MX2007000367A - Derivados de 2-carbamida-4-feniltiazol, preparacion farmaceutica de los mismos y uso terapeutico de los mismos. - Google Patents

Derivados de 2-carbamida-4-feniltiazol, preparacion farmaceutica de los mismos y uso terapeutico de los mismos.

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Pierre Fraisse
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Abstract

La invencion se refiere a derivados de 2-carbamida-4-feniltiazol de la formula general (I). La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen un compuesto de la formula general (I).

Description

DERIVADOS DE 2-CARBAMIDA-4-FENILTIAZOL. PREPARACIÓN FARMACÉUTICA DE LOS MISMOS Y USO TERAPÉUTICO DE LOS MISMOS La invención se refiere a derivados de 2-carbamida-4-feniltiazol, a su preparación y a su aplicación en terapéutica. La invención tiene por objeto los compuestos que responden a la fórmula (I) siguiente: (I) en la que: (i) Ri se selecciona del grupo constituido por H, halógeno, trifluoroalquilo(C -C4), -OH, -O- -O-trifluoroalquiloíCi-Cs), -O-cicloalquil(C3- -O-cicloalquilo(C3-C10), -O-CH2-CH = CH2, y alquiltio(C1-C4); (ii) R2 se selecciona del grupo constituido por H, halógeno, -OH, alquilo(d-C8), trifluoroalquilo(C1-C ), perfluoroalquilo(C1-C4), c¡cloalqu¡lo(C3-C10), -O-alquiloíCT-Cs), -O-cicloalquil(C3-C10) alquilo^ -C8), -O-cicloalquilo(C3-C10), -O-CH2-CH = CH2 , y cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1-C8); (iii) Y representa un átomo de hidrógeno o un halógeno; (iv) R3 representa: a1) un grupo de fórmula -(CH2)P-A en la que p representa 0, 1, 2, 3 ó 4 y cuando p representa 2, 3 ó 4, A representa un grupo de fórmula: NR4R5, en la que R6 se selecciona del grupo constituido por H, F, alquilo(C1-C4), -(CH2)nOH, -(CH2)nOalquilo(C1-C4), y -(CH2)nNR4R5, en la que n representa 0, 1 ó 2 y R4 y R5 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquiloíd-Cs), -COalquilo(C1-C4), o -CO-O-alquilo(d-C8); o, cuando p representa 1, 2, 3 ó 4, A representa un grupo de fórmula: en la que R7 se selecciona del grupo constituido por H, alquiloíd-Cs), -CO-alquilo(d-C8), bencilo, -CO-O-alquilo(d-C8), -CO-O-bencilo, -CO-fenilo, -CO-heteroarilo, -CO-cicloalquilo(C3- Cío), -SO2-alquilo(d-C8), -SO2-cicloalquilo(C3-C8), y -SO2-heteroarilo; o, cuando p representa 0, 1, 2, 3 ó 4, A representa un grupo de fórmula: estando dicho grupo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo(d-C ); a2) un grupo de fórmula -(CH2)p-CO-A en la que p representa 1, 2, 3 ó 4, A representa un grupo de fórmula: NR4R5> en la que R4, R5 y R6 son tales como se han definido en el texto anterior; a3) un grupo de fórmula -CO(CH2)p-A en la que p representa 0, 1, 2, 3 ó 4 cuando p representa 1, 2, 3 ó 4, A representa un grupo de fórmula: NR4R5, en la que R , R5 y R6 son tales como se han definido en el texto anterior; fr o, cuando p representa 0, 1, 2, 3 ó 4, A representa un grupo de fórmula: en la que R es tal como se ha definido anteriormente; o, cuando p representa 0, 1, 2, 3 ó 4, A representa un grupo de fórmula: estando dicho grupo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo(d-C ); a4) un grupo -B en el que B representa un grupo de fórmula: en la que R7 es tal como se ha definido anteriormente; (v) a representa 2 ó 3. Un halógeno preferido es flúor. Los compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir, por lo tanto, en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención. Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de bases o de sales de adición de ácidos. Dichas sales de adición forman parte de la invención. Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos aceptables desde un punto de vista farmacéutico, aunque las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de la fórmula (I) también forman parte de la invención. Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Dichos hidratos y solvatos también forman parte de la invención. En el marco de la presente invención se entiende por: Ct-Z donde t y z pueden tener los valores de 1 a 10, una cadena carbonada que puede tener de t a z átomos de carbono, por ejemplo, C1-3 una cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono; Hal: un átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo; - un grupo alquilo: un grupo alifático saturado lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno. Como ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo, 2-fluoroetilo, etc; un grupo cicloalquilo: un grupo alquilo cíclico. Como ejemplos, se pueden citar los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, etc; un grupo alcoxi: un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente; un grupo heteroarilo: un grupo arilo que tiene uno o varios heteroátomos, sustituido opcionalmente con otro heteroátomo. Como ejemplos, se pueden citar los grupos piracina, pirimidina, piridacina, piridina, triacina, triazol, tiazol, oxazol, pirazol, imidazol, oxopiridina, etc; un grupo perfluoroalquilo: un radical alquilo, tal como se ha definido anteriormente, en el que todos los átomos de carbono están sustituidos con átomos de flúor. Entre los compuestos objeto de la invención, se puede citar un primer grupo de compuestos de fórmula (I. a) siguiente: (La) en la que R^ R2, R3 e Y son tales como se han definido anteriormente.
Los compuestos de la invención de fórmula (I. a) son aquellos en los que R* está en posición 2 y R2 está en posición 5 del fenilo.
Entre los compuestos objeto de la invención, se puede citar un segundo grupo de compuestos de fórmula (l.b) siguiente: (l.b) en la que Ri, R2, Y, p y A son tales como se han definido anteriormente. Los compuestos de la invención de fórmula (l.b) son aquellos en los que R* está en posición 2 y R2 está en posición 5 del fenilo.
Entre los compuestos objeto de la invención, se puede citar un tercer grupo de compuestos de fórmula (l.c) siguiente: (l.c) en la que R,, R2, Y y B son tales como se han definido anteriormente. Los compuestos de la invención de fórmula (l.c) son aquellos en los que R-i está en posición 2 y R2 está en posición 5 del fenilo. Otros compuestos de la invención son aquellos en los que: Ri representa un grupo -O-alqu¡lo(d.C8) y/o; R2 representa un grupo alquiloíd.Cß), cicloalquilo(C3- C10), perfluoroalquilo(C1-C4), -O-alquilo(C?.C8). Entre los compuestos de fórmula (I) de la invención, se pueden citar principalmente los compuestos siguientes: • (R)-N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(1-metil-piperidin-3-ilmetil)-piperacin-1-il]-urea (compuesto n° 76), • N-[4-(2-metoxi-5-propoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperacin-1-il]-urea (compuesto n° 1), • N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(3-piperidin-1-il-propil)-piperacin-1-il]-urea (compuesto n° 11), • N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperacin-1-il]-urea (compuesto n° 16), • N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperacin-1-il]-urea (compuesto n° 20), • N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-tiofen-2-il-etil)-piperacin-1-il]-urea (compuesto n° 21), • N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-[2-(tetrahidro-furan-2-il)-etil]-piperacin-1-il]-urea (compuesto n° 22), • N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-pirrolidin-1-il-acetil)-piperacin-1-il]-urea (compuesto n° 31), • N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-[2-(3-etilamino-pirrolidin-1-il)-etil]-piperacin-1-il]-urea (compuesto n° 33), • N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(1- metil-piperidin-4-il)-piperacin-1-il]-urea (compuesto n° 47), • N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(1-bencil-piperidin-3-il)-piperacin-1-il]-urea (compuesto n° 68), • N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-piridin-4-il-etil)-piperacin-1-il]-urea (compuesto n° 28), • N-[4-(2-metoxi-5-pentafluoroetil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-pirrolidin-1-il-etil)-piperacin-1-il]-urea (compuesto n° 29), • N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(1-lsopropil-piperidin-3-il)-piperacin-1-il]-urea (compuesto n°70), • N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-pirrolidin-1-il-etil)-piperacin-1-il]-urea (compuesto n° 30), • N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-5-fluoro-tiazol-2-il]-N'-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperacin-1-il]-urea (compuesto N° 59), • N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperacin-1-il]-urea (compuesto n° 108), • N-[4-(5-ciclohexil-2-etoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperacin-1-il]-urea (compuesto n° 109), • N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-oxo-2-morfolino-4-il-etil)-piperacin-1-il]-urea (compuesto n° 116), • N-[4-(5-ciclohexil-2-etoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-oxo- 2-morfolino-4-il-etil)-piperacin-1-il]-urea (compuesto n° 110), • (S) N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(1-sulfometil-piperidin-3-il-metil)-piperacin-1-il]-urea (compuesto n° 112), • N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(1- oxo-1-(1-oxo-piridin-2-il)met-1-il-piperidin-3-il-metil)-piperacin-1-il]-urea (compuesto n° 113), Determinados intermedios útiles para la preparación de los compuestos de fórmula (I) también pueden servir como producto final de fórmula (I), así como aparecerá en los ejemplos proporcionados más adelante en la presente memoria. De manera similar, determinados compuestos de fórmula (I) de la invención pueden servir como intermedios útiles para la preparación de compuestos de fórmula (I) según la invención. En el texto que sigue, se entiende por grupo protector Gp un grupo que permite, por una parte, proteger una función reactiva tal como un hidroxi o una amina durante una síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis.
Ejemplos de grupos protectores así como de métodos de protección y de desprotección se proporcionan en «Protective Groups in Organic Synthesis», Green et al., 2° Edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York). Se entiende por grupo saliente X, en el texto que sigue, un grupo que puede ser fácilmente escindido de una molécula por ruptura de una unión heterolítica, con la salida de un par electrónico. Este grupo puede ser así reemplazado fácilmente por otro grupo durante una reacción de sustitución, por ejemplo.
Dichos grupos salientes son, por ejemplo, los halógenos o un grupo hidroxilo activado tal como un mesilo, tosilo, triflato, acetilo, etc. Ejemplos de grupos salientes así como referencias para su preparación se proporcionan en "Advances in Organic Chemistry", J. March, 3a Edición, Wiley Interscience, p.310-316, En el texto que sigue, se entiende por precursor de R1? R2 o R3, un sustituyente R , R'2 o R'3 que puede transformarse en R,, R2 y R3 mediante una o varias reacciones químicas. Se entiende por grupo Z en el texto que sigue, un grupo saliente o un derivado funcional de ácido, tal como un cloruro de ácido, un anhídrido mixto o simétrico, o también el ácido activado oportunamente por ejemplo con hexafluoro fosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino) fosfonio (BOP), O-benzotriazol-1-il-N.N.N'.N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU) o O-benzot riazol- 1-il-N,N,N',N'-tetramet¡ I u ron io tetraf luoroborato (TBTU). Cuando uno o varios sustituyentes R'1( R'2 y/o R'3 representan un grupo que contiene una función amina o hidroxilo, estas funciones pueden estar protegidas intermediariamente: una función amina puede estar protegida mediante un grupo alcanoilo, bencilo, íerc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo, o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), por ejemplo; una función hidroxilo puede estar protegida en forma de éter o de éster, por ejemplo. Los compuestos de la invención pueden prepararse según diferentes métodos descritos en la presente solicitud de patente. Antes de abordar estos métodos, se describen a continuación los métodos de preparación de los derivados aminotiazol de fórmula (II) y los métodos de preparación de los derivados amina de fórmula (lll) que se utilizan para la preparación de los compuestos de fórmula (I) de la invención. Los derivados aminotiazol de fórmula (II) pueden prepararse mediante métodos conocidos tales como los descritos en los documentos EP 518731, EP 611 766 y WO 99/15525. De manera general, cuando Y = H, se hace reaccionar la tiourea con una cetona halogenada de fórmula según el esquema de reacción siguiente: (con Y = H) (con Y = F) Los sustituyentes R y R'2 tienen los valores indicados más arriba, es decir, que R'i y R'2 representan respectivamente R* y R2 tales como se han definido para el compuesto de fórmula general (I) o grupos precursores de R* y R2; Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente bromo, cloro o yodo. Como se ha indicado en el esquema anterior, los compuestos de tipo (II) con Y = H, teniendo R'i y R'2 los valores indicados más arriba, pueden transformarse en compuestos de tipo (II) con Y = F y teniendo R^ y R'2 los valores indicados más arriba por reacción con un agente de fluoración como por ejemplo Selectfluor© en un disolvente como DMF o DCM a una temperatura que varía de 0°C a 50°C.
Las cetonas halogenadas de fórmula 1_ pueden prepararse mediante procesos conocidos por el experto en la técnica . Por ejemplo, las bromocetonas pueden obtenerse por acción de bromo, bromo cúprico o fen iltrimetilamoniotribromu ro (PTT) sobre un derivado de acetofenona de fórmula : en la que R' < y R'2 tienen los valores indicados anteriormente , en un d isolvente orgánico tal como acetato de etilo, un disolvente clorado o su mezcla o también un alcohol . Cuando el derivado acetofenona de fórmula 2 no está disponible comercialmente, se puede preparar mediante diferentes métodos: u na reacción de Friedel-C rafts sobre el benceno sustituido con R^ y R'2 q ue se hace reaccionar sobre el cloru ro de acetilo o el anh ídrido acético, en presencia de un ácido de Lewis tal como AICI3 o TiCI4, por ejemplo; la acción del cloru ro de acetilo en presencia de Paladio sobre el benceno sustituido con R' 1 y R'2 después de desprotonación del benceno , por ejemplo, por acción de butillitio y ad ición de cloruro de cinc o de yodu ro de manganeso. Este modo operatorio es utilizable para preparar u n derivado de acetofenona de fórmula 2 en la que R'2 = R2 = perfluoroalquilo(C1-C ); una transposición de Fries: a partir de un derivado acetoxibenceno de fórmula: por acción de un ácido de Lewis, se obtiene un derivado hidroxiacetofenona de fórmula : La función hidroxilo corresponde a un grupo R que puede transformarse en una etapa posterior en un grupo -O-W tal como -O-alquilo(d-C8), trifluorometoxi, trifluoroetoxi, aliloxi, cicloalquilmetoxi(C3-C10) o cicloalqu¡lox¡(C3-C10). La transformación de R^ en R-i puede efectuarse bien sobre el aminotiazol de fórmula (II), o sobre un compuesto de fórmula (I). Los derivados de benceno sustituidos con R'-, y R'2 están disponibles comercialmente o se preparan mediante métodos conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, para preparar un compuesto en el que R< es un grupo -O-W tal como se ha definido anteriormente, se opera de la manera siguiente: También se puede sustituir un derivado halógenobenceno según el esquema siguiente: 3) R,-l En el caso particular en el que R2 representa un perfluoroalquilo(C1-C ), también se puede proceder según el esquema de reacción siguiente: La invención también tiene por objeto los compuestos de fórmula (II. a): en la que: Ri representa un átomo de halógeno, un grupo -O-alquilo(d-C8), R2 representa un grupo alcoxi(d-C8), alquilo(d-C8), cicloalquilo(C3-C10), trifluoroalquilo(C1-C4) o perfluoroalquilo(C?-C4). En el texto que sigue se proporcionan ejemplos de preparación de derivados aminotiazol de fórmula (II). Los derivados amina de fórmula (lll) son conocidos o pueden prepararse según los métodos descritos principalmente en el documento WO 87/01706 o según los métodos descritos en el texto que sigue. En el texto que sigue, el grupo A' representa un grupo precursor del grupo A o un grupo A tal como se ha definido anteriormente. Los compuestos de fórmula (lll) en la que R'3 representa un grupo precursor de R3 o un grupo R3 tal como se ha definido en el texto anterior y en ia que a es tal como se ha definido en el texto anterior, se obtienen a partir de compuestos de fórmula 9 por desprotección del nitrógeno de la piperacina o de la homo-piperacina protegido según los métodos conocidos por el experto en la técnica o descritos en la bibliografía (WO03/104230 y WO03/057145). Como ejemplo, se puede proceder como sigue: (lll) Los compuestos de fórmula 9 son comerciales o pueden sintetizarse a partir de compuestos comerciales, según métodos conocidos por el experto en la técnica. Preparación 2.1 Los compuestos de fórmula 9 en la que R'3 es un grupo precursor de R3 representando R3 un grupo -(CH2)P-A, en el que A representa: y p es 2, 3 ó 4, siendo R4, R5, R6 tales como se han definido en el texto anterior, pueden prepararse por reacción del compuesto 10 con A'H en presencia de una base tal como K2CO3, trietilamina o carbonato de cesio en un disolvente tal como THF, acetonitrilo, tolueno o DMF, a temperaturas que van de 0°C a 150°C, de manera que se obtiene el compuesto V\. El compuesto 1_1_ puede transformarse en un compuesto de fórmula 9 por reducción de la función amida, por ejemplo, con LiAIH4, hidruro de diisobutilaluminio (Dibal), BH3 en THF, éter o tolueno a una temperatura comprendida entre 0°C y 70°C, para proporcionar el compuesto de fórmula 9 en el que R3 representa -(CH2)P-A: 10 11 El compuesto de fórmula 1_0 puede prepararse por reacción de una piperacina o de una homo-piperacina mono-protegida con un reactivo de fórmula 12 siguiente: en la que Z representa un grupo saliente o un grupo resultante de la activación de una función ácido carboxílico y X representa un grupo saliente, en un disolvente tal como THF, acetonitrilo, DMF, o diclorometano en presencia de una base tal como K2CO3 o trietilamina y, cuando Z representa un grupo -OH, de un reactivo que activa la función acida como BOP, TBTU o CDl, según el esquema siguiente: 10 Preparación 2.2 Los compuestos de fórmula 9 en la que R'3 es un grupo precursor de R3 representando R3 un grupo -(CH2)p-A, en el que A representa: y p representa 1, 2, 3 ó 4, siendo R7 tal como se ha definido en el texto anterior, pueden prepararse por reacción del compuesto 13 con una piperacina o una homo-piperacina mono-protegida en un disolvente tal como THF, acetonitrilo, DMF o diclorometano en presencia de una base tal como K2CO3 o trietilamina y, cuando Z representa un grupo -OH, de un reactivo que activa la función acida como BOP, TBTU o CDl, según el esquema siguiente: 13 11 El compuesto 1_1_ obtenido puede transformarse en un compuesto de fórmula 9 según el esquema descrito anteriormente.
El compuesto 1_3, cuando no está disponible comercialmente, puede obtenerse por homologación del ácido carboxílico comercial según los métodos clásicos tales como las reacciones de tipo Arndt-Eistert (Tetrahedron Lett., 1979, 29, 2667; «Advances in Organic Chemistry», J. March, 3a Edición, Wiley Interscience, p. 1405-1407.), según el esquema siguiente: HO ?. 1) SOCI2 Y A' o 2) CH2N2 "Y-* P- 1 repetido 3)H20,Ag20 2 veces 13 Preparación 2.3 Los compuestos de fórmula 9 en la que R'3 representa un grupo precursor del grupo R3 representando R3 -(CH2)pCO-A tal como se ha definido en el texto anterior pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula 14 en la que Z es tal como se ha definido anteriormente, por reacción con A'H en presencia de una base tal como K2CO3, trietilamina o carbonato de cesio y, cuando Z representa un grupo -OH, de un reactivo que activa la función acida como BOP, TBTU o CDl en un disolvente tal como por ejemplo THF, acetonitrilo o DMF a temperaturas que van de 0°C a 150°C, según el esquema siguiente: Los compuestos de fórmula 1_4, cuando no están disponibles comercialmente, pueden obtenerse a partir de una piperacina o una homo-piperacina mono-protegida y del reactivo 1_5 en el que Z es tal como se ha definido anteriormente, por acilación o acoplamiento de tipo peptídico en presencia de una base tal como K2CO3, trietilamina o carbonato de cesio o de un reactivo de acoplamiento como BOP, TBTU o CDl, en un disolvente como por ejemplo THF, acetonitrilo o DMF a temperaturas que van de 0°C a 150°C, según el esquema siguiente: 15 16 El compuesto 6 se transforma por reducción de la función amida con, por ejemplo LiAIH4 en THF o éter etílico a una temperatura comprendida entre 0 y 50°C. El intermedio obtenido se desprotege y se oxida en ácido carboxílico V7 por ejemplo con CrO3 o con otros reactivos según los métodos descritos en «Advances in Organic Chemistry», J. March, 3a Edición, Wiley Interscience, p. 1537-1539, según el esquema siguiente: 17 El compuesto 17 se transforma opcionalmente para proporcionar un compuesto de fórmula 14 o se utiliza en su forma acida (Z = OH). Alternativamente, los compuestos de fórmula 1_7 pueden prepararse por reacción de una piperacina o una homo-piperacina mono-protegida con un reactivo 18 de fórmula: en la que X es tal como se ha definido anteriormente y R representa un grupo alquilo(C1-C ), por alquilación del nitrógeno en presencia de una base tal como K2CO3, trietilamina o carbonato de cesio en un disolvente tal como THF, acetonitrilo, tolueno o DMF a temperaturas que van de 25 a 150 °C, según el esquema siguiente: 19 El compuesto 1_9 obtenido se transforma en ácido de fórmula 17 por saponificación o hidrólisis acida o cualquier otro método conocido por el experto en la técnica. Preparación 2.4 Los compuestos de fórmula 9 en la que R'3 representa un grupo precursor del grupo R3 representando R3 un grupo -CO(CH2)p-A en el que A representa: y representando p 1, 2, 3, 4 y siendo R , R5, R6 tales como se han definido en el texto anterior pueden prepararse utilizando el método descrito en la preparación 2.1 anterior. Preparación 2.5 Los compuestos de fórmula 9 en la que R'3 representa un grupo precursor del grupo R3 representando R3 un grupo -CO(CH2)p-A en el que A representa: y representando p 0, 1, 2, 3, 4 y siendo R7 tal como se ha definido en el texto anterior pueden prepararse utilizando el método descrito en la preparación 2.1 anterior. Preparación 2.6 Los compuestos de fórmula 9 en la que R'3 representa un grupo precursor del grupo R3 representando R3 un grupo -B pueden prepararse por reacción de una piperacina o una homo-piperacina mono-protegida y de una cetona B' precursora de B, por reacción de aminación reductora en presencia de un agente reductor tal como NaHB(OAc)3, NaBH3CN en un disolvente tal como 1 ,2-dicloroetano, diclorometano o THF a temperaturas que van de 0°C a 70°C (Synth. Commun., 1998, 28 (10), 1897-1905, J. Org. Chem., 1992, 57 (11), 3218-3225, J. Org. Chem, 1996, 6J_, 3849-3862, Tetrahedron Lett., 1990, 3J_, 5595-5598.), según el esquema siguiente: Las cetonas B' utilizadas son comerciales o pueden sintetizarse según el método descrito en J. Org. Chem., 1989, 54, 1249-1256. Los compuestos de fórmula (I) de la invención pueden prepararse según el esquema general 1 siguiente. Esquema 1 (lll) Según el esquema 1, los compuestos de la invención se obtienen por acoplamiento del derivado aminotiazol de fórmula (II) en la que R1f R2, Y son tales como se han definido en el texto anterior, con un derivado amina de fórmula (lll) en la que R'3 representa un grupo precursor de R3 o un grupo R3 tal como se ha definido en el texto anterior y a es tal como se ha definido en el texto anterior.
Según el esquema 1, el derivado aminotiazol de fórmula (II) se pone en presencia de un agente de acoplamiento durante un duración de 2 a 16 horas, y después con el derivado amina de fórmula (lll) durante una duración de 0,5 a 4 horas. El agente de acoplamiento puede elegirse entre los conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, fosfógeno, di-(N-succinimidil)carbonato o 1 ,1'-carbonil-diimidazol, según los métodos descritos en «Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis», L. A. Paquette, volumen 2, p 1006; volumen 4, p 2304; volumen 6, p 4107. La reacción puede realizarse en diferentes disolventes, por ejemplo, diclorometano, dimetilformamida o tolueno, en presencia de una base tal como trietilamina o K2CO3, a una temperatura que varía de 0°C a 100 °C. Los compuestos de la invención de fórmula (I) en la que R3 representa un grupo -CO(CH2)p-A (o -CO(CH2)p -A') en el que A y p son tales como se han definido en el texto anterior y A' representa un grupo precursor de A también pueden prepararse según el esquema 2 siguiente. Esquema 2 (VIII) compuesto de formula (I) con R3 = - C 0(C H-)p-A Según el esquema 2, el derivado aminotiazol de fórmula (VIII) en la que R,, R2, Y, a y p son tales como se han definido en el texto anterior y X representa un grupo saliente se hace reaccionar con un grupo A'H precursor del grupo A o un grupo AH tal como se ha definido en el texto anterior para proporcionar el compuesto de fórmula (XII) (compuesto de fórmula (I) en la que R3 representa un grupo -CO(CH2)p-A). La reacción se realiza en un disolvente tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida en presencia de una base tal como trietilamina o K2CO3, a temperaturas que varían entre la temperatura ambiente y 150°C, durante una duración de 1 a 24 horas. Los compuestos de la invención de fórmula (I) en la que R3 representa un grupo -(CH2)P-A pueden prepararse de manera conocida, a partir del compuesto de fórmula (XII) tal como se ha definido anteriormente, directamente por reducción de la función carbonilo con un agente reductor tal como Red-Al o LiAIH4 según el esquema 3 siguiente: Esquema 3 Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir del compuesto de fórmula (XII) en el que el grupo A se protege previamente a la reacción de reducción, principalmente cuando el grupo A comprende funciones incompatibles con el tipo de agente reductor utilizado. Después de la reducción, se obtiene un compuesto de fórmula (I) por desprotección del grupo A y una funcionalización opcional del grupo A. Los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse según el esquema 4 siguiente. Esquema 4 (Vil) Según el esquema 4, el derivado aminotiazol de fórmula (II) tal como se ha definido en el texto anterior se acopla a un derivado amina de fórmula (IV) en la que Gp representa un grupo protector, por ejemplo, un grupo bencilo o Boc, y a es tal como se ha definido en el texto anterior, para proporcionar el compuesto de fórmula (V). La reacción se realiza en las mismas condiciones que las descritas anteriormente para el esquema 1.
El compuesto de fórmula (V) se desprotege para rendir el compuesto de fórmula (VI), según los métodos conocidos por el experto en la técnica, que se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (Vil) en la que Z representa un grupo saliente o un grupo resultante de la activación de una función ácido carboxílico y X un grupo saliente para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII) en la que R1f R2, Y, X y a son tales como se han definido en el texto anterior. Alternativamente, los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse según el esquema 5 siguiente. Esquema 5 (N) Según el esquema 5, el compuesto de fórmula (Vil) en el que X es tal como se ha definido anteriormente y Z representa un grupo saliente o un grupo resultante de la activación de una función ácido carboxílico, puede acoplarse al compuesto de fórmula (IV) por acilación o acoplamiento de tipo peptídico en presencia de una base tal como K2CO3, trietilamina o carbonato de cesio o de un reactivo de acoplamiento como BOP, TBTU o CDl, en un disolvente como por ejemplo THF, acetonitrilo o DMF a temperaturas que van de 0°C a 150°C. Así se obtiene el compuesto (IX). El compuesto (X), obtenido por desprotección del compuesto (IX), se acopla con un compuesto aminotiazol de fórmula (II) en condiciones idénticas a las del esquema 1. En los esquemas generales de síntesis, los compuestos de partida y los reactivos, cuando no se describe su modo de preparación, están disponibles en el mercado o se describen en la bibliografía, o bien pueden prepararse según los métodos que allí se describen, o que son conocidos por el experto en la técnica. Los ejemplos que siguen describen la preparación de compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos de los ejemplos se corresponden con los proporcionados en la tabla II, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la invención. En las preparaciones y ejemplos que siguen: - CyHex = un grupo ciciohexilo; - TA = temperatura ambiente; - DCM = diclorometano - DSC = di-(N-succinimidil)carbonato - DIPEA = diisopropiletilamina - THF = tetrahidrofurano BOP = benzotriazol-l-ilo-oxi-tris(dimetilamino)-fosfoniohexafluorofosfato - PF = punto de fusión - CDl = 1 ,1'-carbonil-diimidazol - DMF = dimetilformamida - DCE = dicloroetano - TFA = ácido trifluoroacético - Red-al® = hidruro de sodio bis(2-metoxietoxi)aluminio - TBME = ferc-butil-metil-éter TBTU = 2-(1H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrameti I u ron i o tetraf luoroborato Preparación de derivados aminotiazol de fórmula (II) Compuestos de fórmula (II) en la que: Y representa - H (preparaciones 1.1 a 1.25), Ri y R2 están en posición 2 y 5 respectivamente del fenilo. Preparación 1.1 4-(2-Metoxi-5-propoxifenil)-1 ,3-tiazol-2-amina. A) 1-(2-Hidroxi-5-propoxifenil)etanona. En un balón de 500 mL se ponen 10 g de 2,5-dihidroxiacetofenona en suspensión en 100 mL de acetona y se añaden 9,14 g de K2CO3 anhidro seguidos de 12,4 g de yoduro de propilo. El medio de reacción se calienta a reflujo durante 30 horas. Después de volver a temperatura ambiente, el medio se filtra sobre Célite® y se concentra. El aceite marrón obtenido se recoge en AcOEt, se filtra, se lava con agua, con una disolución de HCl 2M, y con una disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se evapora para proporcionar una pasta negra. La pasta se recoge en cloroformo y se filtra. El medio se concentra para proporcionar 11,4 g de un sólido negro. Este último se recoge en etanol absoluto. La disolución se pone 10 minutos en el congelador y precipita un sólido que se recoge por filtración. El filtrado se concentra, se recoge en etanol, se enfría en el congelador y se filtra de nuevo. Esta operación se repite 4 veces para proporcionar 8,35 g del compuesto esperado en forma de un polvo. B) 1-(2-Metoxi-5-propoxifenil)etanona. A una disolución de 35 g del sólido anterior en 350 mL de DMF, se añaden 49,8 g de K2CO3, y 22,4 mL de yoduro de metilo. El medio de reacción se calienta durante 12 horas a 60°C. Después de volver a temperatura ambiente, el medio se filtra sobre Célite®, se diluye en éter y se lava con una disolución de HCl 2M. La fase acuosa se extrae 2 veces con éter. Las fases orgánicas juntas se lavan con una disolución de sosa diluida, se lavan con agua 2 veces y con una disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se evapora para proporcionar 35,55 g de un aceite marrón. El aceite se destila bajo presión reducida a 115°C, para proporcionar 32,8 g del compuesto esperado en forma de un aceite. C) 2-Bromo-1-(2-metoxi-5-propoxifenil)etanona. A una disolución de 16,4 g del aceite obtenido en la etapa anterior en 100 mL de metanol, se añaden, gota a gota, 4,8 mL de bromo. El medio se agita 30 minutos a temperatura ambiente, y se evapora. El aceite obtenido se recoge en diclorometano, se lava 3 veces con agua, se seca sobre MgSO y se evapora para proporcionar 24,5 g de un aceite marrón. D) 4-(2-Metoxi-5-propoxifenil)-1 ,3-tiazol-2-amina. A una disolución de 42 g de la bromocetona preparada en la etapa anterior en 200 mL de etanol se añaden 24,5 g de tiourea. El medio se lleva a reflujo durante 1 hora 30 minutos. El medio se pone en la nevera durante 12 horas y se filtra. El sólido así recogido se lava con un poco de etanol frío y con éter. Se recuperan 25 g de bromhidrato. El sólido se pone en suspensión en una mezcla agua/diclorometano y se vuelve a la base por adición de sosa. La fase acuosa se extrae 2 veces con diclorometano. Las fases orgánicas juntas se secan sobre MgSO y se evaporan. El aceite obtenido se cromatografía en gel de sílice para proporcionar 12 g del producto esperado en forma de polvo. PF = 76°C Preparación 1.2 4-(5-Butil-2-metoxifenil)-1 ,3-tiazol-2-amina A) 4-Butilfenil acetato Una disolución de 10 g de 4-n-butilfenol, 10 mL de AC2O y 8 mL de piridina se agita a reflujo en 10 mL de diclorometano. Después de 2 horas, el medio se enfría a temperatura ambiente, se diluye en diclorometano, se lava con agua, se lava con una disolución de HCl 1M, se lava en una disolución de CuSO saturada, se lava con agua y se seca sobre MgSO4. Después de evaporar, se recuperan 10,8 g del compuesto esperado en forma de un aceite. B) 1-(5-Butil-2-hidroxifenil)etanona A 5 g del aceite obtenido en la etapa anterior en un balón de 100 mL, se añaden en varias veces 3,22 g de AICI3. El medio se calienta a 130°C durante 1 hora. Después de volver a temperatura ambiente, se vierte sobre el producto bruto de la reacción una disolución de agua helada acidificada con HCl al 35 %. El medio se pone en un baño de ultrasonidos. Se añade AcOEt para obtener, después de 15 minutos, la solubilización del medio. La fase acuosa se extrae 3 veces en AcOEt, las fases orgánicas se lavan con agua y con una disolución saturada de NaCl. Después de secar sobre MgSO y de evaporar, se recuperan 4,5 g de un aceite amarillo. C) 1-(5-Butil-2-metoxifenil)etanona A una disolución de 1 g del aceite obtenido en la etapa anterior en 10 mL de DMF, se añaden 1,44 g de K2CO3 y 0,648 mL de yoduro de metilo. El medio se calienta a 60°C durante una noche. Después de volver a temperatura ambiente, el medio se filtra sobre Célite®, se diluye en éter y se lava con una disolución de HCl 2M. La fase acuosa se extrae 2 veces con éter. Las fases orgánicas juntas se lavan con una disolución de sosa diluida, se lavan con agua dos veces y con una disolución saturada de NaCl.
La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se evapora para proporcionar 1,27 g de un aceite marrón. El aceite se purifica mediante cromatografía para proporcionar 0,66 g del compuesto esperado. D) 4-(5-Butil-2-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-amina A una disolución de 0,66 g del producto de la etapa anterior en 10 mL de metanol, se añaden 0,19 mL de bromo. El medio se agita durante 10 minutos, se evapora y se recoge en diclorometano. La fase orgánica se lava 3 veces con agua y se seca sobre MgSO4. Se recuperan 0,79 g del producto esperado después de evaporar. Este compuesto se disuelve en 5 mL de etanol en presencia de 0,46 g de tiourea y el medio se lleva a reflujo durante 2 horas 30 minutos. Un sólido precipita cuando se vuelve a temperatura ambiente. El sólido así recogido se lava con un poco de etanol frío y con éter. Se recuperan así 0,6 g del bromhidrato. El sólido se pone en suspensión en una mezcla agua/diclorometano y se vuelve a la base por adición de sosa. La fase acuosa se extrae 2 veces con diclorometano. Las fases orgánicas juntas se secan sobre MgSO4 y se evaporan para proporcionar 0,34 g de un aceite amarillo que cristaliza lentamente. Las aguas madre se evaporan, se agitan en una mezcla agua/diclorometano y se vuelve a la base por adición de sosa. La fase acuosa se extrae 2 veces con diclorometano. Las fases orgánicas juntas se secan sobre MgSO y se evaporan. El aceite obtenido se cromatografía en gel de sílice para proporcionar 0,18 g del compuesto esperado. PF = 48°C. Preparación 1.22 4-(5-Pentafluoroetil-2-metoxi-fenil)-1 ,3-tiazol-2-amina A) 1-Metoxi-4-pentafluoroeti I-benceno Bajo atmósfera inerte, en un matraz de tres bocas de 500 ml equipado con un Dean-Starck y un refrigerante, se introducen 8,3 g de pentafluoropropionato de potasio y 9,8 g de Cul. Se añaden 90 ml de DMF y 110 ml de tolueno. El medio se calienta a 140°C bajo nitrógeno y se destilan 80 ml de tolueno. El medio se enfría a TA y se desoxigena con un burbujeo de nitrógeno. Se añaden 6 g de yodoanisol y se calienta a 155°C durante 20 h. Después de volver a TA, el medio se diluye en 200 ml de una mezcla agua/éter etílico. El medio se filtra sobre Célite®. La fase orgánica se lava 3 veces con agua, se seca sobre MgSO y se evapora para proporcionar 4,3 g de un aceite marrón. B) 1-(2-Metoxi-5-pentafluoroetil-fenil)-etanona A una disolución de 3,5 g de 1-Metoxi-4-pentafluoroetil-benceno en 50 ml de THF anhidro, se añaden a -70°C, 7,4 ml de BuLi 2,5 M en hexano. El medio se agita 30 min a -70°C y 45 min a 0°C. Se añaden 15,5 ml de una disolución de cloruro de cinc 1 M en éter. Después de 10 min de agitación a 0°C, se añaden 1,33 ml de cloruro de acetilo. El medio se desoxigena con nitrógeno y se introducen 332 mg de paladio bencil(cloro)-bis(trifenilfosfina) en 5 ml de THF anhidro. El medio se agita 2 h 30 a 0°C y 72 horas a TA. El medio se vierte sobre una disolución de HCl 2,5 M y se extrae con éter. La fase orgánica se lava con NaHCO3 al 5 % en agua, con agua y con una disolución saturada de NaCl. Después de secar sobre MgSO y de evaporar, el producto bruto se purifica mediante cromatografía flash en sílice para proporcionar 2,25 g de un sólido blanco. PF = 47°C. C) 4-(2-Metoxi-5-pentafluoroetil-fenil)-tiazol-2-ilamina A una disolución de 2,25 g del producto obtenido en la etapa anterior en 10 ml de metanol, se añaden 0,5 ml de bromo en disolución en 8 ml de metanol. El medio se agita durante 10 min, se evapora y se recoge en diclorometano. La fase orgánica se lava 3 veces con agua y se seca sobre MgSO . Se recuperan 2,63 g del producto bromado después de evaporar. Este compuesto se disuelve en 15 ml de metanol en presencia de 1,25 g de tiourea y el medio se lleva a reflujo durante 2 h. Un sólido precipita cuando se vuelve a TA. El sólido así recogido se lava con éter etílico. El sólido se pone en suspensión en una mezcla agua/diclorometano y se vuelve a la base por adición de sosa. La fase acuosa se extrae 2 veces con diclorometano. Las fases orgánicas juntas se secan sobre MgSO4 y se evaporan para proporcionar 1,63 g de un sólido amarillo. PF = 125°C Preparación 1.3 4-(5-Ciclohexil-2-metoxifenil)-1 ,3-tiazol-2-amina A) A una disolución de 5 g de 4-ciclohexilfenol en 60 mL de DMF, se añaden 7,84 g de K2CO3, y después 3,53 mL de yoduro de metilo. El medio se calienta a 60°C durante una noche. Después de volver a temperatura ambiente, el medio se filtra sobre Célite®, se diluye en éter y se hidroliza con agua. La fase acuosa se acidifica y se extrae en 3 veces con 50 mL de éter. Las fases orgánicas juntas se lavan con una disolución de sosa diluida, se lavan con agua 2 veces y con una disolución saturada de "NaCl. La fase orgánica se seca sobre MgSO , y se evapora para proporcionar 4,31 g del compuesto esperado en forma de un sólido. PF = 67°C. B) 1-(5-Ciclohexil-2-metoxifenil)etanona Una suspensión de 5,6 g de AICI3 en 40 mL de diclorometano se enfría a -10°C. Se añaden 3 mL de AcCI y 4 g del compuesto de la etapa anterior. El medio se agita 1 hora a -10°C, y se vierte en un vaso de precipitados que contiene hielo mezclado con HCl al 35%. Después de decantar, las fases orgánicas juntas se secan sobre MgSO4 y se evaporan para proporcionar 4,54 g del producto esperado. C) 4-(5-Ciclohexil-2-metoxifenil)-1 ,3-tiazol-2-amina A una disolución de 4,5 g del producto de la etapa anterior en 25 mL de metanol, se añaden, gota a gota, 1,16 mL de bromo. El medio se agita 30 minutos a temperatura ambiente, y se vuelve muy viscoso. Se añaden 5 mL de metanol seguidos de 3,23 g de tiourea. El medio se calienta a reflujo durante 2 horas. Un sólido precipita cuando se vuelve a temperatura ambiente. El sólido se recoge y se lava con un poco de metanol frío. El sólido se pone en suspensión en una mezcla agua/diclorometano y se vuelve a la base por adición de sosa. La fase acuosa se extrae 2 veces con diclorometano. Las fases orgánicas juntas se secan sobre MgSO , y se evaporan para proporcionar 3,33 g del compuesto esperado en forma de un sólido. PF = 113°C. Preparación 1.4 4-(2-Metoxi-5-propil-fenil)-1 ,3-tiazol-2-amina A) 1-(2-metoxi-5-propil-fenil)-etanona Una suspensión de 10,6 g de AICI3 en 150 mL de diclorometano se enfría a -10°C. Se añaden 5,7 mL de AcCI y 6 g de 4-propil anisol. El medio se agita 30 min a -10°C, y se vierte en un vaso de precipitados que contiene hielo mezclado con HCl al 35%. Después de decantar, la fase acuosa se extrae 3 veces con diclorometano, las fases orgánicas juntas se lavan con agua, con una disolución saturada de NaCI, se secan sobre MgSO4 y se evaporan para proporcionar 7,86 g de un aceite marrón (cuant.). B) 2-Bromo-1-(2-metoxi-5-propil-fenil)-etanona A una disolución de 7,86 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 80 mL de metanol se añaden, gota a gota, 2,46 mL de bromo diluido en 40 mL de metanol. El medio se agita 30 min a TA y se evapora. El aceite obtenido se recoge en diclorometano, se lava 3 veces con agua, se seca sobre MgSO y se evapora para proporcionar 11,25 g (cuant.) de un aceite amarillo. C) 4-(2-Metoxi-5-propil-fenil)-1 ,3-tiazol-2-amina A una disolución de 8 g del compuesto obtenido en la etapa anterior en 60 mL de etanol se añaden 4,94 g de tiourea. El medio se lleva a reflujo durante 1h30 min. El medio se pone en la nevera durante 12 h y se filtra. El sólido así recogido se lava con un poco de etanol frío y con éter. El proceso se repite una segunda vez. El sólido se pone en suspensión en una mezcla agua/diclorometano y se vuelve a la base por adición de sosa. La fase acuosa se extrae 2 veces con diclorometano. Las fases orgánicas juntas se secan sobre MgSO4 y se evaporan para proporcionar 4,89 g de un aceite marrón que cristaliza lentamente (67%). Las aguas madre se evaporan, se agitan en una mezcla agua/diclorometano y se vuelve a la base por adición de sosa. La fase acuosa se extrae 2 veces con diclorometano. Las fases orgánicas juntas se secan sobre MgSO4 y se evaporan. El aceite obtenido se cromatografía en gel de sílice para proporcionar 580 mg del producto esperado. Rdt (total): 75 % PF = 84°C Operando según los modos de operación anteriores, se preparan los compuestos de fórmula (II) descritos en la tabla I siguiente.
Tabla I Preparación de derivados aminotiazol de fórmula (II) Compuestos de fórmula (II) en la que: Y representa un átomo de flúor (preparaciones 1.26 y 1.27), Ri y R2 están en posición 2 y 5 respectivamente del fenilo.
Preparación 1.26 4-(5-Ciclohexil-2-metoxi-fenil)-5-fluoro-tiazol-2-ilamina A una disolución de 2,5 g del compuesto obtenido en la preparación 1.3 descrita anteriormente en 30 mL de DMF, se añaden a 0°C, 3,4 g de Selectfluor® y el medio se agita durante 2 h a TA. El medio se hidroliza con amoniaco 2M en etanol, se concentra y se diluye con agua. El producto bruto se filtra, el sólido se recoge en DCM, se lava con agua, con sosa 1M y con una disolución saturada de NaCl. Después de secar la fase orgánica sobre MgSO y de evaporar, el producto bruto se purifica mediante cromatografía flash. Se obtienen 600 mg del compuesto esperado en forma de un polvo blanco. PF = 159°C Preparación 1.27 4-(5-Propil-2-metoxi-fenil)-5-fluoro-tiazol-2-ilamina El compuesto se prepara según la preparación 1.26 a partir del compuesto de la preparación 1.4. PF = 107°C Análisis elemental: %C 59,06 (teórico 58,63) %H 5,85 (teórico 5,68) %N 10,22 (teórico 10,52) Ejemplo 1 : (compuesto n° 9) N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(3-morfolin-4-il-propil)-piperacin-1-il]-urea Compuesto de fórmula general (I) en la que: RT = 2-OMe ; R2 = 5-nPr ; R3 = 3-(morfolin-4-ilpropil) ; a = 2 1.1 Preparación de N-f4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-t¡azol-2-iH-N'-r4-(3-morfolin-4-il-propil)-piperacin-1-il1-urea A una disolución de 0,1 g de 4-(2-Metoxi-5-propil-fenil)-1 ,3-tiazol-2-amina, obtenida en la preparación 1.4 anterior en 2 mL de DMF, se añaden 0,18 g de DSC y se agita el medio durante 12 horas a TA. Se añaden 0,05 g de 1-(morfolin-4-ilpropil)-piperacina y el medio se agita durante 3 horas a TA. El medio se hidroliza con una disolución de NaHCO3 saturada y se extrae con DCM. La fase orgánica se lava con agua, después con una disolución saturada de NaCI, y se concentra. Después de secar sobre MgSO4, la disolución se concentra y se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice. El sólido se recoge en DCM, se trata con una disolución de HCl 2M en éter y la suspensión se evapora para proporcionar 0,077 g del compuesto esperado en forma de su clorhidrato. PF = 229°C Ejemplo 2: (compuesto n° 35) N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-[2-(3-etilamino-pirrolidin-1-il)-etil]-[1,4]diazepan-1-il]-urea Compuesto de fórmula general (I) en la que: R* = 2-OCH3; R2 = 5-(CH2)2CH3; R3 = 4-[2-(3-etilamino- pirrolidin-1-il)-etil] ; a = 3 2.1 Preparación de N-f4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2- ¡ll-N'-f4-(2-Cloro-acetil)-p.4ldiazepan-1-ill-urea A una disolución de 3,87 g de 4-(2-Metoxi-5-propil-fenil)-1 ,3-tiazol-2-amina, obtenida en la preparación 1.4 anterior en 60 mL de DCM, se añaden 4 g de DSC y se agita el medio durante 12 horas a TA. Se añaden 5,7 g de 2-Cloro-1-[1 ,4]diazepan-1-il-etanona y 3,26 mL de trietilamina. El medio se agita durante 3 horas a TA. El medio se hidroliza con una disolución de NaHCO3 saturada y se extrae con DCM. La fase orgánica se lava con agua, con disolución salina concentrada y se concentra. Después de secar sobre MgSO4, la disolución se concentra para proporcionar 5,9 g del compuesto esperado. MH+ = 452 a t = 8,53 min 2.2. Preparación de N-r4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-ill-N'-r4-r2-(3-Acet¡lam¡no-pirrolidin-1-il)-acetill-f1 ,4ldiazepan-1-¡n-urea (compuesto n° 32) Compuesto de fórmula general (I) en la que: Ri = 2-OCH3; R2 = 5-(CH2)2CH3; R3 = 4-[2-(3-Acetilamino-pirrolidin-1-il)-acetil ; a = 3 A una disolución de 2 g de ácido 4-(2-Cloro-acetil)-[1 ,4]diazepan-1 -carboxí I ico[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]- amida preparado en la etapa 2.1 en 10 mL de acetonitrilo, se añaden 0,62 g de 3-acetamidopirrolidina y 0,612 g de K2CO3. El medio se agita a TA durante 48 h. Después de filtrar, el medio se lava con una disolución de NaOH 1M, con agua y con una disolución saturada de NaCl. Después de secar sobre MgSO , la disolución se concentra y se purifica mediante cromatografía flash para proporcionar 0,95 g del producto esperado. AE : %C = 56,94 %H = 6,89 %N = 14,52 (2 H2O) MH+ = 543 a t = 5,85 min. 2.3 Preparación de N-f4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-t¡azol-2-ill-N'-r4-í2-(3-etilamino-pirrolidin-1-¡l)-et¡n-í1 ,4ldiazepan-1-ill-urea A una disolución de 0,79 g del ácido 4-[2-(3-Acetilamino-pirrolidin-1 -il)-acetil]-[1 ,4]diazepan-1 -carboxí I ico[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-amida preparado en la etapa 2.2, en 3 mL de DCM, se añaden a 0°C 2,2 mL de una disolución al 65% de Red-al en tolueno. Después de 3 horas de agitación a TA, el medio se concentra, se recoge en DCM y se lava con sosa 1M, con agua y con una disolución saturada de NaCl. Después de secar sobre MgSO , la fase orgánica se concentra y se purifica mediante cromatografía flash para proporcionar 0,27 g del producto esperado. MH+ = 515 a t = 8,77 min. Ejemplo 3: (compuesto n° 76) (R)-N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(1-metil-piperidin-3-ilmetil)-piperacin-1-il]-urea Compuesto de fórmula (I) en la que: RT = 2-OCH3; R2 = 5-CyHex; R3 = (R)-4-(1-Metil-piperidin-3-ilmetil) ; a = 2 3.1 Preparación del ácido (R)-3-Metanosulfoniloximetil-piperidin-1-carboxílico terc-butil éster A una disolución de 5 g del ácido (R)-3-Hidroximetil-piperidin-1-carboxílico terc-butil éster en 80 mL de DCM enfriada a 0°C, se añaden 2,16 mL de cloruro de metanosulfonilo y 3,86 mL de trietilamina. El medio se agita 1 h 30 a 0°C y se añaden 0,7 mL de trietilamina y 0,54 mL de cloruro de metanosulfonilo. Después de 30 min a 0°C, el medio se hidroliza, la fase orgánica se lava dos veces con agua, después con una disolución saturada de NaCI y se seca sobre MgSO . El medio se evapora para proporcionar 6,8 g de un aceite amarillo claro. 3.2 Preparación del ácido (R)-3-(4-Bencil-piperacin-1-ilmetil)-piperidin-1-carboxílico terc-butil éster El producto bruto obtenido en la etapa 3.1 se pone en disolución en 75 mL de tolueno. Se añaden 12,16 g de bencilpiperacina, el medio de reacción se tapa y se calienta durante 5 horas a 150°C. Después de volver a TA, el medio se diluye en una mezcla éter/pentano (1/1), se lava dos veces con una disolución de NaHCO3 saturada, dos veces con agua y con una disolución saturada de NaCl. Después de secar sobre MgSO4 y de evaporar, el producto bruto se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5,73 g del sólido esperado. MH+ = 374 a t = 5,26 min 3.3 Preparación de (R)-1-Bencil-4-(1-metil-piperidin-3-il-metíD-piperacina A una disolución de 1 g de LiAIH4 en 45 mL de THF enfriada a 0°C, se añaden 5 g del compuesto obtenido en la etapa 3.2 disueltos en 45 mL de THF. El medio se agita dos horas a TA y se enfría a 0°C. Se añaden 0,96 mL de agua, 3 mL de NaOH 5M, el medio se filtra y el sólido se lava con éter. El filtrado se evapora, se recoge con éter, se lava dos veces con una disolución de NaHCO3 saturada y con una disolución saturada de NaCl. Después de secar sobre MgSO4 y de evaporar, se recuperan 3,5 g del compuesto deseado. MH+ = 288 a t = 5,68 min 3.4 Preparación de (R)-1-(1-Metil-piperidin-3-ilmetil)-piperacina Una disolución de 3,46 g del compuesto obtenido en la etapa 3.3 en 100 mL de metanol se hidrogena en presencia de 1,9 g de Pd/C al 10% húmedo bajo 800 kPa de presión de hidrógeno a 40°C durante 3 horas. El medio se filtra y se evapora para proporcionar 2,26 g de un aceite incoloro. 3.5 Preparación de (R)-N-r4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)- tiazol-2-ill-N'-f4-(1-metil-piperid¡n-3-ilmetil)-piperacin-1-ill-urea La síntesis de este compuesto se realiza según el proceso descrito en el ejemplo 1, a partir de 4-(5-ciclohexil-2-metoxifenil)- 1 ,3-tiazol-2-amina descrita en la preparación 1.3 y del compuesto obtenido en la etapa 3.4. PF = 108°C ; [a]D25 = -27° (c = 1,05; MeOH) Ejemplo 4: (compuesto n° 70) N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fen¡l)-tiazol-2-il]-N'-[4-( 1-1 sopropi I-pipe rid i n-3-il)-piperac¡ n-1-il]-urea Compuesto de fórmula (I) en la que: R< = 2-OCH3; R2 = 5-CyHex; R3 = 4-(1-lsopropil-piperidin-3- ¡I); a = 2 4.1. Preparación del ácido 4-(1-Bencil-piperidin-3-il)-piperacin-1-carboxílico terc-butil éster A una suspensión de 9,96 g de hidrato de monoclorhidrato de 1-bencil-3-piperidona en suspensión en 200 mL de DCM, se añaden 20 mL de una disolución de sosa al 10%. El medio se agita, la fase orgánica se decanta y se lava con una disolución saturada de NaCl. Después de secar sobre MgSO4, la fase orgánica se concentra. La goma obtenida se recoge en 180 mL de DCE, se añaden 10,1 g de Boc-piperacina y 15,9 g de NaBH(OAc)3 y el medio se agita 12 h a TA. El medio se concentra y se recoge en AcOEt. La fase orgánica se lava dos veces con una disolución de NaHCO3 saturada y con una disolución saturada de NaCl. Después de secar sobre MgSO4, la fase orgánica se concentra para proporcionar 18,63 g del producto esperado. PF = 103°C 4.2 Preparación de 1-(1-Bencil-piperidin-3-il)-piperacina A una disolución de 9,2 g del compuesto obtenido en la etapa 4.1 en 85 mL de DCM, se añaden 30 g de TFA. El medio se agita 5 h a TA y se concentra. El producto bruto obtenido se recoge en DCM y se lava 4 veces con una disolución de sosa 2M. La fase orgánica se lava con una disolución saturada de NaCl. Después de secar sobre MgSO , la fase orgánica se concentra para proporcionar 6,32 g del producto esperado. RMN H: d (ppm) = 7,8 (sal, 5H), 3,3 (sal, 2H), 2,88 (d, 1H), 2,70 (d, 1H), 2,64 (m, 4H), 2,43-2,22 (m, 5H), 1,85-1,58 (m , 4H), 1,39 (ddd, 1H), 1,15 (ddd, 1H). 4.3 Preparación de N-f4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-t¡azol-2-il1-N'-r4-(1-bencil-piperidin-3-il)-piperacin-1-¡H-urea (compuesto n° 68) Compuesto de fórmula general (I) en la que: R< = 2-OCH3; R2 = 5-CyHex; R3 = 4-(1-Bencil-piperidin-3-il) ; a = 2 El proceso es idéntico al descrito en el ejemplo 1 a partir de 4-(5-ciclohexil-2-metoxifenil)-1 ,3-tiazol-2-amina descrita en la preparación 1.3 y del compuesto obtenido en la etapa 4.2. PF = 90°C 4.4 Preparación de N-r4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-¡H-N'-r4-P¡peridin-3-il-p¡peracin-1-iH-urea (compuesto n° 69) Compuesto de fórmula (I) en la que: R< = 2-OCH3; R2 = 5-CyHex; R3 = 4-(Piperidin-3-il) ; a = 2 A una disolución de 1,69 g del compuesto obtenido en la etapa 4.3 en 10 mL de DCE, se añaden a 0°C, 1,26 g de cloroetilcloroformato. El medio se lleva a TA y se calienta a reflujo durante 45 min. El medio se evapora, se recoge en 10 mL de MeOH y se calienta 1 h a reflujo. El producto bruto se filtra, el sólido se lava con éter y se seca para proporcionar 1,27 g del compuesto esperado en forma de un triclorhidrato. PF = 240°C MH+ = 484 a 6,81 min 4.5 Preparación de N-f4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-ill-N'-r4-(1-lsopropil-piper¡din-3-il)-piperacin-1-ill-urea (compuesto n° 70) Compuesto de fórmula (I) en la que: Ri = 2-OCH3; R2 = 5-CyHex; R3 = 4-(1 -lsopropil-piperidin-3-il); a = 2 A una disolución de 0,2 g del compuesto obtenido en la etapa 4.4 en 1,2 mL de DCE, se añaden 0,05 mL de acetona y 0,15 g de NaBH(OAc)3 y el medio se agita 3 h a TA. Se añaden 0,1 mL de Et3N y 0,1 mg de NaBH(OAc)3. El medio se agita 12 h a TA. El medio se concentra y se recoge en AcOEt. La fase orgánica se lava dos veces con una disolución de NaHCO3 saturada y con una disolución saturada de NaCl. Después de secar sobre MgSO , la fase orgánica se concentra y se purifica mediante cromatografía flash para proporcionar 0,11 g del producto esperado. PF = 130°C MH+ = 526 a t = 7,06 min Ejemplo 5: (compuesto n° 74) N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(1-Metil-piperidin-2-carbonil)-piperacin-1-il]-urea Compuesto de fórmula (I) en la que: R* = 2-OCH3; R2 = 5-CyHex; R3 = 4-(1-Metil-piperidin-2-carbonil) ; a = 2 5.1 Preparación del ácido 4-(1-Benciloxicarbonil-p¡peridin-2-carbonil)-piperacin-1-carboxílico terc-butil éster A una disolución de 8 g de 1-Boc-piperacina en 80 mL de acetonitrilo, se añaden a 0°C, 26,6 g de BOP, 13,6 g de ácido 1-(carbobenciloxi)-2-piperidin-carboxílico, y 11,9 mL de trietilamina. El medio se agita a TA durante 12 horas y se concentra. El medio se recoge en AcOEt, se lava tres veces con una disolución de Na2CO3 saturada y con una disolución saturada de NaCl. Después de secar sobre MgSO4 y de evaporar, se recuperan 35,45 g del producto bruto de reacción. Se recoge en DCM se lava dos veces con sosa 5M, con una disolución saturada de NaCI, y se seca sobre MgSO . Después de evaporar, el sólido se tritura en TBME, se filtra, se lava con TBME y se seca para proporcionar 17,93 g del compuesto deseado. PF = 102°C 5.2 Preparación del ácido 4-(Piperidin-2-carbonil)-piperacin-1-carboxílico terc-butil éster A una disolución de 1,79 g del compuesto obtenido en la etapa 5.1 en 14 mL de EtOH, se añaden, bajo atmósfera inerte, 3,9 mL de ciclohexadieno y 1,3 g de Pd/C 10% humidificado al 50%. El medio se agita a TA durante 24 horas y se filtra. El filtrado se evapora para proporcionar 1,02 g del compuesto deseado. 5.3 Preparación del ácido 4-(1-Metil-piperidin-2-carbonil)-piperacin-1-carboxílico terc-butil éster A una disolución de 0,99 g del compuesto obtenido en la etapa 5.2 en 11 mL de DCE, se añaden 0,54 mL de formaldehído acuoso al 37% y 1,41 g de NaBH(OAc)3 y el medio se agita 12 h a TA. El medio se diluye en DCM y se filtra sobre algodón. La fase orgánica se lava dos veces con una disolución de NaHCO3 saturada y con una disolución saturada de NaCl. Después de secar sobre MgSO y de evaporar los disolventes, se recuperan 0,84 g del producto esperado. 5.4 Preparación de (1-Metil-piperidin-2-il)-piperacin-1-il-metanona A una disolución de 0,84 g del compuesto obtenido en la etapa 5.3 en 2 mL de DCM, se añaden 2 mL de TFA. El medio se agita 6 h a TA. El medio se evapora, se recoge varias veces en DCM y se evapora para arrastrar el TFA. El medio se recoge en DCM y se trata con una disolución de NH OH al 10%. La fase orgánica se seca sobre MgSO y se evapora para proporcionar 0,15 g del producto esperado. 5.5 Preparación de N-r4-(5-ciclohexil-2-metox¡-fenil)-t¡azol-2-ill-N'-f4-(1-Metil-piperidin-2-carbon¡l)-piperacin-1-ill-urea El proceso es idéntico al descrito en el ejemplo 1 a partir de 4-(5-ciclohexil-2-metoxifenil)-1 ,3-tiazol-2-amina descrita en la preparación 1.3 y del producto obtenido en la etapa 5.4. PF = 135°C Ejemplo 6: (compuesto n°88) N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(1-Metil-piperidin-2-ilmetil)-piperacin-1-il]-urea Compuesto de fórmula (I) en la que: R> = 2-OCH3; R2 = 5-CyHex; R3 = 4-(1-Metil-piperidin-2-ilmetil) ; a = 2 6.1 Preparación del ácido 4-(1-Benciloxicarbonil-piperidin-2-ilmetil)-piperacin-1-carboxílico terc-butil éster A una disolución de 14 g del compuesto preparado en la etapa 5.1 en 50 mL de THF, se añaden a 0°C, 162 mL de una disolución molar de borano en THF durante un periodo de 30 min. El medio se agita a TA durante 24 horas y se hidroliza por adición de agua a 0°C. Después de diluir en AcOEt, el medio se lava tres veces con una disolución de Na2CO3 saturada y con una disolución saturada de NaCl. Después de secar sobre MgSO4 y de evaporar, se recuperan 12,6 g del compuesto esperado. 6.2 Preparación del ácido 4-Piperidin-2-ilmetil-piperacin-1-carboxílico terc-butil éster A una disolución de 6,43 g del compuesto obtenido en la etapa 6.1 en 50 mL de EtOH, se añaden, bajo atmósfera inerte, 14,5 mL de ciclohexadieno y 3,3 g de Pd/C 10% humidificado al 50%. El medio se agita a TA durante 48 horas y se filtra. El filtrado se evapora para proporcionar 3,63 g del compuesto deseado. 6.3 Preparación del ácido 4-(1-Metil-piper¡din-2-ilmetil)-piperacin-1-carboxílico terc-butil éster A una disolución de 3,34 g del compuesto preparado en la etapa 6.2 en 40 mL de DCE, se añaden 1,91 mL de formaldehído acuoso al 37% y algunas bolas de tamiz molecular 4Á y 5 g de NaBH(OAc)3 y el medio se agita 48 h a TA. El medio se diluye en DCM y se filtra sobre algodón. La fase orgánica se lava dos veces con una disolución de NaHC03 saturada y con una disolución saturada de NaCl. Después de secar sobre MgSO4 y de evaporar los disolventes, se recuperan 3,28 g del producto esperado. 6.4 Preparación de 1-(1-Metil-piperidin-2-ilmet¡l)-p¡peracina A una disolución de 3,28 g del compuesto obtenido en la etapa 6.3 en 1 mL de dioxano, se añade 1 mL de una disolución 4 M de HCl en dioxano. El medio se agita 48 h a TA. El medio se filtra, el sólido se lava con éter y se seca para proporcionar 2,9 g del compuesto deseado. 6.5 Preparación de N-r4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-¡n-N'-r4-(1-Metil-piperidin-2-ilmetil)-piperacin-1-ill-urea El proceso es idéntico al descrito en el ejemplo 1 a partir de 4-(5-ciclohexil-2-metoxifenil)-1 ,3-tiazol-2-amina descrita en la preparación 1.3 y del compuesto obtenido en la etapa 6.4. PF = 103°C Tabla II cn ^1 o c o O LO ? O O O co II s> ) CD o o o + O X O) co oo co" ? o O X CM CM CM CM CM X X co X o o X o o o X X X X o o o o o o X X X X X o o o O o X X X O o o o o O O O 00 C? o co co co -<t O O o O o co oo CD o oo O) o o O CN CN CM CM CN X X X X X o o o O o X X X O O o o o o O O oo o LO LO CD c LO c CM c ? o O O LO LO o ? LO "e O II s> || II ^~ + + O + O) X CD" X co" X CD" ? o :> co ? o o o o X X X CN CN CM CM CM X o X o X X o o X X X X X o o o o o o o o O O CD 00 o LO LO LO LO CD NJ NJ cn o cn n Los compuestos según la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto modulador de la actividad de los receptores de las quimioquinas. Las quimioquinas son proteínas de bajo peso molecular que pertenecen a la familia de las citoquinas proinflamatorias y están implicadas en la quimiotaxis de los leucocitos y de las células endoteliales. Las quimioquinas controlan numerosos procesos biológicos y están asociadas a trastornos inflamatorios que aparecen durante los estados de estrés, heridas o infecciones; la modulación de los efectos de las quimioquinas permite prevenir o tratar patologías como el asma, artritis, alergias, enfermedades auto-inmunes, ateriosclerosis o angiogénesis (C.D. Paavola et al., J. Biol. Chem., 1998, 273. (50), 33157-33165). Entre las quimioquinas, se distingue la hMCP-1 (Proteína Quimiotáctica de Monocitos humana, del inglés human Monocyte Chemotactic Protein) que pertenece al grupo de las quimioquinas CC y que es un agonista natural del receptor CCR2b. Se ha determinado la actividad inhibitoria de los compuestos según la invención en células que expresan el receptor CCR2b humano. La concentración de agonista natural hMCP-1 que inhibe el 50 % (Cl50) de la actividad del receptor CCR2b es 0,57 nM. Los compuestos según la invención presentan una Cl50 generalmente inferior a 0,1 µM. Por ejemplo, el compuesto n° 14 presentó una Cl50 de 0,0033 µM; el compuesto n° 28 presentó una Cl50 de 0,028 µM; el compuesto n° 55 presentó una Cl50 de 0,014 µM. También se ha determinado la inhibición de la quimiotaxis en células monocitarias THP-1 humanas (comercializadas por DSMZ -Alemania) utilizando una técnica adaptada de la descrita por A. Albini et al., Cáncer Res., 1987, 47, 3239-3245. En estas condiciones hMCP-1 presenta una Cl50 de 6 nM. Los compuestos según la invención presentan una Cl50 generalmente inferior a 1 µM. La inhibición de la quimiotaxis por los compuestos según la invención es la muestra de su actividad antagonista sobre los receptores de las quimioquinas y en particular de CCR2b. Por lo tanto, parece que los compuestos según la invención son antagonistas del efecto de las quimioquinas, en particular de hMCP-1. También se ha determinado la actividad inhibitoria de los compuestos según la invención sobre PBMC (Células Mononucleares de Sangre Periférica, del inglés Peripheral Blood Mononuclear Cells) infectadas con el virus VIH-1 Bal, según una técnica adaptada de la descrita por V. Dolle et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 3949, 3962. Según esta técnica, las PBMC se infectan con VIH-1 Bal y los compuestos a ensayar se añaden al medio de cultivo durante 5 días. Al finalizar esta exposición, se determina en el sobrenadante la tasa de transcriptasa inversa que se correlaciona con el nivel de replicación viral en las células. En estas condiciones, la AZT, molécula de referencia que inhibe la replicación viral, presenta una CI5o inferior a 1 µM. Los compuestos según la invención también presentan Cl50 inferiores a 1µM. Por ejemplo, el compuesto n° 30 mostró una Cl50 de 0,6 µM . Los compuestos según la invención pueden utilizarse, por lo tanto, para la preparación de medicamentos, en particular de medicamentos antagonistas del efecto de las quimioquinas. Así, según otro de sus aspectos, la presente invención tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de este último a un ácido aceptable desde un punto de vista farmacéutico, o también un hidrato o un solvato. Estos medicamentos encuentran aplicación en terapéutica, principalmente en la prevención y el tratamiento de diferentes patolog ías tales como: - enfermedades y síndromes inmuno-inflamatorios agudos y crónicos como ateriosclerosis, restenosis, enfermedades pulmonares crónicas, en particular COPD (enfermedad obstructiva pulmonar crónica, del inglés chronic obstructive pulmonary disease); síndrome de distrés respiratorio; hiperactividad bronquial; colitis; silicosis; patologías fibrosas, fibrosis pulmonares, fibrosis qu ísticas; infecciones virales o bacterianas, SI DA, meningitis, malaria, lepra, tuberculosis, herpes, infecciones por citomegalovirus; choques sépticos, septicemia, choques endotóxicos; rechazo de injertos; patolog ías óseas tales como osteoporosis, osteoartritis; conjuntivitis; dermatitis atípicas o de contacto; eccemas; glomerulonefritis; pancreatitis; colitis ulcerosas, enfermedades auto-inmunes como poliartritis reumatoide, esclerosis en placas, esclerosis amiotrófica lateral, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso, esclerodermia, psoriasis; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; diabetes; caquexia; y obesidad; - tratamiento del dolor, en particular neuropático e inflamatorio; - enfermedades alérgicas como las enfermedades respiratorias alérgicas, asma, rinitis, hipersensibilidad pulmonar e hipersensibilidad retardada; - enfermedades y trastornos en los que están implicados procesos angiogénicos como cánceres (angiogénesis intratumoral) y enfermedades retinianas (degeneración macular ligada a la edad: DMLA ); - patologías cardíacas: choque hemodinámico; isquemias cardíacas; ataques por reinfusión post-isquémica; infarto de miocardio, trombosis coronaria, insuficiencia cardíaca y angina de pecho. Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, o de una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico, un hidrato o solvato de dicho compuesto, así como al menos un excipiente aceptable desde un punto de vista farmacéutico. Dichos excipientes se seleccionan según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la técnica. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato opcional, se puede administrar en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas para vía oral tales como los comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, granulos y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones. Como ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en forma de comprimido puede comprender los compuestos siguientes: Compuesto según la invención 50,0 mg Manitol 223,75 mg Croscaramelosa sódica 6,0 mg Almidón de maíz 15,0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa 2,25 mg Estearato de magnesio 3,0 mg Por vía oral, la dosis de principio activo administrada por día puede alcanzar 0,1 a 1.000 mg/kg, en una o varias tomas.
Puede haber casos particulares en los que son apropiadas dosis más altas o más bajas; y dichas dosis no están fuera del alcance de la invención. Según la práctica habitual , la dosis apropiada para cada paciente está determinada por el médico según el modo de administración , el peso y la respuesta de dicho paciente. La presente invención, según otro de sus aspectos, se refiere también a un método de tratamiento de las patolog ías indicadas anteriormente, que comprende la administración a un paciente de una dosis eficaz de un compuesto según la invención , o de una de sus sales aceptable desde un punto de vista farmacéutico o hidratos o solvatos.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Compuesto de fórmula (I) siguiente: ) en la que: - (i) Ri se selecciona del grupo constituido por H, halógeno, alquilo(d-C8), trifluoroalquilo(C1-C ), -OH, -O-alquiloíd-Cß), -O-trifluoroalquiloíCi-Cß), -O-cicloalquil(C3-C10)alquilo(C?-C8), -O-cicloalquilo(C3-C10), -O-CH2-CH = CH2, y alquiltio(C1-C4); (ii) R2 se selecciona del grupo constituido por H, halógeno, -OH, alquilón-Ce), trifluoroalquilo(C1-C ), perfluoroalquilo(C?-C4), cicloalquilo(C3-C10), -O-alquilo(C?-C8), -O-cicloalqui Cs-CioJalquiloíd-Cß), -O-cicloalquilo(C3-C?0), -O-CH2- CH = CH2 , y cicloalqui Cs-CßJalquiloíd-Cs); (iii) Y representa un átomo de hidrógeno o un halógeno; - (iv) R3 representa: a1) un grupo de fórmula -(CH2)P-A en la que p representa 0, 1, 2, 3 ó 4 y : cuando p representa 2, 3 ó 4, A representa un grupo de fórmula: NR4R5, en la que R6 se selecciona del grupo constituido por H, F, alquilo(C1-C4), -(CH2)nOH, -(CH2)nOalquilo(C?-C4), y -(CH2)nNR4R5, en la que n representa 0, 1 ó 2 y R y R5 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(d-C8), un grupo -COalquilo(C1-C4), o -CO-O-alqu¡lo(d-C8); o, cuando p representa 1, 2, 3 ó 4, A representa un grupo de fórmula: en la que R7 se selecciona del grupo constituido por H, alquilo(d-C8), -CO-alquilo(d-C8), bencilo, -CO-O-alquilo(C?-C8), -CO-O-bencilo, -CO-fenilo, -CO-heteroarilo, -CO-cicloalquilo(C3-C10), -SO2-alquilo(C?-C8), -SO2-cicloalquilo(C3-C8), y -SO2-heteroarilo; o, cuando p representa 0, 1, 2, 3 ó 4, A representa un grupo de fórmula: O estando dicho grupo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo(C?-C ); a2) un grupo de fórmula -(CH2)p-CO-A en la que p representa 1, 2, 3 ó 4, A representa un grupo de fórmula: - NR4R5, en la que R , R5 y R6 son tales como se han definido en el texto anterior; a3) un grupo de fórmula -CO(CH2)p-A en la que p representa 0, 1, 2, 3 ó 4, - cuando p representa 1, 2, 3 ó 4, A representa un grupo de fórmula: NR4R5, en la que R , R5 y R6 son tales como se han definido en el texto anterior; o, cuando p representa 0, 1, 2, 3 ó 4, A representa un grupo de fórmula: en la que R es tal como se ha definido anteriormente; o, cuando p representa 0, 1, 2, 3 ó 4, A representa un grupo de fórmula: estando dicho grupo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo(d-C4); a4) un grupo -B en el que B representa un grupo de fórmula: en la que R7 es tal como se ha definido anteriormente; - (v) a representa 2 ó 3; en forma de base o de sal de adición a un ácido, así como en forma de hidratos o de solvatos. 2. Compuesto según la reivindicación 1, de fórmula (La) siguiente: (La) en la que: Ri. 2, R3 e Y son tales como se han definido anteriormente, en forma de base o de sal de adición a un ácido, así como en forma de hidratos o de solvatos. 3. Compuesto según la reivindicación 1, de fórmula (l.b) siguiente: (l.b) en la que RL R2 , Y, p y A son tales como se han definido anteriormente, en forma de base o de sal de adición a un ácido, así como en forma de hidratos o de solvatos. 4. Compuesto según la reivindicación 1, de fórmula (l.c) siguiente: en la que R,, R2 , Y y B son tales como se han definido anteriormente, en forma de base o de sal de adición a un ácido, así como en forma de hidratos o de solvatos. 5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, elegidos entre: • (R)-N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(1-metil-piperidin-3-ilmetil)-piperacin-1-il]-urea, • N-[4-(2-metoxi-5-propoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperacin-1-il]-urea, • N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(3-piperidin-1-il-propil)-piperacin-1-il]-urea, • N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperacin-1-il]-urea, • N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperacin-1-il]-urea, • N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-tiofen-2-il-etil)-piperacin-1-il]-urea, • N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-[2-(tetrahidro-furan-2-il)-etil]-piperacin-1-il]-urea, • N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-pirrolidin-1 il-acetil)-piperacin-1-il]-urea, • N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-[2-(3-etilamino-pirrolidin-1-il)-etil]-piperacin-1-il]-urea, • N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperacin-1-il]-urea, • N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(1-bencil-piperidin-3-il)-piperacin-1-il]-urea, • N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-piridin-4-il-etil)-piperacin-1-il]-urea, • N-[4-(2-metoxi-5-pentafluoroetil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-piperacin-1 -il]-urea, • N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(1-lsopropil-piperidin-3-il)-piperacin-1-il]-urea, • N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-pirrolidin-1-il-etil)-piperacin-1-il]-urea, • N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-5-fluoro-tiazol-2-il]-N'-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperacin-1-il]-urea, • N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperacin-1-il]-urea, • N-[4-(5-ciclohexil-2-etoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperacin-1-il]-urea, • N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-oxo-2-morfolino-4-il-etil)-piperacin-1-il]-urea, • N-[4-(5-ciclohexil-2-etoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-oxo-2-morfolino-4-il-etil)-piperacin-1-il]-urea, • (S) N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(1-sulfometil-piperidin-3-il-metil)-piperacin-1-il]-urea, • N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fen i l)-tiazol-2-il]-N'-[4-( 1-oxo-l -(1-oxo-piridin-2il-)met-1-il-piperidin-3-il-metil)-piperacin-1-il]-urea, 6. Proceso de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende la etapa que consiste en hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un derivado amina de fórmula (lll) Olí) en las que R R2, Y, R3 y a son tales como se han definido en la reivindicación 1 y R'3 representa un grupo precursor de R3 o un grupo R3 tal como se ha definido en la reivindicación 1, en presencia de un agente de acoplamiento y en un disolvente tal como diclorometano, dimetilformamida o tolueno, en presencia de una base tal como trietilamina o K2CO3, a una temperatura que varía de 0°C a 100 °C. 7. Compuesto de fórmula (II. a) siguiente: en la que: Ri representa un átomo de halógeno, un grupo -O-alquilo(C?-C8), -O-cicloalqui d-doJalquiloíd-Cß); R2 representa un grupo -O-alquilo(d-C8), alqu¡lo(d-C8), cicloalquilo(C3-C10), trifluoroalquilo(C1-C4), perfluoroalquilo(C1-C4). 8. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal de adición de este compuesto a un ácido aceptable desde un punto de vista farmacéutico, o también un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I). 9. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente aceptable desde un punto de vista farmacéutico. 10. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de enfermedades y síndromes inmuno-inflamatorios agudos o crónicos, tales como ateriosclerosis, enfermedades alérgicas así como enfermedades en las que están implicados procesos angiogénicos. 1 1 . Utilización de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 10 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de cánceres en los que están implicados procesos angiogénicos. 12. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de enfermedades virales o bacterianas, patologías card íacas u obesidad. 13. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de enfermedades ligadas a una modulación de la actividad del receptor CCR2b. RESUM EN La invención se refiere a derivados de 2-carbamida-4-feniltiazol de la fórmula general (I). La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula general (I).
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