JP2006522784A - 炎症疾患の治療でp38MAPキナーゼインヒビターとして使用の5‐アミノ‐2‐カルボニルチオフェン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1およびR2は同一であるかまたは異なり、各々が水素、C1‐4ヒドロカルビル、ハロゲンおよびシアノから選択される;
XはC=O、C=S、C(=O)NH、C(=S)NH、C(=O)O、C(=O)S、C(=S)OおよびC(=S)Sから選択される;
R3は、各々5〜12環員を有するアリールおよびヘテロアリール基から選択され、該アリールおよびヘテロアリール基は各々非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ra‐Rb(Raは結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2である;Rbは水素、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ‐またはジ‐C1‐4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される;ここでC1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1で場合により代替されている)から選択される1以上の置換基R7で置換されている;
X1はO、SまたはNRcであり、X2は=O、=Sまたは=NRcである;
Rcは水素またはC1‐4ヒドロカルビルである;
R4は基YR5または基R6である;
YはNH、OまたはSである;
R5は(a)3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基;および(b)ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ‐またはジ‐C1‐4ヒドロカルビルアミノ、および3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される;ここでC1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1で場合により代替されている;但しYがOである場合、基Yに隣接する炭素原子はOで代替されない;および
R6は、R6を隣接カルボニル基へ連結させる少くとも1つの環窒素原子を含有した、4〜12環員を有するヘテロ環式基である;
置換基R5およびR6の炭素環式およびヘテロ環式基は各々非置換であるか、または前記のような1以上の置換基R7で置換されている。
(i)ライター症候群、急性滑膜炎、リウマチ様関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、移植片対宿主反応および同種移植片拒絶のような炎症および関節炎疾患および症状;
(ii)気腫、慢性肺炎症疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群および急性呼吸窮迫症候群(ARDS)のような慢性炎症肺疾患;
(iii)結核、珪肺症、肺性サルコイドーシス、肺性線維症および細菌性肺炎のような肺疾患および症状;
(iv)炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎のような腸管の炎症疾患および症状;
(v)敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症および内毒素により誘導される炎症反応のような毒素性ショック症候群および関連疾患および症状;
(vi)アルツハイマー病;
(vii) 再灌流損傷;および
(viii)アテローム性動脈硬化症;筋肉変性;痛風;大脳マラリア;骨吸収疾患;インフルエンザのような感染症による発熱および筋肉痛;悪液質、特に感染症または悪性疾患による悪液質、後天性免疫不全症候群(エイズ)による悪液質;エイズ;ARC(エイズ関連症候群);ケロイド形成;瘢痕組織形成;ピレシスおよび喘息から選択される疾患および症状
から選択される。
R1およびR2は同一であるかまたは異なり、各々が水素、C1‐4ヒドロカルビル、ハロゲンおよびシアノから選択される;
XはC=O、C=S、C(=O)NH、C(=S)NH、C(=O)O、C(=O)S、C(=S)OおよびC(=S)Sから選択される;
R3は、各々5〜12環員を有するアリールおよびヘテロアリール基から選択され、該アリールおよびヘテロアリール基は各々非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ra‐Rb(Raは結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2である;Rbは水素、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ‐またはジ‐C1‐4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される;ここでC1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1で場合により代替されている)から選択される1以上の置換基R7で置換されている;
X1はO、SまたはNRcであり、X2は=O、=Sまたは=NRcである;
Rcは水素またはC1‐4ヒドロカルビルである;
R4は基YR5または基R6である;
YはNH、OまたはSである;
R5は(a)3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基;および(b)ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ‐またはジ‐C1‐4ヒドロカルビルアミノ、および3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される;ここでC1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1で場合により代替されている;但しYがOである場合、基Yに隣接する炭素原子はOで代替されない;および
R6は、R6を隣接カルボニル基へ連結させる少くとも1つの環窒素原子を含有した、4〜12環員を有するヘテロ環式基であるが、但しR6はベンゼン環を七員ヘテロ環式環へ縮合させた二環式基以外である;
置換基R5およびR6の炭素環式およびヘテロ環式基は各々非置換であるか、または前記のような1以上の置換基R7で置換されている;
但し:
(a)XがC=Oであり、R3が基Ra‐Rb(RaはNRcC=Oである)で置換されたヘテロアリール基である場合、Rbは、長さ1または2原子の介在リンカー原子もしくは基を介してまたは直接的にオルト位へ炭素環式またはヘテロ環式基を結合させた、場合により別に置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジニル基以外である;
(b)XがC=Oである場合、R3は:
(i)長さ1または2原子の介在リンカー原子もしくは基を介してまたは直接的にオルト位へ炭素環式またはヘテロ環式基を結合させた、場合により別に置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジニル基;
(ii)オルト位へオキシ置換基を結合させたフェニル基;
(iii)チオール、置換チオール、チオカーボネートおよびβ‐ラクタム環を含有した基から選択される基により炭素原子上で置換された、場合によりN置換されたピロリジン環
以外である;
(c)XがC=Oであり、R3が非置換フェニル基、またはどれも環式ではない1以上の置換基で置換されたフェニル基である場合、R4はアルコキシ以外である;
(d)XがC(=O)NHであり、R3が5‐アルコキシカルボニル基を有するチオフェン基である場合、R4はアルコキシ以外である;
(e)YがNHまたはOであり、R5が末端アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ置換基(モノおよびジアルキルアミノ置換基のアルキル部分はそれ自体非置換であるか、または別に置換されている)を有するC2‐4アルキレン基である場合、X‐R3は非置換または置換ベンゾイル基以外である;
(f)YがNHであり、R5が末端カルボキシまたはアルコキシカルボニル置換基を有するC1‐3アルキレン基である場合、X‐R3は4‐カルバムイミドイル‐ベンゾイル基以外である;
(g)XがC=O、YがNHであり、R5が3‐ジメチルアミノプロピ‐1‐イル基である場合、R3は5‐ニトロ‐2‐チオフェニル基以外である;および
(h)XがC=O、R4がエトキシ、R1がメチルであり、R2が水素またはシアノである場合、R3は非置換フェニル基以外である。
R9は、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基;基Re‐Rf(Reは結合、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、SO、SO2、SO2NRcまたはNRcSO2である;Rfは(a)水素、(b)3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、および(c)ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ‐またはジ‐C1‐4ヒドロカルビルアミノ、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される;ここでC1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1で場合により代替されている;ここでX1、X2およびRcは前記のとおりである)から選択される;および
R10は、水素、ハロゲン、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロから選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1‐6ヒドロカルビルから選択され、ここでC1‐6ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1で場合により代替されている;ここでX1、X2およびRcは前記のとおりである。
3‐クロロ‐5‐(3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンゾイルアミノ)‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド;
5‐〔3‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕ウレイド〕‐3‐クロロ‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
1‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕‐3‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素;
5‐(3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンゾイルアミノ)‐3‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸エチルエステル;
3‐フルオロ‐N‐〔4‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド;
5‐〔3‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕ウレイド〕チオフェン‐2‐カルボン酸エチルエステル;
1‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕‐3‐〔5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素;
5‐〔3‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕ウレイド〕‐3‐メチル‐4‐シアノチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
3‐シアノ‐5‐(4‐フルオロベンゾイルアミノ)‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐4‐フルオロベンズアミド;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(4‐フルオロフェニルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐4‐フルオロベンズアミド;
3‐クロロ‐5‐(4‐フルオロベンゾイルアミノ)‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
1‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕‐3‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(1‐メチルピペラジン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素;
1‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕‐3‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(4‐ピリジルメチルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(4‐ピリジルメチルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(2,3,5‐トリメチル‐2H‐ピラゾール‐4‐イルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(4‐フルオロフェニルメチルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(1‐メチルピペラジン‐4‐イルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(2‐アミノピリミジン‐5‐イルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド;
1‐〔2‐(テトラヒドロフラン‐2‐イル)チアジアゾール‐5‐イル〕‐3‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素;
1‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐〔5‐シクロヘキシル‐〔1,3,4〕チアジアゾール‐2‐イル〕尿素;
1‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐〔5‐モルホリン‐4‐イル‐〔1,3,4〕チアジアゾール‐2‐イル〕尿素;
1‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐〔5‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)‐〔1,3,4〕チアジアゾール‐2‐イル〕尿素;および
1‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕‐3‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素
がある。
Rが:
C1‐7アルキル(例えば、Me、Et、n‐Pr、i‐Pr、n‐u、s‐Bu、i‐Bu、t‐Bu);
C1‐7アミノアルキル(例えば、アミノエチル;2‐(N,N‐ジエチルアミノ)エチル;2‐(4‐モルホリノ)エチル);および
アシルオキシ‐C1‐7アルキル(例えば、アシルオキシメチル;アシルオキシエチル;ピバロイルオキシメチル;アセトキシメチル;1‐アセトキシエチル;1‐(1‐メトキシ‐1‐メチル)エチル‐カルボニルオキシエチル;1‐(ベンゾイルオキシ)エチル;イソプロポキシ‐カルボニルオキシメチル;1‐イソプロポキシ‐カルボニルオキシエチル;シクロヘキシル‐カルボニルオキシメチル;1‐シクロヘキシル‐カルボニルオキシエチル;シクロヘキシルオキシ‐カルボニルオキシメチル;1‐シクロヘキシルオキシ‐カルボニルオキシエチル;(4‐テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル;1‐(4‐テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル;(4‐テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル;および1‐(4‐テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)
であるものがある。
式(I)の化合物は、下記式(V)の化合物:
C1‐7アルキルエステル(例えば、メチルエステル、t‐ブチルエステル)、C1‐7ハロアルキルエステル(例えば、C1‐7トリハロアルキルエステル)、トリC1‐7アルキルシリル‐C1‐7アルキルエステルまたはC5‐20アリール‐C1‐7アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル、ニトロベンジルエステル)として;またはアミド、例えばメチルアミドとして保護される。チオール基は、例えば、チオエーテル(‐SR)として、例えばベンジルチオエーテル、アセトアミドメチルエーテル(‐S‐CH2NHC(=O)CH3)として保護される。
式(I)の化合物の合成で用いられる中間化合物(特に、前記式(V)の化合物)の多くは新規であり、それ自体が本発明の別な面を表わしている。
本発明は、医薬組成物の形態で、前記のような式(I)の化合物も提供する。
式(I)の化合物は、p37MAPキナーゼにより媒介されるある範囲の病状または症状の予防または治療に有用であろう、と考えられる。このような病状および症状の例は前記されている。
本発明は下記例で記載された具体的態様により説明されるが、それらに限定されない。
システム: Waters 2790/Platform LC
質量スペクトル検出器:Micromass Platform LC
PDA検出器: Waters 996 PDA
溶離液A:H2O(1%ギ酸)
溶離液B:CH3CN(1%ギ酸)
勾配: 5〜95%溶離液B
流速: 1.5ml/min
カラム: Synergi 4μm Max-RP C12、80A、50×4.6mm(Phenomenex)
キャピラリー電圧:3.5kV
コーン電圧: 30V
ソース温度: 120
システム: Waters FractionLynx(二重分析/プレプ)
質量スペクトル検出器:Waters-Micromass ZQ
PDA検出器: Waters 2996 PDA
溶離液A:H2O(1%ギ酸)
溶離液B:CH3CN(1%ギ酸)
勾配: 5〜95%溶離液B
流速: 1.5ml/min
カラム: Synergi 4μm Max-RP C12、80A、50×4.6mm(Phenomenex)
キャピラリー電圧:3.5kV
コーン電圧: 30V
ソース温度: 120
脱溶媒温度: 230
1A.3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イル安息香酸の製造
2A.5‐〔3‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕ウレイド〕‐3‐クロロ‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステルの製造
3A.5‐(3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンゾイルアミノ)‐3‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸エチルエステルの製造
例1〜3で示された合成操作に従い、適切に置換された出発物質を用いて、下記化合物を製造した。
5‐〔3‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕ウレイド〕チオフェン‐2‐カルボン酸エチルエステル
1‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕‐3‐〔5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素
5‐〔3‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕ウレイド〕‐3‐メチル‐4‐シアノチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル
3‐シアノ‐5‐(4‐フルオロベンゾイルアミノ)‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐4‐フルオロベンズアミド
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(4‐フルオロフェニルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐4‐フルオロベンズアミド
3‐クロロ‐5‐(4‐フルオロベンゾイルアミノ)‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル
1‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕‐3‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(1‐メチルピペラジン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素
1‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕‐3‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(4‐ピリジルメチルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(4‐ピリジルメチルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(2,3,5‐トリメチル‐2H‐ピラゾール‐4‐イルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(4‐フルオロフェニルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(3‐アミノ‐1H‐1,2,4‐トリアゾール‐‐5‐イルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(1‐メチルピペラジン‐4‐イルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(2‐アミノピリミジン‐5‐イルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド
19A.(3‐クロロ‐4‐メチルチオフェン‐2‐イル)モルホリン‐4‐イルメタノンの製造
1‐〔2‐(テトラヒドロフラン‐2‐イル)チアジアゾール‐5‐イル〕‐3‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素
1‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐〔5‐(4‐フルオロベンジル)‐〔1,3,4〕チアジアゾール‐2‐イル〕尿素
1‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐〔5‐シクロヘキシル‐〔1,3,4〕チアジアゾール‐2‐イル〕尿素
1‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐〔5‐モルホリン‐4‐イル‐〔1,3,4〕チアジアゾール‐2‐イル〕尿素
1‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐〔5‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)‐〔1,3,4〕チアジアゾール‐2‐イル〕尿素
1‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕‐3‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素
例26
p38MAPキナーゼ阻害活性
p38MAPキナーゼ阻害活性(IC 50 )の測定
下記のプロトコールを用いて、本発明の化合物をp38MAPキナーゼ阻害活性について試験した。
新鮮アッセイ緩衝液(25mM HEPES pH7.4、25mM β‐グリセロホスフェート、5mM EDTA、15mM MgCl2、100μM ATP、1mMオルトバナジウム酸ナトリウム、1mM DTT)1ml、不活性精製α p38 35μgおよび活性MKK6(1688U/mg Upstate Biotechnology)0.12μgを混合し、室温で一夜インキュベートして、p38を活性化させる。次いで、活性化p38を無ATPアッセイ緩衝液で6倍希釈し、10μLをDMSO中試験化合物の様々な希釈液(1.7%以下)5μLと96ウェルプレートで混合し、室温で1.5時間インキュベートする。次いで、MBPミックス(10×強度アッセイ緩衝液(250mM HEPES pH7.4、250mM β‐グリセロホスフェート、50mM EDTA、150mM MgCl2)150μL、10mM DTT&10mMオルトバナジウム酸ナトリウム1.5μL、10mM ATP17.5μL、H2O 713μL、γ33P‐ATP35μCi、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)(5mg/ml)100μL)10μLを各ウェルに加える。MBPは18.4kDaの分子量を有するウシ源のタンパク質であり、Upstate Biotechnologyから得た。反応を50分間続け、次いで過剰のオルトリン酸(12.5%で5μL)で停止させる。
THP‐1細胞でLPS誘導TNF‐α生産の阻害.インビトロアッセイ
TNF‐α放出を阻害する本発明の化合物の能力は、Rawlins P.,et al.,”Inhibition of endotoxin-induced TNF-α production in macrophages by 5Z-7-oxo-zeaenol and other fungal resorcyclic acid lactones”,International J.of Immunopharmacology,21,799(1999)で記載された方法の微修正法を用いて調べられる。
例27
(i)錠剤処方剤
式(I)の化合物を含有した錠剤組成物は、希釈剤としてラクトース(BP)197mgおよび滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム3mgと化合物50mgを混合し、公知の手法で錠剤を圧縮成形することにより製造する。
カプセル処方剤は、式(I)の化合物100mgをラクトース100mgと混合し、得られた混合物を標準不透明硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造する。
吸入投与用のエアゾル処方剤は、式(I)の微紛化合物(60mg)を秤量してアルミニウム缶へ直接入れ、次いで真空フラスコから(13.2gまで)1,1,1,2‐テトラフルオロエタンを加えることにより製造する。計量バルブを適所に取り付け、密封された缶を5分間超音波処理する。得られた処方剤は、1回当たり250mgの量で式(I)の化合物をエアゾルとして放出する。
前記の例は本発明を説明する目的で示されており、本発明の範囲に何らかの制限を付すものとして解釈するべきではない。本発明の基本的な原理から逸脱することなく、多くの修正および変更が、上記されたおよび例で示された本発明の具体的態様に加えうることは、容易に明らかとなるであろう。すべてのこのような修正および変更がこの出願に包含されている。
Claims (80)
- p38MAPキナーゼにより媒介される病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための化合物の使用であって、
該化合物は下記式(I)で定義される:
R1およびR2は同一であるかまたは異なり、各々が水素、C1‐4ヒドロカルビル、ハロゲンおよびシアノから選択される;
XはC=O、C=S、C(=O)NH、C(=S)NH、C(=O)O、C(=O)S、C(=S)OおよびC(=S)Sから選択される;
R3は、各々5〜12環員を有するアリールおよびヘテロアリール基から選択され、該アリールおよびヘテロアリール基は各々非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ra‐Rb(Raは結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2である;Rbは水素、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ‐またはジ‐C1‐4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される;ここでC1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1で場合により代替されている)から選択される1以上の置換基R7で置換されている;
X1はO、SまたはNRcであり、X2は=O、=Sまたは=NRcである;
Rcは水素またはC1‐4ヒドロカルビルである;
R4は基YR5または基R6である;
YはNH、OまたはSである;
R5は(a)3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基;および(b)ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ‐またはジ‐C1‐4ヒドロカルビルアミノ、および3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される;ここでC1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1で場合により代替されている;但しYがOである場合、基Yに隣接する炭素原子はOで代替されない;および
R6は、R6を隣接カルボニル基へ連結させる少くとも1つの環窒素原子を含有した、4〜12環員を有するヘテロ環式基である;
置換基R5およびR6の炭素環式およびヘテロ環式基は各々非置換であるか、または前記のような1以上の置換基R7で置換されている。 - 下記式(Ia)の化合物:
R1およびR2は同一であるかまたは異なり、各々が水素、C1‐4ヒドロカルビル、ハロゲンおよびシアノから選択される;
XはC=O、C=S、C(=O)NH、C(=S)NH、C(=O)O、C(=O)S、C(=S)OおよびC(=S)Sから選択される;
R3は、各々5〜12環員を有するアリールおよびヘテロアリール基から選択され、該アリールおよびヘテロアリール基は各々非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ra‐Rb(Raは結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2である;Rbは水素、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ‐またはジ‐C1‐4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される;ここでC1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1で場合により代替されている)から選択される1以上の置換基R7で置換されている;
X1はO、SまたはNRcであり、X2は=O、=Sまたは=NRcである;
Rcは水素またはC1‐4ヒドロカルビルである;
R4は基YR5または基R6である;
YはNH、OまたはSである;
R5は(a)3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基;および(b)ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ‐またはジ‐C1‐4ヒドロカルビルアミノ、および3〜12環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される;ここでC1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1で場合により代替されている;但しYがOである場合、基Yに隣接する炭素原子はOで代替されない;および
R6は、R6を隣接カルボニル基へ連結させる少くとも1つの環窒素原子を含有した、4〜12環員を有するヘテロ環式基であるが、但しR6はベンゼン環を七員ヘテロ環式環へ縮合させた二環式基以外である;
置換基R5およびR6の炭素環式およびヘテロ環式基は各々非置換であるか、または前記のような1以上の置換基R7で置換されている;
但し:
(a)XがC=Oであり、R3が基Ra‐Rb(RaはNRcC=Oである)で置換されたヘテロアリール基である場合、Rbは、長さ1または2原子の介在リンカー原子もしくは基を介してまたは直接的にオルト位へ炭素環式またはヘテロ環式基を結合させた、場合により別に置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジニル基以外である;
(b)XがC=Oである場合、R3は:
(i)長さ1または2原子の介在リンカー原子もしくは基を介してまたは直接的にオルト位へ炭素環式またはヘテロ環式基を結合させた、場合により別に置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジニル基;
(ii)オルト位へオキシ置換基を結合させたフェニル基;
(iii)チオール、置換チオール、チオカーボネートおよびβ‐ラクタム環を含有した基から選択される基により炭素原子上で置換された、場合によりN置換されたピロリジン環
以外である;
(c)XがC=Oであり、R3が非置換フェニル基、またはどれも環式ではない1以上の置換基で置換されたフェニル基である場合、R4はアルコキシ以外である;
(d)XがC(=O)NHであり、R3が5‐アルコキシカルボニル基を有するチオフェン基である場合、R4はアルコキシ以外である;
(e)YがNHまたはOであり、R5が末端アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ置換基(モノおよびジアルキルアミノ置換基のアルキル部分はそれ自体非置換であるか、または別に置換されている)を有するC2‐4アルキレン基である場合、X‐R3は非置換または置換ベンゾイル基以外である;
(f)YがNHであり、R5が末端カルボキシまたはアルコキシカルボニル置換基を有するC1‐3アルキレン基である場合、X‐R3は4‐カルバムイミドイル‐ベンゾイル基以外である;
(g)XがC=O、YがNHであり、R5が3‐ジメチルアミノプロピ‐1‐イル基である場合、R3は5‐ニトロ‐2‐チオフェニル基以外である;および
(h)XがC=O、R4がエトキシ、R1がメチルであり、R2が水素またはシアノである場合、R3は非置換フェニル基以外である。 - R3が、単環式アリールまたはヘテロアリール基である、請求項2に記載の化合物。
- R3がフェニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル(例えば〔1,3,4〕‐チアジアゾリル)、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、クロマニル、チオクロマニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、クロメニル、イソクロメニル、クロマン、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルから選択され、各々が1以上の置換基R7で場合により置換されている、請求項2に記載の化合物。
- R3が単環式アリール基である、請求項3に記載の化合物。
- R3が、少くとも1つの窒素原子を含有した単環式ヘテロアリール基である、請求項3に記載の化合物。
- ヘテロアリール基がピラゾリルおよびチアジアゾリル(例えば〔1,3,4〕‐チアジアゾリル)から選択される、請求項6に記載の化合物。
- アリール基またはヘテロアリール基R3が、ハロゲン、4〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基および場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される1以上の置換基R7を含有している、請求項2〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 基R3が、4〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される置換基R7を含有している、請求項8に記載の化合物。
- 炭素環式またはヘテロ環式基が、炭素窒素結合を介してアリールまたはヘテロアリール環へ連結されている、請求項9に記載の化合物。
- 置換基R7が、少くとも1つの窒素原子を含有した4〜7員(更に典型的には5または6員)ヘテロ環式基R8である、請求項10に記載の化合物。
- R8がモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、N‐メチルピペラジノおよびピロリジノから選択される、請求項11に記載の化合物。
- R8がモルホリノである、請求項11に記載の化合物。
- 基R3が、1または2つのメタ置換基を有したフェニル基である、請求項2〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- フェニル環上の1つのメタ位が非置換であるか、またはフッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、エチル、メチルおよびイソプロピルから選択される基で置換され、他のメタ位がフッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、t‐ブチル、フェニル、置換フェニル、五および六員単環式ヘテロ環式基から選択される基で置換されている、請求項14に記載の化合物。
- フェニル環上で双方のメタ位が置換され、一方の置換基がハロゲン、好ましくはフルオロであり、他方の置換基が請求項11〜13のいずれか一項に記載されているような基R8である、請求項15に記載の化合物。
- R3が、2つの置換基R7で置換されたピラゾール基である、請求項8に記載の化合物。
- 2つの置換基R7が非隣接環員上に位置している、請求項17に記載の化合物。
- 置換基のうち少くとも1つが、基Xへ連結された環員に対してメタまたはβ位に位置している、請求項17または18に記載の化合物。
- ピラゾール基環が、場合により置換されたフェニル基(4‐フルオロフェニル)およびC1‐4ヒドロカルビル基(例えばtert‐ブチル)で置換されている、請求項17〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- XがC=OおよびC(=O)NHから選択される、請求項2〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- XがC=Oである、請求項21に記載の化合物。
- XがC(=O)NHである、請求項21に記載の化合物。
- R4が、請求項2に記載されているような基R6である、請求項2〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、4〜7環員を有する単環式基である、請求項24に記載の化合物。
- TがOであり、RxおよびRyが双方とも水素である、請求項26に記載の化合物。
- 単環式基がピペリジン、ピペラジン、N‐メチルピペラジン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、チアゾリジンおよびオキサゾリジンから選択される、請求項25に記載の化合物。
- 単環式基がモルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびN‐メチルピペラジンから選択される、請求項28に記載の化合物。
- R4が、請求項2に記載されているような基YR5である、請求項2〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- YがNHまたはOである、請求項30に記載の化合物。
- YがNHである、請求項31に記載の化合物。
- YがOである、請求項32に記載の化合物。
- R5が、炭素環式またはヘテロ環式基で置換されたC1‐8ヒドロカルビル基である、請求項30〜33のいずれか一項に記載の化合物。
- 置換ヒドロカルビル基が、炭素原子4以下(更に通常は炭素原子3以下、例えば炭素原子2以下、好ましくは炭素原子1)のアルキル基である、請求項34に記載の化合物。
- 置換ヒドロカルビル基が、アリールメチル、アリールエチル、ヘテロアリールメチルおよびヘテロアリールエチル基から選択される、請求項35に記載の化合物。
- 置換ヒドロカルビル基がピリジルメチル基である、請求項36に記載の化合物。
- R5が炭素環式またはヘテロ環式基である、請求項30〜33のいずれか一項に記載の化合物。
- 炭素環式またはヘテロ環式基が芳香族である、請求項38に記載の化合物。
- R5が、1以上の置換基R7で場合により置換されたフェニル基である、請求項39に記載の化合物。
- フェニル基が、C1‐4ヒドロカルビル、ハロゲン(例えば、フルオロおよびクロロ)、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される1以上(好ましくは1つ)の置換基で置換されている、請求項40に記載の化合物。
- フェニル基がフルオロ(例えば、4‐フルオロ)置換基を有している、請求項41に記載の化合物。
- R5が、1または2つの窒素環員を含有した単環式芳香族ヘテロ環式(ヘテロアリール)基である、請求項39に記載の化合物。
- R5が、アルキル基、例えばメチルまたはエチルのようなC1‐8ヒドロカルビル基である、請求項30〜33のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がシアノであり、R4がC1‐6アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシおよびC1‐6アルキルアミノ以外である、請求項2〜44のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が水素、C1‐4ヒドロカルビルおよびハロゲン(例えば、塩素およびフッ素)から選択される、請求項2〜45のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が水素、C1‐4ヒドロカルビルおよびハロゲン(例えば、塩素およびフッ素)から選択される、請求項2〜46のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がハロゲン、好ましくは塩素である、請求項47に記載の化合物。
- 置換基R1およびR2を構成する炭素、ハロゲンおよび窒素原子の総数が5を超えない、請求項2〜48のいずれか一項に記載の化合物。
- 置換基R1およびR2を構成する炭素、ハロゲンおよび窒素原子の総数が、0〜4の範囲内、例えば0、1、2または3である、請求項49に記載の化合物。
- (a)R1=塩素&R2=メチル;(b)R1=塩素&R2=水素;(c)R1=水素&R2=水素;(d)R1=メチル&R2=水素;(e)R1=シアノ&R2=メチル;および(f)R1=メチル&R2=シアノから選択される基R1およびR2の組合せを含有している、請求項2〜50のいずれか一項に記載の化合物。
- 基R1およびR2の組合せが、組合せ(a)および(c)から選択される、請求項51に記載の化合物。
- 下記式(IVa)の化合物:
R9は、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基;基Re‐Rf(Reは結合、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、SO、SO2、SO2NRcまたはNRcSO2である;Rfは(a)水素、(b)3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、および(c)ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ‐またはジ‐C1‐4ヒドロカルビルアミノ、3〜7環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1‐8ヒドロカルビル基から選択される;ここでC1‐8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1で場合により代替されている)から選択される;および
R10は、水素、ハロゲン、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロから選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1‐6ヒドロカルビルから選択され、ここでC1‐6ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1で場合により代替されている;ここでX1、X2およびRcは請求項1に記載されているとおりである。 - R9がフェニル基、例えばフルオロフェニル基(例えば、4‐フルオロフェニル基)である;R10が水素原子またはC1‐6アルキル基、例えば三級ブチル基である、請求項55に記載の化合物。
- R3が表1に掲載された基から選択される、請求項2〜57のいずれか一項に記載の化合物。
- 3‐クロロ‐5‐(3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンゾイルアミノ)‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド;
5‐〔3‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕ウレイド〕‐3‐クロロ‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
1‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕‐3‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素;
5‐(3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンゾイルアミノ)‐3‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸エチルエステル;
3‐フルオロ‐N‐〔4‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド;
5‐〔3‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕ウレイド〕チオフェン‐2‐カルボン酸エチルエステル;
1‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕‐3‐〔5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素;
5‐〔3‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕ウレイド〕‐3‐メチル‐4‐シアノチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
3‐シアノ‐5‐(4‐フルオロベンゾイルアミノ)‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐4‐フルオロベンズアミド;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(4‐フルオロフェニルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐4‐フルオロベンズアミド;
3‐クロロ‐5‐(4‐フルオロベンゾイルアミノ)‐4‐メチルチオフェン‐2‐カルボン酸メチルエステル;
1‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕‐3‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(1‐メチルピペラジン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素;
1‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(4‐フルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕‐3‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(4‐ピリジルメチルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(4‐ピリジルメチルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(2,3,5‐トリメチル‐2H‐ピラゾール‐4‐イルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(4‐フルオロフェニルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(1‐メチルピペラジン‐4‐イルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド;
N‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(2‐アミノピリミジン‐5‐イルアミノカルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐フルオロ‐5‐モルホリン‐4‐イルベンズアミド;
1‐〔2‐(テトラヒドロフラン‐2‐イル)チアジアゾール‐5‐イル〕‐3‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素;
1‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐〔5‐シクロヘキシル‐〔1,3,4〕チアジアゾール‐2‐イル〕尿素;
1‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐〔5‐モルホリン‐4‐イル‐〔1,3,4〕チアジアゾール‐2‐イル〕尿素;
1‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕‐3‐〔5‐(4‐メチルピペラジン‐1‐イル)‐〔1,3,4〕チアジアゾール‐2‐イル〕尿素;および
1‐〔5‐tert‐ブチル‐2‐(2,4‐ジフルオロフェニル)‐2H‐ピラゾール‐3‐イル〕‐3‐〔4‐クロロ‐3‐メチル‐5‐(モルホリン‐4‐カルボニル)チオフェン‐2‐イル〕尿素
から選択される、請求項2に記載の化合物。 - 塩、溶媒和物またはN‐オキシドの形をとる、請求項2〜59のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(I)の化合物が塩、溶媒和物またはN‐オキシドの形をとる、請求項1に記載の使用。
- p38MAPキナーゼにより媒介される病状または症状の予防または治療用の、請求項2〜60のいずれか一項に記載の化合物。
- p38MAPキナーゼにより媒介される病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項2〜60のいずれか一項に記載された化合物の使用。
- p38MAPキナーゼにより媒介される病状または症状の予防または治療のための方法であって、
それが必要な対象(例えば、ヒト患者)へ請求項1〜61のいずれか一項に記載された化合物を投与することからなる方法。 - p38MAPキナーゼの阻害方法であって、
p38MAPキナーゼを請求項1〜61のいずれか一項に記載されたキナーゼ阻害化合物と接触させることからなる方法。 - 請求項1〜61のいずれか一項に記載された化合物を用いて、p38MAPキナーゼの活性を阻害することによる、細胞プロセスの調節方法であって、
p38MAPキナーゼを含有した細胞環境と式(I)の化合物と接触させることからなる方法。 - 薬用、例えば治療用の、請求項2〜60のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項2〜60のいずれか一項に記載された化合物を製薬上許容されるキャリアと一緒に含んでなる医薬組成物。
- p38MAPキナーゼにより媒介される病状または症状が、リウマチ様関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎および他の関節炎症状;アルツハイマー病;毒素性ショック症候群、内毒素による炎症反応または炎症性腸疾患;結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、ライター症候群、痛風、急性滑膜炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺性サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流損傷、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、感染症、例えばインフルエンザによる発熱および筋肉痛、悪液質、特に感染症または悪性疾患による悪液質、後天性免疫不全症候群(エイズ)による悪液質、エイズ、ARC(エイズ関連症候群)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、ピレシス、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、喘息、肺性線維症および細菌性肺炎から選択される、請求項1および61〜64のいずれか一項に記載の化合物、使用または方法。
- リウマチ様関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎および他の関節炎症状;アルツハイマー病;毒素性ショック症候群、内毒素による炎症反応または炎症性腸疾患;結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、ライター症候群、痛風、急性滑膜炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺性サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流損傷、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、感染症、例えばインフルエンザによる発熱および筋肉痛、悪液質、特に感染症または悪性疾患による悪液質、後天性免疫不全症候群(エイズ)による悪液質、エイズ、ARC(エイズ関連症候群)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、ピレシス、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、喘息、肺性線維症および細菌性肺炎から選択される病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項1〜61のいずれか一項に記載された化合物の使用。
- 請求項70に記載された病状から選択される病状または症状の予防または治療のための方法であって、
それが必要な対象(例えば、ヒト患者)へ請求項1〜61のいずれか一項に記載された化合物の治療有効量を投与することからなる方法。 - 病状が、ライター症候群、急性滑膜炎、リウマチ様関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、移植片対宿主反応および同種移植片拒絶のような炎症および関節炎疾患および症状から選択される、請求項1、61〜64および69〜71のいずれか一項に記載の化合物、使用または方法。
- 病状または症状がリウマチ様関節炎および骨関節炎から選択される、請求項72に記載の化合物、使用または方法。
- 病状が、気腫、慢性肺炎症疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群および急性呼吸窮迫症候群(ARDS)のような慢性炎症肺疾患から選択される、請求項1、61〜64および69〜71のいずれか一項に記載の化合物、使用または方法。
- 病状が慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、請求項74に記載の化合物、使用または方法。
- 請求項1〜61のいずれか一項に記載された化合物を製薬上許容されるキャリアと一緒に含んでなる、吸入投与用の医薬組成物。
- 吸入用乾燥粉末組成物およびエアゾル組成物から選択される、請求項76に記載の医薬組成物。
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