ES2304719T3 - Derivados de 2-carbamida-4-fenil-tiazol, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (1) siguiente: (Ver fórmula) en la que: - (i) R1 se selecciona del grupo constituido por H, halógeno; alquilo(C1-C8), trifluoroalquilo(C1-C4), -OH, -O-alquilo( C1-C8), -O-trifluoroalquilo(C1-C8), -O-cicloalquil(C3-C10)alquilo(C1-C8), -O-cicloalquilo(C3-C10), -O-CH2-CH=CH2, y alquiltio(C1-C4); - (ii) R2 se selecciona del grupo constituido por H, halógeno, -OH, alquilo(C1-C8), trifluoroalquilo(C1-C4), per-fluoroalquilo( C1-C4), cicloalquilo(C3-C10), -O-alquilo(C1-C8), -O-cicloalquil(C3-C10)alquilo(C1-C8), -O-cicloalquilo( C3-C10), -O-CH2-CH=CH2, y cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1-C8); - (iii) Y representa un átomo de hidrógeno o un halógeno; - (iv) R3 representa: a1) un grupo de fórmula -(CH2)p-A en la que p representa 0, 1, 2, 3 ó 4 y: - cuando p representa 2, 3 ó 4, A representa un grupo de fórmula: (Ver fórmula) o -NR4R5, en la que...
Description
Derivados de
2-carbamida-4-fenil-tiazol,
su preparación y su aplicación en terapéutica.
La invención se refiere a derivados de
2-carbamida-4-feniltiazol,
a su preparación y a su aplicación en terapéutica.
La invención tiene por objeto los compuestos que
responden a la fórmula (I) siguiente:
en la
que:
- - (i)
- R_{1} se selecciona del grupo constituido por H, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), trifluoroalquilo(C_{1}-C_{4}), -OH, -O-alquilo(C_{1}-C_{8}), -O-trifluoroalquilo(C_{1}-C_{8}), -O-cicloalquil(C_{3}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{8}), -O-cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -O-CH_{2}-CH=CH_{2}, y alquiltio(C_{1}-C_{4});
- - (ii)
- R_{2} se selecciona del grupo constituido por H, halógeno, -OH, alquilo(C_{1}-C_{8}), trifluoroalquilo(C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -O-alquilo(C_{1}-C_{8}), -O-cicloalquil(C_{3}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{8}), -O-cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -O-CH_{2}-CH=CH_{2}, y cicloalquil(C_{3}-C_{8})-alquilo(C_{1}-C_{8});
- - (iii)
- Y representa un átomo de hidrógeno o un halógeno;
- - (iv)
- R_{3} representa:
- a1)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{p}-A
- \quad
- en la que p representa 0, 1, 2, 3 ó 4 y:
- \quad
- - cuando p representa 2, 3 ó 4, A representa un grupo de fórmula:
- \quad
- - o -NR_{4}R_{5},
- \quad
- en la que R_{6} se selecciona del grupo constituido por H, F, alquilo(C_{1}-C_{4}), -(CH_{2})_{n}OH, -(CH_{2})_{n} Oalquilo(C_{1}-C_{4}), y -(CH_{2})_{n}NR_{4}R_{5}, en la que n representa 0, 1 ó 2 y R_{4} y R_{5} representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{8}), -COalquilo(C_{1}-C_{4}), o -CO-O-alquilo(C_{1}-C_{9});
- \quad
- - o, cuando p representa 1, 2, 3 ó 4, A representa un grupo de fórmula:
- \quad
- en la que R_{7} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo(C_{1}-C_{8}), -CO-alquilo(C_{1}-C_{8}), bencilo, -CO-O-alquilo(C_{1}-C_{8}), -CO-O-bencilo, -CO-fenilo, -CO-heteroarilo, -CO-cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), y -SO_{2}-heteroarilo;
- \quad
- - o, cuando p representa 0, 1, 2, 3 ó 4, A representa un grupo de fórmula:
- \quad
- estando dicho grupo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo(C_{1}-C_{4});
- a2)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{p}-CO-A
- \quad
- en la que p representa 1, 2, 3 ó 4,
- \quad
- - A representa un grupo de fórmula:
- \quad
- o -NR_{4}R_{5},
- \quad
- en la que R_{4}, R_{5} y R_{6} son tales como se han definido en el texto anterior;
- a3)
- un grupo de fórmula -CO(CH_{2})_{p}-A
- \quad
- en la que p representa 0, 1, 2, 3 ó 4
- \quad
- - cuando p representa 1, 2, 3 ó 4, A representa un grupo de fórmula:
- \quad
- o -NR_{4}R_{5},
- \quad
- en la que R_{4}, R_{5} y R_{6} son tales como se han definido en el texto anterior;
- \quad
- - o, cuando p representa 0, 1, 2, 3 ó 4, A representa un grupo de fórmula:
- \quad
- en la que R_{7} es tal como se ha definido anteriormente;
- \quad
- - o, cuando p representa 0, 1, 2, 3 ó 4, A representa un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- estando dicho grupo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo(C_{1}-C_{4});
\global\parskip0.900000\baselineskip
- a4)
- un grupo -B
- \quad
- en el que B representa un grupo de fórmula:
- \quad
- en la que R_{7} es tal como se ha definido anteriormente;
- - (v)
- a representa 2 ó 3.
Un halógeno preferido es flúor.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o
varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir, por lo tanto,
en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros,
diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas
racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
estado de bases o de sales de adición a ácidos. Dichas sales de
adición forman parte de la invención. Estas sales se preparan
ventajosamente con ácidos aceptables desde un punto de vista
farmacéutico, aunque las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo,
para la purificación o el aislamiento de los compuestos de la
fórmula (I) también forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (1) pueden también
existir en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma de
asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o
con un disolvente. Dichos hidratos y solvatos también forman parte
de la invención.
En el marco de la presente invención se entiende
por:
- -
- C_{t-z} donde t y z pueden tener los valores de 1 a 10, una cadena carbonada que puede tener de t a z átomos de carbono, por ejemplo, C_{1-3} una cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono;
- -
- Hal: un átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo;
- -
- un grupo alquilo: un grupo alifático saturado lineal o ramificado, sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno. Como ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo, 2-fluoroetilo, etc;
- -
- un grupo cicloalquilo: un grupo alquilo cíclico. Como ejemplos, se pueden citar los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc;
- -
- un grupo alcoxi: un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente;
- -
- un grupo heteroarilo: un grupo arilo que tiene uno o varios heteroátomos, sustituido opcionalmente con otro heteroátomo. Como ejemplos, se pueden citar los grupos pirazina, pirimidina, piridazina, piridina, triazina, triazol, tiazol; oxazol, pirazol, imidazol, oxopiridina, etc;
- -
- un grupo perfluoroalquilo: un radical alquilo, tal como se ha definido anteriormente, en el que todos los átomos de carbono están sustituidos con átomos de flúor.
Entre los compuestos objeto de la invención, se
puede citar un primer grupo de compuestos de fórmula (I.a)
siguiente:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
e Y son tales como se han definido
anteriormente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención de fórmula (I.a)
son aquellos en los que R_{1} está en posición 2 y R_{2} está
en posición 5 del fenilo.
Entre los compuestos objeto de la invención, se
puede citar un segundo grupo de compuestos de fórmula (I.b)
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, Y, p y
A son tales como se han definido
anteriormente.
Los compuestos de la invención de fórmula (I.b)
son aquellos en los que R_{1} está en posición 2 y R_{2} está
en posición 5 del fenilo.
Entre los compuestos objeto de la invención, se
puede citar un tercer grupo de compuestos de fórmula (I.c)
siguiente:
en la que R_{1}, R_{2}, Y y B
son tales como se han definido
anteriormente.
Los compuestos de la invención de fórmula (I.c)
son aquellos en los que R_{1} está en posición 2 y R_{2} está
en posición 5 del fenilo.
Otros compuestos de la invención son aquellos en
los que:
- -
- R_{1} representa un grupo -O-alquilo(C_{1}-C_{8}) y/o;
- -
- R_{2} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), perfluoroalquilo(C_{1}-C_{4}), -O-alquilo(C_{1}-C_{8}).
Entre los compuestos de fórmula (I) de la
invención, se pueden citar principalmente los compuestos
siguientes:
- -
- (R)-N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-1-il]-N'-[4-(1-metil-piperidin-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-urea (compuesto nº 76)
- -
- N-[4-(2-metoxi-5-propoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazin-1-il]-urea (compuesto nº 1),
- -
- N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(3-piperidin-1-il-propil)-piperazin-1-il]-urea (compuesto nº 11)
- -
- N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin-1-il]-urea (compuesto nº 16),
- -
- [4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-il]-urea (compuesto nº 20),
- -
- N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-tiofen-2-il-etil)-piperazin-1-il]-urea (compuesto nº 21),
- -
- N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-[2-(tetrahidro-furan-2-il)-etil]-piperazin-1-il]-urea (compuesto nº 22),
- -
- N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-pirrolidin-1-il-acetil)-piperazin-1-il]-urea (compuesto nº 31),
- -
- N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-[2-(3-etilamino-pirrolidin-1-il)-etil]-piperazin-1-il]-urea (compuesto nº 33),
- -
- N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-urea (compuesto nº 47),
- -
- N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(1-bencil-piperidin-3-il)-piperazin-1-il]-urea (compuesto nº 68),
- -
- N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-piridin-4-il-etil)-piperazin-1-il]-urea (compuesto nº 28),
- -
- N-[4-(2-metoxi-5-pentafluoroetil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-il]-urea (compuesto nº 29),
- -
- N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(1-Isopropil-piperidin-3-il)-piperazin-1-il]-urea (compuesto nº70),
- -
- N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-il]-urea (compuesto nº 30),
- -
- N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-5-fluoro-tiazol-2-il]-N'-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-urea (compuesto Nº 59),
- -
- N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-il]-urea (compuesto nº 108),
- -
- N-[4-(5-ciclohexil-2-etoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-il]-urea (compuesto nº 109),
- -
- N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-oxo-2-morfolino-4-il-etil)-piperazin-1-il]-urea (compuesto nº 116),
- -
- N-[4-(5-ciclohexil-2-etoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-oxo-2-morfolino-4-il-etil)-piperazin-1-il]-urea (compuesto nº 110),
- -
- (S) N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(1-sulfometil-piperidin-3-il-metil)-piperazin-1-il]-urea (compuesto nº 112),
- -
- N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(1-oxo-1-(1-oxo-piridin-2-il)met-1-il-piperidin-3-il-metil)-piperazin-1-il]-urea (compuesto nº 113).
Determinados intermedios útiles para la
preparación de los compuestos de fórmula (I) también pueden servir
como producto final de fórmula (I), así como aparecerá en los
ejemplos proporcionados más adelante en la presente memoria.
De manera similar, determinados compuestos de
fórmula (I) de la invención pueden servir como intermedios útiles
para la preparación de compuestos de fórmula (I) según la
invención.
En el texto que sigue, se entiende por grupo
protector Gp un grupo que permite, por una parte, proteger una
función reactiva tal como un hidroxi o una amina durante una
síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta
al final de la síntesis. Ejemplos de grupos protectores así como de
métodos de protección y de desprotección se proporcionan en
"Protective Groups in Organic Synthesis",
\hbox{Green et al ., 2ª Edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York).}
Se entiende por grupo saliente X, en el texto
que sigue, un grupo que puede ser fácilmente escindido de una
molécula por ruptura de una unión heterolítica, con la salida de un
par electrónico. Este grupo puede ser así reemplazado fácilmente
por otro grupo durante una reacción de sustitución, por ejemplo.
Dichos grupos salientes son, por ejemplo, los halógenos o un grupo
hidroxilo activado tal como un mesilo, tosilo, triflato, acetilo,
etc. Ejemplos de grupos salientes así como referencias para su
preparación se proporcionan en "Advances in Organic
Chemistry", J. March, 3a Edición, Wiley Interscience, p.
310-316.
En el texto que sigue, se entiende por precursor
de R_{1}, R_{2} o R_{3}, un sustituyente R'_{1}, R'_{2} o
R'_{3} que puede transformarse en R_{1}, R_{2} y R_{3}
mediante una o varias reacciones químicas.
Se entiende por grupo Z en el texto que sigue,
un grupo saliente o un derivado funcional de ácido, tal como un
cloruro de ácido, un anhídrido mixto o simétrico, o también el ácido
activado oportunamente por ejemplo con hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)
fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU) o tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU).
Cuando uno o varios sustituyentes R'_{1},
R'_{2} y/o R'_{3} representan un grupo que contiene una función
amina o hidroxilo, estas funciones pueden estar protegidas
intermediariamente: una función amina puede estar protegida
mediante un grupo alcanoílo, bencilo,
terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo, o
9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), por ejemplo; una
función hidroxilo puede estar protegida en forma de éter o de éster,
por ejemplo.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
según diferentes métodos descritos en la presente solicitud de
patente.
Antes de abordar estos métodos, se describen a
continuación los métodos de preparación de los derivados aminotiazol
de fórmula (II) y los métodos de preparación de los derivados amina
de fórmula (III) que se utilizan para la preparación de los
compuestos de fórmula (I) de la invención.
Los derivados de aminotiazol de fórmula (II)
pueden prepararse mediante métodos conocidos tales como los
descritos en los documentos EP 518 731, EP 611 766 y WO
99/15525.
De manera general, cuando Y = H, se hace
reaccionar la tiourea con una cetona halogenada de fórmula 1 según
el esquema de reacción siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes R'_{1} y R'_{2} tienen los
valores indicados más arriba, es decir, que R'_{1} y R'_{2}
representan respectivamente R_{1} y R_{2} tales como se han
definido para el compuesto de fórmula general (I) o grupos
precursores de R_{1} y R_{2}; Hal representa un átomo de
halógeno, preferentemente bromo, cloro o yodo.
Como se ha indicado en el esquema anterior, los
compuestos de tipo (II) con Y = H, teniendo R'_{1} y R'_{2} los
valores indicados más arriba, pueden transformarse en compuestos de
tipo (II) con Y = F y teniendo R'_{1} y R'_{2} los valores
indicados más arriba por reacción con un agente de fluoración como
por ejemplo Selectfluor© en un disolvente como DMF o DCM a una
temperatura que varía de 0ºC a 50ºC.
Las cetonas halogenadas de fórmula 1 pueden
prepararse mediante procesos conocidos por el experto en la técnica.
Por ejemplo, las bromocetonas pueden obtenerse por acción de bromo,
bromo cúprico o feniltrimetilamoniotribromuro (PTT) sobre un
derivado de acetofenona de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R'_{1} y R'_{2}
tienen los valores indicados anteriormente, en un disolvente
orgánico tal como acetato de etilo, un disolvente clorado o su
mezcla o también un
alcohol.
Cuando el derivado acetofenona de fórmula 2 no
está disponible comercialmente, se puede preparar mediante
diferentes métodos:
- -
- una reacción de Friedel-Crafts sobre el benceno sustituido con R'_{1} y R'_{2} que se hace reaccionar sobre el cloruro de acetilo o el anhídrido acético, en presencia de un ácido de Lewis tal como AlCl_{3} o TiCl_{4}, por ejemplo;
- -
- la acción del cloruro de acetilo en presencia de Paladio sobre el benceno sustituido con R'_{1} y R'_{2} después de desprotonación del benceno, por ejemplo, por acción de butillitio y adición de cloruro de cinc o de yoduro de manganeso. Este modo operatorio es utilizable para preparar un derivado de acetofenona de fórmula 2 en la que R'_{2} = R_{2} = perfluoroalquilo(C_{1}-C_{4});
- -
- una transposición de Fries: a partir de un derivado acetoxibenceno de fórmula:
- por acción de un ácido de Lewis, se obtiene un derivado hidroxiacetofenona de fórmula:
La función hidroxilo corresponde a un grupo
R'_{1} que puede transformarse en una etapa posterior en un grupo
-O-W tal como
-O-alquilo(C_{1}-C_{8}),
trifluorometoxi, trifluoroetoxi, aliloxi,
cicloalquilmetoxi(C_{3}-C_{10}),
cicloalquiloxi(C_{3}-C_{10}).
La transformación de R'_{1} en R_{1} puede
efectuarse bien sobre el aminotiazol de fórmula (II), o sobre un
compuesto de fórmula (I).
Los derivados de benceno sustituidos con
R'_{1} y R'_{2} están disponibles comercialmente o se preparan
mediante métodos conocidos por el experto en la técnica.
Por ejemplo, para preparar un compuesto en el
que R_{1} es un grupo -O-W tal como se
ha definido anteriormente, se opera de la manera siguiente:
También se puede sustituir un derivado
halógenobenceno según el esquema siguiente:
En el caso particular en el que R_{2}
representa un
perfluoroalquilo(C_{1}-C_{4}), también se
puede proceder según el esquema de reacción siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también tiene por objeto los
compuestos de fórmula (II.a):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- -
- R_{1} representa un átomo de halógeno, un grupo -O-alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquil(C_{3}-C_{10})-alcoxi(C_{1}-C_{8});
- -
- R_{2} representa un grupo alcoxi(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), trifluoroalquilo(C_{1}-C_{4}) o perfluoroalquilo(C_{1}-C_{4}).
En el texto que sigue se proporcionan ejemplos
de preparación de derivados aminotiazol de fórmula (II).
Los derivados amina de fórmula (III) son
conocidos o pueden prepararse según los métodos descritos
principalmente en el documento WO 87/01706 o según los métodos
descritos en el texto que sigue.
En el texto que sigue, el grupo A' representa un
grupo precursor del grupo A o un grupo A tal como se ha definido
anteriormente.
Los compuestos de fórmula (III) en la que
R'_{3} representa un grupo precursor de R_{3} o un grupo R_{3}
tal como se ha definido en el texto anterior y en la que a es tal
como se ha definido en el texto anterior, se obtienen a partir de
compuestos de fórmula 9 por desprotección del nitrógeno de la
piperazina o de la homo-piperazina protegido según
los métodos conocidos por el experto en la técnica o descritos en la
bibliografía (WO03/104230 y WO03/057145).
Como ejemplo, se puede proceder como sigue:
Los compuestos de fórmula 9 son comerciales o
pueden sintetizarse a partir de compuestos comerciales, según
métodos conocidos por el experto en la técnica.
Preparación
2.1
Los compuestos de fórmula 9 en la que R'_{3}
es un grupo precursor de R_{3} representando R_{3} un grupo
-(CH_{2})p-A, en el que A representa:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y p es 2, 3 ó 4, siendo R_{4},
R_{5}, R_{6} tales como se han definido en el texto anterior,
pueden prepararse por reacción del compuesto 10 con A'H en
presencia de una base tal como K_{2}CO_{3}, trietilamina o
carbonato de cesio en un disolvente tal como THF, acetonitrilo,
tolueno o DMF, a temperaturas que van de 0ºC a 150ºC, de manera que
se obtiene el compuesto 11. El compuesto 11 puede transformarse a
continuación en un compuesto de fórmula 9 por reducción de la
función amida, por ejemplo con LiAlH_{4}, hidruro de
diisobutilaluminio (Dibal); -BH_{3} en THF, éter o tolueno a una
temperatura comprendida entre 0ºC y 70ºC, para dar el compuesto de
fórmula 9 en el que R_{3} representa
-(CH_{2})_{p}-A:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula 10 puede prepararse por
reacción de una piperazina o de una homo-piperazina
mono-protegida con un reactivo de fórmula 12
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z representa un grupo
saliente o un grupo resultante de la activación de una función ácido
carboxílico y X representa un grupo saliente, en un disolvente tal
como THF, acetonitrilo, DMF, o diclorometano en presencia de una
base tal como K_{2}CO_{3}, trietilamina y, cuando Z representa
un grupo -OH, de un reactivo que activa la función ácida
como BOP, TBTU o CDI, según el esquema
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Preparación
2.2
Los compuestos de fórmula 9 en la que R'_{3}
es un grupo precursor de R_{3} representando R_{3} un grupo
-(CH_{2})p-A, en el que A representa:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y p representa 1, 2, 3 ó 4, siendo
R_{7} tal como se ha definido en el texto anterior, pueden
prepararse por reacción del compuesto 13 con una piperazina o una
homo-piperazina mono-protegida en un
disolvente tal como THF, acetonitrilo, DMF o diclorometano en
presencia de una base tal como K_{2}CO_{3}, trietilamina y,
cuando Z representa un grupo -OH, de un reactivo que
activa la función ácida como BOP, TBTU o CDI, según el esquema
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 11 obtenido puede transformarse en
un compuesto de fórmula 9 según el esquema descrito
anteriormente.
El compuesto 13, cuando no está disponible
comercialmente, puede obtenerse por homologación del ácido
carboxílico comercial según los métodos clásicos tales como las
reacciones de tipo Arndt-Eistert (Tetrahedron Lett.,
1979, 29, 2667; "Advances in Organic Chemistry", J. March, 3a
Edición, Wiley Interscience, p. 1405-1407.), según
el esquema siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2.3
Los compuestos de fórmula 9 en la que R'_{3}
representa un grupo precursor del grupo R_{3} representando
R_{3}-(CH_{2})_{p}
CO-A tal como se ha definido en el texto anterior pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula 14 en la que Z es tal como se ha definido anteriormente, por reacción con A'H en presencia de una base tal como K_{2}CO_{3}, trietilamina o carbonato de cesio y, cuando Z representa un grupo -OH, de un reactivo que activa la función ácida como BOP, TBTU o CDI en un disolvente tal como por ejemplo THF, acetonitrilo o DMF a temperaturas que van de 0ºC a 150ºC, según el esquema siguiente:
CO-A tal como se ha definido en el texto anterior pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula 14 en la que Z es tal como se ha definido anteriormente, por reacción con A'H en presencia de una base tal como K_{2}CO_{3}, trietilamina o carbonato de cesio y, cuando Z representa un grupo -OH, de un reactivo que activa la función ácida como BOP, TBTU o CDI en un disolvente tal como por ejemplo THF, acetonitrilo o DMF a temperaturas que van de 0ºC a 150ºC, según el esquema siguiente:
Los compuestos de fórmula 14, cuando no están
disponibles comercialmente, pueden obtenerse a partir de una
piperazina o una homo-piperazina
mono-protegida y del reactivo 15 en el que Z es tal
como se ha definido anteriormente, por acilación o acoplamiento de
tipo peptídico en presencia de una base tal como K_{2}CO_{3},
trietilamina o carbonato de cesio o de un reactivo de acoplamiento
como BOP, TBTU o CDI, en un disolvente como por ejemplo THF,
acetonitrilo o DMF a temperaturas que van de 0ºC a 150ºC, según el
esquema siguiente:
El compuesto 16 se transforma por reducción de
la función amida con, por ejemplo LiAlH_{4} en THF o éter etílico
a una temperatura comprendida entre 0 y 50ºC. El intermedio obtenido
se desprotege y se oxida en ácido carboxílico 17 por ejemplo con
CrO_{3} o con otros reactivos según los métodos descritos en
"Advances in Organic Chemistry", J. March, 3ª Edición, Wiley
Interscience, p. 1537-1539, según el esquema
siguiente:
El compuesto 17 se transforma opcionalmente para
proporcionar un compuesto de fórmula 14 o se utiliza en su forma
ácida (Z = OH).
Alternativamente, los compuestos de fórmula 17
pueden prepararse por reacción de una piperazina o una
homo-piperazina mono-protegida con
un reactivo 18 de fórmula:
en la que X es tal como se define
anteriormente y R representa un grupo
alquilo(C_{1}-C_{4}), por alquilación
del nitrógeno en presencia de una base tal como K_{2}CO_{3};
trietilamina o carbonato de cesio en un disolvente tal como THF,
acetonitrilo, tolueno o DMF a temperaturas que van de 25 a 150ºC,
según el esquema
siguiente:
El compuesto 19 obtenido se transforma en ácido
de fórmula 17 por saponificación o hidrólisis ácida o cualquier
otro método conocido por el experto en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2.4
Los compuestos de fórmula 9 en la que R'_{3}
representa un grupo precursor del grupo R_{3} representando
R_{3} un grupo
-CO(CH_{2})_{p}-A en el
que A representa:
y representando p 1, 2, 3, 4 y
siendo R_{4}, R_{5}, R_{6} tales como se han definido en el
texto anterior pueden prepararse utilizando el método descrito en
la preparación 2.1
anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2.5
Los compuestos de fórmula 9 en la que R'_{3}
representa un grupo precursor del grupo R_{3} representando
R_{3} un grupo
-CO(CH_{2})_{p}-A en el
que A representa:
y representando p 0, 1, 2, 3, 4 y
siendo R_{7} tal como se ha definido en el texto anterior pueden
prepararse utilizando el método descrito en la preparación 2.1
anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2.6
Los compuestos de fórmula 9 en la que R'_{3}
representa un grupo precursor del grupo R_{3} representando
R_{3} un grupo -B pueden prepararse por reacción de una
piperazina o una homo-piperazina
mono-protegida y de una cetona B' precursora de B,
por reacción de aminación reductora en presencia de un agente
reductor tal como NaHB(OAc)_{3},
NaBH_{3}CN en un disolvente tal como 1,2-dicloroetano, diclorometano, THF a temperaturas que van de 0ºC a 70ºC (Synth. Commun., 1998, 28 (10), 1897-1905, J. Org. Chem., 1992, 57 (11), 3218-3225, J. Org. Chem, 1996, 61, 3849-3862, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 5595-5598.), según el esquema siguiente:
NaBH_{3}CN en un disolvente tal como 1,2-dicloroetano, diclorometano, THF a temperaturas que van de 0ºC a 70ºC (Synth. Commun., 1998, 28 (10), 1897-1905, J. Org. Chem., 1992, 57 (11), 3218-3225, J. Org. Chem, 1996, 61, 3849-3862, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 5595-5598.), según el esquema siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las cetonas B' utilizadas son comerciales o
pueden sintetizarse según el método descrito en J. Org. Chem.,
1989, 54,1249-1256.
Los compuestos de fórmula (I) de la invención
pueden prepararse según el esquema general 1 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según el esquema 1, los compuestos de la
invención se obtienen por acoplamiento del derivado aminotiazol de
fórmula (II) en la que R_{1}, R_{2}, Y son tales como se han
definido en el texto anterior, con un derivado amina de fórmula
(III) en la que R'_{3} representa un grupo precursor de R_{3} o
un grupo R_{3} tal como se ha definido en el texto anterior y a
es tal como se ha definido en el texto anterior.
Según el esquema 1, el derivado aminotiazol de
fórmula (II) se pone en presencia de un agente de acoplamiento
durante un duración de 2 a 16 horas, y después con el derivado amina
de fórmula (III) durante una duración de 0,5 a 4 horas.
El agente de acoplamiento puede elegirse entre
los conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, fosfógeno,
di-(N-succinimidil)carbonato o
1,1'-carbonil-diimidazol, según los
métodos descritos en "Encyclopedia of Reagents for Organic
Synthesis", L. A. Paquette, volumen 2, p 1006; volumen 4, p 2304;
volumen 6, p 4107.
La reacción puede realizarse en diferentes
disolventes, por ejemplo, diclorometano, dimetilformamida o tolueno,
en presencia de una base tal como trietilamina o K_{2}CO_{3}, a
una temperatura que varía de 0ºC a 100ºC.
Los compuestos de la invención de fórmula (I) en
la que R_{3} representa un grupo
-CO(CH_{2})_{p}-A (o
-CO(CH_{2})_{p}-A') en
el que A y p son tales como se han definido en el texto anterior y
A' representa un grupo precursor de A también pueden prepararse
según el esquema 2 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Según el esquema 2, el derivado aminotiazol de
fórmula (VIII) en la que R_{1}, R_{2}, Y, a y p son tales como
se han definido en el texto anterior y X representa un grupo
saliente se hace reaccionar con un grupo A'H precursor del grupo A
o un grupo AH tal como se ha definido en el texto anterior para
proporcionar el compuesto de fórmula (XII) (compuesto de fórmula
(I) en la que R_{3} representa un grupo
-CO(CH_{2})_{p}-A).
La reacción se realiza en un disolvente tal como
tetrahidrofurano o dimetilformamida en presencia de una base tal
como trietilamina o K_{2}CO_{3}, a temperaturas que varían entre
la temperatura ambiente y 150ºC, durante una duración de 1 a 24
horas.
Los compuestos de la invención de fórmula (I) en
la que R_{3} representa un grupo
-(CH_{2})p-A pueden prepararse
de manera conocida, a partir del compuesto de fórmula (XII) tal como
se ha definido anteriormente, directamente por reducción de la
función carbonilo con un agente reductor tal como
Red-Al o LiAlH_{4} según el esquema 3
siguiente:
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I)
pueden prepararse a partir del compuesto de fórmula (XII) en el que
el grupo A se protege previamente a la reacción de reducción,
principalmente cuando el grupo A comprende funciones incompatibles
con el tipo de agente reductor utilizado. Después de la reducción,
se obtiene un compuesto de fórmula (I) por desprotección del grupo
A y una funcionalización opcional del grupo A.
Los compuestos de fórmula (VIII) pueden
prepararse según el esquema 4 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según el esquema 4, el derivado aminotiazol de
fórmula (H) tal como se ha definido en el texto anterior se acopla
a un derivado amina de fórmula (IV) en la que Gp representa un grupo
protector, por ejemplo, un grupo bencilo o Boc, y a es tal como se
ha definido en el texto anterior, para proporcionar el compuesto de
fórmula (V).
La reacción se realiza en las mismas condiciones
que las descritas anteriormente para el esquema 1.
\newpage
El compuesto de fórmula (V) se desprotege para
rendir el compuesto de fórmula (VI), según los métodos conocidos
por el experto en la técnica, que se hace reaccionar con el
compuesto de fórmula (VII) en la que Z representa un grupo saliente
o un grupo resultante de la activación de una función ácido
carboxílico y X un grupo saliente para proporcionar el compuesto de
fórmula (VIII) en la que R_{1}, R_{2}, Y, X y a son tales como
se han definido en el texto anterior.
Alternativamente, los compuestos de fórmula
(VIII) pueden prepararse según el esquema 5 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según el esquema 5, el compuesto de fórmula
(VII) en el que X es tal como se ha definido anteriormente y Z
representa un grupo saliente o un grupo resultante de la activación
de una función ácido carboxílico, puede acoplarse al compuesto de
fórmula (IV) por acilación o acoplamiento de tipo peptídico en
presencia de una base tal como K_{2}CO_{3}, trietilamina o
carbonato de cesio o de un reactivo de acoplamiento como BOP, TBTU
o CDI, en un disolvente como por ejemplo THF, acetonitrilo o DMF a
temperaturas que van de 0ºC a 150ºC. Así se obtiene el compuesto
(IX). El compuesto (X), obtenido por desprotección del compuesto
(IX), se acopla con un compuesto aminotiazol de fórmula (II) en
condiciones idénticas a las del esquema 1.
En los esquemas generales de síntesis, los
compuestos de partida y los reactivos, cuando no se describe su
modo de preparación, están disponibles en el mercado o se describen
en la bibliografía, o bien pueden prepararse según los métodos que
allí se describen, o que son conocidos por el experto en la
técnica.
Los ejemplos que siguen describen la preparación
de compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitativos
y no hacen más que ilustrar la presente invención. Los números de
los compuestos de los ejemplos se corresponden con los
proporcionados en la tabla II, que ilustra las estructuras químicas
y las propiedades físicas de algunos compuestos según la
invención.
En las preparaciones y ejemplos que siguen:
- CyHex = un grupo ciclohexilo;
- TA = temperatura ambiente;
- DCM = diclorometano
- DSC =
di-(N-succinimidil)carbonato
- DIPEA = diisopropiletilamina
- THF = tetrahidrofurano
- BOP = hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-ilo-oxi-tris(dimetilamino)-fosfonio
- PF = punto de fusión
- CDI =
1,1'-carbonil-diimidazol
- DMF = dimetilformamida
- DCE = dicloroetano
- TFA = ácido trifluoroacético
- Red-al® = hidruro
de sodio
bis(2-metoxietoxi)aluminio
- TBME =
terc-butil-metil-éter
- TBTU = tetrafluoroborato de
2-(1H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de fórmula (II) en la que:
- Y representa - H (preparaciones 1.1 a 1.25),
- R_{1} y R_{2} están en posición 2 y 5 respectivamente del fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1.1
En un matraz de 500 mL se ponen 10 g de
2,5-dihidroxiacetofenona en suspensión en 100 mL de
acetona y se añaden 9,14 g de K_{2}CO_{3} anhidro seguidos de
12,4 g de yoduro de propilo. El medio de reacción se calienta a
reflujo durante 30 horas. Después de volver a temperatura ambiente,
el medio se filtra sobre Célite® y se concentra. El aceite marrón
obtenido se recoge en AcOEt, se filtra, se lava con agua, con una
disolución de HCl 2M, y con una disolución saturada de NaCl. La
fase orgánica se evapora para proporcionar una pasta negra. La
pasta se recoge en cloroformo y se filtra. El medio se concentra
para proporcionar 11,4 g de un sólido negro. Este último se recoge
en etanol absoluto. La disolución se pone 10 minutos en el
congelador, precipita un sólido que se recoge por filtración. El
filtrado se concentra, se recoge en etanol, se enfría en el
congelador y se filtra de nuevo. Esta operación se repite 4 veces
para proporcionar 8,35 g del compuesto esperado en forma de un
polvo.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 35 g del sólido anterior en
350 mL de DMF, se añaden 49,8 g de K_{2}CO_{3}, y 22,4 mL de
yoduro de metilo. El medio de reacción se calienta durante 12 horas
a 60ºC. Después de volver a temperatura ambiente, el medio se
filtra sobre Célite®, se diluye en éter y se lava con una disolución
de HCl 2M. La fase acuosa se extrae 2 veces con éter. Las fases
orgánicas juntas se lavan con una disolución de sosa diluida, se
lavan con agua 2 veces y con una disolución saturada de NaCl. La
fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se evapora para
proporcionar 35,55 g de un aceite marrón. El aceite se destila bajo
presión reducida a 115ºC, para proporcionar 32,8 g del compuesto
esperado en forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 16,4 g del aceite obtenido
en la etapa anterior en 100 mL de metanol, se añaden, gota a gota,
4,8 mL de bromo. El medio se agita 30 minutos a temperatura
ambiente, y se evapora. El aceite obtenido se recoge en
diclorometano, se lava 3 veces con agua, se seca sobre MgSO_{4} y
se evapora para proporcionar 24,5 g de un aceite marrón.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 42 g de la bromocetona
preparada en la etapa anterior en 200 mL de etanol se añaden 24,5 g
de tiourea. El medio se lleva a reflujo durante 1 hora 30 minutos.
El medio se pone a continuación en el refrigerador durante 12 horas
y después se filtra. El sólido así recogido se lava con un poco de
etanol frío y con éter. Se recuperan 25 g de bromhidrato.
El sólido se pone en suspensión en una mezcla
agua/diclorometano y se vuelve a la base por adición de sosa. La
fase acuosa se extrae 2 veces con diclorometano. Las fases orgánicas
juntas se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan. El aceite obtenido
se cromatografía en gel de sílice para proporcionar 12 g del
producto esperado en forma de polvo. PF = 76ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1.2
Una disolución de 10 g de
4-n-butilfenol, 10 mL de Ac_{2}O y
8 mL de piridina se agita a reflujo en 10 mL de diclorometano.
Después de 2 horas, el medio se enfría a temperatura ambiente, se
diluye en diclorometano, se lava con agua, se lava con una
disolución de HCl 1M, se lava en una disolución de CuSO_{4}
saturada, se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. Después de
evaporar, se recuperan 10,8 g del compuesto esperado en forma de un
aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
A 5 g del aceite obtenido en la etapa anterior
en un matraz de 100 mL, se añaden en varias veces 3,22 g de
AlCl_{3}. El medio se calienta a 130ºC durante 1 hora. Después de
volver a temperatura ambiente, se vierte sobre el producto bruto de
la reacción una disolución de agua helada acidificada con HCl al
35%. El medio se pone en un baño de ultrasonidos. Se añade AcOEt
para obtener, después de 15 minutos, la solubilización del medio.
La fase acuosa se extrae 3 veces en AcOEt, las fases orgánicas se
lavan con agua; a continuación con una disolución saturada de NaCl.
Después de secar sobre MgSO_{4} y de evaporar, se recuperan 4,5 g
de un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 1 g del aceite obtenido en
la etapa anterior en 10 mL de DMF, se añaden 1,44 g de
K_{2}CO_{3} y 0,648 mL de yoduro de metilo. El medio se
calienta a 60ºC durante una noche. Después de volver a temperatura
ambiente, el medio se filtra sobre Célite®, se diluye en éter y se
lava con una disolución de HCl 2M. La fase acuosa se extrae 2 veces
con éter. Las fases orgánicas juntas se lavan con una disolución de
sosa diluida, se lavan con agua dos veces y con una disolución
saturada de NaCl. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se
evapora para proporcionar 1,27 g de un aceite marrón. El aceite se
purifica
\hbox{mediante cromatografía para proporcionar 0,66 g del compuesto esperado.}
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 0,66 g del producto de la
etapa anterior en 10 mL de metanol, se añaden 0,19 mL de bromo. El
medio se agita durante 10 minutos, se evapora y se recoge en
diclorometano. La fase orgánica se lava 3 veces con agua y se seca
sobre MgSO_{4}. Se recuperan 0,79 g del producto esperado después
de evaporar. Este compuesto se disuelve en 5 mL de etanol en
presencia de 0,46 g de tiourea y el medio se lleva a reflujo
durante 2 horas 30 minutos. Un sólido precipita cuando se vuelve a
temperatura ambiente. El sólido así recogido se lava con un poco de
etanol frío y con éter. Se recuperan así 0,6 g del bromhidrato.
El sólido se pone en suspensión en una mezcla
agua/diclorometano y se vuelve a la base por adición de sosa. La
fase acuosa se extrae 2 veces con diclorometano. Las fases orgánicas
juntas se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan para proporcionar
0,34 g de un aceite amarillo que cristaliza lentamente. Las aguas
madre se evaporan, se agitan en una mezcla agua/diclorometano y se
vuelve a la base por adición de sosa. La fase acuosa se extrae 2
veces con diclorometano. Las fases orgánicas juntas se secan sobre
MgSO_{4} y se evaporan. El aceite obtenido se cromatografía en
gel de sílice para proporcionar 0,18 g del compuesto esperado.
PF = 48ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1.22
Bajo atmósfera inerte, en un matraz de tres
bocas de 500 ml equipado con un Dean-Starck y un
refrigerante, se introducen 8,3 g de pentafluoropropionato de
potasio y 9,8 g de CuI. Se añaden 90 ml de DMF y 110 ml de tolueno.
El medio se calienta a 140ºC bajo nitrógeno y se destilan 80 ml de
tolueno. El medio se enfría a TA y se desoxigena con un burbujeo de
nitrógeno. Se añaden 6 g de yodoanisol y se calienta a 155ºC durante
20 h. Después de volver a TA, el medio se diluye en 200 ml de una
mezcla agua/éter etílico. El medio se filtra sobre Célite®. La fase
orgánica se lava 3 veces con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se
evapora para proporcionar 4,3 g de un aceite marrón.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 3,5 g de
1-Metoxi-4-pentafluoroetil-benceno
en 50 ml de THF anhidro, se añaden a -70ºC, 7,4 ml de
BuLi 2,5 M en hexano. El medio se agita 30 min a -70ºC y
45 min a 0ºC. Se añaden 15,5 ml de una disolución de cloruro de
cinc 1 M en éter. Después de 10 min de agitación a 0ºC, se añaden
1,33 ml de cloruro de acetilo. El medio se desoxigena con nitrógeno
y se introducen 332 mg de paladio
bencil(cloro)-bis(trifenilfosfina) en
5 ml de THF anhidro. El medio se agita 2 h 30 a 0ºC y 72 horas a TA.
El medio se vierte sobre una disolución de HCl 2,5 M y se extrae
con éter. La fase orgánica se lava con NaHCO_{3} al 5% en agua,
con agua y con una disolución saturada de NaCl. Después de secar
sobre MgSO_{4} y de evaporar, el producto bruto se purifica
mediante cromatografía flash en sílice para proporcionar 2,25 g de
un sólido blanco.
PF = 47ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 2,25 g del producto obtenido
en la etapa anterior en 10 ml de metanol, se añaden 0,5 ml de bromo
en disolución en 8 ml de metanol. El medio se agita durante 10 min,
se evapora y se recoge en diclorometano. La fase orgánica se lava 3
veces con agua y se seca sobre MgSO_{4}. Se recuperan 2,63 g del
producto bromado después de evaporar. Este compuesto se disuelve en
15 ml de metanol en presencia de 1,25 g de tiourea y el medio se
lleva a reflujo durante 2 h. Un sólido precipita cuando se vuelve a
TA. El sólido así recogido se lava con éter etílico. El sólido se
pone en suspensión en una mezcla agua/diclorometano y se vuelve a la
base por adición de sosa. La fase acuosa se extrae 2 veces con
diclorometano. Las fases orgánicas juntas se secan sobre MgSO_{4}
y se evaporan para proporcionar 1,63 g de un sólido amarillo.
PF = 125ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1.3
A) A una disolución de 5 g de
4-ciclohexilfenol en 60 mL de DMF, se añaden 7,84 g
de K_{2}CO_{3}, y después 3,53 mL de yoduro de metilo. El medio
se calienta a 60ºC durante una noche. Después de volver a
temperatura ambiente, el medio se filtra sobre Célite®, a
continuación se diluye en éter y se hidroliza con agua. La fase
acuosa se acidifica, se extrae después 3 veces con 50 mL de éter.
Las fases orgánicas juntas se lavan con una disolución de sosa
diluida, se lavan con agua 2 veces y con una disolución saturada de
NaCl. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, y se evapora para
proporcionar 4,31 g del compuesto esperado en forma de un
sólido.
PF = 67ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 5,6 g de AlCl_{3} en 40 mL
de diclorometano se enfría a -10ºC. Se añaden 3 mL de
AcCl y 4 g del compuesto de la etapa anterior. El medio se agita 1
hora a -10ºC, y se vierte en un vaso de precipitados que
contiene hielo mezclado con HCl al 35%. Después de decantar, las
fases orgánicas juntas se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan para
proporcionar 4,54 g del producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 4,5 g del producto de la
etapa anterior en 25 mL de metanol, se añaden, gota a gota, 1,16 mL
de bromo. El medio se agita 30 minutos a temperatura ambiente, y se
vuelve muy viscoso. Se añaden 5 mL de metanol seguidos de 3,23 g de
tiourea. El medio se calienta a reflujo durante 2 horas. Un sólido
precipita cuando se vuelve a temperatura ambiente. El sólido se
recoge y se lava con un poco de metanol frío. El sólido se pone en
suspensión en una mezcla agua/diclorometano y se vuelve a la base
por adición de sosa. La fase acuosa se extrae 2 veces con
diclorometano. Las fases orgánicas juntas se secan sobre MgSO_{4},
y se evaporan para proporcionar 3,33 g del compuesto esperado en
forma de un sólido.
PF = 113ºC.
Preparación
1.4
Una suspensión de 10,6 g de AlCl_{3} en 150 mL
de diclorometano se enfría a -10ºC. Se añaden 5,7 mL de
AcCl y 6 g de 4-propil anisol. El medio se agita 30
min a -10ºC, y se vierte en un vaso de precipitados que
contiene hielo mezclado con HCl al 35%. Después de decantar, la
fase acuosa se extrae 3 veces con diclorometano, las fases
orgánicas juntas se lavan con agua, con una disolución saturada de
NaCl, se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan para proporcionar
7,86 g de un aceite marrón (cuant.).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 7,86 g del compuesto
obtenido en la etapa anterior en 80 mL de metanol se añaden, gota a
gota, 2,46 mL de bromo diluido en 40 mL de metanol. El medio se
agita 30 min a TA y se evapora. El aceite obtenido se recoge en
diclorometano, se lava 3 veces con agua, se seca sobre MgSO_{4} y
se evapora para proporcionar 11,25 g (cuant.) de un aceite
amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 8 g del compuesto obtenido
en la etapa anterior en 60 mL de etanol se añaden 4,94 g de
tiourea. El medio se lleca a reflujo durante 1 h 30 min. El medio se
pone en la nevera durante 12 h y se filtra. El sólido así recogido
se lava con un poco de etanol frío y con éter. El proceso se repite
una segunda vez. El sólido se pone en suspensión en una mezcla
agua/diclorometano y se vuelve a la base por adición de sosa. La
fase acuosa se extrae 2 veces con diclorometano. Las fases orgánicas
juntas se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan para proporcionar
4,89 g de un aceite marrón que cristaliza lentamente (67%).
Las aguas madre se evaporan, se agitan en una
mezcla agua/diclorometano y se vuelve a la base por adición de
sosa. La fase acuosa se extrae 2 veces con diclorometano. Las fases
orgánicas juntas se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan. El aceite
obtenido se cromatografía en gel de sílice para proporcionar 580 mg
del producto esperado.
Rdto (total): 75%
PF = 84ºC
Operando según los modos de operación
anteriores, se preparan los compuestos de fórmula (II) descritos en
la tabla I siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
\global\parskip0.980000\baselineskip
Compuestos de fórmula (II) en la que:
- Y representa un átomo de flúor (preparaciones 1.26 y 1.27),
- R_{1} y R_{2} están en posición 2 y 5 respectivamente del fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1.26
A una disolución de 2,5 g del compuesto obtenido
en la preparación 1.3 descrita anteriormente en 30 mL de DMF, se
añaden a 0ºC, 3,4 g de Selectfluor© y el medio se agita durante 2 h
a TA. El medio se hidroliza con amoniaco 2M en etanol, se concentra
y se diluye con agua. El producto bruto se filtra, el sólido se
recoge en DCM, se lava con agua, con sosa 1M y con una disolución
saturada de NaCl. Después de secar la fase orgánica sobre
MgSO_{4} y de evaporar, el producto bruto se purifica mediante
cromatografía flash.
Se obtienen 600 mg del compuesto esperado en
forma de un polvo blanco.
PF = 159ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1.27
El compuesto se prepara según la preparación
1.26 a partir del compuesto de la preparación 1.4.
PF = 107ºC
Análisis elemental:
- %C 59,06 (teórico 58,63)
- %H 5,85 (teórico 5,68)
- %N 10,22 (teórico 10,52)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1: (compuesto nº
9)
Compuesto de fórmula general (I) en la que:
R_{1} = 2-OMe; R_{2} =
5-nPr; R_{3} =
3-(morfolin-4-ilpropil); a = 2
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 0,1 g de
4-(2-Metoxi-5-propil-fenil)-1,3-tiazol-2-amina,
obtenida en la preparación 1.4 anterior en 2 mL de DMF, se añaden
0,18 g de DSC y se agita el medio durante 12 horas a TA. Se añaden
0,05 g de
1-(morfolin-4-ilpropil)-piperazina
y el medio se agita durante 3 horas a TA. El medio se hidroliza con
una disolución de NaHCO_{3} saturada y se extrae con DCM. La fase
orgánica se lava con agua, después con una disolución saturada de
NaCl, y se concentra. Después de secar sobre MgSO_{4}, la
disolución se concentra y se purifica mediante cromatografía flash
en gel de sílice. El sólido se recoge en DCM, se trata con una
disolución de HCl 2M en éter y la suspensión se evapora para
proporcionar 0,077 g del compuesto esperado en forma de su
clorhidrato.
PF = 229ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2: (compuesto nº
35)
Compuesto de fórmula general (1) en la que:
R_{1} = 2-OCH_{3}; R_{2} =
5-(CH_{2})_{2}CH_{3}; R_{3} =
4-[2-(-3-etilamino-pirrolidin-1-il)-etil];
a = 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 3,87 g de
4-(2-Metoxi-5-propil-fenil)-1,3-tiazol-2-amina,
obtenida en la preparación 1.4 anterior en 60 mL de DCM, se añaden
4 g de DSC y se agita el medio durante 12 horas a TA. Se añaden 5,7
g de
2-Cloro-1-[1,4]diazepan-1-il-etanona
y 3,26 mL de trietilamina. El medio se agita durante 3 horas a TA.
El medio se hidroliza con una disolución de NaHCO_{3} saturada y
se extrae con DCM. La fase orgánica se lava con agua, con
disolución salina concentrada y se concentra. Después de secar sobre
MgSO_{4}, la disolución se concentra para proporcionar 5,9 g del
compuesto esperado. MH+ = 452 a t = 8,53 min
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto de fórmula general (I) en la que:
R_{1} = 2-OCH_{3}; R_{2} =
5-(CH_{2})_{2}CH_{3}; R_{3} =
4-[2-(3-Acetilamino-pirrolidin-1-il)-acetil;
a=3
A una disolución de 2 g de ácido
4-(2-Cloro-acetil)-[1,4]diazepan-1-carboxílico[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-amida
preparado en la etapa 2.1 en 10 mL de acetonitrilo, se añaden 0,62
g de 3-acetamidopirrolidina y 0,612 g de
K_{2}CO_{3}. El medio se agita a TA durante 48 h. Después de
filtrar, el medio se lava con una disolución de NaOH 1M, con agua y
con una disolución saturada de NaCl. Después de secar sobre
MgSO_{4}, la disolución se concentra y se purifica mediante
cromatografía flash para proporcionar 0,95 g del producto
esperado.
AE: %C = 56,94 %H = 6,89 %N = 14,52 (2
H_{2}O)
MH+ = 543 a t = 5,85 min.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 0,79 g del ácido
4-[2-(3-Acetilamino-pirrolidin-1-il)-acetil]-[1,4]diazepan-1-carboxílico[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-amida
preparado en la etapa 2.2, en 3 mL de DCM, se añaden a 0ºC 2,2 mL
de una disolución al 65% de Red-al en tolueno.
Después de 3 horas de agitación a TA, el medio se concentra, se
recoge en DCM y se lava con sosa 1M, con agua y con una disolución
saturada de NaCl. Después de secar sobre MgSO_{4}, la fase
orgánica se concentra y se purifica mediante cromatografía flash
para proporcionar 0,27 g del producto esperado.
MH+ = 515 a t = 8,77 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3: (compuesto nº
76)
Compuesto de fórmula (I) en la que:
R_{1} = 2-OCH_{3}; R_{2} =
5-CyHex R_{3} =
(R)-4-(1-metil)-piperidin-3-ilmetil);
a = 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 5 g del éster
terc-butílico del ácido
(R)-3-Hidroximetil-piperidin-1-carboxílico
en 80 mL de DCM enfriada a 0ºC, se añaden 2,16 mL de cloruro de
metanosulfonilo y 3,86 mL de trietilamina. El medio se agita 1 h 30
a 0ºC y se añaden 0,7 mL de trietilamina y 0,54 mL de cloruro de
metanosulfonilo. Después de 30 min a 0ºC, el medio se hidroliza, la
fase orgánica se lava dos veces con agua, después con una disolución
saturada de NaCl y se seca sobre MgSO_{4}. El medio se evapora
para proporcionar 6,8 g de un aceite amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto bruto obtenido en la etapa 3.1 se
pone en disolución en 75 mL de tolueno. Se añaden 12,16 g de
bencilpiperazina, el medio de reacción se tapa y se calienta durante
5 horas a 150ºC. Después de volver a TA, el medio se diluye en una
mezcla de éter/pentano (1/1), se lava dos veces con una disolución
de NaHCO_{3}-saturada, dos veces en agua, a
continuación con una disolución saturada de NaCl. Después de secado
sobre MgSO_{4} y evaporación, el bruto se purifica por
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para dar 5,73 g del
sólido esperado.
MH+ = 374 a t = 5,26 min
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 1 g de LiAlH_{4} en 45 mL
de THF enfriada a 0ºC, se añaden 5 g del compuesto obtenido en la
etapa 3.2 disueltos en 45 mL de THF. El medio se agita dos horas a
TA y se enfría a 0ºC. Se añaden 0,96 mL de agua, 3 mL de NaOH 5M,
el medio se filtra y el sólido se lava con éter. El filtrado se
evapora, se recoge con éter, se lava dos veces con una disolución
de NaHCO_{3} saturada y con una disolución saturada de NaCl.
Después de secar sobre MgSO_{4} y de evaporar, se recuperan 3,5 g
del compuesto deseado.
MH+ = 288 a t = 5,68 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 3,46 g del compuesto obtenido
en la etapa 3.3 en 100 mL de metanol se hidrogena en presencia de
1,9 g de Pd/C al 10% húmedo bajo 800 kPa de presión de hidrógeno a
40ºC durante 3 horas. El medio se filtra y se evapora para
proporcionar 2,26 g de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de este compuesto se realiza según
el proceso descrito en el ejemplo 1, a partir de
4-(5-ciclohexil-2-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-amina
descrita en la preparación 1.3 y del compuesto obtenido en la etapa
3.4.
PF = 108ºC; [\alpha]_{D}^{25}=
-27º (c = 1,05; MeOH)
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 4: (compuesto nº
70)
Compuesto de fórmula (I) en la que:
R_{1} = 2-OCH_{3}; R_{2} =
5-CyHex; R_{3} =
4-(1-Isopropil-piperidin-3-il);
a = 2
A una suspensión de 9,96 g de hidrato de
monohidrocloruro de
1-bencil-3-piperidona
en suspensión en 200 mL de DCM, se añaden 20 mL de una disolución
de sosa al 10%. El medio se agita, la fase orgánica se decanta y se
lava con una disolución saturada de NaCl. Después de secar sobre
MgSO_{4}, la fase orgánica se concentra. La goma obtenida se
recoge en 180 mL de DCE, se añaden 10,1 g de
Boc-piperazina y 15,9 g de
NaBH(OAc)_{3} y el medio se agita 12 h a TA. El
medio se concentra y se recoge en AcOEt. La fase orgánica se lava
dos veces con una disolución de NaHCO_{3} saturada y con una
disolución saturada de NaCl. Después de secar sobre MgSO_{4}, la
fase orgánica se concentra para proporcionar 18,63 g del producto
esperado.
PF = 103ºC
A una disolución de 9,2 g del compuesto obtenido
en la etapa 4.1 en 85 mL de DCM, se añaden 30 g de TFA. El medio se
agita 5 h a TA y se concentra. El producto bruto obtenido se recoge
en DCM y se lava 4 veces con una disolución de sosa 2M. La fase
orgánica se lava con una disolución saturada de NaCl. Después de
secar sobre MgSO_{4}, la fase orgánica se concentra para
proporcionar 6,32 g del producto esperado.
RMN ^{1}H: \delta (ppm) = 7,28 (sal, 5H),
3,43 (sal, 2H), 2,88 (d, 1H), 2,70 (d, 1 H), 2,64 (m, 4H),
2,43-2,22 (m, 5H), 1,85-1,58 (m,
4H), 1,39 (ddd, 1 H), 1,15 (ddd, 1H).
Compuesto de fórmula general (I) en la que:
R_{1} = 2-OCH_{3}; R_{2} =
5-CyHex; R_{3} =
4-(1-Bencil-piperidin-3-il);
a = 2
El proceso es idéntico al descrito en el ejemplo
1 a partir de
4-(5-ciclohexil-2-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-amina
descrita en la preparación 1.3 y del compuesto obtenido en la etapa
4.2.
PF = 90ºC
Compuesto de fórmula (I) en la que:
R_{1} = 2-OCH_{3}; R_{2} =
5-CyHex; R_{3} =
4-(Piperidin-3-il); a = 2
A una disolución de 1,69 g del compuesto
obtenido en la etapa 4.3 en 10 mL de DCE, se añaden a 0ºC, 1,26 g
de cloroetilcloroformato. El medio se lleva a TA y se calienta a
reflujo durante 45 min. El medio se evapora, se recoge en 10 mL de
MeOH y se calienta 1 h a reflujo. El producto bruto se filtra, el
sólido se lava con éter y se seca para proporcionar 1,27 g del
compuesto esperado en forma de un trihidrocloruro.
PF = -240ºC
MH+ = 484 a 6,81 min
Compuesto de fórmula (I) en la que:
R_{1} = 2-OCH_{3}; R_{2} =
5-CyHex; R_{3} =
4-(1-Isopropil-piperidin-3-il);
a = 2
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 0,2 g del compuesto obtenido
en la etapa 4.4 en 1,2 mL de DCE, se añaden 0,05 mL de acetona y
0,15 g de NaBH(OAc)_{3} y el medio se agita 3 h a
TA. Se añaden 0,1 mL de Et_{3}N y 0,1 mg de
NaBH(OAc)_{3}.
El medio se agita 12 h a TA. El medio se concentra y se recoge en AcOEt. La fase orgánica se lava dos veces con una disolución de NaHCO_{3} saturada y con una disolución saturada de NaCl. Después de secar sobre MgSO_{4}, la fase orgánica se concentra y se purifica mediante cromatografía flash para proporcionar 0,11 g del producto esperado.
El medio se agita 12 h a TA. El medio se concentra y se recoge en AcOEt. La fase orgánica se lava dos veces con una disolución de NaHCO_{3} saturada y con una disolución saturada de NaCl. Después de secar sobre MgSO_{4}, la fase orgánica se concentra y se purifica mediante cromatografía flash para proporcionar 0,11 g del producto esperado.
PF = 130ºC
MH+ = 526 a t = 7,06 min
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5: (compuesto nº
74)
Compuesto de fórmula (I) en la que:
R1 = 2-OCH_{3}; R_{2} =
5-CyHex; R_{3} =
4-(1-Metil-piperidin-2-carbonil);
a = 2
A una disolución de 8 g de
1-Boc-piperazina en 80 mL de
acetonitrilo, se añaden a 0ºC, 26,6 g de BOP, 13,6 g de ácido
1-(carbobenciloxi)-2-piperidin-carboxílico,
y 11,9 mL de trietilamina. El medio se agita a TA durante 12 horas
y se concentra. El medio se recoge en AcOEt, se lava tres veces con
una disolución de Na_{2}CO_{3} saturada y con una disolución
saturada de NaCl. Después de secar sobre MgSO_{4} y de evaporar,
se recuperan 35,45 g del producto bruto de reacción. Se recoge en
DCM se lava dos veces con sosa 5M, con una disolución saturada de
NaCl, y se seca sobre MgSO_{4}. Después de evaporar, el sólido se
tritura en TBME, se filtra, se lava con TBME y se seca para
proporcionar 17,93 g del compuesto deseado.
PF = 102ºC
A una disolución de 1,79 g del compuesto
obtenido en la etapa 5.1 en 14 mL de EtOH, se añaden, bajo atmósfera
inerte, 3,9 mL de ciclohexadieno y 1,3 g de Pd/C 10% humidificado
al 50%. El medio se agita a TA durante 24 horas y se filtra. El
filtrado se evapora para proporcionar 1,02 g del compuesto
deseado.
A una disolución de 0,99 g del compuesto
obtenido en la etapa 5.2 en 11 mL de DCE, se añaden 0,54 mL de
formaldehído acuoso al 37% y 1,41 g de
NaBH(OAc)_{3} y el medio se agita 12 h a TA. El
medio se diluye en DCM y se filtra sobre algodón. La fase orgánica
se lava dos veces con una disolución de NaHCO_{3} saturada y con
una disolución saturada de NaCl. Después de secar sobre MgSO_{4}
y de evaporar los disolventes, se recuperan 0,84 g del producto
esperado.
A una disolución de 0,84 g del compuesto
obtenido en la etapa 5.3 en 2 mL de DCM, se añaden 2 mL de TFA. El
medio se agita 6 h a TA. El medio se evapora, se recoge varias veces
en DCM y se evapora para arrastrar el TFA. El medio se recoge en
DCM y se trata con una disolución de NH_{4}OH al 10%. La fase
orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se evapora para proporcionar
0,15 g del producto esperado.
El proceso es idéntico al descrito en el ejemplo
1 a partir de
4-(5-ciclohexil-2-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-amina
descrita en la preparación 1.3 y del producto obtenido en la etapa
5.4.
PF = 135ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6: (compuesto nº
88)
Compuesto de fórmula (I) en la que:
R_{1} = 2-OCH_{3}; R_{2} =
5-CyHex; R_{3} =
4-(1-Metil-piperidin-2-ilmetil);
a = 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 14 g del compuesto preparado
en la etapa 5.1 en 50 mL de THF, se añaden a 0ºC, 162 mL de una
disolución molar de borano en THF durante un periodo de 30 min. El
medio se agita a TA durante 24 horas y se hidroliza por adición de
agua a 0ºC. Después de diluir en AcOEt, el medio se lava tres veces
con una disolución de Na_{2}CO_{3} saturada y con una
disolución saturada de NaCl. Después de secar sobre MgSO_{4} y de
evaporar, se recuperan 12,6 g del compuesto esperado.
A una disolución de 6,43 g del compuesto
obtenido en la etapa 6.1 en 50 mL de EtOH, se añaden, bajo atmósfera
inerte, 14,5 mL de ciclohexadieno y 3,3 g de Pd/C 10% humidificado
al 50%. El medio se agita a TA durante 48 horas y se filtra. El
filtrado se evapora para proporcionar 3,63 g del compuesto
deseado.
A una disolución de 3,34 g del compuesto
preparado en la etapa 6.2 en 40 mL de DCE, se añaden 1,91 mL de
formaldehído acuoso al 37% y algunas bolas de tamiz molecular
4\ring{A} y 5 g de NaBH(OAc)_{3} y el medio se
agita 48 h a TA. El medio se diluye en DCM y se filtra sobre
algodón. La fase orgánica se lava dos veces con una disolución de
NaHCO_{3} saturada y con una disolución saturada de NaCl. Después
de secar sobre MgSO_{4} y de evaporar los disolventes, se
recuperan 3,28 g del producto esperado.
A una disolución de 3,28 g del compuesto
obtenido en la etapa 6.3 en 1 mL de dioxano, se añade 1 mL de una
disolución 4 M de HCl en dioxano. El medio se agita 48 h a TA. El
medio se filtra, el sólido se lava con éter y se seca para
proporcionar 2,9 g del compuesto deseado.
El proceso es idéntico al descrito en el ejemplo
1 a partir de
4-(5-ciclohexil-2-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-amina
descrita en la preparación 1.3 y del compuesto obtenido en la etapa
6.4.
PF = 103ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención han sido
objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto
modulador de la actividad de los receptores de las quimioquinas. Las
quimioquinas son proteínas de bajo peso molecular que pertenecen a
la familia de las citoquinas proinflamatorias y están implicadas en
la quimiotaxis de los leucocitos y de las células endoteliales. Las
quimioquinas controlan numerosos procesos biológicos y están
asociadas a trastornos inflamatorios que aparecen durante los
estados de estrés, heridas o infecciones; la modulación de los
efectos de las quimioquinas permite prevenir o tratar patologías
como el asma, artritis, alergias, enfermedades
auto-inmunes, ateriosclerosis o angiogénesis (C.D.
Paavola et al., J. Biol. Chem., 1998, 273, (50),
33157-33165).
Entre las quimioquinas, se distingue la
hMCP-1 (Proteína Quimiotáctica de Monocitos humana,
del inglés human Monocyte Chemotactic Protein) que pertenece al
grupo de las quimioquinas CC y que es un agonista natural del
receptor CCR2b.
Hemos determinado la actividad inhibitoria de
los compuestos según la invención en células que expresan el
receptor CCR2b humano. La concentración de agonista natural
hMCP-1 que inhibe el 50% (CI_{50}) de la actividad
del receptor CCR2b es 0,57 nM. Los compuestos según la invención
presentan una CI_{50} generalmente inferior a 0,1 \muM.
Por ejemplo, el compuesto nº 14 presentó una
CI_{50} de 0,0033 \muM;
- el compuesto nº 28 presentó una CI_{50} de 0,028 \muM;
- el compuesto nº 55 presentó una CI_{50} de 0,014 \muM.
También hemos determinado la inhibición de la
quimiotaxis en células monocitarias THP-1 humanas
(comercializadas por DSMZ - Alemania)
utilizando una técnica adaptada de la descrita por A. Albini et
al., Cancer Res., 1987, 47, 3239-3245. En estas
condiciones hMCP-1 presenta una CI_{50} de 6 nM.
Los compuestos según la invención presentan una CI_{50}
generalmente inferior a 1 \muM.
La inhibición de la quimiotaxis por los
compuestos según la invención es la muestra de su actividad
antagonista sobre los receptores de las quimioquinas y en
particular de CCR2b. Por lo tanto, parece que los compuestos según
la invención son antagonistas del efecto de las quimioquinas, en
particular de hMCP-1.
También hemos determinado la actividad
inhibitoria de los compuestos según la invención sobre PBMC (Células
Mononucleares de Sangre Periférica, del inglés Peripheral Blood
Mononuclear Cells) infectadas con el virus VIH-1
Bal, según una técnica adaptada de la descrita por V. Dolle et
al., J. Med. Chem., 2000, 43, 3949, 3962. Según esta técnica,
las PBMC se infectan con VIH-1 Bal y los compuestos
a ensayar se añaden al medio de cultivo durante 5 días. Al
finalizar esta exposición, se determina en el sobrenadante la tasa
de transcriptasa inversa que se correlaciona con el nivel de
replicación viral en las células. En estas condiciones, la AZT,
molécula de referencia que inhibe la replicación viral, presenta
una CI_{50} inferior a 1 \muM. Los compuestos según la
invención presentan igualmente CI_{50} inferiores a 1 \muM. Por
ejemplo, el compuesto nº 30 mostró una CI_{50} de 0,6 \muM.
Los compuestos según la invención pueden
utilizarse, por lo tanto, para la preparación de medicamentos, en
particular de medicamentos antagonistas del efecto de las
quimioquinas.
Así, según otro de sus aspectos, la presente
invención tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto
de fórmula (I), o una sal de adición de este último a un ácido
aceptable desde un punto de vista farmacéutico, o también un
hidrato o un solvato.
Estos medicamentos encuentran aplicación en
terapéutica, principalmente en la prevención y el tratamiento de
diferentes patologías tales como:
- -
- enfermedades y síndromes inmuno-inflamatorios agudos y crónicos como ateriosclerosis, restenosis, enfermedades pulmonares crónicas, en particular COPD (enfermedad obstructiva pulmonar crónica, del inglés chronic obstructive pulmonary disease); síndrome de distrés respiratorio; hiperactividad bronquial; colitis; silicosis; patologías fibrosas, fibrosis pulmonares, fibrosis quísticas; infecciones virales o bacterianas, SIDA, meningitis, malaria, lepra, tuberculosis, herpes, infecciones por citomegalovirus; choques sépticos, septicemia, choques endotóxicos; rechazo de injertos; patologías óseas tales como osteoporosis, osteoartritis; conjuntivitis; dermatitis atípicas o de contacto; eccemas; glomerulonefritis; pancreatitis; colitis ulcerosas, enfermedades auto-inmunes como poliartritis reumatoide, esclerosis en placas, esclerosis amiotrófica lateral, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso, esclerodermia, psoriasis; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; diabetes; caquexia; obesidad;
- -
- tratamiento del dolor, en particular neuropático e inflamatorio;
- -
- enfermedades alérgicas como las enfermedades respiratorias alérgicas, asma, rinitis, hipersensibilidad pulmonar, hipersensibilidad retardada;
- -
- enfermedades y trastornos en los que están implicados procesos angiogénicos como cánceres (angiogénesis intratumoral), enfermedades retinianas (degeneración macular ligada a la edad: DMLA);
- -
- patologías cardíacas: choque hemodinámico; isquemias cardíacas; ataques por reinfusión post-isquémica; infarto de miocardio, trombosis coronaria, insuficiencia cardíaca, angina de pecho.
Según otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden,
como principio activo, un compuesto según la invención. Estas
composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos
un compuesto según la invención, o de una sal aceptable desde un
punto de vista farmacéutico, un hidrato o solvato de dicho
compuesto, así como al menos un excipiente aceptable desde un punto
de vista farmacéutico.
Dichos excipientes se eligen según la forma
farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los
excipientes habituales que son conocidos por el experto en la
técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la
presente invención, para la administración oral, sublingual,
subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local,
intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio
activo de fórmula (1) anterior, o su sal, solvato o hidrato
opcional, se puede administrar en forma unitaria de administración,
mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a
los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los
trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración
apropiadas comprenden las formas para vía oral, tales como los
comprimidos, las cápsulas blandas o duras, los polvos, los gránulos
y las disoluciones o suspensiones orales, las formas de
administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular,
intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica,
transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de
administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica,
se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas,
geles, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de
administración de un compuesto según la invención en forma de
comprimido puede comprender los componentes siguientes:
Compuesto según la invención | 50,0 mg |
Manitol | 223,75 mg |
Croscaramelosa sódica | 6,0 mg |
Almidón de maíz | 15,0 mg |
Hidroxipropil-metilcelulosa | 2,25 mg |
Estearato de magnesio | 3,0 mg |
Por vía oral, la dosis de principio activo
administrada por día puede alcanzar 0,1 a 1.000 mg/kg, en una o
varias tomas.
Puede haber casos particulares en los que son
apropiadas dosis más altas o más bajas; y dichas dosis no están
fuera del alcance de la invención. Según la práctica habitual, la
dosificación apropiada para cada paciente la determina el medico
según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho
paciente.
Claims (13)
1. Compuesto de fórmula (1) siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- - (i)
- R_{1} se selecciona del grupo constituido por H, halógeno; alquilo(C_{1}-C_{8}), trifluoroalquilo(C_{1}-C_{4}), -OH, -O-alquilo(C_{1}-C_{8}), -O-trifluoroalquilo(C_{1}-C_{8}), -O-cicloalquil(C_{3}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{8}), -O-cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -O-CH_{2}-CH=CH_{2}, y alquiltio(C_{1}-C_{4});
- - (ii)
- R_{2} se selecciona del grupo constituido por H, halógeno, -OH, alquilo(C_{1}-C_{8}), trifluoroalquilo(C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -O-alquilo(C_{1}-C_{8}), -O-cicloalquil(C_{3}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{8}), -O-cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -O-CH_{2}-CH=CH_{2}, y cicloalquil(C_{3}-C_{8})alquilo(C_{1}-C_{8});
- - (iii)
- Y representa un átomo de hidrógeno o un halógeno;
- - (iv)
- R_{3} representa:
- a1)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})_{p}-A
- \quad
- en la que p representa 0, 1, 2, 3 ó 4 y:
- \quad
- - cuando p representa 2, 3 ó 4, A representa un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o -NR_{4}R_{5},
- \quad
- en la que R_{6} se selecciona del grupo constituido por H, F, alquilo(C_{1}-C_{4}), -(CH_{2})_{n}OH, -(CH_{2})_{n} Oalquilo(C_{1}-C_{4}), y -(CH_{2})_{n}NR_{4}R_{5}, en la que n representa 0, 1 ó 2 y R_{4} y R_{5} representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{8}), un grupo -COalquilo(C_{1}-C_{4}), o -CO-O-alquilo(C_{1}-C_{8});
- \quad
- - o, cuando p representa 1, 2, 3 ó 4, A representa un grupo de fórmula:
- \quad
- en la que R_{7} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo(C_{1}-C_{8}), -CO-alquilo(C_{1}-C_{8}), bencilo, -CO-O-alquilo(C_{1}-C_{8}), -CO-O-bencilo, -CO-fenilo, -CO-heteroarilo, -CO-cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), -SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{8}), -SO_{2}-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), y -SO_{2}-heteroarilo;
- \quad
- - o, cuando p representa 0,1,2, 3 ó 4, A representa un grupo de fórmula:
- \quad
- estando dicho grupo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo(C_{1}-C_{4});
- a2)
- un grupo de fórmula -(CH_{2})p-CO-A
- \quad
- en la que p representa 1, 2, 3 ó 4,
- \quad
- - A representa un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o -NR_{4}R_{5},
- \quad
- en la que R_{4}, R_{5} y R_{6} son tales como se han definido en el texto anterior;
- a3)
- un grupo de fórmula -CO(CH_{2})p-A
- \quad
- en la que p representa 0, 1, 2, 3 ó 4,
- \quad
- - cuando p representa 1, 2, 3 ó 4, A representa un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o -NR_{4}R_{5},
- \quad
- en la que R_{4}, R_{5} y R_{6} son tales como se han definido en el texto anterior;
- \quad
- - o, cuando p representa 0,1,2, 3 ó 4, A representa un grupo de fórmula:
- \quad
- en la que R_{7} es tal como se ha definido anteriormente;
- \quad
- - o, cuando p representa 0, 1, 2, 3 ó 4, A representa un grupo de fórmula:
- \quad
- estando dicho grupo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo(C_{1}-C_{4});
- a4)
- un grupo -B
- \quad
- en el que B representa un grupo de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R_{7} es tal como se ha definido anteriormente;
- - (v)
- a representa 2 ó 3;
- \quad
- en forma de base o de sal de adición a un ácido, así como en forma de hidratos o de solvatos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, de
fórmula (I.a) siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R_{1}, R_{2}, R_{3} e Y son tales como se
han definido anteriormente,
en forma de base o de sal de
adición a un ácido, así como en forma de hidratos o de
solvatos.
3. Compuesto según la reivindicación 1, de
fórmula (I.b) siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, Y, p y
A son tales como se han definido
anteriormente,
en forma de base o de sal de adición a un ácido,
así como en forma de hidratos o de solvatos.
\newpage
4. Compuesto según la reivindicación 1, de
fórmula (I.c) siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, Y y B
son tales como se han definido
anteriormente,
en forma de base o de sal de adición a un ácido,
así como en forma de hidratos o de solvatos.
5. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, elegidos entre:
- \bullet
- (R)-N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(1-metil-piperidin-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-urea
- \bullet
- N-[4-(2-metoxi-5-propoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazin-1-il]-urea,
- \bullet
- N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(3-piperidin-1-il-propil)-piperazin-1-il]-urea,
- \bullet
- N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin-1-il]-urea,
- \bullet
- N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-il]-urea,
- \bullet
- N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-tiofen-2-il-etil)-piperazin-1-il]-urea,
- \bullet
- N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-[2-(tetrahidro-furan-2-il)-etil]-piperazin-1-il]-urea,
- \bullet
- N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-pirrolidin-1-il-acetil)-piperazin-1-il]-urea,
- \bullet
- N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-[2-(3-etilamino-pirrolidin-1-il)-etil]-piperazin-1-il]-urea,
- \bullet
- N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-urea,
- \bullet
- N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(1-bencil-piperidin-3-il)-piperazin-1-il]-urea,
- \bullet
- N-[4-(2-metoxi-5-propil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-piridin-4-il-etil)-piperazin-1-il]-urea,
- \bullet
- N-[4-(2-metoxi-5-pentafluoroetil-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-il]-urea,
- \bullet
- N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol2-il]-N'-[4-(1-isopropil-piperidin-3-il)-piperazin-1-il]-urea,
- \bullet
- N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-il]-urea,
- \bullet
- N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-5-fluoro-tiazol-2-il]-N'-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-urea,
- \bullet
- N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-il]-urea,
- \bullet
- N-[4-(5-ciclohexil-2-etoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-il]-urea,
- \bullet
- N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(2-oxo-2-morfolino-4-il-etil)-piperazin-1-il]-urea,
- \bullet
- N-[4-(5-ciclohexil-2-etoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(-42-oxo-2-morfolino-4-il-etil)-piperazin-1-il]-urea,
- \bullet
- (S) N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(1-sulfometil-piperidin-3-il-metil)-piperazin-1-il]-urea,
- \bullet
- N-[4-(5-ciclohexil-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-N'-[4-(1-oxo-1-(1-oxo-piridin-2-il-)met-1-il-piperidin-3-il-metil)-piperazin-1-il]-urea,
6. Proceso de preparación de un compuesto de
fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que
comprende la etapa que consiste en hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (II) con un derivado amina de fórmula (III)
en las que R_{1}, R_{2}, Y,
R_{3} y a son tales como se han definido en la reivindicación 1 y
R'_{3} representa un grupo precursor de R_{3} o un grupo
R_{3} tal como se ha definido en la reivindicación 1, en
presencia de un agente de acoplamiento y en un disolvente tal como
diclorometano, dimetilformamida o tolueno, en presencia de una base
tal como trietilamina o K_{2}CO_{3}, a una temperatura que varía
de 0ºC a
100ºC.
7. Compuesto de fórmula (II.a) siguiente:
en la
que:
- -
- R_{1} representa un átomo de halógeno, un grupo -O-alquilo(C_{1}-C_{8}), -O-cicloalquil(C_{3}-C_{10})alquilo(C_{1}-C_{8});
- -
- R_{2} representa un grupo -O-alquilo(C_{1}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), trifluoroalquilo(C_{1}-C_{4}), perfluoroalquilo(C_{1}-C_{4}).
8. Medicamento, caracterizado porque
comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, o una sal de adición de este compuesto a un
ácido aceptable desde un punto de vista farmacéutico, o también un
hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I).
9. Composición farmacéutica,
caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal
aceptable desde un punto de vista farmacéutico, un hidrato o un
solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente
aceptable desde un punto de vista farmacéutico.
10. Utilización de un compuesto de fórmula (1)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la
prevención de enfermedades y síndromes
inmuno-inflamatorios agudos o crónicos, tales como
ateriosclerosis, enfermedades alérgicas así como enfermedades en las
que están implicados procesos angiogénicos.
11. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según la reivindicación 10 para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento o la prevención de cánceres en los que
están implicados procesos angiogénicos.
12. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la
prevención de enfermedades virales o bacterianas, patologías
cardíacas u obesidad.
13. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la
prevención de enfermedades ligadas a una modulación de la actividad
del receptor CCR2b.
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