CN104039326A - 用于癌症治疗的酶抑制剂 - Google Patents
用于癌症治疗的酶抑制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104039326A CN104039326A CN201280063529.7A CN201280063529A CN104039326A CN 104039326 A CN104039326 A CN 104039326A CN 201280063529 A CN201280063529 A CN 201280063529A CN 104039326 A CN104039326 A CN 104039326A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- inhibitor
- cancer
- chemotherapeutics
- pharmaceutical composition
- cell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本文公开了一种用于治疗疾病(包括癌症)的新的和改进的疗法,所述疗法包括通过用酶抑制剂治疗癌细胞来改变细胞膜脂质组成的步骤,所述酶抑制剂对调节胆固醇生物合成路径的酶进行抑制。所述方法还可与现有的化疗剂组合使用,以对抗耐药性和增强常规疗法的治疗功效。
Description
本申请要求2011年10月20日提交的美国临时申请号61/627,901和2012年8月23日提交的美国临时申请号61/692,444的优先权权益,它们的公开内容通过引用结合到本文中,如同在此记载全文。
本文公开了用于疾病(包括癌症)的药物和治疗,更具体为靶向甲羟戊酸路径中的酶的酶抑制剂,使得多种肿瘤细胞对化疗敏感。
在甲羟戊酸路径中的酶。抑制素已用于通过抑制甲羟戊酸路径中的酶HMGCoA还原酶来降低人的胆固醇。然而,在此路径中在该阶段抑制胆固醇已显示具有多种副作用,因为除了胆固醇以外,其还干涉异戊烯化蛋白、血红素A、多萜醇、泛醌和甲羟戊酸路径的其它副产物的合成,因为甲羟戊酸路径被其它主要的代谢路径共享。酶(例如角鲨烯合酶、角鲨烯环氧酶和氧化角鲨烯环化酶)涉及甲羟戊酸路径的后面的阶段(如图1所示),其更有选择性地调节胆固醇合成。
在开发抗真菌药物和脂质降低化合物的研究期间,已报道甲羟戊酸路径的许多不同的酶抑制剂。例如,BIBB 515和Ro-48-8071为已知的氧化角鲨烯环化酶抑制剂,由于其抑制LDL产生,其显示降低在大鼠、仓鼠、松鼠、猴和迷你猪模型中的脂质;特比萘芬,一种角鲨烯环氧酶抑制剂,为用于治疗人的真菌感染的活性试剂;和YM-53601,一种角鲨烯合酶抑制剂,已用于研究在数个动物物种中的降低脂质。这些示例性抑制剂相对安全,在大鼠研究中没有报道的毒性。然而,未报道在任何种类的癌症疗法中使用这些酶抑制剂。
癌症治疗和疗法。已存在许多生物化学和机械方法来对抗癌症。一些癌细胞也已对现有的化疗药物发展出抗性,这使得化疗药物无效或效果较少。然而,尚无关于改变癌细胞膜脂质组成作为直接治疗方法或用于增强现有药物的治疗效果的研究。
因此,需要一种通过改变癌细胞膜脂质组成用于抗癌疗法的新的和改进的方法。还需要提供一种通过改变癌细胞膜脂质组成与现有的化疗治疗组合以克服抗性的新的和改进的联合疗法用于抗癌治疗。
本文公开了一种通过改变癌细胞膜脂质组成用于抗癌治疗的新方法。所述方法包括,通过在甲羟戊酸路径的后期阶段采用对调节胆固醇生物合成路径的酶的抑制剂来治疗细胞,以改变癌细胞膜脂质组成的步骤。所述方法还可包括用现有的化疗剂治疗癌细胞的步骤,与胆固醇生物合成路径抑制剂连续或同时使用。根据本发明的一个实施方案,酶可选自氧化角鲨烯环化酶、角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶,它们的任何组合。根据本发明的另一个实施方案,抑制剂可选自BIBB515、Ro-48-8071、特比萘芬、YM-53601、TAK-475,和它们的任何衍生物或组合。
附图简述
图1为甲羟戊酸(Mevalone)路径的流程图说明。
图2为在用单独的BIBB515 (BIBB)、单独的氟达拉滨(FLU,10 μΜ)和二者的组合治疗的Mec-2细胞中,CD-20和CD-54的流式细胞计分析;染色强度在Y-轴上。
图3显示在24和72小时,在BIBB515和组合治疗后,Mec-2细胞的生存能力;百分比存活细胞示于Y-轴上。
图4显示在BIBB515和各种治疗(包括氟达拉滨(FLU,10 μΜ)和利妥昔单抗(RIT))组合后,细胞的生存能力数据;细胞增殖在Y-轴上。
图5显示在用特比萘芬(TB)和与氟达拉滨(FLU,10 μΜ)组合治疗后,细胞的生存能力数据;细胞增殖在Y-轴上。
图6显示在用Ro-48-8071 (RO)和与氟达拉滨(FLU,10 μΜ)组合治疗后,细胞的生存能力数据;细胞增殖在Y-轴上。
图7显示在用YM-53601 (YM,100 nM)和与氟达拉滨组合治疗后,细胞的生存能力数据;吸光度×1000在Y-轴上。
图8显示在用BIBB515和各种治疗(包括氟达拉滨(FLU,10 μΜ)和利妥昔单抗)组合后,对于Wac-3细胞的细胞生存能力数据。
图9显示在72小时,在用BIBB515 (BIBB,各种浓度)和BIBB515与氟达拉滨(FLU)组合治疗后,Raji细胞的生存能力;细胞增殖在Y-轴上。
图10显示在72小时,在用特比萘芬和与氟达拉滨(FLU)组合治疗后,Raji细胞的生存能力;细胞增殖在Y-轴上。
图11显示在数种浓度下,在用BIBB515 (BIBB)、他莫昔芬(TAM)、阿那曲唑(Aramidex,ARI)和它们的各种组合治疗后,MCF-7细胞的增殖数据;细胞增殖在Y-轴上。
图12显示在用Ro-48-8071 (RO)单独地和与氟达拉滨组合治疗后,多发性骨髓瘤细胞系U226B1的细胞增殖数据;细胞增殖在Y-轴上。
图13显示在TAK-475和各种治疗(包括氟达拉滨(FLU)和利妥昔单抗(RIT))组合后,Mec-2细胞的生存能力数据;在570nM下的吸光度在Y-轴上。
图14显示在TAK-475 (TAK)和各种治疗(包括氟达拉滨(FLU,5 μΜ)和利妥昔单抗(RIT))组合后,Wac-3细胞的生存能力数据。
图15显示在用单独的BIBB515 (BIBB,10 μΜ)和与洛莫司汀(100 nM)组合治疗后,狗淋巴瘤细胞的细胞生存能力;吸光度×100在Y-轴上。
图16显示在用单独的BIBB515 (BIBB,10 μΜ)和与苯丁酸氮芥(l00 nM)组合治疗后,狗淋巴瘤细胞的细胞生存能力;吸光度×100在Y-轴上。
图17显示在用单独的胆固醇抑制剂(BIBB515、YM、TAK-475和Ro-48-8071)和与氟达拉滨(FLU)和利妥昔单抗(RIT))组合治疗后,患者(n=6) CLL细胞的细胞生存能力;细胞生存能力在Y-轴上。
图18显示在用单独的TAK-475 (TAK)和与氟达拉滨(FLU)和利妥昔单抗(RIT))组合治疗后,患者(n=4) CLL细胞的细胞生存能力;细胞生存能力在Y-轴上。
图19显示通过BIBB515 (BIBB)和YM-53601 (YM),溶解磷脂酰胆碱(LPC)的降低,通过质谱测定;纳摩尔(nanomole)/3,000,000细胞在Y-轴上。
图20显示通过BIBB515 (BIBB)和YM-53601 (YM),磷脂酰胆碱(PC)的提高,通过质谱测定;纳摩尔/3,000,000细胞在Y-轴上。
图21显示通过BIBB515 (BIBB)和YM-53601 (YM),鞘磷脂/二氢鞘磷脂的提高,通过质谱测定;纳摩尔/3,000,000细胞在Y-轴上。
图22显示通过BIBB515 (BIBB)和YM-53601 (YM),醚-连接的磷脂酰胆碱的提高,通过质谱测定;纳摩尔/3,000,000细胞在Y-轴上。
发明详述
本文公开的方法利用通过改变膜脂质分布破坏癌细胞防御机制,导致直接治疗方法或增强现有药物的治疗效果。本发明的某些方面表明改变膜流动性和/或渗透性破坏多种细胞过程,例如蛋白质支架、细胞表面受体、有丝分裂锚着点、卵裂沟、细胞表面标记物调节,最重要的是通过WNT和ENT转运体的药物流入以及通过与多种耐药性有关的蛋白质转运体(即,MRP亚家族和P-糖蛋白)的流出。
本发明的某些方面教导对调节胆固醇生物合成路径(甲羟戊酸路径的末端阶段,如图1所示)的酶(例如氧化角鲨烯环化酶、角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶)的活性进行抑制对于抑制癌细胞生长和生存能力具有积极效果。已发现这样的酶抑制剂(包括BIBB515、Ro-48-8071、特比萘芬、TAK-475和YM-5301)在治疗某些癌细胞系中在降低癌细胞增殖方面为单独有效的剂。研究还指示靶向胆固醇生物合成路径的酶抑制剂上调癌细胞膜上的CD-20和CD-54;因此,在通过胆固醇生物合成路径抑制剂诱导后,具有抗CD-20和抗CD-54的靶向细胞可为用于治疗的可行策略。进一步研究靶向胆固醇生物合成路径的酶抑制剂与现有的化疗剂连续或同时地组合。该研究发现使用酶抑制剂治疗耐药性癌细胞系使癌细胞敏感,使得癌细胞响应化疗剂。此外,用酶抑制剂对不耐药的癌细胞系的治疗预调节癌细胞,使得比起当前的实践,癌细胞响应较低剂量的化疗剂。因此,结果证明抑制胆固醇生物合成路径使癌细胞对化疗剂敏感,并且增强现有药物的治疗功效。
因此,本文公开了化合物的新的组合,披露了包括组合药物组合物的新的药物组合物,发现其中的某些抑制胆固醇生物合成路径和/或改变细胞膜的脂质组成,以及使用所述化合物的方法,包括通过给药化合物用于治疗患者疾病(例如癌症)的方法。
以下公开本发明的某些方面和实施方案。对于使用化合物或组合物治疗疾病或实现细胞表型变化(例如,降低细胞增殖)的每一种方法,预期该化合物或组合物在治疗疾病中相应的用途,以及用于制造治疗疾病的药物的化合物或组合物。
在一方面,本文提供了一种治疗癌症的方法,所述方法包括给药治疗有效量的胆固醇生物合成路径抑制剂。
在某些实施方案中,癌症为治疗抗性的。
在某些实施方案中,抑制剂对调节胆固醇生物合成路径的酶进行抑制。
在某些实施方案中,酶选自氧化角鲨烯环化酶、角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶,或它们的任何组合。在某些实施方案中,抑制剂为氧化角鲨烯环化酶抑制剂。在某些实施方案中,抑制剂为角鲨烯环氧酶抑制剂。在某些实施方案中,抑制剂为角鲨烯合酶抑制剂。在某些实施方案中,抑制剂选自BIBB515、Ro-48-8071、特比萘芬、YM-53601、TAK-475,和它们的任何衍生物或组合。
在某些实施方案中,癌症为血液学癌症。在其它实施方案中,血液学癌症选自白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。在某些实施方案中,癌症为淋巴瘤。在其它实施方案中,淋巴瘤选自伯基特淋巴瘤(Burkitt's
lymphoma)、皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's
lymphoma)和非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中,癌症为白血病。在其它实施方案中,白血病选自急性髓细胞性白血病、急性单核细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病和慢性髓细胞性白血病。在某些实施方案中,癌症为骨髓瘤。在其它实施方案中,骨髓瘤选自多发性骨髓瘤和浆细胞瘤。在某些实施方案中,癌症为治疗抗性的。
在其它实施方案中,癌症为非血液学的。在某些实施方案中,癌症为实体瘤。在某些实施方案中,实体瘤为乳腺癌。在其它实施方案中,乳腺癌为治疗抗性的。
本文还提供了一种治疗疾病的方法,所述方法包括给药治疗有效量的酶的抑制剂,所述酶选自氧化角鲨烯环化酶、角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶,或它们的任何组合。在某些实施方案中,酶选自角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶,或它们的任何组合。
在某些实施方案中,所述疾病为癌症。在其它实施方案中,癌症为治疗抗性的。
在某些实施方案中,抑制剂为氧化角鲨烯环化酶抑制剂。在某些实施方案中,抑制剂为角鲨烯环氧酶抑制剂。在某些实施方案中,抑制剂为角鲨烯合酶抑制剂。在某些实施方案中,抑制剂选自BIBB515、Ro-48-8071、特比萘芬、YM-53601、TAK-475,和它们的任何衍生物或组合。
在某些实施方案中,癌症为血液学癌症。在其它实施方案中,血液学癌症选自白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。在某些实施方案中,癌症为淋巴瘤。在其它实施方案中,淋巴瘤选自伯基特淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中,癌症为白血病。在其它实施方案中,白血病选自急性髓细胞性白血病、急性单核细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病和慢性髓细胞性白血病。在某些实施方案中,癌症为骨髓瘤。在其它实施方案中,骨髓瘤选自多发性骨髓瘤和浆细胞瘤。在某些实施方案中,癌症为治疗抗性的。
在某些实施方案中,癌症为实体瘤。在某些实施方案中,实体瘤为乳腺癌。在其它实施方案中,乳腺癌为治疗抗性的。
本文还提供了一种降低细胞增殖或生存能力的方法,所述方法包括改变细胞的膜脂质组成的步骤。在一方面,本文提供了一种降低癌细胞增殖或生存能力的方法,所述方法包括改变癌细胞的膜脂质组成的步骤。在某些实施方案中,癌细胞为治疗抗性的。在某些实施方案中,所述方法还包括用现有的化疗剂或治疗单克隆抗体治疗癌细胞的步骤,与所述改变步骤连续或同时进行。
在某些实施方案中,通过抑制胆固醇生物合成路径实现所述改变。在某些实施方案中,该抑制步骤还包括对调节胆固醇生物合成路径的酶进行抑制的步骤。在某些实施方案中,酶选自氧化角鲨烯环化酶、角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶,和它们的任何组合。在某些实施方案中,抑制剂为氧化角鲨烯环化酶抑制剂。在某些实施方案中,抑制剂为角鲨烯环氧酶抑制剂。在某些实施方案中,抑制剂为角鲨烯合酶抑制剂。在某些实施方案中,抑制剂选自BIBB515、Ro-48-8071、特比萘芬、YM-53601、TAK-475,和它们的任何衍生物或组合。
本文还提供了一种治疗癌症的方法,所述方法包括给药:
• 调节膜胆固醇或膜脂质组成的酶的抑制剂;和
• 另外的化疗剂,
共同或连续进行。
在某些实施方案中,抑制剂为胆固醇生物合成路径抑制剂。在其它实施方案中,抑制剂靶向选自以下的酶:氧化角鲨烯环化酶、角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶,或它们的任何组合。在某些实施方案中,抑制剂为氧化角鲨烯环化酶抑制剂。在某些实施方案中,抑制剂为角鲨烯环氧酶抑制剂。在某些实施方案中,抑制剂为角鲨烯合酶抑制剂。在某些实施方案中,抑制剂选自BIBB515、Ro-48-8071、特比萘芬、YM-53601、TAK-475,和它们的任何衍生物或组合。
在某些实施方案中,另外的化疗剂为用于治疗血液学恶性肿瘤的剂。
在某些实施方案中,另外的化疗剂为DNA合成的抑制剂。在某些实施方案中,另外的化疗剂为嘌呤类似物。在其它实施方案中,另外的化疗剂为氟达拉滨。
在某些实施方案中,另外的化疗剂为CD20-靶向单克隆抗体。在其它实施方案中,另外的化疗剂选自ocrelizumab、奥法木单抗(ofatumumab)和利妥昔单抗。在其它实施方案中,所述剂为利妥昔单抗。在其它实施方案中,另外的化疗剂为CD52-靶向单克隆抗体。在其它实施方案中,另外的化疗剂为阿伦单抗。
在某些实施方案中,另外的化疗剂为烷基化抗肿瘤剂。在其它实施方案中,另外的化疗剂选自氟达拉滨和苯丁酸氮芥。
在某些实施方案中,另外的化疗剂为芳香酶抑制剂。在其它实施方案中,另外的化疗剂为阿那曲唑。
在某些实施方案中,另外的化疗剂为雌激素受体(ER)拮抗剂或选择性ER调节剂(SERM)。在其它实施方案中,另外的化疗剂为他莫昔芬。
本文还提供了一种降低癌细胞中的耐药性的方法和一种克服癌细胞中的耐药性的方法,所述方法包括给药治疗有效量的调节膜胆固醇或膜脂质组成的酶的抑制剂。
在某些实施方案中,抑制剂对调节胆固醇生物合成路径的酶进行抑制。在某些实施方案中,所述酶选自氧化角鲨烯环化酶、角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶,或它们的任何组合。在某些实施方案中,抑制剂为氧化角鲨烯环化酶抑制剂。在某些实施方案中,抑制剂为角鲨烯环氧酶抑制剂。在某些实施方案中,抑制剂为角鲨烯合酶抑制剂。在某些实施方案中,抑制剂选自BIBB515、Ro-48-8071、特比萘芬、YM-53601、TAK-475,和它们的任何衍生物或组合。
在某些实施方案中,癌症为血液学癌症。在其它实施方案中,血液学癌症选自白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。在某些实施方案中,癌症为淋巴瘤。在其它实施方案中,淋巴瘤选自伯基特淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中,癌症为白血病。在其它实施方案中,白血病选自急性髓细胞性白血病、急性单核细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病和慢性髓细胞性白血病。在某些实施方案中,癌症为骨髓瘤。在其它实施方案中,骨髓瘤选自多发性骨髓瘤和浆细胞瘤。在某些实施方案中,癌症为治疗抗性的。
在其它实施方案中,癌症为非血液学的。在某些实施方案中,癌症为实体瘤。在某些实施方案中,实体瘤为乳腺癌。在其它实施方案中,乳腺癌为治疗抗性的。
本文还提供了一种用于在癌细胞中实现效果的方法,所述方法包括给药治疗有效量的胆固醇生物合成路径抑制剂,其中所述效果选自上调CD20、上调CD54、降低溶解磷脂酰胆碱、降低二酰基磷脂酰胆碱、提高磷脂酰胆碱(PC)、提高糖鞘脂、提高二氢糖鞘脂、提高醚-连接的磷脂酰胆碱和提高脂膜筏密度。在某些实施方案中,效果为上调CD20。在某些实施方案中,效果为上调CD54。在某些实施方案中,效果为降低溶解磷脂酰胆碱。在某些实施方案中,效果为降低二酰基磷脂酰胆碱。在某些实施方案中,效果为提高磷脂酰胆碱。在某些实施方案中,效果为提高糖鞘脂。在某些实施方案中,效果为提高二氢糖鞘脂。在某些实施方案中,效果为提高醚-连接的磷脂酰胆碱。在某些实施方案中,效果为提高脂膜筏密度。
在某些实施方案中,抑制剂对调节胆固醇生物合成路径的酶进行抑制。在某些实施方案中,所述酶选自氧化角鲨烯环化酶、角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶,和它们的任何组合。在某些实施方案中,抑制剂为氧化角鲨烯环化酶抑制剂。在某些实施方案中,抑制剂为角鲨烯环氧酶抑制剂。在某些实施方案中,抑制剂为角鲨烯合酶抑制剂。在某些实施方案中,抑制剂选自BIBB515、Ro-48-8071、特比萘芬、YM-53601、TAK-475,和它们的任何衍生物或组合。
在某些实施方案中,癌症为血液学癌症。在其它实施方案中,血液学癌症选自白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。在某些实施方案中,癌症为淋巴瘤。在其它实施方案中,淋巴瘤选自伯基特淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中,癌症为白血病。在其它实施方案中,白血病选自急性髓细胞性白血病、急性单核细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病和慢性髓细胞性白血病。在某些实施方案中,癌症为骨髓瘤。在其它实施方案中,骨髓瘤选自多发性骨髓瘤和浆细胞瘤。在某些实施方案中,癌症为治疗抗性的。
在其它实施方案中,癌症为非血液学的。在某些实施方案中,癌症为实体瘤。在某些实施方案中,实体瘤为乳腺癌。在其它实施方案中,乳腺癌为治疗抗性的。
本文还提供了一种药物组合物,所述组合物包含
• 调节膜胆固醇或膜脂质组成的酶的抑制剂;和
• 另外的化疗剂,
连同药学上可接受的载体。
在某些实施方案中,抑制剂为胆固醇生物合成路径抑制剂。
在其它实施方案中,抑制剂靶向选自以下的酶:氧化角鲨烯环化酶、角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶,或它们的任何组合。在某些实施方案中,抑制剂为氧化角鲨烯环化酶抑制剂。在某些实施方案中,抑制剂为角鲨烯环氧酶抑制剂。在某些实施方案中,抑制剂为角鲨烯合酶抑制剂。在某些实施方案中,抑制剂选自BIBB515、Ro-48-8071、特比萘芬、YM-53601、TAK-475,和它们的任何衍生物或组合。
在某些实施方案中,另外的化疗剂为用于治疗血液学癌症的剂。
在某些实施方案中,血液学癌症选自白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。在某些实施方案中,癌症为淋巴瘤。在其它实施方案中,淋巴瘤选自伯基特淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方案中,癌症为白血病。在其它实施方案中,白血病选自急性髓细胞性白血病、急性单核细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病和慢性髓细胞性白血病。在某些实施方案中,癌症为骨髓瘤。在其它实施方案中,骨髓瘤选自多发性骨髓瘤和浆细胞瘤。在某些实施方案中,癌症为治疗抗性的。
在某些实施方案中,另外的化疗剂为用于治疗实体瘤的剂。在某些实施方案中,实体瘤为乳腺癌。在其它实施方案中,乳腺癌为治疗抗性的。
在某些实施方案中,另外的化疗剂为DNA合成的抑制剂。在某些实施方案中,另外的化疗剂为嘌呤类似物。在其它实施方案中,另外的化疗剂选自氟达拉滨。
在某些实施方案中,另外的化疗剂为CD20-靶向单克隆抗体。在其它实施方案中,另外的化疗剂选自ocrelizumab、奥法木单抗和利妥昔单抗。在其它实施方案中,所述剂为利妥昔单抗。在其它实施方案中,另外的化疗剂为CD52-靶向单克隆抗体。在其它实施方案中,另外的化疗剂为阿伦单抗。
在某些实施方案中,另外的化疗剂为烷基化抗肿瘤剂。在其它实施方案中,另外的化疗剂选自氟达拉滨和苯丁酸氮芥。
在某些实施方案中,另外的化疗剂为芳香酶抑制剂。在其它实施方案中,另外的化疗剂为阿那曲唑。
在某些实施方案中,另外的化疗剂为雌激素受体拮抗剂或选择性ER调节剂(SERM)。在其它实施方案中,另外的化疗剂为他莫昔芬。
在某些实施方案中,本文提供了治疗疾病(例如增殖性疾病(包括癌症))的方法,所述方法包括联合给药对调节膜胆固醇或膜脂质组成的酶进行抑制的剂(例如胆固醇生物合成路径抑制剂)和另外的化疗剂。两种剂可共同或连续给药,并且酌情单独给药或作为单一制剂的一部分给药。实施例包括:
这些实施例企图说明这样的概念:在胆固醇生物合成路径中通过抑制某些酶来改变膜脂质含量不仅可治疗疾病,而且还使某些患病的细胞(例如癌细胞)对化疗敏感,即使当它们耐治疗或已变得耐治疗时。本文中的研究证明,共同给药胆固醇生物合成路径抑制剂和化疗的益处可为附加的甚至协同的。另外的胆固醇生物合成路径抑制剂和化疗为本领域技术人员已知的或可确定的,并且预期在治疗疾病中具有功效。
在某些实施方案中,另外的化疗剂为DNA合成的抑制剂。在其它实施方案中,其为嘌呤类似物。在其它实施方案中,所述剂为氟达拉滨。
在某些实施方案中,另外的化疗剂为CD20-靶向单克隆抗体。在其它实施方案中,所述剂选自ocrelizumab、奥法木单抗和利妥昔单抗。在其它实施方案中,所述剂为利妥昔单抗。在其它实施方案中,另外的化疗剂为CD52-靶向单克隆抗体。在其它实施方案中,另外的化疗剂为阿伦单抗。
在某些实施方案中,另外的化疗剂为芳香酶抑制剂,例如阿那曲唑(Arimidex)、来曲唑(Femara)、依西美坦(Aromasin)、伏氯唑(Rivizor)、福美坦(Lentaron)和法倔唑(Afema)。
在某些实施方案中,另外的化疗剂为雌激素受体(ER)拮抗剂或选择性ER调节剂(SERM),例如他莫昔芬、拉索析芬、托瑞米芬和雷洛昔芬。在其它实施方案中,所述剂为他莫昔芬。
在某些实施方案中,另外的化疗剂为烷基化抗肿瘤剂,例如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、氮芥、乌拉莫司汀、美法仑、异环磷酰胺、亚硝基脲、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、烷基磺酸酯、白消安、塞替派及其类似物、顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、沙铂、四硝酸三铂(triplatin
tetranitrate)、丙卡巴肼、六甲蜜胺和四嗪(达卡巴嗪、米托唑胺、替莫唑胺)。在其它实施方案中,所述剂为苯丁酸氮芥。
本文还公开了本文公开的化合物或组合物在治疗本文公开的疾病中的用途。
本文还公开了本文公开的化合物或组合物用于制造用于治疗本文公开的疾病的药物。
本文使用的以下术语具有所指示的含义。
当公开值的范围,并且使用表示法"从n1.……至n2"或"在n1……与n2之间"时(其中n1和n2为数值),那么除非另外指定,否则该表示法旨在包括数值本身和它们之间的范围。该范围可为在末端值之间的整数或为连续的,并且包括末端值。例如,范围"从2至6个碳"旨在包括两个、三个、四个、五个和六个碳,由于碳以整数单位出现。作为比较,例如,范围"从1至3 μΜ (微摩尔)"旨在包括1 μΜ、3 μΜ和之间的所有数,至有效数字的任何数值(例如,1.255
μΜ,2.1 μΜ,2.9999
μΜ等)。当n在"0个碳原子"的情境下设定为0时,旨在指示键或不存在。
本文使用的术语"约"旨在限定其修饰的数值,表示这样的值作为最误差限内的变量。当未引用具体的误差限时,例如在图表或数据表中给出平均值的标准偏差,术语"约"应理解为表示包括所引用的值的范围以及通过舍入至该数字而包括的范围,考虑有效数字。
本文使用的术语"疾病"旨在通常与术语"病症"和"病况" (如在医疗条件中)同义并且可互换,因为均反映人或动物身体或其一部分的削弱正常功能的异常状况,通常表现为不同的迹象和症状,并且引起人或动物具有降低的寿命或生活品质。
术语"氧化角鲨烯环化酶"或OSC旨在与"羊毛甾醇合酶"同义,即,催化2,3-氧化角鲨烯环化为羊毛甾醇的酶。
术语"角鲨烯环氧酶"旨在与"角鲨烯单加氧酶酶"同义,即,在固醇生物合成中催化第一氧合步骤,使用NADPH和分子氧将角鲨烯氧化为2,3-氧化角鲨烯的酶。
术语"角鲨烯合酶"或SQS旨在与"法呢基-二磷酸酯法呢基转移酶(FDFT1)"同义,即,通过将两个法呢基焦磷酸酯单元转化为角鲨烯,催化固醇合成的第一个专门步骤的酶。
本文使用的"TAK-475"与lapaquistat同义,其市售可得并且具有以下结构:
。
本文使用的"YM-53601"市售可得并且具有以下结构:
。
本文使用的"Ro-48-8071"市售可得并且具有以下结构
。
本文使用的"特比萘芬" (商标名包括Lamisil和Terbinex)市售可得并且具有以下结构:
。
术语"联合疗法"指给药两种或更多种治疗剂来治疗在本公开中描述的治疗性病况或病症。这样的给药包括以基本上同时的方式共同给药这些治疗剂,例如以具有固定比率的活性成分的单一胶囊,或以多个每一种活性成分的单独胶囊。此外,这样的给药还包括以连续的方式使用每一种类型的治疗剂。在任一种情况下,治疗方案在治疗本文描述的病况或病症中将提供药物组合的有益效果。
短语"治疗有效的"旨在限定用于治疗疾病或病症的活性成分的量。该量将实现减少或消除所述疾病或病症的目的。
术语"治疗可接受的"指适用于与患者的组织接触而没有过度毒性、刺激和过敏反应的那些化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等),与合理的收益/风险比匹配,并且对它们的预期用途有效。
如本文所用,提及患者的"治疗"旨在包括预防。术语"患者"指所有哺乳动物,包括人。患者的实例包括人、牛、狗、猫、山羊、绵羊、猪和兔。优选,患者为人。
术语"治疗抗性的癌症"(在大多数实施方案中为"耐药性癌症")既是指固有地为治疗抗性的癌症(例如,三重阴性乳腺癌),也是指在一个或多个化疗过程之后已获得治疗抗性的癌症。本领域技术人员(例如,临床医师或肿瘤学家)应认识何时癌症为治疗抗性的或已变得有治疗抗性。例如,当尽管给药a)以前对该患者有效或者b)对癌症的平均患者群体有效的药物,但是癌症发展继续时,可认为癌症为治疗抗性的。
术语"前药"指在体内变得更加活性的化合物。本文公开的某些化合物还可作为前药存在,如在Hydrolysis in
Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology(在药物和前药代谢中的水解:化学、生物化学和酶学) (Testa,Bernard和Mayer,Joachim M.
Wiley- VHCA,Zurich,Switzerland
2003) 中描述的。本文描述的化合物的前药为在生理条件下容易进行化学变化以提供所述化合物的化合物结构改性形式。此外,在先体外后体内环境中,通过化学或生物化学方法,前药可转化为化合物。例如,当放置在具有合适的酶或化学试剂的经皮贴储器中时,前药可缓慢转化为化合物。前药通常有用,因为在一些情况下,比起化合物或母药物,前药可更容易给药。例如,它们可通过口服给药为生物可用,而母药物不可。比起母药物,前药在药物组合物中还可具有改进的溶解度。多种前药衍生物为本领域已知的,例如依赖前药的水解分裂或氧化活化的那些。前药的一个非限制性实例为作为酯("前药")给药,而随后代谢水解为羧酸(活性实体)的化合物。另外的实施例包括化合物的肽基衍生物。
本文公开的化合物可作为治疗可接受的盐存在。本发明包括盐形式的以上列举的化合物,包括酸式加成盐。合适的盐包括与有机和无机酸二者形成的那些。这样的酸式加成盐通常为药学上可接受的。然而,非药学上可接受的盐的盐可用于制备和纯化所讨论的化合物。还可形成碱式加成盐并且其为药学上可接受的。对于盐的制备和选择的更完全的讨论,参考Pharmaceutical
Salts: Properties, Selection, and Use (药物盐:性质、选择和应用)
(Stahl,P. Heinrich. Wiley- VCHA,Zurich,瑞士,2002)。
本文使用的术语"治疗可接受的盐"代表本文公开的化合物的盐或两性离子形式,其为本文定义的水溶性或油溶性或可分散的,且为治疗可接受的。在化合物的最终分离和纯化期间可制备盐,或单独地通过游离碱形式的适当化合物与合适的酸反应。
通过游离碱形式的适当化合物与适当的酸反应,或者通过游离酸与适当的碱反应,可制备化合物的盐。
虽然主题发明的化合物可作为原始化学品给药,但其还可作为药物制剂(同等地,"药物组合物")呈现。因此,本文提供了药物制剂,所述制剂包含一种或多种本文公开的特定化合物或它们的一种或多种药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂合物,以及它们的一种或多种药学上可接受的载体和任选的一种或多种其它治疗成分。载体必须为"可接受的",其含义为与制剂的其它成分相容并且不会对它们的接受者有害。适当的制剂取决于选择的给药路线。可适当地使用任何公知的技术、载体和赋形剂,如本领域所理解的;例如,在Remington's
Pharmaceutical Sciences(Remington药物科学)中。本文公开的药物组合物可以本领域已知的任何方式制造,例如,借助常规的混合、溶解、粒化、糖锭-制造、磨细、乳化、胶囊化、夹带或压缩过程。
制剂包括适用于以下的那些:口服、胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内、脂肪内、动脉内、颅内、伤口内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、瘤内、脐带内、阴道内、囊泡内、玻璃体内和髓内)、腹膜内、直肠、局部(包括但不限于皮肤、颊、舌下、阴道、直肠、鼻、耳和眼)、局部、粘膜、舌下、皮下、经粘膜、经皮、经颊、经皮和阴道;脂质体、在乳霜中(in cremes)、在脂质组成中、通过导管、通过灌洗、通过连续灌注、通过灌注、通过吸入、通过注射、通过局部递送、通过局部化的灌注、直接浸浴靶细胞,或它们的任何组合。但是最合适的给药路线可取决于例如接受者的状况和病症。制剂可方便地以单位剂型呈现,并且可通过药物领域公知的任何方法制备。通常,这些方法包括使主题发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂合物("活性成分")与构成一种或多种附属成分的载体结合的步骤。通常,如下制备制剂:通过使活性成分与液体载体或细微分散的固体载体或二者均匀和密切地结合,随后,如果需要,将产品成型为期望的制剂。
适用于口服给药的本文公开的化合物的制剂可作为分散的单位呈现,例如各自含有预定量的活性成分的硬或软胶囊、薄片、扁囊剂或片剂;作为粉末或颗粒;作为糖浆、酏剂、溶液或在水性液体或非水性液体中的悬浮液;或作为水包油型液体乳液、油包水型液体乳液、或在脂质体中分散的化合物。活性成分还可作为丸剂、药糖剂或糊剂呈现。
可口服使用的药物制剂包括片剂、由明胶制备的压接式胶囊、以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制备的软的密封胶囊。片剂可通过压缩或模塑制备,任选带有一种或多种附属成分。压缩的片剂可通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分(例如粉末或颗粒)而制备,任选与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模塑的片剂可通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物而制备。片剂可任选包衣或刻痕并且可配制以提供延迟、缓慢或受控地释放或吸收其中的活性成分。组合物还可包含增强溶解度或分散性的剂。用于口服给药的所有制剂应采用适用于这样的给药的剂量。压接式胶囊可含有与填料(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)和任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中,活性化合物可溶解或悬浮于合适的液体(例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。此外,可加入稳定剂。为糖锭芯提供合适的包衣。出于该目的,可使用浓缩的糖溶液剂,其可任选含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液剂和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可向片剂或糖锭包衣中加入染料或颜料,用于识别或表征活性化合物剂量的不同的组合。
取决于给药路线,化合物或其微粒或颗粒可在材料中涂布,以保护化合物免于酸和可能使化合物失活的其它自然条件的作用。
化合物可配制用于通过注射(例如,通过丸剂注射或连续灌注),胃肠外给药身体或疾病或伤口的部位。用于注射的制剂可以单位剂型呈现,例如,以安瓿或以多剂量容器,加入有防腐剂。组合物可采用诸如悬浮液、溶液或在油性或水性媒介物中的乳液的形式,并且可含有配制剂,例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。制剂可按单位剂量或以多剂量容器呈现,例如密封的安瓿和小瓶,并且可以粉末形式或在冷冻干燥(冻干)条件下储存,仅需要在即将使用前加入无菌液体载体,例如,盐水或无菌无热原的水。临时的注射溶液剂和混悬剂可由先前描述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于胃肠外给药的制剂包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液剂,其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预期的接受者的血液等渗的溶质;和可包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌混悬剂。合适的亲脂溶剂或媒介物包括脂肪油,例如芝麻油,或合成的脂肪酸酯,例如油酸乙酯或甘油三酯,或脂质体。水性注射混悬剂可含有提高悬浮液的粘度的物质,例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选,悬浮液还可含有合适的稳定剂或提高化合物的溶解度以允许制备高度浓缩的溶液剂的剂。为了通过除胃肠外给药以外的方式给药治疗化合物,可能需要用防止其失活的材料来包衣化合物或连同所述材料共同给药化合物(例如,通过脂质体制剂)。
除了先前描述的制剂以外,化合物还可配制作为储存制剂。这样的长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射给药。因此,例如,化合物可与合适的聚合或疏水材料(例如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制,或作为微溶衍生物,例如,作为微溶盐。
对于颊或舌下给药,组合物可采用片剂、锭剂、软锭剂或采用常规方式配制的凝胶的形式。这样的组合物可在矫味基料(例如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含活性成分。
化合物还可按直肠组合物配制,例如栓剂或保留灌肠剂,例如,含有常规的栓剂基料,例如可可脂、聚乙二醇或其它甘油酯。
本文公开的某些化合物可局部给药,也就是通过非全身给药。这包括在外部向表皮或颊腔施用本文公开的化合物,以及在耳、眼和鼻中滴注这样的化合物,使得化合物不会显著进入血流。与此相反,全身给药指口服、静脉内、腹膜内和肌内给药。
适用于局部给药的制剂包括适用于通过皮肤向发炎部位渗透的液体或半液体制剂,例如凝胶、擦剂、洗剂、膏霜、软膏或糊剂以及适用于对眼、耳或鼻给药的滴剂。用于局部给药的活性成分可构成,例如,制剂的0.001%-10%
w/w (按重量计)。在某些实施方案中,活性成分可构成多达10%
w/w。在其它实施方案中,其可构成少于5% w/w。在某些实施方案中,活性成分可构成2% w/w-5% w/w。在其它实施方案中,其可构成制剂的0.1%-1% w/w。
除了活性成分以外,本发明的局部眼、耳和鼻制剂还可包含赋形剂。常用于这样的制剂的赋形剂包括但不限于张力剂、防腐剂、螯合剂、缓冲剂和表面活性剂。其它赋形剂包含增溶剂、稳定剂、舒适-增强剂、聚合物、润肤剂、pH-调节剂和/或润滑剂。任何多种赋形剂可用于本发明的制剂,包括水、水和水混溶性溶剂(例如Cl-C7链烷醇)的混合物、包含0.5-5%非毒性水溶性聚合物的植物油或矿物油、天然产物(例如藻酸盐、果胶、黄蓍胶、卡拉牙胶、瓜耳胶、黄原胶、角叉菜胶、琼脂和阿拉伯胶)、淀粉衍生物(例如淀粉乙酸盐和羟丙基淀粉)以及其它合成产品,例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚环氧乙烷,优选交联的聚丙烯酸,以及那些产品的混合物。赋形剂的浓度通常为活性成分浓度的1-100,000倍。在优选的实施方案中,要包括在制剂中的赋形剂通常基于它们对制剂的活性成分组分的惰性来选择。
相对于眼、耳和鼻制剂,合适的张力调节剂包括但不限于甘露醇、氯化钠、甘油、山梨糖醇等。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐、硼酸盐、乙酸盐等。合适的表面活性剂包括但不限于离子和非离子表面活性剂(但是优选非离子表面活性剂)、RLM 100、POE 20十六烷基十八烷基醚例如Procol®
CS20和泊洛沙姆例如Pluronic® F68。
本文描述的制剂可包含一种或多种防腐剂。这样的防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酯、过硼酸钠、亚氯酸钠、醇例如氯丁醇、苄醇或苯基乙醇、胍衍生物例如聚六亚甲基双胍、过硼酸钠、聚季铵盐-1、氨基醇例如AMP-95或山梨酸。在某些实施方案中,制剂可自身防腐,使得不需要防腐剂。
在某些局部实施方案中,使用保持制剂在约4.5的pH-约8的pH的缓冲系统制备制剂。在其它实施方案中,pH为7-8。
用于局部或经皮给药的凝胶可通常包含挥发性溶剂、非挥发性溶剂和水的混合物。在某些实施方案中,缓冲的溶剂系统的挥发性溶剂组分可包括低级(Cl-C6)烷基醇、低级烷基二醇和低级二醇聚合物。在其它实施方案中,挥发性溶剂为乙醇。认为挥发性溶剂组分用作渗透增强剂,同时当其蒸发时还在皮肤上产生冷却效果。缓冲的溶剂系统的非挥发性溶剂部分选自低级亚烷基二醇和低级二醇聚合物。在某些实施方案中,使用丙二醇。非挥发性溶剂减慢挥发性溶剂的蒸发并且降低缓冲的溶剂系统的蒸气压。该非挥发性溶剂组分(连同挥发性溶剂)的量由要使用的药物化合物或药物决定。当在系统中非挥发性溶剂太少时,由于挥发性溶剂的蒸发,药物化合物可结晶,而由于药物从溶剂混合物中差的释放,过量可导致缺乏生物可用性。缓冲的溶剂系统的缓冲剂组分可选自本领域常用的任何缓冲剂;在某些实施方案中,使用水。成分的通常比率为约20%的非挥发性溶剂、约40%的挥发性溶剂和约40%水。有几种任选的成分可加入到局部组合物中。这些包括但不限于螯合剂和胶凝剂。适当的胶凝剂可包括但不限于半合成的纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素)和合成的聚合物、半乳甘露聚糖聚合物(例如瓜耳和它们的衍生物)和美容剂。
洗剂包括适用于施用于皮肤或眼的那些。眼洗剂可包含任选含有杀菌剂的无菌水性溶液,并且可通过与用于制备滴剂的那些类似的方法制备。用于施用到皮肤的洗剂或擦剂还可包括加快干燥和冷却皮肤的剂,例如醇或丙酮,和/或湿润剂,例如甘油或油,例如蓖麻油或花生油。
膏霜、软膏或糊剂为用于外部施用的活性成分的半固体制剂。它们可如下制备:通过将细微分散的或粉末形式的活性成分,单独或采用水性或非水性流体中的溶液或悬浮液,借助合适的机器,与油脂或非油脂基料混合。基料可包含烃例如硬、软或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂;胶浆;天然来源的油,例如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油;羊毛脂或其衍生物或脂肪酸,例如硬脂酸(steric
acid)或油酸以及醇(例如丙二醇)或大粒凝胶。制剂可结合任何合适的表面活性剂,例如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂,例如脱水山梨糖醇酯或它们的聚氧乙烯衍生物。还可包括悬浮剂,例如天然胶、纤维素衍生物或无机材料例如硅质二氧化硅,和其它成分例如羊毛脂。
滴剂可包含无菌的水性或油性溶液剂或混悬剂,并且可通过在杀菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其它合适的防腐剂的合适水性溶液中溶解活性成分而制备,在某些实施方案中,包括表面活性剂。所得到的溶液可随后通过过滤而澄清,转移至合适的容器,随后密封,通过高压灭菌或在98-100℃下保持半小时而灭菌。或者,溶液可通过过滤灭菌,并且通过无菌技术转移至容器。适于包括在滴剂中的杀菌剂和杀真菌剂的实例为苯基汞硝酸盐或乙酸盐(0.002%)、苯扎氯铵(0.01%)和氯己定乙酸盐(0.01%)。用于制备油性溶液的合适的溶剂包括甘油、稀释的醇和丙二醇。
用于在口中(例如颊或舌下)局部给药的制剂包括在矫味基料(例如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含活性成分的锭剂和在基料(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的软锭剂。
对于通过吸入给药,化合物可方便地从吹入器、喷雾器加压包或递送气溶胶喷雾的其它方便的手段递送。加压包可包含合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在加压气溶胶的情况下,通过提供阀以递送计量的量,可测定剂量单位。或者,对于通过吸入或吹入的给药,本发明的化合物可采用干粉末组合物的形式,例如化合物的粉末混合物和合适的粉末基料(例如乳糖或淀粉)。粉末组合物可以单位剂型呈现,例如,借助吸入器或吹入器可给药粉末的胶囊、药筒、明胶或气泡包。
治疗化合物还可脊柱内或脑内给药。用于这些类型的给药的分散剂可在甘油、液体聚乙二醇和它们的混合物和在油中制备。在通常的储存和使用条件下,这些制剂可含有防腐剂以防止微生物生长。
适用于可注射应用的药物组合物包括无菌水性溶液剂(在水溶性的情况下)或分散剂,和用于无菌可注射溶液剂或分散剂的临时制剂的无菌粉末。在所有情况下,组合物必须无菌并且必须为流体,其程度使得存在易注射性。其在制造和储存的条件下必须稳定,并且必须保存以防止微生物(例如细菌和真菌)的污染作用。载体可为含有例如水、乙醇、多元醇(例如,甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)的溶剂或分散介质、它们的合适的混合物、以及植物油。例如,通过利用包衣(例如卵磷脂),在分散体的情况下通过保持所需的粒径,和通过利用表面活性剂,可保持适当的流动性。通过各种抗菌剂和抗真菌剂可实现防止微生物的作用,例如,对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在许多情况下,优选在组合物中包括等渗剂,例如,糖、氯化钠或多元醇例如甘露醇和山梨糖醇。
无菌注射溶液剂可如下制备:通过在适当的溶剂中加入所需量的治疗化合物,按需具有以上列举的一种成分或多种成分的组合,接着过滤灭菌。通常,分散体通过以下制备:在含有基本分散介质和所需的其它成分的无菌载体中加入治疗化合物,以在药学上完整。在用于制备无菌注射溶液剂的无菌粉末的情况下,优选的制备方法为真空干燥和冷冻干燥,其得到活性成分(即,治疗化合物)的粉末加上来自其先前经无菌过滤的溶液的任何另外的期望的成分。
为了给药的便利和剂量的均匀性,尤其有利的是配制单位剂型的胃肠外组合物。本文使用的单位剂型指适合按单位剂量用于要治疗的受试者的物理分散的单位;每一个单位含有预定量的治疗化合物,经计算与所需的药物载体结合产生期望的治疗效果。本发明的单位剂型的规格由以下规定并且直接取决于:(a) 治疗化合物的独特特性和要实现的特定治疗效果,和(b) 在混配这样的治疗化合物用于治疗患者的选定病况的领域中固有的限制。
应理解的是,除了以上具体提及的成分以外,上述制剂可包括关于所讨论的制剂类型的领域中常规的其它剂,例如适用于口服给药的那些可包括矫味剂。
化合物可以0.1-500 mg/kg/天的剂量给药。成人的剂量范围通常为5
mg-2 g/天。以分散的单位提供的片剂或其它呈现形式可方便地含有一定量的一种或多种化合物,其在这样的剂量下或作为相同的多剂量有效,例如,含有5
mg-500 mg的单位,通常约10 mg-200 mg。
优选的单位剂量制剂为含有有效剂量(如下文叙述)活性成分或它们的适当分数的那些。在某些实施方案中,本发明的制剂一天一次给药。然而,制剂还可配制用于以任何给药频率给药,包括一周一次、每5天一次、每3天一次、每2天一次、一天两次、一天三次、一天四次、一天五次、一天六次、一天八次、每小时或任何更高的频率。这样的给药频率还保持不同的持续时间,取决于治疗方案。特定的治疗方案的持续时间可从一次给药到延续数月或数年的方案之间变化。制剂以不同的剂量给药,但是典型的剂量为在每次给药时1-2滴,或相当量的凝胶或其它制剂。本领域普通技术人员将熟悉对于具体的指征来确定治疗方案。
可与载体材料组合以生产单一剂型的活性成分的量根据治疗的主体和具体的给药模式而变化。类似地,对患者给药的化合物的精确量是巡诊医师的责任。对于任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素,包括采用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、给药时间、给药路线、排泄速率、药物组合、要治疗的准确病症以及要治疗的指征或状况的严重性。而且,给药路线可根据状况及其严重性而变化。
在某些情况下,可适当地给药至少一种本文描述的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或前药)与另一种治疗剂组合。仅作为举例,如果患者接受本文的一种化合物后经历的副作用之一是发炎,则可适当地给药抗炎剂与初始治疗剂组合。或者,仅作为举例,本文描述的一种化合物的治疗有效性可通过给药佐剂而增强(即,佐剂本身可能仅具有最小的治疗益处,但是与另一种治疗剂组合,对患者的总体治疗益处增强)。或者,仅作为举例,通过将本文描述的一种化合物连同也具有治疗益处的另一种治疗剂(其也包括治疗方案)给药,可提高患者经历的益处。仅作为举例,在涉及给药本文描述的一种化合物的乳腺癌治疗中,还通过为患者提供用于乳腺癌的另一种治疗剂,可得到提高的治疗益处。在任何情况下,与要治疗的疾病、病症或状况无关,患者经历的总体益处可简单地为两种治疗剂的附加,或者患者可经历协同的益处。
可如下实现有效的联合疗法:使用单一组合物或包括两种剂的药理学制剂,或同时使用两种不同的组合物或制剂,其中一种组合物包括本公开的化合物,而另一种包括第二种剂。或者,所述疗法可在其它剂治疗之前或之后间隔数分钟到数月。对患者给药本公开的化合物将遵照药物给药的一般方案,考虑药物的毒性(如果有的话)。预期治疗周期将按需重复。
可能的联合疗法的具体非限制性实例包括使用本文公开的某些化合物,连同一种或多种选自以下的剂:芳香酶抑制剂、抗雌激素剂、抗黄体酮剂、抗雄激素剂、促性激素释放素激动剂、拓扑异构酶1和2抑制剂、微管活性剂、烷基化剂、抗肿瘤剂、抗代谢物、达卡巴嗪(DTIC)、或含铂化合物、脂质或蛋白质激酶靶向剂、蛋白质或脂质磷酸酶靶向剂、抗血管增生剂、诱导细胞分化的剂、舒缓激肽1受体和血管紧张素II拮抗剂、环氧合酶抑制剂、乙酰肝素酶抑制剂、淋巴因子或细胞因子抑制剂、双磷酸盐(bisphosphanates)、雷帕霉素衍生物、抗凋亡路径抑制剂、凋亡路径激动剂、PPAR激动剂、Ras异构型的抑制剂、端粒酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、氨基肽酶抑制剂。
对于肿瘤疾病和实体瘤的治疗,本文公开的化合物可与例如选自以下的剂一起给药:达卡巴嗪(DTIC)、烷基化剂(例如,美法仑)、蒽环霉素(例如多柔比星)、皮质甾类(例如地塞米松)、Akt抑制剂(例如哌立福辛)、芳香酶抑制剂、抗雌激素剂、抗雄激素剂、或促性激素释放素激动剂、拓扑异构酶1和2抑制剂、微管活性剂、烷基化剂(例如环磷酰胺、替莫唑胺)、抗肿瘤抗代谢物、或含铂化合物、MITC、亚硝基脲、紫杉烷、脂质或蛋白质激酶靶向剂、蛋白质或脂质磷酸酶靶向剂、抗血管增生剂、ImiD (例如沙利度胺、来那度胺)、蛋白酶抑制剂(例如硼替佐米、NPI0052)、IGF-1抑制剂、CD40抗体、Smac模拟物(例如端粒抑制素)、FGF3调节剂(例如CHIR258)、mTOR抑制剂(Rad 001)、HDAC抑制剂(例如SAHA、Tubacin)、IKK抑制剂、P38MAPK抑制剂、HSP90抑制剂(例如17-AAG)和其它多激酶抑制剂(例如索拉非尼)。
因此,在另一方面,本发明提供了用于治疗在需要这种治疗的人或动物受试者中的疾病或病症的方法,所述方法包括对所述受试者给药有效量的本发明的化合物,以减少或预防受试者的所述病症,与至少一种本领域已知的用于治疗所述病症的另外的剂组合。
作为单一疗法或与其它剂组合使用,本文公开的化合物可用于预防和/或治疗癌症,包括血液学和非血液学恶性肿瘤,包括实体瘤、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。这些包括以下的癌症:乳腺、前列腺、肺、结肠、卵巢、胰腺、肝、甲状腺、胃、口腔、喉、舌、子宫、脑(包括,例如,成神经细胞瘤和成胶质细胞瘤)、皮肤、肾和膀胱,以及血液、淋巴结和骨髓。淋巴瘤包括伯基特淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。白血病包括急性髓细胞性白血病、急性单核细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病和慢性淋巴细胞白血病。
癌症可为激素相关或激素抗性的,例如在乳腺癌的情况下。在某些实施方案中,癌症为实体瘤。在某些实施方案中,癌症为本文公开或本领域已知的癌症的耐药性表型。
本发明的化合物、组合、方法和药物组合物可用的另外的疾病包括自身免疫病症例如多发性硬化、系统性红斑狼疮、自身免疫溶血性贫血和Wegener肉芽肿病,以及非肿瘤增殖性疾病,例如牛皮癣、骨髓增殖性病症包括原发性血小板增多症ET和真性红细胞增多(PVR)。
除了可用于人治疗以外,本文公开的某些化合物和制剂还可用于兽医治疗陪伴型动物、野外动物和农场动物,包括哺乳动物、啮齿类动物等。更优选的动物包括马、狗和猫。
本申请引用的所有参考文献、专利或申请(美国的或外国的)通过引用结合到本文中,如同记载全文。当出现任何不一致时,以本文公开的字面材料为准。
生物学测定
I. 单独的靶向胆固醇生物合成路径的抑制剂和与现有的化疗剂组合,对Mec-2细胞的治疗。
1. 通过带有和不带有氟达拉滨对 Mec-2 细胞用 BIBB515 治疗,上调 CD
-20 和 CD54。参考图2,为使用单独的BIBB515 (氧化角鲨烯环化酶抑制剂)、单独的氟达拉滨(一种现有的化疗剂)和二者的组合治疗,在Mec-2细胞中CD-20和CD-54的流式细胞计分析。Mec-2细胞为B-细胞慢性淋巴细胞白血病细胞(CLL)并且耐氟达拉滨治疗,其示于图2,而与对照相比,氟达拉滨治疗下调CD-20和CD-54二者。然而,如在图2中所示,与对照相比,不仅使用单独的BIBB515治疗诱导提高的CD-20细胞表面表达,而且用BIBB515与氟达拉滨组合治疗诱导CD-20表达提高到约两倍。此外,与对照相比,使用单独的BIBB515,虽然CD-54细胞表面表达保持在类似的水平,但是在组合治疗中CD-54适度上调。CD-20和CD-54二者为在淋巴细胞上的细胞表面标记物,当参与时其能生产CDCT
(细胞依赖性细胞毒性)。对CD-20和CD-54的基因工程化的人源化抗体目前用于CLL和其它恶性肿瘤的诊疗。结果表明用单独的BIBB515和与靶向CD-20、CD-52和/或CD-54的剂组合,抑制癌细胞生长的可行性。
2. 在使用单独的 BIBB515 或与氟达拉滨组合治疗后,细胞生存能力的抑制。参考图3,其为显示在BIBB515治疗和组合治疗后在24和72小时Mec-2细胞生存能力的图。如在图3中所示,在72小时后,10 μΜ (10-5)的BIBB515将细胞生存能力从82%降至65%,而10 μΜ单独的氟达拉滨不显著降低细胞生存能力(82%)。然而,在10 μΜ下用BIBB515和氟达拉滨二者组合治疗将细胞生存能力显著降低至37%。
3. 在用单独的 BIBB5I5 和与氟达拉滨和利妥昔单抗组合治疗后,细胞生存能力的抑制。参考图4,其显示在BIBB515和单独的及组合的氟达拉滨和利妥昔单抗组合治疗后,使用MTT测定的细胞生存能力数据。如在图4中所示,通过MTT测定来确定存活的细胞数量。将MTT (3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑鎓)(一种水溶性化合物)加入到细胞培养基中,存活的细胞将MTT转化为不溶性甲簪,随后增溶,通过在570nM下的光学密度来测定浓度。在测试期间,用BIBB515、氟达拉滨、利妥昔单抗(用于临床的抗CD-20单克隆抗体)以及在不同浓度下的各种组合治疗Mec-2细胞,在72小时治疗后汇总细胞增殖结果。由数据可见,在10 μΜ (10-5)浓度下的BIBB515能抑制细胞增殖,而当单独治疗时,Mec-2细胞耐氟达拉滨和利妥昔单抗。当BIBB515与单独的氟达拉滨以及与氟达拉滨和利妥昔单抗组组合使用时,实现细胞增殖的显著细胞降低。如在图4中所示,通过MTT测定,对照的细胞增殖为0.66±0.010,与之相比,BIBB515+氟达拉滨的细胞增殖为0.37±0.01,而BIBB515+氟达拉滨+利妥昔单抗的细胞增殖为0.21±0.01,这表明使用后一种组合治疗,细胞增殖有68%的下调。
4. 在用单独的特比萘芬和与氟达拉滨组合治疗后,对细胞生存能力的抑制。参考图5,其显示在用特比萘芬和与氟达拉滨组合治疗后,使用MTT测定的细胞生存能力数据。如在图5中所示,在60 μΜ浓度下,特比萘芬(一种靶向胆固醇合成路径中的角鲨烯环氧酶的抑制剂)显著抑制Mec-2细胞的生存能力,而细胞增殖从对照的0.5降至0.16。与氟达拉滨组合治疗进一步降低细胞增殖,而细胞对单独的氟达拉滨治疗没有响应。因此,结果证明,使用特比萘芬(角鲨烯环氧酶的抑制剂)治疗,预调节癌细胞并且使其响应氟达拉滨。
5. 在用单独的 Ro-48-8071 和与氟达拉滨组合治疗后,对细胞生存能力的抑制。参考图6,其显示在用Ro-48-8071 (OSC的另一种抑制剂)和与氟达拉滨组合治疗后,使用MTT测定的细胞生存能力数据。如在图6中所示,使用单独的Ro-48-8071治疗显著抑制Mec-2细胞增殖,并且使用30 μΜ的Ro-48-8071还观察到剂量依赖性敏感度,得到最高抑制。组合治疗显示比单独的氟达拉滨治疗更有效。
6. 在用单独的 YM-53601 和与氟达拉滨组合治疗后,细胞生存能力的抑制。参考图7,其显示在用单独的YM-53601(角鲨烯合酶的抑制剂)和与氟达拉滨组合治疗后,细胞的生存能力数据。如在图7中所示,使用单独的YM-53601治疗适度降低Mec-2细胞增殖,而与氟达拉滨组合治疗显著抑制细胞增殖。因此,结果再次证明此类酶抑制剂可用作敏化剂,以消除或降低癌细胞的耐药性。
7. 在用单独的 TAK-475 和与氟达拉滨和利妥昔单抗组合治疗后,细胞生存能力的抑制。参考图13,其显示在用单独的10 μΜ TAK-475 (角鲨烯合酶的抑制剂)和与10 μΜ氟达拉滨和10 μg/mL利妥昔单抗组合治疗后,细胞的生存能力数据。如在图13中所示,使用单独的TAK-475治疗适度降低Mec-2细胞增殖,而使用氟达拉滨和利妥昔单抗(较少的程度)也是这样。然而,TAK-475与氟达拉滨或利妥昔单抗组合治疗更显著地抑制细胞增殖,并且所有三种药物的组合甚至更显著。该数据证明TAK-475使Mec-2细胞对利妥昔单抗治疗敏感,这可表明TAK-475抑制胆固醇生物合成,降低膜胆固醇的浓度,和上调CD-20表面表达,因此使得细胞对CD-20抑制剂(利妥昔单抗)更加响应。数据还证明在治疗期间可能需要较少的氟达拉滨。因此,结果再次证明此类酶抑制剂可用作敏化剂,以消除或降低癌细胞的耐药性。
II. 单独的抑制剂和与现有的化疗剂组合对Wac-3细胞的治疗。
1. 在用单独的 BIBB515 和与氟达拉滨和利妥昔单抗组合治疗后,细胞生存能力的抑制。参考图8,其显示在BIBB515和各种单独的和组合的氟达拉滨和利妥昔单抗组合治疗后,使用MTT测定的对于Wac-3细胞的细胞生存能力数据。Wac-3为响应氟达拉滨但是耐利妥昔单抗的另一种CLL细胞系。如在图8中所示,使用BIBB515治疗使Wac-3细胞对利妥昔单抗治疗敏感,这可表明BIBB515抑制胆固醇生物合成,降低膜胆固醇的浓度,上调CD-20表面表达,因此使得细胞更加响应CD-20抑制剂(利妥昔单抗)。还如图8所示,与单独的氟达拉滨治疗相比,BIBB515和氟达拉滨组合治疗提高抑制,因此在治疗期间潜在地需要较少的氟达拉滨。
2. 在用单独的 TAK-475 和与氟达拉滨和利妥昔单抗组合治疗后,细胞生存能力的抑制。参考图14,其显示在10 μΜ TAK-475和与单独的和组合的5μΜ氟达拉滨和10 μg/mL利妥昔单抗的各种组合治疗后,使用MTT测定的对于Wac-3细胞的细胞生存能力数据。如在图14中所示,单独的利妥昔单抗治疗在防止细胞增殖方面完全无效,然而用TAK-475治疗使Wac-3细胞对利妥昔单抗治疗敏感,这可表明TAK-475抑制胆固醇生物合成,降低膜胆固醇的浓度,上调CD-20表面表达,因此使得细胞更加响应CD-20抑制剂(利妥昔单抗)。还如图16所示,与单独的氟达拉滨治疗相比,TAK-475和氟达拉滨组合治疗提高抑制;因此在治疗期间可需要较少的氟达拉滨。
3. 在用单独的 YM-53601 和与氟达拉滨和利妥昔单抗组合治疗后,细胞生存能力的抑制。在单独的和组合的10 μΜ YM-53601和10 μg/mL阿伦单抗后,还使用MTT测定来测定在Wac-3细胞中的细胞生存能力。单独的YM-53601治疗在防止细胞增殖方面有效;而对照细胞群落比三倍还多,经YM-53601治疗的群落甚至没有达到两倍。使用阿伦单抗治疗看起来在此细胞类型中在测试的浓度下无效,并且组合治疗得到两倍的细胞群落,显然不比单独的YM-53601更有效。然而,已知阿伦单抗有效针对携带CD52的癌细胞,例如CLL、CTCL和TCL,而Wac-3细胞不携带CD52。因此,进一步的实验可证明在较高的浓度下和/或在不同的细胞类型中阿伦单抗的功效。
III. 单独的抑制剂和与现有的化疗剂组合,对伯基特淋巴瘤细胞的治疗。
1. 在用单独的BIBB515和与氟达拉滨组合治疗后,对Raji的细胞生存能力的抑制。伯基特淋巴瘤为高度侵略性淋巴瘤,并且在10 μΜ浓度下,Raji细胞对氟达拉滨治疗敏感。参考图9,其显示在BIBB515暴露和组合治疗后在72小时的Raji细胞生存能力。如在图9中所示,通过单独的BIBB515治疗,甚至在非常低的剂量(10-7)下,Raji细胞增殖降低,并且组合治疗更显著。氟达拉滨在5μΜ浓度下使用。
2. 在用单独的特比萘芬和与氟达拉滨组合治疗后,对Raji的细胞生存能力的抑制。参考图10,其显示在特比萘芬和组合治疗后72小时内的Raji细胞生存能力。如在图10中所示,通过单独的特比萘芬治疗,Raji细胞增殖降低,并且组合治疗更显著。在30 μΜ特比萘芬下的组合治疗实现比在60 μΜ下的治疗更好的降低,这可指示胆固醇浓度的降低可能需要控制在某一范围,以实现最佳敏化结果。优选的胆固醇浓度范围还可在不同的癌症类型之间不同。
IV. 单独的抑制剂和与现有的化疗剂组合,对乳腺癌细胞系MCF-7的治疗。
用于乳腺癌治疗的可用的化疗剂有他莫昔芬和阿那曲唑。他莫昔芬SERM (选择性雌激素受体调节剂)为通过其活性代谢物羟基他莫昔芬在乳腺组织中雌激素受体的拮抗剂。这已经成为标准内分泌(抗雌激素)疗法,用于绝经前妇女的激素受体-阳性早期乳腺癌。此外,其为男性乳腺癌的最常用的激素治疗。其还被FDA批准用于预防有高风险形成该疾病的妇女的乳腺癌。其还被进一步批准用于降低对侧(在相对的乳腺)癌症。近来已开发芳香酶抑制剂,例如阿那曲唑。此类药物用于治疗绝经后妇女的乳腺癌和卵巢癌。MCF-7细胞为乳腺癌细胞并且耐受低剂量的他莫昔芬和阿那曲唑的治疗。
他莫昔芬和其它SERM以及阿那曲唑和其它芳香酶抑制剂的功效的实质缺点在于,患者对这些药物发展抗性。然而,单独的BIBB515或与他莫昔芬或阿那曲唑组合治疗在相对低剂量的他莫昔芬或阿那曲唑下诱导MCF-7细胞的细胞死亡。
参考图11,其在BIBB515、他莫昔芬、阿那曲唑和它们的各种组合的治疗中,比较MCF-7细胞增殖数据。在实验期间,在治疗前,MCF-7细胞用炭吸附血清(charcoal-stripped serum)治疗,并且伴随着每72小时重复治疗而生长。使细胞生长6天,在第7天,通过加入MTT,测定细胞增殖,并且根据制造商的使用说明,在570nM下读取。如在图11中所示,BIBB515使MCF-7细胞敏感,并且通过BIBB515阻断使用雌激素的细胞增殖。因此,抑制胆固醇路径可抑制雌激素诱导的MCF-7细胞的细胞增殖。
将阿那曲唑 ( 或其它芳香酶抑制剂 ) 和 / 或他莫昔芬 ( 或其它 SERM) 与 BIBB515/YM/TAK-475 组合作为新的药物组合用于转移性 / 抗性乳腺癌。由结果可见,BIBB515的组合使抗性乳腺癌细胞对化疗/激素疗法敏感。当与胆固醇生物合成的抑制剂组合时,可克服阿那曲唑(aramidex)和他莫昔芬抗性。类似地,Tak-475可用于人,因此其与阿那曲唑和他莫昔芬组合可发展成为用于乳腺癌的治疗方案。他莫昔芬通常以20
mg/天使用,而Aramidex以1 mg/天使用。在阶段II临床试验中,TAK-475已经以100 mg/天使用。然而,预期组合使用这三种剂可允许每一种的较低剂量给药,同时保持功效和防止发展耐药性。
V. 单独的抑制剂和与现有的化疗剂组合,对多发性骨髓瘤(MM)癌细胞系的治疗。
多发性骨髓瘤(MM)为纯系B-淋巴细胞恶性肿瘤,其特征为在骨髓中累积末端分化的产生抗体的细胞。由于当前的治疗仅提供3年的中值存活,研究者继续寻求对抗疾病的新的治疗策略。
参考图12,其显示在用Ro-48-8071和与氟达拉滨组合治疗后MM细胞的细胞增殖数据。如在图12中所示,使用单独的Ro-48-8071治疗提供细胞增殖降低,这可表明Ro-48-8071能够维持静态疾病并且可延长存活。
VI. 使用单独的抑制剂和与现有的化疗剂组合,对患者CLL细胞的治疗。
1. 使用单独的 BIBB515 和与氟达拉滨和利妥昔单抗组合,对患者细胞的抑制效果。为了评价对细胞生存能力的治疗效果,患者CLL细胞用单独的BIBB515和与氟达拉滨和利妥昔单抗组合治疗。使用未经治疗的CLL患者细胞样品和暴露于氟达拉滨的患者的样品。在T25烧瓶中敷涂细胞后,治疗进行24小时。单独的BIBB515能适度降低细胞生存能力,而使用BIBB515抑制胆固醇路径使细胞对利妥昔单抗和氟达拉滨敏感,生存能力从对照的70%到BIBB515/利妥昔单抗治疗分支(arm)的48%和BIBB515/氟达拉滨治疗分支的52%。不导致显著的另外降低的三重组合可能是由于这样的事实:该患者先前用氟达拉滨治疗并且可能不再对其响应。
2. 单独的 Ro-48-8071 治疗和与氟达拉滨和利妥昔单抗组合,对患者细胞的抑制效果。为了评价对细胞生存能力的治疗效果,患者CLL细胞用单独的Ro-48-8071和与氟达拉滨和利妥昔单抗组合治疗。单独的Ro-48-8071能将细胞生存能力从对照的超过80%降低至约65%。此外,使用Ro-48-8071抑制胆固醇路径使细胞对利妥昔单抗和氟达拉滨敏感,使生存能力从对照的超过80%到Ro-48-8071/利妥昔单抗治疗分支中约60%和在Ro-48-8071/氟达拉滨治疗分支中约65%。三重组合得到最佳结果,生存能力从对照的超过80%降低至约55%。这进一步证明单独地或与其它可利用的化疗治疗组合地抑制胆固醇路径显著降低癌细胞生长和生存能力。
3. 单独的胆固醇抑制剂 ( 组合 ) 治疗和与氟达拉滨和利妥昔单抗组合,对患者细胞的抑制效果。参考图17,其显示用单独的胆固醇抑制剂(BIBB515、YM、TAK-475和Ro-48-8071组合数据,来自6名患者)和与氟达拉滨和利妥昔单抗组合治疗的患者的CLL细胞的细胞生存能力。如在图17中所示,细胞增殖数据进一步证明单独地或与其它可利用的化疗治疗组合地抑制胆固醇路径显著降低癌细胞生长和生存能力。
4. 单独的 TAK-475 治疗和与氟达拉滨和利妥昔单抗组合,对患者细胞的抑制效果。参考图18,其显示用单独的TAK-475 (组合数据,来自4名患者)和与氟达拉滨和利妥昔单抗组合治疗的患者的CLL细胞的细胞生存能力。如在图18中所示,细胞增殖数据进一步证明单独地或与其它可利用的化疗治疗组合地抑制胆固醇路径显著降低癌细胞生长和生存能力。
VII. 胆固醇生物合成路径抑制剂对Mec-2细胞中CD20表达和糖鞘脂密度的影响的共焦显微分析。
Mec-2细胞用BIBB515、YM-53601或10μΜ的TAK-475治疗,并且通过共焦显微镜成像。通过共焦显微术分析证明糖鞘脂提高,并因此脂膜筏密度相对于对照有提高;在使用YM-53601治疗的Mec-2细胞中,通过流式细胞计证实该提高。(数据未显示)。其中该数据显著的一种方式是,一旦通过利妥昔单抗活化,CD20重新分配至膜筏微区,并且CD20和膜筏膜蛋白质组分之间的相互作用导致跨膜发信号机构的活化。这将解释为何利妥昔单抗在Mec-2和Wac-3细胞中具有有限的功效或没有功效,并且提供用利妥昔单抗和胆固醇生物合成路径抑制剂组合治疗的功效的基本理论。此外,结果表明使用单独的TAK-475和与靶向CD-20和CD-52的剂组合来抑制癌细胞生长的可行性。
VIII.
使用单独的靶向胆固醇生物合成路径的抑制剂和与现有的化疗剂组合,对狗淋巴瘤细胞的治疗。
在狗中自发出现的淋巴瘤与人的非霍奇金淋巴瘤(NHL)具有许多相同的组织病理学、分子和临床特征。在人类中识别的大多数淋巴瘤亚类型在狗中具有在组织病理学上相同的对应物,并且近来的研究显示在两种物种中类似的分子特性。同样,与在人患者中的NHL相比,在狗中自发的淋巴瘤具有类似的临床表现、对化疗的响应和临床发展。假定这些类似性和较大受试者尺寸的优点和自发疾病的存在(与在啮齿类动物中小受试者尺寸和通过实验诱导的疾病相反),在狗中自发出现的淋巴瘤代表优良的大动物模型,用于研究人的淋巴瘤,包括研究新的治疗剂。由患有复发的外周T-细胞淋巴瘤的狗的胸部渗出液建立犬科动物淋巴瘤细胞系,OSW。因此,用于建立该细胞系的细胞具有若干特征,与提高的成功建立人白血病/淋巴瘤细胞系相关。参见,例如,美国专利号7897150和Kisseberth,W.C.等人," A novel
canine lymphoma cell line: a translational and comparative model for lymphoma
research (新的犬科动物淋巴瘤细胞系:用于淋巴瘤研究的平移和对比模式)" Leuk Res,2007 31(12):1709-20页。
1. 使用单独的 BIBB515 和与洛莫司汀组合,对狗淋巴瘤细胞的抑制效果。参考图15,其显示用单独的BIBB515和与洛莫司汀组合治疗的犬科动物淋巴瘤细胞的细胞生存能力。如在图15中所示,单独的BIBB515能稍微降低细胞生存能力,而使用BIBB515抑制胆固醇路径在BIBB515/洛莫司汀治疗分支中显著使细胞对洛莫司汀敏感,导致协同的毒性。
2. 使用单独的 BIBB515 和与苯丁酸氮芥组合,对狗淋巴瘤细胞的抑制效果。参考图16,其显示用单独的BIBB515和与苯丁酸氮芥组合治疗的犬科动物淋巴瘤细胞的细胞生存能力。如在图16中所示,单独的BIBB515能稍微降低细胞生存能力,而使用BIBB515抑制胆固醇路径在BIBB515/苯丁酸氮芥治疗分支中显著使细胞对苯丁酸氮芥敏感,导致协同的毒性。
总之,在犬科动物淋巴瘤细胞中的研究说明胆固醇生物合成抑制剂与关注的标准物组合在治疗淋巴瘤和白血病中有效。这些组合在已发展出化疗抗性的癌症中可出乎意料地有效。
IX. 使用单独的靶向胆固醇生物合成路径的抑制剂和与现有的化疗剂组合治疗改变膜脂质含量。
通过以下氯仿和甲醇方法提取脂质。向在水性溶液中的0.8份细胞加入1份氯仿和2份甲醇,充分振动,随后加入另外1份氯仿和1份水,并振动。混合物随后在低速下离心5-10分钟,除去下层。加入1份氯仿3次,振动并离心,以再次除去下层。随后将各层合并,用KC1随后用水洗涤。在用BIBB(10-5M)和YM(10-5 M)治疗24小时后,将从Mec-2细胞提取的脂质真空干燥。对照用DMSO处理。
由Kansas Lipidomics Research Center (KLRC)通过质谱法分析样品,并且通过与脂质的标准分子量比较而识别或定量。将每一个样品装载、气化、并且通过离子束电离;检测根据质量-电荷比(m/z)电磁分离的离子,并且将离子信号处理成为质谱。
基于完整的离子的m/z和在质谱仪中形成的一个碎片的质量识别化合物:通常,对于极性脂质,为首基碎片;对于鞘脂,为长链碱或糖的碎片特征;对于中性脂质和对于专门的分析,通常为酰基碎片。按照对以已知量加入的内标归一化的信号/(组织度量纳摩尔/3,000,000细胞)报道数量,通常响应m/z来调节变化。因此,对于二酰基或单酰基磷脂,按照归一化的信号/(组织度量)报道的数量可认为与nmol/(组织度量)等同。
使用BIBB和YM治疗看起来使溶解磷脂酰胆碱(LPC)和一些二酰基磷脂酰胆碱物类降低,并且提高磷脂酰胆碱(PC)、糖鞘脂/二氢糖鞘脂和醚-连接的磷脂酰胆碱的水平;分别参见图19-22。治疗还预期提高一些烷基(烯基)-酰基PC物类。LPC是重要的,因为虽然其为在细胞膜中(<3%)和在血浆中(8-12%)较少的磷脂,但其可改变细胞的表面性质。LPC的类似物(例如依地福新、米替福新(milefosine)和哌立福辛)也预期可用于本文公开的组合。
本申请引用的所有参考文献、专利或申请(美国或外国的)通过引用结合到本文中,如同全文记载。当出现任何不一致时,以本文公开的字面材料为准。
虽然已结合其具体的实施方案描述了本发明,但应理解的是,本发明的方法能进一步修改。本专利申请旨在涵盖本发明的任何变化、用途或修改,其总体上遵照本发明原理并且包括本公开的这些偏离,如在本发明所属领域的已知或惯常实践以内,并可应用于本文前面陈述的基本特征,而且遵循所附权利要求书的范围。
Claims (91)
1.一种治疗血液学癌症的方法,所述方法包括给药治疗有效量的胆固醇生物合成路径抑制剂。
2.权利要求1的方法,其中所述癌症为治疗抗性的。
3.权利要求1的方法,其中所述抑制剂对调节胆固醇生物合成路径的酶进行抑制。
4.权利要求3的方法,其中所述酶选自氧化角鲨烯环化酶、角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶,或它们的任何组合。
5.权利要求4的方法,其中所述抑制剂为氧化角鲨烯环化酶抑制剂。
6.权利要求4的方法,其中所述抑制剂为角鲨烯环氧酶抑制剂。
7.权利要求4的方法,其中所述抑制剂为角鲨烯合酶抑制剂。
8.权利要求4的方法,其中所述抑制剂选自BIBB515、Ro-48-8071、特比萘芬、YM-53601、TAK-475,和它们的任何衍生物或组合。
9.权利要求5的方法,其中所述血液学癌症选自白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
10.权利要求1的方法,其中所述癌症为淋巴瘤。
11.权利要求10的方法,其中所述淋巴瘤选自伯基特淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
12.权利要求1的方法,其中所述癌症为白血病。
13.权利要求12的方法,其中所述白血病选自急性髓细胞性白血病、急性单核细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病和慢性髓细胞性白血病。
14.权利要求1的方法,其中所述癌症为骨髓瘤。
15.权利要求14的方法,其中所述骨髓瘤选自多发性骨髓瘤和浆细胞瘤。
16.权利要求3-15中任一项的方法,其中所述癌症为治疗抗性的。
17.一种治疗疾病的方法,所述方法包括给药治疗有效量的酶抑制剂,所述酶选自角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶,或它们的任何组合。
18.权利要求17的方法,其中所述疾病为癌症。
19.权利要求17的方法,其中所述癌症为治疗抗性的。
20.权利要求17的方法,其中所述抑制剂为角鲨烯环氧酶抑制剂。
21.权利要求17的方法,其中所述抑制剂为角鲨烯合酶抑制剂。
22.权利要求17的方法,其中所述抑制剂选自BIBB515、Ro-48-8071、特比萘芬、YM-53601、TAK-475,和它们的任何衍生物或组合。
23.权利要求17的方法,其中所述癌症为血液学癌症。
24.权利要求23的方法,其中所述血液学癌症选自白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
25.权利要求24的方法,其中所述癌症为淋巴瘤。
26.权利要求25的方法,其中所述淋巴瘤选自伯基特淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
27.权利要求24的方法,其中所述癌症为白血病。
28.权利要求27的方法,其中所述白血病选自急性髓细胞性白血病、急性单核细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病和慢性髓细胞性白血病。
29.权利要求24的方法,其中所述癌症为骨髓瘤。
30.权利要求29的方法,其中所述骨髓瘤选自多发性骨髓瘤和浆细胞瘤。
31.权利要求18-30中任一项的方法,其中所述癌症为治疗抗性的。
32.权利要求17的方法,其中所述癌症为实体瘤。
33.权利要求32的方法,其中所述实体瘤为乳腺癌。
34.权利要求33的方法,其中所述乳腺癌为治疗抗性的。
35.一种降低癌细胞增殖或生存能力的方法,所述方法包括改变癌细胞的膜脂质组成的步骤,其中:
癌细胞为血液学癌细胞;或
通过给药角鲨烯环氧酶的抑制剂或角鲨烯合酶的抑制剂,进行改变步骤。
36.权利要求35的方法,其中所述癌细胞为治疗抗性的。
37.权利要求35的方法,所述方法还包括用现有的化疗剂或治疗单克隆抗体治疗所述癌细胞的步骤,与所述改变步骤连续或同时进行。
38.权利要求37的方法,其中通过抑制胆固醇生物合成路径实现所述改变。
39.权利要求38的方法,其中所述抑制步骤还包括对调节胆固醇生物合成路径的酶进行抑制的步骤。
40.权利要求39的方法,其中所述酶选自氧化角鲨烯环化酶、角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶,和它们的任何组合。
41.权利要求40的方法,其中所述抑制剂选自BIBB515、Ro-48-8071、特比萘芬、YM-53601、TAK-475,和它们的任何衍生物或组合。
42.一种治疗癌症的方法,所述方法包括给药:
• 调节膜胆固醇或膜脂质组成的酶的抑制剂;和
• 另外的化疗剂,
共同或连续进行。
43.权利要求42的方法,其中所述抑制剂为胆固醇生物合成路径抑制剂。
44.权利要求43的方法,其中所述抑制剂靶向选自以下的酶:氧化角鲨烯环化酶、角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶,或它们的任何组合。
45.权利要求44的方法,其中所述抑制剂为氧化角鲨烯环化酶抑制剂。
46.权利要求45的方法,其中所述抑制剂为角鲨烯环氧酶抑制剂。
47.权利要求45的方法,其中所述抑制剂为角鲨烯合酶抑制剂。
48.权利要求45的方法,其中所述抑制剂选自BIBB515、Ro-48-8071、特比萘芬、YM-53601、TAK-475,和它们的任何衍生物或组合。
49.权利要求42的方法,其中所述另外的化疗剂为用于治疗血液学恶性肿瘤的剂。
50.权利要求42的方法,其中所述另外的化疗剂为DNA合成的抑制剂。
51.权利要求50的方法,其中所述另外的化疗剂为嘌呤类似物。
52.权利要求51的方法,其中所述另外的化疗剂为氟达拉滨。
53.权利要求42的方法,其中所述另外的化疗剂为CD20-靶向单克隆抗体。
54.权利要求53的方法,其中所述另外的化疗剂选自ocrelizumab、奥法木单抗和利妥昔单抗。
55.权利要求42的方法,其中所述另外的化疗剂为烷基化抗肿瘤剂。
56.权利要求55的方法,其中所述另外的化疗剂选自氟达拉滨和苯丁酸氮芥。
57.权利要求42的方法,其中所述另外的化疗剂为芳香酶抑制剂。
58.权利要求57的方法,其中所述另外的化疗剂为阿那曲唑。
59.权利要求42的方法,其中所述另外的化疗剂为雌激素受体(ER)拮抗剂或选择性ER调节剂(SERM)。
60.权利要求59的方法,其中所述另外的化疗剂为他莫昔芬。
61.一种药物组合物,所述组合物包含
• 调节膜胆固醇或膜脂质组成的酶的抑制剂;和
• 另外的化疗剂,
连同药学上可接受的载体。
62.权利要求61的药物组合物,其中所述抑制剂为胆固醇生物合成路径抑制剂。
63.权利要求62的药物组合物,其中所述抑制剂靶向选自以下的酶:氧化角鲨烯环化酶、角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶,或它们的任何组合。
64.权利要求63的药物组合物,其中所述抑制剂为氧化角鲨烯环化酶抑制剂。
65.权利要求63的药物组合物,其中所述抑制剂为角鲨烯环氧酶抑制剂。
66.权利要求63的药物组合物,其中所述抑制剂为角鲨烯合酶抑制剂。
67.权利要求63的药物组合物,其中所述抑制剂选自BIBB515、Ro-48-8071、特比萘芬、YM-53601、TAK-475,和它们的任何衍生物或组合。
68.权利要求61的药物组合物,其中所述另外的化疗剂为用于治疗血液学癌症的剂。
69.权利要求68的药物组合物,其中所述血液学癌症选自白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
70.权利要求69的药物组合物,其中所述癌症为淋巴瘤。
71.权利要求70的药物组合物,其中所述淋巴瘤选自伯基特淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
72.权利要求69的药物组合物,其中所述癌症为白血病。
73.权利要求72的药物组合物,其中所述白血病选自急性髓细胞性白血病、急性单核细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病和慢性髓细胞性白血病。
74.权利要求69的药物组合物,其中所述癌症为骨髓瘤。
75.权利要求74的药物组合物,其中所述骨髓瘤选自多发性骨髓瘤和浆细胞瘤。
76.权利要求61-75中任一项的药物组合物,其中所述癌症为治疗抗性的。
77.权利要求61的药物组合物,其中所述另外的化疗剂为用于治疗实体瘤的剂。
78.权利要求77的药物组合物,其中所述实体瘤为乳腺癌。
79.权利要求78的药物组合物,其中所述乳腺癌为治疗抗性的。
80.权利要求61的药物组合物,其中所述另外的化疗剂为DNA合成的抑制剂。
81.权利要求80的药物组合物,其中所述另外的化疗剂为嘌呤类似物。
82.权利要求81的药物组合物,其中所述另外的化疗剂选自氟达拉滨。
83.权利要求61的药物组合物,其中所述另外的化疗剂为CD20-靶向单克隆抗体。
84.权利要求83的药物组合物,其中所述另外的化疗剂选自ocrelizumab、奥法木单抗和利妥昔单抗。
85.权利要求61的药物组合物,其中所述另外的化疗剂为烷基化抗肿瘤剂。
86.权利要求85的药物组合物,其中所述另外的化疗剂选自氟达拉滨和苯丁酸氮芥。
87.权利要求61的药物组合物,其中所述另外的化疗剂为芳香酶抑制剂。
88.权利要求87的药物组合物,其中所述另外的化疗剂为阿那曲唑。
89.权利要求61的药物组合物,其中所述另外的化疗剂为雌激素受体(ER)拮抗剂或选择性ER调节剂(SERM)。
90.权利要求89的药物组合物,其中所述另外的化疗剂为他莫昔芬。
91.权利要求61的药物组合物,所述组合物包含选自在实施例1-35中显示的那些剂的组合:
。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161627901P | 2011-10-20 | 2011-10-20 | |
US61/627901 | 2011-10-20 | ||
US201261692444P | 2012-08-23 | 2012-08-23 | |
US61/692444 | 2012-08-23 | ||
PCT/US2012/061282 WO2013059772A1 (en) | 2011-10-20 | 2012-10-22 | Enzyme inhibitor for cancer treatment |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104039326A true CN104039326A (zh) | 2014-09-10 |
Family
ID=48141455
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201280063529.7A Pending CN104039326A (zh) | 2011-10-20 | 2012-10-22 | 用于癌症治疗的酶抑制剂 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20140286945A1 (zh) |
EP (1) | EP2768512A4 (zh) |
JP (1) | JP2014530879A (zh) |
CN (1) | CN104039326A (zh) |
AU (2) | AU2012321107A1 (zh) |
WO (1) | WO2013059772A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN117085135A (zh) * | 2023-09-28 | 2023-11-21 | 哈尔滨商业大学 | 角鲨烯环氧酶抑制剂在制备治疗子宫内膜癌的药物中的用途 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012092114A2 (en) * | 2010-12-27 | 2012-07-05 | The Curators Of The University Of Missouri | Oxidosqualene cyclase as a protein target for anticancer therapeutics |
JP2015522025A (ja) * | 2012-06-27 | 2015-08-03 | ザ・キュレーターズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミズーリThe Curators Of The University Of Missouri | コレステロール生合成阻害剤によるエストロゲン受容体βの誘発および癌の処置方法 |
WO2015143072A1 (en) * | 2014-03-18 | 2015-09-24 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Methods for inhibiting proliferation of cancer cells and uses thereof |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011077245A2 (en) * | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Fondazione Centro San Raffaele Del Monte Tabor | Compositions |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5019390A (en) * | 1987-05-29 | 1991-05-28 | Research Corporation Technologies, Inc. | Anticancer agent--IMIC |
US6964974B2 (en) * | 2000-09-08 | 2005-11-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2,3-oxidosqualene-lanosterol cyclase inhibitors |
US20050032904A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-10 | Ho Yuan-Soon | Composition and use of allylamine derivatives |
WO2006016681A2 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Crp lowering agent |
US20130281493A1 (en) * | 2010-10-07 | 2013-10-24 | The Trustees Of The University Of Columbia In The City Of New York | Method for Treating Cancer Harboring a p53 Mutation |
WO2012092114A2 (en) * | 2010-12-27 | 2012-07-05 | The Curators Of The University Of Missouri | Oxidosqualene cyclase as a protein target for anticancer therapeutics |
-
2012
- 2012-10-22 AU AU2012321107A patent/AU2012321107A1/en not_active Abandoned
- 2012-10-22 JP JP2014537351A patent/JP2014530879A/ja active Pending
- 2012-10-22 EP EP12841499.2A patent/EP2768512A4/en not_active Withdrawn
- 2012-10-22 WO PCT/US2012/061282 patent/WO2013059772A1/en active Application Filing
- 2012-10-22 US US14/352,950 patent/US20140286945A1/en not_active Abandoned
- 2012-10-22 CN CN201280063529.7A patent/CN104039326A/zh active Pending
-
2016
- 2016-09-19 AU AU2016228321A patent/AU2016228321A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011077245A2 (en) * | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Fondazione Centro San Raffaele Del Monte Tabor | Compositions |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN117085135A (zh) * | 2023-09-28 | 2023-11-21 | 哈尔滨商业大学 | 角鲨烯环氧酶抑制剂在制备治疗子宫内膜癌的药物中的用途 |
CN117085135B (zh) * | 2023-09-28 | 2024-05-17 | 哈尔滨商业大学 | 角鲨烯环氧酶抑制剂在制备治疗子宫内膜癌的药物中的用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2014530879A (ja) | 2014-11-20 |
EP2768512A4 (en) | 2015-05-13 |
AU2012321107A1 (en) | 2013-05-16 |
WO2013059772A1 (en) | 2013-04-25 |
EP2768512A1 (en) | 2014-08-27 |
US20140286945A1 (en) | 2014-09-25 |
AU2016228321A1 (en) | 2016-10-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8822646B2 (en) | Cancer therapies and pharmaceutical compositions used therein | |
EP3050965B1 (en) | Agent for treating myelofibrosis | |
US20150272980A1 (en) | Dosing and Administration of Oligonucleotide Cancer Therapies | |
HUE025782T2 (en) | 5-Aza-cytosine-containing oligonucleotide analogs | |
TR201802093T4 (tr) | Terapötik terapilerde kullanım için akt inhibitör bileşiği ve abirateron kombinasyonu. | |
AU2008285290A1 (en) | Drug combinations for the treatment of Duchenne muscular dystrophy | |
KR20180003636A (ko) | 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물 | |
TWI549691B (zh) | 腎纖維症處置劑 | |
CN104039326A (zh) | 用于癌症治疗的酶抑制剂 | |
CN105338973A (zh) | 使用辅酶q10联合疗法治疗癌症 | |
Bloom et al. | Sex hormones and renal neoplasia. Inhibition of tumor of hamster kidney by an estrogen antagonist, an agent of possible therapeutic value in man | |
EP3915585A1 (en) | Therapeutic combinations comprising agonists of ferroptosis for treating proliferative disorders | |
JP2011516568A (ja) | 癌細胞においてアポトーシスを誘導する方法および使用 | |
EP2670405B1 (en) | Combinations comprising macitentan for the treatment of glioblastoma multiforme | |
CN103813788A (zh) | 治疗前列腺癌的方法 | |
JP7016856B2 (ja) | 血液癌の併用療法 | |
EP2934543B1 (en) | Stimulation and enhancement of regeneration of tissues | |
WO2018203127A1 (en) | Compositions for treatment of malignant tumors and precancerous conditions, methods of use thereof and methods for manufacturing medicaments | |
US20230405025A1 (en) | Cannabinoid-containing compositions and use for treating and preventing diseases | |
JP2024519342A (ja) | 自己免疫性、同種免疫性、炎症性、及びミトコンドリア性の状態を治療するための組成物、ならびにその使用 | |
Zhang et al. | Research progress of extracellular vesicles in the treatment of ovarian diseases | |
US20120035260A1 (en) | Tellurium-containing compounds for affecting female's reproductive system following chemotherapy and/or radiotherapy | |
Das et al. | Effects of monothioglycerol, alpha-chlorohydrin and 5-thio-D-glucose on the fertility of male hamster | |
TW200520775A (en) | Targeting delivery system | |
CN117582511A (zh) | 金属-磷脂复合物颗粒及其制备方法与应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140910 |