KR20090111319A - 대사 증후군 및 관련 장애의 치료를 위한 가용성 에폭시드 히드롤라아제 억제제 - Google Patents

대사 증후군 및 관련 장애의 치료를 위한 가용성 에폭시드 히드롤라아제 억제제 Download PDF

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Abstract

치료를 필요로 하는 피험체에서 대사 증후군의 발병을 억제하고 관련 장애를 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법을 개시한다.
Figure 112009046672266-PCT00023
대사 증후군, 가용성 에폭시드 히드롤라아제 억제제

Description

대사 증후군 및 관련 장애의 치료를 위한 가용성 에폭시드 히드롤라아제 억제제{SOLUBLE EPOXIDE HYDROLASE INHIBITORS FOR TREATMENT OF METABOLIC SYNDROME AND RELATED DISORDERS}
(관련 출원의 상호 참조)
본 출원은 2007년 1월 29일에 제출된 미국 가특허 출원 제60/887,124호의 35 U.S.C. §119(e)하의 이익을 주장하며, 이것은 그 전체로 참조로 본원에 포함된다.
본 발명은 일반적으로 대사 증후군 발병의 예방 또는 억제 및 대사 증후군과 연관된 상태의 치료에 유용한 화합물 및 방법에 관한 것이다.
대사 증후군은 비만, 고혈압, 비정상적인 지질 수준 및 고혈당을 포함하는 많은 건강 문제를 특징으로 하는 장애이다. 대사 증후군은 대사 증후군 X, 심혈관대사 증후군, 인슐린 저항 증후군 및 당뇨비만과 같은 다른 명칭을 갖는다. 이 증후군은 현재 미국 인구의 20% 정도를 차지하는 것으로 추정된다. 미치료 상태로 남아있는, 대사 증후군은 심장발작, 뇌졸중, 말초혈관질환 및 II형 당뇨병(비-인슐린 의존 진성 당뇨병(NIDDM)) 위험의 증가를 나타낸다.
대사 증후군은 유전적 소인에 의해 초래되는 인자, 및 과도한 체지방, 나쁜 식습관 및 신체 불활동과 같은 외부 획득 인자로부터 유래된 것을 포함하는 복수의 위험 인자와 연관된다. 특히 인슐린 저항은 유전적 소인과 연관된다. 특히 복부에 과도한 체지방 및 신체적 불활동과 같은 획득 인자들은 인슐린 저항 및 대사 증후군을 이 상태의 소인을 가진 사람들에게서 일으킬 수 있다. 인슐린 저항과 대사 위험 인자 사이의 분자 수준에서의 생물학적 메커니즘은 완전히 설명되지 않고 복잡하게 보인다.
대사 증후군은 현재 증후군의 원인이 될 수 있는 외부 획득 인자를 다룸으로써 일반적으로 치료된다. 대사 증후군이 있는 환자는 신체활동 증가, 지방 및 콜레스테롤 섭취 감소 및 금연에 의해 건강한 생활습관을 채택하도록 권장된다. 만약 생활습관 변화가 성공적이지 않다면, 그 다음 고혈압, 고콜레스테롤 및 당뇨병의 개별 요소에 대한 처방이 적용될 수 있다. 불행하게도, 이들 개별 치료는 환자에게 존재하는 다른 상태를 악화시킬 수 있다. 예컨대, 인슐린 감작제는 체중 증가를 유발하여 위험 인자 요소 중 하나를 증가시킬 수 있다.
현재, 대사 증후군과 연관된 복수의 상태에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 알려진 약물은 존재하지 않는다. 따라서, 대사 증후군 및 많은 장애와 연관된 상태의 발병을 치료 또는 억제하기 위한 효과적인 방법에 대한 요구가 있다.
발명의 요약
본 발명은 대사 증후군의 발병 억제, 및 초기 당뇨병, 글루코스 불내성, 비만, 고혈압, 고혈압증, 상승된 혈청 콜레스테롤, 감소된 고밀도 지단백 및 상승된 트리글리세라이드 수준 중 둘 이상과 같은 대사 증후군과 연관된 복수의 상태를 치료하는데 유용한 가용성 에폭시드 히드롤라아제 (sEH) 억제제 화합물 및 조성물을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 sEH 억제제의 유효량을 피험체에 투여함으로써 대사 증후군의 소인을 가진 피험체에서 대사 증후군의 발병을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태는 피험체에서 대사 증후군과 연관된 하나 이상의 상태, 또는 바람직하게는 둘 이상의 상태, 또는 또 다른 양태에서 셋 이상의 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상태는 초기 당뇨병, 비만, 글루코스 불내성, 고혈압, 고혈압증, 상승된 혈청 콜레스테롤, 감소된 고밀도 지단백, 및 상승된 트리글리세라이드에서 선택된다. 이 방법은 피험체에 발현된 상태 또는 상태들을 치료하는데 유효한 양의 sEH 억제제를 피험체에 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태는 sEH 억제제의 유효량을 피험체에 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서 대사 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 대사 상태는 비만, 글루코스 불내성, 초기 당뇨병, 고혈압, 고혈압증, 상승된 혈청 콜레스테롤, 감소된 고밀도 지단백, 및 상승된 트리글리세라이드, 및 그것의 조합을 포함하는 상태로 구성된 군에서 선택된다.
본원에 설명된 방법은 일반식(I), 일반식(II), 또는 일반식(IIa)의 sEH 억제제, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량의 투여를 바람직하게 포함한다.
따라서, 본원에서 일반식(I)의 sEH 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112009046672266-PCT00001
상기 식에서:
Q는 O 및 S로 구성된 군에서 선택되고; 그리고
R1 및 R2는 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 치환된 헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
또한 일반식(II)의 sEH 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112009046672266-PCT00002
상기 식에서:
Q는 O 및 S로 구성된 군에서 선택되고;
R1은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 치환된 헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
X는 C 또는 N이고; 단 X가 C인 경우 고리 A는 페닐이며 X가 N인 경우 고리 A는 피페리디닐이고;
Y는 CO 및 SO2로 구성된 군에서 선택되고;
R3은 알킬, 치환된 알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고; 그리고
m은 0, 1, 및 2로 구성된 군에서 선택된다.
또한 일반식(IIa)의 sEH 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112009046672266-PCT00003
상기 식에서:
Q는 O 및 S로 구성된 군에서 선택되고;
R1은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 치환된 헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
X는 C 또는 N이고; 단 X가 C인 경우 고리 A는 페닐이며 X가 N인 경우 고리 A는 피페리디닐이고;
Y는 CO 및 SO2로 구성된 군에서 선택되고; 그리고
R3은 알킬, 치환된 알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 특정 양태에서, 투여되는 화합물은
1-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]-3-(아다만트-1-일) 우레아;
1-[1-(아세틸)피페리딘-4-일]-3-(아다만트-1-일) 우레아;
1-[1-(아세틸)피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐) 우레아;
1-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐) 우레아; 및
1-[3-(모르폴리노-4-카르보닐)페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐) 우레아로 구성된 군에서 선택된다.
도 1은 일일 2회 경구 위관영양법에 의해 20 mg/kg 화합물 5, 60 mg/kg 화합물 5, 또는 비히클(대조군)이 투여된 고지방, 고프럭토스 식이요법 중의 마우스에 대한 시간에 따른 체중 증가의 그래프를 나타낸다. 1일에, 동물들은 고지방, 고프럭토스 식이요법 중에 놓여졌다. 5주에, 동물들을 경구 위관영양법에 의해 일일 2회 비히클 또는 20 및 60 mg/kg의 화합물 5로 치료하기 시작했다.
도 2A는 투약 시작 후 3주 또는 5.5주 후 일일 2회 경구 위관영양법에 의해 20 mg/kg 화합물 5 투여된 고지방, 고프럭토스 식이요법 중의 마우스에 대한 투약 전 및 후 글루코스 내성 테스트(GTT) 측정값에 대한 그룹내 비교 그래프를 나타낸다.
도 2B는 투약 시작 후 3주 또는 5.5주 후 일일 2회 경구 위관영양법에 의해 60 mg/kg 화합물 5 투여된 고지방, 고프럭토스 식이요법 중의 마우스에 대한 투약 전 및 후 GTT 측정값에 대한 그래프식 그룹내 비교를 나타낸다.
도 2C는 비히클 단독 투여된 고지방, 고프럭토스 식이요법 중의 마우스에 대한 투약 전 및 후 GTT 측정에 대한 그래프식 그룹내 비교를 나타낸다(대조군).
도 2D는 일일 2회 경구 위관영양법에 의해 20 mg/kg 화합물, 60 mg/kg 화합물 또는 비히클 투여된 고지방, 고프럭토스 식이요법 중의 마우스에 대한 투약 전 및 후 곡선 아래의 글루코스 면적(AUC) 측정값에 대한 그래프식 비교를 나타낸다.
도 3A는 고지방, 고프럭토스 식이요법 8주째에 3주 동안 일일 2회 경구 위관영양법에 의해 20 mg/kg 화합물 5, 60 mg/kg 화합물 5, 또는 비히클 단독(대조군) 투여된 마우스에 대한 GTT 측정값에 대한 그래프식 비교를 나타낸다. X-축은 투여 후 분단위 시간인 한편 Y-축은 mg/dL 단위 글루코스 혈청 수준이다.
도 3B는 고지방, 고프럭토스 식이요법 10.5주째에 5.5주 동안 일일 2회 경구 위관영양법에 의해 20 mg/kg 화합물 5, 60 mg/kg 화합물 5, 또는 비히클 단독(대조군) 투여된 마우스에 대한 GTT 측정값에 대한 그래프식 비교를 나타낸다.
도 4A, 4B 및 4C는 일일 2회 경구 위관영양법에 의해 20 mg/kg 화합물 5, 60 mg/kg 화합물 5, 또는 비히클 (대조군) 투여된 고지방, 고프럭토스 식이요법 중인 8주 후의 마우스에 대한 최고, 최저 및 평균 혈압 측정값의 막대 그래프를 각각 나타낸다. 도 4D는 일일 2회 경구 위관영양법에 의해 20 mg/kg 화합물 5, 60 mg/kg 화합물 5, 또는 비히클 (대조군) 투여된 고지방, 고프럭토스 식이요법 중인 8주 후의 마우스에 대한 심박수의 막대 그래프를 나타낸다.
도 5는 일일 2회 경구 위관영양법에 의해 20 mg/kg 화합물 5, 60 mg/kg 화합물 5, 또는 비히클 (대조군) 투여된 고지방, 고프럭토스 식이요법 중에 5주 또는 10주 후(이중 5주는 지정된 화합물에 대한 것이다) 마우스에 대한 혈청 콜레스테롤 수준의 막대 그래프를 나타낸다.
도 6은 경구 위관영양법에 의해 일일 2회 비히클 (CMC-Tween), 음용수 중의 로자탄 10 mg/kg/일 또는 60 mg/kg 화합물 3, 화합물 4 또는 화합물 5의 투여 후 표준 차우 앤드 워터(chow and water) 규정식 (NC) 또는 고지방, 고프럭토스 규정식 (HF) 중 어느 하나를 공급한 마우스에 대한 8주째에 시작한 시간에 따른 체중 변화의 그래프를 나타낸다.
도 7은 경구 위관영양법에 의해 일일 2회 비히클 (CMC-Tween), 음용수 중의 로자탄 10 mg/kg/일 또는 60 mg/kg 화합물 3, 화합물 4 또는 화합물 5의 투여 4주 후 표준 차우 앤드 워터(chow and water) 규정식 (NC) 또는 고지방, 고프럭토스 규정식 (HF) 중 어느 하나의 마우스에 대한 글루코스 내성 테스트(GTT) 측정값의 그래프 비교를 나타낸다. X-축은 투여 후 분단위 시간인 한편 Y-축은 mg/dL 단위 글루코스 혈청 수준이다.
도 8은 경구 위관영양법에 의해 일일 2회 비히클 (CMC-Tween), 음용수 중의 로자탄 10 mg/kg/일 또는 60 mg/kg 화합물 3, 화합물 4 또는 화합물 5 투여의 4주 후 표준 차우 앤드 워터(chow and water) 규정식 (NC) 또는 고지방, 고프럭토스 규정식 (HF) 중 어느 하나의 마우스에 대한 혈청 콜레스테롤 수준의 그래프 비교를 나타낸다.
본 개시에 걸쳐서, 여러가지 공보, 특허 및 공개된 특허 명세서는 관련된 언급에 의해 참조된다. 이들 공보, 특허 및 공개된 특허 명세서의 개시는 본 개시에 그들 전체로 참조로 포함되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 상태를 보다 완전하게 설명한다.
본원에 사용된 특정 용어는 하기 정의된 의미를 갖는다.
명세서 및 청구범위에 사용된 단수 형태 "하나", "하나의" 및 "그"는 내용에서 달리 명시되어 있지 않는 한 복수 의미도 포함한다.
"시스-에폭시에이코사트리엔산"("EET")은 시토크롬 P450 에폭시게나아제에 의하여 합성된 생체매개체이다.
"에폭시드 히드롤라아제"("EH;" EC 3.3.2.3)는 에폭시드라는 3원 시클릭 에테르에 물을 첨가한 알파/베타 히드롤라아제 폴드 패밀리 내의 효소이다.
"가용성 에폭시드 히드롤라아제"("sEH")는 내피, 평활근 및 다른 세포 형태에서 EET를 디히드록시에이코사트리엔산("DHET")이라 하는 디히드록시 유도체로 전환시키는 효소이다. 뮤린 sEH의 클로닝 및 서열은 문헌 Grant et al., J. Biol. Chem. 268(23):17628-17633 (1993)에 설명되어 있다. 사람 sEH 서열의 클로닝, 서열, 및 등록 번호는 문헌 Beetham et al., Arch. Biochem. Biophys. 305(1):197-201 (1993)에 설명되어 있다. 유전자의 진화 및 명명법은 문헌 Beetham et al., DNA Cell Biol. 14(1):61-71 (1995)에서 논의되었다. 가용성 에폭시드 히드롤라아제는 설치류와 인간 사이에 90% 이상의 상동성을 지닌 단일의 고도로 보존된 유전자 산물을 나타낸다(Arand et al., FEBS Lett., 338:251-256 (1994)).
"sEH 억제제"는 약 500 μM 미만의 농도에서 에폭시드 가수분해에서 sEH의 활성을 50% 억제하는 억제제를 의미하고, 바람직하게는 억제제는 약 100 μM 미만의 농도에서 에폭시드 가수분해에서 sEH의 활성을 50% 억제하고, 보다 바람직하게는, 억제제는 약 100 nM 미만의 농도에서 에폭시드 가수분해에서 sEH의 활성을 50% 억제하고, 더욱 바람직하게는, 억제제는 약 50 nM 미만의 농도에서 에폭시드 가수분해에서 sEH의 활성을 50% 억제한다.
"알킬"은 1개 내지 10개 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 6개 탄소 원자를 지닌 1가 포화 지방족 히드로카르빌기를 의미한다. 이 용어는, 예를 들어, 선형 및 가지형 히드로카르빌기, 예컨대 메틸(CH3-), 에틸 (CH3CH2-), n-프로필(CH3CH2CH2-), 이소프로필((CH3)2CH-), n-부틸(CH3CH2CH2CH2-), 이소부틸((CH3)2CHCH2-), sec-부틸((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸((CH3)3C-), n-펜틸(CH3CH2CH2CH2CH2-), 및 네오펜틸((CH3)3CCH2-)를 포함한다.
"알케닐"은 2개 내지 6개 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 4개 탄소 원자 및 최소한 하나, 바람직하게는 1개 내지 2개의 비닐(>C=C<) 불포화 부위를 보유한 직선형 또는 가지형 히드로카르빌기를 의미한다. 이러한 기는, 예를 들어, 비닐, 알릴, 및 부트-3-엔-1-일이다. 이 용어에는 시스 및 트랜스 이성질체 또는 이러한 이성질체의 혼합물이 포함된다.
"알키닐"은 2개 내지 6개 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 3개 탄소 원자 및 최소한 하나, 바람직하게는 1개 내지 2개의 아세틸렌(-C≡C-) 불포화 부위를 보유하는 직선형 또는 가지형 1가 히드로카르빌기를 의미한다. 이러한 알케닐기의 예는 아세틸레닐(-C≡CH), 및 프로파르길(-CH2C≡CH)을 포함한다.
"치환된 알킬"는 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시크릴옥시, 치환된 헤테로시크릴옥시, 헤테로시크릴티오, 치환된 헤테로시크릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개, 바람직하게는 1개 내지 3개, 또는 더욱 바람직하게는 1개 내지 2개 치환체를 보유하는 알킬기를 의미하며, 여기서 상기 치환체들은 본원에서 정의되었다.
"치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시크릴옥시, 치환된 헤테로시크릴옥시, 헤테로시크릴티오, 치환된 헤테로시크릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개 치환체, 바람직하게는 1개 내지 2개 치환체를 보유하는 알케닐기를 의미하며, 여기서 상기 치환체들은 본원에 정의되었으며, 단 어떤 히드록시 또는 티올 치환은 비닐(불포화) 탄소 원자에 부착되지 않는다.
"치환된 알키닐"는 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시크릴옥시, 치환된 헤테로시크릴옥시, 헤테로시크릴티오, 치환된 헤테로시크릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개 치환체, 바람직하게는 1개 내지 2개 치환체를 보유한 알키닐기를 의미하며, 여기서 상기 치환체들은 본원에 정의되었으며, 단 어떤 히드록시 또는 티올 치환은 아세틸렌 탄소 원자에 부착되지 않는다.
"알콕시"는 -O-알킬기를 의미하며 여기서 알킬은 본원에서 정의되었다. 알콕시는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, 및 n-펜톡시를 포함한다.
"치환된 알콕시"는 -O-(치환된 알킬)기를 의미하며, 여기서 치환된 알킬은 본원에 정의되었다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 시클로알케닐-C(O)-, 치환된 시클로알케닐-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로시클릭-C(O)-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)-기를 의미하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다. 아실은 "아세틸"기 CH3C(O)-를 포함한다.
"아실아미노"는 -NR20C(O)알킬, -NR20C(O)치환된 알킬, -NR20C(O)시클로알킬, -NR20C(O)치환된 시클로알킬, -NR20C(O)시클로알케닐, -NR20C(O)치환된 시클로알케닐, -NR20C(O)알케닐, -NR20C(O)치환된 알케닐, -NR20C(O)알키닐, -NR20C(O)치환된 알키닐, -NR20C(O)아릴, -NR20C(O)치환된 아릴, -NR20C(O)헤테로아릴, -NR20C(O)치환된 헤테로아릴, -NR20C(O)헤테로시클릭, 및 -NR20C(O)치환된 헤테로시클릭기를 의미하며, 여기서 R20은 수소 또는 알킬이고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"아실옥시"는 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환된 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 시클로알케닐-C(O)O-, 치환된 시클로알케닐-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로시클릭-C(O)O-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)O-기를 의미하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"아미노"는 기 -NH2를 의미한다.
"치환된 아미노"는 -NR21R22기를 의미하며, R21 및 R22는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-시클로알케닐, -SO2-치환된 시클로알케닐, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭, 및 -SO2-치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R21 및 R22는 이들에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 단 R21와 R22이 모두 수소는 아니고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다. R21이 수소이고 R22이 알킬인 경우, 치환된 아미노기는 본원에서 알킬아미노를 의미하기도 한다. R21 및 R22이 알킬인 경우, 치환된 아미노기는 본원에서 디알킬아미노를 의미하기도 한다. 일치환된 아미노를 의미하는 경우, R21 또는 R22 중 어느 하나가 수소이지만 모두가 그렇지는 않은 것을 의미한다. 이치환된 아미노를 의미하는 경우, R21 또는 R22 중 어느 것도 수소가 아닌 것을 의미한다.
"아미노카르보닐"은 기 -C(O)NR10R11을 의미하며, 이때 R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 이때 R10 및 R11은 여기에 결합된 질소화 함께 선택적으로 결합하여 헤테로시클릭기 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"아미노티오카르보닐"은 기 -C(S)NR10R11를 의미하며, 이때 R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 이때 R10 및 R11는 여기에 결합된 질소와 선택적으로 결합하여 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"아미노카르보닐아미노"는 기 -NR20C(O)NR10R11를 의미하며, 이때 R20은 수소 또는 알킬이고, R10 및 R11는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 이때 R10 및 R11은 여기에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합하여 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"아미노티오카르보닐아미노"는 기 -NR20C(S)NR10R11를 의미하며, 이때 R20은 수소 또는 알킬이고 R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 이때 R10 및 R11는 여기에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합하여 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"아미노카르보닐옥시"는 기 -0-C(O)NR10R11를 의미하며, 이때 R10 및 R11는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 이때 R10 및 R11는 여기에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합하여 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"아미노술포닐"은 기 -SO2NR10R11를 의미하며, 이때 R10 및 R11는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 이때 R10 및 R11은 여기에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합하여 헤테로시클릭기 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"아미노술포닐옥시"는 기 -0-SO2NR10R11를 의미하며, 이때 R10 및 R11는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 이때 R10 및 R11는 여기에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합하여 헤테로시클릭기 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"아미노술포닐아미노"는 기 -NR20-SO2NR10R11를 의미하고, 이때 R20은 수소 또는 알킬이고, R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 이때 R10 및 R11은 여기에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합하여 헤테로시클릭기 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭 은 본원에서 정의한 바와 같다.
"아미디노"는 기 -C(=NR12)NR10R11를 의미하며, 이때 R10, R11, 및 R12는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 이때 R10 및 R11는 여기에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합하여 헤테로시클릭기 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"아릴" 또는 "Ar"은 단일 고리(예컨대, 페닐) 또는 복수의 축합된 고리(예컨대, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 탄소원자가 6개 내지 14개인 1가 방향족 카르보시클릭기를 의미하며, 축합된 고리는 방향족일 수도 그렇지 않을 수도 있고(예컨대, 2-벤족사졸리논, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일 등), 단 부착 지점은 방향족 탄소 원자이다. 바람직한 아릴기는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"치환된 아릴"은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시크릴옥시, 치환된 헤테로시크릴옥시, 헤테로시크릴티오, 치환된 헤테로시크릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 5개, 바람직하게는 1개 내지 3개, 또는 보다 바람직하게는 1개 내지 2개 치환체로 치환된 아릴기를 의미하며, 여기서 상기 치환체들은 본원에서 정의되었다.
"아릴옥시"는 -O-아릴기를 의미하며, 아릴은 본원에서 정의한 바와 같고, 이는 예를 들어 페녹시 및 나프톡시를 포함한다.
"치환된 아릴옥시"는 -O-(치환된 아릴)기를 의미하며, 치환된 아릴은 본원에서 정의한 바와 같다.
"아릴티오"는 -S-아릴기를 의미하며, 아릴은 본원에서 정의한 바와 같다.
"치환된 아릴티오"는 -S-(치환된 아릴)기를 의미하며, 치환된 아릴은 본원에서 정의한 바와 같다.
"카르보닐"은 2가 -C(O)-기를 의미하며, -C(=O)-와 동등하다.
"카르복시" 또는 "카르복실"은 -COOH 또는 이들의 염을 의미한다.
"카르복실 에스테르" 또는 "카르복시 에스테르"는 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환된 알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)O-치환된 알케닐, -C(O)O-알키닐, -C(O)O-치환된 알키닐, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환된 아릴, -C(O)O-시클로알킬, -C(O)O-치환된 시클로알킬, -C(O)O-시클로알케닐, -C(O)O-치환된 시클로알케닐, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-치환된 헤테로아릴, -C(O)O-헤테로시클릭, 및 -C(O)O-치환된 헤테로시클릭기를 의미하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"(카르복실 에스테르)아미노"는 -NR20-C(O)O-알킬, -NR20-C(O)O- 치환된 알킬, -NR20-C(O)O-알케닐, -NR20-C(O)O-치환된 알케닐, -N20R-C(O)O-알키닐, -NR20-C(O)O-치환된 알키닐, -NR20-C(O)O-아릴, -NR20-C(O)O-치환된 아릴, -NR20-C(O)O-시클로알킬, -NR20-C(O)O-치환된 시클로알킬, -NR20-C(O)O-시클로알케닐, -NR20-C(O)O-치환된 시클로알케닐, -NR20-C(O)O-헤테로아릴, -NR20-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -NR20-C(O)O-헤테로시클릭, 및 -NR20-C(O)O-치환된 헤테로시클릭기를 의미하며, 여기서 R20은 알킬 또는 수소이며, 및 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"(카르복실 에스테르)옥시"는 -O-C(O)O-알킬, -O-C(O)O-치환된 알킬, -O-C(O)O-알케닐, -O-C(O)O-치환된 알케닐, -O-C(O)O-알키닐, -O-C(O)O-치환된 알키닐, -O-C(O)O-아릴, -O-C(O)O-치환된 아릴, -O-C(O)O-시클로알킬, -O-C(O)O-치환된 시클로알킬, -O-C(O)O-시클로알케닐, -O-C(O)O-치환된 시클로알케닐, -O-C(O)O-헤테로아릴, -O-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -O-C(O)O-헤테로시클릭, 및 -O-C(O)O-치환된 헤테로시클릭기를 의미하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"시아노"는 기 -CN를 의미한다.
"시클로알킬"은 융합, 가교 및 스피로 고리계를 포함하는 단일 또는 다수의 시클릭 고리를 갖는 탄소 원자가 3개 내지 10개인 시클릭 알킬기를 말한다. 하나 이상의 고리는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭이 될 수 있고, 단 부착 지점은 비방향족, 비헤테로시클릭 고리 카르보시클릭 고리를 통한다. 적합한 시클로알킬기의 예는 예컨대 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 시클로알킬기의 다른 예는 비사이클[2,2,2,]옥타닐, 노르보닐 및 스피로[4.5]데크-8-일과 같은 스피로기를 포함한다:
Figure 112009046672266-PCT00004
"시클로알케닐"은 단일 또는 다수의 시클릭 고리를 갖고 적어도 하나의 >C=C< 고리 불포화, 바람직하게는 1개 내지 2개 >C=C< 고리 불포화 부위를 갖는 탄소 원자가 3개 내지 10개인 비방향족 시클릭 알킬기를 의미한다.
"치환된 시클로알킬" 및 "치환된 시클로알케닐"은 옥소, 티온, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시크릴옥시, 치환된 헤테로시크릴옥시, 헤테로시크릴티오, 치환된 헤테로시크릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 5개 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환체를 갖는 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기를 의미하며, 여기서 상기 치환체들은 본원에서 정의되었다.
"시클로알킬옥시"는 -O-시클로알킬을 의미한다.
"치환된 시클로알킬옥시는 -O-(치환된 시클로알킬)을 의미한다.
"시클로알킬티오"는 -S-시클로알킬을 의미한다.
"치환된 시클로알킬티오"는 -S-(치환된 시클로알킬)을 의미한다.
"시클로알케닐옥시"는 -O-시클로알케닐을 의미한다.
"치환된 시클로알케닐옥시는 -O-(치환된 시클로알케닐)을 의미한다.
"시클로알케닐티오"는 -S-시클로알케닐을 의미한다.
"치환된 시클로알케닐티오"는 -S-(치환된 시클로알케닐)을 의미한다.
"구아니디노"는 기 -NHC(=NH)NH2를 의미한다.
"치환된 구아니디노"는 -NR13C(=NR13)N(R13)2를 의미하며, 이때 각 R13은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 공통의 구아니디노 질소 원자에 부착된 2개의 R13기는 여기에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합하여 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 단 적어도 하나의 R13는 수소가 아니며 상기 치환체는 본원에서 정의한 바와 같다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 의미하며, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
"할로알킬"은 1개 내지 5개, 1개 내지 3개, 또는 1개 내지 2개 할로기로 치환된 알킬기를 의미하며, 여기서 알킬 및 할로는 본원에서 정의한 바와 같다.
"할로알콕시"는 1개 내지 5개, 1개 내지 3개, 또는 1개 내지 2개 할로기로 치환된 알콕시기를 의미하며, 여기서 알콕시 및 할로는 본원에서 정의한 바와 같다.
"할로알킬티오"는 1개 내지 5개, 1개 내지 3개, 또는 1개 내지 2개 할로기로 치환된 알킬티오기를 의미하며, 여기서 알킬티오 및 할로는 본원에서 정의한 바와 같다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH기를 의미한다.
"헤테로아릴"은 고리 내에 1개 내지 10개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 방향족기를 의미한다. 이러한 헤테로아릴기는 단일 고리(예컨대, 피리디닐 또는 푸릴) 또는 다수의 축합된 고리(예컨대, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있고, 여기서 축합된 고리는 방향족일 수 있거나 그렇지 않을 수 있으며 및/또는 헤테로원자를 함유하거나 그렇지 않을 수 있고, 단 부착 지점은 방향족 헤테로아릴기의 원자를 통한다. 한 실시상태에서, 헤테로아릴기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)는 선택적으로 산화되어 N-옥사이드(N→O), 술피닐, 또는 술포닐 모이어티를 제공한다. 바람직한 헤테로아릴은 피리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 티오페닐, 및 푸라닐을 포함한다.
"치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴에 정의된 것과 동일한 치환체의 기로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 5개, 바람직하게는 1개 내지 3개, 또는 보다 바람직하게는 1개 내지 2개 치환체로 치환된 헤테로아릴기를 의미한다.
"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴을 의미한다.
"치환된 헤테로아릴옥시"는 기 -O-(치환된 헤테로아릴)을 의미한다.
"헤테로아릴티오"는 기 -S-헤테로아릴을 의미한다.
"치환된 헤테로아릴티오"는 기 -S-(치환된 헤테로아릴)을 의미한다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시크릴"은 포화 또는 부분 포화되었지만 방향족이 아닌, 1개 내지 10개 고리 탄소 원자 및 질소, 황 또는 산소로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 4개 고리 헤테로원자를 갖는 기를 의미한다. 헤테로사이클은 단일 고리 또는 다수의 축합된 고리를 포괄하며, 융합, 가교 및 스피로 고리계를 포함한다. 융합 고리계에 있어서, 하나 이상의 고리는 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있고, 단 부착 지점은 비방향족 고리를 통한다. 한 실시상태에서, 헤테로시클릭기의 질소 및/또는 황 원자(들)은 선택적으로 산화되어 N-옥사이드, 술피닐, 또는 술포닐 모이어티를 제공한다.
"치환된 헤테로시클릭" 또는 "치환된 헤테로시클로알킬" 또는 "치환된 헤테로시크릴"은 1개 내지 5개 또는 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환된 시클로알킬에 정의된 것과 동일한 치환체로 치환된 헤테로시크릴기를 의미한다.
"헤테로시크릴옥시"는 기 -O-헤테로시크릴을 의미한다.
"치환된 헤테로시크릴옥시"는 기 -O-(치환된 헤테로시크릴)을 의미한다.
"헤테로시크릴티오"는 기 -S-헤테로시크릴을 의미한다.
"치환된 헤테로시크릴티오"는 기 -S-(치환된 헤테로시크릴)을 의미한다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예는 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐(티아모르폴리닐이라고도 함), 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리딘 및 테트라히드로푸라닐을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
"니트로"는 기 -NO2를 의미한다.
"옥소"는 원자 (=O) 또는 (-O-)를 의미한다.
"스피로 고리계"는 양쪽 고리에 공통으로 단일 고리 탄소 원자를 갖는 비시클릭 고리계를 의미한다.
"술포닐"은 2가기 -S(O)2-를 의미한다.
"치환된 술포닐"은 기 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-시클로알케닐, -SO2-치환된 시클로알케닐, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭, -SO2-치환된 헤테로시클릭을 의미하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다. 치환된 술포닐은 메틸-SO2-, 페닐-SO2- 및 4-메틸페닐-SO2-과 같은 기를 포함한다. 용어 "알킬술포닐"은 -SO2-알킬을 의미한다. 용어 "(치환된 술포닐)아미노"는 -NH(치환된 술포닐)을 의미하며 여기서 치환된 술포닐은 본원에서 정의한 바와 같다.
"술포닐옥시"는 기 -OSO2-알킬, -OSO2-치환된 알킬, -OSO2-알케닐, -OSO2-치환된 알케닐, -OSO2-시클로알킬, -OSO2-치환된 시클로알킬, -OSO2-시클로알케닐, -OSO2-치환된 시클로알케닐, -OSO2-아릴, -OSO2-치환된 아릴, -OSO2-헤테로아릴, -OSO2-치환된 헤테로아릴, -OSO2-헤테로시클릭, -OSO2-치환된 헤테로시클릭을 의미하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"티오아실"은 기 H-C(S)-, 알킬-C(S)-, 치환된 알킬-C(S)-, 알케닐-C(S)-, 치환된 알케닐-C(S)-, 알케닐-C(S)-, 치환된 알키닐-C(S)-, 시클로알킬-C(S)-, 치환된 시클로알킬-C(S)-, 시클로알케닐-C(S)-, 치환된 시클로알케닐-C(S)-, 아릴-C(S)-, 치환된 아릴-C(S)-, 헤테로아릴-C(S)-, 치환된 헤테로아릴-C(S)-, 헤테로시클릭-C(S)-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(S)-를 의미하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"티올"은 기 -SH을 의미한다.
"티오카르보닐"은 2가기 -C(S)-를 의미하며 -C(=S)-와 동등하다.
"티온"은 원자 (=S)를 의미한다.
"알킬티오"는 기 -S-알킬을 의미하며 여기서 알킬은 본원에서 정의한 바와 같다.
"치환된 알킬티오"는 기 -S-(치환된 알킬)를 의미하며 여기서 치환된 알킬 본원에서 정의한 바와 같다.
달리 나타내지 않으면, 본원에 명시적으로 정의되지 않은 치환체의 명칭은 관능성의 말단부 다음에 부착 지점에 인접한 관능성을 명명함으로써 이루어진다. 예를 들어, 치환체 "아릴알킬옥시카르보닐"은 기 (아릴)-(알킬)-O-C(O)-을 의미한다.
상기 정의된 모든 치환된 기에서, 그들 자신에 대한 또 다른 치환체를 갖는 치환체를 정의함으로써 이루어진 폴리머(예컨대, 치환체로서 치환된 아릴기를 갖는, 치환된 아릴기로 그 자체 치환되고 치환된 아릴기로 더 치환된 치환된 아릴기 등)는 본원에 포함되도록 의도되지 않는다는 것이 이해된다. 이러한 경우, 이러한 치환의 최대수는 3이다. 예를 들어, 2개의 다른 치환된 아릴을 갖는 치환된 아릴기의 연속적인 치환은 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴에 제한된다.
마찬가지로, 상기 정의는 허용할 수 없는 치환 패턴을 포함하도록 의도되지 않는다는 것이 이해된다(예컨대, 5개 플루오로기로 치환된 메틸). 이러한 허용할 수 없는 치환 패턴은 당업자에게 잘 알려져 있다.
"입체이성질체" 또는 "입체이성질체들"은 하나 이상의 입체중심의 키랄성이 상이한 화합물을 의미한다. 입체이성질체는 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한다.
"호변체"는 엔올-케토 및 이민-엔아민 호변체와 같은 프로톤의 위치가 상이한 화합물의 대안 형태, 또는 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸과 같은 고리 -NH- 모이어티와 고리 =N- 모이어티 모두에 부착된 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴기의 호변체 형태를 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 의미하며, 염은 그 분야에서 잘 알려진 다양한 유기 및 무기 카운터 이온으로부터 유래되며 예컨대 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 테트라알킬암모늄을 포함하고; 분자가 염기 관능성을 포함하는 경우, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트 및 옥살레이트와 같은 유기산 또는 무기산의 염이 있다.
"약학적 조성물"은 조성물을 시험관내, 생체내 또는 생체외 진단 또는 치료적 사용에 적합하게 하는 활성 또는 불활성 담체와 활성제의 조합을 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로-허용가능한 담체"는 인산완충식염수, 물 및 오일/물 또는 물/오일 에멀젼과 같은 에멀젼과 같은 표준 약학적 담체, 및 여러가지 형태의 습윤제를 포함한다. 조성물은 또한 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 담체, 안정화제 및 보조제의 예는 Martin, REMINGTON'S PHARM. SCL, 15th Ed. (Mack Publ. Co., Easton (1975)) 참조한다.
"부형제"는 약학적 조성물에 첨가되어 활성 성분의 투여를 더 용이하게 하는 비활성 물질을 의미한다.
"피험체", "개체" 또는 "환자"는 본원에서 교대로 사용되며, 척추동물, 예컨대 포유동물 또는 바람직하게는 사람을 의미한다. 포유동물은 뮤린, 래트, 원숭이, 사람, 농장 동물, 스포츠 동물 및 애완 동물을 포함한다.
"유효량"은 "치료적으로 유효한 양"과 동의어로 사용되며 이롭거나 원하는 결과를 가져오는데 충분한 양으로 의도된다. 유효량은 1회 이상의 투여, 도포, 또는 용량으로 투여될 수 있다.
질병 또는 상태의 "치료" 또는 "치료함"은 치료하는 질병 또는 상태 및 치료하는 개체에 따를 것이다. 일반적으로, 치료는 (1) 임상적 또는 준임상적 요소로 측정되는 발현된 질병 또는 상태의 진행을 억제하는 것(여기서 용어 "억제함" 또는 "억제"는 "치료함" 또는 "치료"의 부분이 되는 것으로 의도됨), (2) 임상적 또는 준임상적 요소로 측정되는 질병의 발현을 저지하는 것, (3) 임상적 또는 준임상적 요소로 측정된 질병 또는 상태를 개선하거나 퇴행시키는 것, 또는 (4) 임상적 요소로 측정된 피험체에 대하여 통증 또는 불편함을 감소시키는 것 중 하나 이상을 의도한다. "치료함"은 질병 또는 상태의 발병을 예방하는 것을 포함하지 않는다.
질병 또는 상태의 "예방" 또는 "예방함"은 질병 또는 상태의 소인을 가진 피험체에서의 질병 또는 상태의 발병을 예방하여 개체가 질병 또는 상태를 발현하지 않도록 하는 것을 의미한다.
치료 방법
본 발명은 대사 증후군 및 대사 증후군과 관련된 상태를 치료, 예방 또는 억제하기 위한 sEH 억제제의 사용에 관한다. 본 발명은 또한 sEH 억제제의 사용이 대사 증후군과 관련된 하나 또는 복수의 상태의 발현 또는 그 이상의 발현의 개체에서의 위험을 유리하게 감소시킬 수 있다는 놀랍고 예상치 않은 발견에 관한다. 이러한 상태는 예를 들면 글루코스 불내성, 상승된 혈청 콜레스테롤 또는 트리글리세라이드 수준, 초기 당뇨병, 비만, 고혈압증 등을 포함한다. 치료되지 않은 채로 남아있는 이들 상태는 당뇨병, 이상지질혈증, 및 심혈관 질병과 같은 심각한 장애를 일으킬 수 있다. 본원에 설명된 방법을 사용한 초기 개입은 이들 상태 중 하나 이상의 발병을 예방 또는 억제할 뿐만 아니라, 많은 경우 부정적인 상태 또는 관련 장애의 실질적인 반전을 달성할 수 있다.
sEH 억제제가 고혈압을 감소시킬 수 있다는 것은 이전에 나타나 있다. 예컨대 미국 특허 제6,351,506호 참조. 그러나, sEH 억제제를 대사 증후군의 예방 또는 억제에 사용하고 이 증후군과 연관된 복수 상태를 치료하는데 사용하는 것은 본 발명 이전에 알려져 있지 않았다.
대사 증후군은 한 사람에게 존재하는 대사 위험 인자의 군에 의해 특징지어 진다. 대사 위험 인자는 중심 비만(복부 내 및 주변의 과도한 지방 조직), 아테롬성 이상지혈증(혈중 지방 장애 - 주로 높은 트리글리세라이드 및 낮은 HDL 콜레스테롤), 인슐린 저항 또는 글루코스 불내성, 혈전생성 상태(예컨대, 혈중 높은 피브리노겐 또는 플라스미노겐 활성화제 억제제), 및 고혈압(130/85 mmHg 이상)을 포함한다.
일반적으로 대사 증후군은 한 피험체에서 하기 임상적 발현 중 3개 이상의 존재에 근거하여 진단할 수 있다:
a) 남자에게서는 40 인치 (102 cm) 이상 여자에게서는 35 인치 (88 cm) 이상의 상승된 허리둘레를 특징으로 하는 복부 비만 또는 25 이상의 체질량지수(BMI), 또는 다른 양태에서 30 이상의 BMI, 또는 또 다른 양태에서 35 이상의 BMI, 또는 또 다른 양태에서 40 이상의 BMI를 특징으로 하는 비만;
b) 150 mg/dL 이상, 또는 한 양태에서 200 mg/dL 이상, 또는 또 다른 양태에서 215 mg/dL 미만, 또는 또 다른 양태에서 150 mg/dL 이상 200 mg/dL 미만, 또는 또 다른 양태에서 150 mg/dL 이상 215 mg/dL 미만의 상승된 트리글리세라이드;
c) 여자에서 40 mg/dL 미만 및 남자에서 50 mg/dL 미만, 또는 대안적으로 여자에서 35 mg/dL 미만 및 남자에서 45 mg/dL 미만, 또는 대안적으로 여자에서 30 mg/dL 미만 및 남자에서 40 mg/dL 미만, 또는 대안적으로 여자에서 10 mg/dL 내지 40 mg/dL 및 남자에서 10 mg/dL 내지 50 mg/dL, 또는 대안적으로 여자에서 15 mg/dL 내지 40 mg/dL 및 남자에서 15 mg/dL 내지 50 mg/dL, 또는 대안적으로 여자에서 20 mg/dL 내지 40 mg/dL 및 남자에서 20 mg/dL 내지 50 mg/dL, 또는 대안적으로 남여 모두에서 40 mg/dL 내지 50 mg/dL의 고밀도 지단백(HDL)의 감소된 수준;
d) 130/85 mm Hg 이상, 또는 대안적으로 140/90 이상, 또는 대안적으로 150/90 이상, 또는 대안적으로 140/100 이상, 또는 대안적으로 150/100 이상의 고혈압증; 및
e) 100 mg/dL 이상, 또는 대안적으로 110 mg/dL 이상, 또는 대안적으로 120 이상, 또는 대안적으로 100 mg/dL 이상, 그러나 모든 경우 125 mg/dL 미만의 상승된 공복 글루코스.
대사 증후군의 발병을 예방하기 위해 초기 개입하여 이 증후군에 의한 의학적 합병증을 피할 것이 요망된다. 대사 증후군의 예방 또는 억제는 대사 증후군의 소인을 갖지만 아직 발현되지 않은 피험체에 초기 개입을 의미한다. 이러한 피험체는 대사 증후군과 연관된 유전적 소인을 지닐 수 있고 및/또는 이들은 과도한 신체 지방, 잘못된 식단 및 신체적 불활동과 같은 대사 증후군과 연관된 특정 외부 획득 인자를 지닐 수 있다. 추가적으로, 이러한 피험체는 대사 증후군과 연관된 하나 이상의 상태를 보일 수 있다. 이러한 상태는 그들의 초기 형태가 될 수 있다.
따라서, 한 양태에서, 본 발명은 대사 증후군의 소인을 가진 피험체에게 유효량의 sEH 억제제를 투여함으로써 대사 증후군의 발병을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 설명된 화합물 중 하나 이상의 유효량의 투여에 의해 대사 증후군으로 고통받는 포유동물 피험체를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 대사 증후군은 상술한 바와 같이 비만, 상승된 트리글리세라이드 및 고혈압인 임상적 발현의 존재를 특징으로 한다. 대안적으로, 임상적 발현은 상술한 바와 같이 상승된 트리글리세라이드, 감소된 고밀도 지단백 수준 및 고혈압이다. 또 다른 양태에서, 임상적 발현은 상술한 바와 같이 비만, 고혈압 및 고밀도 지단백 감소이다. 또 다른 양태에서, 임상적 발현은 상술한 바와 같이 상승된 트리글리세라이드, 비만 및 감소된 고밀도 지단백이다. 또 다른 양태에서, 임상적 양상은 상술한 바와 같이 감소된 고밀도 지단백의 수준, 고혈압 및 상승된 공복 글루코스이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 설명된 화합물 중 하나 이상의 유효량의 투여에 의해 대사 증후군으로 고통받는 포유동물 피험체를 치료하는 방법을 제공하며, 이때 대사 증후군은 상술한 바와 같이
a) 복부 비만;
b) 상승된 트리글리세라이드;
c) 감소된 고밀도 지단백(HDL)의 수준;
d) 고혈압증; 및
e) 상승된 공복 글루코스
에서 선택된 표 1에 기재된 조합 중 어느 것의 존재를 특징으로 한다.
Figure 112009046672266-PCT00005
또 다른 양태는 피험체에서 대사 증후군과 연관된 하나 이상의 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상태는 초기 당뇨병, 비만, 글루코스 불내성, 고혈압증, 상승된 혈청 콜레스테롤, 감소된 고밀도 지단백, 및 상승된 트리글리세라이드에서 선택된다. 이 방법은 피험체에 피험체에서 발현된 상태 또는 상태들을 치료하는데 유효한 sEH 억제제의 양을 투여하는 것을 포함한다. 이 양태의 한 실시상태에서, 주지된 상태의 둘 이상이 유효량의 sEH 억제제를 피험체에 투여함으로써 치료된다. 이 양태에서, 치료되는 상태는 고혈압의 치료를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 저밀도 지단백(LDL) 및/또는 고밀도 지단백(HDL)의 혈청 수준 개선에 유용하다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 혈청 LDL 감소에 유용하다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 혈청 HDL 증가에 유용하다.
sEH 억제제는 또한 피험체가 대사 증후군을 발현하거나 소인을 갖는지에 관계없이, 비만, 글루코스 불내성, 고밀도 지단백 감소, 고혈압, 고혈압증, 상승된 혈청 콜레스테롤 수준 및 상승된 트리글리세라이드의 수준, 또는 그것의 조합을 포함하는 대사 상태 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 sEH 억제제를 피험체에 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서 대사 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대사 상태는 비만, 글루코스 불내성, 고혈압증, 상승된 혈청 콜레스테롤, 감소된 고밀도 지단백, 및 상승된 트리글리세라이드, 및 그것의 조합을 포함하는 상태로 구성된 군에서 선택된다.
상기 실시상태의 다른 양태에서, 대사 증후군 또는 대사 상태로 고통받는 포유동물 피험체는 신장애로 고통받지 않는다. 다른 양태에서, 상기 실시상태의 포유동물 피험체는 대사 증후군 또는 진성 당뇨병과 연관된 신장애를 갖지 않는다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 신장애의 발현 또는 진행을 억제하지 않는다.
일반적으로, 글루코스, 혈청 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 비만, 및 혈압의 수준은 잘 알려진 요소이며 기술 분야에 알려진 방법으로 용이하게 측정된다.
여러 뚜렷한 범주의 글루코스 불내성이 존재하며, 예를 들어, 1형 진성 당뇨병, 2형 진성 당뇨병, 임신성 진성 당뇨병(GDM), 글루코스 내성 장애(IGT), 및 공복 글루코스 장애 (IFG)를 포함한다. IGT 및 IFG는 정상 혈당 상태로부터 당뇨로의 전이 상태이다. IGT는 75-g 경구 글루코스 내성 테스트(OGTT)에서 dL 당 140 내지 199 mg (7.8 내지 11.0 mmol)의 2시간 글루코스 수준으로서 정의되고, IFG는 공복 환자에서 dL 당 100 내지 125 mg(L 당 5.6 내지 6.9 mmol)의 공복 혈장 글루코스(FG) 값으로서 정의된다. 이들 글루코스 수준은 평균 이상이지만 이 수준 미만은 당뇨로 진단된다. Rao, et al., Amer. Fam. Phys. 69:1961 -1968 (2004).
현재 인식은 글루코스 불내성 또는 당뇨의 발현은 인슐린 저항에 의해 시작되고 보충적인 고인슐린혈증에 의해 악화된다는 것을 제안한다. 2형 당뇨의 진행은 유전적 인자 및 예컨대 비만을 촉진하는 정적인 생활습관 및 나쁜 식이 습관을 포함하는 환경적 또는 획득 인자에 영향을 받는다. 2형 당뇨가 있는 환자는 대개 비만이며 또한 비만은 인슐린 저항과 연관된다.
"초기 당뇨"는 피험체가 증가된 수준의 글루코스, 또는 대안적으로 증가된 수준의 글리코실화된 헤모글로빈을 지니지만 당뇨가 발현되지는 않은 상태를 의미한다. 환자에서 당뇨의 장기 중증도 및 진행의 기준 척도는 글리코실화된 단백질, 통상적으로 글리코실화된 헤모글로빈의 농도이다. 글리코실화된 단백질은 글루코스와 단백질의 자유 아미노기, 통상적으로 N-말단 아미노기의 자발적 반응에 의해 형성된다. HbA1c는 모든 글리코실화된 헤모글로빈의 약 80%를 차지하는 한 특정 타입의 글리코실화된 헤모글로빈(Hb)이며, Hb A 베타쇄의 N-말단 아미노기가 글리코실화된다.
HbA1c 비가역적 형성 및 혈액 수준은 적혈구의 수명(평균 120일)과 혈액 글루코스 농도에 의존한다. 적혈구 내의 글리코실화된 헤모글로빈의 축적은 세포가 그것의 라이프 사이클 동안 노출되는 글루코스의 평균 수준을 반영한다. 따라서 글리코실화된 헤모글로빈의 양은 장기간 혈청 글루코스 조정을 모니터링함으로써 치료의 유효성의 지표가 될 수 있다. HbA1c 수준은 이전의 4주 내지 3달 동안 평균 혈액 글루코스 농도에 비례한다. 그러므로 HbA1c는 시간-평균 혈중 글루코스값을 나타내고, 혈중 글루코스 값, 가장 통상적으로 당뇨 제어를 위한 후보 약물의 임상적 시도과 관련하여 얻어진 측정값에서 관찰되는 넓은 변동으로 되지 않는다. 한 실시상태에서, 6 이상 7 미만의 HbA1c 수준은 통상적으로 초기 당뇨와 연관된다.
비만은 "Clinical Guidelines on the Identification Evaluation and Treatment of overweight and obesity in Adults" The Evidence Report, NIH Publication No. 98-4083, September 1998에 설명된 바와 같이, 피험체의 중량을 측정함으로써 또는 피험체의 체질량지수(BMI)를 측정함으로써 모니터링할 수 있다. BMI는 피험체의 킬로그램 중량을 그/그녀의 미터 키의 제곱으로 나눔으로써 결정된다(BMI = kg/m2). 대안적으로, 비만은 체지방 비율을 측정함으로서 모니터할 수 있다. 체지방 비율은 수중 피험체의 정량, 피부의 핀치를 정밀하게 측정하여 피하지방층의 두께를 결정하는 스킨폴드 테스트, 또는 생체전기 임피던스 분석에 의한 것을 포함하는 해당 분야에 공지된 방법에 의해 측정할 수 있다. 본 발명의 한 양태에서, 비만은 25 이상의 BMI, 또는 다른 양태에서 30 이상의 BMI, 또는 다른 양태에서 35 이상의 BMI, 또는 또 다른 양태에서 40 이상의 BMI를 특징으로 한다.
sEH 억제제
상기 각 실시상태에서, sEH 억제제, 또는 sEH 억제제를 포함하는 조성물의 유효량을 그것을 필요로 하는 피험체에 투여한다. 바람직하게는, sEH 억제제는 일반식(I), 일반식(II), 또는 일반식(IIa)에 나타낸 하기 일반식 또는 특정식 중 하나 이상에 의해 설명된다.
한 양태에서, 화합물은 일반식(I)의 군의 구성원이다:
Figure 112009046672266-PCT00006
상기 식에서:
Q는 O 및 S로 구성된 군에서 선택되고; 그리고
R1 및 R2는 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 치환된 헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
한 양태에서, 화합물은 일반식(II)의 군의 구성원이다:
Figure 112009046672266-PCT00007
상기 식에서:
Q는 O 및 S로 구성된 군에서 선택되고;
R1은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 치환된 헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
X는 C 또는 N이고; 단 X가 C인 경우 고리 A는 페닐이며 X가 N인 경우 고리 A는 피페리디닐이고;
Y는 CO 및 SO2로 구성된 군에서 선택되고;
R3은 알킬, 치환된 알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고; 그리고
m은 0, 1, 및 2로 구성된 군에서 선택된다.
한 양태에서, 화합물은 일반식(IIa)의 구성원이다:
Figure 112009046672266-PCT00008
상기 식에서:
Q는 O 및 S로 구성된 군에서 선택되고;
R1은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 치환된 헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
X는 C 또는 N이고; 단 X가 C인 경우 고리 A는 페닐이며 X가 N인 경우 고리 A는 피페리디닐이고;
Y는 CO 및 SO2로 구성된 군에서 선택되고; 그리고
R3은 알킬, 치환된 알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 선택된다.
일부 양태에서, Q는 O이다.
일부 양태에서, R1은 할로, 알킬, 아실, 아실옥시, 카르복실 에스테르, 아실아미노, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐아미노, (카르복실 에스테르)아미노, 아미노술포닐, (치환된 술포닐)아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노, 및 알킬술포닐에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 양태에서, R1은 4-트리플루오로메틸페닐 또는 4-트리플루오로메톡시페닐로 구성된 군에서 선택된다.
일부 양태에서, R1은 시클로알킬이다. 일부 이러한 양태에서, R1은 아다만틸이다.
다른 양태에서, R3은 알킬이다. 일부 이러한 양태에서, R3은 메틸이다.
다른 양태에서, R3은 헤테로시클로알킬이다. 일부 이러한 양태에서, R3은 모르폴리노이다.
또 다른 실시상태에서, 투여되는 화합물은 화합물, 그것의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염이며, 화합물은 표 2에서 선택된다.
화합물 No. 명칭
1 1-[3-(모르폴리노-4-카르보닐)페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)우레아
2 1-[1-(아세틸)피페리딘-4-일]-3-(아다만트-1-일) 우레아
3 1-[1-(아세틸)피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐) 우레아
4 1-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)우레아
5 1-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]-3-(아다만트-1-일) 우레아
본 발명의 또 다른 양태에서, 일반식 (I), (II), 또는 (IIa)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상을 대사 증후군 또는 하기 중 하나 이상으로부터 선택되는 대사 상태의 치료를 위한 의약품 제조에 사용할 수 있다: 초기 당뇨병, 비만, 글루코스 불내성, 고혈압증, 상승된 혈청 콜레스테롤, 감소된 고밀도 지단백, 또는 상승된 트리글리세라이드.
조성물 및 제형
조성물은 일반적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합하여 sEH 억제제로 구성된다. 허용가능한 담체는 기술 분야에 공지되어 있고 이전에 설명되어 있다. 허용가능한 부형제는 비독성, 보조적 투여이며 화합물의 치료상 이점에 불리한 영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 고체, 액체, 반고체 또는 에어로졸 조성물의 경우 당업자가 일반적으로 이용가능한 가스 부형제일 수 있다.
고체 약학적 부형제는 전분, 셀룰로오스, 탤크, 글루코스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 소듐 클로라이드, 건조 탈지유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의, 예컨대 땅콩유, 대두유, 미네랄유, 참깨유 등을 포함하는 다양한 오일에서 선택할 수 있다. 바람직한 액체 담체, 특히 주입가능한 용액은 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜을 포함한다.
sEH 억제제는 정제, 알약, 캡슐, 반고체, 젤, 경피 패치 또는 용액, 분말, 지속 방출 제형, 용액, 현탁액, 엘릭시르 또는 에어로졸과 같은 어떤 적합한 제형으로 투여될 수 있다. 가장 적합한 제형은 치료되는 질병 또는 장애 및 치료되는 개체에 의해 결정될 것이다.
압축 가스를 본 발명의 sEH 억제제를 에어로졸 형태로 분산시키는데 사용할 수 있다. 이 목적에 적합한 불활성 가스는 질소, 이산화탄소 등이 있다. 다른 적합한 약학적 부형제 및 그들의 제형은 Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)에 설명되어 있다.
하기는 본 발명의 sEH 억제제를 함유하는 대표적인 약학적 제형이다.
정제 제형
하기 성분들을 밀접하게 혼합하고 단일 할선 정제로 압착한다.
성분 정제 당 양, mg
sEH 억제제 400
콘스타치 50
크로스카르멜로스 소듐 25
락토오스 120
마그네슘 스테아레이트 5
캡슐 제형
하기 성분들을 밀접하게 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐에 넣는다.
성분 캡슐 당 양, mg
sEH 억제제 200
락토오스, 스프레이-건조됨 148
마그네슘 스테아레이트 2
현탁액 제형
하기 성분들을 혼합하여 경구 투여를 위한 현탁액을 형성한다(q.s.=충분량).
성분 양
sEH 억제제 1.0 g
푸마르산 0.5 g
염화나트륨 2.0 g
메틸 파라벤 0.15 g
프로필 파라벤 0.05 g
그래뉴당 25.0 g
소르비톨 (70% 용액) 13.0 g
비검 K (Vanderbilt Co) 1.0 g
향료 0.035 mL
착색제 0.5 mg
증류수 q.s. 100 mL 까지
주사가능 제형
하기 성분을 혼합하여 주사가능 제형을 형성한다.
성분 주사 당 양, mg
sEH 억제제 0.2 mg-20 mg
소듐 스테아레이트 완충 용액, 0.4 M 2.0 mL
HCl (1N) 또는 NaOH (1N) q.s. 적합한 pH 까지
물 (증류, 멸균) q.s. 20 mL 까지
좌약 제형
본 발명의 화합물을 Witepsol® H-15(포화된 식물성 지방산의 트리글리세라이드; Riches-Nelson, Inc., New York)과 혼합하여 총중량 2.5 g의 좌약을 제조하고, 하기 조성을 갖는다.
성분 좌약 당 양, mg
sEH 억제제 500 mg
Witepsol®H-15 나머지
상술한 바와 같은 질병 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위해 본원에 설명된 화합물 또는 조성물을 포함하는 의약품이 제공되며, 하나 이상의 임상적 또는 준임상적 요소를 주목함으로써 확인할 수 있다.
병용 치료
대사 증후군의 성질 때문에, 제제와 병용하여 치료하는 경우가 있고 이때 각각은 질병의 한 양태에 영향을 주도록 의도된다. 보다 일반적인 치료 목적을 위해서, 병용 치료가 요망되는 경우가 있다. 병용 치료는 sEH 억제제 및 하나 이상의 추가적 활성제를 함유하는 단일 약학적 투약 제형의 투여, 또는 열, 광과 같은 치료, 및 sEH 억제제 및 각 활성제의 이들 자신의 별도의 약학적 투약 제형으로의 투여를 포함한다. 예컨대, 본 발명의 화합물과, 혈압 등을 낮추는 것으로 알려진 카프토프릴 또는 에나라프릴과 같은 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제 및 혈장 콜레스테롤을 낮추는 아토르바스타틴 또는 플루바스타틴과 같은 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 스타틴과 같은 하나 이상의 다른 제제를 정제 또는 캡슐과 같은 단일 경구 투약 조성물로 함께 사람 피험체에 투여할 수 있거나, 또는 각 제제를 별도의 경구 투약 제형으로 투여할 수 있다. 대사 증후군의 개별 요소의 치료에 유용한 다른 제제는 글리타존(예: 로지글리타존, 피오글리타존) 및 메트포르민으로도 알려진 티아졸리디논과 같은 인슐린 감작제를 포함한다. 혈압을 낮추는 제제는 ACE 억제제(예: 카프티프릴, 퀴나프릴), 안지오텐신II 수용제 길항제(예: 로자탄, 칸데자탄, 올메자탄), 베타 차단제(예: 프로프라놀롤, 메타프롤올, 아테놀올), 이뇨제(예: 푸로사미드, 히드로클로로티아지드), 및 칼슘 채널 차단제(예: 니트렌디핀, 니카르다핀, 페로디핀, 베라파밀, 딜티아젬)를 포함한다. 이상지질혈증에 영향을 미치는 것으로 알려진 제제는 피브레이트(예: 클로피브레이트, 젬피브레이트)를 포함한다. 혈장 콜레스테롤을 낮추는 것으로 알려진 제제는 스타틴(예: 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴) 및 니아신을 포함한다. 병용 치료는 이들 섭생을 모두 포함한다.
투약 및 투여
본 발명은 본원에 설명된 sEH 억제제의 유효량을 그것을 필요로 하는 피험체에 투여하는 것을 일반적으로 포함하는 치료 방법을 제공한다. 이러한 투여의 투약, 빈도 및 시간은 치료제, 치료되는 상태의 성질, 나이, 체중 및 다른 상태 또는 장애의 존재와 같은 피험체의 상태, 치료제의 제형 및 담당의의 판단에 따를 것이다. 본원에 설명된 sEH 억제제 및 조성물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 경구, 비경구, 피하, 근육내, 정맥내 또는 국소 경로를 통해 투여된다. 일반적으로 sEH 억제제는, 상술한 바와 같이 목표 조직, 피험체 및 투여 경로에 따라 필수적으로 변화가 생기지만, 일일 약 0.10 밀리그램(mg) 내지 약 1000 mg의 투약량 범위에서 투여된다. 바람직한 실시상태에서, sEH 억제제는 하루에 1회 또는 2회 경구 투여된다.
sEH 억제제는 일일 약 0.10 mg 내지 1000 mg 범위 내로 투여되고, 보다 바람직하게는 화합물은 일일 약 1 mg 내지 800 mg 범위 내로 투여되고; 더욱 바람직하게는, 화합물은 일일 약 2 mg 내지 600 mg 범위 내로 투여되고; 보다 바람직하게는, 화합물은 일일 약 5 mg 내지 500 mg 범위 내로 투여되고; 더욱 바람직하게는, 화합물은 일일 10 mg 내지 200 mg 범위 내로 투여되고; 더욱 바람직하게는, 화합물은 일일 약 50 mg 내지 100 mg 범위 내로 투여된다.
하기 예는 본 발명의 특정 양태를 설명하고 본 발명을 실행함에 있어 당업자에게 도움을 주기 위해 제공된다. 이들 예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 생각되지 않는다.
합성 화학
본 발명의 sEH 억제제는 하기 일반적인 방법 및 절차를 사용하여 쉽게 입수가능한 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 통상적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지면, 달리 진술하지 않는 한 다른 공정 조건도 사용될 수 있다는 것이 명백할 것이다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매와 함께 변할 수 있지만, 이러한 조건은 통상의 최적 과정에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 당업자게 명백하듯이, 특정 관능기가 원하지 않는 반응을 하는 것을 방지하기 위해 종래의 보호기가 필요할 수 있다. 적합한 여러 관능기에 대한 보호기 및 특정 관능기를 보호 및 탈보호하기 위한 적합한 조건은 기술분야에 잘 알려져 있다. 예컨대, 많은 보호기가 T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999, 및 본원에 언급된 참조문헌에 설명되어 있다.
또한, 본 발명의 sEH 억제제는 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 필요에 따라 이러한 억제제는 순수 입체 이성질체, 즉 개별의 거울상 입체이성질체 또는 부분입체 이성질체로서, 또는 입체이성질체-풍부 혼합물로서 제조 또는 분리될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한 이러한 모든 입체이성질체 (및 풍부한 혼합물)은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 순수 입체이성질체(또는 풍부한 혼합물)은 예를 들어 선택적으로 활성 출발 물질 또는 해당 분야에 잘 알려진 입체선택적 시약을 사용하여 제조할 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 분할제 등을 사용하여 분리할 수 있다.
하기 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나 공지된 절차 또는 그 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemce 또는 Sigma (St. Louis, Missouri, USA)와 같은 시중의 공급자로부터 많은 출발 물질이 이용가능하다. Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)와 같은 표준 참조 문헌에 설명된 절차 또는 그 명백한 변형에 의해 다른 것들을 제조할 수 있다.
본 발명의 다양한 출발 물질, 중간체 및 화합물은 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류 및 크로마토그래피와 같은 종래의 기술을 사용하여 적절한 때 분리 및 정제될 수 있다. 이러한 화합물의 특징은 녹는점, 질량 스펙트럼, 핵자기 공명 및 다양한 다른 분광 분석을 사용하여 행할 수 있다.
하기 도식 1은 일반식(I)의 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성방법을 설명한다.
도식 1
Figure 112009046672266-PCT00009
본 발명의 화합물의 합성을 도식 1에 나타내며, 이때 Q, R1, 및 R2는 앞서 정의한 바와 같다. 구체적으로, 아민 1.1은 적절한 이소시아네이트 1.2와 반응하여 식 I의 해당 우레아 또는 티오우레아를 형성한다. 통상적으로, 우레아의 형성은 0 내지 10℃에서 DMF(디메틸포름아미드)와 같은 극성 용매를 사용해여 행한다. 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트 1.2는 공지된 화합물이 될 수 있거나 또는 종래의 합성 절차에 의해 공지된 화합물로부터 제조할 수 있다. 적합한 이소시아네이트는 단지 예로서 아다만틸 이소시아네이트, 시클로헥실 이소시아네이트, 페닐 이소시아네이트, 트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트, 클로로페닐 이소시아네이트, 플루오로페닐 이소시아네이트, 트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트 등을 포함한다.
도식 2는 일반식(I)의 피페리디닐 우레아 화합물의 제조와 관련된 도식 1의 방법을 나타낸다.
도식 2
Figure 112009046672266-PCT00010
도식 2는 또한 일반식(II)의 화합물의 합성을 위해 사용될 수 있으며, 이때 설명 목적으로 고리 A는 피페리디닐 고리이고 Q, Y, R1, R3, 및 m은 앞서 정의되어 있다. 이소시아네이트 2.1와 아민 2.2의 반응은 2.3의 해당 우레아 또는 티오오레아를 형성한다.
도식 2에서, N-(YR3) 치환된 피페리디닐 아민은 하기 도식 3에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다:
도식 3
Figure 112009046672266-PCT00011
여기서 Y 및 R은 상기 정의된 바와 같고 LG는 할로기, 토실기, 메실기 등과 같은 이탈기이고, PG는 tert-부톡시카르보닐(Boc)기와 같은 종래의 아미노 보호기이다. 3.1과 보호된 아미노피페리딘 3.2의 반응은 관능화된 아민 3.3을 형성한다. 보호기의 제거는 2.2를 형성한다. 이들 반응 모두는 통상적이며 기술 분아에 잘 알려져 있다.
하기 도식은 식 I 및/또는 II의 화합물의 바람직한 제조방법을 설명한다. 구체적으로, 도식 4에서, 4-아미도피페리딘기는 단지 설명 목적으로 채용되었고 이 도식은 N-(1-아실피페리딘-4-일)-N'-(아다만트-1-일) 우레아 화합물의 합성을 설명한다:
도식 4
Figure 112009046672266-PCT00012
여기서 R3은 본원에 정의된다.
도식 4에서, 화합물 4.1의 아미노기는 종래의 조건을 사용하여 아실화된다. 구체적으로, 화학양론적 당량 또는 약간 과잉의 카르복실산 무수물 4.2 (단지 설명 목적으로 사용됨)이 테트라히드로푸란, 클로로푸란, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등과 같은 적합한 비활성 희석제의 존재하에서 화합물 4.1과 반응한다. 산 클로라이드를 산 무수물 대신 사용하는 경우, 반응은 통상적으로 과잉의 적합한 염의 존재하에서 행하여 반응 동안 발생된 산을 제거한다. 적합한 염기는 기술분야에 잘 알려져 있으며 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등을 단지 예로서 포함한다.
반응은 통상적으로 약 1시간 내지 약 24시간 내에 발생하는 반응의 실질적인 종료에 충분한 시간 동안 약 0 내지 40℃의 온도에서 통상적으로 행한다. 반응 종료시, 아실피페리딜아미드, 화합물 4.3는 침전, 증발, 크로마토그래피, 결정화 등과 같은 종래의 조건에 의해 분리되거나, 또는 대안적으로 분리 및/또는 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수 있다. 특정 경우, 화합물 4.3이 반응으로부터 침전된다.
그 다음 화합물 4.3은 종래의 조건하에서 호프만 재배열 조건으로 처리하여 이소시아네이트 화합물 4.4을 형성한다. 특정 경우, 호프만 재배열 조건은 (디아세톡시요오드)벤젠, 염기/브로민, 염기/염소, 염기/하이포브로마이드, 또는 염기/하이로클로라이드에서 바람직하게 선택된 산화제와 반응하는 것을 포함한다. 구체적으로, 거의 화학양론적 당량의 N-아실-4-아미도피페리딘, 화합물 4.4, 및, 예컨대 (디아세톡시요오드)벤젠을 아세토니트릴, 클로로포름 등과 같은 적합한 비활성 희석제의 존재하에서 병용한다. 반응은 통상적으로 약 40 내지 약 100℃의 온도에서, 바람직하게는 약 70 내지 약 85℃의 온도에서 통상적으로 약 0.1 내지 12시간 내에 발생하는 반응의 실질적인 종료에 충분한 시간 동안 행한다. 반응 종료시, 중간체 이소시아네이트, 화합물 4.4을 침전, 증발, 크로마토그래피, 결정화 등과 같은 종래의 조건으로 분리할 수 있다.
대안적으로 그리고 바람직하게는, 이 반응은 아다만틸 아민, 화합물 4.5의 존재하에서 행하여, 이소시아네이트, 화합물 4.4의 형성시 이 화합물의 이소시아네이트 관능성을 화합물 4.5의 아미노 관능성과 제자리 반응시켜서 화합물 4.6을 제공할 수 있다. 이 실시상태에서, 중간체 이소시아네이트의 산출량은 아다민틸 아민에 비하여 과량으로 그리고 통상적으로 사용되는 아다만틸 아민의 당량수에 기초하여 약 1.1 내지 약 1.2 당량의 양으로 바람직하게 사용된다. 반응 조건은 상술한 바와 동일하며 결과 생성물은 침전, 증발, 크로마토그래피, 결정화 등과 같은 종래의 조건에 의해 분리될 수 있다.
화합물 4.4은 안정한 중간체이다. 특정 경우, 화합물 4.3은 실질적으로 불순물 없이 형성된다. 한편, 도식 4는 텔레스코핑 반응 공정으로 행할 수 있다.
하기 도식 5는 우레아 화합물의 대안적 합성을 설명하며 여기서 설명 목적으로 다시 4-아미도피페리딘을 사용한다:
도식 5
Figure 112009046672266-PCT00013
여기서 R3 및 PG는 본원에 정의된 바와 같으며 X는 OH, 할로 및 -OC(O)R3으로 구성된 군에서 선택된다.
구체적으로, 도식 5에서, 피페리디닐 고리에 대한 아다만틸 우레아의 커플링은 피페리디닐 질소 원자의 아실화 전에 일어난다. 도식 5에서, 화합물 5.1의 아민 관능성은 기술분야에 잘 알려진 종래의 아미노 보호기(PG)를 사용하여 보호된다. 특정 경우, 아미노 보호기는 벤질 클로라이드 및 벤질 브로마이드로부터 유도될 수 있는 벤질 보호기이다. 화합물 5.3은 호프만 재배열 조건으로 처리하여 상기 상세히 설명한 방법으로 이소시아네이트 화합물 5.4을 형성한다. 화합물 5.4는 안정한 중간체이다. 화합물 5.4와 아다만틸 아민의 반응은 도식 4와 같이 행하며 바람직하게는 단일 반응 단계에서 행하고 여기서 중간체 화합물 5.4는 아다만틸 아민, 화합물 5.5과 제자리 반응하여 화합물 5.6을 형성한다. 화합물 5.6은 보호기를 제거하는 조건으로 처리하여 화합물 5.7을 얻는다. 특정 경우, 보호기는 벤질이고 제거 조건은 메탄올 및 포름산과 함께 팔라듐-탄소이다. 화합물 5.7은 화합물 5.8로 아실화되어 상기 도식 4와 같이 화합물 5.9을 형성한다.
하기 도식 6은 N-(1-알킬술포닐피페리딘-4-일)-N'-(아다만트-1-일) 우레아의 합성을 설명한다:
도식 6
Figure 112009046672266-PCT00014
여기서 R3은 본원에 정의된다.
구체적으로, 도식 6에서, 아미노 화합물 6.1은 술포닐 할라이드, 화합물 6.2 (단지 설명 목적으로만 사용됨)와 반응하여 술폰아미드 화합물 6.3을 제공한다. 이 반응은 통상적으로 화합물 6.1을 적어도 하나의 당량, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 2 당량의 술포닐 술포닐 할라이드(술포닐 클로라이드와 같이 설명 목적으로)를 디클로로메탄, 디클로로포름 등과 같은 비활성 희석제에서 반응시킴으로써 행한다. 일반적으로, 반응은 약 -10 내지 약 20℃의 온도에서 약 1 내지 24시간 동안 행하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 이 반응은 적합한 염기의 존재하에서 행하여 반응 동안 발생된 산을 제거한다. 적합한 염기는, 예로서 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 3차 아민을 포함한다. 대안적으로, 쇼텐-바우만-형 조건하에서 염기로서 수산화나트륨과 같은 수성 알칼리를 사용하여 반응을 행할 수 있다. 반응 종료시, 얻어진 술폰아미드, 화합물 6.3을 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등을 포함하는 종래의 방법에 의해 회수하거나, 대안적으로 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에서 사용한다.
화합물 6.3을 상술한 호프만 재배열 조건으로 처리하여 이소시아네이트 화합물 6.4을 형성한다. 화합물 6.4과 아다만틸 아민, 화합물 6.5의 반응을 도식 4와 같이 행하고 바람직하게는 단일 반응 단계로 행하며 여기서 이소시아네이트, 화합물 6.4는 아다만틸 아민, 화합물 6.5와 제자리 반응하여 화합물 6.6을 형성한다. .
상기 반응에서 사용되는 술포닐 클로라이드는 공지된 화합물이거나 또는 종래 합성 과정에 의해 공지된 화합물로부터 제조할 수 있는 화합물이다. 이러한 화합물은 통상으로 포스포러스 트리클로라이드 및 포스포러스 펜타클로라이드를 사용하여 해당 술폰산으로부터 제조된다. 이 반응은 일반적으로 순수하게 또는 디클로로메탄과 같은 비활성 용매에서 약 0 내지 80℃의 범위 내의 온도에서 약 1시간 내지 약 48시간 동안 술폰산을 약 2 내지 5 몰당량 포스포러스 트리클로라이드 및 포스포러스 펜타클로라이드와 접촉시킴으로써 행하여 술포닐 클로라이드를 산출한다. 대안적으로, 술포닐 클로라이드는 티올을 종래의 반응 조건하에서 염소(Cl2) 및 물로 처리함으로써 해당 티올 화합물, 즉 식 R3-SH의 화합물로부터 제조할 수 있으며, 여기서 R3는 본원에 정의된다.
화합물 6.4는 안정한 중간체이다. 특정 경우, 화합물 6.3은 실질적으로 불순물 없이 형성된다. 한편 도식 6은 텔레스코핑 반응 공정으로 행할 수 있다.
하기 도식 7은 우레아 화합물의 대안적 합성을 설명한다.
도식 7
Figure 112009046672266-PCT00015
여기서 R3, X 및 PG는 본원에 정의되었다.
구체적으로, 도식 7에서, 피페리디닐 고리에 대한 아다만틸 우레아, 화합물 7.5의 커플링은 피페리디닐 질소 원자의 술포닐화 전에 일어난다. 도식 7에서, 화합물 7.1의 아민 관능성은 기술분야에 잘 알려진 종래의 아미노 보호기(PG)를 사용하여 보호된다. 특정 경우, 아미노 보호기는 벤질 클로라이드 및 벤질 브로마이드로부터 유도될 수 있는 벤질 보호기이다. 화합물 7.3은 호프만 재배열 조건으로 처리하여 상기 상세히 설명한 방법으로 이소시아네이트 화합물 7.4을 형성한다. 화합물 7.4는 안정한 중간체이다. 화합물 7.4와 아다만틸 아민, 화합물 7.5의 반응은 도식 4와 같이 행하며 바람직하게는 단일 반응 단계에서 행하고 여기서 중간체 화합물 7.4는 아다만틸 아민, 화합물 7.5과 제자리 반응하여 화합물 7.6을 형성한다. 화합물 7.6은 보호기를 제거하는 조건으로 처리하여 화합물 7.7을 얻는다. 특정 경우, 보호기는 벤질이고 제거 조건은 메탄올 및 포름산과 함께 팔라듐-탄소이다. 화합물 7.7은 화합물 7.8로 아실화되어 상기 도식 6와 같이 화합물 7.9을 형성한다.
일반식(I), 일반식(II) 및 일반식(IIa)의 화합물 제조에 적합한 공정의 다른 합성은 2008년 1월 28일 제출된 Gless, 미국 특허 출원 일련 번호 12/021,090에 개시되어 있으며, 이는 2007년 1월 29일 제출된 미국 가특허출원 제60/887,114호 및 2007년 9월 13일 제출된 60/972,177의 35 U.S.C. §119(e) 하의 이익을 주장하며, 모든 출원은 그 전체로 본원에 포함된다.
하기 실시예는 본 발명의 특정한 양태를 예시하고 당업자가 본 발명을 실시하는데 도움을 주기 위해서 제공된다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 생각되지 않는다.
하기 실시예 및 명세서에 걸쳐서, 하기 약어는 하기 의미를 갖는다. 정의되지 않으면 그 용어는 그들의 일반적으로 수용되는 의미를 갖는다.
aq. = 수성
bd = 브로드한 이중선
bm = 브로드한 다중선
brs = 브로드한 단일선
bt = 브로드한 삼중선
Boc = tert-부톡시카르보닐
d = 이중선
DCM = 디클로로메탄
DMAP = 디메틸아미노피리딘
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
eq. = 당량
EtOAc = 에틸 아세테이트
g = 그램
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS = 액체 크로마토그래피 질량 분광
m = 다중선
M = 몰랄
mg = 밀리그램
MHz = 메가헤르츠
mL = 밀리리터
mM = 밀리몰랄
mmol = 밀리몰
m.p. = 녹는점
MS = 질량 분광
N = 노르말
NMR = 핵자기 공명
s = 단일선
t = 삼중선
TLC = 박층 크로마토그래피
μL = 마이크로리터
하기 실시예에서 모든 경우, 지정 "화합물 X"은 상기 표 2에서 확인되는 화합물을 의미하며, 여기서 X는 1 내지 5의 숫자이다.
실시예 1
1-[1-(아세틸)피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐) 우레아 (화합물 3)의 합성
tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
딘-스타크 트랩 및 응축기가 구비된 250 mL 3목 플라스크에서 4-아미노피페리딘 (5.0 g, 50 mmol, 1 eq.)을 톨루엔(130 mL) 내의 벤즈알데히드(5.1 mL, 50 mmol, 1 eq.)의 용액에 첨가하였다. 응축기의 상부에 질소관을 연결하고, 반응물을 3시간 동안 환류하였고, 이 시간 동안 물이 딘-스타크 트랩에서 응축되는 것이 보였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 Boc 무수물(5.8 mL, 50 mmol, 1 eq.)을 5분에 걸쳐서 첨가하였다. 반응물을 N2의 블랭킷하에서 밤새 교반하였다. 그 다음 용매를 진공하에서 제거하고 NaHSO4 (수중 1M, 50 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반한 다음 디에틸 에테르(250 mL)와 물(250 mL)로 분할하였다. 수성층을 분리하고, 디에틸 에테르(3 X 150 mL)로 세정하고, pH가 약 11일 때까지 NaOH 용액을 염기화하였다. 얻어진 용액을 DCM (4 X 200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 위에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜서 황색 오일로서 8.0g tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 제공하였다.
tert-부틸 4-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
4-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 (1.0 eq.)를 에탄올(10 체적) 내의 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (1 eq.)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 5O℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 조 생성물을 디에틸 에테르에서 결정화하여 흰색 고체로서 tert-부틸 4-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피페리딘-l-카르복실레이트를 제공하였다.
1-(피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)우레아의 제조
tert-부틸 4-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피페리딘-1-카르복실레이트를 밤새 MeOH/HCl에서 교반하였다. 용매를 제거하고 흰색 고체 침전이 보일때 까지 디에틸 에테르에서 교반하였다. 여과에 의해 침전물을 수집하여 히드로클로라이드 염으로서 1-(피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 제공하였 다.
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (화합물 3)의 제조
얼음물 배스로 냉각된 DCM (150 mL) 내의 1-(피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (10.3 g, 35.8 mmol)의 용액에 연속하여 Et3N (14.9 mL, 107 mmol) 및 아세트산 무수물 (5.0 mL, 53.8 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 얻어진 침전물을 여과하고, DCM (2 x 50 mL)으로 세정하고, 고진공하에서 4시간 동안 건조하여 백색 고체로서 1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아를 제공하였다(8.4 g, 71%). HPLC 순도 99.0%; m.p.: 240- 248℃; MS: 330 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.79 (s, 1H, NH), 7.62-7.48 (m, 4H), 6.18 (d, 1H, J=7.5 Hz, NH), 4.11 (d, J=15 Hz, 1H), 3.89-3.72 (m, 2H), 3.08 (t, 1H), 2.91 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.45-1.07 (m, 2H).
실시예 2
1-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐) 우레아(화합물 4)의 제조
얼음물 배스로 냉각된 DCM (150 mL) 내의 1-(피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (10.8 g, 37.6 mmol)의 용액에(상기와 같이 제조됨) 연속하 여 Et3N (15.7 mL, 113 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (4.37 mL, 56.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 교반하였다. 물 (200 mL)을 첨가하고 혼합물을 또 다른 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고(2 x 50 mL), 18시간 동안 건조하여 표제 생성물을 산출하였다(3.6 g). 여과로부터 상청액을 상분리하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 추가 4.0 g 생성물을 제공하였다. 조합된 조 생성물(7.6 g)을 EtOAc로부터 재결정화하여 흰색 고체로서 순수한 생성물을 제공하였다(3.15 g, 23%). HPLC 순도 93.8%; MS: 366 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3 + DMSO-d6): δ 8.03 (s, 1H, NH), 7.12-7.00 (m, 4H), 5.86 (s, 1H), 3.37-3.20 (m, 3H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.58-2.41 (m, 4H), 1.72-1.58 (m, 2H), 1.24-1.08 (m, 2H).
실시예 3
1-[3-(모르폴리노-4-카르보닐)페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐) 우레아(화합물 1)의 제조
DMF (10 mL) 내의 4-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 (350 mg, 1.87 mmol) 및 3-아미노-벤조산(450 mg, 3.28 mmol)의 용액을 밤새 70℃에서 가온하였다. 반응물을 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (5 mL) 및 1N aq. HCl (5 mL)을 얼음 배스 냉각하면서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 얻어 진 고체를 여과하고, 물, 헥산으로 세정하고, 진공 오븐에서 건조하였다. 조 생성물을 아세톤/헥산으로부터 재결정화하여 백색 고체로서 310 mg (51%) 생성물을 산출하였다, m.p. 271-274.
DCM (15 mL) 내의 상기 생성물(254 mg, 0.782 mmol), 모르폴린(150 mg, 1.72 mmol), 및 DMAP(102 mg, 0.831 mmol)의 용액에 N-[(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (190 mg, 0.991 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고 1N aq. NaOH, 1 N aq. HCl, 및 물로 세정하였다. 에틸 아세테이트층을 소듐 술페이트 위에서 건조하고 농축하여 조 생성물을 제공하고, EtOAc/MeOH을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서 생성물 138 mg (45%)을 산출하였다, m.p.: 167-171; 질량 394[M+1].
1HNMR(3OO MHz; CDCl3); δ: 3.5-3.9(m, 8H,4*CH2,); 6.94-7.5(m, 8H, Ar.CH); 7.8 & 8.2 (brs, 2H, 2*NH); LCMS 순도: 98%.
실시예 4
1-[1-(아세틸)피페리딘-4-일]-3-(아다만트-1-일) 우레아 (화합물 2)의 합성
N-아세틸 피페리드-4-일 아미드의 제조
반응기를 질소 대기하에서 1.00 몰-당량의 4-피페리딘카르복사미드, 15.9 몰-당량의 THF, 및 1.23 몰-당량의 N,N-(디이소프로필)에틸아민으로 채웠다. 얻어진 혼합물을 내부에서 20℃로 냉각하고, 30℃ 미만의 내부 온도를 유지하도록하는 속 도로 1.10 몰-당량의 아세트산 무수물을 첨가하였다. 첨가 종료 후, 20℃의 내부 온도를 유지하면서 반응 혼합물을 교반하였다. 미반응 4-피페리딘카르복사미드의 양이 N-아세틸 피페리드-4-일 아미드 생성물에 비하여 1% 미만일 때까지 반응물 함량을 모니터하였다(통상적으로 약 4-10 시간). 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고 THF으로 세정하여 과잉의 (디이소프로필)에틸아민 히드로클로라이드를 제거하였다. 고체 생성물을 내부 온도 ≤50℃를 유지하면서 질소 블리드 하에서 진공 오븐에서 일정한 중량으로 건조하여 백색 고체로서 94% 수율로 생성물을 산출하였다.
1H NMR(CD3OD) δ: 4.48-4.58 (bd, 1H), 3.92-4.01 (bd, 1H), 3.08-3.22 (m, 1H), 2.62-2.74 (m, 1H), 2.44-2.53 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.88-1.93 (m, 2H), 1.45-1.72 (m, 2H); MS: 171 [M+H]+; m.p.172-174℃
1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(아다만트-1-일) 우레아의 제조
반응기를 1.00 몰-당량의 N-아세틸 피페리드-4-일 아미드, 0.87 몰-당량의 1-아다만틸 아민 및 49.7 몰-당량의 아세토니트릴로 채우고 얻어진 혼합물을 질소 대기하에서 75℃ 내부로 가열하였다. (디아세톡시요오드)벤젠 (1.00 몰-당량)을 반응 혼합물이 75-80℃ 내부를 유지하도록 나누어 첨가하였다. (디아세톡시요오드)벤젠을 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃ 내부로 가열하였다. 미반응 1-아다만틸 아민의 양이 생성물 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-N'-(아다만트-1-일) 우레아에 비하여 5% 미만이 될 때 까지 반응 성분을 모니터하였다(통상적으로 약 1-6시간). 종료 후, 반응 혼합물을 25℃ 내부로 냉각하고, 내부 온도를 40℃ 이하로 유지하면서 진 공하에서 약 24 몰-당량의 용매를 증류하였다. 반응 혼합물을 0 - 5℃ 내부로 교반하면서 냉각하고 추가로 2시간 동안 교반하였다. 기술적 생성물을 여과로 수집하고 아세토니트릴로 세정하였다. ≤50℃ 내부 온도를 유지하면서 질소 블리드하에서 진공 오븐에서 조 생성물을 일정한 중량으로 건조하였다. 건조된 조 생성물을 4시간 동안 20±5℃ 내부 온도를 유지하면서 물로 슬러리화한 다음 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 질소 대기하에서 헵탄으로 세정한 다음 ≤70℃ 내부 온도를 유지하면서 질소 블리드 하에서 진공 오븐에서 일정한 중량으로 건조하여 백색 고체로서 1-아다만틸 아민에 기초하여 72% 수율로 생성물을 산출하였다.
1H NMR(DMSO-d6) δ: 5.65-5.70 (bd, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.61-3.70, (m, 1H), 3.46-3.58 (m, 1H), 3.04-3.23 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.84 (s, 6H), 1.64-1.82 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.13-1.25 (m, 1H), 1.00-1.12 (m, 1H); MS: 320 [M+H]+; m.p.202-204℃
실시예 5
1-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]-3-(아다만트-1-일) 우레아 (화합물 5)의 합성
N-메탄술포닐 피페리드-4-일 아미드의 제조
반응기를 질소 대기하에서 1.0 몰-당량의 4-피페리딘카르복사미드, 16.4 몰-당량의 THF, 및 1.2 몰-당량의 N,N-(디이소프로필)에틸아민으로 채웠다. 얻어진 혼합물을 0-5℃ 내부로 냉각하고, 10℃ 미만의 내부 온도를 유지하는 속도로 1.2 몰- 당량의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 첨가 종료 후, 온도가 20℃로 상승하도록 반응 혼합물을 교반하였다. 미반응 4-피페리딘카르복사미드의 양이 N-메탄술포닐 피페리드-4-일 아미드 생성물에 비하여 1%가 될 때까지 반응 성분을 모니터하였다(통상적으로 약 2-12시간). 침전된 생성물을 여과에 의해 수집한 다음 디클로로메탄으로 세정하여 과잉의 (디이소프로필)에틸아민 히드로클로라이드를 제거하였다. ≤50℃ 내부 온도를 유지하면서 질소 블리드하에서 진공 오븐에서 고체 생성물을 일정한 중량으로 건조하여 연한 황색 고체로서 87% 수율로 생성물을 산출하였다.
1H NMR(DMSO-d6) δ: 7.30 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.46-3.59 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.60-2.76 (m, 2H), 2.08-2.24 (m, 1H), 1.70-1.86 (m, 2H), 1.43-1.62 (m, 2H); MS: 207 [M+H]+; m.p.126-128℃
1-(1-메탄술포닐 피페리딘-4-일)-3-(아다만트-1-일) 우레아의 제조
반응기를 1.00 몰-당량의 N-메탄술포닐 피페리드-4-일 아미드, 1.06 몰-당량의 1-아다만틸 아민, 및 39.3 몰-당량의 아세토니트릴로 채우고, 얻어진 혼합물을 질소 대기하에서 40℃ 내부로 가열하였다. (디아세톡시요오드)벤젠(1.20 몰-당량)을 반응 혼합물이 75℃ 내부 이하를 유지하도록 분할하여 첨가하였다. (디아세톡시요오드)벤젠 첨가 후, 반응 혼합물을 65-70℃ 내부에서 가열하고, 미반응 1-아다만틸 아민의 양이 생성물 N-(1-메탄술포닐 피페리딘-4-일)-N'-(아다만트-1-일) 우레아에 비하여 5% 미만이 될 때까지 반응 성분을 모니터하였다(통상적으로 약 6시간 미만). 얻어진 혼합물을 20℃ 내부로 냉각하고 여과하여 소량의 불용성 물질을 제거하였다. 여과액을 48시간 동안 방치하고 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하였다. ≤50℃의 내부 온도를 유지하면서 질소 블리드하에서 진공 오븐에서 일정한 중량으로 고체 생성물을 건조하여 N-메탄술포닐 피페리드-4-일 아미드에 기초하여 58% 수율로 생성물을 산출하였다.
1H NMR(CDCl3) δ: 3.95-4.08 (m, 2H), 3.74-3,82 (m, 2H), 3.63-3.82 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 5H), 1.90 (s, 6H), 1.67 (s, 6 H), 1.40-1.50 (m, 2H); MS: 356 [M+H]+; m.p. 228-229℃
억제 퍼센트
화합물 1-5 각각의 억제 퍼센트를 하기 과정에 따라 결정하였다:
반응을 위한 기질은:
Figure 112009046672266-PCT00016
시아노(2-메톡시나프탈렌-6-일)메틸 (3-페닐옥시란-2-일)메틸 카르보네이트(CMNPC; Jones P. D. et. al; Analytical Biochemistry 2005; 343: pp. 66-75)이었다.
표준 96 웰 플레이트는 통상적으로 문자로 식별되는 행과 숫자로 식별되는 열을 갖는다. 그러므로, 웰 A2는 플레이트의 제1행 제2열의 웰을 의미한다.
블랙 96 웰 플레이트에서, 모든 웰을 150 μL 버퍼 A (버퍼 A: Bis/Tris HCl, 25 mM, pH 7.0 플러스 0.1 mg/mL BSA)로 채웠다. DMSO (2 마이크로리터)를 웰 A2 및 A3에 첨가한 다음 2μL 억제제 용액을 A1 및 A4 내지 A12에 첨가하였다. 150 μL 버퍼 A를 행 A에 첨가한 다음, 수회 혼합하고 150μL 용액을 행 B로 이동시켰다. 이 혼합 및 이동을 행 H까지 반복하였다. 20 μL 버퍼 A를 열 1 및 2에 첨가한 다음 20 μL 효소 용액을 열 3 내지 12에 첨가하였다. 플레이트를 30℃ 플레이트 판독기에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 동안, 3.68mL 버퍼 A를 266 μL 0.5 mM 기질 용액과 혼합하여 기질의 작동 용액을 제조하였다. t=0에서, 30μL 작동 기질 용액을 첨가하고 판독을 시작하였다([S]final: 5 μM). 형광 플레이트 판독기(Spectromax M5, Molecular Devices)를 사용하여 10분 동안 30초 마다 ex: 330 nm (대역폭 20 nm) 및 em: 465 nm (대역폭 20 nm)에서 판독을 행하였다.
표 3은 50 nM에서 테스트하였을 때 화합물 1-5 (표 2에 나타냄)의 억제 퍼센트를 나타낸다.
화합물 50 nM에서 억제 %
1 82
2 89
3 81
4 85
5 94
실시예 6
대사 증후군 모델 1
식이요법으로 유도된 비만 마우스 모델을 사용하여 대사 증후군 및 그것에 관련된 부정적인 상태의 치료에 대한 sEH 억제제 1-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]-3-(아다만트-1-일) 우레아 (화합물 5)의 효능을 평가하였다.
7-8주된 수컷 C57B1/6 마우스를 사용하여 연구를 행하였다. 연구 시작 이전에 마우스를 최소 5일 동안 순응시키고 12:12 명기/암기 사이클 마이크로아이솔레이터에서 케이지 마다 5마리 수용하였다(모든 작업은 Bio Bubble Hood TM에서 행함). 물과 음식물을 자유롭게 제공하였다.
총 11주 동안 마우스에 고지방, 고프럭토스 규정식을 제공하였고, 처음 5주 내에 동물은 비만, 인슐린 저항으로 되었고, 혈장 콜레스테롤이 증가하고 경미한 고혈압을 나타내었다. 마우스를 3그룹으로 분리하고, 각 그룹은 고지방, 고프럭토스 식이요법의 처음 5주 후의 10마리 마우스로 구성된다. 마우스는 고지방, 고프럭토스 식이요법을 계속하였고 또한 총 11주 연구 중 나머지 6주 동안 치료받기 시작했다. 치료 단계 동안, 그룹 1은 하루에 2회 6주 동안 비히클 단독 경구 투여하였고(대조군); 그룹 2는 하루에 2회 6주 동안 20 mg/kg 화합물 5을 경구 투여하였고; 그룹 3은 6주 동안 하루에 2회 60 mg/kg 화합물 5을 경구 투여하였다. 연구의 치료 단계 시작 후 3주 및 5.5주 간격으로, 글루코스 내성 테스트를 행하였다. 치료 단계 시작시 및 투약 5주 후, 혈장 콜레스테롤 측정을 위해 샘플을 수집하였다. 연구의 치료 단계의 시작 3주 후 혈압을 측정하였다.
결과
비만
화합물 5의 용량으로 치료된 마우스는 체중 증가가 지속된 비히클 대조군에 비하여 체중 안정화를 나타내었다(도 1). 이 체중 안정화는 화합물 5의 투약 개시와 함께 시작한다.
글루코스 내성
도 2A-C 및 3A-B는 0, 15, 30, 60, 90, 및 120 분에 마우스 피험체로부터 얻어진 혈청 샘플에서 mg/dL로 측정한 글루코스의 양을 나타낸다. 도 2A는 투약전, 화합물의 투여 3주 후 및 화합물의 투여 5.5주 후, 또는 고지방, 고프럭토스 식이요법의 개시 8 또는 10.5 주 후에 취한 혈청 샘플을 사용하여 20 mg/kg 화합물 5 투여한 마우스로부터 얻어진 데이터를 나타낸다. 도 2B는 투약전, 화합물의 투여 3주 후 및 화합물의 투여 5.5주 후, 또는 고지방, 고프럭토스 식이요법의 개시 8 또는 10.5 주 후에 취한 혈청 샘플을 사용하여 60 mg/kg 화합물 5 투여한 마우스로부터 얻어진 데이터를 나타낸다. 도 2C는 투약전, 비히클의 투여 3주 후 및 화합물의 투여 5.5주 후, 또는 고지방, 고프럭토스 식이요법의 개시 8 또는 10.5 주 후에 취한 혈청 샘플을 사용하여 비히클 단독 투여된 마우스(대조군)로부터 얻어진 데이터를 나타낸다. 도 2D에서, 0 내지 120분 사이의 데이터에 대한 곡선 아래의 면적(AUC)을 모든 GTT 데이터에 대하여 산출하였다. 글루코스의 투약 후 0 내지 120분에 선형 사다리꼴 면적 합산을 사용하여 AUC을 산출하였다. 이 GTT 묘사 방법은 GTT를 행한 상이한 시점에서 모든 그룹의 정량 비교를 가능하게 한다. 도 3A 및 3B는 고지방, 고프럭토스 식이요법의 시작 후 8주(도 3A) 및 고지방, 고프럭토스 식이요법의 시작 후 10.5주(도 3B) 또는 화합물의 투여 후 3주, 및 화합물의 투여 후 5.5주에, 20 mg/kg 화합물 5, 60 mg/kg 화합물 5, 또는 비히클 단독 일일 2회 경구 투여된 마우스로부터 얻어진 혈장 글루코스 수준 데이터를 나타낸다.
이들 도면에 나타낸 바와 같이, GTT(복강내 글루코스 내성 테스트) 테스트로 결정된 바와 같이 화합물 5 치료된 마우스는 대조군에 비하여 혈청 글루코스 감소를 나타내었다. 이 결과는 화합물 5 치료된 마우스가 글루코스 취급을 개선하여 글루코스 불내성을 감소시켰다는 것을 나타낸다. 일일 2회 20 및 60 mg/kg 화합물 5을 모두 수용한 동물은 비히클 치료된 동물에 비하여 그리고 치료 시작시 값에 비하여 복강내 글루코스 주사 후 혈장 글루코스에 대한 곡선 아래에 통계적으로 낮은 면적을 가졌다(p < 0.01). 화합물 5를 수용한 두 마우스 그룹에서 혈장 글루코스 감소는 고지방, 고프럭토스 식이요법 시작 후 8주에 화합물의 투여 시작 후 3주(도 2A-2D) 및 화합물의 투여 시작 후 3주(도 3A) 및 고지방 고프럭토스 식이요법 시작 후 10.5주 및 화합물의 투여 시작 후 5.5주(본 분석에서 수집한 최후 시점)(도 3B)에 검출가능하다. 이 혈장 글루코스 감소는 화합물 5 치료를 사용한 글루코스 취급의 치료상 개선을 반영한다.
혈압
비히클 그룹에서 최고 및 최저 혈압(mm Hg로 측정)을 고지방 및 고프럭토스 식이요법의 8주 후 C57B1/6 마우스에서 정상 혈압과 비교하여 평가한다. 최고 및 최저 혈압 모두 대조군에 비하여 화합물 5로 치료한 마우스에서 감소하였다(도 4A 및 4B). 하루에 2회 60 mg/kg 수용한 동물은 비히클 치료된 그룹에 비하여 통계적으로 유의하게 낮은 혈압을 갖는다(p < 0.05). 화합물 5 치료된 마우스의 평균 혈압은 대조군과 비교하여 유사하게 감소되었다(도 4C). 모든 3그룹에서 마우스의 심박수는 동일한 범위 내에 있었다(도 4D). 그러므로, 화합물 5는 심박수를 유의하게 변화시키지 않았다
콜레스테롤 수준
혈청 콜레스테롤 수준은 대조군에 비하여 화합물 5로 치료한 마우스에서 감소하였다(도 5). 하루에 2회 60 mg/kg 수용한 동물은 비히클 치료된 동물에 비하여 통계적으로 낮은 콜레스테롤 수준을 가졌다(p < 0.01).
결론
종합하면, 상기 결과는 본 발명의 sEH 억제제, 구체적으로 화합물 1-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]-3-(아다만트-1-일) 우레아가 대사증후군 치료 및 비만, 글루코스 불내성, 고혈압증, 및 상승된 혈청 콜레스테롤과 같은 이 증후군과 연관된 부정적인 상태 감소에 유용하다.
연구의 추가적 상세는 하기에 제공된다.
실험 식이요법
식이요법은 고체 음식 및 액체 모두로 규정된다.
45% 지방 칼로리가 있는 HF 식이(Research Diets, D12451)
고프럭토스 (탈기된 7up)
실험 그룹: n = 10/그룹
그룹 1) 고지방 식이
그룹 2) 고지방 식이 + 화합물 5 - 20 mg/kg p.o. (경구) b.i.d. (일일 2회)
그룹 3) 고지방 식이 + 화합물 5 - 60 mg/kg p.o. (경구) b.i.d. (일일 2회)
테스트 과정
연구 기간 동안 체중, 음식 및 프럭토스 소비를 일주일에 2회 측정하였다. 혈압 및 심박수는 일주일 측정하였다.
분석 프로토콜
O일:
평균 체중을 기준을 마우스를 각 3개 그룹으로 임의선택하였다(n= 10/gp).
식이요법을 시작한다.
28일:
GTT - 동물을 4시간 동안 절식시킨 다음 글루코스 투여한다(2g/kG 체중). 꼬리의 말단(3mm)을 절제하고 글루코스 클리어런스 측정(글루코미터)을 위해 T=O, 15, 30, 60, 90, 및 120 분에 혈액 샘플을 취하였다. 이 테스트는 동물이 글루코스 불내성인지를 결정한다.
34일:
지질 및 켐 패널(chem panal) 분석을 사용하여 혈장을 분석하였다(지질-총 콜레스테롤, HDL, LDL 및 트리글리세라이드, FFA).
35일: 화합물 5 20 mg/kg 및 60 mg/kg의 p.o. (경구) 투약을 b.i.d. (일일 2회) 5주 동안 시작한다.
56일:
비침습적 CODA 6 폐쇄 커프 시스템을 사용하여 혈압 측정
실시예 6
대사 증후군 모델 2
식이요법 유도된 비만 마우스 모델을 사용하여 대사 증후군 및 그것에 관련된 부정적인 상태의 치료에 대한 3개 sEH 억제제; 1-[1-(아세틸)피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐) 우레아 (화합물 3); 1-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐) 우레아 (화합물 4) 및 1-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]-3-(아다만트-1-일) 우레아 (화합물 5)의 효능을 평가하였다.
7그룹의 10 야생형 마우스를 연구에 투입하였다. 5그룹은 자유롭게 고지방, 고프럭토스 규정식 (HF)에 놓고; 2그룹은 자유롭게 표준 설치류 차우 앤드 워터(chow and water) 규정식(NC)에 놓았다. 동물은 연구의 전체 12주 동안 각각의 규정식을 유지하였다. 8주에 시작하고 생존 기간의 나머지 동안 지속하여, 마우스에 일일 2회 경구 위관영양법에 의해 비히클 (CMC-Tween), 음용수 중의 로자탄 10 mg/kg/일, 또는 60 mg/kg의 화합물 3, 화합물 4 또는 화합물 5을 투약하였다. 로자탄(Cozaar®)은 고혈압 치료, 고혈압 및 좌심실 비대의 환자에서 뇌졸중 위험 감소, 및 2형 당뇨병 및 고혈압 이력이 있는 환자에서 상승된 혈청 그레아틴 및 단백뇨의 당뇨병성 신장 상태의 치료를 위해 FDA 승인된 화합물이다.
7주(투약 시작 전) 및 12주(투약 4주 후)에 글루코스 내성 테스트(GTT)를 행하였다. 연구 동안 거의 매주 체중을 기록한 반면 차우 소비 및 액체 섭취는 매주 기록하였다. 미치료(7주, 투약 시작 전) 및 치료(생존 말기) 동물로부터 혈장을 수집하고 혈장 콜레스테롤의 결정을 위해 제출하였다. 생존 말기에서, 동물을 말단 블리드 후 희생시키고 폐기하고; 검시는 행하지 않았다.
결과
s-EH 억제제는 매우 내성이 있었다. NC 상의 동물 중에서, 비히클 또는 화합물 5 투여 어느 쪽이든 체중은 유사하였다. 음식 소비, 액체 섭취 또는 총 칼로리 섭취 중 어느 것도 비히클 또는 테스트 화합물 투약 시작 이후 명백하게 변하지 않았다.
HF-공급된 동물 중에서, 연구 동안 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 또는 로사탄 투약된 것은 비히클 수용된 것 보다 체중이 적게 증가하였다(도 6). 그러나, 약화된 체중 증가는 화합물 3 및 화합물 5로 통계적으로 유의하여, 투약 투여의 두번째 주 동안 통계적 유의성을 달성하였다. 글루코스 내성이 여전히 NC-공급된 마우스와 필적하지 않지만, 화합물 3, 화합물 4 또는 화합물 5 투약된 HF-공급된 마우스는 비히클 수용된 동물에 비하여 글루코스 내성에서 통계적으로 유의한 개선을 입증하였다(도 7). 마찬가지로, HF 마우스에 화합물 5를 투약하는 것은 통계적 유의한 콜레스테롤 감소를 가져왔지만, 수준은 NC-공급된 마우스 보다 더 높았다(도 8).
결론
종합하여, 상기 결과는 본 발명의 sEH 억제제, 구체적으로 화합물 1-[1-(아세틸)피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐) 우레아 (화합물 3); 1-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐) 우레아 (화합물 4) 및 1-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]-3-(아다만트-1-일) 우레아 (화합물 5)이 대사 증후군 치료 및 체중 증가 상승, 나쁜 글루코스 내성 및 혈장 콜레스테롤 증가와 같은 이 증후군과 연관된 부정적인 상태의 모두 또는 일부 개선에 유용하다는 것을 나타낸다. 추가적으로, 본 발명의 sEH 억제제에 의해 혈장 콜레스테롤이 개선지만, 이들 화합물은 저밀도 지단백(LDL) 수준 및/또는 고밀도 지단백(HDL) 수준 개선에도 유용한 것으로 생각된다.
본 발명을 상기 실시상태와 관련하여 설명하였지만, 상기 설명 및 예는 본 발명의 범위를 설명하도록 의도되며 제한하려는 것은 아니라는 것이 이해된다. 다른 양태에서, 본 발명의 범위 내의 이점 및 변형은 본 발명이 속하는 분야의 당업자에게 명백할 것이다.

Claims (23)

  1. 대사 증후군의 소인을 가진 포유동물 피험체에서 대사 증후군의 발병을 억제하는 방법으로서, 피험체에 유효량의 sEH 억제제를 투여하는 것을 포함하고, sEH 억제제는 일반식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
    Figure 112009046672266-PCT00017
    상기 식에서:
    Q는 O 및 S로 구성된 군에서 선택되고;
    R1은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 치환된 헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    X는 C 또는 N이고; 단 X가 C인 경우 고리 A는 페닐이며 X가 N인 경우 고리 A는 피페리디닐이고;
    Y는 CO 및 SO2로 구성된 군에서 선택되고;
    R3은 알킬, 치환된 알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고; 그리고
    m은 0, 1, 및 2로 구성된 군에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, sEH 억제제는 일반식(IIa)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법.
    Figure 112009046672266-PCT00018
    상기 식에서:
    Q는 O 및 S로 구성된 군에서 선택되고;
    R1은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 치환된 헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    X는 C 또는 N이고; 단 X가 C인 경우 고리 A는 페닐이며 X가 N인 경우 고리 A는 피페리디닐이고;
    Y는 CO 및 SO2로 구성된 군에서 선택되고; 그리고
    R3은 알킬, 치환된 알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, 화합물은 1-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]-3-(아다만트-1- 일) 우레아, 1-[1-(아세틸)피페리딘-4-일]-3-(아다만트-1-일) 우레아, 1-[1-(아세틸)피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐) 우레아, 1-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐) 우레아 및 1-[3-(모르폴리노-4-카르보닐)페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐) 우레아로 구성된 군에서 선택하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 화합물은 1-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]-3-(아다만트-1-일) 우레아인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 화합물은 1-[1-(아세틸)피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐) 우레아인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제3항에 있어서, 화합물은 1-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐) 우레아인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 피험체에서 초기 당뇨병, 비만, 글루코스 불내성, 고혈압, 상승된 혈청 콜레스테롤 및 상승된 트리글리세라이드로 구성된 군에서 선택된 대사 증후군과 연관된 하나 이상의 상태를 치료하는 방법으로서, 피험체에 유효량의 sEH 억제제를 투여하는 것을 포함하고, sEH 억제제는 일반식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
    Figure 112009046672266-PCT00019
    상기 식에서:
    Q는 O 및 S로 구성된 군에서 선택되고;
    R1은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 치환된 헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    X는 C 또는 N이고; 단 X가 C인 경우 고리 A는 페닐이며 X가 N인 경우 고리 A는 피페리디닐이고;
    Y는 CO 및 SO2로 구성된 군에서 선택되고;
    R3은 알킬, 치환된 알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고; 그리고
    m은 0, 1, 및 2로 구성된 군에서 선택된다.
  8. 제7항에 있어서, sEH 억제제는 일반식(IIa)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112009046672266-PCT00020
    상기 식에서:
    Q는 O 및 S로 구성된 군에서 선택되고;
    R1은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 치환된 헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    X는 C 또는 N이고; 단 X가 C인 경우 고리 A는 페닐이며 X가 N인 경우 고리 A는 피페리디닐이고;
    Y는 CO 및 SO2로 구성된 군에서 선택되고; 그리고
    R3은 알킬, 치환된 알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 선택된다.
  9. 제8항에 있어서, 화합물은 1-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]-3-(아다만트-1-일) 우레아, 1-[1-(아세틸)피페리딘-4-일]-3-(아다만트-1-일) 우레아, 1-[1-(아세틸)피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐) 우레아, 1-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐) 우레아 및 1-[3-(모르폴리노-4-카르보닐)페닐]-3-(4- 트리플루오로메틸페닐) 우레아로 구성된 군에서 선택하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 화합물은 1-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]-3-(아다만트-1-일) 우레아인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 화합물은 1-[1-(아세틸)피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐) 우레아인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제9항에 있어서, 화합물은 1-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐) 우레아인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, sEH 억제제 화합물을 투여함으로써 둘 이상의 상태를 치료하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 피험체에서 비만, 글루코스 불내성, 고혈압, 상승된 혈청 콜레스테롤 및 상승된 트리글리세라이드, 및 이들의 조합을 포함하는 상태들로 구성된 군에서 선택된 대사 상태를 치료하는 방법으로서, 유효량의 sEH 억제제를 피험체에 투여하는 것을 포함하고, sEH 억제제는 일반식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
    Figure 112009046672266-PCT00021
    상기 식에서:
    Q는 O 및 S로 구성된 군에서 선택되고;
    R1은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 치환된 헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    X는 C 또는 N이고; 단 X가 C인 경우 고리 A는 페닐이며 X가 N인 경우 고리 A는 피페리디닐이고;
    Y는 CO 및 SO2로 구성된 군에서 선택되고;
    R3은 알킬, 치환된 알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고; 그리고
    m은 0, 1, 및 2로 구성된 군에서 선택된다.
  15. 제14항에 있어서, sEH 억제제는 일반식(IIa)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112009046672266-PCT00022
    상기 식에서:
    Q는 O 및 S로 구성된 군에서 선택되고;
    R1은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 및 치환된 헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    X는 C 또는 N이고; 단 X가 C인 경우 고리 A는 페닐이며 X가 N인 경우 고리 A는 피페리디닐이고;
    Y는 CO 및 SO2로 구성된 군에서 선택되고; 그리고
    R3은 알킬, 치환된 알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 구성된 군에서 선택된다.
  16. 제15항에 있어서, 화합물은 1-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]-3-(아다만트-1-일) 우레아, 1-[1-(아세틸)피페리딘-4-일]-3-(아다만트-1-일) 우레아, 1-[1-(아세틸)피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐) 우레아, 1-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐) 우레아 및 1-[3-(모르폴리노-4-카르보닐)페닐]-3-(4-트리플루오로메틸페닐) 우레아로 구성된 군에서 선택하는 것을 특징으 로 하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 화합물은 1-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]-3-(아다만트-1-일) 우레아인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제16항에 있어서, 화합물은 1-[1-(아세틸)피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐) 우레아인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제16항에 있어서, 화합물은 1-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐) 우레아인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 대사 상태는 비만을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 대사 상태는 글루코스 불내성을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 대사 상태는 고혈압을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 대사 상태는 상승된 혈청 콜레스테롤을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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