ES2298253T3 - Derivados de piperidina para uso como inhibidores de 2,3-oxidosqualen-lanosterol ciclasa. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula (I) ** ver fórmula** donde U es O o un par solo, m+n es <= 7, W es CO, o SO2, con la condición de que: a) m es 1 a 7, b) n es 1 a 6, A1 es H, alquilo C1-7 o alquenilo C1-7, A2 es cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo C1-7, alquenilo C1-7, alquinilo C1-7 o alquilo C1-7 opcionalmente susti-tuido con hidroxi, alcoxi C1-7 o alcoxi C1-7 carbonilo, A3 y A4 son hidrógeno o alquilo C1-7 o A1 y A2 o A1 y A3 están unidos entre sí para formar un anillo y -A1-A2- o -A1-A3- son alquileno C1-7 o alquenileno C2-C7, opcionalmente sustituidos por R2, donde un grupo -CH2- de -A1-A2- o -A1-A3- puede ser reemplazado opcionalmente por NR3, S, u O, A5 es alquilo C1-7 opcionalmente sustituido con halógeno; alquenilo C2-C7, alcoxi C1-7-carbonilo-alquilo C1-7, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo C1-7, arilo, arilo-alquilo C1-7, heteroarilo, o heteroarilo-alquilo C1-7, R2 es alquilo C1-7, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, o N(R4, R5), R1, R3, R4 y R5, independientemente uno del otro, son hidrógeno o alquiloC1-7, y sus sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de piperidina para uso como
inhibidores de
2,3-oxidoscualen-lanosterol
ciclasa.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de piperidina, a su fabricación y a su uso como
medicamentos. En particular, la invención se refiere a compuestos
de fórmula (I)
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donde
- U
- es O a un par solo,
- V
- es O,
- m+n
- es \leq 7,
- W
- es CO o SO_{2} con la condición que:
- a)
- m sea 1 a 7
- b)
- n sea 1 a 6
- A^{1}
- es H, alquilo inferior o alquenilo inferior,
- A^{2}
- es cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o alquilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi inferior o alcoxi inferior carbonilo,
A^{3} y A^{4} son hidrógeno o
alquilo inferior,
o
A^{1} y A^{2} o A^{1} y
A^{3} están unidos entre sí para formar un anillo y
-A^{1}-A^{2}- o
-A^{1}-A^{3}- son alquileno inferior o
alquenileno inferior, opcionalmente sustituidos por R^{2}, donde
un grupo -CH_{2}- de -A^{1}-A^{2}- o
-A^{1}-A^{3}- puede ser reemplazado
opcionalmente por NR^{3}, S, u
O,
- A^{5}
- es alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno; alquenilo inferior, alcoxi inferior-carbonilo-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, arilo, arilo-alquilo inferior, heteroarilo, o heteroarilo-alquilo inferior,
- R^{2}
- es alquilo inferior hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, o N(R^{4},R^{5}),
R^{1}, R^{3}, R^{4} y
R^{5}, independientemente uno del otro, son hidrógeno o alquilo
inferior,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables y/o ésteres farmacéuticamente
aceptables.
La US 60342735 (A) describe aminas terciarias
con actividad disminuidora del colesterol.
Los compuestos de la presente invención inhiben
la 2,3-oxidoescualen-lanosterol
ciclasa (EC 5.4.99.) que se requiere para la biosíntesis del
colesterol, ergosterol y otros esteroles. Los factores de riesgo
causales que promueven directamente el desarrollo de
ateroesclerosis coronaria y periférica incluyen el colesterol
elevado de lipoproteína de baja densidad (LDL-C),
colesterol elevado de lipoproteína de alta densidad
(HDL-C), hipertensión, tabaquismo y diabetes
mellitus. Otros factores de riesgo sinérgicos incluyen
concentraciones elevadas de lipoproteínas ricas en triglicéridos
(TG), partículas pequeñas, densas, de lipoproteína de baja
densidad, lipoproteína (a) (Lp(a), y homocisteína. Los
factores de riesgo por predisposición modifican los factores de
riesgo causales o condicionales y afectan por lo tanto
indirectamente la aterogénesis. Los factores de riesgo por
predisposición son la obesidad, sedentarismo, antecedentes
familiares de ECV prematura, y sexo masculino. La fuerte conexión
entre la enfermedad cardíaca coronaria (ECC) y altos niveles de
LDL-C en plasma, y la ventaja terapéutica de
disminuir los niveles elevados de LDL-C se han
establecido fehacientemente (Gotto et al., Circulation 81,
1990, 1721-1733; Stein et al., Nutr. Metab.
Cardiovasc. Dis. 2, 1992, 113-156; Illingworth,
Med. Clin. North. Am. 84, 2000, 23-42). Las placas
ateroescleróticas ricas en colesterol, a veces inestables, resultan
en la oclusión de los vasos sanguíneos produciendo isquemia o
infarto. Los estudios relacionados con la profilaxis primaria han
mostrado que una disminución de los niveles de LDL-C
en plasma reduce la frecuencia de incidencia de ECC no fatal,
mientras que la morbilidad global sigue igual. La disminución de
niveles de LDL-C en plasma en pacientes con ECC
preestablecida (intervención secundaria) reduce la mortalidad y
morbilidad por ECC; el meta-análisis de diferentes
estudios muestra que esta disminución es proporcionar a la reducción
del LDL-C (Ross et al., Arch. Intern. Med.
159, 1999, 1793-1802).
La ventaja clínica de la disminución del
colesterol es mayor para pacientes con ECC preestablecida que para
personas asintomáticas con hipercolesterolemia. De acuerdo con
pautas actuales, el tratamiento para la disminución del colesterol
se recomienda a pacientes que han sobrevivido a un infarto de
miocardio o pacientes que sufren de angina pectoris u otra
enfermedad ateroesclerótica, con un nivel de LDL-C
objetivo de 100 mg/dl.
Las preparaciones tales como secuestrantes de
ácido de la bilis, fibratos, ácido nicotínico, probucol, como así
también estatinas o sea inhibidores de la
HMG-Co-A reductasa tales como
simvastatina y atorvastatina, se usan para terapias estándar
habituales. Las mejores estatinas reducen el LDL-C
en plasma en forma efectiva en al menos el 40%, y también los
triglicéridos en plasma, un factor de riesgo sinérgico, pero en
forma menos efectiva. En contraste, los fibratos reducen los
triglicéridos en plasma en forma efectiva, pero no el
LDL-C. Una combinación de estatina y fibrato
demostró ser muy eficaz en la reducción del LDL-C y
triglicéridos (Ellen y McPherson, J. Cardiol. 81, 1998,
60B-65B) pero sigue en duda la seguridad de dicha
combinación (Shepherd, Eur. Herat J. 16, 1995,
5-13). Un solo fármaco con un perfil mixto que
combinara la reducción efectiva tanto de LDL-C como
de los triglicéridos proveería un beneficio clínico adicional para
pacientes asintomáticos y sintomáticos.
En los humanos, las estatinas son bien toleradas
a dosis estándar, pero las reducciones de intermediarios no
esteroles en la vía de la síntesis del colesterol, tales como los
isoprenoides y la coenzima Q, pueden estar asociadas con hechos
clínicos adversos a dosis elevadas (Davignon et al., Can. J.
Cardiol. 8, 1992, 843-864; Pederson y Tobert, Drug
Safety 14, 1996, 11-24).
Esto ha estimulado la búsqueda y desarrollo de
compuestos que inhiban la biosíntesis del colesterol, pero que sean
distales con respecto a la síntesis de estos intermediarios no
esteroles importantes, 2,3-oxidoescualeno:
lanosterol ciclasa (OSC), una enzima microsomal, representa un
objetivo único para un fármaco para la disminución del colesterol
(Morand et al., J. Lipid Res., 38, 1997,
373-390; Mark et al., J. Lipid res. 37, 1996,
148-158). La OSC está corriente abajo del
farnesil-pirofosfato, más allá de la síntesis de los
isoprenoides y la coenzima Q. En los hámsteres, dosis
farmacológicamente activas de un inhibidor de OSC no mostraron
efectos colaterales adversos, en contraste con la estatina que
redujo la ingesta de alimento y el peso corporal, y aumentó la
bilirrubina en plasma, peso del hígado y contenido de triglicéridos
en hígado (Morand et al., I. Lipid res., 38, 1997,
373-390). Los compuestos descritos en la Solicitud
de Patente Europea Nº 636.367) que inhiben la OSC y disminuyen el
colesterol total en plasma, pertenecen a estas sustancias.
La inhibición de OSC no desencadena la
sobreexpresión de HMGR debido a un mecanismo regulador indirecto de
realimentación negativa que involucra la producción de
24(5),25-epoxicolesterol (Peffley et
al. Biochem. Pharmacol. 56, 1998, 439-449;
Nelson et al., J. Biol. Chem. 256, 1981,
1067-1068; Spencer et al., J. Biol. Chem.
260, 1985, 13391-13394; Panini et al., J.
Lipid Res. 27, 1986, 1190-1204; Ness et al.,
Arch. Biochem. Biophys. 308, 1994, 420-425). Este
mecanismo regulador de realimentación negativa es fundamental en el
concepto de la inhibición de OSC debido a que (i) potencia
sinérgicamente el efecto inhibidor primario con una regulación
descendente indirecta de HMGR, y (ii) previene la acumulación masiva
del monooxidoescualeno precursor en el hígado. Además, se descubrió
que el 24(S),25-epoxicolesterol era uno de
los agonistas más potentes del receptor LXR (Ianowski et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 1999,
266-271). Considerando que el
24(S),25-epoxicolesterol es un derivado de
la inhibición de OSC, la hipótesis es que los inhibidores de OSC de
la presente invención podrían también activar indirectamente las
vías dependientes de LXR tales como (i)
colesterol-7-alfa-hidroxilasa
para aumentar el consumo de colesterol a través de la ruta del
ácido de la bilis, (ii) expresión de proteínas AC con el potencial
de estimular el transporte inverso del colesterol y aumentar los
niveles de HDL-C en plasma (Venkateswaran et
al., J. Biol. Chem. 275, 2000, 14700-14707;
Costet et al., J. Biol. Chem. Junio 2000, en prensa;
Ordovas, Nutr Rev 58, 2000, 76-79, Schmitz y
Kaminsky, Front Biosci 6, 2001, 0505-0514), y/o
inhibir la absorción intestinal del colesterol (Mangelsdorf, XIIth
International Symposium on Atherosclerosis, Estocolmo, Junio 1000).
Además, se han formulado hipótesis sobre posibles interferencias
entre el metabolismo ácido graso y colesterol mediado por LXR
hepático (Tobin et al., Mol. Endocrinol. 14, 2000,
741-752).
Los presentes compuestos de fórmula (I) inhiben
de OSC y por lo tanto inhiben también la biosíntesis del colesterol,
ergoesterol y otros esteroles y reducir los niveles de colesterol
en plasma. Por lo tanto, pueden ser usados en la terapia y
profilaxis de la hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriosclerosis
y enfermedades vasculares en general. Además, pueden ser usados
también en la terapia y/o prevención de micosis, infecciones
parasitarias, cálculos biliares, desórdenes colestáticos hepáticos,
tumores y desórdenes hiperproliferativos, p. ej. desórdenes
hiperproliferativos de la piel y vasculares. Además, se ha
descubierto inesperadamente que los compuestos de la presente
invención pueden ser también de uso terapéutico para mejorar la
tolerancia a la glucosa y/o prevenir diversas enfermedades
relacionadas tal como la diabetes. Los compuestos de la presente
invención exhiben además mejores propiedades farmacológicas en
comparación con compuestos conocidos.
Salvo indicación en contrario, se brindan las
siguientes definiciones para ilustrar y definir el significado y
alcance de los diversos términos usados para describir esta
invención.
En esta memoria, el término "inferior" se
usa para referirse a un grupo consistente en uno a siete,
preferentemente uno a cuatro átomos de carbono.
El término "par solo" se refiere a un par
de electrones sin ligar, en particular al par de electrones no
ligado de un átomo de nitrógeno en, p. ej., una amina.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo y yodo, prefiriéndose el flúor, cloro y yodo.
El término "alquilo", solo o en combinación
con otros grupos, se refiere a un radical de hidrocarburo alifático
saturado monovalente de cadena recta o ramificada de uno a veinte
átomos de carbono, preferentemente uno a dieciséis átomos de
carbono. Los grupos alquilo pueden ser opcionalmente sustituidos p.
ej. con halógeno, particularmente con flúor o cloro, hidroxi,
alcoxi inferior, p. ej. metoxi o etoxi, y/o alcoxi
inferior-carbonilo, p. ej.
acetoxi.
acetoxi.
El término "alquilo inferior", solo o en
combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo
monovalente de cadena recta o ramificada con entre uno y siete
átomos de carbono, preferentemente uno a cuatro átomos de carbono.
El término se ilustra adicionalmente por radicales tales como
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, s-butilo,
t-butilo y similares. Un grupo de alquilo inferior
puede tener opcionalmente un patrón de sustitución como se ha
descrito antes en conexión con el término "alquilo".
El término "cicloalquilo" se refiere a un
radical carbocíclico monovalente con entre 3 y 10 átomos de carbono,
preferentemente entre 3 y 6 átomos de carbono. El cicloalquilo en
el cual uno o más grupos -CH_{2}'' es reemplazado por O, S, NH o
N(alquilo inferior) se denomina
"heterocicloalquilo".
El término "alcoxi" se refiere al grupo
R'-O-, donde R' es un alquilo. El término "alcoxi
inferior" se refiere al grupo R'-O-, donde R' es
un alquilo inferior. El término "tio-alcoxi" se
refiere al grupo R'-S-, donde R' es un alquilo. El
término "tio-alcoxi inferior" se refiere al
grupo R'-O-, donde R' es un alquilo inferior.
El término "alquenilo", solo o en
combinación con otros grupos, se refiere a un residuo de
hidrocarburo de cadena recta o ramificada que comprende un enlace
olefínico y hasta 20, preferentemente hasta 16 átomos de carbono.
El término "alquenilo inferior" se refiere a un residuo de
hidrocarburo de cadena recta o ramificada que comprende un enlace
olefínico y hasta 7, preferentemente hasta 4, átomos de carbono, tal
como p. ej., 2-propenilo. Un grupo alquenilo o
alquenilo inferior puede tener opcionalmente un patrón de
sustitución como se describe previamente en conexión con el término
"alquilo".
El término "alquinilo", solo o en
combinación con otros grupos, se refiere a un residuo de
hidrocarburo de cadena recta o ramificada que comprende un enlace
triple y hasta 20, preferentemente hasta 16 átomos de carbono. El
término "alquinilo inferior" se refiere a un residuo de
hidrocarburo de cadena recta o ramificada que comprende un enlace
triple y hasta 7, preferentemente hasta 4 átomos de carbono, tal
como p. ej., 2-propinilo. Un grupo alquinilo o
alquinilo inferior puede tener opcionalmente un patrón de
sustitución como se describe previamente en conexión con el término
"alquilo".
El término "alquileno" se refiere a un
grupo hidrocarburo alifático saturado divalente de cadena recta o
ramificada que tiene entre 1 y 20 átomos de carbono,
preferentemente entre 1 y 16 átomos de carbono. El término
"alquileno inferior" se refiere a un grupo hidrocarburo
alifático saturado divalente de cadena recta o ramificada que tiene
entre 1 y 7 átomos de carbono, preferentemente entre 3 y 6 átomos de
carbono. Un grupo alquileno o alquileno inferior puede tener
opcionalmente un patrón de sustitución como se describe previamente
en conexión con el término
"alquilo".
"alquilo".
El término "alquenileno" se refiere a un
grupo de hidrocarburo divalente de cadena recta o ramificada que
comprende un enlace olefínico y hasta 20 átomos de carbono,
preferentemente hasta 16 átomos de carbono. El término
"alquenileno inferior" se refiere a un grupo de hidrocarburo
divalente de cadena recta o ramificada que comprende un enlace
olefínico y hasta 7 átomos de carbono, preferentemente hasta 6
átomos de carbono. Un grupo alquileno o alquileno inferior puede
tener opcionalmente un patrón de sustitución como se describe
previamente en conexión con el término "alquilo".
El término "arilo" se refiere al grupo
fenilo o naftilo que puede ser opcionalmente sustituido por 1 a 3
sustituyentes seleccionados dentro del grupo que consiste en
alquilo inferior, dioxo-alquileno inferior (formando
p. ej. un grupo benzodioxilo), halógeno, hidroxi, ciano, CF_{3},
NH_{2}, N(alquilo inferior)_{2}, aminocarbonilo,
carboxi, nitro, alcoxi inferior, tio-alcoxi
inferior, alquilcarbonilo inferior, alquilcarboniloxi inferior,
arilo o ariloxi. Los sustituyentes preferidos son alquilo inferior,
alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilo
inferior carbonilo, alcoxi-carbonilo inferior,
flúor, cloro, bromo, CN, CF_{3}, y/o
dioxo-alquileno inferior. Los sustituyentes más
preferidos son flúor, cloro, bromo y
CF_{3}.
CF_{3}.
\newpage
El término "heteroarilo" se refiere a un
anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede comprender 1, 2 ó 3
átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre tales como
furilo, piridilo, 1,2-, 1,3- y 1,4-diazinilo,
tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo o pirrolilo. El término
"heteroarilo" se refiere además a grupos aromáticos bicíclicos
que comprenden dos anillos de 5 ó 6 miembros, donde uno o ambos
anillos pueden contener 1, 2 ó 3 átomos seleccionados entre
nitrógeno, oxígeno o azufre, tales como, p. ej., indol o quinolina,
o grupos aromáticos bicíclicos tales como p. ej., indolinilo. Un
grupo heteroarilo puede tener opcionalmente un patrón de
sustitución como se describe previamente en conexión con el término
"arilo".
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" abarca sales de los compuestos de fórmula (I) con
ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido
fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico,
ácido p-toluensulfónico y similares, que no son
tóxicos para los organismos vivos. Las sales preferidas son
formiatos, clorhidratos y bromhidratos.
El término "ésteres farmacéuticamente
aceptables" abarca ésteres de los compuestos de fórmula (I) en
los que los grupos hidroxi se han convertido a los ésteres
correspondientes con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como
ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico,
ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido metansulfónico, ácido
p-toluensulfónico y similares, que no son tóxicos
para los órganos
vivos.
vivos.
En detalle, la presente invención se refiere a
compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- U
- es O o un par solo,
- V
- es O,
- m+n
- es \leq 7,
- W
- es CO, o SO_{2}, con la condición de que:
- a)
- m es 1 a 7,
- b)
- n es 1 a 6,
- A^{1}
- es H, alquilo inferior o alquenilo inferior,
- A^{2}
- es cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o alquilo inferior opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi inferior o alcoxi inferior carbonilo,
A^{3} y A^{4} son hidrógeno o
alquilo inferior,
o
A^{1} y A^{2} o A^{1} y
A^{3} están unidos entre sí para formar un
anillo.
- \quad
- y -A^{1}-A^{2}- o -A^{1}-A^{3}- son alquileno inferior o alquenileno inferior, opcionalmente sustituidos por R^{2}, donde un grupo -CH_{2}- de -A^{1}-A^{2}- o -A^{1}-A^{3}- puede ser reemplazado opcionalmente por NR^{3}, S u O,
- A^{5}
- es alquilo inferior opcionalmente sustituido por halógeno; alquenilo inferior, alcoxi inferior-carbonilo-alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior, arilo, arilo-alquilo inferior, heteroarilo, o heteroarilo-alquilo inferior,
- R^{2}
- es alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior o N(R^{4},R^{5}),
R^{1}, R^{3}, R^{4} y
R^{5}, independientemente uno del otro, son hidrógeno o alquilo
inferior,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables y/o ésteres farmacéuticamente
aceptables.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) y/o
sus sales farmacéuticamente aceptables. Otras formas de realización
se refieren a compuestos de fórmula (I) donde U es un par solo o a
compuestos de fórmula (I) donde U es O.
De los compuestos de la presente invención, se
prefieren aquellos e los que W es CO. Los compuestos en los que W
es SO_{2} también se prefieren.
Se prefieren los compuestos de la presente
invención en los que n es 1 a 2, se prefieren particularmente. Otra
forma de realización preferida se refiere a compuestos como los
arriba descritos, donde m es 1 a 5.
Otros compuestos preferidos de la presente
invención son aquellos en los que A^{1} representa metilo, etilo,
o 2-propenilo. Otro grupo de compuestos preferidos
de la presente invención son aquellos en los que A^{2} representa
metilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, 2-propenilo,
2-propinilo, ciclopropilo, ciclohexilo,
ciclopropil-metileno; o etilo opcionalmente
sustituido con hidroxi, metoxi o etoxicarbonilo, prefiriéndose
especialmente aquellos compuestos en los que A^{2} representa
n-propilo,
2-hidroxi-etilo,
2-metoxi-etilo,
2-propenilo o ciclopropilo.
Los compuestos de fórmula (I), donde A^{1} y
A^{2} están ligados entre sí para formar un anillo y
-A^{1}-A^{2}- es alquileno inferior o
alquenileno inferior, opcionalmente sustituido por R^{2}, donde un
grupo -CH_{2}- de -A^{1}-A^{2}- puede ser
opcionalmente reemplazado por NR^{3}, S u O, donde R^{2} es
alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior
o N(alquilo inferior)_{2},
y R^{3} es alquilo inferior también se prefieren, prefiriéndose particularmente aquellos compuestos en los que dicho sustituyente opcional es metilo, hidroxi, 2-hidroxietilo, o N(CH_{3})_{2} y R^{3} es metilo. En los compuestos en los que A^{1} y A^{2} están unidos entre sí para formar un anillo, dicho anillo es preferentemente un anillo de 4, 5 ó 6 miembros tal como, por ejemplo, piperidinilo o pirrolidinilo.
y R^{3} es alquilo inferior también se prefieren, prefiriéndose particularmente aquellos compuestos en los que dicho sustituyente opcional es metilo, hidroxi, 2-hidroxietilo, o N(CH_{3})_{2} y R^{3} es metilo. En los compuestos en los que A^{1} y A^{2} están unidos entre sí para formar un anillo, dicho anillo es preferentemente un anillo de 4, 5 ó 6 miembros tal como, por ejemplo, piperidinilo o pirrolidinilo.
Otra forma de realización preferida de la
presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), donde
A^{3} y/o A^{4} representan hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I), donde A^{5}
como se define previamente no es heteroarilo o donde A^{5} es
alquilo inferior opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes
seleccionados dentro del grupo consistente en flúor y cloro;
alquenilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquilo-alquilo inferior, alcoxi
inferior-carbonilo-alquilo
inferior, naftilo, furil-metileno; o fenilo, bencilo
o fenil-etileno, opcionalmente sustituidos por 1 a 3
sustituyentes seleccionados dentro del grupo consistente en flúor,
cloro, bromo, CN, CF_{3}, NO_{2}, alquilo inferior, alcoxi
inferior, tio-alcoxi inferior, alquilo
inferior-carbonilo, alcoxi
inferior-carbonilo y
dioxo-alquileno inferior son otras formas de
realización preferidas de la presente invención, prefiriéndose más
aquellos compuestos en los que A^{5} es alquilo inferior,
cicloalquilo-alquilo inferior; o fenilo o bencilo
opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados
dentro del grupo consistente en flúor, cloro, bromo y CF_{3}, y
prefiriéndose especialmente aquellos compuestos en los que A^{5}
es n-butilo, i-butilo
ciclohexil-metileno, fenilo,
4-cloro-fenilo,
4-bromo-fenilo,
2,5-difluoro-fenilo,
3,4-difluoro-fenilo,
4-trifluorometil-fenilo o
4-cloro-bencilo. Los sustituyentes
opcionales arriba mencionados están unidos a dichos anillos fenilo
o al anillo fenilo en dicho grupo bencilo.
Los compuestos preferidos de fórmula general (I)
son aquellos seleccionados dentro del grupo consistente en:
1-(4-{2-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-etil}-piperidin-1-il)-2-(4-cloro-fenil)-etanona,
2-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoxi}-etil)-piperidin-1-il]-etanona,
(4-{2-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-etil}-piperidin-1-il)-(4-cloro-fenil)-metanona,
(4-cloro-fenil)-[4-(2-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoxi}-etil)-piperidin-1-il]-metanona,
1-(4-{2-[2-alil-metil-amino)-etoxi]-etil}-piperidin-1-il)-2-(4-cloro-fenil)-etanona,
2-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-{2-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-etoxi}-etil)-piperidin-1-il]-etanona,
(4-{2-[2-(alil-metil-amino)-etoxi]-etil}-piperidin-1-il)-(4-cloro-fenil)-metanona,
(4-cloro-fenil)-[4-(2-{2-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-etoxi}-etil)-piperidin-1-il]-metanona,
1-(4-{2-[3-(alil-metil-amino)-propoxi]-etil}-piperidin-1-il)-2-(4-cloro-fenil)-etanona,
2-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propoxi}-etil)-piperidin-1-il]-etanona,
(4-{2-[3-(alil-metil-amino)-propoxi]-etil}-piperidin-1-il)-(4-cloro-fenil)-metanona,
(4-cloro-fenil)-[4-(2-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propoxi}-etil)-piperidin-1-il]-metanona,
2-(4-cloro-fenil)-1-(4-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]
-butoximetil}-piperidin-1-il)-etanona,
1-{4-[4-alil-metil-amino)-butoximetil]-piperidin-1-il}-2-(4-cloro-fenil)-etanona,
{4-[4-(alil-metil-amino)-butoximetil]-piperidin-1-il}-(4-cloro-fenil)-metanona,
(4-cloro-fenil)-(4-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoximetil}-piperidin-1-il)-metanona,
1-{4-[3-(alil-metil-amino)-propoximetil]-piperidin-1-il}-2-(4-cloro-fenil)-etanona,
2-(4-cloro-fenil)-1-(4-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]
-propoximetil}-piperidin-1-il)-etanona,
{4-[3-(alil-metil-amino)-propoximetil]-piperidin-1-il}-(4-cloro-fenil)-metanona,
(4-cloro-fenil)-(4-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propoximetil}-piperidin-1-il)-metanona,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos particularmente preferidos de
fórmula general (I) son aquellos seleccionados dentro del grupo
consistente en:
1-(4-{2-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-etil}-piperidin-1-il)-2-(4-cloro-fenil)-etanona,
(4-{2-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-etil}-piperidin-1-il)-(4-cloro-fenil)-metanona,
(4-{2-[2-(alil-metil-amino)-etoxi]-etil}-piperidin-1-il)-(4-cloro-fenil)-metanona,
{4-[4-(alil-metil-amino)-butoximetil]-piperidin-1-il}-(4-cloro-fenil)-metanona,
{4-[3-(alil-metil-amino)-propoximetil]-piperidin-1-il}-(4-cloro-fenil)-metanona,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o
más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de
enantiómeros ópticamente puros o racematos. La invención abarca
todas estas formas.
Se apreciará que los compuestos de fórmula (I)
pueden derivarse en grupos funcionales para proveer derivados
capaces de volver a convertirse al compuesto madre in
vivo.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para la fabricación de compuestos como se describe
previamente, procedimiento que comprende la reacción de un compuesto
de fórmula (II)
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\vskip1.000000\baselineskip
donde z es
(A^{1},A^{2})N-C(A^{3},A^{4})-(CH_{2})_{m}-V-(CH_{2})_{n}-,
X-CH_{2}-(CH_{2})_{m}-V-(CH_{2})_{n}-,
HO(CH_{2})n-, HOOC(CH_{2})_{n}-,
donde X es cloro, bromo, yodo, metansulfonilo o toluensulfonilo, y
A^{1}, A^{2}, A^{3}, A^{4} y m y n son como se define
previamente,
con ClSO_{2}-A^{5},
ClCOO-A^{5}, ClCSO-A^{5},
OCN-A^{5}, HOOC-A^{5}, o
ClSO_{2}NR^{1}-A^{5}, donde A^{5} es como
se define previamente.
La invención se refiere además a compuestos de
fórmula (I) como se define anteriormente, cuando se fabrican de
acuerdo con un procedimiento como se define previamente.
Como se describe más arriba, los compuestos de
fórmula (I) de la presente invención pueden ser usados para el
tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la OSC
tales como hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriosclerosis,
enfermedades vasculares, micosis, infecciones parasitarias y
cálculos biliares, y el tratamiento y/o profilaxis de la tolerancia
insuficiente a la glucosa, diabetes, tumores y/o desórdenes
hiperproliferativos, preferentemente para el tratamiento y/o
profilaxis de la hipercolesterolemia y/o hiperlipemia. La piel
hiper-proliferativa y desórdenes vasculares se
consideran particularmente desórdenes hiperproliferativos.
La invención se refiere por lo tanto a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto tal como el
que se define previamente y un vehículo y/o adyuvante
farmacéuticamente aceptable.
Además, la invención se refiere a compuestos
tales como los definidos previamente para su empleo como sustancias
terapéuticamente activas, particularmente como sustancias
terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedades asociadas con la OSC tales como hipercolesterolemia,
hiperlipemia, arteriosclerosis, enfermedades vasculares, micosis,
infecciones parasitarias, cálculos biliares, tumores y/o desórdenes
hiperproliferativos, y/o el tratamiento y/o la profilaxis de la
tolerancia insuficiente a la glucosa y diabetes, preferentemente
para el tratamiento y/o profilaxis de la hipercolesterolemia y/o la
hiperlipemia.
La invención se refiere además al uso de
compuestos como los definidos previamente para el tratamiento y/o
profilaxis de enfermedades asociadas con la OSC tales como
hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriosclerosis, enfermedades
vasculares, micosis, infecciones parasitarias, cálculos biliares,
tumores y/o desórdenes hiperproliferativos, y/o el tratamiento y/o
la profilaxis de la tolerancia insuficiente a la glucosa y diabetes,
preferentemente para el tratamiento y/o profilaxis de la
hipercolesterolemia y/o la hiperlipemia.
Además, la invención se refiere al uso de
compuestos como se define previamente para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades
asociadas con la OSC tales como hipercolesterolemia, hiperlipemia,
arteriosclerosis, enfermedades vasculares, micosis, infecciones
parasitarias, cálculos biliares, tumores y/o desórdenes
hiperproliferativos, y/o el tratamiento y/o la profilaxis de la
tolerancia insuficiente a la glucosa y diabetes, preferentemente
para el tratamiento y/o profilaxis de la hipercolesterolemia y/o la
hiperlipemia. Dichos medicamentos comprenden un compuesto como se
define previamente.
Los compuestos de fórmula (I) pueden fabricarse
mediante los métodos que se explican más abajo, mediante los
métodos dados en los ejemplos, o mediante métodos análogos. Las
condiciones de reacción apropiadas para los pasos de reacción
individuales son conocidas por los especialistas. Los materiales de
partida se consiguen en el comercio o pueden ser preparados
mediante métodos análogos a los de los ejemplos o mediante métodos
conocidos en la
técnica.
técnica.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
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Esquema
1
En el Esquema 1 se muestra un resumen de la
síntesis de los compuestos de la presente invención. La
hidroxi-piperidina o hidroxialquilpiperidina 1 es
p. ej. N-BOC-protegida (paso a) en
CH_{2}Cl_{2} con di-tert-butil
dicarbonato a la TA o se hace reaccionar con un WA^{5} activado
(véase más abajo). La O-alquilación del derivado de
piperidieno 2 (paso b) en DMF con NaH como base y dihaloalcano (el
halógeno se representa aquí como bromo, pero también puede ser Cl,
I, mesilato o tosilato) a 0ºC a la TA rinde halogenuro 3 ó 5. Para
alcanos más cortos (C_{2}- y C_{3}-alcanos) el
método de elección es la generación in situ del triflato de
haloalcano (del correspondiente halo alcanol con anhídrido
trifluorometansulfónico/2,6-di-tert-butilpiridina
en CH_{2}Cl_{2} as 0ºC. Este triflato de haloalcano se hace
reaccionar seguidamente con alcohol 2 con
2,6-di-tert-butilpiridina
como base en nitrometano a 60ºC para dar bromuro 3 ó 5 [siguiendo
un procedimiento de Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred.
Synthetic methods. 41. Etherification of hydroxysteroids via
triflates. Tetrahedron Lett. 81994), 35(28),
5075-6].
La Boc desprotección para 2 (W A^{5}=BOC)
(paso c), p. ej., en CH_{2}Cl_{2} a TA con 4N HCl en dioxano
rinde clorhidrato 4. Este bloque de construcción se transforma luego
al intermediario 5 mediante uno de los siguientes
procedimientos:
procedimientos:
1) La sulfonilación del compuesto 4 se realiza
en dioxano con base de Hüenig y un cloruro de sulfonilo durante la
noche a TA para dar la sulfonamida 5.
2) El compuesto 4 puede ser hecho reaccionar con
A^{5}OCOCl/base de Hüenig en dioxano o CH_{2}Cl_{2} o por
reacción de A^{5}OH/Cl_{3}COCI/quinolina (formación del
cloroformato) seguido por reacción con el compuesto 4 y base de
Hüenig para dar el carbamato correspondiente.
3) El compuesto 4 puede reaccionar con
A^{5}OCSCl en dioxano para dar el tiocarbamato
correspondiente.
4) El compuesto 4 puede reaccionar con un
isocianato en dioxano a la temperatura ambiente para dar la
correspondiente urea.
5) El compuesto 4 puede reaccionar con un
isotiocianato a la temperatura ambiente para dar la tiourea
correspondiente.
6) El compuesto 4 puede reaccionar con
A^{5}COCl/base de Hüenig en CH_{2}Cl_{2}, o con
A^{5}COOH/EDCl/DMAP (formación de anhídrido y subsiguiente
adición de la amina, -10ºC a la temperatura ambiente) o como
alternativa con A^{5}COOH/EDCl/DMAP o A^{5}COOH/base de
Hüenig/EDCl/HOBT en DMF, dioxano o CH_{2}Cl_{2} a la
temperatura ambiente para dar la amida correspondiente.
7) El compuesto 4 puede reaccionar con un
cloruro de sulfamoilo en dioxano en presencia de un exceso de
trietanolamina para dar la correspondiente sulfamida 5. Los
cloruros de sulfamoilo se sintetizaron a partir de A^{5}NH_{2}
y ácido clorsulfónico en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC a la temperatura
ambiente seguido por reacción con PCl_{5} en tolueno a 75ºC.
Alternativamente, los cloruros de sulfamoilo pueden ser sintetizados
en acetonitrilo con A^{5}NH_{2} y cloruro de sulfurilo a 0ºC a
65ºC.
Estos compuestos 5 se convierten luego (paso e)
a la amina 6 en DMA a la TA o MeOH a la TA a 50-70ºC
con un exceso de la correspondiente amina A^{1}A^{2}NH o en
acetona con K_{2}CO_{3} a 65ºC.
Finalmente, el patrón de sustitución para
A^{5} puede ser manipulado: p. ej. hidrólisis de un grupo
N-acetilo a un NH_{2}.
Alternativamente, el mesilato o halogenuro 8 del
grupo A^{1}A^{2}NC(A^{3}A^{4})-(CH_{2}) pueden ser
sintetizados por métodos conocidos y ligados al bloque de
construcción 2 (NaH en DMF), para rendir directamente amina 6 (paso
f). Si WA^{5} es un grupo protector, la protección se describe
antes, seguido por la reacción con un WA^{5} (véase más arriba) y
la reacción con 8 rinde la amina deseada (paso f).
Las aminas 6 pueden ser opcionalmente
convertidas a una sal o el N-óxido 7 (el compuesto 6 se hizo
reaccionar con una mezcla de aducto de urea peroxido hidrogenado y
anhídrido ftálico en CH_{2}Cl_{2} a la TA, paso g).
Se llevaron a cabo las siguientes pruebas con el
fin de determinar la actividad de los compuestos de fórmula I y sus
sales.
Se prepararon microsomas de hígado de un
voluntario sano a tampón de fosfato de sodio (pH 7,4). Se midió la
actividad de la OSC en el mismo tampón, que también contenía 1 mM de
EDTA y 1 mM de ditiotreitol. Los microsomas se diluyeron a 0,8
mg/ml de proteína en tampón fosfato frío. Se diluyó
[^{14}C]R,S-monooxidoescualeno seco (MOS,
12,8 mCi/mmol) a 20 nCi/\mul con etanol y se mezcló con tampón
fosfato-1% BSA (albúmina de suero bovino). Una
solución stock de 1 mM de sustancia de prueba en DMSO se diluyó a la
concentración deseada con tampón fosfato -1% BSA. Se mezclaron 40
\mul de microsomas con 20 \mul de la solución de la sustancia de
prueba y la reacción comenzó seguidamente con 20 \mul de la
solución [^{14}C]R,S-MOS. Las condiciones
finales fueron: 0,4 mg/ml de proteínas microsomales y 30 \mul de
[^{14}C]R,S-MOS en tampón fosfato, pH 7,4,
que contenía 0,5% albúmina, DMSO < 0,1% y etanol <2%, en un
volumen total de 80 \mul.
Luego de 1 hora a 37ºC la reacción se
interrumpió mediante el agregado de 0,6 ml de 10%
KOH-metanol, 0,7 ml de agua y 0,1 ml de hexano:
éter (1:1, v/v) que contenía 25 \mug de MOS no radioactivo y 25
\mug de lanosterol como portadores. Luego de agitar, se agregó 1
ml de hexano:éter (1:1, v/v) a cada tubo de ensayo, se volvieron a
agitar estos y a continuación se centrifugaron. La fase superior se
transfirió a un tubo de ensayo de vidrio, la fase inferior se
volvió a extraer con hexano:éter y se combinó con el primer
extracto. El extracto total se evaporó a sequedad con nitrógeno, el
residuo se suspendió en 50 \mul de hexano:éter y se aplicó a una
placa en gel de sílice. Se realizó la separación cromatográfica en
hexano:éter (1:1, v/v) como eluyente. Los valores Rf para el
sustrato MOS y el producto de lanosterol fueron de 0,91 y,
respectivamente, 0,54. Luego de sacar, se observaron MOS
radioactivo y lanosterol en la placa de gel de sílice. La reacción
entre MOS y lanosterol se determinó a partir de las bandas
radioactivas a los fines de determinar el rendimiento de la
reacción y la inhibición de OSC.
La prueba se llevó a cabo por un lado con una
concentración constante de la sustancia de prueba de 100 nM y se
calculó la inhibición de OSC porcentual contra controles. Los
compuestos más preferidos de la presente invención exhiben
inhibiciones de más del 50%. Además, la prueba se realizó con
diferentes concentraciones de la sustancia de prueba y seguidamente
se calculó el valor IC_{50}, o sea, la concentración requerida
para reducir la conversión de MOS en lanosterol al 50% del valor de
control. Los compuestos preferidos de la presente invención exhiben
valores IC_{50} de 1 nM a 10 \muM, preferentemente de
1-100 nM.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de
adición ácida farmacéuticamente aceptables pueden ser usados como
medicamentos, p. ej. en forma de preparados farmacéuticos para la
administración enteral, parenteral o tópica. Pueden ser
administrados, por ejemplo, en forma peroral, p. ej. en forma de
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina
dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente,
p. ej. en forma de supositorios, parenteralmente, p. ej. en forma
de soluciones para inyección o soluciones para infusión, o
tópicamente, p. ej. en forma de pomadas, cremas o aceites.
La producción de las preparaciones farmacéuticas
puede ser efectuada en forma que será familiar para el especialista
al transformar los compuestos de fórmula I descritos y sus sales de
adición ácida farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en
combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, para la
administración galénica junto con vehículos adecuados, no tóxicos,
inertes, terapéuticamente compatibles sólidos o líquidos y, si se
desea, con adyuvantes farmacéuticos usuales.
Los vehículos adecuados no son sólo materiales
inorgánicos, sino también orgánicos. Así, por ejemplo, pueden
usarse lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido
esteárico o sus sales como materiales vehículo para comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los
vehículos adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son, por
ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semisólidos y
líquidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo, sin
embargo, no se requiere vehículo alguno en el caso de las cápsulas
de gelatina blanda). Los vehículos adecuados para la producción de
soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa,
azúcar inversa y similares. Los vehículos adecuados para soluciones
para inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol
y aceites vegetales. Los vehículos adecuados para supositorios son,
por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas y
polioles semilíquidos o líquidos. Los vehículos adecuados para
preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos semisintéticos y
sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas
líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteroles, polietilenglicoles
y derivados de celulosa.
Se consideran como adyuvantes farmacéuticos los
acostumbrados estabilizadores, conservantes, agentes humectantes y
emulsificadores, agentes mejoradores de la densidad, agentes
mejoradores del sabor, sales para variar la presión osmótica,
sustancias buffer, solubilizantes colorantes y agentes enmascarantes
y antioxidantes.
La dosificación de los compuestos de fórmula I
puede variar dentro de amplios límites dependiendo de la enfermedad
a ser controlada, la edad y la condición individual del paciente y
el modo de administración y, por supuesto, se adaptará a los
requerimientos individuales en cada caso en particular. En el caso
de pacientes adultos, se considera una dosis diaria de alrededor de
1 mg a 1.000 mg, especialmente de alrededor de 50 mg a alrededor de
500 mg, para la prevención y control de infecciones tópicas y
sistémicas de hongos patógenos. Para la reducción del colesterol y
la insuficiencia de la tolerancia a la glucosa y diabetes, la dosis
diaria está convenientemente comprendida entre 1 y 1.000 g,
preferentemente entre 10 y 100 mg, para pacientes adultos.
Dependiendo de la dosis, es conveniente administrar la dosis diaria
en varias dosis unitarias.
Las preparaciones farmacéuticas contienen
convenientemente alrededor de 1-500 mg,
preferentemente 10-100 mg de un compuesto de
fórmula I.
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la
presente invención con más detalle. Sin embargo, no es su objetivo
limitar la presente invención.
AcOH = ácido acético, EtOAc = etilacetato, EtOH
= etanol, THF = tetrahidrofurano, Et_{2}O = dietiléter, MeOH =
metanol, CH_{2}Cl_{2} = diclorometano, BOC =
t-butiloxicarbonilo, DBU =
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno(1,5-5),
DEAD = dietilazodicarboxilato, DMA =
N,N-dimetilacetamida, DMAP =
4-dimetilaminopiridina, DMPU =
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona,
EDCl =
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
clorhidrato, Et_{3}N = trietilamina, HOBT =
1-hidroxibenzo-triazol, LAH =
hidruro de litio y aluminio, LDA = diisopropilamida de litio,
n-BuLi =
n-butil-litio, PdCb(dppf) =
(1,1'-bis(dienilfosfino)ferroceno)-dicloro-paladio
(II)\cdotCH_{2}Cl_{2} (1:1),
Pd(Ph_{3}P)_{4} = tetrakis
(trifenil-fosfina)paladio, iPr_{2}NEt =
DIPEA = base de Hüenig = N-etildiisopropilamina, TFA
= ácido trifluoroacético.
Todas las reacciones se realizaron bajo
argón.
La purificación de las aminas finales por HPLC
preparativo [p. ej. RP-18, acetonitrilo (0,1%
HCOOH)/agua (0,1% HCOOH), 10% a 5% acetonitrilo] dio mezclas del
correspondiente amino formiato y el correspondiente halogenuro que
se usó en la reacción. La rebelión no siempre se determinó, la
pureza de las sales amino finales fue de >80 después de
LC-MS.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 de
referencia
1.1
A una solución de 3 g (29,66 mmol) de
4-hidroxipiperidina en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} se
le agregaron 7,12 g (32,6 mmol) de
di-tert-butil dicarbonato. La
solución se agitó a la TA durante 2 horas, se diluyó con Et_{2}O
y la fase orgánica se lavó con 1N HCl y agua. La fase orgánica se
concentró in vacuo para dar 6,47 g (95%) de
4-hidroxi-piperidina-1-ácido
carboxílico tert-butiléster.
1.2a
A una solución de 10 g (49,7 mmol) de
4-hidroxi-piperidina-1-ácido
carboxílico tert-butiléster y 18 ml (149 mmol) de
1,4-dibromobutano en 100 ml de DMF se le agregaron
con enfriamiento con hielo a 0ºC, 3,25 g (74,53 mmol) de NaH (57%
en aceite). Luego de agitar durante 2 horas a la TA, se agregaron
cuidadosamente 140 ml de una solución de NH_{4}Cl sat. La mezcla
de reacción se diluyó con Et_{2}O y se lavó con agua. La capa
orgánica se concentró in vacuo y el producto crudo se
purificó por cromatografía en gel de sílice con Et_{2}O/hexano
1:2 para rendir 2,47 g (15%)
4-(4-bromo-butoxi)-piperidin-1-ácido
carboxílico tert-butil éster limpio, MS: 336
(M^{+}).
1.2b
A una solución enfriada con hielo de 4,85 ml
(55,73 mmol) de
3-bromo-1-propanol y
13,45 ml (59,9 mmol) de
2,6-di-tert-butilpiridina
en 45 ml de CH_{2}Cl_{2} se le agregó a 0ºC 9,66 ml (58,5 mmol)
de anhídrido trifluorometansulfónico. La mezcla de reacción se
agitó durante 2,5 h a 0ºC y luego se concentró a presión reducida.
El residuo crudo se disolvió en 30 ml de nitrometano. Esta solución
se agregó a lo largo de 10 min por goteo a una solución de 6 g
(27,87 mmol) de
4-hidroxi-piperidina-1-ácido
carboxílico tert-butiléster y 12,56 ml (55,74 mmol)
de di-tert-butilpiridina en 90 ml de
nitrometano. La mezcla se agitó durante 2 h a 60ºC, se enfrió a la
TA, se diluyó con EtOAc y se lavó con 1N HCl, H_{2}O, NaHCO_{3}
sat. y nuevamente con H_{2}O_{.} La capa orgánica se concentró
in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en
gel de sílice con Et_{2}O/hexano 1:2 rindiendo 6,27 g (33%) de
4-(3-bromo-propoxi
metil)-piperidin-1-ácido
carboxílico tert-butil éster, limpio, MS: 336
(M^{+}).
1.3
A una solución de 2,47 g (7,35 mmol) de
4-(4-bromo-butoxi)-piperidin-1-ácido
carboxílico tert-butil éster en 10 ml de
CH_{2}Cl_{2} se le agregaron 20 ml de 4N HCl en dioxano. La
mezcla de reacción se agitó durante 2 h a la TA y luego se
concentró a presión reducida. El residuo crudo se suspendió varias
veces con Et_{2}O y luego se secó in vacuo para rendir
1,78 g (cuantitativo) de
4-(4-brom-butoxi)-piperidina
cloruro de hidrógeno, MS: 236 (M^{+}).
1.4
A una solución de 0,4 g (1,47 mmol) de
4-(4-brom-butoxi)-piperidina
cloruro de hidrógeno y 0,198 ml (1,54 mmol) de
4-cloro-benzoil cloruro en 5 l de
CH_{2}Cl_{2} se le agregó 1 ml (5,87 mmol) de
N-etildiisopropilamina. La mezcla de reacción se
agitó durante 1 hora a la TA, se diluyó con Et_{2}O y luego se
lavó con 1N HCl y agua. El producto crudo se purificó por
cromatografía en gel de sílice con EtOAc/hexano 1:1, para dar 459
mg (84%) de
4-(4-bromo-butoxi)-piperidin-1-il)-(4-cloro-fenil)-metanona
limpia, MS: 374 (M^{+}).
1.5
A una solución de 220 mg (0,59 mmol) de
4-(4-bromo-butoxi)-piperidin-1-il)-(4-cloro-fenil)-metanona
y 0,225 ml (2,35 mmol) de N-metilalilamina en 4 ml
de acetona se le agregaron 325 mg (2,35 mmol) de K_{2}CO_{3}.
la mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a 50ºC, se enfrió,
filtró y luego de la concentración a presión reducida el producto
crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/25% NH_{3} acuoso 95,5:4:0,5 dando 159 mg
(74%) de
{4-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-piperidin-1-il}-(4-cloro-fenil)-metanona
limpia, MS: 365 (MH^{+}).
1.6
Análogamente al ejemplo 1.4 y 1.5, la reacción
de
4-(4-brom-butoxi)-piperidina
cloruro de hidrógeno con
(4-cloro-fenil)-acetil
cloruro y N-metilalilamina rindió
1-{4-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-piperidin-1-il}-2-(4-cloro-fenil)-etanona,
MS: 379 (MH^{+}).
1.7
Análogamente al ejemplo 1.4 y 1.5, la reacción
de
4-(4-brom-butoxi)-piperidina
cloruro de hidrógeno con
(4-cloro-fenil)-acetil
cloruro de 2-etilamino-etanol dio
2-(4-cloro-fenil)-1-(4-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoxi}piperidin-1-il)-etanona,
MS: 397 (MH^{+}).
1.8
Análogamente al ejemplo 1.5, la reacción de
4-(4-bromo-butoxi)-piperidin-1-il)-(4-cloro-fenil)-metanona
con 2-etilamino-etanol dio
(4-cloro-fenil)-(4-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoxi}-piperidin-1-il)-metanona
MS: 383 (MH^{+}).
1.9
Análogamente al ejemplo 1.4 y 1.5, la reacción
de
4-(4-brom-butoxi)-piperidina
cloruro de hidrógeno con
4-bromo-benzoilcloruro y
N-metilalilamina dio
{4-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-piperidin-1-il}-(4-bromo-fenil)-metanona,
MS: 409 (MH^{+}, 1Br).
1.10
Análogamente a los ejemplos 1.3, 1.4 y 1.5, la
reacción de
4-(3-bromo-propoxi-metil)-piperidin-1-ácido
carboxílico ter-butil éster con
4-bromo-benzoilcloruro y
N-metil-alilamina seguido por
tratamiento con ácido fumárico dio
{4-[3-(alil-metil-amino)-propoxi]-piperidin-1-il}-(4-bromo-fenil)-metanona
fumarato, MS: 395 (MH^{+}, 1Br).
1.11
Análogamente a los ejemplos 1.4 y 1.5, la
reacción de
4-(4-brom-butoxi)-piperidina
cloruro de hidrógeno con 4-clorofenil cloroformato
y N-metilalilamina dio
4-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-piperidina-1-ácido
carboxílico 4-cloro-fenil éster)
MS: 381 (MH^{+}).
1.12
En analogía a los ejemplos 1.4 y 1.5, la
reacción de
4-(4-brom-butoxi-piperidina
cloruro de hidrógeno con 4-clorofenil cloroformato
y 2-etilamino-etanol dio
4-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoxi}-piperidina-1-ácido
carboxílico 4-cloro-fenil-éster)
MS: 399 (MH^{+}).
1.13
En analogía a los ejemplos 1.4 y 1.5, la
reacción de
4-(4-brom-butoxi)-piperidina
cloruro de hidrógeno con isobutil cloroformato y
N-metilalilamina dio
4-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-piperidina-1-ácido
carboxílico isobutil éster) MS: 327 (MH^{+}).
1.14
En analogía a los ejemplos 1.4 y 1.5, la
reacción de
4-(4-brom-butoxi)-piperidina
cloruro de hidrógeno con isobutil cloroformato y
2-etilamino-etanol dio
4-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoxi}-piperidina-1-ácido
carboxílico isobutil éster MS: 345 (MH^{+}).
1.15
En analogía con los ejemplos 1.4 y 1.5, la
reacción de
4-(4-brom-butoxi)-piperidina
cloruro de hidrógeno con 4-clorofenilsulfonil
cloruro y N-metilalilamina dio
alil-{4-[1-(4-cloro-bencensulfonil)-piperidin-4-iloxi]-butil}-metil-amina)
MS: 401 (MH^{+}, 1Cl).
1.16
En analogía con los ejemplos 1.4 y 1.5, la
reacción de
4-(4-brom-butoxi)-piperidina
cloruro de hidrógeno con 4-bromofenilsulfonil
cloruro y N-metilalilamina dio
alil-{4-[1-(4-bromo-bencensulfonil)-piperidin-4-iloxi]-butil}-metil-amina,
MS: 445 (MH^{+}, 1Br).
1.17
En analogía con los ejemplos 1.3, 1.4 y 1.5, la
reacción de
4-(3-bromo-propoximetil)-piperidin-1-ácido
carboxílico tert-butil éster con 4N HCl,
4-bromo-fenilsulfonil cloruro y
N-metilalilamina seguida por el tratamiento con
ácido fumárico dio
alil-{3-[1-(4-bromo-bencensulfonil)-piperidin-4-iloxi)-propil}-metil-amina
fumarato, MS: 431 (MH^{+}, 1Br).
1.18
En analogía con los ejemplos 1.2a y 1.3, la
reacción de
4-hidroxi-piperidina-1-ácido
carboxílico tert-butil éster y
1,6-dibromohexano seguida por tratamiento con 4N HCl
dio
4-(6-bromo-hexiloxi)-piperidina
clorhidrato, MS: 264 (MH^{+}, 1Br).
1.19
En analogía con los ejemplos 1.2a, 1.5 y 1.3, la
reacción de
4-hidroxi-piperidina-1-ácido
carboxílico tert-butil éster y
1,6-dibromohexano, N-metilalilamina
seguida por el tratamiento con 4N HCl dio
alil-metil-[6-(piperidin-4-iloxi)-hexil]-amina
diclorhidrato, MS: 255 (MH^{+}).
1.20
En analogía con los ejemplos 1.2a, 1.5 y 1.3, la
reacción de
4-hidroxi-piperidina-1-ácido
carboxílico tert-butil éster y
1,6-dibromohexano,
N-metilciclopropilamina seguida por el tratamiento
con 4N HCl dio
ciclopropil-metil-[6-(piperidin-4-iloxi)-hexil]-amina
diclorhidrato, MS: 255 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
3.1
En analogía con el ejemplo 1.7,
4-hidroximetil-piperidina se
convirtió a
2-(4-cloro-fenil)-1-(4-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoximetil}-piperidin-1-il)-etanona,
MS: 411 (MH^{+}).
3.2
En analogía con el ejemplo 1.6,
4-hidroximetil-piperidina se
convirtió a
1-{4-[4-(alil-metil-amino)-butoximetil]-piperidin-1-il}-2-(4-cloro-fenil)-etanona,
MS: 393 (MH^{+}).
3.3
En analogía con el ejemplo 1.5,
4-hidroximetil-piperidina se
convirtió a
{4-[4-(alil-,etil-amino)-butoximetil]-piperidin-1-il}-(4-cloro-fenil)-metanona,
MS: 379 (MH^{+}).
3.4
En analogía con el ejemplo 1.8,
4-hidroximetil-piperidina se
convirtió a
(4-cloro-fenil)-(4-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoximetil}-piperidin-1-il)-metanona,
MS: 397 (MH^{+}).
3.7
En analogía con el ejemplo 1.6 (siguiendo el
procedimiento de 1.2b para la introducción de la cadena lateral
bromo-propoxi con
3-bromo-1-propanol),
4-hidroximetil-piperidina se
convirtió a
1-{4-[3-(alil-metil-amino)-propoximetil]-piperidin-1-il}-2-(4-cloro-fenil)-etanona,
MS: 379 (MH^{+}).
3.8
En analogía con el ejemplo 1.7 (siguiendo el
procedimiento de 1.2b para la introducción de la cadena lateral
bromo-propoxi con
3-bromo-1-propanol),
4-hidroximetil-piperidina se
convirtió a
2-(4-cloro-fenil)-1-(4-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propoximetil}-piperidin-1-il),
MS: 397 (MH^{+}).
\newpage
3.9
En analogía con el ejemplo 1.5 (siguiendo el
procedimiento de 1.2b para la introducción de la cadena lateral
bromo-propoxi con
3-bromo-1-propanol),
4-hidroximetil-piperidina se
convirtió a
{4-[3-(alil-metil-amino)-propoximetil]-piperidin-1-il}-(4-cloro-fenil)-metanona,
MS: 365 (MH^{+}).
3.10
En analogía con el ejemplo 1.8 (siguiendo el
procedimiento de 1.2b para la introducción de la cadena lateral
bromo-propoxi con
3-bromo-1-propanol),
4-hidroximetil-piperidina se
convirtió a
(4-cloro-fenil)-(4-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propoximetil}-piperidin-1-il)-metanona,
MS: 383 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
4.1
En analogía con el ejemplo 1.6,
4-piperidina-etanol se convirtió a
1-(4-{2-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-etil}-piperidin-1-il)-2-(4-cloro-fenil)-etanona,
MS: 407 (MH^{+}).
4.2
En analogía con el ejemplo 1.7,
4-piperidina-etanol se convirtió a
2-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoxi}-etil)-piperidin-1-il]-etanona,
MS: 425 (MH^{+}).
4.3
En analogía con el ejemplo 1.5,
4-piperidina-etanol se convirtió a
(4-{2-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-etil}-piperi-
din-1-il)-(4-cloro-fenil)-metanona, MS: 393 (MH^{+}).
din-1-il)-(4-cloro-fenil)-metanona, MS: 393 (MH^{+}).
4.4
En analogía con el ejemplo 1.8,
4-piperidina-etanol se convirtió a
(4-cloro-fenil)-[4-(2-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-butoxi}-etil)-piperidin-1-il]-metanona,
MS: 411 (MH^{+}).
4.9
En analogía con el ejemplo 1.6 (siguiendo el
procedimiento 1.2b para la introducción de la cadena lateral
bromo-propoxi),
4-piperidina-etanol se convirtió a
1-(4-{2-[3-(alil-metil-amino)-propoxi]-etil}-piperidin-1-il)-2-(4-cloro-fenil)-etanona,
MS: 393 (MH^{+}).
4.10
En analogía con el ejemplo 1.7 (siguiendo el
procedimiento 1.2b para la introducción de la cadena lateral
bromo-propoxi),
4-piperidina-etanol se convirtió a
2-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propoxi}-etil)-piperidin-1-il]-etanona,
MS: 411 (MH^{+})
4.11
En analogía con el ejemplo 1.5 (siguiendo el
procedimiento 1.2b para la introducción de la cadena lateral
bromo-propoxi),
4-piperidina-etanol se convirtió a
(4-{2-[3-(alil-metil-amino)-propoxi]-etil}-piperidin-1-il)-(4-cloro-fenil)-metanona,
MS: 379 (MH^{+}).
4.12
En analogía con el ejemplo 1.8 (siguiendo el
procedimiento 1.2b para la introducción de la cadena lateral
bromo-propoxi),
4-piperidina-etanol se convirtió a
(4-cloro-fenil)-[4-(2-{3-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-propoxi}-etil)-piperidin-1-il]-metanona,
MS: 397 (MH^{+}).
4.15
En analogía con el ejemplo 1.6 (siguiendo el
procedimiento 1.2b para la introducción de la cadena lateral
bromo-etoxi con 2-bromoetanol),
4-piperidina-etanol se convirtió a
1-(4-{2-[2-(alil-metil-amino)-etoxi]-etil}-piperidin-1-il)-2-(4-cloro-fenil)-etanona,
MS: 379 (MH^{+}).
\newpage
4.16
En analogía con el ejemplo 1.7 (siguiendo el
procedimiento 1.2b para la introducción de la cadena lateral
bromo-etoxi con 2-bromoetanol),
4-piperidina-etanol se convirtió a
1-(4-{2-[2-(alil-metil-amino)-etoxi]-etil}-piperidin-1-il)-2-(4-cloro-fenil)-etanona,
MS: 397 (MH^{+}).
4.17
En analogía con el ejemplo 1.5 (siguiendo el
procedimiento 1.2b para la introducción de la cadena lateral
bromo-etoxi con 2-bromoetanol),
4-piperidina-etanol se convirtió a
1-(4-{2-[2-(alil-metil-amino)-etoxi]-etil}-piperidin-1-il)-2-(4-cloro-fenil)-etanona,
MS: 365 (MH^{+}).
4.18
En analogía con el ejemplo 1.8 (siguiendo el
procedimiento 1.2b para la introducción de la cadena lateral
bromo-etoxi con 2-bromoetanol),
4-piperidina-etanol se convirtió a
(4-cloro-fenil)-[4-(2-{2-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-etoxi}-etil)-piperidin-1-il]-metanona,
MS: 383 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A
Se fabricaron en forma convencional comprimidos
que contienen los siguientes ingredientes:
| Ingredientes | Por comprimido |
| Compuesto de fórmula I | 10,0 - 100,0 mg |
| Lactosa | 125,0 mg |
| Almidón de maíz | 75,0 mg |
| Talco | 4,0 mg |
| Estearato de magnesio | 1,0 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B
Se fabricaron en forma convencional cápsulas que
contienen los siguientes ingredientes:
| Ingredientes | Por cápsula |
| Compuesto de fórmula I | 25,0 mg |
| Lactosa | 150,0 mg |
| Almidón de maíz | 20,0 mg |
| Talco | 5,0 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C
Las soluciones para inyección pueden tener la
siguiente composición:
| Compuesto de fórmula I | 3,0 mg |
| Gelatina | 150,0 mg |
| Fenol | 4,7 mg |
| Agua para soluciones para inyección | hasta 1,0 ml |
Claims (23)
1. Compuestos de fórmula (I)
donde
- U
- es O o un par solo,
- m+n
- es \leq 7,
- W
- es CO, o SO_{2}, con la condición de que:
- a)
- m es 1 a 7,
- b)
- n es 1 a 6,
- A^{1}
- es H, alquilo C_{1-7} o alquenilo C_{1-7},
- A^{2}
- es cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo C_{1-7}, alquenilo C_{1-7}, alquinilo C_{1-7} o alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1-7} o alcoxi C_{1-7} carbonilo,
A^{3} y A^{4} son hidrógeno o
alquilo C_{1-7}
o
A^{1} y A^{2} o A^{1} y
A^{3} están unidos entre sí para formar un
anillo
- \quad
- y -A^{1}-A^{2}- o -A^{1}-A^{3}- son alquileno C_{1-7} o alquenileno C_{2}-C_{7}, opcionalmente sustituidos por R^{2}, donde un grupo -CH_{2}- de -A^{1}-A^{2}- o -A^{1}-A^{3}- puede ser reemplazado opcionalmente por NR^{3}, S, u O,
- A^{5}
- es alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido con halógeno; alquenilo C_{2}-C_{7}, alcoxi C_{1-7}-carbonilo-alquilo C_{1-7}, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo C_{1-7}, arilo, arilo-alquilo C_{1-7}, heteroarilo, o heteroarilo-alquilo C_{1-7},
- R^{2}
- es alquilo C_{1-7}, hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-7}, o N(R^{4},R^{5}),
R^{1}, R^{3}, R^{4} y
R^{5}, independientemente uno del otro, son hidrógeno o alquilo
C_{1-7},
y sus sales farmacéuticamente
aceptables y/o ésteres farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizados porque U es un par solo.
3. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizados porque W es SO_{2},
y R^{1} es hidrógeno.
4. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizados porque W es CO, y
R^{1} es hidrógeno.
5. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque m es 1 a 5.
6. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque A^{1} es
metilo, etilo o 2-propenilo.
7. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque A^{2} es
metilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, 2-propenilo,
2-propinilo, ciclopropilo, ciclohexilo,
ciclopropil-metileno; o etilo opcionalmente
sustituido con hidroxi, metoxi o etoxicarbonilo.
8. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque A^{2} es
n-propilo,
2-hidroxi-etilo,
2-metoxi-etilo,
2-propenilo, o ciclopropilo.
9. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque A^{1} y
A^{2} están ligados entre sí para formar un anillo y
-A^{1}-A^{2}- es alquileno
C_{1-7} o alquenileno C_{2-7},
opcionalmente sustituido por R^{2}, donde un grupo -CH_{2}- de
-A^{1}-A^{2}- puede ser opcionalmente
reemplazado por NR^{3}, S u O, donde R^{2} es alquilo
C_{1-7}, hidroxi, hidroxi-alquilo
C_{1-7}, o N(alquilo
C_{1-7})_{2}, y R^{3} es alquilo
C_{1-7}.
10. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
9, caracterizados porque R^{2} es metilo, hidroxi.
2-hidroxietilo, o N(CH_{3})_{2} y
R^{3} es metilo.
11. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque A^{3} es
hidrógeno.
12. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque A^{4} es
hidrógeno.
13. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque A^{5} es
alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido por 1 a 3
sustituyentes seleccionados dentro del grupo consistente en flúor y
cloro; alquenilo C_{2-7}, cicloalquilo,
cicloalquilo-alquilo C_{1-7},
alcoxi
C_{1-7}-carbonilo-alquilo
C_{1-7}, naftilo, furil-metileno;
o fenilo, bencilo o fenil-etileno, opcionalmente
sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados dentro del grupo
consistente en flúor, cloro, bromo, CN, CF_{3}, NO_{2}, alquilo
C_{1-7}, alcoxi C_{1-7},
tio-alcoxi C_{1-7}, alquilo
C_{1-7}-carbonilo, alcoxi
C_{1-7}, carbonilo y
dioxo-alquileno C_{1-7}.
14. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque A^{5} es
alquilo C_{1-7},
cicloalquilo-alquilo C_{1-7}; o
fenilo o bencilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes
seleccionados dentro del grupo consistente en flúor, cloro, bromo y
CF_{3}.
15. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque A^{5} es
n-butilo, i-butilo,
ciclohexil-metileno, fenilo,
4-cloro-fenilo,
4-bromo-fenilo,
2,5-difluoro-fenilo,
3,4-difluoro-fenilo,
4-trifluorometil-fenilo, o
4-cloro-bencilo.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 15, seleccionado dentro del grupo que
consiste en:
1-(4-{2-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-etil}-piperidin-1-il)-2-(4-cloro-fenil)-etanona,
(4-{2-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-etil}-piperidin-1-il)-(4-cloro-fenil)-metanona,
(4-{2-[2-(alil-metil-amino)-etoxi]-etil}-piperidin-1-il)-(4-cloro-fenil)-metanona,
{4-[4-(alil-metil-amino)-butoximetil]-piperidin-1-il}-(4-cloro-fenil)-metanona,
{4-[3-(alil-metil-amino)-propoximetil]-piperidin-1-il}-(4-cloro-fenil)-metanona,
y
sus sales farmacéuticamente
aceptables.
17. Un procedimiento para la fabricación de
compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
16, dicho procedimiento comprende la reacción de un compuesto de
fórmula (II).
donde z es
(A^{1},A^{2})N-C(A^{3},A^{4})-(CH_{2})_{m}-V-(CH_{2})_{n},
X-CH_{2}-(CH_{2})_{m}-V-(CH_{2})_{n}-,
HO(CH_{2})n-, o
HOOC(CH_{2})_{n}-, donde X es cloro, bromo, yodo,
metansulfonilo, o toluensulfonilo, y A^{1}, A^{2}, A^{3},
A^{4}, V, m y n son como se define en la reivindicación
1,
con ClSO_{2}-A^{5} o
HOOC-A^{5}, donde A^{5} es como se define en la
reivindicación 1.
18. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, cuando se fabrican por un procedimiento de
acuerdo con la reivindicación 17.
19. Composiciones farmacéuticas que comprenden
un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
16 y un vehículo y/o un adyuvante farmacéuticamente aceptable.
20. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16 para su uso como sustancias terapéuticas
activas.
21. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16 para su uso como sustancias terapéuticas
activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están
asociadas con la OSC.
22. El uso de compuestos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para el tratamiento y/o
profilaxis de enfermedades que están asociadas con la OSC.
23. El uso de compuestos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para el tratamiento y/o
profilaxis de hipercolesterolemia, hiperlipemia, arteriosclerosis,
enfermedades vasculares, micosis, infecciones parasitarias,
cálculos biliares, tumores y/o desórdenes hiperproliferativos y/o el
tratamiento y/o la profilaxis de la tolerancia insuficiente a la
glucosa y diabetes.
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