JP2004508354A - 新規ピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規ピペリジン誘導体、その製造及び薬剤としてのその使用に関する。特に、本発明は式(I):
【0002】
【化3】
【0003】
〔式中、
Uは、O又は孤立電子対であり、
Vは、O、−CH2−、−CH=CH−又は−C≡C−であり、
m及びnは、互いに独立して、0〜7であり、そしてm+nは、0〜7であり、
Wは、CO、COO、CONR1、CSO、CSNR1、SO2又はSO2NR1であるが、但し
a)WがCOの場合、Vは−CH2−ではなく、
b)Vが−CH2−であり、WがSO2の場合、m+nは1〜2であり、
c)Vが−CH=CH−であり、WがCO又はSO2の場合、m=n=0であり、
d)VがOの場合、mは1〜7であり、
e)VがOであり、WがCO又はSO2の場合、nは1〜6であるか、又はm+nは1〜3であり、
A1は、H、低級アルキル又は低級アルケニルであり、
A2は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル又は場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ若しくは低級アルコキシ−カルボニルで置換されている低級アルキルであり、
A3及びA4は、水素又は低級アルキルであるか、あるいは
A1及びA2又はA1及びA3は、互いに結合して環を形成し、−A1−A2−又は−A1−A3−は、場合によりR2で置換されている低級アルキレン又は低級アルケニレン(ここで−A1−A2−又は−A1−A3−の−CH2−基の1個は、場合によりNR3、S又はOで置き換えられうる)であり、
A5は、場合によりハロゲンで置換されている低級アルキル;低級アルケニル、低級アルコキシ−カルボニル低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール低級アルキルであり、
R2は、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又はN(R4,R5)であり、
R1、R3、R4及びR5は、互いに独立して、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及び/又は薬学的に許容されうるそのエステル関する。
【0004】
本発明の化合物は、コレステロール、エルゴステロール及び他のステロール類の生合成に必要な2,3−オキシドスクアレンラノステロールシクラーゼ(EC5.4.99)を阻害する。冠動脈及び末梢血管のアテローム性動脈硬化症の進行を直接促進する原因となる危険因子には、上昇した低比重リポタンパク質コレステロール(LDL−C)、低い高比重リポタンパク質コレステロール(HDL−C)、高血圧症、喫煙及び糖尿病が含まれる。他の相乗的危険因子には、トリグリセリド(TG)が豊富なリポタンパク質、小型で密な低比重リポタンパク質粒子、リポタンパク質(a)(Lp(a))及びホモシステインの濃度上昇が含まれる。素因となる危険因子は、原因となる又は条件的な危険因子を変動させ、そのため間接的にアテローム形成に影響を及ぼす。素因となる危険因子は、肥満、肉体的不活発、早期CVDの家族歴及び男性であることである。冠動脈性心疾患(CHD)と血漿中の高LDL−C濃度との強い関連、及び上昇したLDL−C濃度の低下による治療上の利点は、現在はっきりと確立されている(Gotto et al., Circulation 81, 1990, 1721−1733; Stein et al., Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2, 1992, 113−156; Illingworth, Med. Clin. North. Am. 84, 2000, 23−42)。高コレステロールで、時に不安定な、アテローム性動脈硬化プラークは、血管の閉塞を引き起こし、結果的に虚血又は梗塞を生じる。一次予防に関する研究は、血漿中のLDL−C濃度の低下が、全体的な罹患率は変わらないが、CHDの非致死性発生の頻度を減少させることを示した。確立する前のCHDを有する患者における血漿LDL−C濃度の低下(二次的介入)は、CHD死亡率及び罹患率を減少させ、異なる研究のメタアナリシスは、この減少がLDL−Cの減少に比例することを示している(ROSS et al., Arch. Intern. Med. 159, 1999, 1793−1802)。
【0005】
コレステロールの低下による臨床上の利益は、高コレステロール血症を有する無症候性の人よりも、確立する前のCHDを有する患者の方がより大きい。現在の指針によると、コレステロール低下治療は、心筋梗塞から生き延びた患者、又は狭心症若しくは他のアテローム性動脈硬化性疾患に苦しめられている患者に、目標LDL−C濃度100mg/dlを推奨している。
【0006】
胆汁酸抑制剤、フィブラート類、ニコチン酸、プロブコールならびにシンバスタチン及びアトルバスタチンのようなスタチン類、すなわちHMG−Co−A還元酵素インヒビターのような製剤が、通常の標準治療に有用である。最良のスタチン類は、血漿LDL−Cを少なくとも40%効果的に低下させ、あまり効果的ではないが、相乗的危険因子である血漿トリグリセリドも低下させる。対照的に、フィブラート類は血漿トリグリセリドを効果的に低下させるが、LDL−Cには効果的ではない。スタチンとフィブラートの組み合わせは、LDL−C及びトリグリセリドの低下に非常に有効であることが証明された(Ellen and McPherson, J. Cardiol. 81, 1998, 60B−65B)が、そのような組み合わせの安全性には問題点が残る(Shepherd, Eur. Heart J. 16, 1995, 5−13)。LDL−Cとトリグリセリドの両方を低下させる効果を組み合わせた、混合型の側面を有する単一薬剤は、無症候性及び症候性患者に更なる治療上の利益を供与するであろう。
【0007】
ヒトにおいてスタチンは、標準用量では耐性は良好であるが、コレステロール合成経路における非ステロール中間体、例えばイソプレノイド及びコエンザイムQの減少は、高用量では有害な臨床事例に関連することもある(Davignon et al., Can. J. Cardiol. 8, 1992, 843−864; Pederson and Tobert. Drug Safety 14, 1996, 11−24)。
【0008】
このことは、コレステロール生合成を阻害するが、これらの重要な非コレステロール中間体の合成の末端に作用する化合物の探求及び開発を刺激した。ミクロソーム酵素である2,3−オキシドスクアレンラノステロールシクラーゼ(OSC)は、コレステロール低下薬剤のユニークな目標を表す(Morand et al., J. Lipid Res., 38, 1997, 373−390; Mark et al., J. Lipid Res. 37, 1996, 148−158)。OSCは、ファルネシルピロホスファートの下流であり、イソプレノイド及びコエンザイムQの合成を超えた先である。ハムスターでは、OSCインヒビターの薬理学的に活性な用量は、食事摂取量及び体重を減少させ、そして血漿ビリルビン、肝臓重量及び肝臓トリグリセリド含量を増加させるスタチンと対照的に、有害な副作用を示さなかった(Morand et al., J. Lipid Res., 38, 1997, 373−390)。OSCを阻害し、血漿中の総コレステロールを低下させる、ヨーロッパ特許第636,367号に記載の化合物は、この物質に属する。
【0009】
OSC阻害は、24(S),25−エポキシコレステロールの産生に関する間接的なネガティブフィードバック調節機構のため、HMGRの過剰発現を引き起こさない(Peffley et al., Biochem. Pharmacol. 56, 1998, 439−449; Nelson et al., J. Biol. Chem. 256, 1981, 1067−1068; Spencer et al., J. Biol. Chem. 260, 1985, 13391− 13394; Panini et al., J. Lipid Res. 27, 1986, 1190−1204; Ness et al., Arch. Biochem. Biophys. 308, 1994, 420−425)。このネガティブフィードバック調節機構は、(i)HMGRの間接的なダウンレギュレーションを有する一次阻害効果を相乗的に強化し、(ii)肝臓に前駆物質モノオキシドスクアレンが大量に蓄積することを防止するので、OSC阻害の概念に必須である。加えて、24(S),25−エポキシコレステロールは、核受容体LXRの最も強力なアゴニストの一つであることが見出された(Janowski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 1999, 266−271)。24(S),25−エポキシコレステロールがOSCによる阻害の副産物であることを考慮すると、本発明のOSCインヒビターは、また、間接的にLXR依存経路、例えば(i)コレステロール−7α−ヒドロキシラーゼを活性化して、胆汁酸経路を介してコレステロールの消費を増加させ、(ii)コレステロール逆輸送を刺激し、そして血漿HDL−C濃度を増加させる潜在力を有する、ABCタンパク質の発現を活性化させ(Venkateswaran et al., J. Biol. Chem. 275, 2000, 14700−14707; Costet et al., J. Biol. Chem. June 2000, in press; Ordovas, Nutr Rev 58, 2000, 76−79, Schmitz and Kaminsky, Front Biosci 6, 2001, D505−D514)及び/又は腸のコレステロール吸収を阻害できる(Mangelsdorf, XIIth International Symposium on Atherosclerosis, Stockholm, June 2000)と仮定される。加えて、肝臓LXRにより仲介される脂肪酸とコレステロール代謝の考えられる相互干渉が仮定された(Tobin et al., Mol. Endocrinol. 14, 2000, 741−752)。
【0010】
式(I)の本発明の化合物は、OSCを阻害し、その結果コレステロール、エルゴステロール及び他のステロール類の生合成も阻害し、血漿コレステロール濃度を低下させる。したがってこれらは、一般的に、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症及び血管疾患の治療及び予防に使用できる。更に、これらは真菌症、寄生虫感染、胆石、胆汁うっ滞性肝臓障害、腫瘍及び過剰増殖性障害、例えば過剰増殖性皮膚及び血管障害の治療及び/又は予防に使用できる。加えて、予想外には、本発明の化合物は、糖尿病のような関連の疾患を治療及び/又は予防するため、グルコース耐性を改善する治療に使用することもできることが見出された。本発明の化合物は、更に、既知の化合物と比べて向上した薬理学的特性を示す。
【0011】
特記のない限り、下記の定義は、本明細書の発明を記載するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明し、明確にするために記載される。
【0012】
本明細書において、用語「低級」は炭素原子1〜7個、好ましくは1〜4個を含む基を意味するために使用される。
【0013】
用語「孤立電子対」は、非結合電子対、特に、例えばアミンにおける窒素原子の非結合電子対を表す。
【0014】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【0015】
用語「アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、炭素原子1〜20個、好ましくは1〜16個の分岐鎖状又は直鎖状一価飽和脂肪族炭化水素基を表す。アルキル基は、場合により、例えばハロゲン、特にフッ素若しくは塩素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ若しくはエトキシ、及び/又は低級アルコキシ−カルボニル、例えばアセトキシで置換されうる。
【0016】
用語「低級アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、炭素原子1〜7個、好ましくは1〜4個の分岐鎖状又は直鎖状一価アルキル基を表す。この用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル等のような基により更に例示される。低級アルキル基は、場合により、用語「アルキル」に関連して前述した置換形態を有してよい。
【0017】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子3〜10個、好ましくは炭素原子3〜6個の一価炭素環式基を表す。−CH2−基の1個以上がO、S、NH又はN(低級アルキル)で置き換えられているシクロアルキルは、「ヘテロシクロアルキル」と表される。
【0018】
用語「アルコキシ」は、基R′−O−を表し、ここでR′はアルキルである。用語「低級アルコキシ」は、基R′−O−を表し、ここでR′は低級アルキルである。用語「チオアルコキシ」は、基R′−S−を表し、ここでR′はアルキルである。用語「チオ低級アルコキシ」は、基R′−S−を表し、ここでR′は低級アルキルである。
【0019】
用語「アルケニル」は、単独又は他の基と組み合わされて、オレフィン結合及び炭素原子20個まで、好ましくは16個までを含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基を意味する。用語「低級アルケニル」は、オレフィン結合及び炭素原子7個まで、好ましくは4個までを含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基を表し、例えば2−プロペニルである。アルケニル又は低級アルケニル基は、場合により、用語「アルキル」に関連して前述した置換形態を有してよい。
【0020】
用語「アルキニル」は、単独又は他の基と組み合わされて、三重結合及び炭素原子20個まで、好ましくは16個までを含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基を意味する。用語「低級アルキニル」は、三重結合及び炭素原子7個まで、好ましくは4個までを含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素基を表し、例えば2−プロピニルである。アルキニル又は低級アルキニル基は、場合により、用語「アルキル」に関連して前述した置換形態を有してよい。
【0021】
用語「アルキレン」は、炭素原子1〜20個、好ましくは炭素原子1〜16個の直鎖状又は分岐鎖状二価飽和脂肪族炭化水素基を表す。用語「低級アルキレン」は、炭素原子1〜7個、好ましくは炭素原子3〜6個の直鎖状又は分岐鎖状二価飽和脂肪族炭化水素基を表す。アルキレン又は低級アルキレン基は、場合により、用語「アルキル」に関連して前述した置換形態を有してよい。
【0022】
用語「アルケニレン」は、オレフィン結合及び炭素原子20個まで、好ましくは炭素原子16個までを含む直鎖状又は分岐鎖状二価炭化水素基を表す。用語「低級アルケニレン」は、オレフィン結合及び炭素原子7個まで、好ましくは6個までを含む直鎖状又は分岐鎖状二価炭化水素基を表す。アルケニレン又は低級アルケニレン基は、場合により、用語「アルキル」に関連して前述した置換形態を有してよい。
【0023】
用語「アリール」は、場合により、低級アルキル、ジオキソ低級アルキレン(例えば、ベンゾジオキシル基を形成する)、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、CF3、NH2、N(低級アルキル)2、アミノカルボニル、カルボキシ、ニトロ、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、アリール又はアリールオキシからなる群より選択される置換基1〜3個で置換されうるフェニル若しくはナフチル基に関する。好ましい置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシ、低級アルキル−カルボニル、低級アルコキシカルボニル、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3及び/又はジオキソ低級アルキレンである。より好ましい置換基は、フッ素、塩素、臭素及びCF3である。
【0024】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び/若しくは硫黄から選択される原子1、2又は3個を含むことができる芳香族5員又は6員環を表し、例えば、フリル、ピリジル、1,2−、1,3−及び1,4−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル又はピロリルである。用語「ヘテロアリール」は、更に、環のうちの1個又は両方が、窒素、酸素若しくは硫黄から選択される原子1、2又は3個を含むことができる、5員又は6員環2個を含む二環式芳香族基を表し、例えば、インドール若しくはキノリン、又は部分的に水素化された二環式芳香族基、例えばインドリニルである。ヘテロアリール基は、場合により、用語「アリール」に関連して前述した置換形態を有してよい。
【0025】
用語「薬学的に許容されうる塩」は、式(I)の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等のような無機又は有機酸との塩を含み、これらは生物に対して非毒性である。好ましい塩は、ギ酸塩、塩酸塩及び臭化水素酸塩である。
【0026】
用語「薬学的に許容されうるエステル」は、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等のような無機又は有機酸でヒドロキシ基が対応するエステルに変換されている式(I)の化合物のエステルを含み、これらは生物に対して非毒性である。
【0027】
詳細には、本発明は式(I):
【0028】
【化4】
【0029】
〔式中、
Uは、O又は孤立電子対であり、
Vは、O、−CH2−、−CH=CH−又は−C≡C−であり、
m及びnは、互いに独立して、0〜7であり、そしてm+nは、0〜7であり、
Wは、CO、COO、CONR1、CSO、CSNR1、SO2又はSO2NR1であるが、但し
a)WがCOの場合、Vは−CH2−ではなく、
b)Vが−CH2−であり、WがSO2の場合、m+nは1〜2であり、
c)Vが−CH=CH−であり、WがCO又はSO2の場合、m=n=0であり、
d)VがOの場合、mは1〜7であり、
e)VがOであり、WがCO又はSO2の場合、nは1〜6であるか、又はm+nは1〜3であり、
A1は、H、低級アルキル又は低級アルケニルであり、
A2は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル;又は場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ若しくは低級アルコキシ−カルボニルで置換されている低級アルキルであり、
A3及びA4は、水素又は低級アルキルであるか、あるいは
A1及びA2又はA1及びA3は、互いに結合して環を形成し、−A1−A2−又は−A1−A3−は、場合によりR2で置換されている低級アルキレン又は低級アルケニレン(ここで−A1−A2−又は−A1−A3−の−CH2−基の1個は、場合によりNR3、S又はOで置き換えられうる)であり、
A5は、場合によりハロゲンで置換されている低級アルキル;低級アルケニル、低級アルコキシ−カルボニル低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール低級アルキルであり、
R2は、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又はN(R4,R5)であり、
R1、R3、R4及びR5は、互いに独立して、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及び/又は薬学的に許容されうるそのエステル関する。
【0030】
好ましくは、式(I)の化合物、及び/又は薬学的に許容されうるその塩である。他の好ましい実施態様は、Uが孤立電子対である式(I)の化合物、又はUがOである式(I)の化合物に関する。VがOである上記記載の化合物は、本発明の更に好ましい実施態様に関係する。本発明の他の好ましい化合物は、Vが−C≡C−である化合物である。Vが−CH2−である化合物も好ましい。
【0031】
本発明の化合物では、WがCO、COO、CONR1、SO2又はSO2NR1を表し、R1が水素である化合物が好ましく、WがCO、COO又はSO2NR1を表し、R1が水素である化合物が特に好ましい。他の好ましい化合物は、WがCOである化合物である。WがSO2である化合物も好ましい。
【0032】
nが0〜2である本発明化合物が好ましく、nが1〜2である化合物が特に好ましく、nが単独で0である化合物が特に好ましい。他の好ましい実施態様は、mが1〜5である上記で定義された化合物に関する。mが0〜2である化合物も好ましい。
【0033】
本発明の他の好ましい化合物は、A1がメチル、エチル又は2−プロペニルを表す化合物である。本発明の好ましい化合物の他の群は、A2がメチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、2−プロペニル、2−プロピニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチレン;又は場合によりヒドロキシ、メトキシ若しくはエトキシカルボニルで置換されているエチルを表す化合物であり、A2がn−プロピル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、2−プロペニル又はシクロプロピルを表す化合物が特に好ましい。
【0034】
A1及びA2が、互いに結合して環を形成し、−A1−A2−が、場合によりR2で置換されている低級アルキレン又は低級アルケニレン(ここで−A1−A2−の−CH2−基の1個は、場合によりNR3、S又はOで置換されうる)であり、R2が低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又はN(低級アルキル)2であり、そしてR3が低級アルキルである式(I)の化合物も好ましく、前記の任意の置換基R2が、メチル、ヒドロキシ、2−ヒドロキシエチル又はN(CH3)2であり、R3がメチルである化合物が特に好ましい。A1及びA2が互いに結合して環を形成し、該環が、好ましくは、例えばピペリジニル若しくはピロリジニルのような4員、5員又は6員環である。
【0035】
本発明の更なる好ましい実施態様は、A3及び/又はA4が水素を表す式(I)の化合物に関する。
【0036】
上記で定義されたA5がヘテロアリールではないか、又はA5が、場合によりフッ素及び塩素からなる群より選択される置換基1〜3個で置換されている低級アルキル;低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル低級アルキル、ナフチル、フリルメチレン;又は場合によりフッ素、塩素、臭素、CN、CF3 、NO2、低級アルキル、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシ、低級アルキル−カルボニル、低級アルコキシ−カルボニル及びジオキソ低級アルキレンからなる群より選択される置換基1〜3個で置換されているフェニル、ベンジル若しくはフェニルエチレンである式(I)の化合物が、本発明の他の好ましい実施態様であり、A5が、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル;又は場合によりフッ素、塩素、臭素及びCF3からなる群より選択される置換基1〜3個で置換されているフェニル若しくはベンジルである化合物がより好ましく、A5が、n−ブチル、i−ブチル、シクロヘキシル−メチレン、フェニル、4−クロロ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル又は4−クロロ−ベンジルである化合物が特に好ましい。上記記載の任意の置換基は、前記フェニル環又は前記ベンジル基のフェニル環に結合している。
【0037】
本発明の更なる好ましい実施態様は、WがCO又はSO2の場合、Vが−CH2−又は−CH=CH−ではないか、あるいはWがCO及び/又はSO2ではない上記で定義された化合物である。
【0038】
一般式(I)の好ましい化合物は、
{4−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−ピペリジン−1−イル}−(4−ブロモ−フェニル)−メタノン、
{4−〔3−(アリル−メチル−アミノ)−プロポキシ〕−ピペリジン−1−イル}−(4−ブロモ−フェニル)−メタノン、
アリル−{4−〔1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルオキシ〕−ブチル}−メチル−アミン、
アリル−{4−〔1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルオキシ〕−ブチル}−メチル−アミン、
アリル−{3−〔1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルオキシ〕−プロピル}−メチル−アミン、
1−{4−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチルオキシ〕−ピペリジン−1−イル}−2−(4−フルオロ−フェニル)−エタノン、
1−〔4−(5−ジエチルアミノ−ペンチルオキシ)−ピペリジン−1−イル〕−2−(4−フルオロ−フェニル)−エタノン、
2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(4−{5−〔(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−ペンチルオキシ}−ピペリジン−1−イル)−エタノン、
1−{4−〔5−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−ペンチルオキシ〕−ピペリジン−1−イル}−2−(4−フルオロ−フェニル)−エタノン、
1−{4−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−ピペリジン−1−イル}−2−(4−クロロ−フェニル)−エタノン、
2−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブトキシ}−ピペリジン−1−イル)−エタノン、
{4−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−ピペリジン−1−イル}−(4−クロロ−フェニル)−メタノン、
(4−クロロ−フェニル)−(4−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブトキシ}−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
4−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
4−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブトキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
4−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル、
4−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブトキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル、
1−(4−{2−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−エチル}−ピペリジン−1−イル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エタノン、
2−(4−クロロ−フェニル)−1−〔4−(2−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブトキシ}−エチル)−ピペリジン−1−イル〕−エタノン、
(4−{2−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−エチル}−ピペリジン−1−イル)−(4−クロロ−フェニル)−メタノン、
(4−クロロ−フェニル)−〔4−(2−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブトキシ}−エチル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
4−{2−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−エチル}−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
4−(2−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブトキシ}−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
4−{2−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−エチル}−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル、
4−(2−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブトキシ}−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル、
1−(4−{2−〔2−(アリル−メチル−アミノ)−エトキシ〕−エチル}−ピペリジン−1−イル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エタノン、
2−(4−クロロ−フェニル)−1−〔4−(2−{2−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−エトキシ}−エチル)−ピペリジン−1−イル〕−エタノン、
(4−{2−〔2−(アリル−メチル−アミノ)−エトキシ〕−エチル}−ピペリジン−1−イル)−(4−クロロ−フェニル)−メタノン、
(4−クロロ−フェニル)−〔4−(2−{2−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−エトキシ}−エチル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
4−{2−〔2−(アリル−メチル−アミノ)−エトキシ〕−エチル}−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
4−(2−{2−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−エトキシ}−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
4−{2−〔2−(アリル−メチル−アミノ)−エトキシ〕−エチル}−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル、
4−(2−{2−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−エトキシ}−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル、
1−(4−{2−〔3−(アリル−メチル−アミノ)−プロポキシ〕−エチル}−ピペリジン−1−イル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エタノン、
2−(4−クロロ−フェニル)−1−〔4−(2−{3−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−プロポキシ}−エチル)−ピペリジン−1−イル〕−エタノン、
(4−{2−〔3−(アリル−メチル−アミノ)−プロポキシ〕−エチル}−ピペリジン−1−イル)−(4−クロロ−フェニル)−メタノン、
(4−クロロ−フェニル)−〔4−(2−{3−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−プロポキシ}−エチル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、
4−{2−〔3−(アリル−メチル−アミノ)−プロポキシ〕−エチル}−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
4−(2−{3−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−プロポキシ}−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
2−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブトキシメチル}−ピペリジン−1−イル)−エタノン、
1−{4−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシメチル〕−ピペリジン−1−イル}−2−(4−クロロ−フェニル)−エタノン、
{4−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシメチル〕−ピペリジン−1−イル}−(4−クロロ−フェニル)−メタノン、
(4−クロロ−フェニル)−(4−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブトキシメチル}−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
1−{4−〔3−(アリル−メチル−アミノ)−プロポキシメチル〕−ピペリジン−1−イル}−2−(4−クロロ−フェニル)−エタノン、
2−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−{3−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−プロポキシメチル}−ピペリジン−1−イル)−エタノン、
{4−〔3−(アリル−メチル−アミノ)−プロポキシメチル〕−ピペリジン−1−イル}−(4−クロロ−フェニル)−メタノン、
(4−クロロ−フェニル)−(4−{3−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−プロポキシメチル}−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
4−〔3−(アリル−メチル−アミノ)−プロポキシメチル〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
4−{3−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−プロポキシメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
4−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシメチル〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
4−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブトキシメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸(2,4−ジメトキシ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸p−トリルアミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸(2,4−ジメチル−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸(3,4−ジメチル−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸(4−アセチル−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸(4−ブチル−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸(4−メチルスルファニル−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸(4−ブロモ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸ナフタレン−2−イルアミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸ナフタレン−1−イルアミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸フェネチル−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸2,2,2−トリクロロ−1,1−ジメチル−エチルエステル、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−ニトロ−フェニルエステル、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸アリルエステル、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸フェニルエステル、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸ブチルエステル、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−メトキシカルボニル−フェニルエステル、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−フルオロ−フェニルエステル、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−ブロモ−フェニルエステル、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸p−トリルエステル、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−トリフルオロメチル−フェニルエステル、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸ベンジルアミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸ブチルアミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸フェネチル−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(フラン−2−イルメチル)−アミド、
{4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホニルアミノ}−酢酸エチルエステル、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸シクロプロピルアミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イルメチル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸4−フルオロ−ベンジルアミド、
4−〔6−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(4−クロロ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(4−クロロ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(4−ブロモ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(4−ブロモ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(p−トリル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(p−トリル)−アミド、
4−〔6−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(3,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(3,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
4−〔6−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(3−フルオロ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(3−フルオロ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(4−シアノ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(4−シアノ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(4−メトキシ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(4−メトキシ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(フェニル)−アミド、
4−(6−アゼパン−1−イル−ヘキシルオキシ)−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド、
4−{6−〔(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ}−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド、
4−〔6−(エチル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド、
4−〔6−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド、
4−{6−〔(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−ヘキシルオキシ}−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド、
{メチル−〔6−(1−フェニルスルファモイル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ヘキシル〕−アミノ}−酢酸エチルエステル、
4−〔6−(ブチル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド、
4−(6−ジアリルアミノ−ヘキシルオキシ)−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド、
4−(6−ピロリジン−1−イル−ヘキシルオキシ)−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド、
4−〔6−(メチル−プロパ−2−イニル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド、
4−(6−ピペリジン−1−イル−ヘキシルオキシ)−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド、
4−〔6−(エチル−イソプロピル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド、
4−(6−モルホリン−4−イル−ヘキシルオキシ)−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド、
4−〔6−(イソプロピル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド、
4−〔6−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド、
4−{6−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ヘキシルオキシ}−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド、
4−(6−ジメチルアミノ−ヘキシルオキシ)−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド、
4−〔6−(メチル−プロピル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド、
4−(6−ジエチルアミノ−ヘキシルオキシ)−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド、
4−(6−チオモルホリン−4−イル−ヘキシルオキシ)−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド、
4−〔6−(ブチル−エチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド、
4−(6−チアゾリジン−3−イル−ヘキシルオキシ)−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド、
4−〔6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド、
4−〔6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド、
4−〔6−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド、
4−〔6−(シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド、
4−〔6−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド、
4−〔6−(シクロヘキシル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド、
4−〔6−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド、
4−(6−アゼチジン−1−イル−ヘキシルオキシ)−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド、及び
4−〔6−(シクロプロピルメチル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド
からなる群より選択される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩である。
【0039】
一般式(I)の他の好ましい化合物は、
4−〔3−(アリル−メチル−アミノ)−プロパ−1−イニル〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
4−〔3−(メチル−プロピル−アミノ)−プロパ−1−イニル〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
4−{3−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−プロパ−1−イニル}−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
アリル−メチル−{3−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−プロパ−2−イニル}−アミン、
メチル−プロピル−{3−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−プロパ−2−イニル}−アミン、
2−(エチル−{3−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−プロパ−2−イニル}−アミノ)−エタノール、
アリル−メチル−{5−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ペンタ−4−イニル}−アミン、
メチル−プロピル−{5−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ペンタ−4−イニル}−アミン、
4−{3−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−プロピル}−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
2−(エチル−{5−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ペンタ−4−イニル}−アミノ)−エタノール、
4−{5−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ペンタ−1−イニル}−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
4−〔5−(メチル−プロピル−アミノ)−ペンタ−1−イニル〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
4−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンタ−1−イニル〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
2−(エチル−{3−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−プロピル}−アミノ)−エタノール、
メチル−プロピル−{3−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−プロピル}−アミン、
4−{5−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ペンチル}−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
4−〔3−(メチル−プロピル−アミノ)−プロピル〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
4−〔5−(メチル−プロピル−アミノ)−ペンチル〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
(4−クロロ−フェニル)−{4−〔3−(メチル−プロピル−アミノ)−プロパ−1−イニル〕−ピペリジン−1−イル}−メタノン、
{4−〔3−(アリル−メチル−アミノ)−プロパ−1−イニル〕−ピペリジン−1−イル}−(4−クロロ−フェニル)−メタノン、
(4−クロロ−フェニル)−(4−{3−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−プロパ−1−イニル}−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
アリル−メチル−{4−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ブタ−3−イニル}−アミン、
メチル−プロピル−{4−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ブタ−3−イニル}−アミン、
2−(エチル−{4−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ブタ−3−イニル}−アミノ)−エタノール、
4−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−1−イニル〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
4−〔4−(メチル−プロピル−アミノ)−ブタ−1−イニル〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
4−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブタ−1−イニル}−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
エチル−(2−メトキシ−エチル)−{4−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ブタ−3−イニル}−アミン、
4−{4−〔エチル−(2−メトキシ−エチル)−アミノ〕−ブタ−1−イニル}−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
{4−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−1−イニル〕−ピペリジン−1−イル}−(4−クロロ−フェニル)−メタノン、
2−(エチル−{4−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ブチル}−アミノ)−エタノール、
(4−クロロ−フェニル)−{4−〔4−(メチル−プロピル−アミノ)−ブタ−1−イニル〕−ピペリジン−1−イル}−メタノン、
(4−クロロ−フェニル)−(4−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブタ−1−イニル}−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
メチル−プロピル−{4−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ブチル}−アミン、
(4−クロロ−フェニル)−(4−{4−〔エチル−(2−メトキシ−エチル)−アミノ〕−ブタ−1−イニル}−ピペリジン−1−イル)−メタノン、及び
(4−クロロ−フェニル)−{4−〔5−(メチル−プロピル−アミノ)−ペンタ−1−イニル〕−ピペリジン−1−イル}−メタノン
からなる群より選択される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩である。
【0040】
一般式(I)の特に好ましい化合物は、
アリル−{4−〔1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルオキシ〕−ブチル}−メチル−アミン、
アリル−{3−〔1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルオキシ〕−プロピル}−メチル−アミン、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル、
{4−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−ピペリジン−1−イル}−(4−クロロ−フェニル)−メタノン、
1−(4−{2−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−エチル}−ピペリジン−1−イル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エタノン、
(4−{2−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−エチル}−ピペリジン−1−イル)−(4−クロロ−フェニル)−メタノン、
(4−{2−〔2−(アリル−メチル−アミノ)−エトキシ〕−エチル}−ピペリジン−1−イル)−(4−クロロ−フェニル)−メタノン、
{4−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシメチル〕−ピペリジン−1−イル}−(4−クロロ−フェニル)−メタノン、
{4−〔3−(アリル−メチル−アミノ)−プロポキシメチル〕−ピペリジン−1−イル}−(4−クロロ−フェニル)−メタノン、
4−{3−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−プロポキシメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
4−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシメチル〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸ブチルアミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(4−クロロ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(4−ブロモ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(3,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アミド、及び
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(フェニル)−アミド
からなる群より選択される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩である。
【0041】
一般式(I)の他の特に好ましい化合物は、
2−(エチル−{5−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ペンタ−4−イニル}−アミノ)−エタノール、
2−(エチル−{4−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ブタ−3−イニル}−アミノ)−エタノール、
(4−クロロ−フェニル)−{4−〔4−(メチル−プロピル−アミノ)−ブタ−1−イニル〕−ピペリジン−1−イル}−メタノン、
エチル−(2−メトキシ−エチル)−{4−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ブタ−3−イニル}−アミン、
メチル−プロピル−{4−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ブチル}−アミン、及び
メチル−プロピル−{3−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−プロパ−2−イニル}−アミン
からなる群より選択される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩である。
【0042】
式(I)の化合物は、不斉炭素原子を1個以上有し、光学的に純粋な鏡像異性体の形態又はラセミ化合物として存在できる。本発明はこれらの形態の全てを包含する。
【0043】
本発明の一般式(I)の化合物が官能基において誘導体化され、インビボで再び親化合物に変換されうる誘導体を提供することが理解されるであろう。
【0044】
本発明は、また、上記記載の化合物の製造方法であって、式(II):
【0045】
【化5】
【0046】
〔式中、Zは、(A1,A2)N−C(A3,A4)−(CH2)m−V−(CH2)n−、X−CH2−(CH2)m−V−(CH2)n−、HO(CH2)n−又はHOOC(CH2)n−(ここで、Xは、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニル又はトルエンスルホニルであり、そしてA1、A2、A3、A4、V、m及びnは、上記と同義である)である〕で示される化合物を、ClSO2−A5、ClCOO−A5、ClCSO−A5、OCN−A5、SCN−A5、HOOC−A5又はClSO2NR1−A5(ここでA5は上記と同義である)と反応させることを含む方法に関する。
【0047】
本発明は、更に、上記で定義された方法に従って製造される、上記で定義された式(I)の化合物に関する。
【0048】
上記記載のように、本発明の式(I)の化合物は、OSCに関連する疾患、例えば、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染及び胆石を治療及び/又は予防する、並びに/あるいは耐糖能障害、糖尿病、腫瘍及び/若しくは過剰増殖性障害を治療及び/又は予防する、好ましくは高コレステロール血症及び/若しくは高脂血症を治療及び/又は予防するために使用されうる。過剰増殖性の皮膚及び血管障害が、過剰増殖性障害として特に考慮される。
【0049】
したがって本発明は、また、上記で定義された化合物、並びに薬学的に許容されうる担体及び/又は佐剤を含む医薬組成物に関する。
【0050】
更に本発明は、治療上活性な物質、特に、OSCに関連する疾患、例えば、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍及び/若しくは過剰増殖性障害を治療及び/又は予防する、並びに/あるいは耐糖能障害及び糖尿病を治療及び/又は予防する、好ましくは高コレステロール血症及び/若しくは高脂血症を治療及び/又は予防する治療上活性な物質として使用される、上記で定義された化合物に関する。
【0051】
他の実施態様において、本発明は、OSCに関連する疾患、例えば、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍及び/若しくは過剰増殖性障害を治療及び/又は予防する、並びに/あるいは耐糖能障害及び糖尿病を治療及び/又は予防する、好ましくは高コレステロール血症及び/若しくは高脂血症を治療及び/又は予防する方法であって、上記で定義された化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【0052】
更に本発明は、OSCに関連する疾患、例えば、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍及び/若しくは過剰増殖性障害の治療及び/又は予防、並びに/あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び/又は予防、好ましくは高コレステロール血症及び/若しくは高脂血症の治療及び/又は予防のための上記で定義された化合物の使用に関する。
【0053】
加えて、本発明は、OSCに関連する疾患、例えば、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍及び/若しくは過剰増殖性障害を治療及び/又は予防する、並びに/あるいは耐糖能障害及び糖尿病を治療及び/又は予防する、好ましくは高コレステロール血症及び/若しくは高脂血症を治療及び/又は予防する薬剤を調製するための上記で定義された化合物の使用に関する。そのような医薬は、上記で定義された化合物を含む。
【0054】
式(I)の化合物は、下記に示される方法、実施例で示される方法又は同様の方法により製造されうる。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に既知である。出発材料は、市販されているか、又は実施例で示される方法若しくは当該技術で既知の方法と同様の方法により調製されうるかのいずれかである。
【0055】
【化6】
【0056】
スキーム1:
スキーム1において、本発明の化合物の合成の概要を示す。ヒドロキシピペリジン1又はヒドロキシアルキルピペリジン1を、例えば、CH2Cl2中、ジ−tert−ブチルジカルボナートにより室温でN−BOC保護するか(工程a)、又は活性されたWA5と反応させる(下記参照)。DMF中、塩基としてNaH及びジハロアルカン(ここでハロゲンは、臭素で表されているが、Cl、I、メシラート又はトシラートもありうる)により、0℃から室温でピペリジン誘導体2をO−アルキル化して(工程b)、ハロゲン化物3又は5を得る。短いアルカン(C2−及びC3−アルカン)のために選択される方法は、(CH2Cl2中、無水トリフルオロメタンスルホン酸/2,6−ジ−tert−ブチルピリジンにより0℃で対応するハロアルカノールからの)ハロアルカントリフラートの現場での発生である。次にこのハロアルカントリフラートを、ニトロメタン中、塩基として2,6−ジ−tert−ブチルピリジンを用いてアルコール2と60℃で反応させて、臭化物3又は5を得る〔Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates. Tetrahedron Lett. (1994), 35(28), 5075−6の手順に従う〕。
【0057】
例えばCH2Cl2中、4N HClジオキサン溶液により室温で2(WA5=BOC)をBoc脱保護して塩酸塩4を得る(工程c)。次にこの構成単位を、下記の手順のうちの1つにより、中間体5に更に変換する。
1)化合物4のスルホニル化を、ジオキサン中、Huenig塩基及び塩化スルホニルにより、室温で一晩実施して、スルホンアミド5を得る。
2)化合物4を、ジオキサン又はCH2Cl2中、A5OCOCl/Huenig塩基と反応させるか、あるいはA5OH/Cl3COCl/キノリンを反応させ(クロロホルマートの形成)、続いて化合物4及びHuenig塩基と反応させて、対応するカルバマートを得る。
3)化合物4を、ジオキサン中、A5OCSClと反応させて、対応するチオカルバマートを得る。
4)化合物4を、ジオキサン中、イソシアナートと室温で反応させて、対応する尿素を得る。
5)化合物4を、ジオキサン中、イソチオシアナートと室温で反応させて、対応するチオ尿素を得る。
6)化合物4を、CH2Cl2中、A5COCl/Huenig塩基、又はA5COOH/EDCl/DMAPと反応させる(無水物の形成、続いてアミンの添加、−10℃から室温)、あるいはまた、DMF、ジオキサン又はCH2Cl2中、A5COOH/EDCI/DMAP又はA5COOH/Huenig塩基/EDCI/HOBTと室温で反応させて、対応するアミドを得る。
7)化合物4を、過剰量のトリエチルアミンの存在下、ジオキサン中、塩化スルファモイルと反応させて、対応するスルファミド5を得る。塩化スルファモイルは、CH2Cl2中、A5NH2及びクロロスルホン酸により0℃から室温で、続いてトルエン中、PCl5と75℃で反応させて合成される。あるいはまた、塩化スルファモイルは、アセトニトリル中、A5NH2及び塩化スルホニルを用いて0℃〜65℃で合成されうる。
【0058】
次にこれらの化合物5を、過剰量の対応するアミンA1A2NHを用いて、DMA中室温で若しくはMeOH中室温から50〜70℃で、又はアセトン中、K2CO3を用いて65℃でアミン6に変換する(工程e)。
【0059】
最後に、A5の置換形態を操作できる。例えば、N−アセチル基を加水分解してNH2にすることができる。
【0060】
あるいはまた、メシラート又は基A1A2NC(A3A4)−(CH2)−のハロゲン化物8を既知の方法により合成し、構成単位2(DMF中のNaH)に結合して、アミン6を直接得ることができる(工程f)。WA5が保護基の場合、上記記載の脱保護に続いて、活性化されたWA5と反応させ(上記参照)、そして8と反応させて、目的のアミン6を得る(工程f)。
【0061】
アミン6を、場合により塩又はN−オキシド7に変換できる(化合物6を、CH2Cl2中、過酸化水素尿素及び無水フタル酸の混合物と室温で反応させる、工程g)。
【0062】
スキーム2:
スキーム2において、Vが−CH2−、−CH=CH−又は−C≡C−である一般式(I)の化合物の合成を記載する。合成は、適切な保護4−ピペリジンカルボン酸から(例えば、BOC−4−ピペリジンカルボン酸若しくはWA5−4−ピペリジンカルボン酸から、Weinrebアミド及びLAH還元を介して)、又はSwern酸化により対応するアルコールから誘導されるアルデヒド1から出発する。側鎖延長はCorey−Fuchs法を適用して実施する。アルデヒド1を、CH2Cl2中、トリフェニルホスフィン、テトラブロモメタン及びトリエチルアミンにより0℃から室温で処理して、2,2−ジブロモビニル誘導体2を得る(工程a)。THF中、n−BuLi(約1.6Mヘキサン溶液)により−78℃で転位させ、続いてホルムアルデヒドと反応させ(−78℃から室温、工程b)、プロパルギルアルコール3を得る〔工程b、Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane (−)−Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)−Kallolide B. J. Org. Chem. (1996), 61(17), 5729−5735; 及び Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.; Swain, Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, and E., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990), (5), 1415−21に記載の条件に従う〕。
【0063】
長側鎖では、ジブロモアルケン2の転位は、上記と同様にTHF中のn−BuLi(約1.6Mヘキサン溶液)により−78℃で実施され、続いてDMPUのような共溶媒を加え、O−保護1−ブロモアルコール4a(例えば、1−ブロモ−n−テトラヒドロピラニルオキシアルカン)と反応させ、O−保護化合物3を得て、それを対応するアルキノール誘導体3に脱保護できる(触媒量のピリジニウムトルエン−4−スルホナートの存在下、MeOH中、50〜60℃、工程c)。
【0064】
CH2Cl2中、メタンスルホニルクロリド、ピリジン及びDMAPにより0℃から室温アルコール3をメシル化し、メシラート5を得て(工程d)、それを、過剰量の対応するアミンNHA1A2を用いて、DMA中室温で又はMeOH中室温若しくは50〜70℃でアミン6に変換できる(工程e)。あるいはまた、ジブロモアルケン2の側鎖延長は、上記記載のCorey−Fuchs方法論を適用し、ヨウ化クロロアルカン4b(m>1)を用いて実施して、塩化物5を直接得ることができる。後述するように、次に塩化物5を、ヨウ化物5を介してアミン6に変換する(Finkelstein反応)。
【0065】
A5Wが保護部分の場合、これを、塩又はN−オキシド形成の前に、BOC基の場合、CH2Cl2中、TFAを使用して切断するか、又はZ基の場合、メタノール中、Pd/Cにより水素化して切断することができる。得られるアミン(図示せず)を、スキーム1で記載された手順のうちの1つに従って処理して、所望のA5W基を有する誘導体9が得られる(工程h)。
【0066】
場合により、所望のA5W部分の導入は、最終工程eでNA1A2末端を最適化できるように、より早い段階、例えば、誘導体2、O−保護誘導体3又は化合物5で実施される。
【0067】
あるいはまた、側鎖を、ウィッティッヒ反応を介してアルデヒド1に直接導入して、臭化物5を得ることができる(工程i、アルデヒド1及びウィッティッヒ塩11を、K2CO3又はCs2CO3の存在下、2−メチル−2−ブタノール中で還流する)。上記記載のように、臭化物5をアミン6又はN−オキシド8に直接変換できる。A5Wが保護基(BOC又はZ)である場合、これは切断されうる(すなわち、最初に、トルエン中、Pt/C、H2を用いて二重結合を選択的に水素化し、続いてHBr(33%)酢酸溶液を用いてZ保護を切断するか、又は二重結合の水素化及び保護基の切断を同時に行う)。次に所望のA5W部分を、スキーム1で示された方法を使用して導入する。
【0068】
A3及び/又はA4がHではなく、そしてm>0である化合物6を得るために、化合物2を、工程cの記載と同様の条件下で化合物7と反応させることができる。構成単位7は既知の方法により調製できる。A3及び/又はA4がHではなく、そしてm=0である基(A1,A2)N−C(A3,A4)−の導入には、2工程が必要である。最初に、THF中、n−BuLi(約1.6Mヘキサン溶液)により−78℃で転位させ、続いて対応するアルデヒド(A3若しくはA4−C=OH)又はケトン(A3COA4、−78℃から室温)と反応させ、A3,A4置換プロパルギルアルコールを得て、それをリン酸エステル又は塩化物(図示せず)に変換し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(リン酸エステルの場合)の存在下、又は塩化物の場合はCu(I)Cl/Cu合金及びHuenig塩基の存在下、所望の(A1,A2)アミンと反応させて、所望のA3,A4置換化合物6を得る(工程f)。(Bartlett, Paul A.; McQuaid, Loretta A.. Total synthesis of (□)−methyl shikimate and (□)−3−phosphoshikimic acid. J. Am. Chem. Soc. (1984), 106(25), 7854−60 and Cooper, Matthew A.; Lucas, Mathew A.; Taylor, Joanne M.; Ward, A. David; Williamson, Natalie M. A convenient method for the aromatic amino−Claisen rearrangement of N−(1,1−disubstituted−allyl)anilines. Synthesis (2001), (4), 621−625参照。)
【0069】
Vが−CH2−又は−CH=CH−である化合物は、化合物6をPt/Cにより水素化するか(飽和類似体9を得る)、又は他の既知の方法により水素化して(二重結合類似体9を得る)得ることができる。あるいはまた、アルキン基を化合物3において予め操作し(例えば、m=の場合、LAH還元によりV=トランス−CH=CH−を得るか、又はPt/C又はPtO2.H2Oを用いる水素化によりV=CH2CH2−を得る)、次に最終化合物9及び/又は10に更に変換する。
【0070】
最後に、A5の置換形態を操作できる。例えば、アセチル基を加水分解してNH2にすることができる。
【0071】
アミン6及び9を、CH2Cl2中、室温で過酸化水素尿素及び無水フタル酸の混合物を使用して、塩に又は工程fの記載のようにそれぞれN−オキシド8及び9に変換できる。
【0072】
下記の試験は、式(I)の化合物及びその塩の活性を測定するために実施した。
【0073】
ヒト肝臓ミクロソーム2,3−オキシドスクアレンラノステロールシクラーゼ(OSC)の阻害
健康な志願者からの肝臓ミクロソームをリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)で調製した。OSC活性を、1mM EDTA及び1mMジチオトレイトールも含有する同様の緩衝液で測定した。ミクロソームを、冷却リン酸緩衝液中0.8mg/mlタンパク質となるように希釈した。乾燥〔14C〕R,S−モノオキシドスクアレン(MOS、12.8mCi/mmol)を、エタノールで20nCi/μlに希釈し、リン酸緩衝液−1%BSA(ウシ血清アルブミン)と混合した。DMSO中の1mM試験物質の原液を、リン酸緩衝液−1%BSAで所望の濃度に希釈した。ミクロソーム40μlを試験物質の溶液20μlと混合し、続いて反応を〔14C〕R,S−MOS溶液20μlにより開始させた。最終条件は、総容量80μl中、ミクロソームタンパク質0.4mg/ml並びにアルブミン0.5%、DMSO<0.1%及びエタノール<2%を含有するpH7.4のリン酸緩衝液中の〔14C〕R,S−MOS 30μlであった。
【0074】
37℃で1時間後、非放射性MOS 25μg及び担体としてラノステロール25μgを含有する、10%KOH−メタノール0.6ml、水0.7ml及びヘキサン:エーテル(1:1、v/v)0.1mlを加えて、反応を停止させた。振とうした後、ヘキサン:エーテル(1:1、v/v)1mlを、各試験管に加え、再び振とうし、次に遠心分離した。上相をガラス試験管に移し、下相をヘキサン:エーテルで再び抽出し、最初の抽出物と合わせた。全抽出物を窒素と共に蒸発乾固し、残渣をヘキサン:エーテル50μlに懸濁し、シリカゲルプレートに適用した。クロマトグラフィー分離を、溶離剤としてヘキサン:エーテル(1:1、v/v)を用いて実施した。MOS基質及びラノステロール生成物のRf値は、それぞれ0.91及び0.54であった。乾燥した後、放射性MOS及びラノステロールをシリカゲルプレート上で観察した。反応及びOSC阻害の収率を測定するために、MOSのラノステロールに対する比率を放射性バンドから測定した。
【0075】
一方で100nMの一定濃度の試験物質で試験を実施し、対照に対するOSC阻害率を計算した。本発明のより好ましい化合物は、50%を超える阻害を示す。加えて、異なる試験物質濃度で試験を実施し、続いてIC50値、すなわちMOSのラノステロールへの変換を対照値の50%に減少させるために必要な濃度を計算した。本発明の好ましい化合物は、1nM〜10μM、好ましくは1〜100nMのIC50値を示す。
【0076】
式(I)の化合物及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩は、薬剤として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬調製物の形態で使用されうる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、溶剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては座薬の剤形で、非経口的に、例としては注射溶剤又は注入溶剤の剤形で、あるいは局所的に、例としては軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与できる。
【0077】
医薬調製物の製造は、本発明書に記載した式(I)の化合物及び薬学的に許容されうるその酸付加塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切な非毒性で不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の製剤用の佐剤と共に生薬投与形態にする、当業者に周知である方法により実施されうる。
【0078】
適切な担体材料は、無機担体であるばかりでなく、有機担体材料でもある。従って、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用されうる。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、並びに半固形及び液状ポリオールである(しかし、軟質ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体は必要ない)。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射溶剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。座薬に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ワックス、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【0079】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が製剤用の佐剤として考慮される。
【0080】
式(I)の化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合される。成人患者には、約1mg〜約1000mg、特に約50mg〜約500mgの1日投与量が、病原菌による局所及び全身感染を予防及び抑制するために考慮される。コレステロールの低下、並びに耐糖能障害及び糖尿病の処置では、1日投与量は、1〜1000mg、好ましくは10〜100mgの量が成人患者とって好都合である。投与量によっては、1日量を幾つかの投与単位で投与することが好都合である。
【0081】
医薬調製物は、好都合には、式(I)の化合物を約1〜500mg、好ましくは10〜100mg含有する。
【0082】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明をどのようにも制限することを意図しない。
【0083】
【実施例】
略語:
AcOH=酢酸、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、THF=テトラヒドロフラン、Et2O=ジエチルエーテル、MeOH=メタノール、CH2Cl2=ジクロロメタン、BOC=t−ブチルオキシカルボニル、DBU=1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−7−エン(1,5−5)、DEAD=ジエチルアゾジカルボキシラート、DMA=N,N−ジメチルアセトアミド、DMAP=4−ジメチルアミノピリジン、DMPU=1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)ピリミジノン、EDCI=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩、Et3N=トリエチルアミン、HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、LAH=水素化アルミニウムリチウム、LAD=リチウムジイソプロピルアミド、n−BuLi=n−ブチルリチウム、PdCl2(dppf)=(1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II).CH2Cl2(1:1)、Pd(Ph3P)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、iPr2NEt=DIPEA= Huenig塩基=N−エチルジイソプロピルアミン、TFA=トリフルオロ酢酸。
【0084】
概説
全ての反応はアルゴン下で実施された。
【0085】
最終アミンを分取HPLC〔例えば、RP−18、アセトニトリル(0.1%HCOOH)/水(0.1%HCOOH)、10%〜95%アセトニトリル〕により精製して、対応するアミノギ酸塩と反応に使用した対応するハロゲン化物の混合物を得た。比率は常に測定されるとは限らなかったが、最終アミノ塩の純度は、LC−MSの後では>80%であった。
【0086】
実施例1
1.1
4−ヒドロキシピペリジン3g(29.66mmol)のCH2Cl2 30ml溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート7.12g(32.6mmol)を加えた。溶液を室温で2時間撹拌し、Et2Oで希釈し、有機相を1N HCl及び水で洗浄した。有機相を真空下で濃縮して、4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル6.47g(95%)を得た。
【0087】
1.2a
4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル10g(49.7mmol)及び1,4−ジブロモブタノン18ml(149mmol)のDMF 100ml溶液に、NaH(油中57%)3.25g(74.53mmol)を氷冷下、0℃で加えた。室温で2時間撹拌した後、飽和NH4Cl溶液140mlを注意深く加えた。反応混合物をEt2Oで希釈し、水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、粗生成物を、Et2O/ヘキサン1:2を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋な4−(4−ブロモ−ブトキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル2.47g(15%)、MS:336(M+)を得た。
【0088】
1.2b
3−ブロモ−1−プロパノール4.85ml(55.73mmol)及び2,6−ジ−tert−ブチルピリジン13.45ml(59.9mmol)の氷冷したCH2Cl2 45ml溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸9.66ml(58.5mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で2.5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗残渣をニトロメタン30mlに溶解した。この溶液を、4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル6g(27.87mmol)及びジ−tert−ブチルピリジン12.56ml(55.74mmol)のニトロメタン90ml溶液に10分以内で滴加した。混合物を60℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、1N HCl、H2O、飽和NaHCO3、再びH2Oで洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。粗生成物を、Et2O/ヘキサン1:2を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋な4−(3−ブロモ−プロポキシメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル6.27g(33%)、MS:336(M+)を得た。
【0089】
1.3
4−(4−ブロモ−ブトキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル2.47g(7.35mmol)のCH2Cl2 10ml溶液に、4N HCl/ジオキサン溶液20mlを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗残渣をEt2Oに数回懸濁し、次に真空下で乾燥させて、4−(4−ブロム−ブトキシ)−ピペリジン塩酸塩1.78g(定量)、MS:236(M+)を得た。
【0090】
1.4
4−(4−ブロム−ブトキシ)−ピペリジン塩酸塩0.4g(1.47mmol)及び4−クロロ−ベンゾイルクロリド0.198ml(1.54mmol)のCH2Cl2 5ml溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン1ml(5.87mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、Et2Oで希釈し、次に1N HCl及び水で洗浄した。粗生成物を、EtOAc/ヘキサン1:1を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋な4−(4−ブロモ−ブトキシ)−ピペリジン−1−イル)−(4−クロロ−フェニル)−メタノン459mg(84%)、MS:374(M+)を得た。
【0091】
1.5
4−(4−ブロモ−ブトキシ)−ピペリジン−1−イル)−(4−クロロ−フェニル)−メタノン220mg(0.59mmol)及びN−メチルアリルアミン0.225ml(2.35mmol)のアセトン4ml溶液に、K2CO3 325mg(2.35mmol)を加えた。反応混合物を50℃で20時間撹拌し、冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した後、粗生成物を、CH2Cl2/MeOH/25%NH3水溶液95.5:4:0.5を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋な{4−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−ピペリジン−1−イル}−(4−クロロ−フェニル)−メタノン159mg(74%)、MS:365(MH+)を得た。
【0092】
1.6
実施例1.4及び1.5と同様に、4−(4−ブロム−ブトキシ)−ピペリジン塩酸塩を、(4−クロロ−フェニル)−アセチルクロリド及びN−メチルアリルアミンと反応させて、1−{4−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−ピペリジン−1−イル}−2−(4−クロロ−フェニル)−エタノン、MS:379(MH+)を得た。
【0093】
1.7
実施例1.4及び1.5と同様に、4−(4−ブロム−ブトキシ)−ピペリジン塩酸塩を、(4−クロロ−フェニル)−アセチルクロリド及び2−エチルアミノ−エタノールと反応させて、2−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブトキシ}−ピペリジン−1−イル)−エタノン、MS:397(MH+)を得た。
【0094】
1.8
実施例1.5と同様に、4−(4−ブロモ−ブトキシ)−ピペリジン−1−イル)−(4−クロロ−フェニル)−メタノンを、2−エチルアミノ−エタノールと反応させて、(4−クロロ−フェニル)−(4−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブトキシ}−ピペリジン−1−イル)−メタノン、MS:383(MH+)を得た。
【0095】
1.9
実施例1.4及び1.5と同様に、4−(4−ブロム−ブトキシ)−ピペリジン塩酸塩を、4−ブロモ−ベンゾイルクロリド及びN−メチルアリルアミンと反応させて、{4−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−ピペリジン−1−イル}−(4−ブロモ−フェニル)−メタノン、MS:409(MH+,1Br)を得た。
【0096】
1.10
実施例1.3、1.4及び1.5と同様に、4−(3−ブロモ−プロポキシメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、4−ブロモ−ベンゾイルクロリド及びN−メチルアリルアミンと反応させ、続いてフマル酸で処理して、{4−〔3−(アリル−メチル−アミノ)−プロポキシ〕−ピペリジン−1−イル}−(4−ブロモ−フェニル)−メタノンフマル酸塩、MS:395(MH+,1Br)を得た。
【0097】
1.11
実施例1.4及び1.5と同様に、4−(4−ブロム−ブトキシ)−ピペリジン塩酸塩を、4−クロロフェニルクロロホルマート及びN−メチルアリルアミンと反応させて、4−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、MS:381(MH+)を得た。
【0098】
1.12
実施例1.4及び1.5と同様に、4−(4−ブロム−ブトキシ)−ピペリジン塩酸塩を、4−クロロフェニルクロロホルマート及び2−エチルアミノ−エタノールと反応させて、4−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブトキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、MS:399(MH+)を得た。
【0099】
1.13
実施例1.4及び1.5と同様に、4−(4−ブロム−ブトキシ)−ピペリジン塩酸塩を、イソブチルクロロホルマート及びN−メチルアリルアミンと反応させて、4−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル、MS:327(MH+)を得た。
【0100】
1.14
実施例1.4及び1.5と同様に、4−(4−ブロム−ブトキシ)−ピペリジン塩酸塩を、イソブチルクロロホルマート及び2−エチルアミノ−エタノールと反応させて、4−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブトキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル、MS:345(MH+)を得た。
【0101】
1.15
実施例1.4及び1.5と同様に、4−(4−ブロム−ブトキシ)−ピペリジン塩酸塩を、4−クロロフェニルスルホニルクロリド及びN−メチルアリルアミンと反応させて、アリル−{4−〔1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルオキシ〕−ブチル}−メチル−アミン、MS:401(MH+,1Cl)を得た。
【0102】
1.16
実施例1.4及び1.5と同様に、4−(4−ブロム−ブトキシ)−ピペリジン塩酸塩を、4−ブロモフェニルスルホニルクロリド及びN−メチルアリルアミンと反応させて、アリル−{4−〔1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルオキシ〕−ブチル}−メチル−アミン、MS:445(MH+,1Br)を得た。
【0103】
1.17
実施例1.3、1.4及び1.5と同様に、4−(3−ブロモ−プロポキシメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、4N HCl、4−ブロモフェニルスルホニルクロリド及びN−メチルアリルアミンと反応させ、続いてフマル酸で処理して、アリル−{3−〔1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルオキシ〕−プロピル}−メチル−アミンフマル酸塩、MS:431(MH+,1Br)を得た。
【0104】
1.18
実施例1.2a及び1.3と同様に、4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及び1,6−ジブロモヘキサンを反応させ、続いて4N HClで処理して、4−(6−ブロモ−ヘキシルオキシ)−ピペリジン塩酸塩、MS:264(MH+,1Br)を得た。
【0105】
1.19
実施例1.2a、1.5及び1.3と同様に、4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及び1,6−ジブロモヘキサン、N−メチルアリルアミンを反応させ、続いて4N HClで処理して、アリル−メチル−〔6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ヘキシル〕−アミン二塩酸塩、MS:255(MH+)を得た。
【0106】
1.20
実施例1.2a、1.5及び1.3と同様に、4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及び1,6−ジブロモヘキサン、N−メチルシクロプロピルアミンを反応させ、続いて4N HClで処理して、シクロプロピル−メチル−〔6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ヘキシル〕−アミン二塩酸塩、MS:255(MH+)を得た。
【0107】
実施例2
2.1
実施例1.2a、1.3、1.4及び1.5と同様に、4−ヒドロキシ−ピペリジンを、1,5−ジブロモペンタン、(4−フルオロ−フェニル)−アセチルクロリド及びN−メチルアリルアミンと反応させて、1−{4−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチルオキシ〕−ピペリジン−1−イル}−2−(4−フルオロ−フェニル)−エタノン、MS:377(MH+)を得た。
【0108】
2.2
実施例1.2a、1.3、1.4及び1.5と同様に、4−ヒドロキシ−ピペリジンを、1,5−ジブロモペンタン、(4−フルオロ−フェニル)−アセチルクロリド及びジエチルアミンと反応させて、1−〔4−(5−ジエチルアミノ−ペンチルオキシ)−ピペリジン−1−イル〕−2−(4−フルオロ−フェニル)−エタノン、MS:379(MH+)を得た。
【0109】
2.3
実施例1.2a、1.3、1.4及び1.5と同様に、4−ヒドロキシ−ピペリジンを、1,5−ジブロモペンタン、(4−フルオロ−フェニル)−アセチルクロリド及びN−(2−メトキシエチル)メチルアミンと反応させて、2−(4−フルオロ−フェニル)−1−(4−{5−〔(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−ペンチルオキシ}−ピペリジン−1−イル)−エタノン、MS:395(MH+)を得た。
【0110】
2.4
実施例1.2a、1.3、1.4及び1.5と同様に、4−ヒドロキシ−ピペリジンを、1,5−ジブロモペンタン、(4−フルオロ−フェニル)−アセチルクロリド及びN−メチルシクロプロピルアミンと反応させて、1−{4−〔5−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−ペンチルオキシ〕−ピペリジン−1−イル}−2−(4−フルオロ−フェニル)−エタノン、MS:377(MH+)を得た。
【0111】
実施例3
3.1
実施例1.7と同様に、4−ヒドロキシメチル−ピペリジンを、2−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブトキシメチル}−ピペリジン−1−イル)−エタノン、MS:411(MH+)に変換した。
【0112】
3.2
実施例1.6と同様に、4−ヒドロキシメチル−ピペリジンを、1−{4−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシメチル〕−ピペリジン−1−イル}−2−(4−クロロ−フェニル)−エタノン、MS:393(MH+)に変換した。
【0113】
3.3
実施例1.5と同様に、4−ヒドロキシメチル−ピペリジンを、{4−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシメチル〕−ピペリジン−1−イル}−(4−クロロ−フェニル)−メタノン、MS:379(MH+)に変換した。
【0114】
3.4
実施例1.8と同様に、4−ヒドロキシメチル−ピペリジンを、(4−クロロ−フェニル)−(4−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブトキシメチル}−ピペリジン−1−イル)−メタノン、MS:397(MH+)に変換した。
【0115】
3.5
実施例1.11と同様に、4−ヒドロキシメチル−ピペリジンを、4−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシメチル〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、MS:395(MH+)に変換した。
【0116】
3.6
実施例1.12と同様に、4−ヒドロキシメチル−ピペリジンを、4−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブトキシメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、MS:413.4(MH+)に変換した。
【0117】
3.7
実施例1.6と同様に(3−ブロモ−1−プロパノールによるブロモ−プロポキシ側鎖の導入には1.2bの手順に従った)、4−ヒドロキシメチル−ピペリジンを、1−{4−〔3−(アリル−メチル−アミノ)−プロポキシメチル〕−ピペリジン−1−イル}−2−(4−クロロ−フェニル)−エタノン、MS:379(MH+)に変換した。
【0118】
3.8
実施例1.7と同様に(3−ブロモ−1−プロパノールによるブロモ−プロポキシ側鎖の導入には1.2bの手順に従った)、4−ヒドロキシメチル−ピペリジンを、2−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−{3−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−プロポキシメチル}−ピペリジン−1−イル)−エタノン、MS:397(MH+)に変換した。
【0119】
3.9
実施例1.5と同様に(3−ブロモ−1−プロパノールによるブロモ−プロポキシ側鎖の導入には1.2bの手順に従った)、4−ヒドロキシメチル−ピペリジンを、{4−〔3−(アリル−メチル−アミノ)−プロポキシメチル〕−ピペリジン−1−イル}−(4−クロロ−フェニル)−メタノン、MS:365(MH+)に変換した。
【0120】
3.10
実施例1.8と同様に(3−ブロモ−1−プロパノールによるブロモ−プロポキシ側鎖の導入には1.2bの手順に従った)、4−ヒドロキシメチル−ピペリジンを、(4−クロロ−フェニル)−(4−{3−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−プロポキシメチル}−ピペリジン−1−イル)−メタノン、MS:383(MH+)に変換した。
【0121】
3.11
実施例1.11と同様に(3−ブロモ−1−プロパノールによるブロモ−プロポキシ側鎖の導入には1.2bの手順に従った)、4−ヒドロキシメチル−ピペリジンを、4−〔3−(アリル−メチル−アミノ)−プロポキシメチル〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、MS:381(MH+)に変換した。
【0122】
3.12
実施例1.12と同様に(3−ブロモ−1−プロパノールによるブロモ−プロポキシ側鎖の導入には1.2bの手順に従った)、4−ヒドロキシメチル−ピペリジンを、4−{3−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−プロポキシメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、MS:399(MH+)に変換した。
【0123】
実施例4
4.1
実施例1.6と同様に、4−ピペリジン−エタノールを、1−(4−{2−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−エチル}−ピペリジン−1−イル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エタノン、MS:407(MH+)に変換した。
【0124】
4.2
実施例1.7と同様に、4−ピペリジン−エタノールを、2−(4−クロロ−フェニル)−1−〔4−(2−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブトキシ}−エチル)−ピペリジン−1−イル〕−エタノン、MS:425(MH+)に変換した。
【0125】
4.3
実施例1.5と同様に、4−ピペリジン−エタノールを、(4−{2−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−エチル}−ピペリジン−1−イル)−(4−クロロ−フェニル)−メタノン、MS:393(MH+)に変換した。
【0126】
4.4
実施例1.8と同様に、4−ピペリジン−エタノールを、(4−クロロ−フェニル)−〔4−(2−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブトキシ}−エチル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、MS:411(MH+)に変換した。
【0127】
4.5
実施例1.11と同様に、4−ピペリジン−エタノールを、4−{2−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−エチル}−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、MS:409(MH+)に変換した。
【0128】
4.6
実施例1.12と同様に、4−ピペリジン−エタノールを、4−(2−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブトキシ}−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、MS:427(MH+)に変換した。
【0129】
4.7
実施例1.13と同様に、4−ピペリジン−エタノールを、イソブチルクロロホルマートに変換して、4−{2−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−エチル}−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル、MS:355(MH+)を得た。
【0130】
4.8
実施例1.14と同様に、4−ピペリジン−エタノールを、4−(2−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブトキシ}−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル、MS:373(MH+)に変換した。
【0131】
4.9
実施例1.6と同様に(ブロモ−プロポキシ側鎖の導入には1.2bの手順に従った)、4−ピペリジン−エタノールを、1−(4−{2−〔3−(アリル−メチル−アミノ)−プロポキシ〕−エチル}−ピペリジン−1−イル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エタノン、MS:393(MH+)に変換した。
【0132】
4.10
実施例1.7と同様に(ブロモ−プロポキシ側鎖の導入には1.2bの手順に従った)、4−ピペリジン−エタノールを、2−(4−クロロ−フェニル)−1−〔4−(2−{3−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−プロポキシ}−エチル)−ピペリジン−1−イル〕−エタノン、MS:411(MH+)に変換した。
【0133】
4.11
実施例1.5と同様に(ブロモ−プロポキシ側鎖の導入には1.2bの手順に従った)、4−ピペリジン−エタノールを、(4−{2−〔3−(アリル−メチル−アミノ)−プロポキシ〕−エチル}−ピペリジン−1−イル)−(4−クロロ−フェニル)−メタノン、MS:379(MH+)に変換した。
【0134】
4.12
実施例1.8と同様に(ブロモ−プロポキシ側鎖の導入には1.2bの手順に従った)、4−ピペリジン−エタノールを、(4−クロロ−フェニル)−〔4−(2−{3−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−プロポキシ}−エチル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、MS:397(MH+)に変換した。
【0135】
4.13
実施例1.11と同様に(ブロモ−プロポキシ側鎖の導入には1.2bの手順に従った)、4−ピペリジン−エタノールを、4−{2−〔3−(アリル−メチル−アミノ)−プロポキシ〕−エチル}−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、MS:395(MH+)に変換した。
【0136】
4.14
実施例1.12と同様に(ブロモ−プロポキシ側鎖の導入には1.2bの手順に従った)、4−ピペリジン−エタノールを、4−(2−{3−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−プロポキシ}−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、MS:413(MH+)に変換した。
【0137】
4.15
実施例1.6と同様に(2−ブロモエタノールによるブロモ−エトキシ側鎖の導入には1.2bの手順に従った)、4−ピペリジン−エタノールを、1−(4−{2−〔2−(アリル−メチル−アミノ)−エトキシ〕−エチル}−ピペリジン−1−イル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エタノン、MS:379(MH+)に変換した。
【0138】
4.16
実施例1.7と同様に(2−ブロモエタノールによるブロモ−エトキシ側鎖の導入には1.2bの手順に従った)、4−ピペリジン−エタノールを、1−(4−{2−〔2−(アリル−メチル−アミノ)−エトキシ〕−エチル}−ピペリジン−1−イル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エタノン、MS:397(MH+)に変換した。
【0139】
4.17
実施例1.5と同様に(2−ブロモエタノールによるブロモ−エトキシ側鎖の導入には1.2bの手順に従った)、4−ピペリジン−エタノールを、1−(4−{2−〔2−(アリル−メチル−アミノ)−エトキシ〕−エチル}−ピペリジン−1−イル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エタノン、MS:365(MH+)に変換した。
【0140】
4.18
実施例1.8と同様に(2−ブロモエタノールによるブロモ−エトキシ側鎖の導入には1.2bの手順に従った)、4−ピペリジン−エタノールを、(4−クロロ−フェニル)−〔4−(2−{2−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−エトキシ}−エチル)−ピペリジン−1−イル〕−メタノン、MS:383(MH+)に変換した。
【0141】
4.19
実施例1.11と同様に(2−ブロモエタノールによるブロモ−エトキシ側鎖の導入には1.2bの手順に従った)、4−ピペリジン−エタノールを、4−{2−〔2−(アリル−メチル−アミノ)−エトキシ〕−エチル}−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、MS:381(MH+)に変換した。
【0142】
4.20
実施例1.12と同様に(2−ブロモエタノールによるブロモ−エトキシ側鎖の導入には1.2bの手順に従った)、4−ピペリジン−エタノールを、4−(2−{2−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−エトキシ}−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、MS:399(MH+)に変換した。
【0143】
4.21
実施例1.13と同様に(2−ブロモエタノールによるブロモ−エトキシ側鎖の導入には1.2bの手順に従った)、4−ピペリジン−エタノールを、4−{2−〔2−(アリル−メチル−アミノ)−エトキシ〕−エチル}−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル、MS:327(MH+)に変換した。
【0144】
4.22
実施例1.14と同様に(2−ブロモエタノールによるブロモ−エトキシ側鎖の導入には1.2bの手順に従った)、4−ピペリジン−エタノールを、4−(2−{2−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−エトキシ}−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル、MS:345(MH+)に変換した。
【0145】
実施例5
アミン二塩酸塩0.153mmol及びトリエチルアミン0.5mmolの無水CH2Cl2 0.35ml溶液を、無水CH2Cl2 0.54ml中のイソシアナート0.23mmolで処理した。溶液を室温で一晩放置した。得られた反応混合物を蒸発させ、ギ酸0.15mlで処理し、分取HPLC〔RP−18、アセトニトリル(0.1%HCOOH)/水(0.1%HCOOH)、10%〜95%アセトニトリル〕により精製した。蒸発させた後、対応する化合物をアミノ塩酸塩及びギ酸塩の混合物として得た。対応するアミン及びイソシアナートを使用して、下記の化合物を得た。
【0146】
【表1】
【0147】
実施例6
アミン二塩酸塩0.153mmolの無水ジオキサン0.35ml溶液を、無水ジオキサン0.54ml中のHuenig塩基0.77mmol(5当量)及びクロロホルマート0.2mmolで処理した。溶液を室温で一晩放置し、得られた反応混合物をギ酸0.15mlで処理し、分取HPLC〔RP−18、アセトニトリル(0.1%HCOOH)/水(0.1%HCOOH)、10%〜95%アセトニトリル〕により精製した。蒸発させた後、対応する化合物をアミノ塩酸塩及びギ酸塩の混合物として得た。対応するアミン及びクロロホルマートを使用して、下記の化合物を得た。
【0148】
【表2】
【0149】
実施例7
トリクロロメチル−クロロホルマート(ジホスゲン)1.5mmolのCH2Cl2 20ml溶液を、4−トリフルオロメチル−フェノール3mmol及びキノリン3mmolにより0℃で処理し、次に室温で3時間撹拌した。次に反応混合物を冷却し(0℃)、アリル−メチル−〔6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ヘキシル〕−アミン(アミン二塩酸塩を1N NaOH/CH2Cl2により抽出した)1mmol及びピリジン2.5mmolのCH2Cl2 3ml溶液を加え、続いてDMAP 1mmolを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させ、ギ酸0.15mlで処理し、分取HPLC〔RP−18、アセトニトリル(0.1%HCOOH)/水(0.1%HCOOH)、10%〜95%アセトニトリル〕により精製した。蒸発させた後、4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−トリフルオロメチル−フェニルエステルを、アミノ塩酸塩及びギ酸塩の混合物、MS:443(MH+)として得た。
【0150】
実施例8
アミン二塩酸塩0.135mmolの無水CH2Cl2 0.75ml溶液を、4当量のトリエチルアミンで処理し、続いてスルファモイルクロリド0.175mmol(1.3当量)の無水CH2Cl2 0.25ml溶液で処理した。溶液を室温で一晩放置し、蒸発させ、次にギ酸0.15mlで処理し、分取HPLC〔RP−18、アセトニトリル(0.1%HCOOH)/水(0.1%HCOOH)、10%〜95%アセトニトリル〕により精製した。対応する画分を蒸発させた後、スルファミドをアミノ塩酸塩及びギ酸塩の混合物として得た。対応するアミン及びスルファモイルクロリドを使用して、下記の化合物を得た。
【0151】
【表3】
【0152】
実施例9
4−(6−ブロモ−ヘキシルオキシ)−ピペリジン塩酸塩3g(10mmol)及びフェニルスルファモイルクロリド3.44g(18mmol)の無水CH2Cl2 100ml溶液を、トリエチルアミン6.95ml(49.9mmol)で処理した。反応を室温で4時間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、4−(6−ブロモ−ヘキシルオキシ)−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド5.67g(定量)を得た。
【0153】
アミン(0.26mmol、1.5当量)のDMF 0.7ml溶液を、DMF 0.25ml中の4−(6−ブロモ−ヘキシルオキシ)−ピペリジン−1−スルホン酸フェニルアミド(0.17mmol、1当量)、ヨウ化ナトリウム(1当量、0.17mmol)及びHuenig塩基(1当量、0.17mmol)で処理した。反応混合物を60℃で一晩振とうし、次にギ酸0.2mlで処理し、分取HPLC〔RP−18、アセトニトリル(0.1%HCOOH)/水(0.1%HCOOH)、10%〜95%アセトニトリル〕により精製した。対応する画分を蒸発させた後、化合物をアミノ臭化水素酸塩及びギ酸塩の混合物として得た。対応するアミンを使用して、下記の化合物を得た。
【0154】
【表4】
【0155】
実施例10
スルファモイルクロリドを下記の手順に従って調製した。対応するアミン3当量をCH2Cl2(1ml/mmol)に溶解し、氷浴中に置いた。クロロスルホン酸(1当量)のCH2Cl2(0.5ml/mmol)溶液をゆっくりと加えた(30分間)。反応混合物を0℃で更に30分間撹拌した。その後、氷浴を取り外し、撹拌を室温で1時間続けた。沈殿物を濾過により収集し、高真空下で乾燥させた。この塩をトルエン(1ml/mmolアミン)に懸濁し、PCl5(1当量)を加えた。混合物を75℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。固体残渣をトルエンで洗浄した。濾液を蒸発させ、高真空下で乾燥させた。粗スルファモイルクロリドを更に精製しないで次の工程に使用した。下記のスルファモイルクロリドを対応するアミンから調製した。
【0156】
【表5】
【0157】
実施例11
グリシンエチルエステル塩酸塩(1当量)をCH3CNに溶解し、氷浴中に置いた。スルフリルクロリド(3当量)をゆっくりと加えた(20分間)。反応混合物を室温で15分間、65℃で20時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させて、クロロスルホニルアミノ−プロピオン酸エチルエステルを得た。粗スルファモイルクロリドを更に精製しないで次の工程に使用した。
【0158】
実施例12
12.1
Boc−イソニペコチン酸30g(130.9mmol)のCH2Cl2 1.5l溶液を、N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩20.42g(209.3mmol)、N−メチルモルホリン23.1ml(209.3mmol)により、0℃でEDCI 32.6g(170.1mmol)及びHOBT 3.53g(26.2mmol)により処理した。反応を室温で一晩撹拌し、10%KHSO4水溶液/Et2O(3×)に分配した。有機相を飽和NaHCO3水溶液、10%NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、4−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル37.54g(定量)、MS:273(MH+)を得た。
【0159】
12.2
LAH 5.46g(143.8mmol)のTHF 600ml溶液を冷却し(−50℃)、4−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル35.6g(130.7mmol)のTHF 600ml溶液で25分間かけて処理した。反応を3.5時間で室温に温め、冷却し(−78℃)、MgSO4.7H2O 35g、シリカゲル35gの10%KHSO4水溶液130ml懸濁液で加水分解した。冷却浴を取り外し、THFを加え、混合物を30分間撹拌し、濾過した。蒸発させた後、残渣をCH2Cl2に溶解し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、4−ホルミル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル30.1g(定量)、MS:213(M)を得た。
【0160】
12.3
トリフェニルホスフィン160.86g(613.3mmol)のCH2Cl2 600ml溶液を、テトラブロモメタン101.7g(306.6mmol)で処理し(反応は32℃まで発熱した)、20℃で50分後、トリエチルアミン97.8ml(705.3mmol)を加えた(反応は35℃まで発熱し、色が暗紫色になった)。冷却(0℃)した後、CH2Cl2 380ml中の4−ホルミル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル32.7g(153.4mmol)をゆっくりと加えた(20分間)。溶液を室温で一晩撹拌し、蒸発させ、シリカゲルを通して濾過して(ヘキサン/Et3Nにより不活性化、ヘキサン、次にヘキサン/エーテル4:1〜1:1を用いる)、4−(2,2−ジブロモ−ビニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル42.54g(75%)、融点:82.3〜83.9℃、MS:368(MH+,2Br)を得た。
【0161】
12.4
〔Marshall, James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M. Total Synthesis of the Pseudopterane (−)−Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)−Kallolide B. J. Org. Chem. (1996), 61(17), 5729−5735. And Baker, Raymond; Boyes, Alastair L.;Swain. Christopher J. Synthesis of talaromycins A, B, C, and E. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1990), (5), 1415−21.)に記載の手順に従う〕
4−(2,2−ジブロモ−ビニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル6.0g(16.3mmol)のTHF 150ml溶液を、n−BuLi(約1.6Mヘキサン溶液)21.4ml(34.2mmol)により−78℃で処理した。この温度で2時間後、パラホルムアルデヒド4.9g(16.3mmol)を加えた。反応を3時間で室温に温め、この温度で1時間後、水/エーテル(3×)に分配した。有機相を10%NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:1)により精製して、4−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル3.34g(86%)、MS:239(M)を得た。
【0162】
12.5
4−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル3.34g(13.96mmol)のCH2Cl2 100ml溶液を、メタンスルホニルクロリド1.2ml(15.4mmol)、ピリジン1.7ml(20.93mmol)及びDMAP 1.71g(13.96mmol)により0℃で処理した。反応混合物を3時間で室温に温め、水(10ml)で処理し、5分間撹拌した。10%KHSO4水溶液/Et2O(3×)で抽出した後、有機相を、飽和NaHCO3水溶液(2×)、10%NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、4−(3−メタンスルホニルオキシ−プロパ−1−イニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル4.05g(90%)、MS:317(M)を得た。
【0163】
12.6
4−(3−メタンスルホニルオキシ−プロパ−1−イニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル2.96g(9.4mmol)のCH2Cl2 50ml溶液を、TFA 25.2mlにより0℃で処理した(20分間)。この温度で30分後、反応を蒸発させ、トルエンで再び蒸発させ(4回)、乾燥させて、メタンスルホン酸3−ピペリジン−4−イル−プロパ−2−イニルエステル;トリフルオロ−酢酸との混合物3.6g(定量)、MS:218(MH+)を得た。
【0164】
12.7
メタンスルホン酸3−ピペリジン−4−イル−プロパ−2−イニルエステルトリフルオロアセタート1.2g(3.4mmol)のCH2Cl2 30ml溶液を、最初に0℃に冷却し、次にHuenig塩基2.85ml(16.7mmol、5当量)で処理し、4−クロロフェニルクロロホルマート0.56ml(4.0mmol)を滴加して処理した(10分間)。室温で5分後、混合物を飽和NaHCO3水溶液/Et2O(3×)に溶解した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、4−(3−メタンスルホニルオキシ−プロパ−1−イニル)−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステルの粗生成物1.6g、MS:372(MH+)を得た。粗生成物を直接次の工程に使用した。
【0165】
12.8
実施例12.7と同様に、メタンスルホン酸3−ピペリジン−4−イル−プロパ−2−イニルエステル;トリフルオロアセタート及び4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリドを、メタンスルホン酸3−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−プロパ−2−イニルエステル、MS:425(M)に変換した。
【0166】
12.9
実施例12.7と同様に、メタンスルホン酸3−ピペリジン−4−イル−プロパ−2−イニルエステル;トリフルオロアセタート及び4−クロロベンゾイルクロリドを、メタンスルホン酸4−〔1−(4−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イル〕−プロパ−3−イニルエステル、MS:356((MH+,1Cl)に変換した。
【0167】
実施例13
13.1
4−(3−メタンスルホニルオキシ−プロパ−1−イニル)−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル320mg(0.83mmol)及びN−メチルアリルアミン0.79ml(8.3mmol)のメタノール7ml溶液を、室温で一晩撹拌した。次に1N NaOH水溶液を加え、エーテル(3×)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 19:1〜9:1)により精製して、純粋な4−〔3−(アリル−メチル−アミノ)−プロパ−1−イニル〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル201mg(70%)、MS:347(MH+,1Cl)を得た。
【0168】
13.2
実施例13.1と同様にし、かつ完了させるために反応を還流下、1分間加熱して、4−(3−メタンスルホニルオキシ−プロパ−1−イニル)−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル及びN−メチルプロピルアミンを、4−〔3−(メチル−プロピル−アミノ)−プロパ−1−イニル〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、MS:349(MH+,1Cl)に変換した。
【0169】
13.3
実施例13.1と同様にし、かつ完了させるために反応を還流下、30分間加熱して、4−(3−メタンスルホニルオキシ−プロパ−1−イニル)−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル及びN−エチルアミノエタノールを、4−{3−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−プロパ−1−イニル}−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、MS:365(MH+,1Cl)に変換した。
【0170】
13.4
実施例13.1と同様に、メタンスルホン酸3−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−プロパ−2−イニルエステル及びN−エチルアミノエタノールを、2−(エチル−{3−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−プロパ−2−イニル}−アミノ)−エタノール、融点:87.4〜89.4℃、MS:419(MH+)に変換した。
【0171】
13.5
実施例13.1と同様に、メタンスルホン酸3−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−プロパ−2−イニルエステル及びN−メチルプロピルアミンを、メチル−プロピル−{3−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−プロパ−2−イニル}−アミン、融点:65.0〜66.2℃、MS:403(MH+)に変換した。
【0172】
13.6
実施例13.1と同様に、メタンスルホン酸3−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−プロパ−2−イニルエステル及びN−メチルアリルアミンを、アリル−メチル−{3−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−プロパ−2−イニル}−アミン、融点:65.8〜66.9℃、MS:401(MH+)に変換した。
【0173】
13.7
実施例13.1と同様に、メタンスルホン酸4−〔1−(4−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イル〕−プロパ−3−イニルエステル及びN−メチルアリルアミンを、{4−〔3−(アリル−メチル−アミノ)−プロパ−1−イニル〕−ピペリジン−1−イル}−(4−クロロ−フェニル)−メタノン、MS:331(MH+,1Cl)に変換した。
【0174】
13.8
実施例13.1と同様に、メタンスルホン酸4−〔1−(4−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イル〕−プロパ−3−イニルエステル及びN−メチルプロピルアミンを、(4−クロロ−フェニル)−{4−〔3−(メチル−プロピル−アミノ)−プロパ−1−イニル〕−ピペリジン−1−イル}−メタノン、MS:333(MH+,1Cl)に変換した。
【0175】
13.9
実施例13.1と同様に、メタンスルホン酸4−〔1−(4−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イル〕−プロパ−3−イニルエステル及びN−エチルアミノエタノールを、(4−クロロ−フェニル)−(4−{3−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−プロパ−1−イニル}−ピペリジン−1−イル)−メタノン、MS:349(MH+,1Cl)に変換した。
【0176】
実施例14
14.1
4−(2,2−ジブロモ−ビニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル12.0g(32.5mmol)のTHF 500ml溶液を、n−BuLi(約1.6Mヘキサン溶液)42.7ml(68.3mmol)により−78℃で処理し、2時間撹拌し、次にDMPU 36ml(297.5mmol)を加え、10分後、2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン24.6ml(162.6mmol)を20分間かけて滴下した。反応を室温まで温め、一晩撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加え、混合物をエーテル(3×)で抽出した。有機相をH2O(2×)、10%NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(最初にヘキサン単独で、次にヘキサン/EtOAc 49:1〜4:1で溶離する)に付して、4−〔4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−ブタ−1−イニル〕−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル4.5g(40%)、MS:338(MH+)を得た。
【0177】
14.2
4−〔4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−ブタ−1−イニル〕−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル4.5g(13.4mmol)及びピリミジウムトルエン−4−スルホナート1g(4mmol)のMeOH 45ml溶液を、55℃で1時間撹拌した。反応を10%KHSO4水溶液/エーテル(3×)に分配した。有機相を飽和NaHCO3水溶液、10%NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、4−(4−ヒドロキシ−ブタ−1−イニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル3.26g(97%)、MS:254(MH+)を得た。
【0178】
14.3
実施例12.5と同様に、4−(4−ヒドロキシ−ブタ−1−イニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、4−(4−メタンスルホニルオキシ−ブタ−1−イニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、MS:331(M)に変換した。
【0179】
14.4
実施例12.6と同様に、4−(4−メタンスルホニルオキシ−ブタ−1−イニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、メタンスルホン酸4−ピペリジン−4−イル−ブタ−3−イニルエステルトリフルオロアセタート、MS:231(M)に変換した。
【0180】
14.5
実施例12.7と同様に、メタンスルホン酸4−ピペリジン−4−イル−ブタ−3−イニルエステルトリフルオロアセタート及び4−クロロフェニルクロロホルマートを、4−(4−メタンスルホニルオキシ−ブタ−1−イニル)−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、MS:386(MH+,1Cl)に変換した。
【0181】
14.6
実施例12.7と同様に、メタンスルホン酸4−ピペリジン−4−イル−ブタ−3−イニルエステルトリフルオロアセタート及び4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリドを、メタンスルホン酸4−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ブタ−3−イニルエステル、MS:440(MH+)に変換した。
【0182】
14.7
実施例12.7と同様に、メタンスルホン酸4−ピペリジン−4−イル−ブタ−3−イニルエステルトリフルオロアセタート及び4−クロロベンゾイルクロリドを、メタンスルホン酸4−〔1−(4−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イル〕−ブタ−3−イニルエステル、MS:370(MH+,1Cl)に変換した。
【0183】
実施例15
15.1
実施例13.1と同様に(反応を還流下、5時間加熱した)、4−(4−メタンスルホニルオキシ−ブタ−1−イニル)−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル及びN−メチルアリルアミンを、4−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−1−イニル〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、MS:361(MH+,1Cl)に変換した。
【0184】
15.2
実施例13.1と同様に(反応を還流下、4時間加熱した)、4−(4−メタンスルホニルオキシ−ブタ−1−イニル)−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル及びN−メチルプロピルアミンを、4−〔4−(メチル−プロピル−アミノ)−ブタ−1−イニル〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、MS:363(MH+,1Cl)に変換した。
【0185】
15.3
実施例13.1と同様に(反応を還流下、4時間加熱した)、4−(4−メタンスルホニルオキシ−ブタ−1−イニル)−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル及びN−エチルアミノエタノールを、4−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブタ−1−イニル}−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、MS:379(MH+,1Cl)に変換した。
【0186】
15.4
実施例13.1と同様に(反応を還流下、14時間加熱した)、4−(4−メタンスルホニルオキシ−ブタ−1−イニル)−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル及びN−(メトキシエチル)エチルアミンを、4−{4−〔エチル−(2−メトキシ−エチル)−アミノ〕−ブタ−1−イニル}−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、MS:393(MH+,1Cl)に変換した。
【0187】
15.5
実施例13.1と同様に(反応を還流下、4時間加熱した)、メタンスルホン酸4−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ブタ−3−イニルエステル及びN−メチルアリルアミンを、アリル−メチル−{4−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ブタ−3−イニル}−アミン、融点:65.0〜66.2℃、MS:415(MH+)に変換した。
【0188】
15.6
実施例13.1と同様に(反応を還流下、7時間加熱した)、メタンスルホン酸4−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ブタ−3−イニルエステル及びN−メチルプロピルアミンを、メチル−プロピル−{4−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ブタ−3−イニル}−アミン、融点:60.5〜62.0℃、MS:417(MH+)に変換した。
【0189】
15.7
実施例13.1と同様に(反応を還流下、8時間加熱した)、メタンスルホン酸4−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ブタ−3−イニルエステル及びN−エチルアミノエタノールを、2−(エチル−{4−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ブタ−3−イニル}−アミノ)−エタノール、融点:73.2〜74.3℃、MS:433(MH+)に変換した。
【0190】
15.8
実施例13.1と同様に(反応を還流下、7時間加熱し、室温で一晩保持した)、メタンスルホン酸4−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ブタ−3−イニルエステル及びN−(メトキシエチル)エチルアミンを、エチル−(2−メトキシ−エチル)−{4−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ブタ−3−イニル}−アミン、MS:447(MH+)に変換した。
【0191】
15.9
実施例13.1と同様に(反応を還流下、5時間加熱した)、メタンスルホン酸4−〔1−(4−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イル〕−ブタ−3−イニルエステル及びN−メチルアリルアミンを、{4−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−1−イニル〕−ピペリジン−1−イル}−(4−クロロ−フェニル)−メタノン、MS:345(MH+,1Cl)に変換した。
【0192】
15.10
実施例13.1と同様に(反応を還流下、5時間加熱した)、メタンスルホン酸4−〔1−(4−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イル〕−ブタ−3−イニルエステル及びN−メチルプロピルアミンを、(4−クロロ−フェニル)−{4−〔4−(メチル−プロピル−アミノ)−ブタ−1−イニル〕−ピペリジン−1−イル}−メタノン、MS:347(MH+,1Cl)に変換した。
【0193】
15.11
実施例13.1と同様に(反応を還流下、5時間加熱した)、メタンスルホン酸4−〔1−(4−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イル〕−ブタ−3−イニルエステル及びN−エチルアミノエタノールを、(4−クロロ−フェニル)−(4−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブタ−1−イニル}−ピペリジン−1−イル)−メタノン、MS:363(MH+,1Cl)に変換した。
【0194】
15.12
実施例13.1と同様に(反応を還流下、11時間加熱した)、メタンスルホン酸4−〔1−(4−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イル〕−ブタ−3−イニルエステル及びN−(メトキシエチル)エチルアミンを、(4−クロロ−フェニル)−(4−{4−〔エチル−(2−メトキシ−エチル)−アミノ〕−ブタ−1−イニル}−ピペリジン−1−イル)−メタノン、MS:377(MH+,1Cl)に変換した。
【0195】
実施例16
16.1
実施例2.1と同様に、DMPU及び1−クロロ−3−ヨードプロパンを用いて、4−(2,2−ジブロモ−ビニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及びn−BuLiを、4−(5−クロロ−ペンタ−1−イニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、MS:286(MH+,1Cl)に変換した。精製しないで、粗生成物を直接次の工程に使用した。
【0196】
16.2
粗4−(5−クロロ−ペンタ−1−イニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル14.6g(16.3mmol)のCH2Cl2 44ml溶液を、TFA 44mlにより0℃で処理した(20分間)。反応を蒸発させ、10%KHSO4水溶液/Et2O(3×)に分配した。水相を、1N NaOHを加えてpH>10に調整し、EtOAc(3×)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させて、4−(5−クロロ−ペンタ−1−イニル)−ピペリジン1.41g(2工程で50%)、MS:186(MH+,1CD)を得た。
【0197】
16.3
実施例12.7と同様に、4−(5−クロロ−ペンタ−1−イニル)−ピペリジン及び4−クロロフェニルクロロホルマートを、4−(5−クロロ−ペンタ−1−イニル)−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、MS:340(M,1Cl)に変換した。
【0198】
16.4
実施例12.7と同様に、4−(5−クロロ−ペンタ−1−イニル)−ピペリジン及び4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリドを、4−(5−クロロ−ペンタ−1−イニル)−1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン、MS:393(M)に変換した。
【0199】
16.5
実施例12.7と同様に、4−(5−クロロ−ペンタ−1−イニル)−ピペリジン及び4−クロロベンゾイルクロリドを、〔4−(5−クロロ−ペンタ−1−イニル)−ピペリジン−1−イニル〕−(4−クロロ−フェニル)−メタノン、MS:324(M)に変換した。
【0200】
実施例17
17.1
4−(5−クロロ−ペンタ−1−イニル)−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル733mg(2.15mmol)のブタン−2−オン20ml溶液を、NaI 650mg(4.3mmol)で処理し、80℃で48時間加熱した。蒸発させて、粗4−(5−ヨード−ペンタ−1−イニル)−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステルを得て、それを直接次の工程に使用した、MS:431(M,1Cl)。
【0201】
MeOH 5ml中の粗4−(5−ヨード−ペンタ−1−イニル)−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル300mg(0.7mmolに相当)を、N−メチルアリルアミン0.7ml(6.95mmol)により(0℃で)処理した。反応を室温で一晩撹拌し、1N NaOH水溶液/エーテル(3×)に分配し、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 19:1)により精製して、4−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンタ−1−イニル〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル116mg(2工程で44%)、MS:375(MH+,1Cl)を得た。
【0202】
17.2
実施例17.1と同様に、4−(5−クロロ−ペンタ−1−イニル)−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル及びN−メチルプロピルアミンを、4−〔5−(メチル−プロピル−アミノ)−ペンタ−1−イニル〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、MS:377(MH+,1Cl)に変換した。
【0203】
17.3
実施例17.1と同様に(反応を還流下、1時間加熱した)、4−(5−クロロ−ペンタ−1−イニル)−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル及びN−エチルアミノエタノールを、4−{5−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ペンタ−1−イニル}−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、MS:393(MH+,1Cl)に変換した。
【0204】
17.4
実施例17.1と同様に(反応を還流下、16時間加熱した)、4−(5−クロロ−ペンタ−1−イニル)−1−(4−トリフルオロエチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン及びN−メチルアリルアミンを、アリル−メチル−{5−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ペンタ−4−イニル}−アミン、融点:64.5〜65.5℃、MS:429(MH+)に変換した。
【0205】
17.5
実施例17.1と同様に(反応を還流下、16時間加熱した)、4−(5−クロロ−ペンタ−1−イニル)−1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン及びN−メチルプロピルアミンを、メチル−プロピル−{5−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ペンタ−4−イニル}−アミン、融点:57.7〜58.8℃、MS:431(MH+)に変換した。
【0206】
17.6
実施例17.1と同様に(反応を還流下、16時間加熱した)、4−(5−クロロ−ペンタ−1−イニル)−1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン及びN−エチルアミノエタノールを、2−(エチル−{5−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ペンタ−4−イニル}−アミノ)−エタノール、融点:79.8〜81.1℃、MS:447(MH+)に変換した。
【0207】
17.7
実施例17.1と同様に(反応を還流下、6時間加熱した)、〔4−(5−クロロ−ペンタ−1−イニル)−ピペリジン−1−イル〕−(4−クロロ−フェニル)−メタノン及びN−メチルプロピルアミンを、(4−クロロ−フェニル)−{4−〔5−(メチル−プロピル−アミノ)−ペンタ−1−イニル〕−ピペリジン−1−イル}−メタノン、MS:361(MH+,1Cl)に変換した。
【0208】
実施例18
18.1
トルエン4ml中の4−{3−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−プロパ−1−イニル}−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル50mg(0.14mmol)とPt/C(5%)5mgの懸濁液を、12時間かけて水素化した(1atm)。反応をガラスフィルタで濾過し、蒸発させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 19:1〜9:1)に付して、純粋な2−(エチル−{3−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−プロピル}−アミノ)−エタノール19mg(24%)、MS:423(MH+)を得た。
【0209】
18.2
実施例18.1と同様に、メチル−プロピル−{3−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−プロパ−2−イニル}−アミンを、メチル−プロピル−{3−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−プロピル}−アミン、融点:71.3〜72.7℃、MS:407(MH+)に変換した。
【0210】
18.3
実施例18.1と同様に、4−{3−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−プロパ−1−イニル}−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステルを、4−{3−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−プロピル}−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、MS:369(MH+,1Cl)に変換した。
【0211】
18.4
実施例18.1と同様に、4−〔3−(メチル−プロピル−アミノ)−プロパ−1−イニル〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステルを、4−〔3−(メチル−プロピル−アミノ)−プロピル〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、MS:353(MH+,1Cl)に変換した。
【0212】
実施例19
19.1
4−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.63g(6.83mmol)をエタノール50mlに溶解し、PtO2.H2O 350mgで処理し、7時間水素化した(1atm)。反応を濾過し、蒸発させて、4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.65g(99%)、MS:244(MH+,1Cl)を得た。
【0213】
19.2
実施例12.5と同様に、4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、4−(3−メタンスルホニルオキシ−プロピル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、MS:321(M)に変換した。
【0214】
19.3
実施例12.6と同様に、4−(3−メタンスルホニルオキシ−プロピル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、メタンスルホン酸3−ピペリジン−4−イル−プロピルエステルトリフルオロアセタート、MS:222(MH+)に変換した。
【0215】
19.4
実施例12.7と同様に、メタンスルホン酸3−ピペリジン−4−イル−プロピルエステルトリフルオロアセタート及び4−クロロベンゾイルクロリドを、メタンスルホン酸3−〔1−(4−クロロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イル〕−プロピルエステル、MS:360(MH+,1Cl)に変換した。
【0216】
19.5
実施例12.7と同様に、メタンスルホン酸3−ピペリジン−4−イル−プロピルエステルトリフルオロアセタート及び4−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを、メタンスルホン酸3−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イル〕−プロピルエステル、MS:394(MH+)に変換した。
【0217】
実施例20
20.1
EtOH 4ml中のメチル−プロピル−{4−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ブタ−3−イニル}−アミン83mg(0.198mmol)及びPtO2.H2O 8mgの懸濁液を7時間水素化した(1atm)。反応を濾過し、蒸発させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 19:1〜9:1)に付して、メチル−プロピル−{4−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ブチル}−アミン78mg(93%)、融点:73.0〜74.8℃、MS:421(MH+)を得た。
【0218】
20.2
実施例20.1と同様に、2−(エチル−{4−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ブタ−3−イニル}−アミノ)−エタノールを、2−(エチル−{4−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ブチル}−アミノ)−エタノール、MS:437(MH+)に変換した。
【0219】
20.3
実施例20.1と同様に、4−〔5−(メチル−プロピル−アミノ)−ペンタ−1−イニル〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステルを、4−〔5−(メチル−プロピル−アミノ)−ペンチル〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、MS:381(MH+,1Cl)に変換した。
【0220】
20.4
実施例20.1と同様に、4−{5−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ペンタ−1−イニル}−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステルを、4−{5−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ペンチル}−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、MS:397(MH+,1Cl)に変換した。
【0221】
実施例A
下記の成分を含有する錠剤は常法により製造されうる。
成分 錠剤1個当たり
式(I)の化合物 10.0〜100.0mg
乳糖 125.0mg
トウモロコシデンプン 75.0mg
タルク 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
【0222】
実施例B
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造されうる。
成分 カプセル剤1個当たり
式(I)の化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
タルク 5.0mg
【0223】
実施例C
注射用溶剤は下記の組成を有することができる。
式(I)の化合物 3.0mg
ゼラチン 150.0mg
フェノール 4.7mg
注射溶剤用水 1.0mlになる量
Claims (36)
- 式(I):
Uは、O又は孤立電子対であり、
Vは、O、−CH2−、−CH=CH−又は−C≡C−であり、
m及びnは、互いに独立して、0〜7であり、そしてm+nは、0〜7であり、
Wは、CO、COO、CONR1、CSO、CSNR1、SO2又はSO2NR1であるが、但し
a)WがCOの場合、Vは−CH2−ではなく、
b)Vが−CH2−であり、WがSO2の場合、m+nは1〜2であり、
c)Vが−CH=CH−であり、WがCO又はSO2の場合、m=n=0であり、
d)VがOの場合、mは1〜7であり、
e)VがOであり、WがCO又はSO2の場合、nは1〜6であるか、又はm+nは1〜3であり、
A1は、H、低級アルキル又は低級アルケニルであり、
A2は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル;又は場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ若しくは低級アルコキシ−カルボニルで置換されている低級アルキルであり、
A3及びA4は、水素又は低級アルキルであるか、あるいは
A1及びA2、又はA1及びA3は、互いに結合して環を形成し、−A1−A2−又は−A1−A3−は、場合によりR2で置換されている低級アルキレン又は低級アルケニレン(ここで−A1−A2−又は−A1−A3−の−CH2−基の1個は、場合によりNR3、S又はOで置き換えられうる)であり、
A5は、場合によりハロゲンで置換されている低級アルキル;低級アルケニル、低級アルコキシ−カルボニル低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール低級アルキルであり、
R2は、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又はN(R4,R5)であり、
R1、R3、R4及びR5は、互いに独立して、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩及び/又は薬学的に許容されうるそのエステル。 - Uが孤立電子対である、請求項1記載の化合物。
- VがOである、請求項1〜2のいずれか記載の化合物。
- Vが−C≡C−である、請求項1〜2のいずれか記載の化合物。
- Vが−CH2−である、請求項1〜2のいずれか記載の化合物。
- WがCO、COO、CONR1、SO2又はSO2NR1であり、R1が水素である、請求項1〜5のいずれか記載の化合物。
- WがCO、COO又はSO2NR1であり、R1が水素である、請求項1〜6のいずれか記載の化合物。
- WがSO2である、請求項1〜6のいずれか記載の化合物。
- WがCOである、請求項1〜6のいずれか記載の化合物。
- nが0〜2である、請求項1〜9のいずれか記載の化合物。
- nが0である、請求項1〜10のいずれか記載の化合物。
- mが1〜5である、請求項1〜11のいずれか記載の化合物。
- mが0〜2である、請求項1〜11のいずれか記載の化合物。
- A1がメチル、エチル又は2−プロペニルである、請求項1〜13のいずれか記載の化合物。
- A2が、メチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、2−プロペニル、2−プロピニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチレン又は場合によりヒドロキシ、メトキシ若しくはエトキシカルボニルで置換されているエチルである、請求項1〜14のいずれか記載の化合物。
- A2が、n−プロピル、2−ヒドロキシ−エチル、2−メトキシ−エチル、2−プロペニル又はシクロプロピルである、請求項1〜15のいずれか記載の化合物。
- A1及びA2が、互いに結合して環を形成し、−A1−A2−が、場合によりR2で置換されている低級アルキレン又は低級アルケニレン(ここで−A1−A2−の−CH2−基の1個は、場合によりNR3、S又はOで置き換えられうる)であり、R2が低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又はN(低級アルキル)2であり、そしてR3が低級アルキルである、請求項1〜13のいずれか記載の化合物。
- R2が、メチル、ヒドロキシ、2−ヒドロキシエチル又はN(CH3)2であり、R3がメチルである、請求項17記載の化合物。
- A3が水素である、請求項1〜18のいずれか記載の化合物。
- A4が水素である、請求項1〜19のいずれか記載の化合物。
- A5が、場合によりフッ素及び塩素からなる群より選択される置換基1〜3個で置換されている低級アルキル;低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル低級アルキル、ナフチル、フリル−メチレン;又は場合によりフッ素、塩素、臭素、CN、CF3 、NO2、低級アルキル、低級アルコキシ、チオ低級アルコキシ、低級アルキル−カルボニル、低級アルコキシカルボニル及びジオキソ低級アルキレンからなる群より選択される置換基1〜3個で置換されているフェニル、ベンジル若しくはフェニル−エチレンである、請求項1〜20のいずれか記載の化合物。
- A5が、低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル;又は場合によりフッ素、塩素、臭素及びCF3からなる群より選択される置換基1〜3個で置換されているフェニル若しくはベンジルである、請求項1〜21のいずれか記載の化合物。
- A5が、n−ブチル、i−ブチル、シクロヘキシル−メチレン、フェニル、4−クロロ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル又は4−クロロ−ベンジルである、請求項1〜22のいずれか記載の化合物。
- アリル−{4−〔1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルオキシ〕−ブチル}−メチル−アミン、
アリル−{3−〔1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルオキシ〕−プロピル}−メチル−アミン、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル、
{4−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−ピペリジン−1−イル}−(4−クロロ−フェニル)−メタノン、
1−(4−{2−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕エチル}−ピペリジン−1−イル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エタノン、
(4−{2−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−エチル}−ピペリジン−1−イル)−(4−クロロ−フェニル)−メタノン、
(4−{2−〔2−(アリル−メチル−アミノ)−エトキシ〕−エチル}−ピペリジン−1−イル)−(4−クロロ−フェニル)−メタノン、
{4−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシメチル〕−ピペリジン−1−イル}−(4−クロロ−フェニル)−メタノン、
{4−〔3−(アリル−メチル−アミノ)−プロポキシメチル〕−ピペリジン−1−イル}−(4−クロロ−フェニル)−メタノン、
4−{3−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−プロポキシメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
4−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシメチル〕−ピペリジン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸ブチルアミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸シクロヘキシルメチル−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(4−クロロ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(4−ブロモ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(シクロプロピル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(3,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アミド、及び
4−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−ピペリジン−1−スルホン酸(フェニル)−アミド
からなる群より選択される、請求項1〜23のいずれか記載の化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩。 - 2−(エチル−{5−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ペンタ−4−イニル}−アミノ)−エタノール、
2−(エチル−{4−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ブタ−3−イニル}−アミノ)−エタノール、
(4−クロロ−フェニル)−{4−〔4−(メチル−プロピル−アミノ)−ブタ−1−イニル〕−ピペリジン−1−イル}−メタノン、
エチル−(2−メトキシ−エチル)−{4−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ブタ−3−イニル}−アミン、
メチル−プロピル−{4−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−ブチル}−アミン、及び
メチル−プロピル−{3−〔1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イル〕−プロパ−2−イニル}−アミン
からなる群より選択される、請求項1〜23のいずれか記載の化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩。 - 請求項1〜25のいずれか記載の化合物の製造方法であって、式(II):
- 請求項26記載の方法により製造される、請求項1〜25のいずれか記載の化合物。
- 請求項1〜25のいずれか記載の化合物と薬学的に許容されうる担体及び/又は佐剤を含む医薬組成物。
- 治療上活性な物質として使用される、請求項1〜25のいずれか記載の化合物。
- OSCに関連する疾患を治療及び/又は予防する治療上活性な物質として使用される、請求項1〜25のいずれか記載の化合物。
- 高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍及び/若しくは過剰増殖性障害のようなOSCに関連する疾患を治療及び/又は予防する、並びに/あるいは耐糖能障害及び糖尿病を治療及び/又は予防する方法であって、請求項1〜25のいずれか記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
- OSCに関連する疾患の治療及び/又は予防のための、請求項1〜25のいずれか記載の化合物の使用。
- 高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍及び/若しくは過剰増殖性障害の治療及び/又は予防、並びに/あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び/又は予防のための、請求項1〜25のいずれか記載の化合物の使用。
- OSCに関連する疾患を治療及び/又は予防する薬剤を調製するための、請求項1〜25のいずれか記載の化合物の使用。
- 高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染、胆石、腫瘍及び/若しくは過剰増殖性障害を治療及び/又は予防する、並びに/あるいは耐糖能障害及び糖尿病を治療及び/又は予防する薬剤の調製のための、請求項1〜25のいずれか記載の化合物の使用。
- 本明細書に詳述した新規化合物、方法、ならびにそのような化合物の使用。
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