (II) и способы получения аминопроизводных формулы (III), которые использованы для получения соединений формулы (I) согласно изобретению.
Производные аминотиазола формулы (II) могут быть получены известными способами, такими как
- 4 011076 способы, описанные в документах ЕР 518731, ЕР 611766 и \УО 99/15525.
Согласно общему способу, когда Υ=Η, тиомочевину подвергают взаимодействию с галогенсодержащим кетоном формулы 1 согласно следующей реакционной схеме:
(#) СО (где У»Н) (гДе Υ·₽)
Заместители Κι' и К2' имеют значения, указанные выше, т.е. Κι' и К2' обозначают соответственно Κι и К2, значения которых даны в отношении соединения общей формулы (I), или представляют собой предшественники радикалов Κι и К2; На1 обозначает атом галогена, предпочтительно брома, хлора или иода.
Как показано на представленной выше схеме, соединения типа (II), где Υ=Η, а Κι' и К2' имеют значения, указанные выше, могут быть превращены в соединения типа (II), где Υ=Ε, а Κι' и К2' имеют значения, указанные выше, путем взаимодействия с фторирующим агентом, таким как, например, 8е1есШиог©, в растворителе, таком как ΌΜΓ или ЭСМ. при температуре 0-50°С.
Галогенсодержащие кетоны формулы 1 могут быть получены известными для специалиста способами. Например, бромкетоны могут быть получены при действии бромом, бромидом меди (II) или фенилтриметиламмонийтрибромидом (РТТ) на производное ацетофенона формулы
в которой К1' и К2' имеют значения, указанные выше, в органическом растворителе, таком как этил ацетат, в хлорированном растворителе или в их смеси, или же в спирте.
Если производное ацетофенона формулы 2 не выпускается в продажу, то его можно получить различными способами реакцией Фриделя-Крафтса с использованием бензола, замещенного радикалами К1' и К2', который подвергают взаимодействию с ацетилхлоридом или с уксусным ангидридом, в присутствии кислоты Льюиса, такой как, например, А1С13 или Т1С14;
действием ацетилхлорида в присутствии палладия на бензол, замещенный радикалами К1' и К2' после депротонирования бензола, например действием бутиллития с последующим добавлением хлорида цинка или иодида марганца. Эта процедура используется для получения производного ацетофенона формулы 2, в которой К1' = К2' = (С£-С4)перфторалкил;
перегруппировкой Фриса, исходя из производного ацетоксибензола формулы
и под действием кислоты Льюиса получают производное гидроксиацетофенона формулы
Гидроксильная функциональная группа соответствует группе К\, ее можно превратить в дальнейшем в группу -О-^, такую как -О-(С1-С8)алкил, трифторметокси, трифторэтокси, аллилокси, (С3С10)циклоалкилметокси, (С3-С10)циклоалкилокси.
Превращение К'1 в К1 может быть осуществлено либо в аминотиазоле формулы (II), либо в соединении формулы (I).
Производные бензола, замещенные радикалами К1' и К2', доступны в продаже или могут быть получены известными специалисту способами.
Например, для получения соединения, в котором К1 означает группу -О-Ψ, которая описана выше, работают следующим образом:
- 5 011076
Можно также осуществить замещение в производном галогенбензола в соответствии со следующей схемой:
1) 1Рг2МдВгилиВии
--------------------- Н'
2) СиС№иа
Ζ 3)КгВ конкретном случае, когда К2 означает (С1-С4) перфторалкил, можно также следовать схеме реакции
Си1, Р2СО2К
------------------- Р'
ЭМЕ/толуол
Ζ 3
Изобретение относится также к соединениям формулы (II.а)
в которой К1 обозначает атом галогена, группу -О-(С1-С8) алкил, (С3-С10) циклоалкил (С1-С8) алкокси;
К2 обозначает группу (С1-С8) алкокси, (С1-С8) алкил, (С3-С10) циклоалкил, трифтор(С1-С4) алкил, перфтор(С1-С4) алкил.
Примеры получения производных аминотиазола формулы (II) представлены ниже.
Аминопроизводные формулы (III) являются известными соединениями или их можно получить в соответствии со способами, описанными, в частности, в документе \¥О 87/01706, или в соответствии со способами, изложенными ниже.
Далее в описании группа А' обозначает предшественник группы А или группу А, которая описана выше.
Соединения формулы (III), в которой К'3 обозначает предшественник группы К3 или группу К3, которая определена выше, и в которой а имеет значение, указанное выше, получают из соединений формулы 9 путем снятия защитной группы с атома азота защищенного пиперазина или гомопиперазина в соответствии со способами, известными специалисту или описанными в литературе (\УО 03/104230, XVО 03/057145).
Например, можно работать следующим образом:
Г^(СН2). _
У
(III)
Соединения формулы 9 выпускаются на рынок или их можно получить из соединений, имеющихся в продаже, в соответствии со способами, известными специалисту данной области.
Синтез 2.1
Соединения формулы 9, в которой К'3 является предшественником группы К3, а К3 обозначает группу -(СН2)р-А, в которой А обозначает
- 6 011076
р обозначает 2, 3 или 4 и К4, К5, К6 имеют значения, указанные выше, могут быть получены реакцией соединения 10 с А'Н в присутствии основания, такого как К2СО3, триэтиламин или карбонат цезия, в растворителе, таком как ТНЕ, ацетонитрил, толуол или ΌΜΕ, при температуре от 0 до 150°С, чтобы получить соединение 11. Соединение 11 может быть затем превращено в соединение формулы 9 путем восстановления амидной функции, например, с помощью Ь1А1Н4, гидрида диизобутилалюминия (Όίόαΐ). ВН3, в ТНЕ, простом эфире или толуоле при температуре 0-70°С с получением соединения формулы 9, в которой К3 обозначает группу -(СН2)Р-А
Соединение формулы 10 можно получить взаимодействием монозащищенного пиперазина или гомопиперазина с помощью реактива формулы 12, указанной ниже
в которой Ζ обозначает удаляемую группу или группу, полученную после активации карбоксильной функциональной группы кислоты, и X обозначает удаляемую группу в растворителе, таком как ТНЕ, ацетонитрил, ΌΜΕ или дихлорметан, в присутствии основания, такого как К2СО3, триэтиламин, и, если Ζ обозначает группу ОН в присутствии реагента, активирующего кислотную функцию, такого как ВОР, ТВТи или СОТ, согласно следующей схеме
Синтез 2.2
Соединения формулы 9, в которой К'3 представляет собой предшественник группы К3, а К3 обозначает группу -(СН2)р-А, в которой А обозначает
и р обозначает 1, 2, 3 или 4, К7 имеет значения, указанные выше, могут быть получены путем взаимодействия соединения 13 с монозащищенным пиперазином или гомопиперазином, в растворителе, таком как ТНЕ, ацетонитрил, ΌΜΕ или дихлорметан, в присутствии основания, такого как К2СО3, триэтиламин, и, если Ζ обозначает группу ОН, в присутствии реагента, активирующего кислотную функцию, такого как ВОР, ТВТи или СОТ, согласно следующей схеме:
- 7 011076
Полученное соединение 11 можно затем превратить в соединение формулы 9 согласно схеме, описанной выше.
Соединение 13, если оно отсутствует в продаже, может быть получено путем перевода продаваемой карбоновой кислоты в ее соответствующий гомолог согласно классическим способам, таким как реакции типа ЛгпШ-ЕМсй (Те1гайебгоп Ьей., 1979, 29, 2667; Абуапсек ίη Огдашс Сйет181гу, ЕМагсй, 3гб Ебйюп, ХУбеу 1п1ег8с1епсе, р.1405-1407), согласно следующей схеме:
НО.
2) ΟΗ3Ν2
3) НгО, Ад2С>..
повторенная р-2 раз ла
Синтез 2.3
Соединения формулы 9, в которой К'3 представляет собой предшественник группы К3, а К.3 обозначает группу -(СН2)р СО-А, описанную выше, могут быть получены из соединений формулы 14, в которой Ζ имеет указанное выше значение, путем взаимодействия с соединением А'Н в присутствии основания, такого как К2СО3, триэтиламин или карбоната цезия, и, если Ζ обозначает группу -ОН, в присутствии реагента, активирующего кислотную функцию, такого как ВОР, ТВТи или СЭ1, в растворителе, таком как, например, ТНЕ, ацетонитрил или ΌΜΕ, при температуре от 0 до 150°С согласно следующей схеме:
основание
О
О а
Соединения формулы 14, если они отсутствуют в продаже, можно получить из монозащищенного пиперазина или гомопиперазина и реактива 15, в котором Ζ имеет указанное выше значение, с использованием реакции ацилирования или присоединения пептидного типа в присутствии основания, такого как К2СО3, триэтиламин или карбонат цезия, или агента сочетания, такого как ВОР, ТВТИ или СЭ1, в растворителе, таком как, например, ТНЕ, ацетонитрил или ΌΜΕ, при температуре от 0 до 150°С согласно следующей схеме:
Затем соединение 16 подвергают восстановлению амидной функциональной группы, например, с помощью ЫА1Н4 в ТНЕ или этиловом эфире при температуре от 0 до 50°С. Полученное промежуточное соединение освобождают от защитной группы и затем окисляют до карбоновой кислоты 17, например, с помощью СгО3 или других реагентов в соответствии с Абуапсек ш Огдашс Сйет181гу, ЕМагсй, 3гб Еб11юп, \УПеу 1п1ег8с1епсе, р.1537-1539, согласно следующей схеме:
- 8 011076
Затем соединение 17, при желании, превращают в соединение формулы 14 или используют его в форме кислоты (Ζ=ΟΗ).
В качестве варианта соединения формулы 17 могут быть получены взаимодействием монозащищенного пиперазина или гомопиперазина с реактивом 18 формулы в которой X имеет значения, указанные выше, и Я обозначает группу (С1-С4)алкил, алкилированием азота в присутствии основания, такого как К2СО3, триэтиламин или карбонат цезия, в растворителе, таком как ΤΗΡ, ацетонитрил, толуол или ΌΜΡ, при температуре 25-150°С согласно следующей схеме:
Полученное соединение 19 превращают затем в кислоту формулы 17 путем омыления или кислотного гидролиза, или любым другим способом, известным специалисту.
Синтез 2.4
Соединения формулы 9, в которой Я'3 представляет собой предшественник группы Я3, а Я3 обозначает группу -СО(СН2)р-А, в которой А обозначает
-<? “<р иэ-,
Йе ^8 р обозначает 1, 2, 3, 4 и Я4, Я5, Яб имеют значения, указанные выше, могут быть получены с использованием способа, описанного в синтезе 2.1, описанном выше.
Синтез 2.5
Соединения формулы 9, в которой Я'3 представляет собой предшественник группы Я3, а Я3 обозначает группу -СО(СН2)р-А, в которой А обозначает
р обозначает 0, 1, 2, 3, 4 и Я7 имеет значения, указанные выше, могут быть получены с использованием способа, описанного в Синтезе 2,1, описанном выше.
Синтез 2.б
Соединения формулы 9, в которой Я'3 представляет собой предшественник группы Я3, а Я3 обозначает группу -В, могут быть получены взаимодействием монозащищенного пиперазина или гомопиперазина с кетоном В', являющимся предшественником В, реакцией восстановительного аминирования в присутствии восстановителя, такого как №1НВ(ОЛе)3. Ν;·ιΒΗ3ί.'Ν. в растворителе, таком как 1,2дихлорэтан, дихлорметан, ΤΗΡ, при температурах в интервале 0-70°С (8уп1й. Соттип., 1998, 2б1 (10),
- 9 011076
1897-1905, Ютд.Скет., 1992, 57(11), 3218-3225, Ютд.Сйет, 1996, 61, 3849-38(52, Тейайебгоп Ьей., 1990,
31, 5595-5598), согласно следующей схеме:
?Р ?Р МаНВ(0Ас)1 А(СНЛ
И в· V
Используемые кетоны В' находятся в продаже или могут быть синтезированы согласно способу, описанному в Ютд.Сйет., 1989, 54, 1249-1256.
Соединения формулы (I) согласно изобретению могут быть получены согласно общей схеме 1, представленной ниже.
Как показано на схеме 1, соединения согласно изобретению получают в результате реакции присоединения производного аминотиазола формулы (II), в которой К.1, Β2. Υ имеют указанное выше значение, с аминопроизводным формулы (III), в которой В'3 представляет собой предшественник группы В3 или группу В3, которая имеет указанное выше значение, и а имеет значение, указанное выше.
В соответствии со схемой 1 производное аминотиазола формулы (II) вводят в контакт с агентом сочетания в течение 2-16 ч, затем с аминопроизводным формулы (III) в течение 0,5-4 ч.
Агент сочетания может быть выбран из тех, которые известны специалисту, например фосген, ди(И-сукцинимидил)карбонат, 1,1'-карбонилдиимидазол, в соответствии со способами присоединения, изложенными в документе Епсус1ореб1а о£ Веадейз £от Отдашс ЗупШеык, Ь.А.Радиейе, уо1ите 1, р.1006; уо1ите 4, р.2304; уо1ите 6, р.4107.
Реакцию можно проводить в различных растворителях, например в дихлорметане, диметилформамиде, толуоле, в присутствии основания, такого как триэтиламин, К2СО3, при температуре 0-100°С.
Соединения согласно изобретению формулы (I), в которой В3 представляет собой группу -СО(СН2)р-А (или -СО(СН2)р-А'), в которой А и р имеют значения, указанные выше, и А' представляет собой предшественник группы А, могут быть получены согласно следующей схеме 2.
В соответствии со схемой 2, производное аминотиазола формулы (VIII), в которой К.1, В2, Υ, а и р имеют указанное выше значение и X обозначает удаляемую группу, подвергают взаимодействию с соединением А'Н, предшественником группы А, или с соединением АН, описанным выше, с получением соединения формулы (XII) (соединение формулы (I), в которой В3 представляет собой группу -СО(СН2)рА).
Реакцию осуществляют в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметилформамид, в присутствии основания, такого как триэтиламин или К2СО3, при температуре в интервале от комнатной до 150°С в течение 1-24 ч.
Соединения согласно изобретению формулы (I), в которой В3 представляет собой группу -(СН2)р-А, могут быть получены известным способом из соединения формулы (XII), описанного выше, непосредственным восстановлением карбонильной функциональной группы с помощью восстановителя, такого как Веб-А1, Ь1А1Н4, в соответствии со следующей схемой 3.
- 10 011076
В качестве варианта, соединения формулы (I) могут быть получены из соединения формулы (XII), в которой группа А защищается перед реакцией восстановления, в частности, в случае, если группа А содержит функциональные группы, несовместимые с типом используемого восстановителя. Затем, после восстановления, соединение формулы (I) получают посредством снятия защиты с группы А и возможной функционализации группы А.
Соединения формулы (VIII) могут быть получены в соответствии со следующей схемой 4.
Схема 4
В соответствии со схемой 4, производное аминотиазола формулы (II), описанное выше, подвергают реакции присоединения с аминопроизводным формулы (IV), в которой Ср представляет собой защитную группу, например бензильную группу или Вос, и а имеет указанные выше значения, с получением соединения формулы (V). Реакцию осуществляют в тех же условиях, которые описаны выше в отношении схемы 1.
В соединении формулы (V) затем удаляют защитную группу в соответствии со способами, известными специалисту, и получают соединение формулы (VI), которое подвергают взаимодействию с соединением формулы (VII), в которой Ζ обозначает удаляемую группу или группу, получаемую после активации карбоксильной функциональной группы кислоты, и X является удаляемой группой, с получением соединения формулы (VIII), в которой К1, В2, Υ, X и а имеют значение, указанное выше.
В качестве варианта, соединения формулы (VIII) могут быть получены в соответствии со следующей схемой 5:
Схема 5
- 11 011076
В соответствии со схемой 5, соединение формулы (VII), в которой X имеет указанное выше значение и Ζ обозначает удаляемую группу или группу, получаемую после активации карбоксильной функциональной группы кислоты, может сочетаться с соединением формулы (IV) путем ацилирования или присоединением пептидного типа в присутствии основания, такого как К2СО3, триэтиламин или карбонат цезия, или агента сочетания, такого как ВОР, ТВТи или СЭ1. в растворителе, таком как, например, ТНР, ацетонитрил или ΌΜΡ, при температуре от 0 до 150°С. Таким образом получают соединение формулы (IX). После снятия защиты с соединения формулы (IX) получают соединение формулы (X), которое подвергают затем сочетанию с аминотиазольным соединением формулы (II) в условиях, идентичных условиям, описанным в отношении схемы 1.
В описанных общих схемах синтеза исходные соединения и реагенты, в отношении которых не дано описание их получения, являются продуктами, имеющимися в продаже, или описанными в литературе, или же они могут быть получены в соответствии со способами, описанными в литературе или известными специалисту.
Следующие ниже примеры описывают получение соединений согласно изобретению. Эти примеры не носят ограничивающий характер и предназначены для иллюстрации настоящего изобретения. Номера соединений, иллюстрированных примерами, соответствуют номерам, указанным в таблице II, которая описывает химическую структуру и физические свойства некоторых соединений согласно изобретению.
В методиках приготовления и в примерах использованы следующие сокращения:
СуНех = циклогексильная группа;
ТА = комнатная температура;
ЭСМ = дихлорметан;
Э8С = ди(Х-сукцинимидил)карбонат;
ЭШЕА = диизопропилэтиламин;
ТНР = тетрагидрофуран;
ВОР = бензотриазол-1-ил-окси-трис(диметиламино)-фосфонийгексафторфосфат;
Т. пл. = температура плавления;
СП! = 1,1'-карбонилдиимидазол;
ΌΜΡ = диметилформамид;
ЭСЕ = дихлорэтан;
ТРА = трифторуксусная кислота;
К.сб-А1® = гидрид натрий-бис(2-метоксиэтокси)алюминия;
ТВМЕ = трет-бутилметиловый эфир;
ТВТИ = 2-(1Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторборат;
Получение производных аминотиазола формулы (II)
Соединения формулы (II), в которой Υ обозначает Н (получения 1.1-1.25), Βι и В2 находятся соответственно в положении 2 и 5 фенильного кольца.
Получение 1.1. 4-(2-метокси-5-пропоксифенил)-1,3-тиазол-2-амин.
A) 1-(2-гидрокси-5-пропоксифенил)этанон
В сосуд объемом 500 мл помещают 10 г 2,5-дигидроксиацетофенона, суспензированные в 100 мл ацетона, добавляют 9,14 г безводного К2СО3 с последующим введением 12,4 г пропилиодида. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 30 ч. После снижения температуры до комнатной среду фильтруют на СеШе®, затем концентрируют. Полученное масло коричневого цвета поглощают с помощью АеОЕ1, фильтруют, промывают водой, 2М раствором НС1, затем насыщенным раствором №1С1. Органическую фазу испаряют с получением пасты черного цвета. Пасту обрабатывают хлороформом и фильтруют. Среду концентрируют до получения 11,4 г твердого вещества черного цвета. Полученный продукт поглощают абсолютным этанолом. Раствор помещают в морозильник на 10 мин, образуется осадок твердого вещества, который отделяют фильтрацией. Фильтрат концентрируют, поглощают этанолом, охлаждают в морозильнике, затем снова фильтруют. Эту операцию повторяют 4 раза и получают 8,35 г целевого соединения в виде порошка.
B) 1-(2-метокси-5-пропоксифенил)этанон
К раствору 35 г полученного выше твердого продукта в 350 мл ΌΜΡ добавляют 49,8 г К2СО3, затем 22,4 мл метилиодида. Реакционную среду нагревают в течение 12 ч при 60°С. После снижения температуры до комнатной среду фильтруют на Се1йе®, разбавляют эфиром и промывают 2М раствором НС1. Водную фазу дважды экстрагируют эфиром. Объединенные органические фазы промывают разбавленным раствором гидроксида натрия, затем 2 раза водой и затем насыщенным раствором ЫаС1. Органическую фазу сушат над Мд8О4, затем испаряют с получением 35,55 г масла коричневого цвета. Масло перегоняют при пониженном давлении и при 115°С с получением 32,8 г целевого соединения в виде масла.
C) 2-бром-1-(2-метокси-5-пропоксифенил)этанон
К раствору 16,4 г масла, полученного на предыдущей стадии, в 100 мл метанола прикапывают 4,8 мл брома. Среду перемешивают 30 мин при комнатной температуре, затем выпаривают. Полученное масло поглощают дихлорметаном, промывают 3 раза водой, затем сушат над Мд8О4, выпаривают и по
- 12 011076 лучают 24,5 г масла коричневого цвета.
Ό) 4-(2-метокси-5-пропоксифенил)-1,3-тиазол-2-амин
К раствору 42 г бромкетона, полученного на предыдущей стадии, в 200 мл этанола, добавляют 24,5 г тиомочевины. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч 30 мин. Реакционную среду помещают в холодильник на 12 ч, затем фильтруют. Отфильтрованное твердое вещество промывают сначала небольшим количеством холодного этанола, затем эфиром. Получают 25 г бромгидрата.
Твердое вещество суспензируют в смеси вода/дихлорметан и подщелачивают добавлением гидроксида натрия. Водную фазу 2 раза экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над Мд8О4, затем испаряют. Полученное масло хроматографируют на силикагеле и получают 12 г целевого продукта в виде порошка. Т.пл.= 76°С.
Получение 1.2. 4-(5-бутил-2-метоксифенил)-1,3-тиазол-2-амин.
A) 4-бутилфенилацетат
Раствор 10 г 4-н-бутилфенола, 10 мл Ас2О и 8 мл пиридина перемешивают при кипении с обратным холодильником в 10 мл дихлорметана. После 2 ч перемешивания реакционную среду охлаждают до комнатной температуры, разбавляют дихлорметаном, промывают водой, затем 1М раствором НС1, насыщенным раствором Си8О4, водой и сушат над Мд8О4. После выпаривания получают 10,8 г целевого соединения в виде масла.
B) 1-(5-бутил-2-гидроксифенил)этанон
К 5 г масла, полученного на предыдущей стадии, находящегося в емкости объемом 100 мл, прибавляют за несколько приемов 3,22 г А1С13. Реакционную среду нагревают в течение 1 ч при температуре 130°С. После охлаждения до комнатной температуры в неочищенную реакционную среду вливают подкисленную с помощью 35% НС1 ледяную воду. Среду помещают в ультразвуковую камеру. Добавляют АсОЕ1 и получают по истечении 15 мин солюбилизированную среду. Водную фазу экстрагируют 3 раза с помощью АсОЕ1, органические фазы промывают водой, затем насыщенным раствором ЫаС1. После сушки над Мд8О4 и выпаривания получают 4,5 г масла желтого цвета.
C) 1-(5-бутил-2-метоксифенил)этанон
К раствору 1 г масла, полученного на предыдущей стадии, в 10 мл ΌΜΕ прибавляют 1,44 г К2СО3, затем 0,648 мл метилиодида. Среду нагревают при 60°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры среду фильтруют на С’сШс®. разбавляют эфиром и промывают 2М раствором НС1. Водную фазу экстрагируют 2 раза эфиром. Объединенные органические фазы промывают разбавленным раствором гидроксида натрия, затем дважды промывают водой, а затем насыщенным раствором №01. Органическую фазу сушат над Мд8О4, затем выпаривают и получают 1,27 г масла коричневого цвета. Масло очищают на хроматографической колонке и получают 0,66 г целевого продукта.
Ό) 4-(5-бутил-2-метоксифенил)-1,3-тиазол-2-амин
К раствору 0,66 г продукта, полученного на предыдущей стадии, в 10 мл метанола добавляют 0,19 мл брома. Среду перемешивают в течение 10 мин, затем выпаривают и остаток поглощают дихлорметаном. Органическую фазу промывают 3 раза водой, затем сушат над Мд8О4. После выпаривания получают 0,79 г целевого продукта. Полученное соединение растворяют в 5 мл этанола в присутствии 0,46 г тиомочевины и кипятят среду с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. При охлаждении до комнатной температуры выпадает осадок твердого вещества. Полученный твердый продукт промывают небольшим количеством холодного этанола, затем эфиром. Получают 0,6 г бромгидрата.
Твердое вещество суспензируют в смеси вода/дихлорметан и подщелачивают путем добавления гидроксида натрия. Водную фазу 2 раза экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над Мд8О4, затем выпаривают с получением 0,34 г масла желтого цвета, которое медленно кристаллизуется. Маточные растворы упаривают, затем перемешивают в смеси вода/дихлорметан и подщелачивают путем добавления гидроксида натрия. Водную фазу 2 раза экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над Мд8О4, затем выпаривают. Полученное масло хроматографируют на силикагеле и получают 0,18 г целевого продукта. Т.пл .= 48°С.
Получение 1.22. 4-(5-пентафторэтил-2-метоксифенил)-1,3-тиазол-2-амин.
A) 1 -метокси-4-пентафторэтилбензол
В трехгорлую колбу, объемом 500 мл, снабженную насадкой Дина-Старка и холодильником, вводят в инертной атмосфере 8,3 г пентафторпропионата калия и 9,8 г Си1. Добавляют 90 мл ОМЕ и 110 мл толуола. Среду нагревают до 140°С в атмосфере азота и отгоняют 80 мл толуола. Затем реакционную среду охлаждают до комнатной температуры и обескислораживают путем барботирования азота. Затем добавляют 6 г иоданизола и нагревают при 155°С в течение 20 ч. После возвращения к комнатной температуре среду разбавляют в 200 мл смеси вода/этиловый эфир. Среду затем фильтруют на Се1йе®. Органическую фазу промывают 3 раза водой, сушат над Мд8О4 и выпаривают с получением 4,3 г масла каштанового цвета.
B) 1-(2-метокси-5-пентафторэтилфенил)этанон
К раствору 3,5 г 1-метокси-4-пентафторэтилбензола в 50 мл безводного ТНЕ прибавляют при -70°С 7,4 мл 2,5М раствора ВиЫ в гексане. Среду перемешивают 30 мин при -70°С, затем 45 мин при 0°С. За
- 13 011076 тем прибавляют 15,5 мл 1М раствора хлорида цинка в эфире. После 10 мин перемешивания при 0°С добавляют 1,33 мл ацетилхлорида. Из среды вытесняют кислород с помощью азота и вводят 332 мг бензил(хлор)-бис(трифенилфосфин)палладия в 5 мл безводного ТНЕ. Среду перемешивают 2 ч 30 мин при 0°С, затем 72 ч при комнатной температуре. Среду выливают в 2,5М раствор НС1, затем экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают с помощью 5% раствора №1НС03, в воде, затем водой и насыщенным раствором №С1. После сушки над Мд§04 и выпаривания неочищенную среду очищают способом флеш-хроматографии на колонке из диоксида кремния и получают 2,25 г твердого вещества белого цвета. Т.пл.=47°С.
С) 4-(2-метокси-5-пентафторэтилфенил)тиазол-2-иламин
К раствору 2,25 г продукта, полученного на предыдущей стадии, в 10 мл метанола прибавляют 0,5 мл брома, растворенного в 8 мл метанола. Среду перемешивают 10 мин, затем выпаривают и остаток поглощают дихлорметаном. Органическую фазу промывают 3 раза водой, затем сушат над Мд§04. После выпаривания получают 2,63 г бромсодержащего продукта. Полученное соединение растворяют в 15 мл метанола в присутствии 1,25 г тиомочевины и среду кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. При охлаждении до комнатной температуры выпадает в осадок твердое вещество. Полученное твердое вещество промывают этиловым эфиром. Твердое вещество суспензируют в смеси вода/дихлорметан и подщелачивают путем добавления гидроксида натрия. Водную фазу экстрагируют 2 раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над Мд§04 и выпаривают с получением 1,63 г твердого вещества желтого цвета. Т.пл.=125°С.
Получение 1.3. 4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)-1,3-тиазол-2-амин.
A) К раствору 5 г 4-циклогексилфенола в 60 мл ИМЕ прибавляют 7,84 г К2С03, затем 3,53 мл метилиодида. Среду нагревают при 60°С в течение ночи. После возвращения к комнатной температуре среду фильтруют на Се1йе®, затем разбавляют эфиром и гидролизуют водой. Водную фазу подкисляют, затем экстрагируют 3 раза с помощью 50 мл эфира. Объединенные органические фазы промывают разбавленным раствором гидроксида натрия, затем 2 раза водой и потом насыщенным раствором №С1. Органическую фазу сушат над Мд§04 и выпаривают с получением 4,31 г целевого соединения в виде твердого вещества. Т.пл.=67°С.
B) 1-(5-циклогексил-2-метоксифенил)этанон
Суспензию 5,6 г А1С13 в 40 мл дихлорметана охлаждают до -10°С. Прибавляют 3 мл АсС1 и 4 г соединения, полученного на предыдущей стадии. Среду перемешивают 1 ч при -10°С, затем выливают в колбу, содержащую смесь льда с 35% НС1. После декантации объединенные органические фазы сушат над Мд§04 и выпаривают с получением 4,54 г целевого соединения.
C) 4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)-1,3 -тиазол-2-амин
К раствору 4,5 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 25 мл метанола прикапывают 1,16 мл брома. Среду перемешивают 30 мин при комнатной температуре, в процессе чего она становится очень вязкой. Добавляют 5 мл метанола, а затем 3,23 г тиомочевины. Среду кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения ее до комнатной температуры выпадает осадок твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывают, затем промывают небольшим количеством холодного метанола. Твердое вещество суспензируют в смеси вода/дихлорметан и подщелачивают путем добавления гидроксида натрия. Водную фазу экстрагируют 2 раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над Мд§04 и выпаривают с получением 3,33 г целевого соединения в виде твердого продукта. Т.пл.=113°С.
Получение 1.4. 4-(2-метокси-5-пропилфенил)-1,3-тиазол-2-амин.
A) 1-(2-метокси-5-пропилфенил)этанон
Суспензию 10,6 г А1С13 в 150 мл дихлорметана охлаждают до -10°С. Прибавляют 5,7 мл АсС1 и 6 г 4-пропиланизола. Среду перемешивают 30 мин при -10°С, затем выливают в колбу, содержащую смесь льда с 35% НС1. После декантации водную фазу экстрагируют 3 раза дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают водой, затем насыщенным раствором №С1, сушат над Мд§04 и выпаривают с получением 7,86 г масла коричневого цвета (количественный выход).
B) 2-бром-1-(2-метокси-5-пропилфенил)этанон
К раствору 7,86 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 80 мл метанола прибавляют по каплям 2,46 мл брома, растворенного в 40 мл метанола. Среду перемешивают 30 мин при комнатной температуре, затем выпаривают. Полученное масло поглощают дихлорметаном, промывают 3 раза водой, затем сушат над Мд§04 и выпаривают с получением 11,25 г (количественный выход) масла желтого цвета.
C) 4-(2-метокси-5-пропилфенил)-1,3-тиазол-2-амин
К раствору 8 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 60 мл этанола прибавляют 4,94 г тиомочевины. Среду кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч 30 мин. Затем среду помещают в холодильник на 12 ч и после этого фильтруют. Полученное после фильтрации твердое вещество промывают небольшим количеством холодного этанола, а затем эфиром. Процедуру повторяют еще один раз. Твердое вещество суспензируют в смеси вода/дихлорметан и подщелачивают путем добавления гидроксида натрия. Водную фазу экстрагируют 2 раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы су
- 14 011076 шат над Мд§04 и выпаривают с получением 4,89 г масла коричневого цвета, которое медленно кристаллизуется (67%).
Маточные растворы выпаривают, затем перемешивают в смеси вода/дихлорметан и подщелачивают путем добавления гидроксида натрия. Водную фазу экстрагируют 2 раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над Мд§04 и выпаривают. Полученное масло хроматографируют на силикагеле и получают 580 мг целевого продукта. Выход (общий)=75%. Т.пл.=84°С.
Работая в соответствии с изложенными выше методиками, получают соединения формулы (II), представленные в следующей ниже табл. I.
Таблица 1
| Получение п* | Κι | Соль | Т.Ш1.СС) Μ | |
| 1.1 | •ОМе | -ОРг | Т.пл.=76*С | |
| 12 | -ОМе | -ηΒυ | ΐ.ηπ«48Ό | |
| 1.2 Ыв | -ΟΜθ | πΒυ | НВг | Т.пл.» 186*0 ' |
| 1.3. | -ΟΜθ | Ό | ϊ.ηη,β 113’0 | |
| 1.4 | -ОМе | -ηΡτ' | Т.ПП.=84’С | |
| 1.5 | -ΟΕΙ | -ΕΙ | Τ.ηη. = 83*0 | |
| 1.В | -ΟΜθ | -Εί | Τ.ηπ? 100Ό | |
| 1.7 | -ΟΕΙ | Ό | Т.пл.= 110Ό | |
| 1.8 | -ΟΜθ | Ό | Т.ПЛ.= 110*0 | |
| 1.9 | -ΟΕί | -пВи | Τ.ηη.·65Ό |
- 15 011076
| 1.10 | -ОМе | СР3 | • | Тип.» 144*0 |
| 1.11 | ОМе | 4Рг | Т.пл.= 109'С ‘ | |
| 1.12 | ОМе | -Ме | Тт = 121’С ‘ | |
| 1.13 | ГБ | -η Ви | Т.пл. = 59’С | |
| 1.14 | •ом» | I а О К £ | Т.пл~91-93С | |
| 1.16 | -а | СР3 | Т.пллПО’С | |
| 1.17 | -он | Μθ | Т.т= 124’0 | |
| 1.18 | ОМе | -СН(пРг}2 | НС! | МН* = 305,4 1=7,61 |
| 1.19 | -ОпРг | -пВи | 1пл-=63’С | |
| 120 | ОМе | -пНвх | Т.пл.= 43’С | |
| 121 | -ΟΕί | -пНех | Т.пл.= 75‘С · | |
| 1.22 | -ОМе | СР3СЕг | Т.пл.я125-С | |
| 123 | -0Е1 | СРзСЕа | МН4=338 1=7,88 | |
| 1.24 | -ΟΕί | -ПРГ | - | Т.пл.= 87’С |
| 1.25 | ΟΕί ' | Циклопентил | * | Т.пл.= 128’С |
Получение производных аминотиазола формулы (II).
Соединения формулы (II), в которой Υ обозначает атом фтора (получения 1.26 и 1.27), Κι и К2 находятся соответственно в положении 2 и 5 фенильного кольца.
Получение 1.26. 4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)-5-фтортиазол-2-иламин.
К раствору 2,5 г соединения, полученного в примере получения 1.3, описанном выше, в 30 мл ΌΜΕ прибавляют при 0°С 3,4 г 8с1се1Пиог® и перемешивают среду в течение 2 ч при комнатной температуре. Среду гидролизуют 2М раствором аммиака в этаноле, концентрируют, затем разбавляют водой. Сырой продукт фильтруют, твердое вещество обрабатывают дихлорметаном, промывают водой, затем 1М раствором гидроксида натрия, а затем насыщенным раствором №С1. После сушки органической фазы над Мд§04 и выпаривания неочищенный продукт очищают флеш-хроматографией. Получают 600 мг целевого соединения в виде порошка белого цвета. Т.пл.=159°С.
Получение 1.27. 4-(5-пропил-2-метоксифенил)-5-фтортиазол-2-иламин.
Соединение получают в соответствии с описанием получения 1.26 из соединения, полученного в примере получения 1.4. Т.пл.= 107°С.
Элементный анализ: С% 59,06 (теоретический 58.63), Н% 5,85 (теоретический 5,68), Ν% 10,22 (теоретический 10,52).
Пример 1 (соединение п°9) №[4-(2-метокси-5-пропилфенил)тиазол-2-ил]-№-[4-(3-морфолин-4-илпропил)пиперазин-1-ил]-карбамид.
- 16 011076
Соединение общей формулы (I), в которой Κι = 2-ОМе; К2=5-н.пропил К3=3-(морфолин-4-илпропил); а=2
1.1. Получение Ы-[4-(2-метокси-5-пропилфенил)тиазол-2-ил]-М'-[4-(3-морфолин-4-илпропил)пиперазин-1 -ил]карбамида.
К раствору 0,1 г 4-(2-метокси-5-пропилфенил)-1,3-тиазол-2-амина, полученного в примере получения 1.4, описанном выше, в 2 мл ΌΜΕ прибавляют 0,18 г Э8С и перемешивают среду в течение 12 ч при комнатной температуре. Добавляют 0,05 г 1-(морфолин-4-илпропил)пиперазина и перемешивают среду в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную среду гидролизуют насыщенным раствором ΝαНСО3, затем экстрагируют с помощью ЭСМ. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором №С1, затем концентрируют. После сушки над Мд§О4 раствор концентрируют и очищают флеш-хроматографией на силикагеле. Твердое вещество поглощают с помощью ЭСМ, обрабатывают 2М раствором НС1 в эфире, затем суспензию выпаривают и получают 0,077 г целевого соединения в виде его хлоргидрата. Т.пл.=229°С.
Пример 2 (соединение п°35) №[4-(2-метокси-5-пропилфенил)тиазол-2-ил]-№-[4-[2-(3-этиламинопирролидин-1 -ил)этил]-[1,4] диазепан-1-ил]карбамид.
Соединение общей формулы (I), в которой К!=2-ОСН3; К2=5-(СН2)2СН3; К3=4-[2-(3-этиламинопирролидин-1-ил)этил]; а=3
2.1. Получение №[4-(2-метокси-5-пропилфенил)тиазол-2-ил]-№-[4-(2-хлорацетил)-[1,4]диазепан-1ил]карбамида.
К раствору 3,87 г 4-(2-метокси-5-пропилфенил)-1,3-тиазол-2-амина, полученного в примере получения 1.4, описанном выше, в 60 мл ЭСМ прибавляют 4 г Э8С и перемешивают среду в течение 12 ч при комнатной температуре. Добавляют 5,7 г 2-хлор-1-[1,4]диазепан-1-ил-этанона и 3,26 мл триэтиламина. Перемешивают среду в течение 3 ч при комнатной температуре. Среду гидролизуют насыщенным раствором NаНСО3, затем экстрагируют с помощью ЭСМ. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором №С1, затем концентрируют. После сушки над Мд§О4 раствор концентрируют с получением 5,9 г целевого соединения. МН+=452 при ΐ=8,53 мин.
2.2. Получение №[4-(2-метокси-5-пропилфенил)тиазол-2-ил]-№-[4-[2-(3-ацетиламинопирролидин1-ил)ацетил]-[1,4]-диазепан-1-ил]карбамида (соединение п°32).
Соединение общей формулы (I), в которой К1=2-ОСН3; К2=5-(СН2)2СН3; Κ3=4-[2-(3ацетиламинопирролидин-1-ил)ацетил]; а=3.
К раствору 2 г [4-(2-метокси-5-пропилфенил)тиазол-2-ил]амида 4-(2-хлорацетил)-[1,4]диазепан-1карбоновой кислоты, полученного на стадии 2.1, в 10 мл ацетонитрила прибавляют 0,62 г 3ацетамидопирролидина, затем 0,612 г К2СО3. Среду перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. После фильтрации среду промывают 1М раствором №ОН, затем водой и насыщенным раствором №С1. После сушки над Мд§О4 раствор концентрируют, затем очищают флеш-хроматографией и получают 0,95 г целевого продукта. Элементный анализ: С%=56,94; Н%=6,89; Ν%= 14,52 (2Н2О). МН+=543 при ΐ=5,85 мин.
2.3. Получение №[4-(2-метокси-5-пропилфенил)тиазол-2-ил]-№-[4-[2-(3-этиламинопирролидин-1ил)этил]-[1,4]-диазепан-1 -ил] карбамида.
К раствору 0,79 г [4-(2-метокси-5-пропилфенил)тиазол-2-ил]амида [4-[2-(3-ацетиламинопирролидин-1-ил)ацетил]-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты, полученной на стадии 2.2, в 3 мл ЭСМ прибавляют при 0°С 2,2 мл 65% раствора Кеб-А1 в толуоле. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре среду концентрируют, затем поглощают с помощью ЭСМ и промывают 1М раствором гидроксида натрия, водой, затем насыщенным раствором №С1. После сушки над Мд§О4 органическую фазу концентрируют, затем очищают флеш-хроматографией и получают 0,27 г целевого продукта. МН+=515 при ΐ=8,77 мин.
Пример 3 (соединение п°76) (К)№[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил]-№-[4-(1-метилпиперидин-3-илметил)пиперазин-1 -ил] карбамид.
Соединение общей формулы (I), в которой К1=2-ОСН3; К2=5-СуНех; К3=(К)4-(1-метилпиперидин-3илметил]; а=2
- 17 011076
3.1. Получение трет-бутилового эфира (К)-3-метансульфонилоксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 5 г трет-бутилового эфира (К)-3-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты в 80 мл ЭСМ. охлажденному до 0°С, прибавляют 2,16 мл метансульфонилхлорида, затем 3,86 мл триэтиламина. Реакционную среду перемешивают в течение 1 ч 30 мин при 0°С, затем добавляют 0,7 мл триэтиламина и 0,54 мл метансульфонилхлорида. После выдерживания среды в течение 30 мин при 0°С реакционную среду гидролизуют, органическую фазу промывают два раза водой, затем насыщенным раствором №1С1 и потом сушат над Мд§О4. Среду выпаривают с получением 6,8 г масла бледно-желтого цвета.
3.2. Получение трет-бутилового эфира (К)-3-(4-бензилпиперазин-1-илметил)пиперидин-1- карбоновой кислоты.
Неочищенный продукт, полученный на стадии 3.1, растворяют в 75 мл толуола. Прибавляют 12,16 г бензилпиперазина и затем реакционную среду помещают в герметичную емкость и нагревают в течение 5 ч при 150°С. После охлаждения до комнатной температуры среду разбавляют в смеси эфир/пентан (1/1), дважды промывают насыщенным раствором NаНСОз, дважды промывают водой, затем насыщенным раствором №С1. После сушки над Мд§О4 и выпаривания сырой продукт очищают флешхроматографией на силикателе с получением 5,73 г твердого целевого продукта. МН+=374 при ΐ=5,26 мин.
3.3. Получение (К)-1 -бензил-4-( 1-метилпиперидин-3 -илметил)пиперазина.
К раствору 1 г Ь1Л1Н4 в 45 мл ТНЕ, охлажденному до 0°С, прибавляют 5 г соединения, полученного на стадии 3.2, растворенного в 45 мл ТНЕ. Среду перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем охлаждают до 0°С. Прибавляют 0,96 мл воды, затем 3 мл 5М раствора №ОН, полученную среду фильтруют и твердое вещество промывают эфиром. Фильтрат выпаривают, поглощают остаток эфиром, промывают два раза насыщенным раствором NаНСОз, затем насыщенным раствором №С1.
После сушки над Мд§О4 и выпаривания получают 3,5 г целевого продукта.
МН+=288 при ΐ=5,68 мин.
3.4. Получение (К)-1-(1-метилпиперидин-3-илметил)пиперазина.
Раствор 3,46 г соединения, полученного на стадии 3.3, в 100 мл метанола гидрируют в присутствии 1,9 г катализатора Рб/С с 10% влажностью при давлении водорода 800 кПа и температуре 40°С в течение 3 ч. Среду фильтруют, затем выпаривают с получением 2,26 г бесцветного масла.
3.5. Получение (К.)№[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил]-№-[4-(1-метилпиперидин-3илметил)пиперазин-1 -ил] карбамида.
Синтез этого соединения осуществляют в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)-1,3-тиазол-2-амина, описанного в примере получения 1.3, и из соединения, полученного на стадии 3.4. Т.пл.=108°С; [α]Β 25=-27° (с=1,05; МеОН).
Пример 4 (соединение η°70) №[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил]-№-[4-(1-изопропилпиперидин-3-ил)пиперазин-1 -ил] карбамид.
Соединение общей формулы (I), в которой К1=2-ОСН3; К2=5-СуНех; К.3=4-(1-изопропилпиперидин3-ил); а=2
4.1. Получение трет-бутилового эфира 4-(1-бензилпиперидин-3-ил)пиперазин-1-карбоновой кисло ты.
К суспензии 9,96 г гидрата моногидрохлорида 1-бензил-3-пиперидона, суспензированного в 200 мл ЭСМ, прибавляют 20 мл 10 гидроксида натрия. Реакционную среду перемешивают, органическую фазу декантируют, затем промывают насыщенным раствором №С1. После сушки над Мд§О4 органическую фазу концентрируют. Полученную смолу переносят в 180 мл ОСЕ, прибавляют 10,1 г Вос-пиперазина, затем 15,9 г NаΒН(ОΑс)3 и среду перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Среду концентрируют, затем поглощают с помощью ЛеОЕ1. Органическую фазу промывают два раза насыщенным раствором NаНСО3, затем насыщенным раствором №С1. После сушки над Мд§О4 органическую фазу концентрируют и получают 18,63 г целевого продукта. Т.пл.-103°С.
4.2. Получение 1-(1-бензилпиперидин-3-ил)пиперазина.
К раствору 9,2 г соединения, полученного на стадии 4.1, в 85 мл ЭСМ прибавляют 30 г ТНЕ. Среду перемешивают 5 ч при комнатной температуре, затем концентрируют. Полученный сырой продукт по
- 18 011076 глощают ЭСМ, затем промывают 4 раза 2М раствором гидроксида натрия. Органическую фазу промывают насыщенным раствором №1С1. После сушки над Мд§О4 органическую фазу концентрируют и получают 6,32 г целевого продукта.
ЯМР !Н: δ (ррт)=7,28 (с уш. 5Н), 3,43 (с уш. 2Н), 2,88 (д, 1Н), 2,70 (д, 1Н), 2,64 (м, 4Н), 2,43-2,22 (м, 5Н), 1,85-1,58 (м, 4Н), 1,39 (ддд, 1Н), 1,15 (ддд, 1Н).
4.3. Получение Ы-[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил]-Ы'-[4-(1-бензилпиперидин-3ил)пиперазин-1-ил] карбамида (соединение п°68).
Соединение общей формулы (I), в которой К1=2-ОСН3; К2=5-СуНех; К3=4-(1-бензилпиперидин-3ил); а=2.
Проводят процедуру, идентичную той, которая описана в примере 1, исходя из 4-(5-циклогексил-2метоксифенил)-1,3-тиазол-2-амина, описанного в получении 1.3, и из соединения, полученного на стадии
4.2. Т.пл.=90°С.
4.4. Получение Ы-[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил]-Ы'-[4-пиперидин-3-ил-пипе- разин-1-ил] карбамида (соединение п°69).
Соединение общей формулы (I), в которой К^-ОСНд К2=5-СуНех; К3=4-(пиперидин-3-ил); а=2.
К раствору 1,69 г соединения, полученного на стадии 4.3, в 10 мл ОСЕ прибавляют при 0°С 1,26 г хлорэтилхлорформиата. Температуру среды доводят до комнатной, затем нагревают с обратным холодильником в течение 45 мин. Среду выпаривают, затем поглощают 10 мл МеОН и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Сырой продукт фильтруют, твердое вещество промывают эфиром, затем сушат и получают 1,27 г целевого соединения в форме трихлоргидрата. Т.пл.=240°С. МН+=484 при 1=6,81 мин.
4.5. Получение Ы-[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил]-Ы'-[4-(1-изопропилпиперидин-3ил)пиперазин-1-ил] карбамида (соединение п°70).
Соединение общей формулы (I), в которой К£=2-ОСН3; К2=5-СуНех; К3=4-(1-изопропилпиперидин3-ил); а=2.
К раствору 0,2 г соединения, полученного на стадии 4.4, в 1,2 мл ОСЕ прибавляют 0,05 мл ацетона, затем 0,15 г ЫаВН(ОАс)3 и среду перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Добавляют 0,1 мл Εΐ3Ν, затем 0,1 мг NаВΗ(ОАс)3. Среду перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Среду концентрируют, затем поглощают АсОЕ1. Органическую фазу промывают два раза насыщенным раствором NаΗСО3, затем насыщенным раствором №С1. После сушки над Мд§О4 органическую фазу концентрируют, затем очищают флеш-хроматографией и получают 0,11 г целевого продукта. Т.пл.=130°С. МН+=526 при 1=7,06 мин.
Пример 5 (соединение п°74) ТС[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил]-№-[4-(1-метилпиперидин-2-карбонил)пиперазин-1-ил]карбамид.
Соединение общей формулы (I), в которой К=2-ОСН3; К2=5-СуНех; К3=4-(1-метилпиперидин-2карбонил); а=2
5.1. Получение трет-бутилового эфира 4-(1-бензилоксикарбонилпиперидин-2-карбонил)пиперазин1-карбоновой кислоты.
К раствору 8 г 1-Вос-пиперазина в 80 мл ацетонитрила прибавляют при 0°С 26,6 г ВОР, 13,6 г 1(карбобензилокси)-2-пиперидинкарбоновой кислоты, затем 11,9 мл триэтиламина. Среду перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, затем концентрируют. Среду поглощают АсОЕ1, промывают три раза насыщенным раствором №2СО3, затем насыщенным раствором №С1. После сушки над Мд§О4 и выпаривания получают 35,4 5 г неочищенного продукта реакции. Продукт поглощают с помощью ЭСМ, затем промывают два раза 5М раствором гидроксида натрия, затем насыщенным раствором Ναί,Ί и сушат над Мд§О4. После выпаривания твердый продукт растирают в ТВМЕ, фильтруют, промывают с помощью ТВМЕ, затем сушат и получают 17,93 г целевого соединения. Т.пл.= 102°С.
5.2. Получение трет-бутилового эфира 4-(пиперидин-2-карбонил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 1,79 г соединения, полученного на стадии 5.1, в 14 мл Е1ОН прибавляют в инертной атмосфере 3,9 мл циклогексадиена, затем 1,3 г 10% катализатора Ρά/С с 50% влажностью. Среду перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, затем фильтруют. Фильтрат выпаривают с получением 1,02 г целевого соединения.
5.3. Получение трет-бутилового эфира 4-(1-метилпиперидин-2-карбонил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 0,99 г соединения, полученного на стадии 5.2, в 11 мл ОСЕ прибавляют 0,54 мл 37% водного раствора формальдегида, затем 1,41 г NаВΗ(ОАс)3 и среду перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Среду разбавляют ЭСМ, фильтруют через хлопковый фильтр. Органическую фазу промы
- 19 011076 вают два раза насыщенным раствором ΝαΗίΌ^ затем насыщенным раствором №С1. После сушки над Мд§О4 и испарения растворителей получают 0,84 г целевого продукта.
5.4. Получение (1-метилпиперидин-2-ил)пиперазин-1-илметанона.
К раствору 0,84 г соединения, полученного на стадии 5.3, в 2 мл ЭСМ прибавляют 2 мл ТЕА. Среду перемешивают б ч при комнатной температуре. Среду выпаривают, поглощают остаток несколько раз с помощью ЭСМ и испаряют для удаления ТЕА. Среду разбавляют ЭСМ, затем обрабатывают 10% раствором ΝΗ4ΟΗ. Органическую фазу сушат над Мд§О4, затем выпаривают с получением 0,15 г целевого продукта.
5.5. Получение Ы-[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил]-М'-[4-(1-метилпиперидин-2карбонил)пиперазин-1 -ил] карбамида.
Процедуру осуществляют идентично той, которая описана в примере 1, исходя из 4-(5-циклогексил2-метоксифенил)-1,3-тиазол-2-амина, описанного в получении 1.3, и из соединения, полученного на стадии 5.4. Т.пл.=135°С.
Пример б (соединение п°88) Ы-[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил]-М'-[4-(1-метилпиперидин-2-илметил)пиперазин-1-ил]карбамид.
Соединение общей формулы (I), в которой Я1=2-ОСН3; Ε2=5-ί\Ηοχ; Я3=4-(1-метилпиперидин-2илметил); а=2
6.1. Получение трет-бутилового эфира 4-(1-бензилоксикарбонилпиперидин-2-илметил)пиперазин-1карбоновой кислоты.
К раствору 14 г соединения, полученного на стадии 5.1, в 50 мл ΤΗΕ прибавляют при 0°С 1б2 мл мольного раствора борана в ΤΗΕ в течение 30 мин. Среду перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, затем гидролизуют добавлением воды при 0°С. После разбавления в АсОЕ! среду промывают три раза насыщенным раствором Ыа2СО3, затем насыщенным раствором Ναί,Ί. После сушки над Мд§О4 и выпаривания получают 12,б г целевого соединения.
6.2. Получение трет-бутилового эфира 4-пиперидин-2-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты.
К раствору б,43 г соединения, полученного на стадии б.1, в 50 мл ΕΏΗ прибавляют в инертной атмосфере 14,5 мл циклогексадиена, затем 3,3 г 10% катализатора Рб/С с 50% влажностью. Среду перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч, затем фильтруют. Фильтрат выпаривают с получением 3,б3 г целевого соединения.
6.3. Получение трет-бутилового эфира 4-(1-метилпиперидин-2-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
К раствору 3,34 г соединения, полученного на стадии б.2, в 40 мл ОСЕ прибавляют 1,91 мл 37% водного раствора формальдегида и несколько шариков молекулярного сита 4А, затем 5 г ЫаВЩОАск и среду перемешивают 48 ч при комнатной температуре. Среду разбавляют в ЭСМ, фильтруют через хлопковый фильтр. Органическую фазу промывают два раза насыщенным раствором ΝαΗίΌ,^ затем насыщенным раствором №1С1. После сушки над Мд§О4 и испарения растворителей получают 3,28 г целевого продукта.
6.4. Получение 1-(1-метилпиперидин-2-илметил)пиперазина.
К раствору 3,28 г соединения, полученного на стадии б.3, в 1 мл диоксана прибавляют 1 мл 4М раствор Ηί,Ί в диоксане. Среду перемешивают 48 ч при комнатной температуре. Среду фильтруют, твердый продукт промывают эфиром, затем сушат и получают 2,9 г целевого соединения.
6.5. Получение Ы-[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил]-М'-[4-(1-метилпиперидин-2- илметил)пиперазин-1 -ил] карбамида.
Процедуру осуществляют идентично той, которая описана в примере 1, исходя из 4-(5-циклогексил2-метоксифенил)-1,3-тиазол-2-амина, описанного в получении 1.3, и из соединения, полученного на стадии б.4. Т.пл.=103°С.
Таблица II
- 20 011076
-О(СН2кСН3
ОГСНЛСНз
-(СНЛСНз
| 9 | -ОСНз | ЧСНгЬСНз | ^-о | Н | 2 | НС1 | 229“С |
| 10 | -ОСН» | ЧСНДОН» | н | 3 | на | 234’С | |
| 11 | -ОСНз | ЧСНзксНз | —о | н | 2 | НС1 | 202С |
| 12 | -ОСНз | ЧСНзЪСНз | н | 2 | НС1 | 199’С | |
| 13 | -ОСНз | ЧСНг^Нз | н | 2 | на | 230‘С | |
| 14 | -ОСНз | ЧСНзЪСН, | г«ч -''АХ'С-сн, | н | 2 | на | 145’С |
- 21 011076
| 16 | -ОСН, | ЧСНаЪСНз | -А | н | 2 | но | 245’С | ||||||
| 16 | -ОСН, | чсн,)^, | А | н | 2 | на | 23Э’С | ||||||
| 17 | -ОСН, | Чсн^сн, | н | 3 | на | 223*С | |||||||
| 18 | -ОСН, | ЧСН,ЪОН, | н | 2 | на | 245‘С | |||||||
| 10 | -ОСН, | ЧСНзЪСН, | ч | н | 2 | на | 180*С | ||||||
| 20 | -ОСН, | ЧСНАСН, | Ал о | н | 2 | на | 181’С | ||||||
| 21 | -ОСН, | ЧСНгЬСН, | Η | 2 | на | 2094Ϊ | |||||||
| 22 | -осн, | ЧСНзЪСН, | Η | 2 | на | 200°С | |||||||
| 23 | -осн, | чсн&сн, | н | 2 | на | 24241 | |||||||
| 24 | -осн. | чсн&сн. | н | 2 | на | 248*С | |||||||
| 25 | -осн, | -о | н | 2 | - | 114’С | |||||||
| 25 | -осн, | чснлсн. | н | 2 | - | 85*С | |||||||
| 27 | -осн. | чцсндан, | н | 2 | - | 70*С | |||||||
| 28 | -осн, | ЧСНЛСН, | ь | н | 2 | - | в2*е | ||||||
| 20 | -осн, | г р, р-Н^ ₽ Р | н | 2 | на | МН+=- 534 прив,14 |
- 22 011076
| 30 | -ОСН, | -о | н | 2 | Г | МЦ*а 468 ри 6Г52 МИИ. | |
| 31 | -ОСН, | ЦСН,ЬСН, | го | н | 2 | - | 8Э*С |
| 32 | -ОСН, | ЧСН^СН, | н | 3 | - | мн+« 543 . при 5,85 | |
| 33 .. | -ОСН, | цсодсн. | н | 2 | - | МН+- 501 4>и 5,03 мин. | |
| , 34 | -ОСН, | -(СН^СНз | то | н | 3 | - | МН+в 486 при 6.04 мин. |
| 35 | -осн. | чснлсн, | н | 3 | НС1 | МН+ = 515 при 8,77 мин. | |
| 35 | -оснз | ЧСНаИСНэ | Р | 2 | - | 63’С | |
| 37 | -оснз | ЧСНгЬСН, | ΌΌ | н | 2 | - | 63’С |
| 38 | -ОСН, | ЧСНамгн, . | Η | 2 | НС1 | ΜΗ+=.5Οθ' ри 6,99 мин. | |
| 39 | -осььсн, | -СНгСН, | —Ό | Η | 2 | - | 96*С |
| 40 | -ОСНгСН, | ценней, | —Ό | Η | 2 | - | 130’С |
| 41 | -ОСНгСНэ | о | —Ό | Η | 2 | - | 89’С |
| 42 | -ОСН, _ | -СНгСН, | —Ό | Η | 2 | - | 100’С |
- 23 011076
- 24 011076
| 57 | -ОСНгСНа | о | Ό. - сн3 | 2 | - | 110*С | |
| 58 | -ОСН, | о | ^•О я | 2 | НС) к η | №+»516 ри 6,79 мин | |
| 59 | -ОСН, | о | Ό. ' сн, | 2 | на 1 π | йН+=515 >и6,01 мин. | |
| 60 | ОСН, | о | 2 | НС1 | МН*=532 три 6,91 мин. | ||
| 61 | -осн. | о | Хк - сн, | 2 | - | 118’С | |
| 62 | -осн. | -(СНЛСН, | X, СН, | 1 2 | - | 84*С | |
| 63 | -осн. | О | ХГО | Н 2 | - | 79‘С | |
| 64 | -осн. | X СН, | Н 2 | - | 9ГС | ||
| 65 | осн, | ХА СН, | Н 2 | - | 172’С | ||
| 66 | -осн, | о | '-О0 3 | Н | 2 | - | 107*С |
| 67 | -осн, | о | х-Н О | н | 2 | - | ВЗ’С |
| 68 | -осн, | о~ | н | 2 | • | 90С | |
| 69 | •осн» | о | О | н | 2 | ЗНС1 | 240*0 |
- 25 011076
- 26 011076
| 82 | -ОСН» | НзС-\ Η,Ο-/ | ?Н» | Η 2 | - | 85-С. | |
| 83 | -ОСНаСН» | ЧСНгЬСН» | <?Нз | Η | 2 | - | 74’С |
| . 84 | -ОСНаСН, | о- | Ч) Р) | Η | 2 | - | 92*С |
| 85 | -©(СНгЬСНэ | -СНаСН» | ?Н» иО | Η 1 | 2 | - | 73’С |
| 86 | -ОСН» | -СНгСН» | Η | 2 | - | 88-С | |
| . 87 | -ОСНгСН» | О | ψΗ» | Η | 2 | - | 98*С, 103С |
| 88 | -ОСН» | о | Ά СН3 | Η | 2 | - | 103*С |
| 89 | -ОСНз | о | Ά ., N...... | Η | 2 | . - | 121’С |
| 90 | -ОСН» | О | н | 2 | - | 119С | |
| 91 | -ООН» | -СН» | <ГН» •%0 | н | 2 | - | 95’С |
| 92 | -ОСН, | о | “Ск 0 | н | 2 | 85’С | |
| 93 | -ОСН» | о | ^ОуО^сН» О СН» | н | 2 | 125’С |
- 27 011076
- 28 011076
Соединения согласно изобретению были объектом фармакологических исследований, которые позволили выявить их модулирующее действие на активность хемокиновых рецепторов.
- 29 011076
Хемокины представляют собой низкомолекулярные белки, которые относятся в семейству провоспалительных цитокинов и участвуют в хемотаксисе лейкоцитов и эндотелиальных клеток. Хемокины регулируют многочисленные биологические процессы и ассоциированы с воспалительными нарушениями, возникающими в стрессовых состояниях, при ранениях или инфекциях; модулирование действия хемокинов позволяет обеспечить профилактику или лечение таких патологий, как астма, артрит, аллергии, аутоиммунные заболевания, атеросклероз или ангиогенез (С.Э.Раауо1а е1 а1., ГВ1о1.Сйет., 1998, 273, (50), 33157-33165).
Из хемокинов выделяют кМСР-1 (английское наименование Нитап Мопосу!е С11ето1асЦс Рго!ет), который относится к группе СС хемокинов и который является природным агонистом рецептора ССВ2Ь.
Была определена ингибирующая активность соединений согласно изобретению в отношении клеток, экспрессирующих рецептор ССВ2Ь человека. Естественная концентрация природного агониста кМСР-1, которая ингибирует на 50% (СТ50) активность рецептора ССВ2Ь, составляет 0,57 нМ. Соединения согласно изобретению имеют концентрацию СЦ0, обычно ниже 0,1 мкМ. Например, концентрация СЦ0 соединения № 14 составляет 0,0033 мкМ; концентрация СЦ0 соединения № 28 составляет 0,028 мкМ; концентрация СЦ, соединения № 55 составляет 0,014 мкМ.
Была также измерена величина ингибирования хемотаксиса в отношении моноцитарных клеток ТНР-1 человека (выпускаемых на рынок фирмой Ό8ΜΖ, Германия) с использованием методики, адаптированной к той, которая описана А.А1Ь1ш е1 а1., Сапсег Век., 1987, 47, 3239-3245. В этих условиях концентрация СЦо ЬМСР-1 составляла 6 нМ. Соединения согласно изобретению имели концентрацию СЦ0, главным образом, ниже 1 мкМ.
Ингибирование хемотаксиса с помощью соединений согласно изобретению является подтверждением наличия у них антагонистической активности в отношении рецепторов хемокинов, в частности рецептора ССВ2Ь.
Следовательно, соединения согласно изобретению являются антагонистами в отношении активности хемокинов, в частности 11МСР-1.
Измерялась также ингибирующая активность соединений согласно изобретению в отношении клеток РВМС (Репр11ега1 В1ооб Мопопис1еаг Се11к), инфицированных вирусом νΜ-1 Ва1, в соответствии с методикой, адаптированной к той, которая описана V.^о11е е! со1., 1. Меб. Скет., 2000, 43, 3949, 3962. В соответствии с этой методикой клетки РВМС были инфицированы ^Н-1 Ва1, затем исследуемые соединения были введены в культуральную среду на 5 суток. В соответствии с процедурой этого эксперимента определяли в супернатанте содержание обратной транскриптазы, которая коррелируется с уровнем вирусной репликации в клетках.
В этих условиях продукт ΛΖΤ, являющийся контрольным продуктом, ингибирующим вирусную репликацию, имел концентрацию СЦ0 ниже 1 мкМ. Соединения согласно изобретению также имели концентрацию СЦо ниже 1 мкМ. Например, соединение № 30 имело СЦ0, равную 0,6 мкМ.
Следовательно, соединения согласно изобретению могут быть использованы для приготовления лекарственных средств, в частности лекарственных средств, являющихся антагонистами действия хемокинов.
Таким образом, в соответствии с одним из аспектов настоящее изобретение относится к лекарственным средствам, которые содержат соединение формулы (I) или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой, или гидрат, или сольват.
Указанные лекарственные средства могут найти применение в терапии, в частности для профилактики и лечения различных патологий, таких как острые и хронические иммуно-воспалительные заболевания и синдромы, такие как атеросклероз, рестенозы, хронические легочные заболевания, в частности, СОРЭ (сйгошс оЬЧгисбуе ри1топагу б1кеаке); синдром респираторной недостаточности; бронхиальная гиперактивность; колиты; силикозы; фиброзные патологии, фиброзы легких, кистозные фиброзы; вирусные или бактериальные инфекции, СПИД, менингит, малярия, проказа, туберкулез, герпес, цитомегаловирусные инфекции; септические шоки, сепсис, эндотоксические шоки; реакции отторжения трансплантата; костные патологии, такие как остеопороз, остеоартриты; конъюнктивиты; атипичные или контактные дерматиты; экземы; гломерулонефриты; панкреатиты; язвенные колиты; ауто-иммунные заболевания, такие как ревматоидный полиартрит, рассеянный склероз, амиотрофический боковой склероз, болезнь Крона, красная волчанка, склеродермия, псориаз; болезнь Паркинсона; болезнь Альцгеймера; диабет; кахексия; ожирение;
лечение боли, в частности невропатической и воспалительной;
аллергические заболевания, такие как аллергические респираторные заболевания, астма, риниты, легочная гиперчувствительность, гиперчувствительность замедленного типа; заболевания и нарушения, в которых задействованы ангиогенные процессы, такие как раки (внутриопухолевый ангиогенез), ретинальные болезни (возрастная дегенерация желтого пятна: ОМБА);
сердечные патологии: гемодинамический шок; ишемические заболевания сердца; приступы повторной постишемической инфузии; инфаркт миокарда, коронарный тромбоз, сердечная недостаточность, стенокардия.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям,
- 30 011076 содержащим в качестве активного начала соединение согласно изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно изобретению, или одной фармацевтически приемлемой соли, одного гидрата или сольвата указанного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Указанные эксципиенты выбирают из традиционных эксципиентов, известных специалисту, в зависимости от фармацевтической формы и предусмотренного способа введения.
В фармацевтических композициях согласно изобретению, предназначенных для орального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного введения, топического, местного нанесения, для интратрахеального, назального, чрезкожного или ректального введения активное начало формулы (I), описанной выше, или его соль, или возможный сольват или гидрат, может быть введено в виде разовой дозы в смеси с классическими фармацевтическими эксципиентами животным или людям с целью профилактики или лечения перечисленных нарушений или заболеваний.
Соответствующие единичные формы введения включают формы для орального введения, такие как таблетки, мягкие и твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для приема внутрь, формы для приема под язык, для орального приема, для введения интратрахеальным путем, внутриглазным путем или через нос, путем ингаляции, формы для топического нанесения, для чрескожного, подкожного введения, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения или имплантаты. Для топического нанесения можно использовать соединения согласно изобретению в кремах, гелях, помадах или лосьонах.
В качестве примера разовой вводимой формы соединения согласно изобретению можно назвать таблетку, включающую следующие компоненты, мг:
| Соединение согласно изобретению | 50,0 |
| Маннит | 223,75 |
| Кросскармеллоза натрия | 6,0 |
| Кукурузный крахмал | 15,0 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 2,25 |
| Стеарат магния | 3,0 |
При оральном введении ежедневная доза активного начала может составлять 0,1-1000 мг/кг за один или несколько приемов. В определенных конкретных случаях дозировка может быть увеличена или снижена; такие дозы не выходят за рамки изобретения. В соответствии с существующей практикой, соответствующая доза для каждого больного определяется врачом в зависимости от способа введения, массы и ответа пациента.
Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится также к способу лечения указанных выше патологий, который включает введение больному эффективной дозы соединения согласно изобретению или одной из его фармацевтически приемлемых солей, или одного из его гидратов или сольватов.
Claims (13)
1% Не или -ΝΚ4Κ5, в которой Кб выбран из группы, состоящей из Н, Е, (С1-С4)алкила, -(СН2)ПОН, -(СН2)ПО(С1С4)алкила и -(СНД^В^, где η обозначает 0, 1 или 2 и К4 и К5 независимо один от другого обозначают
- 31 011076 атом водорода, группу (С1-С8)алкил, -СО(С1-С4)алкил или -С0-0-(С1-С8)алкил; или, если р обозначает 1, 2, 3 или 4, то А обозначает группу формулы или в которой К7 выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С8)алкила, -СО-(С1-С8)алкила, бензила, -С0-0(С1-С8)алкила, -С0-О-бензила, -СО-фенила, -СО-гетероарила, где гетероарил выбран из группы, состоящей из пиразина, пиримидина, пиридазина, пиридина, триазина, триазола, тиазола, оксазола, пиразола, имидазола, оксопиридина, -СО-(С3-С10)циклоалкила и -§02-(С1-С8)алкила;
или, если р обозначает 0, 1, 2, 3 или 4, то А обозначает группу формулы или причем указанная группа может быть замещена группой (С1 -С4)алкил;
а2) группу формулы -(СН2)Р-СО-А, в которой р обозначает 1, 2, 3 или 4, А обозначает группу формулы
-<Р° -<? -ф -σ-γ или -ΝΚ4Κ5, в которой К4, К5 и К6 имеют указанное выше значение;
а3) группу формулы -СО(СН2)р-А, в которой р обозначает 0, 1, 2, 3 или 4 и, если р обозначает 1, 2, 3 или 4, то А обозначает группу формулы или ΝΚ4Κ5, в которой К4, К5 и К6 имеют указанное выше значение;
или, если р обозначает 0, 1, 2, 3 или 4, то А обозначает группу формулы или в которой К7 имеет указанное выше значение;
или, если р обозначает 0, 1, 2, 3 или 4, то А обозначает группу формулы или причем указанная группа может быть замещена группой (С1 -С4)алкил; а4) группу -В, в которой В обозначает группу формулы
- 32 011076 или в которой Κ7 имеет указанное выше значение;
(ν) а обозначает 2 или 3;
в виде основания или аддитивной соли кислоты, а также в виде гидратов или сольватов.
в которой К1, Κ2, К3 и Υ имеют указанное выше значение, в виде основания или аддитивной соли кислоты, а также в виде гидратов или сольватов. 3. Соединение по п.1 формулы (Т.Ь) (1-Ь) в которой Κι, Κ2, Υ, р и А имеют указанное выше значение, в виде основания или аддитивной соли кислоты, а также в виде гидратов или сольватов.
в которой Κι, Κ2, Υ и В имеют указанное выше значение, в виде основания или аддитивной соли кислоты, а также в виде гидратов или сольватов.
1. Соединение общей формулы (I) (1) в которой (ί) В| выбран из -О-(С1-С8)алкила;
(ίί) К2 выбран из группы, состоящей (С1-С8)алкила, перфтор(С1-С4)алкила, (С3-С6)циклоалкила и -О(С1-С8)алкила;
(ш) Υ обозначает атом водорода или атом галогена;
(ίν) К3 обозначает:
(а1) группу формулы -(СН2)р-А, в которой р обозначает 0, 1,
2,
3 или
4, и, если р обозначает 2, 3 или 4, то А обозначает группу формулы ~'О3 . “’Ц]. О -Р”*·
5. Соединения по одному из пп.1 или 2, выбранные из (К)-Ы-[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил]-Ы'-[4-(1-метилпиперидин-3-илметил)пиперазин-1 -ил] карбамида, №[4-(2-метокси-5-пропоксифенил)тиазол-2-ил]-№-[4-(2-морфолин-4-илэтил)пиперазин-1-ил]карбамида,
Ы-[4-(2-метокси-5 -пропилфенил)тиазол-2-ил] -Ν'-[4-(3 -пиперидин-1 -илпропил)пиперазин-1 -ил] карбамида, №[4-(2-метокси-5-пропилфенил)тиазол-2-ил]-№-[4-(2-диметиламиноэтил)пиперазин-1-ил]карбамида, №[4-(2-метокси-5-пропилфенил)тиазол-2-ил]-№-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1ил]карбамида, №[4-(2-метокси-5-пропилфенил)тиазол-2-ил]-№-[4-(2-тиофен-2-илэтил)пиперазин-1-ил]карбамида, №[4-(2-метокси-5-пропилфенил)тиазол-2-ил]-№-[4-[2-(тетрагидрофуран-2-ил)этил]пиперазин-1ил]карбамида, №[4-(2-метокси-5-пропилфенил)тиазол-2-ил]-№-[4-(2-пирролидин-1-илацетил)пиперазин-1-ил] карбамида, №[4-(2-метокси-5-пропилфенил)тиазол-2-ил]-№-[4-[2-(3-этиламинопирролидин-1-ил)этил]пиперазин-1-ил]карбамида, №[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил]-№-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1ил]карбамида,
- 33 011076
Ы-[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил]-М'-[4-(1-бензилпиперидин-3-ил)пиперазин-1ил]карбамида,
Ы-[4-(2-метокси-5-пропилфенил)тиазол-2-ил]-М'-[4-(2-пиридин-4-илэтил)пиперазин-1ил]карбамида,
Ы-[4-(2-метокси-5-пентафторэтилфенил)тиазол-2-ил]-М'-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1ил]карбамида,
Ы-[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил]-М'-[4-(1-изопропилпиперидин-3-ил)пиперазин-1ил]карбамида,
Ы-[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил]-М'-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1ил]карбамида,
Ы-[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)-5-фтортиазол-2-ил]-М'-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]карбамида,
Ы-[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил]-М'-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1-ил]карбамида,
Ы-[4-(5-циклогексил-2-этоксифенил)тиазол-2-ил]-М'-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин1-ил] карбамида,
Ы-[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил]-М'-[4-(2-оксо-2-морфолино-4-илэтил)пиперазин1-ил] карбамида,
Ы-[4-(5-циклогексил-2-этоксифенил)тиазол-2-ил]-М'-[4-(2-оксо-2-морфолино-4-илэтил)пиперазин-1ил]карбамида, (8)Ы-[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил]-М'-[4-(1-сульфометилпиперидин-3-илметил) пиперазин-1-ил]карбамида,
Ы-[4-(5-циклогексил-2-метоксифенил)тиазол-2-ил]-М'-[4-(1-оксо-1-( 1 -оксопиридин-2-ил)мет-1 илпиперидин-3-илметил)пиперазин-1 -ил] карбамида.
б.
Способ получения соединения формулы (I) по одному из пп.1-5, включающий стадию, заключающуюся во взаимодействии соединения формулы (II) с аминопроизводным формулы (III) в которой Яь Я2, Я3, Υ и а имеют указанное в п.1 значение и Я'3 представляет собой предшественник группы Я3 или группу Я3, которая имеет указанное в п.1 значение, в присутствии агента сочетания и в растворителе, таком как дихлорметан, диметилформамид, толуол, в присутствии основания, такого как триэтиламин, К2СО3, при температуре в интервале от 0 до 100°С.
7. Соединение следующей формулы (II.а):
в которой
Я1 обозначает атом галогена, группу -О-(С1-С8)алкил, -О-(С3-С10)циклоалкил(С1-С8)алкил;
Я2 обозначает группу -О-(С1-С8)алкил, (С1-С8)алкил, (С3-С10)циклоалкил, трифтор(С1-С4)алкил, перфтор(С1-С4)алкил.
8. Лекарственное средство, являющееся антагонистом хемокинов, отличающееся тем, что оно содержит соединение формулы (I) по одному из пп.1-5, или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой, или же гидрат или сольват соединения формулы (I).
9. Фармацевтическая композиция в качестве антагониста хемокинов, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I) по одному из пп.1-5, или фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват этого соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
10. Применение соединения формулы (I) по одному из пп.1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики острых или хронических иммуновоспалительных заболеваний и синдромов, таких как атеросклероз, аллергических заболеваний, а также
- 34 011076 заболеваний, в которых задействованы ангиогенные процессы.
11. Применение соединения формулы (I) по п.10 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики раков, в которых задействованы ангиогенные процессы.
12. Применение соединения формулы (I) по одному из пп.1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики вирусных или бактериальных заболеваний, сердечных патологий, ожирения.
13. Применение соединения формулы (I) по одному из пп.1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики заболеваний, связанных с модулированием активности рецептора ССК2Ь.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0407695A FR2872813B1 (fr) | 2004-07-09 | 2004-07-09 | Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR2005/001729 WO2006016039A1 (fr) | 2004-07-09 | 2005-07-05 | Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200700096A1 EA200700096A1 (ru) | 2007-06-29 |
| EA011076B1 true EA011076B1 (ru) | 2008-12-30 |
Family
ID=34948475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200700096A EA011076B1 (ru) | 2004-07-09 | 2005-07-05 | Производные 2-карбамид-4-фенилтиазола, способ их получения и их применение в терапии |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7767681B2 (ru) |
| EP (1) | EP1771425B1 (ru) |
| JP (1) | JP2008505872A (ru) |
| KR (1) | KR20070030271A (ru) |
| CN (1) | CN101001847A (ru) |
| AR (1) | AR054397A1 (ru) |
| AT (1) | ATE395342T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005271130A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0513184A (ru) |
| CA (1) | CA2571143A1 (ru) |
| CR (1) | CR8824A (ru) |
| DE (1) | DE602005006815D1 (ru) |
| EA (1) | EA011076B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP067110A (ru) |
| ES (1) | ES2304719T3 (ru) |
| FR (1) | FR2872813B1 (ru) |
| IL (1) | IL180284A0 (ru) |
| MA (1) | MA28734B1 (ru) |
| MX (1) | MX2007000367A (ru) |
| NO (1) | NO20070224L (ru) |
| PE (1) | PE20060487A1 (ru) |
| TN (1) | TNSN06439A1 (ru) |
| TW (1) | TW200621737A (ru) |
| UY (1) | UY29007A1 (ru) |
| WO (1) | WO2006016039A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200700705B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9409902B2 (en) | 2010-03-17 | 2016-08-09 | Taivex Therapeutics Corporation | Modulators of HEC1 activity and methods therefor |
| US11071736B2 (en) | 2011-11-21 | 2021-07-27 | Taivex Therapeutics Corporation | Modulators of HEC1 activity and methods therefor |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2520763A1 (en) | 2003-04-03 | 2004-10-21 | The Regents Of The University Of California | Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase |
| FR2854158B1 (fr) | 2003-04-25 | 2006-11-17 | Sanofi Synthelabo | Derives de 2-acylamino-4-phenylethiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JP2007532484A (ja) | 2004-03-16 | 2007-11-15 | ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア | 可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害剤およびエポキシエイコサノイドを用いて腎症を緩和する方法 |
| FR2876692B1 (fr) | 2004-10-19 | 2007-02-23 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 2-amido-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| WO2006045119A2 (en) | 2004-10-20 | 2006-04-27 | The Regents Of The University Of California | Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase |
| AU2005317928B2 (en) * | 2004-12-24 | 2010-06-10 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic compounds as CCR2b antagonists |
| GB0428327D0 (en) * | 2004-12-24 | 2005-02-02 | Astrazeneca Ab | Method |
| WO2007053498A1 (en) * | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as antagonists of ccr2 |
| US20100016289A1 (en) * | 2005-11-01 | 2010-01-21 | Kevin Sprott | Compounds Useful as Antagonists of CCR2 |
| WO2007053499A2 (en) * | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as antagonists of ccr2 |
| FR2895989B1 (fr) * | 2006-01-06 | 2010-04-30 | Sanofi Aventis | Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| AR059826A1 (es) | 2006-03-13 | 2008-04-30 | Univ California | Inhibidores de urea conformacionalmente restringidos de epoxido hidrolasa soluble |
| EP2081905B1 (en) | 2006-07-28 | 2012-09-12 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor |
| CN101516839A (zh) | 2006-09-25 | 2009-08-26 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 调节cb2受体的化合物 |
| WO2008064054A2 (en) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which modulate the cb2 receptor |
| WO2008120759A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Japan Tobacco Inc. | ウレア化合物およびその用途 |
| JP5492092B2 (ja) | 2007-11-07 | 2014-05-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｃｂ２受容体を調節する化合物 |
| JP5749162B2 (ja) | 2008-07-10 | 2015-07-15 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｃｂ２受容体を調節するスルホン化合物 |
| BRPI0919172A2 (pt) | 2008-09-25 | 2015-12-15 | Boehringer Ingelheim Int | compostos os quais modulam seletivamente o receptor de cb2 |
| US8299103B2 (en) | 2009-06-15 | 2012-10-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which selectively modulate the CB2 receptor |
| EP2443107B1 (en) | 2009-06-16 | 2018-08-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Azetidine 2 -carboxamide derivatives which modulate the cb2 receptor |
| WO2011037795A1 (en) | 2009-09-22 | 2011-03-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which selectively modulate the cb2 receptor |
| WO2011088015A1 (en) | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which modulate the cb2 receptor |
| US9296693B2 (en) | 2010-01-29 | 2016-03-29 | The Regents Of The University Of California | Acyl piperidine inhibitors of soluble epoxide hydrolase |
| US8329735B2 (en) | 2010-03-05 | 2012-12-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tetrazole compounds which selectively modulate the CB2 receptor |
| EP2595959B1 (en) | 2010-07-22 | 2015-11-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor |
| EP2803668A1 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles |
| CN112279748A (zh) * | 2020-12-24 | 2021-01-29 | 浙江巨化技术中心有限公司 | 一种1,1,2,2-四氟乙烷的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0518731A1 (fr) * | 1991-06-05 | 1992-12-16 | Sanofi | Dérivés hétérocycliques de 2-acylamino-5-thiazoles substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| EP0519449A1 (en) * | 1991-06-21 | 1992-12-23 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | 2-Amino-4-aryl thiazoles with antiasthmatic and antiinflammatory activities on the respiratory tract |
| US6506751B1 (en) * | 1999-11-12 | 2003-01-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Thiazolidinone compounds useful as chemokine inhibitors |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2406634A1 (fr) | 1977-10-19 | 1979-05-18 | Fabre Sa Pierre | Immunostimulants derives d'amino thiazoles |
| WO1987001706A2 (en) | 1985-09-12 | 1987-03-26 | The Upjohn Company | C20 through c26 amino steroids |
| FR2701708B1 (fr) | 1993-02-19 | 1995-05-19 | Sanofi Elf | Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament. |
| CO4970713A1 (es) | 1997-09-19 | 2000-11-07 | Sanofi Synthelabo | Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen |
| US6797820B2 (en) * | 1999-12-17 | 2004-09-28 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation |
| US6852752B2 (en) * | 1999-12-17 | 2005-02-08 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Urea compounds, compositions and methods of use and preparation |
| CN1289072C (zh) | 2000-12-22 | 2006-12-13 | 石原产业株式会社 | 苯胺衍生物或其盐以及含有它们的细胞因子产生抑制剂 |
| WO2003015778A1 (en) * | 2001-08-17 | 2003-02-27 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| WO2003057145A2 (en) | 2001-12-31 | 2003-07-17 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | SUBSTITUTED 4,9-DIHYDROCYCLOPENTA[imn]PHENANTHRIDINE-5-ONES DERIVATIVES THEREOF AND THEIR USES |
| TW200403058A (en) | 2002-04-19 | 2004-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclo inhibitors of potassium channel function |
| JPWO2003104230A1 (ja) | 2002-06-07 | 2005-10-06 | 協和醗酵工業株式会社 | 二環性ピリミジン誘導体 |
| FR2854158B1 (fr) * | 2003-04-25 | 2006-11-17 | Sanofi Synthelabo | Derives de 2-acylamino-4-phenylethiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US20070191267A1 (en) * | 2003-04-28 | 2007-08-16 | Ab Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating cerebral ischemia |
| FR2876692B1 (fr) | 2004-10-19 | 2007-02-23 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 2-amido-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| AU2005317928B2 (en) | 2004-12-24 | 2010-06-10 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic compounds as CCR2b antagonists |
| FR2895989B1 (fr) | 2006-01-06 | 2010-04-30 | Sanofi Aventis | Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
2004
- 2004-07-09 FR FR0407695A patent/FR2872813B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-07-05 ZA ZA200700705A patent/ZA200700705B/xx unknown
- 2005-07-05 AU AU2005271130A patent/AU2005271130A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-05 DE DE602005006815T patent/DE602005006815D1/de active Active
- 2005-07-05 EA EA200700096A patent/EA011076B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-07-05 JP JP2007519837A patent/JP2008505872A/ja active Pending
- 2005-07-05 ES ES05786078T patent/ES2304719T3/es active Active
- 2005-07-05 KR KR1020077000499A patent/KR20070030271A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-07-05 CA CA002571143A patent/CA2571143A1/fr not_active Abandoned
- 2005-07-05 EP EP05786078A patent/EP1771425B1/fr active Active
- 2005-07-05 BR BRPI0513184-7A patent/BRPI0513184A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-07-05 MX MX2007000367A patent/MX2007000367A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-07-05 CN CNA2005800269784A patent/CN101001847A/zh active Pending
- 2005-07-05 AT AT05786078T patent/ATE395342T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-07-05 WO PCT/FR2005/001729 patent/WO2006016039A1/fr active IP Right Grant
- 2005-07-07 AR ARP050102818A patent/AR054397A1/es unknown
- 2005-07-07 UY UY29007A patent/UY29007A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-07-08 PE PE2005000797A patent/PE20060487A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-07-11 TW TW094123449A patent/TW200621737A/zh unknown
-
2006
- 2006-12-21 CR CR8824A patent/CR8824A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-12-24 IL IL180284A patent/IL180284A0/en unknown
- 2006-12-26 TN TNP2006000439A patent/TNSN06439A1/fr unknown
- 2006-12-26 EC EC2006007110A patent/ECSP067110A/es unknown
-
2007
- 2007-01-02 MA MA29605A patent/MA28734B1/fr unknown
- 2007-01-03 US US11/649,316 patent/US7767681B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-01-12 NO NO20070224A patent/NO20070224L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0518731A1 (fr) * | 1991-06-05 | 1992-12-16 | Sanofi | Dérivés hétérocycliques de 2-acylamino-5-thiazoles substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| EP0519449A1 (en) * | 1991-06-21 | 1992-12-23 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | 2-Amino-4-aryl thiazoles with antiasthmatic and antiinflammatory activities on the respiratory tract |
| US6506751B1 (en) * | 1999-11-12 | 2003-01-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Thiazolidinone compounds useful as chemokine inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SHELLEY ALLEN ET AL.: "Discovery and SAR of trisubstituted thiazolidinones as CCR4 antagonists", BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 14, April 2004 (2004-04), pages 1619-1624, XP002318771 tables 1, 2 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9409902B2 (en) | 2010-03-17 | 2016-08-09 | Taivex Therapeutics Corporation | Modulators of HEC1 activity and methods therefor |
| US11071736B2 (en) | 2011-11-21 | 2021-07-27 | Taivex Therapeutics Corporation | Modulators of HEC1 activity and methods therefor |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2005271130A1 (en) | 2006-02-16 |
| NO20070224L (no) | 2007-04-02 |
| KR20070030271A (ko) | 2007-03-15 |
| EP1771425A1 (fr) | 2007-04-11 |
| ZA200700705B (en) | 2008-06-25 |
| IL180284A0 (en) | 2007-07-04 |
| JP2008505872A (ja) | 2008-02-28 |
| TNSN06439A1 (fr) | 2008-02-22 |
| TW200621737A (en) | 2006-07-01 |
| ES2304719T3 (es) | 2008-10-16 |
| UY29007A1 (es) | 2006-02-24 |
| ECSP067110A (es) | 2007-01-26 |
| CN101001847A (zh) | 2007-07-18 |
| MX2007000367A (es) | 2007-03-27 |
| CA2571143A1 (fr) | 2006-02-16 |
| MA28734B1 (fr) | 2007-07-02 |
| FR2872813B1 (fr) | 2007-01-19 |
| ATE395342T1 (de) | 2008-05-15 |
| AR054397A1 (es) | 2007-06-27 |
| US7767681B2 (en) | 2010-08-03 |
| US20070179126A1 (en) | 2007-08-02 |
| PE20060487A1 (es) | 2006-07-06 |
| BRPI0513184A (pt) | 2008-04-29 |
| FR2872813A1 (fr) | 2006-01-13 |
| WO2006016039A1 (fr) | 2006-02-16 |
| EP1771425B1 (fr) | 2008-05-14 |
| DE602005006815D1 (de) | 2008-06-26 |
| EA200700096A1 (ru) | 2007-06-29 |
| CR8824A (es) | 2007-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA011076B1 (ru) | Производные 2-карбамид-4-фенилтиазола, способ их получения и их применение в терапии | |
| JP4839208B2 (ja) | ２−アシルアミノ−４−フェニルチアゾール誘導体、それらの製造法およびそれらの治療用途 | |
| CN105061350B (zh) | 选择性的1-磷酸鞘氨醇受体调节剂及手性合成方法 | |
| EP1807421B1 (fr) | Derives de 2-amido-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| AU2006224465B2 (en) | 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoline besylate salt, preparation and therapeutic use thereof | |
| JP2008525419A (ja) | Ｈｉｖ−１逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤 | |
| JPWO2006008874A1 (ja) | アミノチアゾ−ル骨格を有するＣｄｋ４、６選択的阻害剤 | |
| KR100909953B1 (ko) | 항진균 활성을 갖는 트라이아졸 유도체, 이의 제조방법 및이를 함유하는 약학 조성물 | |
| JP2012517990A (ja) | 結晶質の多形性形態６３１ | |
| US7825112B2 (en) | 2-carbamide-4-phenylthiazole derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
| CA3212918A1 (en) | 8-cyclo-substituted quinazoline derivatives as lpa receptor 2 inhibitors | |
| US20050192289A1 (en) | Novel cinnamic amides | |
| KR102409595B1 (ko) | 단백질 카이네이즈 csf-1r 억제제로서의 신규 퓨리논 유도체 | |
| EP0108627A2 (en) | Cephalosporin derivatives and process for producing the same | |
| WO2008118091A1 (en) | A fumarate salt of 3-bromo-n-{ (2s) -2- (4 -fluorophenyl) -4- [3- (4-acetylpiperazin-l-yl) azetidin-1-yl] butyl} -n-methyl-5- (trifluoromethyl)benzamide for the treatment of gastrointestinal disorders | |
| JP2004529064A (ja) | 置換された８，８ａ−ジヒドロ−３ａＨ−インデノ［１，２−Ｄ］チアゾール、その製造方法及び医薬としてのその使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |