KR20090064480A - 가용성 에폭시드 히드롤라아제 억제제로서의 페닐우레아 화합물 - Google Patents
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Abstract
가용성 에폭시드 히드롤라아제(sEH)를 억제하는 우레아 화합물, 이들의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 조성물, 이 화합물 및 조성물의 제조방법, 및 이러한 화합물 및 조성물로 환자를 치료하는 방법을 개시한다. 화합물, 조성물 및 방법은 고혈압, 심혈관계, 염증성, 폐 및 당뇨-관련 질환을 포함하는 다양한 sEH 매개된 질환을 치료하는데 유용하다. 일반식 I, 여기서 X는 C=O 또는 SO2이고; Y는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며; Z는 할로겐 및 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; n은 1, 2, 또는 3인 정수이며; 및 p는 1, 2, 또는 3인 정수이다.
I
가용성 에폭시드 히드롤라아제 억제제, 페닐우레아 화합물
Description
(관련 출원의 상호 참조)
본 출원은 2006년 10월 20일에 출원된 미국 가특허출원 No.60/853,226 및 2007년 3월 13일에 출원된 미국 가특허출원 No. 60/894,639의 이익을 35 U.S.C.§19(e)하에서 주장하며, 이들은 모두 그 전체로 참고로서 본원에 포함된다.
본 발명은 약품화학 분야에 관련된 것이다. 본원은 가용성 에폭시드 히드롤라아제(sEH)를 억제하는 우레아 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 화합물 및 제형을 제조하는 방법, 및 이러한 화합물 및 조성물로 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 화합물, 조성물 및 방법은 고혈압, 심혈관계, 염증성, 폐, 및 당뇨-관련 질환을 포함하는 다양한 sEH 매개 질환의 치료에 유용하다.
아라키도네이트 케스케이드는 편재하는 지질 신호화 케스케이드이며 여기서 아라키돈산은 다양한 세포 외 및/또는 세포 내 신호에 응답하여 플라즈마 멤브레인 지질 저장분으로부터 유리된다. 그 다음 방출된 아라키돈산은, 아라키돈산을 예를 들어 염증에 있어서 결정적인 역할을 하는 신호 지질로 전환하는 다양한 산화 효소의 기질로서 작용하도록 사용된다. 지질에 이르는 경로의 붕괴는 다수의 염증성 질 병의 치료에 사용되는 다수의 시판 약물에 대한 중요한 전략으로 남아있다. 예를 들어, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)은 시클로옥시게나아제(COX1 및 COX2)를 억제함으로써 아라키돈산이 프로스타글란딘으로 전환되는 것을 중단시킨다. 신규의 천식 치료 약물인 SINGULAIR™는 리포옥시게나아제(LOX)를 억제함으로써 아라키돈산이 류코트리엔으로 전환되는 것을 중단시킨다.
특정 시토크롬 P450-의존성 효소는 아라키돈산을 에폭시에이코사트리엔산 (EET)으로 알려진 일련의 에폭시드 유도체로 전환한다. 이러한 EET는 내피(동맥 및 혈관상을 구성하는 세포), 신장, 및 폐에 특히 많이 존재한다. 프로스타글란딘 및 류코트리엔 경로의 다양한 최종 산물과 대조적으로, EET는 다양한 항염증성 및 항고혈압 특성을 보유하며, 유력한 혈관확장제 및 혈관 투과성의 매개체로 알려져 있다.
EET가 생체 내에서 유력한 효과가 있으나, EET의 에폭시드 모이어티는 가용성 에폭시드 히드롤라아제(sEH)라는 효소에 의하여 보다 덜 활성인 디히드록시에이코사트리엔산(DHET) 형태로 신속하게 가수분해된다. sEH의 억제에 의하여 고혈압 동물의 혈압이 현저하게 낮아지고(예컨대, Yu et al., Circ. Res. 87:992-8 (2000) 및 Sinal et al., J. Biol. Chem. 275:40504-10 (2000) 참조), 전염증성 산화질소(NO), 사이토카인, 및 지질 매개체의 생성이 감소하고, 생체 내 라이폭신 A4 생성을 강화시켜 염증 해소에 기여하는 것으로 알려져 있다(Schmelzer et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 102(28):9772-7 (2005)).
다양한 소분자 화합물이 sEH를 억제하고, EET 수준을 증가시키는 것으로 알려져 있다(Morisseau et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 45:311-33 (2005)). 지금까지, 이러한 소분자는 일반적으로 아다만틸 우레아 모이어티 또는 페닐 또는 치환된 페닐 모이어티를 포함한다. 양호한 억제 활성을 보유하면서, sEH의 억제 및 이것의 EET 불활성을 가능하게 하는 더욱 유력한 화합물을 사용하는 것이 염증 및 고혈압에서 유발되거나 또는 다르게는 sEH에 의하여 매개되는 다양한 범위의 질병을 치료하기에 매우 바람직하다.
발명의 개요
본 발명은 할로기가 페닐 모이어티에 직접 부착되거나 또는 페닐 모이어티 결합된 알킬기에 부착되었는지 여부와 무관하게 페닐우레아 모이어티의 페닐기 상의 할로-치환이 이러한 화합물의 억제 활성을 현저하게 강화한다는 놀라운 발견에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 이러한 화합물 및 이들의 약학적 조성물, 이들의 제조, 및 가용성 에폭시드 히드롤라아제(sEH)에 의하여 매개되는 질환을 치료하는 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 한 양태에 따르면, 일반식 I을 보유한 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
I
여기서:
X는 C=O 또는 SO2이고;
Y는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
Z는 할로겐 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1, 2, 또는 3인 정수이며; 그리고
p는 1, 2, 또는 3인 정수이고;
단 X가 C=O이고 (Z)n이 4-플루오로인 경우, Y는 메틸 또는 에톡시가 아니며,
단 X가 SO2이고 (Z)n이 3-플루오로인 경우, Y는 4-tert-부틸페닐, 4-아세틸페닐, 3-메틸에스테르페닐, 또는 4-아세틸아미노페닐이 아니고, 그리고
단 
가 
은 아니고,
여기서 X는 본원에서 정의된 바와 같으며, Ar은 아릴렌, 치환된 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 치환된 헤테로아릴렌이고, R은 아미노 또는 치환된 아미노이다.
일 실시상태에서, 일반식 II을 보유한 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
II
여기서:
X는 C=O 또는 SO2이고;
Y는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
Z는 할로겐 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1, 2, 또는 3인 정수이며;
단 X가 C=O이고 (Z)n이 4-플루오로인 경우, Y는 메틸 또는 에톡시가 아니고,
단 X가 SO2이고 (Z)n이 3-플루오로인 경우, Y는 4-tert-부틸페닐, 4-아세틸페닐, 3-메틸에스테르페닐, 또는 4-아세틸아미노페닐이 아니며,
단 
가 
은 아니고,
여기서 X는 본원에서 정의된 바와 같으며, Ar은 아릴렌, 치환된 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 치환된 헤테로아릴렌이고, R은 아미노 또는 치환된 아미노이다.
일 실시상태에서, 일반식 VII를 보유한 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
VII
여기서:
X'은 S 또는 SO이고;
Y는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
Z는 할로겐 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1, 2, 또는 3인 정수이며; 그리고
p는 1, 2, 또는 3인 정수이다.
일 실시상태에서, 일반식 VIII를 보유한 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
VIII
여기서:
X'는 S 또는 SO이고;
Y는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
Z는 할로겐 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1, 2, 또는 3인 정수이다.
본 발명의 이러한 실시상태 및 다른 실시상태는 추가적으로 다음의 내용에 설명되어 있다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 적시하지 않는다면 다음의 정의가 적용될 것이다.
"시스-에폭시에이코사트리엔산"("EET")은 시토크롬 P450 에폭시게나아제에 의하여 합성된 생체매개체이다.
"에폭시드 히드롤라아제"("EH;" EC 3.3.2.3)는 에폭시드라는 3원 시클릭 에테르에 물을 첨가한 알파/베타 히드롤라아제 폴드 패밀리 내의 효소이다.
"가용성 에폭시드 히드롤라아제"("sEH")는 내피, 평활근 및 다른 세포 유형 내에서 EET를 디히드록시에이코사트리엔산("DHET")이라 하는 디히드록시 유도체로 전환시키는 효소이다. 뮤린 sEH의 클로닝 및 서열은 문헌 Grant et al., J. Biol. Chem. 268(23):17628-17633 (1993)에 설명되어 있다. 인간 sEH 서열의 클로닝, 서열, 및 등록 번호는 문헌 Beetham et al., Arch. Biochem. Biophys. 305(1):197-201 (1993)에 설명되어 있다. 인간 sEH의 아미노산 서열은 또한 미국 특허 5,445,956의 SEQ ID NO:2로서 설명되어 있고; 인간 sEH를 암호화하는 핵산 서열은 상기 특허의 SEQ ID NO:1의 뉴클레오티드 42-1703로서 설명되어 있다. 유전자의 진화 및 명명법은 문헌 Beetham et al., DNA Cell Biol. 14(1):61-71 (1995)에서 논의되었다. 가용성 에폭시드 히드롤라아제는 설치류와 인간 사이에 90% 이상의 상동성을 지닌 단일의 고도로 보존된 유전자 산물을 나타낸다(Arand et al., FEBS Lett., 338:251-256 (1994)).
"만성 폐쇄성 폐질환" 또는 "COPD"는 때로는 "만성 폐쇄성 기도 질환," "만성 폐쇄성 폐질환," 및 "만성 기도 질환"으로 알려져 있다. COPD는 일반적으로 최대 호기 흐름량 감소 및 폐의 저속의 강제 배출이 특징인 질병으로 정의된다. COPD는 두개의 관련 증상, 폐기종 및 만성 기관지염을 포괄하는 것으로 간주된다. COPD는 예컨대 환자의 강제 호기폐활량("FVC"), 최대 흡입 후 강제 배출될 수 있는 최대 공기 부피 등의 기술업계에서 인증된 기술을 사용하여 일반 임상의에 의하여 진단될 수 있다. 일반 임상의의 진료실에서, FVC는 폐활량계를 통하여 통상적으로 최대 호기가 약 6초에 근접하게된다. COPD, 폐기종, 및 만성 기관지염의 정의, 진단 및 치료는 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 Honig and Ingram, Harrison's Principles of Internal Medicine, (Fauci et al., Eds), 14th Ed., 1998, McGraw-Hill, New York, pp. 1451-1460 (이하, "Harrison's Principles of Internal Medicine")에서 상세하게 논의하고 있다. 명칭이 암시하는 바와 같이, "폐쇄성 폐질환" 및 "폐쇄성 폐의 질환"은 폐쇄성 질환을 의미하며, 구속성 질환에 반대된다. 이러한 질환은 특히 COPD, 기관지 천식, 및 소기도 질환을 포함한다.
"폐기종"은 명백한 섬유증 없이 종말 세기관지의 기강(airspaces) 말단의 영구 파괴적 확장에 특징이 있는 폐의 질환이다.
"만성 기관지염"은 한달 내내, 석달, 일년, 또는 2년 등의 기간 동안 지속되는 만성 기관지 분비에 특징이 있는 폐질환이다.
"소기도 질환"은 기류 폐쇄가 소기도에 단독으로 또는 우세하게 기인하는 질환을 의미한다. 이러한 것들은 직경 2 mm 미만의 기도로 정의되며, 소연골 기관지, 종말 세기관지, 및 호흡 세기관지에 대응한다. 소기도 질환(SAD)은 기도 저항을 증가시키는 염증성 및 섬유성 변화에 의한 내강 폐쇄를 나타낸다. 폐쇄는 일시적이거나 또는 영구적일 수 있다.
"간질 폐질환(ILD)"은 폐포벽, 외폐포 조직, 및 인접한 지지 구조에 관련된 구속성 폐질환이다. 미국 폐 협회의 웹사이트에서 논의된 바와 같이, 폐의 기낭 사이의 조직이 간질이며, 이는 질환에서 섬유증에 의하여 영향받는 조직이다. 이러한 구속성 폐질환을 지닌 사람은 폐 조직의 경직성에 기인하여 호흡 곤란이 있으나. 폐쇄성 폐질환을 지닌 사람은 호흡에 문제 없다. 간질 폐질환의 정의, 진단 및 치료는 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 Reynolds, H. Y., in Harrison's Principles of Internal Medicine, supra, at pp. 1460-1466에 상세하게 논의되어 있다. Reynolds는 ILD가 다양한 개시 증상을 가지지만 폐조직의 면역병리학적 반응은 제한되어 있으므로, ILD은 공통의 특징을 보유한다는 것을 지적하였다.
"특발성 폐섬유증" 또는 "IPF"는 원형 ILD로 간주된다. 원인이 알려져 있지 않았다는 점에서 특발성이나, Reynolds의 전게서에서는 이 용어가 잘 정의된 임상적 질병명을 의미하는 것으로 적시하였다.
"기관지폐포 세척" 또는 "BAL"는 하부 기도로부터 세포의 제거 및 검사를 하는 시험이며, 폐질환 예컨대 IPF의 진단 절차로서 인간에 사용된다. 인간 환자에 있어서, 이는 대개 기관지경술 도중에 실행된다.
"당뇨 신경병증"은 당뇨에 기인한 급성 및 만성 말초 신경 기능장애를 의미한다.
"당뇨 신장병증"은 당뇨에 기인한 신장 질환을 의미한다.
"알킬"은 1개 내지 10개 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 6개 탄소 원자를 지닌 1가 포화 지방족 히드로카르빌기를 의미한다. 이 용어는, 예를 들어, 선형 및 가지형 히드로카르빌기, 예컨대 메틸(CH3-), 에틸 (CH3CH2-), n-프로필(CH3CH2CH2-), 이소프로필((CH3)2CH-), n-부틸(CH3CH2CH2CH2-), 이소부틸((CH3)2CHCH2-), sec-부틸((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸((CH3)3C-), n-펜틸(CH3CH2CH2CH2CH2-), 및 네오펜틸((CH3)3CCH2-)를 포함한다.
"알케닐"은 2개 내지 6개 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 4개 탄소 원자 및 최소한 하나, 바람직하게는 1개 내지 2개의 비닐(>C=C<) 불포화 부위를 보유한 직선형 또는 가지형 히드로카르빌기를 의미한다. 이러한 기는, 예를 들어, 비닐, 알릴, 및 부트-3-엔-1-일이다. 이 용어에는 시스 및 트랜스 이성질체 또는 이러한 이성질체의 혼합물이 포함된다.
"알키닐"은 2개 내지 6개 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 3개 탄소 원자 및 최소한 하나, 바람직하게는 1개 내지 2개의 아세틸렌(-C≡C-) 불포화 부위를 보유하는 직선형 또는 가지형 1가 히드로카르빌기를 의미한다. 이러한 알케닐기의 예는 아세틸레닐(-C≡CH), 및 프로파르길(-CH2C≡CH)을 포함한다.
"치환된 알킬"는 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시크릴옥시, 치환된 헤테로시크릴옥시, 헤테로시크릴티오, 치환된 헤테로시크릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개, 바람직하게는 1개 내지 3개, 또는 더욱 바람직하게는 1개 내지 2개 치환체를 보유하는 알킬기를 의미하며, 여기서 상기 치환체들은 본원에서 정의되었다.
"치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시크릴옥시, 치환된 헤테로시크릴옥시, 헤테로시크릴티오, 치환된 헤테로시크릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개 치환체, 바람직하게는 1개 내지 2개 치환체를 보유하는 알케닐기를 의미하며, 여기서 상기 치환체들은 어떠한 히드록시 또는 티올 치환도 비닐(불포화) 탄소 원자에 부착되지 않는 조건부로, 본원에서 정의되었다.
"치환된 알키닐"는 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시크릴옥시, 치환된 헤테로시크릴옥시, 헤테로시크릴티오, 치환된 헤테로시크릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개 치환체, 바람직하게는 1개 내지 2개 치환체를 보유한 알키닐기를 의미하며, 여기서 상기 치환체들은 어떠한 히드록시 또는 티올 치환도 아세틸렌 탄소 원자에 부착되지 않는다는 조건부로 본원에서 정의되었다.
"알콕시"는 -O-알킬기를 의미하며 여기서 알킬은 본원에서 정의되었다. 알콕시는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, 및 n-펜톡시를 포함한다.
"치환된 알콕시"는 -O-(치환된 알킬)기를 의미하며, 여기서 치환된 알킬은 본원에 정의되었다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 시클로알케닐-C(O)-, 치환된 시클로알케닐-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로시클릭-C(O)-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)-기를 의미하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다. 아실은 "아세틸"기 CH3C(O)-를 포함한다.
"아실아미노"는 -NRC(O)알킬, -NRC(O)치환된 알킬, -NRC(O)시클로알킬, -NRC(O)치환된 시클로알킬, -NRC(O)시클로알케닐, -NRC(O)치환된 시클로알케닐, -NRC(O)알케닐, -NRC(O)치환된 알케닐, -NRC(O)알키닐, -NRC(O)치환된 알키닐, -NRC(O)아릴, -NRC(O)치환된 아릴, -NRC(O)헤테로아릴, -NRC(O)치환된 헤테로아릴, -NRC(O)헤테로시클릭, 및 -NRC(O)치환된 헤테로시클릭기를 의미하며, 여기서 R은 수소 또는 알킬이고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"아실옥시"는 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환된 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 시클로알케닐-C(O)O-, 치환된 시클로알케닐-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로시클릭-C(O)O-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)O-기를 의미하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"아미노"는 기 -NH2를 의미한다.
"치환된 아미노"는 -NR'R"기를 의미하며, R' 및 R"는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-시클로알케닐, -SO2-치환된 시클로알케닐, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭, 및 -SO2-치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R' 및 R"는 이들에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합되어 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 단 R'와 R"이 모두 수소는 아니고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다. R'이 수소이고 R"이 알킬인 경우, 치환된 아미노기는 본원에서 알킬아미노를 의미하기도 한다. R' 및 R"이 알킬인 경우, 치환된 아미노기는 본원에서 디알킬아미노를 의미하기도 한다. 일치환된 아미노를 의미하는 경우, R' 또는 R" 중 어느 하나가 수소이지만 모두가 그렇지는 않은 것을 의미한다. 이치환된 아미노를 의미하는 경우, R' 또는 R" 중 어느 것도 수소가 아닌 것을 의미한다.
"아미노카르보닐"은 기 -C(O)NR10R11을 의미하며, 이때 R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 이때 R10 및 R11은 여기에 결합된 질소화 함께 선택적으로 결합하여 헤테로시클릭기 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"아미노티오카르보닐"은 기 -C(S)NR10R11를 의미하며, 이때 R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 이때 R10 및 R11는 여기에 결합된 질소와 선택적으로 결합하여 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"아미노카르보닐아미노"는 기 -NRC(O)NR10R11를 의미하며, 이때 R은 수소 또는 알킬이고, R10 및 R11는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 이때 R10 및 R11은 여기에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합하여 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"아미노티오카르보닐아미노"는 기 -NRC(S)NR10R11를 의미하며, 이때 R은 수소 또는 알킬이고 R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 이때 R10 및 R11는 여기에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합하여 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"아미노카르보닐옥시"는 기 -0-C(O)NR10R11를 의미하며, 이때 R10 및 R11는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 이때 R10 및 R11는 여기에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합하여 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"아미노술포닐"은 기 -SO2NR10R11를 의미하며, 이때 R10 및 R11는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 이때 R10 및 R11은 여기에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합하여 헤테로시클릭기 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"아미노술포닐옥시"는 기 -0-SO2NR10R11를 의미하며, 이때 R10 및 R11는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 이때 R10 및 R11는 여기에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합하여 헤테로시클릭기 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"아미노술포닐아미노"는 기 -NR-SO2NR10R11를 의미하고, 이때 R은 수소 또는 알킬이고, R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 이때 R10 및 R11은 여기에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합하여 헤테로시클릭기 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭 은 본원에서 정의한 바와 같다.
"아미디노"는 기 -C(=NR12)NR10R11를 의미하며, 이때 R10, R11, 및 R12는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 이때 R10 및 R11는 여기에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합하여 헤테로시클릭기 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"아릴" 또는 "Ar"은 단일 고리(예컨대, 페닐) 또는 다수의 축합된 고리(예컨대, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 탄소원자가 6개 내지 14개인 1가 방향족 카르보시클릭기를 의미하며, 축합된 고리는 방향족일 수도 그렇지 않을 수도 있고(예컨대, 2-벤족사졸리논, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일 등), 단 부착 지점은 방향족 탄소 원자이다. 바람직한 아릴기는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"치환된 아릴"은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시크릴옥시, 치환된 헤테로시크릴옥시, 헤테로시크릴티오, 치환된 헤테로시크릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 5개, 바람직하게는 1개 내지 3개, 또는 보다 바람직하게는 1개 내지 2개 치환체로 치환된 아릴기를 의미하며, 여기서 상기 치환체들은 본원에서 정의되었다.
"아릴옥시"는 -O-아릴기를 의미하며, 아릴은 본원에서 정의한 바와 같고, 이는 예를 들어 페녹시 및 나프톡시를 포함한다.
"치환된 아릴옥시"는 -O-(치환된 아릴)기를 의미하며, 치환된 아릴은 본원에서 정의한 바와 같다.
"아릴티오"는 -S-아릴기를 의미하며, 아릴은 본원에서 정의한 바와 같다.
"치환된 아릴티오"는 -S-(치환된 아릴)기를 의미하며, 치환된 아릴은 본원에서 정의한 바와 같다.
"카르보닐"은 2가 -C(O)-기를 의미하며, -C(=O)-와 동등하다.
"카르복시" 또는 "카르복실"은 -COOH 또는 이들의 염을 의미한다.
"카르복실 에스테르" 또는 "카르복시 에스테르"는 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환된 알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)O-치환된 알케닐, -C(O)O-알키닐, -C(O)O-치환된 알키닐, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환된 아릴, -C(O)O-시클로알킬, -C(O)O-치환된 시클로알킬, -C(O)O-시클로알케닐, -C(O)O-치환된 시클로알케닐, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-치환된 헤테로아릴, -C(O)O-헤테로시클릭, 및 -C(O)O-치환된 헤테로시클릭기를 의미하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"(카르복실 에스테르)아미노"는 -NR-C(O)O-알킬, -NR-C(O)O- 치환된 알킬, -NR-C(O)O-알케닐, -NR-C(O)O-치환된 알케닐, -NR-C(O)O-알키닐, -NR-C(O)O-치환된 알키닐, -NR-C(O)O-아릴, -NR-C(O)O-치환된 아릴, -NR-C(O)O-시클로알킬, -NR-C(O)O-치환된 시클로알킬, -NR-C(O)O-시클로알케닐, -NR-C(O)O-치환된 시클로알케닐, -NR-C(O)O-헤테로아릴, -NR-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -NR-C(O)O-헤테로시클릭, 및 -NR-C(O)O-치환된 헤테로시클릭기를 의미하며, 여기서 R은 알킬 또는 수소이며, 및 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"(카르복실 에스테르)옥시"는 -O-C(O)O-알킬, -O-C(O)O-치환된 알킬, -O-C(O)O-알케닐, -O-C(O)O-치환된 알케닐, -O-C(O)O-알키닐, -O-C(O)O-치환된 알키닐, -O-C(O)O-아릴, -O-C(O)O-치환된 아릴, -O-C(O)O-시클로알킬, -O-C(O)O-치환된 시클로알킬, -O-C(O)O-시클로알케닐, -O-C(O)O-치환된 시클로알케닐, -O-C(O)O-헤테로아릴, -O-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -O-C(O)O-헤테로시클릭, 및 -O-C(O)O-치환된 헤테로시클릭기를 의미하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"시아노"는 기 -CN를 의미한다.
"시클로알킬"은 융합, 가교 및 스피로 고리계를 포함하는 단일 또는 다수의 시클릭 고리를 갖는 탄소 원자가 3개 내지 10개인 시클릭 알킬기를 말한다. 하나 이상의 고리는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭이 될 수 있고, 단 부착 지점은 비방향족, 비헤테로시클릭 고리 카르보시클릭 고리를 통한다. 적합한 시클로알킬기의 예는 예컨대 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 시클로알킬기의 다른 예는 비사이클[2,2,2,]옥타닐, 노르보닐 및 스피로[4.5]데크-8-일과 같은 스피로기를 포함한다:
"시클로알케닐"은 단일 또는 다수의 시클릭 고리를 갖고 적어도 하나의 >C=C< 고리 불포화, 바람직하게는 1개 내지 2개 >C=C< 고리 불포화 부위를 갖는 탄소 원자가 3개 내지 10개인 비방향족 시클릭 알킬기를 의미한다.
"치환된 시클로알킬" 및 "치환된 시클로알케닐"은 옥소, 티온, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시크릴옥시, 치환된 헤테로시크릴옥시, 헤테로시크릴티오, 치환된 헤테로시크릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오 및 치환된 알킬티오로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 5개 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환체를 갖는 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기를 의미하며, 여기서 상기 치환체들은 본원에서 정의되었다.
"시클로알킬옥시"는 -O-시클로알킬을 의미한다.
"치환된 시클로알킬옥시는 -O-(치환된 시클로알킬)을 의미한다.
"시클로알킬티오"는 -S-시클로알킬을 의미한다.
"치환된 시클로알킬티오"는 -S-(치환된 시클로알킬)을 의미한다.
"시클로알케닐옥시"는 -O-시클로알케닐을 의미한다.
"치환된 시클로알케닐옥시는 -O-(치환된 시클로알케닐)을 의미한다.
"시클로알케닐티오"는 -S-시클로알케닐을 의미한다.
"치환된 시클로알케닐티오"는 -S-(치환된 시클로알케닐)을 의미한다.
"구아니디노"는 기 -NHC(=NH)NH2를 의미한다.
"치환된 구아니디노"는 -NR13C(=NR13)N(R13)2를 의미하며, 이때 각 R13은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 공통의 구아니디노 질소 원자에 부착된 2개의 R13기는 여기에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합하여 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭기를 형성하고, 단 적어도 하나의 R13는 수소가 아니며 상기 치환체는 본원에서 정의한 바와 같다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 의미하며, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
"할로알킬"은 1개 내지 5개, 1개 내지 3개, 또는 1개 내지 2개 할로기로 치환된 알킬기를 의미하며, 여기서 알킬 및 할로는 본원에서 정의한 바와 같다. "플루오로알킬"는 할로알킬기를 의미하며 여기서 할로기는 플루오로이고, 예를 들어 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 등을 포함한다.
"할로알콕시"는 1개 내지 5개, 1개 내지 3개, 또는 1개 내지 2개 할로기로 치환된 알콕시기를 의미하며, 여기서 알콕시 및 할로는 본원에서 정의한 바와 같다.
"할로알킬티오"는 1개 내지 5개, 1개 내지 3개, 또는 1개 내지 2개 할로기로 치환된 알킬티오기를 의미하며, 여기서 알킬티오 및 할로는 본원에서 정의한 바와 같다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH기를 의미한다.
"헤테로아릴"은 고리 내에 1개 내지 10개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 방향족기를 의미한다. 이러한 헤테로아릴기는 단일 고리(예컨대, 피리디닐 또는 푸릴) 또는 다수의 축합된 고리(예컨대, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있고, 여기서 축합된 고리는 방향족일 수 있거나 그렇지 않을 수 있으며 및/또는 헤테로원자를 함유하거나 그렇지 않을 수 있고, 단 부착 지점은 방향족 헤테로아릴기의 원자를 통한다. 한 실시상태에서, 헤테로아릴기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)는 선택적으로 산화되어 N-옥사이드(N→O), 술피닐, 또는 술포닐 모이어티를 제공한다. 바람직한 헤테로아릴은 피리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 티오페닐, 및 푸라닐을 포함한다.
"치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴에 정의된 것과 동일한 치환체의 기로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 5개, 바람직하게는 1개 내지 3개, 또는 보다 바람직하게는 1개 내지 2개 치환체로 치환된 헤테로아릴기를 의미한다.
"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴을 의미한다.
"치환된 헤테로아릴옥시"는 기 -O-(치환된 헤테로아릴)을 의미한다.
"헤테로아릴티오"는 기 -S-헤테로아릴을 의미한다.
"치환된 헤테로아릴티오"는 기 -S-(치환된 헤테로아릴)을 의미한다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시크릴"은 포화 또는 부분 포화되었지만 방향족이 아닌, 1개 내지 10개 고리 탄소 원자 및 질소, 황 또는 산소로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 4개 고리 헤테로원자를 갖는 기를 의미한다. 헤테로사이클은 단일 고리 또는 다수의 축합된 고리를 포괄하며, 융합, 가교 및 스피로 고리계를 포함한다. 융합 고리계에 있어서, 하나 이상의 고리는 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있고, 단 부착 지점은 비방향족 고리를 통한다. 한 실시상태에서, 헤테로시클릭기의 질소 및/또는 황 원자(들)은 선택적으로 산화되어 N-옥사이드, 술피닐, 또는 술포닐 모이어티를 제공한다.
"치환된 헤테로시클릭" 또는 "치환된 헤테로시클로알킬" 또는 "치환된 헤테로시크릴"은 1개 내지 5개 또는 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환된 시클로알킬에 정의된 것과 동일한 치환체로 치환된 헤테로시크릴기를 의미한다.
"헤테로시크릴옥시"는 기 -O-헤테로시크릴을 의미한다.
"치환된 헤테로시크릴옥시"는 기 -O-(치환된 헤테로시크릴)을 의미한다.
"헤테로시크릴티오"는 기 -S-헤테로시크릴을 의미한다.
"치환된 헤테로시크릴티오"는 기 -S-(치환된 헤테로시크릴)을 의미한다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예는 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐(티아모르폴리닐이라고도 함), 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리딘 및 테트라히드로푸라닐을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
"니트로"는 기 -NO2를 의미한다.
"옥소"는 원자 (=O) 또는 (-O-)를 의미한다.
"스피로 고리계"는 양쪽 고리에 공통으로 단일 고리 탄소 원자를 갖는 비시클릭 고리계를 의미한다.
"술포닐"은 2가기 -S(O)2-를 의미한다.
"치환된 술포닐"은 기 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-시클로알케닐, -SO2-치환된 시클로알케닐, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭, -SO2-치환된 헤테로시클릭을 의미하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다. 치환된 술포닐은 메틸-SO2-, 페닐-SO2- 및 4-메틸페닐-SO2-과 같은 기를 포함한다. 용어 "알킬술포닐"은 -SO2-알킬을 의미한다. 용어 "할로알킬술포닐"은 -SO2-할로알킬을 의미하며, 이때 할로알킬은 본원에 정의되어 있다. 용어 "(치환된 술포닐)아미노"는 -NH(치환된 술포닐)을 의미하며 여기서 치환된 술포닐은 본원에서 정의한 바와 같다.
"술포닐옥시"는 기 -OSO2-알킬, -OSO2-치환된 알킬, -OSO2-알케닐, -OSO2-치환된 알케닐, -OSO2-시클로알킬, -OSO2-치환된 시클로알킬, -OSO2-시클로알케닐, -OSO2-치환된 시클로알케닐, -OSO2-아릴, -OSO2-치환된 아릴, -OSO2-헤테로아릴, -OSO2-치환된 헤테로아릴, -OSO2-헤테로시클릭, -OSO2-치환된 헤테로시클릭을 의미하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"티오아실"은 기 H-C(S)-, 알킬-C(S)-, 치환된 알킬-C(S)-, 알케닐-C(S)-, 치환된 알케닐-C(S)-, 알케닐-C(S)-, 치환된 알키닐-C(S)-, 시클로알킬-C(S)-, 치환된 시클로알킬-C(S)-, 시클로알케닐-C(S)-, 치환된 시클로알케닐-C(S)-, 아릴-C(S)-, 치환된 아릴-C(S)-, 헤테로아릴-C(S)-, 치환된 헤테로아릴-C(S)-, 헤테로시클릭-C(S)-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(S)-를 의미하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의한 바와 같다.
"티올"은 기 -SH을 의미한다.
"티오카르보닐"은 2가기 -C(S)-를 의미하며 -C(=S)-와 동등하다.
"티온"은 원자 (=S)를 의미한다.
"알킬티오"는 기 -S-알킬을 의미하며 여기서 알킬은 본원에서 정의한 바와 같다.
"치환된 알킬티오"는 기 -S-(치환된 알킬)를 의미하며 여기서 치환된 알킬 본원에서 정의한 바와 같다.
"입체이성질체" 또는 "입체이성질체들"은 하나 이상의 입체중심의 키랄성이 상이한 화합물을 의미한다. 입체이성질체는 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한다.
"호변체"는 엔올-케토 및 이민-엔아민 호변체와 같은 프로톤의 위치가 상이한 화합물의 대안 형태, 또는 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸과 같은 고리 -NH- 모이어티와 고리 =N- 모이어티 모두에 부착된 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴기의 호변체 형태를 의미한다.
"환자"는 포유류를 의미하며 인간 및 비인간 포유류를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 의미하며, 염은 그 분야에서 잘 알려진 유기 및 무기 카운터 이온으로부터 유래되며 예컨대 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 테트라알킬암모늄을 포함하고; 분자가 염기 관능성을 포함하는 경우, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트 및 옥살레이트와 같은 유기산 또는 무기산의 염이 있다.
"치료적으로 유효한 양"은 질환을 치료 또는 예방하는데 유효한 본 발명의 실시상태에 개시된 활성 화합물의 양을 의미한다.
환자에서 질환의 "치료" 또는 "치료함"은 (1) 질환에 걸리기 쉽거나 또는 질환의 징후가 아직 나타나지 않은 환자에게서 질환 발생의 예방; (2) 질환 억제 또는 그것의 발현 저지; 또는 (3) 질환의 경감 또는 퇴행 유발을 의미한다.
달리 나타내지 않으면, 본원에 명시적으로 정의되지 않은 치환체의 명칭은 관능성의 말단부 다음에 부착 지점에 인접한 관능성을 명명함으로써 이루어진다. 예를 들어, 치환체 "아릴알킬옥시카르보닐"은 기 (아릴)-(알킬)-O-C(O)-을 의미한다.
상기 정의된 모든 치환된 기에서, 그들 자신에 대한 또 다른 치환체를 갖는 치환체를 정의함으로써 이루어진 폴리머(예컨대, 치환체로서 치환된 아릴기를 갖는, 치환된 아릴기로 그 자체 치환되고 치환된 아릴기로 더 치환된 치환된 아릴기 등)는 본원에 포함되도록 의도되지 않는다는 것이 이해된다. 이러한 경우, 이러한 치환의 최대수는 3이다. 예를 들어, 2개의 다른 치환된 아릴을 갖는 치환된 아릴기의 연속적인 치환은 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴에 제한된다.
마찬가지로, 상기 정의는 허용할 수 없는 치환 패턴을 포함하도록 의도되지 않는다는 것이 이해된다(예컨대, 5개 플루오로기로 치환된 메틸). 이러한 허용할 수 없는 치환 패턴은 당업자에게 잘 알려져 있다.
따라서, 본 발명은 일반식 I의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
I
여기서:
X는 C=O 또는 SO2이고;
Y는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며;
Z는 할로겐 및 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
n은 1, 2, 또는 3인 정수이며; 그리고
p는 1, 2, 또는 3인 정수이고;
단 X가 C=O이고 (Z)n이 4-플루오로인 경우, Y는 메틸 또는 에톡시가 아니고, 그리고
단 X가 SO2이고 (Z)n이 3-플루오로인 경우, Y는 4-tert-부틸페닐, 4-아세틸페닐, 3-메틸에스테르페닐, 또는 4-아세틸아미노페닐이 아니고, 그리고
단 
가 
은 아니며,
여기서 X는 본원에서 정의된 바와 같고, Ar은 아릴렌, 치환된 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 치환된 헤테로아릴렌이고, R은 아미노 또는 치환된 아미노이다.
일 실시상태에서, 일반식 II의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
II
여기서:
X는 C=O 또는 SO2이고;
Y는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
Z는 할로겐 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1, 2, 또는 3인 정수이며;
단 X가 C=O이고 (Z)n이 4-플루오로인 경우, Y는 메틸 또는 에톡시가 아니고,
단 X가 SO2이고 (Z)n이 3-플루오로인 경우, Y는 4-tert-부틸페닐, 4-아세틸페닐, 3-메틸에스테르페닐, 또는 4-아세틸아미노페닐이 아니며,
단 
가 
은 아니고,
여기서 X는 본원에서 정의된 바와 같으며, Ar은 아릴렌, 치환된 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 치환된 헤테로아릴렌이고, R은 아미노 또는 치환된 아미노이다.
일 실시상태에서, 일반식 II의 화합물을 제공하며, 여기서 Z는 할로겐 및 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, n은 1 내지 2인 정수이다.
일 실시상태에서, 본 발명은 일반식 III의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
III
여기서:
Y는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고;
Z는 플루오로 및 플루오로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 그리고
n은 1, 2, 또는 3인 정수이며;
단 
가 
은 아니고;
여기서 Ar은 아릴렌, 치환된 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 치환된 헤테로아릴렌이고, R은 아미노 또는 치환된 아미노이다.
일 실시상태에서, 일반식 III의 화합물이 제공되며, 여기서 n은 1 내지 2인 정수이다.
일 실시상태에서, 본 발명은 일반식 IV의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
IV
여기서:
Y는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고;
Z는 할로겐 및 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 그리고
n은 1, 2, 또는 3인 정수이며;
단 
가 
은 아니고,
여기서 Ar은 아릴렌, 치환된 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 치환된 헤테로아릴렌이고, R은 아미노 또는 치환된 아미노이다.
일 실시상태에서, 일반식 IV의 화합물을 제공하며, 여기서 Z는 플루오로 및 플루오로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, n은 1 내지 2인 정수이다.
일 실시상태에서, 일반식 I, II, III, 또는 IV의 화합물을 제공하며,
여기서 
은 
을 나타내고
여기서 R1 및 R2은 할로겐 및 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
일 실시상태에서, 일반식 I, II, III, 또는 IV의 화합물을 제공하며, 여기서 R1 및 R2는 플루오린, 클로린 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
일 실시상태에서, 일반식 I, II, III, 또는 IV의 화합물을 제공하며, 여기서 R1 및 R2는 트리플루오로메틸이다.
일 실시상태에서, 일반식 I, II, III, 또는 IV의 화합물을 제공하며, 여기서 R1 및 R2는 플루오린이다.
일 실시상태에서, 일반식 I, II, III, 또는 IV의 화합물을 제공하며, 여기서 R1은 트리플루오로메틸이고 R2는 수소이다.
일 실시상태에서, 일반식 I, II, III, 또는 IV의 화합물을 제공하며, 여기서 R1은 수소이고 R2는 트리플루오로메틸이다.
일 실시상태에서, 일반식 I, II, III, 또는 IV의 화합물을 제공하며, 여기서 R1은 클로린이고 R2는 수소이다.
일 실시상태에서, 일반식 I, II, III, 또는 IV의 화합물을 제공하며, 여기서 Y는 C1-C5 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 피리디닐, 치환된 피리디닐, 이미다졸릴, 치환된 이미다졸릴, 치환된 이미다졸릴, 또는 이미다졸릴알킬, 모르폴리닐, 치환된 모르폴리닐, 및 모르폴리닐알킬로 구성된 군에서 선택된다.
일 실시상태에서, 일반식 I, II, III, 또는 IV의 화합물을 제공하며, 여기서 Y는 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 트리플루오로메틸 페닐, 또는 카르복실 페닐이다.
일 실시상태에서, 일반식 I, II, III, 또는 IV의 화합물을 제공하며, 여기서 Y는 피리디닐이다.
일 실시상태에서, 일반식 I, II, III, 또는 IV의 화합물을 제공하며, 여기서 Y는 모르폴리닐, 또는 모르폴리닐-(C1-C3)알킬이다.
일 실시상태에서, 일반식 I, II, III, 또는 IV의 화합물을 제공하며, 여기서 Y는 이미다졸릴, 메틸 이미다졸릴, 또는 이미다졸릴-(C1-C3)알킬이다.
일 실시상태에서, 일반식 I, II, III, 또는 IV의 화합물을 제공하며, 여기서 Y는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴로 치환된 알킬이다.
일 실시상태에서, 일반식 I, II, III, 또는 IV의 화합물을 제공하며, 여기서 Y는 히드록실 또는 알콕실로 치환된 알킬이다.
일 실시상태에서, 일반식 I, II, III, 또는 IV의 화합물을 제공하며, 여기서 Y는 카르복시 또는 할로알킬로 치환된 페닐이다.
일 실시상태에서, 본 발명은 일반식 V의 화합물, 이들의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
V
여기서:
Y는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며;
m은 1, 2, 또는 3인 정수, 바람직하게는 1 또는 2인 정수이고;
단 
가 
은 아니며,
여기서 Ar은 아릴렌, 치환된 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 치환된 헤테로아릴렌이고, R은 아미노 또는 치환된 아미노이다.
일 실시상태에서, 본 발명은 일반식 VＩ의 화합물, 이들의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
VＩ
여기서:
Y는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며;
m은 1, 2, 또는 3인 정수, 바람직하게는 1 또는 2인 정수이고;
단 
가 
은 아니며,
여기서 Ar은 아릴렌, 치환된 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 치환된 헤테로아릴렌이고, R은 아미노 또는 치환된 아미노이다.
일 실시상태에서, 일반식 VII를 보유한 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
VII
여기서:
X'은 S 또는 SO이고;
Y는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
Z는 할로겐 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1, 2, 또는 3인 정수이고; 그리고
p는 1, 2, 또는 3인 정수이다.
일 실시상태에서, 일반식 VIII를 보유한 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
VIII
여기서:
X'는 S 또는 SO이고;
Y는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
Z는 할로겐 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1, 2, 또는 3인 정수이다.
일반식 VII 또는 VIII의 일 실시상태에서, X'는 SO이다.
일 실시상태에서, 일반식 VII 또는 VIII의 화합물을 제공하며, 여기서
여기서 R1 및 R2는 할로겐 및 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
일 실시상태에서, 일반식 VII 또는 VIII의 화합물을 제공하며, 여기서 R1 및 R2는 플루오린, 클로린 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
일 실시상태에서, 일반식 VII 또는 VIII의 화합물을 제공하며, 여기서 R1 및 R2는 트리플루오로메틸이다.
일 실시상태에서, 일반식 VII 또는 VIII의 화합물을 제공하며, 여기서 R1 및 R2는 플루오린이다.
일 실시상태에서, 일반식 VII 또는 VIII의 화합물을 제공하며, 여기서 R1는 트리플루오로메틸이고 R2는 수소이다.
일 실시상태에서, 일반식 VII 또는 VIII의 화합물을 제공하며, 여기서 R1는 수소이고 R2는 트리플루오로메틸이다.
일 실시상태에서, 일반식 VII 또는 VIII의 화합물을 제공하며, 여기서 R1는 클로린이고 R2는 수소이다.
일 실시상태에서, 일반식 VII 또는 VIII의 화합물을 제공하며, 여기서 Y는 C1-C5 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 피리디닐, 치환된 피리디닐, 이미다졸릴, 치환된 이미다졸릴, 치환된 이미다졸릴, 또는 이미다졸릴알킬, 모르폴리닐, 치환된 모르폴리닐 및 모르폴리닐알킬로 구성된 군에서 선택된다.
일 실시상태에서, 일반식 VII 또는 VIII의 화합물을 제공하며, 여기서 Y는 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 트리플루오로메틸 페닐, 또는 카르복실 페닐이다.
일 실시상태에서, 일반식 VII 또는 VIII의 화합물을 제공하며, 여기서 Y는 피리디닐이다.
일 실시상태에서, 일반식 VII 또는 VIII의 화합물을 제공하며, 여기서 Y는 모르폴리닐, 또는 모르폴리닐-(C1-C3)알킬이다.
일 실시상태에서, 일반식 VII 또는 VIII의 화합물을 제공하며, 여기서 Y는 이미다졸릴, 메틸이미다졸릴 또는 이미다졸릴-(C1-C3)알킬이다.
일 실시상태에서, 일반식 VII 또는 VIII의 화합물을 제공하며, 여기서 Y는 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴로 치환된 알킬이다.
일 실시상태에서, 일반식 VII 또는 VIII의 화합물을 제공하며, 여기서 Y는 히드록실 또는 알콕실로 치환된 알킬이다.
일 실시상태에서, 일반식 VII 또는 VIII의 화합물을 제공하며, 여기서 Y는 카르복시 또는 할로알킬로 치환된 페닐이다.
일 실시상태에서, 표 1에서 선택된 화합물, 이들의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 실시상태에서, 약학적으로 허용가능한 담체 및 가용성 에폭시드 히드롤라아제 매개된 질환을 치료하기 위한 치료적으로 유효한 양의 일반식 I-VIII 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 실시상태에서, 가용성 에폭시드 히드롤라아제 매개된 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 이 방법은 환자에게 약학적으로 허용가능한 담체 및 치료적으로 유효한 양의 일반식 Ia의 화합물 또는 이들의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다:
Ia
여기서:
X는 C=O 또는 SO2이고;
Y는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며;
Z는 할로겐 및 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
n은 1, 2, 또는 3인 정수이고; 그리고
p는 1, 2, 또는 3인 정수이다.
방법의 일 양태에서, 화합물은 일반식 I-VIII 중 어느 하나이다.
방법의 일 양태에서, 화합물은 표 1의 화합물 2-4 및 6-55 중 어느 하나이다.
가용성 에폭시드 히드롤라아제("sEH")의 억제제가 고혈압을 감소시킬 수 있다는 것은 이전에 나타나 있다(예컨대, 미국 특허 제6,351,506호 참조). 이러한 억제제는 당뇨로 고통을 받는 사람들을 포함하여 원하지 않게 고혈압이 있는 사람들의 혈압을 조절하는데 유용할 수 있다.
바람직한 실시상태에서, 본 발명의 화합물은 고혈압, 구체적으로 신장, 간, 또는 폐 고혈압; 염증, 구체적으로 신장 염증, 간 염증, 혈관 염증 및 폐 염증; 성인 호흡 장애 증후군; 당뇨 합병증; 말기 신장 질환; 레이노 증후군; 및 관절염의 치료를 필요로 하는 피험체에 투여된다.
ARDS 및 SIRS 치료방법
성인 호흡 장애 증후군(ARDS)은 사망률이 50%이며 외상 환자 및 심한 화상 희생자에게서 발견되는 여러 증상에 의해 유발되는 폐손상으로부터 유발되는 폐질환이다. Ingram, R. H. Jr., "성인 호흡 장애 증후군," Harrison's Principals of Internal Medicine, 13, p. 1240, 1995. 글루코코르티코이드를 제외하면, ARDS의 초기 발현 동안 발생하는 급성 염증과 관련된 미세혈관 손상과 같은 조직 손상의 예방 또는 경감에 효과적인 것으로 알려진 치료제는 없다.
폐포 부종의 발현에 의해 일부 정의되는 ARDS는 직접 또는 간접 폐손상으로부터 유발되는 폐질환의 임상적 징후를 나타낸다. 이전의 연구들은 외견상으로 관련되지 않은 다양한 원인물질을 설명하지만, ARDS의 병태생리의 기본이 되는 초기 징후는 잘 이해되지 않는다. ARDS는 본래 단일 장기 부전으로 검토되었지만, 현재 다발성 장기 부전 증후군(MOFS)의 구성원으로 고려된다. 약물 개입 또는 염증 반응의 예방은 개선된 환기 보조 기술 보다 더욱 유망한 질환 진행의 조절방법으로서 현재 검토된다. 예를 들어, Demling, Annu. Rev. Med., 46, pp. 193-203, 1995 참조.
급성 염증을 수반하는 또 다른 질환 (또는 질환의 군)은 전신성 염증 반응 증후군 또는 SIRS이며, 이는 예를 들어, 패혈증, 췌장염, 뇌에 대한 상해와 같은 다발성 외상, 및 근육조직의 열상, 뇌수술, 출혈성 쇼크 및 면역-매개된 장기 상해와 같은 조직 상해로부터 유발되는 관련 상태를 설명하기 위해 연구자들의 그룹에 의해 최근 확립된 명칭이다(JAMA, 268(24):3452- 3455 (1992)).
ARDS 병증은 심한 화상 또는 패혈증이 있는 여러 환자에게서 목격된다. 한편 패혈증은 SIRS 증후군 중 하나이다. ARDS에는, 간질조직 및 폐포로 이동하는 다수의 호중구를 사용하는 급성 염증 반응이 있다. 이것이 진행한다면 염증, 부종, 세포 증식이 증가하고, 최후 결과는 산소를 추출하는 능력이 손상된다. 따라서 ARDS는 폭넓은 다양한 질환 및 외상에 공통적인 합병증이다. 치료만이 도움이 된다. 연간 150,000건으로 추정되며 사망 범위는 10% 내지 90%이다.
ARDS의 정확한 원인은 알려지지 않았다. 그러나, 호중구의 과잉 활성화가 포스포리파제 A2 활성을 통해 리놀레산을 높은 수준으로 방출시키는 것으로 가정된다. 차례로 리놀레산은 호중구 시토크롬 P-450 에폭시게나아제 및/또는 활성 산소의 분출에 의해 효소적으로 9,10-에폭시-12-옥타데세노에이트로 변환된다. 이 지질 에폭시드 또는 류코톡신은 화상 피부 및 화상 환자의 혈청 및 기관지 세척액에서 높은 수준으로 발견된다. 또한, 토끼, 쥐, 개 및 다른 포유류에게 주사하는 경우, 이것은 ARDS을 유발한다. 작용 메커니즘은 알려지지 않았다. 그러나, 가용성 에폭시드 히드롤라아제의 작용에 의해 생성된 류코톡신 디올은 미토콘드리아 내막 투과성 변이(MPT)의 특정 유도자가 되는 것으로 보인다. 이 류코톡신 디올에 의한 도입, 세포 사멸을 유도하는 시토크롬 c의 특징적 방출, 핵 응축, DNA 래더링 및 CPP32 활성화는 시클로스포린 A에 의해 모두 억제되었으며, 이것은 MPT 유도된 세포 사멸에 대하여 특징적이다. 미토콘드리아 및 세포 수준에서의 작용은 이 작용 메커니즘으로 일관되었으며 본 발명의 억제제가 MPT를 차단하는 화합물과 함께 치료적으로 사용될 수 있다는 것을 제시한다.
따라서 한 실시상태에서 ARDS의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시상태에서, SIRS의 치료 방법을 제공한다.
신장 악화(신장병증)의 진행을 억제하고 혈압을 감소시키는 방법:
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 단백뇨에 의해 측정되는, 신장 손상, 및 특히 당뇨병으로 인한 신장 손상을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 고혈압이 없는 개체에서도 당뇨병으로 인한 신장 악화(신장병증)를 감소시킬 수 있다. 치료적 투여 조건은 상기 기술된 바와 같다.
시스-에폭시에이코사트리에노산("EET")을 본 발명의 화합물과 함께 이용하여 신장 손상을 더 감소시킬 수 있다. 아라키돈산의 에폭시드인 EET는 혈압 작동자, 염증 조절제 및 혈관 투과성 조정제인 것으로 알려져 있다. sEH에 의한 에폭시드의 가수분해는 이 활성을 감소시킨다. sEH의 억제는, EET가 DHET로 가수분해되는 속도를 감소시키기 때문에 EET의 수준을 증가시킨다. 이론에 구속됨 없이, EET의 수준을 증가시키는 것은 미세맥관구조 변화 및 당뇨 고혈당증의 다른 병리적 효과에 의한 신장 세포의 손상을 방해하는 것으로 생각된다. 그러므로, 신장에서 EET 수준을 높이는 것이 미세단백뇨로부터 말기 신장 질환으로의 진행으로부터 신장을 보호하는 것으로 생각된다.
EET는 해당 분야에 널리 알려져 있다. 본 발명의 방법에 유용한 EET는 선호되는 순서로 14,15-EET, 8,9-EET 및 11,12-EET, 및 5,6-EET를 포함한다. 바람직하게는, EET가 보다 안정한 메틸 에스테르로서 투여된다. 당업자는 EET가 8S,9R- 및 14R,15S-EET와 같은 위치이성질체임을 인식할 것이다. 8,9-EET, 11,12-EET 및 14R,15S-EET는 예를 들어 시그마-알드리치사로부터 시판된다(각각 카달로그 번호 E5516, E5641 및 E5766, Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO).
내피에 의해 생성된 EET는 항-고혈압 특성을 지니고 EET 11,12-EET 및 14,15-EET는 내피-유래된 과분극 인자(EDHT)일 수 있다. 추가로, 11,12-EET와 같은 EET는 호섬유질용해 효과, 항-염증 작용을 지니며 평활근 세포 증식 및 이동을 억제한다. 본 발명의 내용에서, 이러한 유리한 특성은 신장 및 심혈관 질환 상태 동안 맥관구조 및 장기를 보호하는 것으로 생각된다.
sEH 억제 활성은 EET의 수준 증가에 의해 영향을 받을 수 있다. 이것은 EET가 본 발명의 방법에서 신장병증을 감소시키기 위해 하나 이상의 sEH 억제제와 함께 사용될 수 있게 한다. 이것은 추가로, EET가 고혈압, 염증, 또는 둘 모두를 감소시키기 위해 하나 이상의 sEH 억제제와 함께 사용될 수 있게 한다. 따라서, EET의 약제는 하나 이상의 sEH 억제제와 함께 투여될 수 있도록 제조될 수 있거나, 하나 이상의 sEH 억제제를 함유하는 약제는 선택적으로 하나 이상의 EET를 함유할 수 있다.
EET는 sEH 억제제와 동시에 투여될 수 있거나, sEH 억제제의 투여 이후에 투여될 수 있다. 모든 약물과 같이, 억제제는 이들이 신체에 의해 대사되거나 이로부터 분비되는 속도로 정의되는 수명 반감기를 지니며, 억제제는 효과에 충분한 양으로 존재하는 투여 이후 기간을 지닐 것이라는 것이 이해된다. 억제제가 투여된 이후에 EEF가 투여되는 경우, 억제제가 EET의 가수분해를 지연시키기에 효과적인 양으로 존재하는 기간 동안 EET가 투여되는 것이 바람직할 수 있다. 통상적으로, EET 및 EET들은 sEH 억제제를 투여한 지 48시간내에 투여될 것이다. 바람직하게는, EET 및 EET들이 억제제의 24시간내에 투여되고, 더욱 바람직하게는 12시간내에 투여된다. 바람직한 순서로, EET 또는 EET들은 억제제를 투여한 지 10시간, 8시간, 6시간, 4시간, 2시간, 1시간 또는 반시간내에 투여된다. 가장 바람직하게는, EET 또는 EET들은 억제제와 함께 동시에 투여된다.
바람직한 실시상태에서, EET, 본 발명의 화합물 또는 둘 모두를, 이들이 경시적으로 방출되어 더 오랜 작용 지속기간을 제공할 수 있는 재료로 제공한다. 서방성 코팅이 약제학적 분야에 널리 공지되어 있고; 특정 서방성 코팅의 선택은 본 발명의 실시에서 결정적인 것은 아니다.
EET는 산성 조건하에 분해된다. 따라서, EET가 경구로 투여되어야 하는 경우, 이들은 위에서의 분해로부터 보호되는 것이 바람직할 수 있다. 편의상, 경구 투여용 EET를 코팅시켜 이들이 위의 산성 환경에서 장의 염기성 환경으로 통과하도록 할 수 있다. 이러한 코팅은 해당 분야에 널리 알려져 있다. 예를 들어, 소위 "장용 코팅"으로 코팅된 아스피린이 광범위하게 시판된다. 이러한 장용 코팅은 위를 통과하는 동안 EET를 보호하기 위해 이용될 수 있다. 예시적인 코팅이 실시예에 설명된다.
EET의 항-고혈압 효과가 인식되었으나, 내인성 sEH가 EET를 너무 신속하게 가수분해시켜 이들이 어떤 유용한 효과를 지닐 수 없는 것으로 여겨지므로, EET는 고혈압을 치료하기 위해 투여되고 있지 않다. 놀랍게도, 본 발명의 기초가 되는 연구를 진행하는 동안 외인성으로 투여된 sEH의 억제제가 sEH를 충분히 억제하는데 성공하여 EET의 수준이 외인성 EET의 투여에 의해 추가로 상승될 수 있었음이 발견되었다. 이러한 발견은, 신장병증의 발생 및 진행을 억제하는 것과 관련하여 상기 설명된 sEH 억제제 및 EET의 공동-투여의 기초가 된다. 이것은 치료를 증대시키는 중요한 개선이다. 내인성 EET의 수준이 sEH 억제제의 작용에 의해 야기된 sEH 활성의 억제로 상승하고, 그러므로 징후 또는 병리학에서 적어도 일부 개선이 예상되나, 이것이 신장 손상의 진행을 완전히 또는 의도한 정도로 억제하기에 모든 경우에서 충분할 수는 없다. 이것은 특히 질환 또는 다른 인자가 EET의 내인성 농도를 건강한 개체에 정상적으로 존재하는 농도 미만으로 감소시키는 경우에 해당된다. 그러므로 sEH 억제제와 함께 외인성 EET를 투여하는 것이 이로우며 당뇨 신장병증의 진행을 감소시키는데 있어서 sEH 억제제의 효과를 증대시킬 것으로 예상된다.
본 발명은 신장 또는 신장 기능의 점진적인 손상과 관련된 정도까지의 임의 또는 모든 형태의 당뇨병과 관련하여 이용될 수 있다. 당뇨병의 만성 고혈당증은 다양한 장기, 특히 눈, 신장, 신경, 심장, 및 혈관의 장기간 손상, 기능장애, 및 고장과 관련된다. 당뇨병의 장기간 합병증은 잠재적인 시력 상실과 관련된 망막병증; 신장 고장을 유도하는 신장병증; 발 궤양, 절단 및 신경병관절병의 위험이 있는 말초 신경병을 포함한다.
또한, 대사 증후군이 있는 사람은 2형 당뇨병이 진행될 위험이 크므로 당뇨 신장병증에 대하여 평균 보다 더 높은 위험성이 있다. 따라서, 이러한 개체를 미세단백뇨에 대해 모니터링하고 sEH 억제제 및 선택적으로 하나 이상의 EET를 신장병증의 발생을 감소시키기 위한 개입으로서 투여하는 것이 요망될 수 있다. 시술자는 미세단백뇨가 목격될 때까지 개입 시작 전에 기다릴 수 있다. 사람은 혈압이 130/85 이상이지 않은 대사 증후군으로 진단될 수 있으므로, 혈압이 130/85 이상인 사람 및 혈압이 130/85 미만인 사람 둘 모두에게 sEH 억제제 및 선택적으로 하나 이상의 EET의 투여가 이들의 신장에 대한 손상의 진행을 느리게 하는데 이로울 수 있다. 일부 실시상태에서, 사람은 대사 증후군이 있으며 혈압이 130/85 미만이다.
이상지질증 또는 지질 대사의 질병은 심장병에 대한 또 다른 위험 인자이다. 이러한 질환은 증가된 수준의 LDL 콜레스테롤, 감소된 수준의 HDL 콜레스테롤 및 증가된 수준의 트리글리세라이드를 포함한다. 증가된 수준의 혈청 콜레스테롤, 및 특히 LDL 콜레스테롤은 증가된 심장병 위험과 관련된다. 신장도 이러한 높은 수준에 의해 손상된다. 높은 수준의 트리글리세라이드가 신장 손상과 관련된 것으로 생각된다. 특히, 200 mg/dL을 초과하는 콜레스테롤의 수준, 및 특히 225 mg/dL을 초과하는 수준은 sEH 억제제 및 선택적으로 EET가 투여되어야 함을 시사할 것이다. 유사하게, 215 mg/dL을 초과하는 트리글리세라이드 수준, 및 특히 250 mg/dL 이상의 수준은 sEH 억제제 및 선택적으로 EET의 투여가 요망될 것임을 나타낼 것이다. EET와 함께 또는 이것 없이 본 발명의 화합물을 투여하는 것은 환자에게 스타틴 약물(HMG-CoA 환원효소 억제제)을 투여할 필요를 감소시킬 수 있거나, 요구되는 스타틴의 양을 감소시킬 수 있다. 일부 실시상태에서, 본 발명의 방법, 사용 및 조성물에 대한 후보자는 215 mg/dL을 초과하는 트리글리세라이드 수준 및 130/85 미만의 혈압을 지닌다. 일부 실시상태에서, 후보자는 250 mg/dL을 초과하는 트리글리세라이드 수준 및 130/85 미만의 혈압을 지닌다. 일부 실시상태에서, 본 발명의 방법, 사용 및 조성물에 대한 후보자는 200 mg/dL을 초과하는 콜레스테롤 수준 및 130/85 미만의 혈압을 지닌다. 일부 실시상태에서, 후보자는 225 mg/dL을 초과하는 콜레스테롤 수준 및 130/85 미만의 혈압을 지닌다.
혈관 평활근 세포의 증식을 억제하는 방법:
다른 실시상태에서, 일반식 I-VIII 및 Ia 중의 또는 표 1 중의 어느 하나의 화합물은 현저한 세포 독성없이 혈관 평활근(VSM) 세포의 증식을 억제한다(예컨대, VSM 세포에 특이적임). VSM 세포 증식이 죽상경화증의 병태생리에 있어서 필수 과정이기 때문에, 이러한 화합물은 죽상경화증을 늦추거나 억제하는데 적합하다. 이러한 화합물은 당뇨병이 있는 개체 및 심장 발작을 겪었거나 심장으로의 혈액 순환이 감소된 시험 결과를 받은 개체와 같은 죽상경화증의 위험이 있는 피험체에게 유용하다. 치료적 투여의 조건은 상기 설명한 바와 같다.
본 발명의 방법은 좁아진 동맥을 재개방시키거나, 재협착에 의해 재개방된 통로가 좁아지는 것을 감소시키거나 늦추기 위해 혈관성형술과 같은 경피 개입을 한 환자에게 특히 유용하다. 일부 실시상태에서, 동맥은 관상 동맥이다. 본 발명의 화합물은 고분자 코팅제의 스텐트(stent) 상에 위치하여 재협착을 감소시키기 위한 제어된 국소 방출을 제공할 수 있다. 스텐트와 같은 이식가능한 의료용 장치용의 폴리머 조성물, 및 제어된 방출을 위해 제제를 폴리머에 매립하는 방법이 해당 분야에 공지되어 있고, 예를 들어 미국특허 6,335,029; 6,322,847; 6,299,604; 6,290,722; 6,287,285; 및 5,637,113호에 교시되어 있다. 일부 실시상태에서, 코팅은 억제제를 소정 시간에 걸쳐 방출시키고, 바람직하게는 며칠, 몇주, 또는 몇달에 걸쳐서 방출시킨다. 선택된 특정 폴리머 또는 기타 코팅제가 본 발명의 요지는 아니다.
본 발명의 방법은 천연 및 합성 혈관 이식편의 협착 또는 재협착을 늦추거나 억제하는데 유용하다. 스텐트와 관련하여 상기 주지한 바와 같이, 바람직하게는, 합성 혈관 이식편은 경시적으로 본 발명의 화합물을 방출시켜 VSM 증식 및 결과적인 이식편의 협착을 늦추거나 억제하는 재료를 포함한다. 혈액투석 이식이 특히 바람직한 실시상태이다.
이들 용도에 추가하여, 본 발명의 방법은 심장 발작을 겪었거나 심장 발작의 위험이 있음을 나타내는 시험 결과를 가진 사람의 혈관이 협착 또는 재협착되는 것을 늦추거나 억제하는데 이용될 수 있다.
혈관형성술 또는 조직 플라스미노겐 활성제(tPA)를 사용하는 치료 등에 의한 응고물의 제거는 재관류 손상을 일으킬 수도 있으며, 저산소 세포에 혈액 및 산소의 재공급은 산화 손상을 초래하고 염증성 병증을 유발시킨다. 일부 실시상태에서, 재관류 손상을 치료하기 위해 본 발명의 화합물 및 조성물을 투여하는 방법을 제공한다. 이러한 일부 실시상태에서, 화합물 및 조성물은 혈관형성술 또는 tPA의 투여 이전에 또는 이후에 투여된다.
바람직한 일 그룹의 실시상태에서, 본 발명의 화합물은 고혈압이 없는 사람의 VSM 세포의 증식을 감소시키기 위해 투여된다. 또 다른 그룹의 실시상태에서, 본 발명의 화합물은 고혈압을 치료받고 있으나 sEH 억제제가 아닌 제제를 사용하는 사람의 VSM 세포의 증식을 감소시키는데 이용된다.
본 발명의 화합물은 부적합한 세포 주기 조절을 나타내는 세포의 증식을 방해하는데 사용될 수 있다. 한 세트의 중요한 실시상태에서, 세포는 암세포이다. 이러한 세포의 증식은 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 늦추어지거나 억제될 수 있다. 본 발명의 특정 화합물이 임의의 특정 유형의 암세포의 증식을 늦추거나 억제할 수 있는지의 판단은 해당 분야에서 통상적인 검정을 이용하여 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물의 사용에 추가하여, EET의 수준은 EET 첨가에 의해 상승될 수 있다. EET 및 본 발명의 화합물 둘 모두와 접촉된 VSM 세포는 EET에만 또는 본 발명의 화합물에만 노출된 세포에 비해 더 느린 증식을 나타내었다. 따라서, 요망되는 경우, 본 발명의 화합물에 의해 VSM 세포를 늦추거나 억제하는 것은 본 발명의 화합물과 함께 EET를 첨가함으로써 개선될 수 있다. 스텐트 또는 혈관 이식편의 경우, 예를 들어 이것은 본 발명의 화합물과 함께 코팅제에 EET를 매립하여 일단 스텐트 또는 이식편이 적소에 놓인 다음 둘 모두가 방출되게 함으로써 편리하게 확립될 수 있다.
폐쇄성 폐질환, 간질성 폐질환 또는 천식의 진행을 억제하는 방법:
만성 폐쇄성 폐질환 또는 COPD는 공기 오염, 화학 제품에 대한 만성 노출 및 담배 연기에 의해 폐에 야기된 손상과 관련된 폐공기종 및 만성 기관지염의 두 질환을 포함한다. 질환으로서의 폐공기종은 폐의 꽈리 손상과 관련되며, 꽈리 사이의 분리 손실와 가스 교환을 위해 이용될 수 있는 전체 표면적의 결과적인 감소를 초래한다. 만성 기관지염은 세기관지의 자극과 관련되며, 뮤신의 과도한 생성 및 결과로서 꽈리로 통하는 기도의 뮤신에 의한 차단을 초래한다. 폐공기종이 있는 사람이 반드시 만성 기관지염이 있거나 반대의 경우가 반드시 성립되는 것은 아니나, 질환 중 하나를 가지고 있는 사람이 다른 하나도 지닐 뿐 아니라 다른 폐질환도 지니는 것이 일반적이다.
COPD, 폐공기종, 만성 기관지염 및 다른 폐쇄성 폐질환으로 인한 폐 손상의 일부는 가용성 에폭시드 히드롤라아제로서 공지된 효소의 억제제 또는 "sEH"를 투여함으로써 억제되거나 역전될 수 있다. sEH 억제제의 효과는 EET도 투여함으로써 증가될 수 있다. 상기 효과는 두 작용제를 별개로 투여하는 것에 비해 적어도 부가적이며, 실제로 상승적일 수 있다.
본원에 보고된 연구는 EET가 담배 연기나 직업적이거나 환경적인 자극에 의한 확장에 의한 폐 손상을 감소시키기 위해 sEH 억제제와 함께 사용될 수 있다는 것을 나타낸다. 이러한 발견은 sEH 억제제 및 EEF의 공동-투여가 COPD, 폐공기종, 만성 기관지염, 또는 폐에 자극을 야기하는 기타 만성 폐쇄성 폐질환의 발현 또는 진행을 억제하거나 늦추기 위해 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.
COPD의 동물 모델 및 COPD에 걸린 사람은 증가된 수준의 면역조정 림프구 및 호중구를 지닌다. 호중구는 조직 손상을 야기하고 조절되지 않을 경우 도과시 유해한 효과를 지닐 작용제를 방출시킨다. 이론에 구속되지 않고, 호중구의 수준을 감소시키는 것이 COPD, 폐공기종 및 만성 기관지염과 같은 만성 폐질환으로 인한 조직 손상을 감소시킬 것으로 생각된다. COPD의 동물 모델에서 sEH 억제제를 토끼에게 투여시킨 결과 폐에서 발견되는 호중구의 수가 감소되었다. sEH 억제제에 추가하여 EET를 투여하는 것도 호중구 수준을 감소시켰다. sEH 억제제 및 EET의 존재하에 호중구 수준의 감소는 sEH 억제제만이 존재할 때에 비해 더 컸다.
내인성 EET의 수준이 sEH 억제제의 작용에 의해 야기된 sEH 활성 억제로 상승하고, 이에 따라 징후 또는 병리학에서 적어도 일부 개선되지만, 이것이 COPD 또는 다른 폐질환의 진행을 억제하기에 모든 경우에서 충분할 수는 없다. 이것은 특히, 질환 또는 다른 인자가 EET의 내인성 농도를 건강한 개체에 정상적으로 존재하는 농도 미만으로 감소시키는 경우에 해당된다. 따라서 sEH 억제제와 함께 외인성 EET를 투여하는 것이 COPD 또는 다른 폐질환의 진행을 억제하거나 감소시키는데 있어서 sEH 억제제의 효과를 증대시킬 것으로 예상된다.
만성 폐쇄성 기도 질환의 진행을 억제하거나 감소시키는 것에 추가하여, 본 발명은 만성 제한적 기도 질환의 중증도 또는 진행을 감소시키는 신규한 방법도 제공한다. 만성 기도 질환이 폐 실질조직, 및 특히 꽈리의 파괴로부터 초래되는 경향이 있으나, 제한적 질환은 실질조직에서의 과도한 콜라겐 침착으로부터 발생하는 경향이 있다. 이러한 제한적 질환은 일반적으로 "간질성 폐질환" 또는 "ILD"로서 언급되며, 특발성 폐 섬유증과 같은 질환을 포함한다. 본 발명의 방법, 조성물 및 용도는 특발성 폐 섬유증과 같은 ILD의 중증도 또는 진행을 감소시키는데 유용하다. 매크로파지는 간질성 세포, 특히 섬유모세포를 자극하여 콜라겐을 규제하는데 중요한 역할을 한다. 이론에 구속되지 않고, 호중구는 매크로파지를 활성화하는데 관여하고, 본원에 보고된 연구에서 발견된 호중구 수준의 감소는 본 발명의 방법 및 사용이 ILD의 중증도 및 진행을 감소시키는데에도 이용될 수 있음을 입증하는 것으로 생각된다.
일부 바람직한 실시상태에서, ILD는 특발성 폐 섬유증이다. 또 다른 실시상태에서, ILD는 직업적이거나 환경적인 노출과 관련된 것이다. 이러한 ILD의 예로는 석면증, 규소폐증, 광부의 진폐증, 및 베릴륨증이 있다. 추가로, 다수의 무기 먼지 및 유기 먼지로의 직업적인 노출은 시멘트 먼지, 코크스 오븐 방출, 미카, 암석 먼지, 솜 면지 및 곡물 먼지를 포함하는 점액 과다분비 및 호흡 질환과 관련된 것으로 생각된다(이러한 조건들과 관련된 직업적인 먼지의 보다 완전한 목록에 관해서는 Speizer, "Environmental Long Diseases," Harrison's Principles of Internal Medicine, infra, at pp. 1429-1436의 표 254-1을 참조). 또 다른 실시상태에서, ILD는 폐의 사르코이드증이다. ILD는 특히 유방암의 의학적 치료를 위한 방사선으로부터, 그리고 류마티스 관절염 및 전신 경화증과 같은 결합 조직 또는 콜라겐 질환으로부터 초래될 수 있다. 본 발명의 방법, 사용 및 조성물은 이러한 간질성 폐질환 각각에 유용할 수 있다.
또 다른 세트의 실시상태에서, 본 발명은 천식의 중증도 또는 진행을 감소시키는데 사용된다. 천식은 통상적으로 뮤신 과다분비를 초래하며, 이것은 부분적인 기도 폐쇄를 초래한다. 추가로, 기도의 자극은 기도 폐쇄를 초래하는 매개체의 방출을 야기한다. 천식에서 폐로 동원된 림프구 및 다른 면역조정 세포가 COPD 또는 ILD의 결과로서 동원된 것들과 상이할 수 있으나, 본 발명이 호중구 및 호산구와 같은 면역조정 세포의 유입을 감소시키고 폐쇄의 정도를 경감시킬 것으로 예상된다. 따라서, sEH 억제제의 투여, 및 EET와 함께 sEH 억제제의 투여가 천식으로 인한 기도 폐쇄를 감소시키는데 유용할 것으로 예상된다.
이러한 질환 및 증상 각각에서, 폐에 대한 손상 중 적어도 일부는 폐로 침투하는 호중구에 의해 방출된 제제로 인한 것으로 생각된다. 따라서 기도 내에 호중구의 존재는 질환 또는 증상으로부터의 지속적인 손상을 나타내는 한편, 호중구 수의 감소는 감소된 손상 또는 질환 진행을 나타낸다. 따라서, 제제의 존재하에 기도에서의 호중구 수의 감소는 제제가 질환 또는 상태로 인한 손상을 감소시키고 질환 또는 상태의 추가의 발현을 늦추는 것을 나타내는 표지이다. 폐에 존재하는 호중구 수는, 예를 들어 기관지꽈리 세척에 의해 결정될 수 있다.
뇌졸중 손상을 감소시키기 위한 예방 및 치료 방법:
가용성 에폭시드 히드롤라아제("sEH")의 억제제 및 sEH의 억제제와 함께 투여된 EET는 뇌졸중으로부터의 뇌손상을 감소시키는 것으로 나타났다. 이러한 결과에 기초하여, 본 발명자들은 허혈 뇌졸중 이전에 흡수된 sEH 억제제가 뇌손상 면적을 감소시키고 아마도 결과적인 손상 정도를 감소시킬 것으로 예상한다. 손상 면적의 감소는 뇌졸중 영향으로부터 더 빨리 회복되는 것과도 관련된다.
상이한 서브타입의 뇌졸중의 병태생리은 서로 상이하지만, 이들은 모두 뇌 손상을 야기한다. 출혈 뇌졸중은 혈액이 혈관 파열 후 두개골내의 제한된 공간에 고여 있기 때문에 손상이 주로 조직의 압박으로 인한 것이나, 허혈 뇌졸중에서는, 손상이 주로 응고물에 의한 혈관의 차단에 의한 조직 하류로 산소 공급의 손실에 의한 것이라는 점에서 출혈 뇌졸중은 허혈 뇌졸중과 상이하다. 허혈 뇌졸중은 응고물이 뇌의 혈관을 차단하는 혈전 뇌졸중과, 신체의 다른 곳에서 형성된 응고물이 혈류를 통해 운반되어 여기에서 혈관을 차단하는 색전 뇌졸중으로 나뉜다. 출혈 뇌졸중과 허혈 뇌졸중 모두에서, 손상은 뇌 세포의 사멸에 인한 것이다. 발명자들의 연구에서 관찰된 결과에 기초하여, 본 발명자들은 모든 유형 및 모든 서브타입의 뇌졸중에서 뇌 손상의 적어도 일부 감소를 예상한다.
다수의 인자가 증가된 뇌졸중 위험성과 관련이 있다. 본 발명의 기초가 되는 연구 결과에 따르면, 하기 증상 또는 위험 인자: 고혈압, 흡연, 당뇨병, 목동맥 질환, 말초 동맥 질환, 심방세동, 일시적인 허혈 발작(TIA), 혈액 질환, 예컨대 높은 적혈구 수 및 낫적혈구 질환, 고 혈중 콜레스테롤, 비만, 여성의 경우 하루 한 잔 또는 남성의 경우 하루 두 잔을 초과하는 알코올 음용, 코카인 이용, 뇌졸중의 가족력, 이전의 뇌졸중 또는 심장 발작, 또는 중년 중 어느 하나 이상을 지닌 사람에게 투여된 sEH 억제제가 뇌졸중에 의해 손상된 뇌 면적을 감소시킬 것이다. 중년과 관련하여, 뇌졸중 위험성은 매 10년 동안 증가된다. 따라서, 개체가 60대, 70대 또는 80대에 도달함에 따라, sEH 억제제의 투여는 점점 증가하는 더 큰 잠재적인 이익을 지닌다. 다음 섹션에서 언급하는 바와 같이, 하나 이상의 sEH 억제제와 함께 EET를 투여하는 것이 뇌 손상을 추가로 감소시키는데 이로울 수 있다.
일부 바람직한 사용 및 방법에서, sEH 억제제 및 선택적으로 EET는 담배를 피우는 사람, 목동맥 질환이 있는 사람, 말초 동맥 질환이 있는 사람, 심방세동이 있는 사람, 한번 이상의 일시적인 허혈 발작(TIA)이 있었던 사람, 혈액 질환, 예컨대 높은 적혈구 수 및 낫적혈구 질환이 있는 사람, 높은 혈중 콜레스테롤을 지닌 사람, 비만인 사람, 여성의 경우 하루 한 잔 또는 남성의 경우 하루 두 잔을 초과하는 알코올을 음용하는 사람, 코카인을 이용하는 사람, 뇌졸중의 가족력을 지닌 사람, 직전 뇌졸중 또는 심장 발작을 겪었으며 및 고혈압 또는 당뇨병이 없는 사람, 또는 연령이 60대, 70대 또는 80대 이상이며 고혈압 또는 당뇨병이 없는 사람에게 투여된다.
조직 플라스미노겐 활성화제(tPA)와 같은 응고 용해제가 뇌졸중 후 짧은 시간내에 투여되면 허혈 뇌졸중으로부터의 손상 정도를 감소시키는 것으로 나타났다. 예를 들어, tPA가 뇌졸중 후 처음 3시간내에 사용되도록 FDA에 의해 승인되었다. 따라서, 뇌졸중으로부터의 뇌 손상의 적어도 일부는 동시에 일어나지 않지만, 뇌졸중 후 일정 시간에 걸쳐 또는 일정 시간이 경과된 후에 발생한다. sEH 억제제를 선택적으로 EET와 함께 투여하는 것이 뇌졸중 발생 후 6시간 내에 이루어진다면, 보다 바람직하게는 뇌졸중 발생 후 5시간, 4시간, 3시간 또는 2시간 내에 이루어진다면 뇌손상을 감소시킬 수 있으며, 각각의 연속적인 짧은 간격이 보다 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 억제제 또는 억제제들을 뇌손상의 감소를 최대화하기 위해 뇌졸중 후 2시간 이내에 또는 심지어 1시간 이내에 투여한다. 당업자는 환자가 뇌졸중인지 아닌지를 어떻게 진단하는지 잘 알고 있다. 이러한 결정은 통상적으로 병원 응급실에서 표준 차별 진단 프로토콜 및 영상화 절차에 따라서 이루어진다.
일부 바람직한 사용 및 방법에서, sEH 억제제 및 선택적으로 EET를 담배를 피우거나, 목동맥 질환이 있거나, 말초 동맥 질환이 있거나, 심방세동이 있거나, 1회 이상의 일시적인 허혈 발작(TIA)이 있었거나, 혈액 질환, 예컨대 높은 적혈구 수 및 낫적혈구 질환이 있거나, 높은 혈중 콜레스테롤을 지니거나, 비만이거나, 여성의 경우 하루 한 잔 또는 남성의 경우 하루 두 잔을 초과하는 알코올을 음용하거나, 코카인을 이용하거나, 뇌졸중의 가족력을 지니거나, 직전 뇌졸중 또는 심장 발작을 겪었으며 고혈압 또는 당뇨병이 없거나, 연령이 60대, 70대 또는 80대 이상이고 고혈압 또는 당뇨병이 없는, 지난 6시간내에 뇌졸중을 일으킨 사람에게 투여한다.
대사 증후군
가용성 에폭시드 히드롤라아제("sEH")의 억제제 및 sEH의 억제제와 함께 투여되는 EET는 그 전체로 본원에 참고로 포함되는 미국 가출원 No. 60/887,124에 제공된 바와 같이 대사 증후군과 연관된 하나 이상의 증상을 치료하는 것으로 나타났다.
대사 증후군은 한 사람에게 존재하는 대사 위험 인자의 군에 의해 특징지어 진다. 대사 위험 인자는 중심 비만(복부 내 및 주변의 과도한 지방 조직), 아테롬성 이상지혈증(혈액 지방 장애 - 주로 높은 트리글리세라이드 및 낮은 HDL 콜레스테롤), 인슐린 저항 또는 글루코스 과민증, 혈전생성 상태(예컨대, 혈액 중의 높은 피브리노겐 또는 플라스미노겐 활성화제 억제제), 및 고혈압(130/85 mmHg 이상)을 포함한다.
일반적으로 대사 증후군은 한 피험체에서 하기 임상 징후 중 3개 이상의 존재에 근거하여 진단할 수 있다:
a) 허리 둘레가 남성은 40인치(102 cm) 이상, 여성은 35인치(88 cm) 이상으로 증가된 것을 특징으로 하는 복부 비만;
b) 150 mg/dL 이상으로 증가된 트리글리세라이드;
c) 여성에서 40 mg/dL 미만, 남성에서 50 mg/dL 미만인 고밀도 리포단백질의 수준;
d) 130/85 mm Hg 이상의 고혈압; 및
e) 100 mg/dL 이상으로 증가된 공복 혈당.
대사 증후군의 개시를 예방하기 위해 초기 개입하여 이 증후군에 의한 의학적 합병증을 피할 것이 요망된다. 대사 증후군의 예방 또는 억제는 대사 증후군에 걸리기 쉽지만 아직 징후가 보이지 않는 피험체에 초기 개입을 의미한다. 이러한 피험체는 대사 증후군과 연관된 유전적 소인을 지닐 수 있고 및/또는 이들은 과도한 신체 지방, 잘못된 식단 및 신체적 불활성화와 같은 대사 증후군과 연관된 특정 외부 후천적 인자를 지닐 수 있다. 추가적으로, 이러한 피험체는 대사 증후군과 연관된 하나 이상의 증상을 보일 수 있다. 이러한 증상은 그들의 초기 형태가 될 수 있다.
따라서, 한 양태에서, 본 발명은 여기에 걸리기 쉬운 피험체에게 유효한 양의 sEH 억제제를 투여함으로써 대사 증후군의 개시를 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태는 피험체에서 대사 증후군과 관련된 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 이때 증상은 초기 당뇨, 비만, 글루코스 과민증, 고혈압, 혈청 콜레스테를 증가 및 트리글리세라이드 증가에서 선택된다. 이 방법은 피험체에서 증상 또는 징후의 상태를 치료하는데 유효한 양의 sEH 억제제를 개체에 투여하는 것을 포함한다. 이 양태의 한 실시상태에서, 유효한 양의 sEH 억제제를 피험체에 투여함으로써 주지된 상태 중 2개 이상이 치료된다. 이 양태에서, 치료되는 상태는 고혈압의 치료를 포함한다.
sEH 억제제는 피험체가 대사 증후군의 징후를 나타내거나 여기에 걸리기 쉬운지에 상관없이, 비만, 글루코스 민감성, 고혈압, 고혈압증, 혈청 콜레스테롤 수준의 증가 및 트리글리세라이드 수준의 증가, 또는 그것의 조합을 포함하는 대사 상태를 치료하는데에도 유용하다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 유효한 양의 sEH 억제제를 피험체에 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서 대사 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 대사 증상은은 비만, 글루코스 민감성, 고혈압, 혈청 콜레스테롤 증가 및 트리글리세라이드 증가, 및 그것의 조합으로 구성된 군에서 선택된다.
일반적으로, 글루코스, 혈청 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 비만 및 고혈압의 수준은 잘 알려진 파라미터이고 해당 분야에 공지된 방법을 사용하여 용이하게 결정된다.
여러 뚜렷한 범주의 내당능장애가 존재하며, 예를 들어, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 임신성 당뇨병(GDM), 내당능장애(IGT), 및 공복 혈당 장애 (IFG)를 포함한다. IGT 및 IFG는 정상 혈당증으로부터 당뇨로의 전이 상태이다. IGT는 75-g 경구 당부하검사(OGTT)에서 dL 당 140 내지 199 mg (7.8 내지 11.0 mmol)의 2시간 글루코스 수준으로서 정의되고, IFG는 공복 환자에서 dL 당 100 내지 125 mg(L 당 5.6 내지 6.9 mmol)의 공복 플라즈마 글루코스(FG) 값으로서 정의된다. 이러한 글루코스 수준은 평균 이상이지만 그 수준 미만은 당뇨로 진단된다. Rao, et al., Amer. Fam. Phys. 69:1961 -1968 (2004).
현재 인식은 내당능장애 또는 당뇨의 발현은 인슐린 저항에 의해 시작되고 보충적인 고인슐린혈증에 의해 악화된다는 것을 제안한다. 2형 당뇨의 진행은 유전적 인자 및 예컨대 비만을 촉진하는 정적인 라이프스타일 및 나쁜 식이 습관을 포함하는 환경적 또는 후천적 인자에 영향을 받는다. 2형 당뇨가 있는 환자는 대개 비만이며 또한 비만은 인슐린 저항과 연관된다.
"초기 당뇨"는 피험체가 증가된 수준의 글루코스, 또는 대안적으로 증가된 수준의 글리코실화된 헤모글로빈을 지니지만 당뇨가 발현되지는 않은 상태를 의미한다. 환자에서 당뇨의 장기 중증도 및 진행의 기준 척도는 글리코실화된 단백질, 통상적으로 글리코실화된 헤모글로빈의 농도이다. 글리코실화된 단백질은 글루코스와 단백질의 자유 아미노기, 통상적으로 N-말단 아미노기의 자발적 반응에 의해 형성된다. HbA1c는 모든 글리코실화된 헤모글로빈의 약 80%를 차지하는 한 특정 타입의 글리코실화된 헤모글로빈(Hb)이며, Hb A 베타쇄의 N-말단 아미노기가 글리코실화된다.
HbA1c 비가역적 형성 및 혈액 수준은 적혈구의 수명(평균 120일)과 혈액 글루코스 농도에 의존한다. 적혈구 내의 글리코실화된 헤모글로빈의 축적은 적혈구가 그것의 라이프 사이클 동안 노출되는 글루코스의 평균 수준을 반영한다. 따라서 글리코실화된 헤모글로빈의 양은 장기간 혈청 글루코스 조정을 모니터링함으로써 치료의 유효성의 지표가 될 수 있다. HbA1c 수준은 이전의 4주 내지 3달 동안 평균 혈액 글루코스 농도에 비례한다. 그러므로 HbA1c는 시간-평균 혈액 글루코스값을 나타내고, 혈액 글루코스 값, 가장 통상적으로 당뇨 제어를 위한 후보 약물의 임상적 시도과 관련하여 얻어진 측정값에서 관찰되는 넓은 변동으로 되지 않는다.
비만은 피험체의 중량을 측정함으로써 또는 피험체의 체질량지수(BMI)를 측정함으로써 모니터링할 수 있다. BMI는 피험체의 킬로그램 중량을 그/그녀의 미터 키의 제곱으로 나눔으로써 결정된다(BMI = kg/m2). 대안적으로, 비만은 체지방 비율을 측정함으로서 모니터할 수 있다. 체지방 비율은 수중 피험체의 정량, 피부의 핀치를 정밀하게 측정하여 피하지방층의 두께를 결정하는 스킨폴드 테스트, 또는 생체전기 임피던스 분석에 의한 것을 포함하는 해당 분야에 공지된 방법에 의해 측정할 수 있다.
조합 치료
상기 주지한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 일부 경우에 요망되는 효과를 일으키기 위해 다른 치료제와 함께 사용될 것이다. 추가적 제제의 선택은 대부분 요망되는 표적 요법에 의존적일 것이다(예컨대 Turner, N. et al. Prog. Drug Res. (1998) 51: 33-94; Haffner, S. Diabetes Care (1998) 21: 160-178; and DeFronzo, R. et al. (eds.), Diabetes Reviews (1997) Vol. 5 No. 4 참조). 다수의 연구가 경구 제제와의 병용 요법의 이점을 조사하였다(예컨대 Mahler, R., J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999) 84:1 165-71; United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21: 87-92; Bardin, C. W.,(ed.), Current Therapy In Endocrinology And Metabolism, 6th Edition (Mosby - Year Book, Inc., St. Louis, MO 1997); Chiasson, J. et al, Ann. Intern. Med. (1994) 121: 928-935; Coniff, R. et al, Clin. Ther. (1997) 19: 16-26; Coniff, R. et al, Am. J. Med. (1995) 98: 443-451; and Iwamoto, Y. et al, Diabet. Med. (1996) 13 365-370; Kwiterovich, P. Am. J. Cardiol (1998) 82(12A): 3U-17U 참조). 병용 치료는 일반식 Ⅰ-VIII 및 Ia 중 어느 하나 또는 표 1 중 어느 하나의 화합물 및 하나 이상의 추가 활성제를 함유하는 단일 약학적 투약 제형의 투여뿐만 아니라 화합물 및 각 활성화제를 그 자신의 별개의 약학적 투약 제형으로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 일반식 I-VIII 중 어느 하나의 화합물 및 하나 이상의 안지오텐신 수용체 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 알파 차단제, 베타 차단제, 중추 작용제, 바소펩티다아제 억제제, 레닌 억제제, 엔도텔린 수용체 아고니스트, AGE(최종 당화 산물) 가교 절단제, 나트륨/칼륨 ATP아제 억제제, 엔도텔린 수용체 아고니스트, 엔도텔린 수용체 안타고니스트, 안지오텐신 백신 등을 정제 또는 캡슐과 같은 단일 경구 투약 조성물로 함께 사람 피험체에게 투여할 수 있거나, 각 제제를 별개의 경구 투약 제형으로 투여할 수 있다. 별개의 투약 제형을 이용하는 경우, 일반식 I-VIII 중 어느 하나의 화합물 및 하나 이상의 추가 작용제는 본질적으로 동시에(즉, 동시발생) 또는 별개의 시점에(즉, 연속하여) 투여될 수 있다. 병용 치료는 이러한 모든 섭생을 포함하는 것으로 이해된다.
투여 및 약학적 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효용으로 작용하는 제제에 수용되는 투여 방식 중 어느 하나에 의해 치료적으로 유효한 양으로 투여될 것이다. 본 발명의 화합물, 즉 활성 성분의 실제량은 치료할 질환의 중증도, 피험체의 나이 및 상대적 건강상태, 사용할 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 다른 인자와 같은 다수의 인자에 따를 것이다. 약물은 하루에 1회 이상, 바람직하게는 하루에 1회 또는 2회 투여할 수 있다. 이러한 인자 모두는 주치의의 기술 내에 있다.
화합물의 치료적으로 유효한 양은 하루에 수용자의 킬로그램 체중 당 약 0.05 내지 50 mg; 바람직하게는 약 0.1 - 25 mg/kg/day, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 10 mg/kg/day의 범위일 것으로 생각된다. 따라서, 70 kg인 사람에게 투여하기 위해서는, 투약 범위는 가장 바람직하게는 하루에 약 35-70 mg이 될 수 있다. 본원에 사용되는 치료적으로 유효한 양은 질환의 치료 또는 예방에 유효한 본 발명의 실시상태에 개시된 활성 화합물의 양을 의미한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 하기 경로 중 어느 하나에 의해 약학적 조성물로서 투여될 것이다: 경구, 전신(예컨대, 경피, 비강내 또는 좌약에 의해), 비경구(예컨대, 근육내, 정맥내 또는 피하), 또는 경막내 투여. 바람직한 투여 방식은 고통의 정도에 따라서 조정할 수 있는 편리한 일일 투약 섭생법을 사용하는 경구법이다. 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 반고체, 분말, 지속 방출 제형, 용액, 현탁액, 엘릭시르제, 에어로졸 또는 다른 적합한 조성물의 형태로 섭취할 수 있다. 본 발명의 화합물의 다른 바람직한 투여 방식은 흡입이다. 이것은 기도에 치료제를 직접 전달하기 위한 효과적인 방법이다(미국 특허 제5,607,915호 참조).
제형의 선택은 약물 투여 방식 및 약물 물질의 생체이용률과 같은 다양한 인자에 의존한다. 흡입을 통한 전달을 위해서 화합물은 액체 용액, 현탁액, 에어로졸 추진제 또는 건조 분말로서 제형화되어 투여를 위해 적합한 디스펜서로 로딩될 수 있다. 여러 종류의 약학적 흡입 장치가 있다 - 네뷸라이저 흡입기, 정량 흡입기(MDI) 및 건조 분말 흡입기(DPI). 네뷸라이저 장치는 치료제(액체 형태로 제형화됨)를 환자의 기도에 전달되는 미스트로서 분사시키는 고속 공기의 흐름을 생성한다. MDI는 통상적으로 압축가스와 함께 제형 패키징된다. 활성화시, 장치는 정량된 양의 치료제를 압축 가스에 의해 배출하여 설정된 제제의 양을 투여하는 확실한 방법을 제공한다. DPI는 장치에 의해 호흡 동안 환자의 흡기류에 분산될 수 있는 자유 유동 분말의 형태로 치료제를 분배한다. 자유 유동 분말을 얻기 위해서, 치료제는 락토오스와 같은 부형제와 함께 제형화된다. 정량된 양의 치료제는 캡슐 형태로 보관되어 각 액츄에이션과 함께 분배된다.
최근, 약학적 제형은 생체이용률이 표면적의 증가, 즉 입자크기 감소에 의해 증가할 수 있다는 원리에 기초하여 특히 생체이용률이 나쁜 약물에 대하여 개발되어 왔다. 예를 들어, 미국특허 제4,107,288호는 활성 물질이 가교된 대형분자의 매트릭스 상에 지지되는 입자 크기 범위가 10 내지 1,000nm인 약학적 제형을 설명한다. 미국특허 제5,145,684호는 약물 물질이 표면 조정제의 존재하에서 나노입자(400nm의 평균 입자 크기)로 분쇄된 다음 액체 매개로 분산되어 현저히 높은 생체이용률을 보이는 약학적 제형을 형성하는 약학적 제형의 제조를 설명한다.
조성물은 일반적으로 본 발명의 화합물을 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함한다. 허용가능한 부형제는 비독성이고, 보조적 투여이며 화합물의 치료적 이점에 불리한 효과를 미치지 않는다. 이러한 부형제는 고체, 액체, 반고체 또는 에어로졸 조성물의 경우 일반적으로 당업자에게 이용가능한 가스 부형제일 수 있다.
고체 약학적 부형제는 전분, 셀룰로오스, 탤크, 글루코스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 소듐 클로라이드, 건조 탈지유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의, 예컨대 땅콩유, 대두유, 미네랄유, 참깨유 등을 포함하는 다양한 오일에서 선택할 수 있다. 바람직한 액체 담체, 특히 주입가능한 용액은 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜을 포함한다.
압축 가스를 본 발명의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시키는데 사용할 수 있다. 이 목적에 적합한 불활성 가스는 질소, 이산화탄소 등이 있다. 다른 적합한 약학적 부형제 및 그들의 제형은 Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)에 설명되어 있다.
제형 내의 화합물의 양은 당업자에 의해 사용되는 전범위 내에서 변할 수 있다. 통상적으로, 제형은 중량퍼센트(wt%) 기준으로 하여, 전체 제형에 기초하여 약 0.01-99.99 wt% 화합물을 함유하며, 나머지는 하나 이상의 적합한 약학적 부형제이다. 바람직하게는, 화합물은 약 1-80 wt% 수준으로 존재한다. 일반식 I-VIII 중 어느 하나의 화합물을 함유하는 대표적인 약학적 제형을 후술한다.
일반적인 합성 방법
본 발명의 화합물은 하기 일반 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 이용가능한 출발물질로부터 제조할 수 있다. 종래의 또는 바람직한 공정 조건(즉 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용제, 압력 등)이 주어진 경우, 다른 공정 조건도 달리 설명이 없으면 사용할 수 있다는 것이 명백할 것이다. 최적 반응 조건은 사용하는 특정 반응물 또는 용제와 함께 변할 수 있지만, 이러한 조건은 통상의 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 당업자에게 명백한 바와 같이, 특정한 관능기가 원하지 않는 반응하는 것을 보호하기 위해 종래의 보호기가 필요할 수 있다. 다양한 관능기에 대한 적합한 보호기와 특정 관능기를 보호 및 탈보호하기 위한 적합한 조건은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999, 및 본원에 언급된 참고문헌에 많은 보호기가 설명되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 필요에 따라 이러한 화합물은 순수 입체 이성질체, 즉 개별의 거울상 입체이성질체 또는 부분입체 이성질체로서, 또는 입체이성질체-풍부 혼합물로서 제조 또는 분리될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한 이러한 모든 입체이성질체 (및 풍부한 혼합물)은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 순수 입체이성질체(또는 풍부한 혼합물)은 예를 들어 선택적으로 활성 출발 물질 또는 해당 분야에 잘 알려진 입체선택적 시약을 사용하여 제조할 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 분할제 등을 사용하여 분리할 수 있다.
하기 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나 공지된 절차 또는 그 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemce 또는 Sigma (St. Louis, Missouri, USA)와 같은 시중의 공급자로부터 많은 출발 물질이 이용가능하다. Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)와 같은 표준 참조 문헌에 설명된 절차 또는 그 명백한 변형에 의해 다른 것들을 제조할 수 있다.
본 발명의 다양한 출발 물질, 중간체 및 화합물은 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류 및 크로마토그래피와 같은 종래의 기술을 사용하여 적절한 때 분리 및 정제될 수 있다. 이러한 화합물의 특징은 녹는점, 질량 스펙트럼, 핵자기 공명 및 다양한 다른 분광 분석을 사용하여 행할 수 있다.
도식 1
본 발명의 화합물의 합성을 도식 1에 나타내며, 이때 X, Y, Z, 및 n은 앞서 정의한 바이다. 단지 설명 목적을 위해서, -X-Y을 보유한 고리는 피페리딘 고리로서 나타낸다. X-Y 보유 고리가 피롤리딘 또는 아제티딘인 일반식 I의 화합물도 유사하게 합성할 수 있다는 것을 주지하여야 한다. 아민 1.2은 적절한 이소시아네이트 1.1와 반응하여 일반식 I의 해당 우레아를 형성한다. 통상적으로, 우레아의 형성은 0 내지 50℃에서 DMF (디메틸포름아미드)와 같은 극성 용매를 사용하여 행한다. 화합물 I은 적절한 합성 반응을 사용하여 더 변형되어 원하는 치환체를 도입할 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 커플링 반응의 예를 하기 실시예 1 및 2에 나타낸다.
이소시아네이트 1.1는 공지된 화합물 또는 종래의 합성 절차에 의해 공지된 화합물로부터 제조할 수 있는 화합물일 수 있다. 예를 들어, 하기 이소시아네이트 화합물은 용이하게 이용가능하다: 페닐 이소시아네이트, 트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트, 클로로페닐 이소시아네이트 및 플루오로페닐 이소시아네이트.
아민 1.2은 공지된 화합물 또는 종래의 합성 절차에 의해 공지된 화합물로부터 제조할 수 있는 화합물일 수 있다. 예를 들어, 아민 1.2은 도식 2에 따라 제조할 수 있으며, 이때 LG는 적합한 이탈기를 나타낸다.
도식 2
대안적으로, 본 발명에 개시된 화합물은 도식 3에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있으며, 이때 PG는 적합한 보호기를 나타낸다. 보호기는 2차 아민에 대한 통상적으로 인식된 보호기 중 어느 것일 수 있으며, 가장 통상적으로는 카르바메이트, 예컨대 tert-부톡시카르보닐(Boc)기이다. 도식 3에 따르면, 적합한 이소시아네이트 1.1는 보호된 4-아미노피페리딘 3.1와 반응하여 우레아 화합물 3.2을 형성한다. 그 다음 적합한 조건을 사용하여 보호기를 제거하여 아민 3.3을 형성한다. LG가 이탈기이고 X, Y가 앞서 정의한 바와 같은, 아민 3.3과 LG-X-Y의 반응은 원하는 일반식 II의 화합물을 제공한다. 이 변형의 상세는 실시예 3 내지 42에서 확인할 수 있다.
도식 3
하기 실시예는 본 발명의 특정한 양태를 예시하고 당업자가 본 발명을 실시하는데 도움을 주기 위해서 제공된다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 생각되지 않는다.
하기 실시예 및 명세서를 통틀어서, 하기 약어는 하기 의미를 갖는다. 정의 되지 않으면 그 용어는 그들의 일반적으로 수용되는 의미를 갖는다.
aq. = 수성
bd = 브로드한 이중선
bm = 브로드한 다중선
brs = 브로드한 단일선
bt = 브로드한 삼중선
Boc = tert-부톡시카르보닐
d = 이중선
DCM = 디클로로메탄
DMAP = 디메틸아미노피리딘
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
eq. = 당량
EtOAc = 에틸 아세테이트
g = 그램
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS = 액체 크로마토그래피 질량 분광
m = 다중선
M = 몰랄
mg = 밀리그램
MHz = 메가헤르츠
mL = 밀리리터
mM = 밀리몰랄
mmol = 밀리몰
m.p. = 녹는점
MS = 질량 분광
N = 노르말
NMR = 핵자기 공명
s = 단일선
t = 삼중선
TLC = 박층 크로마토그래피
μL = 마이크로리터
비교예 1
1-[1-(4-모르폴린-4-일-부티릴)-피페리딘-4-일]-3-페닐-우레아(1)
4-브로모부티릴 클로라이드의 제조
DCM (40 mL) 내의 4-브로모부티르산(2.00 g, 12.0 mmol, 1.2 eq.) 용액에 옥살릴 클로라이드(디클로로에탄 내의 2 M, 36 mL, 18 mmol, 1.8 eq.) 및 촉매 DMF (20 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.75 시간 동안 교반하고 회전 증발을 통해 용매를 제거하여 4-브로모부티릴 클로라이드를 제공하였다(생성물의 잠재적인 휘발성 때문에 건조하기 위해서 높은 진공을 사용하지 않았다). 더 이상의 정제 없이 조물질(crude material)을 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
tert-부틸 1-(4-브로모부타노일)피페리딘-4-일카르바메이트의 제조
DCM (10 mL) 내의 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (2.00 g, 10.0 mmol, 1.0 eq.) 및 피리딘 (971 μL, 12.0 mmol, 1.2 eq.)의 슬러리를 30초에 걸쳐서 DCM (20 mL) 내의 조 4-브로모부티릴 클로라이드의 용액에 첨가하였다. 슬러리를 함유하는 바이알을 DCM (10 mL)으로 린스하고 얻어진 DCM 세정액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 DCM (50 mL)으로 희석하고 5% aq. H3PO4 (50 mL), 물 (50 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켜서 tert-부틸 1-(4-브로모부타노일)피페리딘-4-일카르바메이트를 제공하였다. LCMS m/z 349.4 & 351.4 [M + H]+. 주의: 반응 동안 할로겐 교환을 하여 tert-부틸 1-(4-클로로부타노일)피페리딘-4-일카르바메이트를 제공하였다. LCMS m/z 305.4 [M + H]+. 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 조 생성물을 즉시 사용하였다.
tert-부틸 1-(4-모르폴리노부타노일)피페리딘-4-일카르바메이트의 제조
DMF (40 mL) 내의 조 tert-부틸 1-(4-브로모부타노일)피페리딘-4-일카르바메이트의 용액에 모르폴린 (4.37 mL, 50.0 mmol, 5.0 eq.)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 5O℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, DCM (200 mL)으로 희석하고 브라인 (200 mL)으로 세정하였다. 수성층을 DCM (50 mL)으로 추출하고 유기층을 조합하고 브라인 (3 x 200 mL)으로 세정하고, Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켜서 tert-부틸 1-(4-모르폴리노부타노일)피페리딘-4-일카르바메이트를 제공하였다(tert-부틸 1-(4-브로모부타노일)피페리딘-4-일카르바메이트로부터 2.08 g, 5.5 mmol, 55%). LCMS m/z 356.4 [M + H]+. 다음 단계에서 조 생성물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-모르폴리노부탄-1-온의 제조
DCM (15 mL) 내의 조 tert-부틸 1-(4-모르폴리노부타노일)피페리딘-4-일카르바메이트 (2.08 g, 5.5 mmol, 1 eq.)에 디옥산 내의 HCl(4 M, 15 mL, 60 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 디 히드로클로라이드염으로서 정량 수율로 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-모르폴리노부탄-1-온을 제공하였다. LCMS m/z 256.4 [M + H]+. 다음 단계에서 조 생성물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
1-[1-(4-모르폴린-4-일-부티릴)-피페리딘-4-일]-3-페닐-우레아의 제조
DMF (2.5 mL) 내의 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-모르폴리노부탄-1-온(0.75 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.39 mL, 2.25 mmol, 3 eq.)의 슬러리에 페닐 이소시아네이트 (98 μL, 0.9 mmol, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 후 진공에서 DMF를 제거하였다. 잔류물을 MeOH (ca. 1 mL)으로 켄치하고 혼합물을 진공에서 농축하였다. 얻어진 조물질을 역상 HPLC으로 정제하여 1 -[1-(4-모르폴린-4-일-부티릴)-피페리딘-4-일]-3-페닐-우레아를 제공하였다. 순도 95%; LCMS m/z 375.5 [M + H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.32 (s, 1 H), 7.34 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.86 (m, 1 H), 6.18 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4.13 - 4.24 (bd, 2H), 3.6 -3.85 (bm, 3H), 3.47 - 3.6 (m, 4H), 3.05 - 3.2 (bt, 1 H), 2.7 - 2.85 (bt, 1 H), 2.2 -2.38 (m, 6H), 1.76 - 1.9 (bt, 2H), 1.58 - 1.70 (m, 2H), 1.1-1.4 (bm, 2H).
실시예 2
1-(3,4-디플루오로-페닐)-3-[1-(4-모르폴린-4-일-부티릴)-피페리딘-4-일]-우 레아 (2)
DMF (2.5 mL) 내의 1-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-모르폴리노부탄-1-온(0.75 mmol, 1 eq.) 및 디이소프로필에틸아민 (0.39 mL, 2.25 mmol, 3 eq.)의 슬러리에 3,4-디플루오로페닐 이소시아네이트(106 μL, 0.9 mmol, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 후 진공에서 DMF를 제거하였다. 잔류물을 MeOH (ca. 1 mL)로 켄치하고 진공에서 농축하고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 순도 90%; LCMS m/z 411.5 [M + H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.62 (s, 1 H), 7.58 (dd J = 3 Hz, 1 Hz), 7.25 (q, J = 4 Hz, 1 H), 6.94 - 7.04 (m, 1 H), 6.32 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4.13 - 4.24 (bd 2H), 3.6 -3.85 (bm, 3H), 3.47 - 3.6 (m, 4H), 3.04 - 3.22 (bt, 1 H), 2.68 - 2.85 (bt, 1 H), 2.18 -2.37 (m, 6H), 1.72 - 1.88 (bt, 2H), 1.57 - 1.68 (m, 2H), 1.1 -1.42 (bm, 2H).
실시예 3
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (3)
tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap) 및 응축기가 장착된 250 mL 3구 플라스크 내의 톨루엔(130 mL) 중의 벤즈알데히드의 용액에 4-아미노피페리딘(5.0 g, 50 mmol, 1 eq.)을 첨가하였다. 응축기의 상부에 질소 라인을 연결하고 반응물을 3시간 동안 환류하고, 이 시간 동안 물이 딘-스타크 트랩 내에 응축되는 것이 보였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 Boc 무수물(5.8 mL, 50 mmol, 1 eq.)을 5분에 걸쳐서 첨가하였다. 반응물을 N2 블랭킷 하에서 밤새 교반하였다. 그 다음 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물에 NaHSO4 (물 내의 1M, 50 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반한 후 디에틸 에테르(250 mL)와 물(250 mL)로 나뉘었다. 수성층을 분리하고, 디에틸 에테르(3 X 150 mL)로 세정하고, pH가 약 11로 될 때까지 NaOH 용액으로 염기화하였다. 얻어진 용액을 DCM (4 X 200 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 증발시켜서 노란색 오일로서 8.0 g의 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 제공하였다.
tert-부틸 4-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
4-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 (1.0 eq.)를 에탄올 (10배 부피) 내 의 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (1 eq.) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 조생성물을 디에틸 에테르에서 결정화하여 tert-부틸 4-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피페리딘-1-카르복실레이트를 흰색 고체로서 제공하였다.
1-(피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 제조
tert-부틸 4-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피페리딘-1-카르복실레이트를 MeOH/HCl에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 흰색 고체 침전물이 보일 때까지 잔류물을 디에틸 에테르에서 교반하였다. 침전물을 여과하여 수집하고 히드로클로라이드 염으로서 1-(피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 제공하였다.
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아의 제조
얼음물 배스로 냉각한 DCM (150 mL) 내의 1-(피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (10.3 g, 35.8 mmol)의 용액에 연속적으로 Et3N (14.9 mL, 107 mmol) 및 무수 아세트산(5.0 mL, 53.8 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 얻어진 침전물을 여과하고, DCM (2 x 50 mL)으로 세정하고, 높은 진공하에서 4시간 동안 건조하여 흰색 고체로서 1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아를 제공하였다 (8.4 g, 71 %). HPLC 순도 99.0%; m.p.: 240-248℃; MS: 330 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.79 (s, 1 H, NH), 7.62-7.48 (m, 4H), 6.18 (d, 1 H, J=7.5 Hz, NH), 4.11 (d, J=15 Hz, 1 H), 3.89-3.72 (m, 2H), 3.08 (t, 1 H), 2.91 (m, 1 H), 1.99 (s, 3H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.45-1.07 (m, 2H).
실시예 4
1-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (4)
얼음물 배스로 냉각한 DCM (150 mL) 내의 1-(피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (10.8 g, 37.6 mmol)의 용액에 Et3N (15.7 mL, 113 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드(4.37 mL, 56.4 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(200 mL)을 첨가하고 혼합물을 또 다른 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고(2 x 50 mL), 18시간 동안 건조하여 표제 화합물(3.6 g)을 제공하였다. 여과액으로부터의 상청액을 상 분리하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 추가의 4.0 g 생성물을 제공하였다. 조합된 조 생성물 (7.6 g)을 EtOAc으로부터 재결 정화하여 흰색 고체로서 순수 생성물을 제공하였다 (3.15 g, 23%). HPLC 순도 93.8%; MS: 366 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3 + DMSO-d6): δ 8.03 (s, 1H, NH), 7.12-7.00 (m, 4H), 5.86 (s, 1 H), 3.37-3.20 (m, 3H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.58-2.41 (m, 4H), 1.72-1.58 (m, 2H), 1.24-1.08 (m, 2H).
비교예 5
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-페닐-우레아 (5)
상기 실시예에 설명한 것과 동일한 과정을 사용하여 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 회색 고체로서 표제 화합물을 합성하였다. MS: 349 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.2-7.5 (2d, 4H, Ar-CH), 7.0 (m, 1H, ArCH), 4.2-4.4 (d, H, CH), 3.8-4 (m, 2H, CH2), 3.1-3.3 (tr, 1H, CH2), 2.7-2.9 (tr, 1 H, CH2); 6.1 & 8.6 (s, 2H, NH); LCMS 순도: 96.4%; 수율: 70.2%.
실시예 6
1-[1-(3-메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (6)
얼음물 배스로 냉각한 DCM (150 mL) 내의 1-(피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(9.80 g, 34.1 mmol)의 용액에 Et3N (14.2 mL, 102 mmol) 및 이소발레릴 클로라이드(6.25 mL, 51.2 mmol)를 연속하여 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물(200 mL)을 첨가하고 혼합물을 또 다른 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고 물(2 x 50 mL)로 세정하고, 높은 진공하에서 18시간 동안 건조하여 흰색 고체로서 표제 생성물을 제공하였다(5.4 g, 42%). HPLC 순도 95.4%; MS: 372 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.14 (S, 1 H, NH), 7.32-7.18 (m, 4H), 4.24 (S, 1H, NH), 3.88-3.65 (m, 2H), 3.16-2.95 (m, 3H), 2.74-2.58 (m, 1 H), 2.06-1.98 (m, 1 H), 1.95-1.68 (m, 3H), 1.29-1.11 (m, 2H), 0.82-0.74 (m, 6H).
실시예 7
1-(4-플루오로-페닐)-3-[1-(피리딘-3-카르보닐)-피페리딘-4-일]-우레아 (7)
상기 실시예 6에서 설명한 것과 동일한 절차를 사용하여 1-(4-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일)우레아로부터 회색 고체로서 표제 화합물을 합성하였다. MS: 343 [M+H]+; 1HNMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 2.06-2.2 (m, 4H, 2CH2), 3-4 (m, 4H, 2CH2), 6.7 (m, 1H, CH), 7-8 (m, 6H, Ar-CH), 8-9 (br, 2H, 2NH); m.p.: 118-122 ℃; LCMS 순도: 98.5%; 수율: 47.2%.
실시예 8
1-[1-(피리딘-S-카르보닐)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (8)
실시예 7에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 1-(피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아로부터 회색 고체로서 표제 화합물을 합성하였다. MS: 393 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.5-1.6 (m, 2H, CH2), 1.8-2.2 (d, 2H, CH2); 3.1 -3.4 (m, 2H, CH2), 4.4 (m, 1H, CH), 6.3 (d, 1H, NH), 7.3-8.3 (m, 4H, Ar-CH), 8.1 (s, 1H, Ar-CH), 8.7-8.9 (m, 3H, Ar-CH), 7.8 (brs, 1 H, NH); m.p.: 213-217℃; LCMS 순도: 96%; 수율: 52.8%.
실시예 9
1-[1-(피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (9)
DMF (30 mL) 내의 피콜린산 (1.28 g, 10.4 mmol) 용액에 Et3N (2.9 mL, 20.9 mmol) 및 N-[(1H-벤조트리아졸-1-일)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드 (HBTU) (3.29 g, 8.70 mmol)를 실온에서 연속으로 첨가하였다. 5분 후 DMF (20 mL) 내의 1-(피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (2.0 g, 6.96 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 물(100 mL)로 희석하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 100 mL) 및 DCM (2 x 50 mL)로 세정하고 높은 진공하에서 18시간 동안 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물 (2.7 g, 98%)을 제공하였다. HPLC 순도 97.3%; MS: 393 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.58-8.41 (m, 2H), 7.92-7.78 (m, 2H), 7.54-7.22 (m, 6H), 6.19 (s, 1H), 4.42-4.31 (m, 1H), 3.91-3.69 (m, 2H), 3.23-2.96 (m, 2H), 2.12-1.94 (m, 1H), 1.93-81 (m, 1H), 1.58-1.34 (m, 2H).
실시예 10
4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-우레이도]-피페리딘-1-카르보닐}-벤조산 (10)
하기 실시예 11에 설명한 것과 동일한 과정을 사용하여 1-(4-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일)우레아(하기 실시예 13 참조)로부터 회색 고체로서 표제 화합물 을 합성하였다. MS: 386 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.5-1.6 (m, 2H, CH2), 1.8-2.2 (d, 2H, CH2), 3.6-3.8 (m, 2H, CH2), 3.1-3.4 (m, 2H, CH2), 4.4(m, 1H, CH), 7.3-7.6 (m, 4H, Ar-CH), 8.1 (d, 2H, NH); m.p.: 195-198℃; LCMS 순도: 99.6%; 수율: 52.8%.
실시예 11
4-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-피페리딘-1-카르보닐}-벤조산 (11)
DCM (15배 부피) 내의 4-시아노벤조산 (1 eq.), 1-(피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)우레아 (1.15 eq.), DMAP (1.1 eq.)의 용액에 N-[(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCl) (1.05 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 1 N aq. NaOH, 물, 1 N aq. HCl 및 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매 제거시 얻어진 조 생성물을 EtOAc/MeOH을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(1-(4-시아노벤조일)피페리딘-4-일)-3- (4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 제공하였다.
HCl 가스를 2시간에 걸쳐서 얼음 배스 온도로 메탄올 내의 1-(1-(4-시아노벤조일)피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 용액으로 버블링하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에 의해 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 포화 NaHCO3, aq. NaCl 용액 및 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매의 제거시 얻어진 조생성물을 EtOAc/MeOH을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-(4-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피페리딘-1-카르보닐)벤조에이트를 제공하였다.
메틸 4-(4-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피페리딘-1-카르보닐)벤조에이트(1 eq.) 및 LiOH (3 eq.)을 실온에서 THF:MeOH:H2O (9:1:1)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응을 TLC으로 모니터하였다. 완료시, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 H2O에 용해하고 에테르로 세정하였다. 수성층을 1N aq. HCl 용액으로 산성화하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 12
1-(4-플루오로-페닐)-3-[1-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일]-우레아 (12)
건조 테트라히드로푸란(100 mL) 내의 4-플루오로페닐이소시아네이트 (10.0 g, 72.9 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(14.6 g, 72.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 얻어진 잔류물을 에테르로 세정하여 백색 결정 고체로서 tert-부틸 4-(3-(4-플루오로페닐)우레이도)피페리딘-1-카르복실레이트 (11.4 g, 47.6%)를 제공하였다. MS: 338 (M+H)+.
메탄올(10 mL) 내의 tert-부틸 4-(3-(4-플루오로페닐)우레이도)피페리딘-1-카르복실레이트(11.4 g, 30.0 mmol)의 용액을 디옥산 내의 염산(4M, 100 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 얻어진 고체를 에테르로 세정하고 진공하에서 건조하였다. 그 다음 고체 (5.0Og, 17.8 mmol)를 DCM (150 mL)에 용해하였다. m-트리플루오로메틸페닐술포닐 클로라이드 (7.32 g, 30 mmol)를 용액에 첨가한 후 디이소프로필에틸 아민 (4.35 g, 33.6 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 다음 혼합물을 DCM (100 mL)으로 추출하고, 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매의 제거시, 헥산 내의 에틸 아세테이트(50%)를 사용하여 컬럼 크로마토그 래피에 의해 조 생성물을 정제하여 백색 결정 고체로서 생성물을 제공하였다 (5.00 g, 63%). MS: 446 (M+H)+; HPLC 순도: 96.4%; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 8.02 (m, 3H), 7.84 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 2.61 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.92 (dd, J = 3Hz, 2H), 1.48-1.61 (m, 2H).
실시예 13
1-(1-벤젠술포닐-피페리딘-4-일)-3-(4-플루오로-페닐)-우레아 (13)
실시예 12에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 14
1-(4-플루오로-페닐)-3-[1-(4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일]-우레아 (14)
실시예 12에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 15
4-{4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-피페리딘-1-술포닐}-벤조산 (15)
상기 실시예에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 백색 고체로서 표제 화합물을 합성하였다. MS: 436 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1.5-1.6 (m, 2H, CH2); 1.8-2.0 (d, 2H, CH2), 2.6-2.8 (m, 2H, CH2), 3.5-3.7 (d, m, 3H, CH2, CH), 7.2- 8.3 (d, 4H, ArCH), 13.4 (brs, 1 H, COOH), 8.5 & 6.3 (d, 2H, NH); m.p.: 266-270℃; LCMS 순도: 98.9%; 수율: 30%.
실시예 16
4-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-피페리딘-1-술포닐}-벤조산 (16)
상기 실시예에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여 1-(피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)우레아 및 4-시아노벤젠술포닐 클로라이드로부터 백색 고체로서 표제 화합물을 합성하였다. MS: 472 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.5-1.6 (m, 2H, CH2), 1.8-2.0 (d, 2H, CH2), 2.6-2.8 (m, 2H, CH2), 3.5-3.7 (d, m, 3H, CH2, CH), 7.8 (s, 4H, Ar-CH), 7.9-8.3 (d, 4H, ArCH-COOH), 13.6 (brs, 1H, COOH), 8.1 & 6.3 (d, 2H, NH); m.p.: 188- 192℃; LCMS 순도: 99.6%; 수율: 20%.
실시예 17
1-(1-벤젠술포닐-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (17)
실시예 4에 설명된 것과 유사한 과정에 의해 1-(피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아로부터 백색 고체로서 표제 화합물을 합성하였다. MS 428 [M+H]+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.5-1.6 (m, 2H, CH2), 1.8-2.0 (d, 2H, CH2), 2.6-2.8 (m, 2H, CH2), 3.5-3.7 (d, m, 3H, CH2, CH), 7.6-7.8 (m, 9H, Ar -CH), 8.1 & 6.3 (d, 2H, NH); m.p.: 248-252℃; LCMS 순도: 99.4%; 수율: 70%.
실시예 18
1-[1-(4-클로로-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
실시예 4에 설명된 것과 동일한 과정을 사용하여 1-(피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아로부터 백색 고체로서 표제 화합물을 합성하였다. MS: 462 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.5-1.6 (m, 2H, CH2), 1.8-2.2 (d, 2H, CH2), 3.6-3.8 (m, 2H, CH2), 3.1-3.4 (d, m, 3H, CH2, CH), 7.6- 7.8 (m, 4H, Ar-CH), 8.1 & 6.3 (d, 2H, NH); m.p.: 266-270℃; LCMS 순도: 99.0.%; 수율: 60%.
실시예 19
1-[1-(4-클로로-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일]-3-(4-플루오로-페닐)-우레아 (19)
건조 DMF (20 mL) 내의 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (3.8 g, 19 mmol)의 용액에 4-플루오로페닐 이소시아네이트 (2.6 g, 19 mmol)를 O℃에서 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 0-10℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 물에 넣고 에틸 아세테이트를 추출하고, 물 및 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 증발시켜서 4.45 g의 조 tert-부틸 4-(3-(4-플루오로페닐)우레이도)피페리딘-1-카르복실레이트를 제공하였다.
그 다음 조 tert-부틸 4-(3-(4-플루오로페닐)우레이도)피페리딘-1-카르복실레이트를 80 mL의 4N HCl/디옥산에 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 100 mL의 물에 넣고, 1 N NaOH으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 그 후 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액 그 다음 브라인으로 세정하고 감압하에서 증류하여 3.2 g의 조 물질을 제공하였다. 그 다음 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(120-240 메쉬) 상에서 용리액(Rf=0.45)으로서 에틸 아세테이트:헥산 (2:3)으로 정제하여 2.8 g의 1-(4-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일)우레아를 제공하였다.
1-(4-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일)우레아 (100 mg, 4.21 mmol)를 20 mL의 건조 DCM에 용해한 다음 트리에틸 아민 (43 mg, 0.422 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음 4-클로로벤젠 술포닐 클로라이드 (88 mg, 0.419 mmol)를 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 또 다른 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 50 mL의 물에 넣고 DCM으로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 브라인으로 세정하였다. 용매 제거시 얻어진 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 실리카겔(120-240 메쉬) 상에서 용리액(Rf=0.58)으로서 에틸 아세테이트:헥산 (1:4)으로 정제하여 백색 고체로서 125 mg의 1-[1-(4-클로로-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일]-3-(4-플루오로-페닐)-우레아를 제공하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.82 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 5.90 (brs, 2H), 3.60 (m, 1H), 2.80-2.78 (m, 4H), 1.82-1.70 (m, 4H); MS: 412 (M+H)+; m.p.: 160-162℃.
실시예 20
1-[1-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (20)
상기 실시예에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 연한 갈색 고체로서 표제 화합물을 합성하였다. MS: 496 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.5-1.6 (m, 2H, CH2), 1.8-2.0 (d, 2H, CH2), 2.6-2.8 (m, 2H, CH2), 3.5-3.7 (m, 3H, CH2, CH), 7.6 (brs, 4H, ArH), 7.8-8.3 (d, 4H, ArCH), 13.4 (brs, 1H, COOH), 8.8 & 6.3 (brs, d, 2H, NH); m.p.: 246-251℃; LCMS 순도: 98.89%; 수율: 70%.
실시예 21
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(4-플루오로-페닐)-우레아 (21)
20 mL의 건조 디클로로메탄 내의 1-(4-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일)우레아 (100 mg, 0.421 mmol)의 용액에 트리에틸 아민 (43 mg, 0.422 mmol)을 첨가하였 다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음 새로 증류된 아세틸 클로라이드 (33 mg, 0.419 mmol)를 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 또 다른 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응물을 50 mL의 물에 넣고 DCM으로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 브라인으로 세정하였다. 용매 제거시 얻어진 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 실리카 겔(120- 240 메쉬) 상에서 용리액(Rf=0.65)으로서 에틸 아세테이트:헥산(1:4)으로 정제하여 백색 고체로서 95 mg의 1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(4-플루오로-페닐)-우레아를 제공하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.50-7.42 (m, 2H), 6.95-6.85 (m, 2H), 5.80 (brs, 2H), 3.60 (m, 1 H), 2.80-2.78 (m, 4H), 2.0 (s, 1 H), 1.82-1.70 (m, 4H); MS: 280 (M+H)+; m.p.: 146-148℃.
실시예 22
1-(1-벤젠술포닐-피페리딘-4-일)-3-(3-플루오로-페닐)-우레아 (22)
20 mL의 건조 DCM 내의 1-(3-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일)우레아 (하기 실시예 24 참조, 100 mg, 4.19 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (43 mg, 0.422 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음 새로 증류된 벤젠술포닐 클로라이드 (80 mg, 0.456 mmol)를 서서히 첨가하고 반응물을 실온에서 또 다 른 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 50 mL의 물에 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 브라인처리하고, 세정하고 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔(120-240 메쉬) 상에서 용리액(Rf=0.65)으로서 에틸 아세테이트:헥산(1:4)으로 정제하여 백색 고체로서 95 mg의 1-(1-벤젠술포닐-피페리딘-4-일)-3-(3-플루오로-페닐)-우레아를 제공하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 7.50-7.22 (m, 7H), 6.95-6.85 (m, 2H), 6.80 (brs, 2H), 3.60 (m, 1H), 2.80-2.78 (m, 4H), 1.82-1.70 (m, 4H); MS 378 (M+H)+; m.p.: 186-188℃.
실시예 23
1-[1-(4-클로로-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일]-3-(3-플루오로-페닐)-우레아 (23)
건조 DMF (20 mL) 내의 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 7.5 mmol)의 용액에 3-플루오로페닐 이소시아네이트 (1.02 g, 7.5 mmol)를 O℃ 에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 0-10℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 물에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 증발시켜서 2.45 g의 조 tert-부틸 4-(3-(3-플루오로페닐)우레이도)피페리딘-1-카르복실레이트를 제공하였다. 그 다음 조 생성물을 50 ml의 4N HCl/디옥산에 용해하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 100 mL의 물에 넣고, 1 N NaOH으로 중화하고 DCM으로 추출하였다. 그 후 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액 그 다음 브라인으로 세정하였다. 용매의 제거시 얻어진 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔(120-240 메쉬) 상에서 용리액(Rf=0.45)으로서 에틸 아세테이트:헥산 (2:3)으로 정제하여 1.28 g의 순수한 1-(3-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일)우레아를 제공하였다.
100 mg (4.19 mmol)의 1-(3-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일)우레아를 20 mL의 건조 DCM에 용해한 다음 트리에틸아민 (43 mg, 0.422 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드 (88 mg, 0.419 mmol)를 서서히 첨가하고 혼합물을 실온에서 또 다른 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 50 mL의 물에 넣고 DCM으로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 브라인으로 세정하고, 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (120-240 메쉬) 상에서 용리액(Rf=0.58)으로서 에틸 아세테이트:헥산 (1:4) 으로 정제하여 백색 고체로서 85 mg의 순수한 1-[1-(4-클로로- 벤젠술포 닐)-피페리딘-4-일]-3-(3-플루오로-페닐)-우레아를 제공하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.82(s, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 5.90 (brs, 2H), 3.60 (m, 1H), 2.80-2.78 (m, 4H), 1.82-1.70 (m, 4H); MS: 412 (M+H)+; m.p.: 245-248℃.
실시예 24
1-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (24)
하기 실시예 27에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여 회색 고체로서 표제 화합물을 합성하였다. MS: 366 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.5-1.6 (m, 2H, CH2), 1.8-2.2 (d, 2H, CH2), 3.1-3.4 (m, 2H, CH2), 4.4 (m, 1H, CH), 3.0 (s, 3H, CH3), 6.3 (d, 1H, NH), 7.3-7.5 (m, 3H, Ar-CH), 8.9 (s, 1H, Ar-CH), 7.8 (brs, 1 H, NH); 25. m.p.: 226-229℃; LCMS 순도: 96.9%; 수율: 55.5%.
실시예 25
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (25)
하기 실시예 27에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물을 합성하였다. MS: 330 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.2-1.5 (m, 2H, CH2), 1.8-2.2 (d, 2H, CH2), 2.9-3.2 (t, 2H, CH2), 3.8 (m, 2H, CH2), 4.4 (m, 1H, CH), 2.0 (s, 3H, CH3), 6.3(d, 1H, NH), 7.3-7.5 (m, 3H, Ar-CH), 8.9 (s, 1 H, Ar-CH), 7.8 (brs, 1 H, NH); m.p.: 212-217℃; LCMS 순도: 96.9%; 수율: 55.5%.
실시예 26
1-(1-벤젠술포닐-피페리딘-4-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (26)
건조 DMF (20 mL) 내의 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 7.4 mmol)의 용액에 3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 (1.4 g, 7.4 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 0-10℃에서 교반하였다. 반응 종류 후, 반응 혼합물을 물에 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 증발시켜서 2.85 g의 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 80 mL의 4N HCl/디옥산에 용해하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 100 mL의 물에 넣고, 1 N NaOH으로 중화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 브라인으로 세정하고, 증발시켰다. 얻어진 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토 그래피에 의해 실리카 겔 (120-240 메쉬) 상에서 용리액(Rf=0.45)으로서 에틸 아세테이트/헥산 (2:3)으로 정제하여 1-(피페리딘-4-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 제공하였다.
200 mg (0.696 mmol)의 1-(피페리딘-4-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아를 20 mL의 건조 디클로로메탄에 용해한 다음 트리에틸아민 (118 mg, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음 벤젠술포닐 클로라이드 (136 mg, 0.773 mmol)를 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 또 다른 1시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 50 mL의 물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 브라인으로 세정하였다. 용매의 제거시 얻어진 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (120-240 메쉬) 상에서 에틸 아세테이트/헥산 (1:4) (Rf=0.68)으로 정제하여 백색 고체로서 115 mg의 1-(1-벤젠술포닐-피페리딘-4-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아를 제공하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.82 (m, 2H), 7.62-7.70 (s, 1H); 7.50-7.42 (m, 6H), 6.95 (m, 2H), 5.90 (brs, 2H), 3.60 (m, 1H), 2.80- 2.78 (m, 4H), 1.82-1.70 (m, 4H); MS: 428 (M+H)+.
실시예 27
1-(4-플루오로-페닐)-3-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-우레아 (27)
20 mL의 건조 디클로로메탄 내의 1-(4-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일)우레아 (100 mg, 0.419 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (43 mg, 0.422 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음 새로 증류된 메탄술포닐 클로라이드 (49 mg, 0.419 mmol)를 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 또 다른 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 50 mL의 물에 넣고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 브라인으로 세정하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (120-240 메쉬) 상에서 용리액으로서 (Rf=0.65) 에틸 아세테이트/헥산 (1:4) 으로 정제하여 백색 고체로서 85 mg의 1-(4-플루오로-페닐)-3-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-우레아를 제공하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.50-7.42 (m, 2H), 6.95-6.85 (m, 2H), 5.80 (bs, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.80-2.78 (m, 4H), 1.82-1.70 (m, 4H); MS: 316 (M+H)+; m.p.: 186-188℃.
실시예 28
1-(3-플루오로-페닐)-3-[1-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일]-우레아 (28)
20 mL의 건조 디클로로메탄 내의 1-(3-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일)우레아 (100 mg, 0.421 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (43 mg, 0.422 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음 3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐 클로라이드 (113 mg, 0.463 mmol)를 서서히 첨가하고 반응물을 실온에서 또 다른 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 50 mL의 물에 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세정하고, 브라인처리하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔(120-240 메쉬) 상에서 용리액(Rf=0.65)으로서 에틸 아세테이트:헥산 (1:4)으로 정제하여 백색 고체로서 155 mg의 1-(3-플루오로-페닐)-3-[1-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일]-우레아를 제공하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.65 (s, 1 H), 7.50-7.22 (m, 5H), 6.95-6.85 (m, 2H), 6.80 (brs, 2H), 3.60 (m, 1H), 2.80-2.78 (m, 4H), 1.82-1.70 (m, 4H); MS: 446 (M+H)+; m.p.: 86-88℃.
실시예 29
1-[1-(4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일]-3-(3-트리플루오로메틸-페 닐)-우레아 (29)
상기 실시예에 설명한 것과 유사한 과정을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 30
1-[1-(4-클로로-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (30)
트리에틸아민 (132 mg, 1.30 mmol)을 20 mL의 건조 디클로로메탄 내의 1-(피페리딘-4-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (200 mg, 0.696 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음 새로 증류된 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드 (102 mg, 0.873 mmol)를 서서히 첨가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 또 다른 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 50 mL의 물에 넣고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 브라인으로 세정하였다. 용매의 제거시 얻어진 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (120-240 메쉬) 상에서 용리액(Rf=0.55)으로서 에틸 아세테이트/헥산 (1:4)으 로 정제하여 백색 고체로서 115 mg의 1-[1-(4-클로로-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아를 제공하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.55 (s, 1H), 7.50-7.22 (m, 5H), 6.90-6.85 (m, 2H), 6.80 (brs, 2H), 3.60 (m, 1 H), 2.80-2.78 (m, 4H), 1.82-1.70 (m, 4H); MS: 462 (M+H)+; m.p.: 116-118℃.
실시예 31
1-(3-플루오로-페닐)-3-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-우레아 (31)
20 mL의 건조 디클로로메탄 내의 1-(3-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일)우레아 (100 mg, 0.421 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (43 mg, 0.422 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음 메탄술포닐 클로라이드 (54 mg, 0.463 mmol)를 서서히 첨가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 또 다른 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 50 mL의 물에 넣고 디클로로메탄으로 추출하고 포화 탄산수소나트륨 용액 및 브라인으로 세정하였다. 용매의 제거시 얻어진 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (120-240 메쉬) 상에서 용리액(Rf=0.55)으로서 에틸 아세테이트:헥산 (1:4)으로 정제하여 백색 고체로서 155 mg의 1-(3-플루오로-페닐)-3-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-우레아를 제공하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.65 (s, 1 H), 7.50-7.22 (m, 3H), 6.90 (brs, 2H), 3.60 (m, 1 H), 3.12 (s, 3H), 2.80-2.78 (m, 4H), 1.82-1.70 (m, 4H); MS: 316 (M+H)+; m.p.: 212-214℃.
실시예 32
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(3-플루오로-페닐)-우레아 (32)
20 mL의 건조 디클로로메탄 내의 1-(3-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일)우레아 (200 mg, 0.841 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (85 mg, 0.844 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 O℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음 아세틸 클로라이드 (66 mg, 0.840 mmol)를 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 또 다른 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 혼합물을 50 mL의 물에 넣고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출하고 포화 탄산수소나트륨 용액 및 브라인으로 세정하고 증발시켰다. 잔류물을플래시 컬러 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (120-240 메쉬) 상에서 용리액(Rf=0.55)으로서 에틸 아세테이트/헥산 (1:4)으로 정제하여 155 mg의 1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(3-플루오로-페닐)-우레아를 제공하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.65 (s, 1H), 7.50-7.22 (m, 3H), 6.90 (brs, 2H), 3.60 (m, 1H), 2.80-2.78 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.82-1.70 (m, 4H); MS: 280 (M+H)+; m.p.: 112-114℃.
실시예 33
1-[1-(2-1H-이미다졸-4-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (33)
상기 실시예에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여 1-(피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아로부터 연한 노란색 고체로서 표제 화합물을 합성하였다. MS: 386 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.2-1.3 (m, 2H, CH2), 1.8-2.0 (d, 2H, CH2), 3.1-3.5 (m, 4H, CH2), 2.9-3.0 (tr, H, CH2), 3.9-4.1 (brs, H, CH), 3.7 (s, 2H, CH2), 4.4 (d, 2H, CH2), 6.9 (s, 1 H, CH), 7.6 (brs, 4H, Ar-CH), 11.9 (brs, 4H, Ar-CH), 8.8 & 6.2 (brs, d, 2H, NH); m.p.: 121 -124℃; LCMS 순도: 91.45.%; 수율: 29.8%.
실시예 34
1-(4-클로로-페닐)-3-[1-(2-1H-이미다졸-4-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-우레아 (34)
상기 실시예에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여 용이하게 이용가능한 출 발 물질로부터 연한 노란색 고체로서 표제 화합물을 합성하였다. MS: 362 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + CDCl3): δ 1.5- 1.6 (m, 2H, CH2), 1.8-2.2 (d, 2H, CH2), 3.6-3.8 (m, 2H, CH2), 3.1-3.4 (m, 2H, CH2), 3.9-4.1 (brs, 2H, CH2), 4.4 (m, 1H, CH), 6.9 (brs, 1 H, CH), 7.6 (brs, 1H, CH), 7.3- 7.5 (d, 4H, Ar-CH), 8.1 & 5.9 (brs, d, 2H, NH); m.p.: 174-176℃; LCMS 순도: 90.56%; 수율: 32.8%.
실시예 35
1-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (35)
상기 실시예에 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여 1-(피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아로부터 백색 고체로서 표제 화합물을 합성하였다. MS: 396 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.2-1.4 (m, 2H, CH2), 1.8-2.0 (d, 2H, CH2), 4.1-4.3 (m, 2H, CH2), 4.7-4.9 (m, 2H, CH2), 3.7 (brs, 2H, CH2), 3.8-3.9 (m, 1H, CH), 7.6-7.8 (m, 4H, Ar-CH), 9.2 & 6.9 (brs, 2H, NH); m.p.: 222-226℃; LCMS 순도: 93.64.%; 수율: 30.5%.
상기 실시예에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기 실시예 36-42를 합 성하였다.
실시예 36
1-(4-클로로페닐)-3-(1-(4-모르폴리노벤조일)피페리딘-4-일)우레아 (36)
MS: 443 (M+H)+;.m.p.: 303-308℃.
실시예 37
1-(1-(4-모르폴리노벤조일)피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (37)
MS: 477 (M+H)+;.m.p.: 312-315℃.
실시예 38
Tert-부틸 2-메틸-2-(4-(4-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피페리딘-1-카르보닐)페녹시)프로파노에이트 (38)
MS: 550 (M+H)+;.m.p.: 206-208℃.
실시예 39
1-(1-(2,5-디메틸옥사졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (39)
MS: 411 (M+H)+;.m.p.: 217-219℃.
실시예 40
2-메틸-2-(4-(4-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피페리딘-1-카르보닐)페녹시)프로파논산 (40)
MS: 494 (M+H)+;.m.p.: 197-199℃.
실시예 41
1-(1-피발로일피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (41)
MS: 372 (M+H)+;.m.p.: 263-265℃.
실시예 42
1-(1-(이소프로필술포닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아 (42)
MS: 394 (M+H)+;.m.p.: 255-258℃.
실시예 43-54
생물학적 실시예
실시예 1. 마우스 및 인간 가용성 에폭시드 히드롤라아제에 대한 형광 분석
이전에 보고된 바와 같이 베큘로바이러스 발현 시스템에서 재조합 마우스 sEH (MsEH) 및 인간 sEH (HsEH)을 제조하였다. Grant et al., J. Biol. Chem., 268:17628-17633 (1993); Beetham et al., Arch. Biochem. Biophys., 305:197-201 (1993). 발현된 단백질을 친화 크로마토그래피에 의해 세포 용해물로부터 정제하였다. Wixtrom et al., Anal. Biochem., 169:71-80 (1988). 조정 표준으로서 소혈청 알부민을 사용하여 피어스 BCA(Pierce BCA) 분석법을 사용하여 단백질 농도를 정량하였다. SDS-PAGE 및 스캐닝 농도계측에 의해 판단된 바와 같이 조제물은 적어도 97% 순도이었다. 이들은 분석을 방해할 수 있는 검출가능한 에스테라제 또는 글루타티온 트랜스페라제 활성을 보유하지 않았다. 또한 조 세포 용해물 또는 조직의 호모제네이트에서와 유사한 결과로 분석이 평가되었다.
하기 절차에 따라서 각 억제제에 대한 IC50을 결정하였다:
기질:
시아노(2-메톡시나프탈렌-6-일)메틸 (3-페닐옥시란-2-일)메틸 카르보네이트(CMNPC; Jones P. D. et al.; Analytical Biochemistry 2005; 343: pp. 66-75)
용액:
0.1 mg/mL의 BSA을 함유하는 비스/트리스 HCl 25 mM pH 7.0 (버퍼 A)
DMSO 내의 0.25 mM CMNPC.
버퍼 A 내의 효소의 모액 (마우스 sEH 6 μg/mL 및 인간 sEH 5 μg/mL).
적절한 농도로 DMSO에 용해된 억제제.
프로토콜:
블랙 96 웰 플레이트에서, 모든 웰을 150 μL의 버퍼 A로 채움.
웰 A2 및 A3에 2 μL의 DMSO을 첨가한 다음 A1 및 A4 내지 A12에 2μL의 억제제 용액을 첨가.
A행에 150 μL의 버퍼 A를 첨가한 다음, 수시간 혼합하고 B행으로 150μL 이동. 이 조작을 H행까지 반복. H행으로부터 제거된 150 μL을 폐기.
1열 및 2열에 20 μL의 버퍼 A를 첨가한 다음 3열 내지 12열에 20 μL의 효소 용액을 첨가.
30℃ 플레이터 판독기에서 5분 동안 플레이트를 인큐베이션.
인큐베이션 동안 3.68mL의 버퍼 A (4x0.920 mL)와 266μL (2x133μL)의 기질 용액을 혼합하여 기질의 작용 용액을 제조.
t=0에서, "Briggs 303" 표지된 멀티-채널 피펫으로 30μL의 작용 기질 용액을 첨가하고 판독을 시작([S]final: 5 μM).
10분 동안 30초 마다 ex: 330 nm (20 nm) 및 em: 465 nm (20 nm)으로 판독. 이 속도를 사용하여 IC50를 분석 및 산출.
표 2는 50 내지 500O nM에서 이 분석법으로 시험했을 때에 화합물 1-55의 활성을 나타낸다.
상기 데이터는 페닐우레아피페리딘의 페닐 모이어티로 할로기의 포함은 상당한 활성의 증가를 부여하는 것을 입증한다. 예를 들어, 비교예 1 대 실시예 2 및 비교예 5 대 실시예 3 및 4에 대한 억제 데이터를 비교. 상기 데이터는 페닐우레아피페리딘에 할로기의 첨가가 일반식 I의 화합물의 XY 모이어티에 상당한 유연성을 허용하는 것을 더 입증한다.
제형예
하기는 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학적 제형이다.
실시예 1 : 정제 제형
하기 성분을 충분히 혼합하고 하나의 할선이 표시된 정제로 압축한다.
| 성분 | 정제 당 양, mg |
| 본 발명의 화합물 | 400 |
| 콘스타치 | 50 |
| 크로스카멜로오스 나트륨 | 25 |
| 락토오스 | 120 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 5 |
실시예 2: 캡슐 제형
하기 성분을 충분히 혼합하고 경질-쉘 젤라틴 캡슐에 로딩한다.
| 성분 | 정제 당 양, mg |
| 본 발명의 화합물 | 200 |
| 락토오스, 스프레이-건조됨 | 148 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 2 |
실시예 3: 현탁액 제형
하기 성분을 혼합하여 경구 투여를 위한 현탁액으로 형성한다(q.s.=충분량).
| 성분 | 양 |
| 본 발명의 화합물 | 1.0 g |
| 푸마르산 | 0.5 g |
| 염화나트륨 | 2.0 g |
| 메틸 파라벤 | 0.15 g |
| 프로필 파라벤 | 0.05 g |
| 그래뉴당 | 25.0 g |
| 소르비톨 (70% 용액) | 13.0 g |
| Veegum K (Vanderbilt Co) | 1.0 g |
| 향료 | 0.035 mL |
| 착색제 | 0.5 mg |
| 증류수 | q.s. 100 mL 까지 |
실시예 4: 주사가능한 제형
하기 성분을 혼합하여 주사가능한 제형을 형성한다.
| 성분 | 정제 당 양, mg |
| 본 발명의 화합물 | 0.2 mg-20 mg |
| 소듐 아세테이트 버퍼 용액, 0.4 M | 2.0 mL |
| HCl (1N) 또는 NaOH (1N) | q.s. 적합한 pH 까지 |
| 물 (증류, 멸균) | q.s. 20 mL 까지 |
실시예 5: 좌약 제형
본 발명의 화합물을 Witepsol® H-15 (포화 식물성 지방산의 트리글리세라이드; Riches-Nelson, Inc., New York)와 혼합하여 총중량이 2.5 g인 좌약이 제조되고, 하기 조성을 갖는다.
| 성분 | 정제 당 양, mg |
| 본 발명의 화합물 | 500 mg |
| Witepsol®H-15 | 나머지 |
Claims (29)
- 일반식 I의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
I여기서:X는 C=O 또는 SO2이고;Y는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며;Z는 할로겐 및 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;n은 1, 2, 또는 3인 정수이며; 그리고p는 1, 2, 또는 3인 정수이고;단 X가 C=O이고 (Z)n이 4-플루오로인 경우, Y는 메틸 또는 에톡시가 아니고,단 X가 SO2이고 (Z)n이 3-플루오로인 경우, Y는 4-tert-부틸페닐, 4-아세틸페닐, 3-메틸에스테르페닐, 또는 4-아세틸아미노페닐이 아니고, 그리고단가
은 아니며,
여기서 X는 본원에서 정의된 바와 같으며, Ar은 아릴렌, 치환된 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 치환된 헤테로아릴렌이고, R은 아미노 또는 치환된 아미노이다. - 일반식 II의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
II여기서:X는 C=O 또는 SO2이고;Y는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;Z는 할로겐 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고n은 1, 2, 또는 3인 정수이며;단 X가 C=O이고 (Z)n이 4-플루오로인 경우, Y는 메틸 또는 에톡시가 아니고,단 X가 SO2이고 (Z)n이 3-플루오로인 경우, Y는 4-tert-부틸페닐, 4-아세틸 페닐, 3-메틸에스테르페닐, 또는 4-아세틸아미노페닐이 아니며, 그리고단가
은 아니고,
여기서 X는 본원에서 정의된 바와 같으며, Ar은 아릴렌, 치환된 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 치환된 헤테로아릴렌이고, R은 아미노 또는 치환된 아미노이다. - 제2항에 있어서, n은 1 또는 2의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제2항에 있어서, 일반식 III으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
III여기서:Y는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고;Z는 할로겐 및 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 그리고n은 1, 2, 또는 3인 정수이며;단가
은 아니고;
여기서 Ar은 아릴렌, 치환된 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 치환된 헤테로아릴렌이고, R은 아미노 또는 치환된 아미노이다. - 제4항에 있어서, n은 1 내지 2의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제2항에 있어서, 일반식 IV으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
IV여기서:Y는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고;Z는 할로겐 및 할로알킬로 구성된 군에서 선택되고; 그리고n은 1, 2, 또는 3인 정수이며;단가
은 아니고,
여기서 Ar은 아릴렌, 치환된 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 치환된 헤테로아릴렌이고, R은 아미노 또는 치환된 아미노이다. - 제6항에 있어서, n은 1 내지 2의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제2항에 있어서, 일반식 V으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
V여기서:Y는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며;m은 1 또는 2이고;단가
은 아니며,
여기서 Ar은 아릴렌, 치환된 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 치환된 헤테로아릴렌이고, R은 아미노 또는 치환된 아미노이다. - 제2항에 있어서, 일반식 VＩ으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
VＩ여기서:Y는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며; 그리고m은 1 또는 2이고;단가
은 아니며,
여기서 Ar은 아릴렌, 치환된 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 치환된 헤테로아릴렌이고, R은 아미노 또는 치환된 아미노이다. - 제2항에 있어서, Y는 페닐 또는 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제2항에 있어서, Y는 피리디닐 또는 치환된 피리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제2항에 있어서, Y는 모르폴리닐 또는 모르폴리닐-(C1-C3)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제2항에 있어서, Y는 이미다졸릴, (C1-C3)메틸이미다졸릴, 또는 이미다졸릴-(C1-C3)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제2항에 있어서,기는
를 표시하며,
여기서 R1 및 R2는 수소, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제14항에 있어서, R1 및 R2는 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제14항에 있어서, R1 및 R2는 플루오린인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제14항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 트리플루오로메틸 및 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제14항에 있어서, R1 및 R2는 독립적으로 할로겐 및 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제14항에 있어서, X는 C=O 또는 SO2이고, Y는 페닐 또는 치환된 페닐이고, 그리고 R1 및 R2는 플루오로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제14항에 있어서, X는 C=O 또는 SO2이고, Y는 피리디닐 또는 치환된 피리디닐이고, 그리고 R1 및 R2는 플루오로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제14항에 있어서, X는 C=O 또는 SO2이고, Y는 이미다졸릴, (C1-C3)알킬-이미다졸릴 또는 이미다졸리-(C1-C3)알킬이고, 그리고 R1 및 R2는 플루오로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제14항에 있어서, X는 C=O 또는 SO2이고, Y는 모르폴리닐, (C1-C3)알킬-모르폴리닐 또는 모르폴리니-(C1-C3)알킬이고, 그리고 R1 및 R2는 플루오로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
- 1-(3,4-디플루오로-페닐)-3-[1-(4-모르폴린-4-일-부티릴)-피페리딘-4-일]-우레아,1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,1-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,1-[1-(3-메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,1-(4-플루오로-페닐)-3-[1-(피리딘-3-카르보닐)-피페리딘-4-일]-우레아,1-[1-(피리딘-3-카르보닐)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,1-[1-(피리딘-2-카르보닐)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-우레이도]-피페리딘-1-카르보닐}-벤조산,4-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-피페리딘-1-카르보닐}-벤조산,1-(4-플루오로-페닐)-3-[1-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일]-우레아,1-(1-벤젠술포닐-피페리딘-4-일)-3-(4-플루오로-페닐)-우레아,1-(4-플루오로-페닐)-3-[1-(4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일]-우레아,4-{4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-피페리딘-1-술포닐}-벤조산,4-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레이도]-피페리딘-1-술포닐}-벤조산1-(1-벤젠술포닐-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,1-[1-(4-클로로-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)- 우레아,1-[1-(4-클로로-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일]-3-(4-플루오로-페닐)-우레아,1-[1-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(4-플루오로-페닐)-우레아,1-(1-벤젠술포닐-피페리딘-4-일)-3-(3-플루오로-페닐)-우레아,1-[1-(4-클로로-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일]-3-(3-플루오로-페닐)-우레아,1-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,1-(1-벤젠술포닐-피페리딘-4-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,1-(4-플루오로-페닐)-3-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-우레아,1-(3-플루오로-페닐)-3-[1-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일]-우레아,1-[1-(4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일]-3-(3-트리플루오로메틸- 페닐)-우레아,1-[1-(4-클로로-벤젠술포닐)-피페리딘-4-일]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)- 우레아,1-(3-플루오로-페닐)-3-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-우레아,1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(3-플루오로-페닐)-우레아,1-[1-(2-1H-이미다졸-4-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)- 우레아,1-(4-클로로-페닐)-3-[1-(2-1H-이미다졸-4-일-아세틸)-피페리딘-4-일]-우레아,1-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-카르보닐)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아,1-(4-클로로페닐)-3-(1-(4-모르폴리노벤조일)피페리딘-4-일)우레아,1-(1-(4-모르폴리노벤조일)피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아,Tert-부틸 2-메틸-2-(4-(4-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피페리딘-1-카르보닐)페녹시)프로파노에이트,1-(1-(2,5-디메틸옥사졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아,2-메틸-2-(4-(4-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피페리딘-1-카르보닐)페녹시)프로파논산,1-(1-피발로일피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 및1-(1-(이소프로필술포닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아,1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-(4-브로모페닐)우레아,1-(4-브로모페닐)-3-(1-(이소프로필술포닐)피페리딘-4-일)우레아,1-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아,1-(4-브로모페닐)-3-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)우레아,1-(1-(4-히드록시-4-메틸펜타노일)피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아,1-(1-(3,3-디메틸부타노일)피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아,1-(1-(3-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아,1-(1-(3-히드록시프로필술포닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페 닐)우레아,1-(1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아,1-(1-(4-히드록시부타노일)피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 및1-(1-(tert-부틸술포닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아로 구성된 군에서 선택된 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
- 일반식 VII의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
VII여기서:X'은 S 또는 SO이고;Y는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;Z는 할로겐 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;n은 1, 2, 또는 3인 정수이고; 그리고p는 1, 2, 또는 3인 정수이다. - 제24항에 있어서, 일반식 VIII인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이들의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
VIII여기서:X'는 S 또는 SO이고;Y는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;Z는 할로겐 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;n은 1, 2, 또는 3인 정수이다. - 제24항에 있어서, 1-(1-(tert-부틸술피닐)피페리딘-4-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 약학적으로 허용가능한 담체 및 가용성 에폭시드 히드롤라아제 매개된 질환 을 치료하기 위한 치료적으로 유효한 양의 제1항 또는 제24항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
- 약학적으로 허용가능한 담체 및 치료적으로 유효한 양의 일반식 I의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 가용성 에폭시드 히드롤라아제 매개된 질환의 치료방법:
I여기서:X는 C=O 또는 SO2이고;Y는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며;Z는 할로겐 및 할로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 그리고n은 1, 2, 또는 3인 정수이며;p는 1, 2, 또는 3인 정수이고;단 X가 C=O이고 (Z)n이 4-플루오로인 경우, Y는 메틸 또는 에톡시가 아니고, 그리고단 X가 SO2이고 (Z)n이 3-플루오로인 경우, Y는 4-tert-부틸페닐, 4-아세틸페닐, 3-메틸에스테르페닐, 또는 4-아세틸아미노페닐이 아니고, 그리고단가
은 아니며,
여기서 X는 본원에서 정의된 바와 같으며, Ar은 아릴렌, 치환된 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 치환된 헤테로아릴렌이고, R은 아미노 또는 치환된 아미노이다. - 약학적으로 허용가능한 담체 및 치료적으로 유효한 양의 일반식 VII의 화합물, 또는 이들의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 가용성 에폭시드 히드롤라아제 매개된 질환의 치료방법:
VII여기서:X'은 S 또는 SO이고;Y는 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴 로 구성된 군으로부터 선택되며;Z는 할로겐 및 할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;n은 1, 2, 또는 3인 정수이고; 그리고p는 1, 2, 또는 3인 정수이다.
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