JP2004519441A - ジヒドロインドール及びテトラヒドロキノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、新規なジヒドロインドール及びテトラヒドロキノリン誘導体、それらの製造法及び医薬としてのそれらの使用に関する。特に、本発明は、式(I):
【0002】
【化7】
【0003】
〔式中、
Uは、O又は孤立電子対であり、
Vは、a)O、S、NR1又はCH2であり、かつLは、低級アルキレン又は低級アルケニレンであるか、あるいはVは、b)−CH=CH−又は−C≡C−であり、かつLは、低級アルキレン又は単結合であり、
Wは、CO、COO、CONR2、CSO、CSNR2、SO2又はSO2NR2であり、
Xは、水素、あるいは1個以上の任意のハロゲン及び/又は低級アルキル置換基であり、
mは、1又は2であり、
nは、0〜7であり、
A1は、水素、低級アルケニル、又は場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ若しくはチオ−低級アルコキシにより置換されている低級アルキルであり、
A2は、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、又は場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ若しくはチオ−低級アルコキシにより置換されている低級アルキルであり、
A3及びA4は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであるか、あるいは
A1とA2又はA1とA3は、相互に結合して環を形成し、かつ−A1−A2−又は−A1−A3−は、場合によりR2により置換されている、低級アルキレン又は低級アルケニレンであり、ここで、−A1−A2−又は−A1−A3−の1個の−CH2−基は、場合によりNR4、S又はOにより置き換えられることができ、
A5は、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、へテロシクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、へテロアリール、へテロアリール−低級アルキル、場合によりヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、場合によりヒドロキシにより置換されているアルケニル、又は場合によりヒドロキシにより置換されているアルカジエニルであり、
R3は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、N(R5,R6)、又は場合によりヒドロキシにより置換されている低級アルキルであり、
R1、R2、R4、R5及びR6は、相互に独立に、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び/又は薬学的に許容しうるエステルに関する。
【0004】
本発明の化合物は、コレステロール、エルゴステロール及び他のステロール類の生合成に必要な2,3−オキシドスクアレン−ラノステロールシクラーゼ(EC5.4.99)を阻害する。冠動脈及び末梢血管のアテローム性動脈硬化症の進行を直接促進する原因となる危険因子には、上昇した低比重リポタンパク質コレステロール(LDL−C)、低い高比重リポタンパク質コレステロール(HDL−C)、高血圧症、喫煙及び糖尿病が含まれる。他の相乗的危険因子には、トリグリセリド(TG)が豊富なリポタンパク質、小型で密な低比重リポタンパク質粒子、リポタンパク質(a)(Lp(a))及びホモシステインの濃度上昇が含まれる。素因となる危険因子は、原因となる又は条件的な危険因子を変動させ、そのため間接的にアテローム形成に影響を及ぼす。素因となる危険因子は、肥満、肉体的不活発、早期CVDの家族歴及び男性であることである。冠動脈性心疾患(CHD)と血漿中の高LDL−C濃度との強い関連、及び上昇したLDL−C濃度の低下による治療上の利点は、現在はっきりと確立されている(Gotto et al., Circulation 81, 1990, 1721-1733; Stein et al., Nutr.Metab. Cardiovasc. Dis. 2, 1992, 113-156; Illingworth, Med. Clin. North. Am.84, 2000, 23-42)。高コレステロールで、時に不安定な、アテローム性動脈硬化プラークは、血管の閉塞を引き起こし、結果的に虚血又は梗塞を生じる。一次予防に関する研究は、血漿中のLDL−C濃度の低下が、全体的な罹患率は変わらないが、CHDの非致死性発生の頻度を減少させることを示した。慢性化前のCHDを有する患者における血漿LDL−C濃度の低下(二次的介入)は、CHD死亡率及び罹患率を減少させ、異なる研究のメタアナリシスは、この減少がLDL−Cの減少に比例することを示している(ROSSet al., Arch. Intern. Med. 159, 1999, 1793-1802)。
【0005】
コレステロールの低下による臨床上の利益は、高コレステロール血症を有する無症候性の人よりも、慢性化前のCHDを有する患者の方がより大きい。現在のガイドラインによると、コレステロール低下治療は、心筋梗塞から生き延びた患者、又は狭心症若しくは他のアテローム性動脈硬化性疾患に苦しめられている患者に、目標LDL−C濃度100mg/dlを推奨している。
【0006】
胆汁酸封鎖剤(bile acd sequestrant)、フィブラート類、ニコチン酸、プロブコール、ならびにシンバスタチン及びアトルバスタチンのようなスタチン類、すなわちHMG−Co−A還元酵素インヒビターのような製剤が、通常の標準治療に有用である。最良のスタチン類は、血漿LDL−Cを少なくとも40%効果的に低下させ、そしてあまり効果的ではないが、相乗的危険因子である血漿トリグリセリドも低下させる。対照的に、フィブラート類は血漿トリグリセリドを効果的に低下させるが、LDL−Cには効果的ではない。スタチンとフィブラートの組み合わせは、LDL−C及びトリグリセリドの低下に非常に有効であることが証明された(Ellenand McPherson, J. Cardiol. 81, 1998, 60B-65B)が、そのような組み合わせの安全性には問題点が残る(Shepherd,Eur. Heart J. 16, 1995, 5-13)。LDL−Cとトリグリセリドの両方を低下させる効果を組み合わせた混合型の側面を有する単一薬剤は、無症候性及び症候性患者に更なる治療上の利益を供与するであろう。
【0007】
ヒトにおいてスタチンは、標準用量では耐性は良好であるが、コレステロール合成経路における非ステロール中間体、例えばイソプレノイド及びコエンザイムQの減少は、高用量では有害な臨床事例に関連することもある(Davignon et al., Can. J. Cardiol. 8, 1992, 843-864; Pederson andTobert. Drug Safety 14, 1996, 11-24)。
【0008】
このことは、コレステロール生合成を阻害するが、これらの重要な非コレステロール中間体の合成の末端に作用する化合物の探求及び開発を刺激した。ミクロソーム酵素である2,3−オキシドスクアレン:ラノステロールシクラーゼ(OSC)は、コレステロール低下薬剤のユニークな目標を表す(Morand et al., J. Lipid Res., 38, 1997, 373-390; Mark et al., J.Lipid Res. 37, 1996, 148-158)。OSCは、ファルネシルピロホスファートの下流にあり、イソプレノイド及びコエンザイムQの合成を越えた先にある。ハムスターでは、OSCインヒビターの薬理学的に活性な用量は、食事摂取量及び体重を減少させ、血漿ビリルビン、肝臓重量及び肝臓トリグリセリド含量を増加させるスタチンと対照的に、有害な副作用を示さなかった(Morandet al., J. Lipid Res., 38, 1997, 373-390)。OSCを阻害し、血漿中の総コレステロールを低下させる、ヨーロッパ特許第636,367号に記載の化合物は、この物質に属する。
【0009】
OSC阻害は、24(S),25−エポキシコレステロールの産生に関する間接的なネガティブフィードバック調節機構のため、HMGRの過剰発現を引き起こさない(Peffley et al., Biochem. Pharmacol. 56, 1998, 439-449; Nelson etal., J. Biol. Chem. 256, 1981, 1067-1068; Spencer et al., J. Biol. Chem. 260,1985, 13391- 13394; Panini et al., J. Lipid Res. 27, 1986, 1190-1204; Ness etal., Arch. Biochem. Biophys. 308, 1994, 420-425)。このネガティブフィードバック調節機構は、(i)HMGRの間接的なダウンレギュレーションを有する一次阻害効果を相乗的に強化し、(ii)肝臓に前駆物質モノオキシドスクアレンが大量に蓄積することを防止するので、OSC阻害の概念に必須である。加えて、24(S),25−エポキシコレステロールは、核受容体LXRの最も強力なアゴニストの一つであることが見出された(Janowskiet al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 1999, 266-271)。24(S),25−エポキシコレステロールがOSCによる阻害の副産物であることを考慮すると、本発明のOSCインヒビターは、また、間接的にLXR依存経路、例えば(i)コレステロール−7α−ヒドロキシラーゼを活性化して、胆汁酸経路を介してコレステロールの消費を増加させ、(ii)コレステロール逆輸送を刺激して、血漿HDL−C濃度を増加させる潜在力を有するABCタンパク質の発現を活性化させ(Venkateswaranet al., J. Biol. Chem. 275, 2000, 14700-14707; Costet et al., J. Biol. Chem.June 2000, in press; Ordovas, Nutr Rev 58, 2000, 76-79, Schmitzand Kaminsky,Front Biosci 6, 2001, D505-D514)及び/又は腸のコレステロール吸収を阻害できる(Mangelsdorf, XIIthInternational Symposium on Atherosclerosis, Stockholm, June 2000)と仮定される。加えて、肝臓LXRにより仲介される脂肪酸とコレステロール代謝の考えられる相互干渉が仮定された(Tobinet al., Mol. Endocrinol. 14, 2000, 741-752)。
【0010】
式(I)の本発明の化合物は、OSCを阻害し、その結果コレステロール、エルゴステロール及び他のステロール類の生合成も阻害し、血漿コレステロール濃度を低下させる。したがってこれらは、一般的に、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症及び血管疾患の治療及び予防に使用できる。更に、これらは真菌症、寄生虫感染症、胆石、胆汁うっ滞性肝臓障害、腫瘍及び過剰増殖性障害、例えば過剰増殖性皮膚及び血管障害の治療及び/又は予防に使用できる。加えて、予想外には、本発明の化合物は、糖尿病のような関連の疾患を治療及び/又は予防するため、糖耐性を改善する治療に使用することもできることが見出された。本発明の化合物は、更に、既知の化合物と比べて向上した薬理学的特性を示す。
【0011】
特記のない限り、下記の定義は、本明細書の発明を記載するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明し、明確にするために記載される。
【0012】
本明細書において、「低級」という用語は、1〜7個、好ましくは1〜4個の炭素原子よりなる基を意味するのに使用される。
【0013】
「孤立電子対」という用語は、非結合電子対、特に、例えばアミン中の窒素原子の非結合電子対を意味する。
【0014】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、そしてフッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【0015】
「保護基」という用語は、アシル、アゾイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はシリルのような基を意味する。例としては、例えば、t−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はフルオレニルメチルオキシカルボニル(これらは、アミノ基の保護に使用することができる)、あるいはトリメチルシリル、ジメチル−tert−ブチル−シリル又はtert−ブチル−ジフェニル−シリル(これらは、ヒドロキシ基の保護に使用することができる)、イオウのためのトリチル又はp−メトキシベンジル、フェノール誘導体の保護のためのメチル又はベンジル、チオフェノール誘導体の保護のためのメチル、エチル又はtert−ブチルがある。
【0016】
「アルキル」という用語は、単独又は他の基との組合せで、1〜20個の炭素原子、好ましくは1〜16個の炭素原子、更に好ましくは1〜10個の炭素原子の、分岐鎖又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。後述される低級アルキル基もまた、好ましいアルキル基である。アルキル基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−カルボニル、NH2、及び/又はN(低級アルキル)2で置換されていてもよい。
【0017】
「低級アルキル」という用語は、単独又は他の基との組合せで、1〜7個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子の、分岐鎖又は直鎖の一価のアルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチルなどのような基により、更に具体的に示される。低級アルキル基は、「アルキル」という用語に関して前述されたような置換パターンを有していてもよい。
【0018】
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルのような、3〜10個の炭素原子、好ましくは3〜6個の炭素原子の、一価の炭素環式基を意味する。1個以上の−CH2−基がO、S、NH及び/又はN(低級アルキル)により置き換えられているシクロアルキルは、「ヘテロシクロアルキル」と称する。ヘテロシクロアルキル基の例は、例えばテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジル及びモルホリニルである。
【0019】
「アルコキシ」という用語は、R′−O−基(ここで、R′は、アルキルである)を意味する。「低級アルコキシ」という用語は、R′−O−基(ここで、R′は、低級アルキルである)を意味する。「チオ−アルコキシ」という用語は、R′−S−基(ここで、R′は、アルキルである)を意味する。「チオ−低級アルコキシ」という用語は、R′−S−基(ここで、R′は、低級アルキルである)を意味する。
【0020】
「アルケニル」という用語は、単独又は他の基との組合せで、オレフィン結合と、20個まで、好ましくは16個まで、更に好ましくは10個までの炭素原子とを含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を表す。後述される低級アルケニル基もまた、好ましいアルケニル基である。「低級アルケニル」という用語は、例えば、2−プロペニルのような、オレフィン結合と、7個まで、好ましくは4個までの炭素原子とを含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。アルケニル又は低級アルケニル基は、「アルキル」という用語に関して前述されたような置換パターンを有していてもよい。
【0021】
「アルカジエニル」という用語は、単独又は他の基との組合せで、2個のオレフィン結合と、20個まで、好ましくは16個までの炭素原子、更に好ましくは10個までの炭素原子とを含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を表す。後述される低級アルカジエニル基もまた、好ましいアルカジエニル基である。「低級アルカジエニル」という用語は、2個のオレフィン結合と、7個までの炭素原子とを含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。アルカジエニル又は低級アルカジエニル基は、「アルキル」という用語に関して前述されたような置換パターンを有していてもよい。
【0022】
「アルキニル」という用語は、単独又は他の基との組合せで、三重結合と、20個まで、好ましくは16個までの炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を表す。「低級アルキニル」という用語は、例えば、2−プロピニルのような、三重結合と、7個まで、好ましくは4個までの炭素原子とを含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。アルキニル又は低級アルキニル基は、「アルキル」という用語に関して前述されたような置換パターンを有していてもよい。
【0023】
「アルキレン」という用語は、1〜20個の炭素原子、好ましくは1〜16個の炭素原子の、直鎖又は分岐鎖の二価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。「低級アルキレン」という用語は、1〜7個、好ましくは1〜6個又は3〜6個の炭素原子の、直鎖又は分岐鎖の二価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。直鎖アルキレン又は低級アルキレン基が好ましい。アルキレン又は低級アルキレン基は、「アルキル」という用語に関して前述されたような置換パターンを有していていてもよい。
【0024】
「アルケニレン」という用語は、オレフィン結合と、20個までの炭素原子、好ましくは16個までの炭素原子とを含む、直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素基を意味する。「低級アルケニレン」という用語は、オレフィン結合と、7個まで、好ましくは5個までのC原子とを含む、直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素基を意味する。直鎖アルケニレン又は低級アルケニレン基が好ましい。アルケニレン又は低級アルケニレン基は、「アルキル」という用語に関して前述されたような置換パターンを有していてもよい。
【0025】
「アリール」という用語は、フェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基に関し、ここでこれらは、場合により、低級アルキル、低級アルキニル、ジオキソ−低級アルキレン(例えば、ベンゾジオキシル基を形成する)、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、CF3、NH2、N(H,低級アルキル)、N(低級アルキル)2、アミノカルボニル、カルボキシ、NO2、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、アリール、及び/又はアリールオキシにより、一置換又は多置換されることができる。好ましい置換基は、ハロゲン、CF3、NO2、CN、低級アルキル、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、及び/又は低級アルキルカルボニルである。更に好ましい置換基は、フッ素及び塩素である。
【0026】
「ヘテロアリール」という用語は、フリル、ピリジル、1,2−、1,3−及び1,4−ジアジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、又はピロリルのような、窒素、酸素及び/又は硫黄から選択される、1、2又は3個の原子を含むことができる、芳香族5員又は6員環を意味する。「ヘテロアリール」という用語は更に、2個の5員又は6員環を含む二環式芳香族基(ここで、例えばインドール又はキノリンのように、一方又は両方の環は、窒素、酸素又は硫黄から選択される1、2又は3個の原子を含むことができる)を、あるいは例えばインドリニルのような部分的に水素化された二環式芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は、「アリール」という用語に関して前述されたような置換パターンであってよい。好ましいヘテロアリール基は、チエニル及びピリジルであり、これらは、場合により上述のように置換されることができ、好ましくは臭素で置換されることができる。
【0027】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などのような生物に対して非毒性である無機又は有機酸との、式(I)の化合物の塩を包含する。好ましい塩は、ギ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びメタンスルホン酸塩である。
【0028】
「薬学的に許容しうるエステル」という用語は、ヒドロキシ基が、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などのような生物に対して非毒性である無機又は有機酸との、対応するエステルに変換されている、式(I)の化合物のエステルを包含しする。
【0029】
詳細には、本発明は、式(I):
【0030】
【化8】
【0031】
〔式中、
Uは、O又は孤立電子対であり、
Vは、a)O、S、NR1又はCH2であり、かつLは、低級アルキレン又は低級アルケニレンであるか、あるいはVは、b)−CH=CH−又は−C≡C−であり、かつLは、低級アルキレン又は単結合であり、
Wは、CO、COO、CONR2、CSO、CSNR2、SO2又はSO2NR2であり、
Xは、水素、あるいは1個以上の任意のハロゲン及び/又は低級アルキル置換基であり、
mは、1又は2であり、
nは、0〜7であり、
A1は、水素、低級アルケニル、又は場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ若しくはチオ−低級アルコキシにより置換されている低級アルキルであり、
A2は、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、又は場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ若しくはチオ−低級アルコキシにより置換されている低級アルキルであり、
A3及びA4は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであるか、あるいは
A1とA2又はA1とA3は、相互に結合して環を形成し、かつ−A1−A2−又は−A1−A3−は、場合によりR3により置換されている、低級アルキレン又は低級アルケニレンであり、ここで、−A1−A2−又は−A1−A3−の1個の−CH2−基は、場合によりNR4、S又はOにより置き換えられることができ、
A5は、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、へテロシクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、へテロアリール、へテロアリール−低級アルキル、場合によりヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、場合によりヒドロキシにより置換されているアルケニル、又は場合によりヒドロキシにより置換されているアルカジエニルであり、
R3は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、N(R5,R6)、又は場合によりヒドロキシにより置換されている低級アルキルであり、
R1、R2、R4、R5及びR6は、相互に独立に、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び/又は薬学的に許容しうるエステルに関する。
【0032】
好ましい化合物は、式(I)の化合物及び/又はその薬学的に許容しうる塩である。他の好ましい実施態様は、Uが孤立電子対である式(I)の化合物、又はUがOである式(I)の化合物に関する。
【0033】
上記Vの定義のそれぞれa)及びb)は、個々に本発明の好ましい実施態様を構成する。更に、Lの定義のそれぞれ低級アルキレン、低級アルケニレン及び単結合は、個々に本発明の好ましい実施態様を構成する。Vが、O又はCH2であり、かつLが、低級アルキレン又は低級アルケニレンである、上述の化合物は、本発明の更に好ましい実施態様に関する。他の好ましい化合物は、Vが、−C≡C−であり、かつLが、低級アルキレン又は単結合であるものである。nが0である上述の化合物もまた、本発明の好ましい実施態様に関する。Lと(CH2)nを合わせた炭素原子の数が、10個以下、更に好ましくは7個以下である、上述の化合物もまた好ましい。mが1であるか、又はmが2である、上述の化合物の群は、個々に本発明の好ましい実施態様に関する。
【0034】
本発明の他の好ましい化合物は、A1が低級アルキルを表すもの、好ましくはA1がメチル又はエチルであるものである。本発明の好ましい化合物の別の群は、A2が、低級アルケニル、又は場合によりヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている低級アルキルを表すものであり、A2が2−プロペニル又は2−ヒドロキシ−エチルを表す化合物が特に好ましい。
【0035】
A1とA2が、相互に結合して環を形成し、かつ−A1−A2−が、場合によりR3により置換されている、低級アルキレン又は低級アルケニレンであり、ここで、−A1−A2−の1個の−CH2−基が、場合によりNR4、S、又はOにより置き換えられることができ、R3及びR4が、上記と同義である、式(I)の化合物もまた好ましい。A1とA2が、相互に結合して環を形成する化合物において、該環は、好ましくは、例えば、ピペリジニル又はピロリジニルのような、4員、5員又は6員環である。
【0036】
本発明の更に好ましい実施態様は、A3及び/又はA4が、水素を表す、式(I)の化合物に関する。
【0037】
A5が、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、へテロシクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、へテロアリール、へテロアリール−低級アルキル、又は場合によりヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている低級アルキルである、式(I)の化合物は、本発明の好ましい実施態様を代表している。他の好ましい化合物は、A5が、場合により、フッ素及び塩素からなる群より独立に選択される、1〜3個の置換基により置換されている、フェニル又はベンジルであるか、あるいはA5が、低級アルキルであるものであり、A5が、フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、ブチル又はペンチルである化合物が特に好ましい。別の好ましい群は、Xが水素である化合物に関する。別の好ましい群は、Xがフッ素である化合物に関する。
【0038】
R2が水素である化合物も好ましい。本発明の更に好ましい実施態様は、Wが、COO、CONR2、CSO又はCSNR2であり、R2が、水素である、上記と同義の化合物に関する。
【0039】
一般式(I)の好ましい化合物は、下記:
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 4−クロロ−フェニルエステル、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 (2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 (4−フルオロ−フェニル)−アミド、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 p−トリルアミド、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 (4−ブロモ−フェニル)−アミド、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 (2,4−ジメトキシ−フェニル)−アミド、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 (4−メトキシ−フェニル)−アミド、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 ナフタレン−2−イルアミド、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 (4−アセチル−フェニル)−アミド、
{5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−(4−ブロモ−フェニル)−メタノン、
3−{5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボニル}−ベンゾニトリル、
{5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン、
{5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−メタノン、
{5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−(4−クロロ−フェニル)−メタノン、
{5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−フェニル−メタノン、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 (4−クロロ−フェニル)−アミド、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 シクロヘプチルアミド、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 シクロヘキシルメチル−アミド、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 4−クロロ−ベンジルアミド、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 (4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 4−フルオロ−ベンジルアミド、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 O−(4−フルオロ−フェニル)エステル、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 O−(4−クロロ−フェニル)エステル、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 O−p−トリルエステル、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 O−フェニルエステル、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−スルホン酸 フェニルアミド、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−スルホン酸 (4−クロロ−フェニル)−アミド、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−スルホン酸 (2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−スルホン酸 (4−フルオロ−フェニル)−アミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 4−クロロ−フェニルエステル、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 (2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 (4−フルオロ−フェニル)−アミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 p−トリルアミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 (4−ブロモ−フェニル)−アミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 (2,4−ジメトキシ−フェニル)−アミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 (4−メトキシ−フェニル)−アミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 ナフタレン−2−イルアミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 (4−アセチル−フェニル)−アミド、
{5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−(4−ブロモ−フェニル)−メタノン、
3−{5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボニル}−ベンゾニトリル、
{5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン、
{5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−メタノン、
{5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−(4−クロロ−フェニル)−メタノン、
{5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−フェニル−メタノン、
{5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 (4−クロロ−フェニル)−アミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 シクロヘプチルアミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 シクロヘキシルメチル−アミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 4−クロロ−ベンジルアミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 (4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 4−フルオロ−ベンジルアミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 ベンジルアミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 シクロヘキシルアミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 O−(4−クロロ−フェニル)エステル、
5−{4−〔(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−ブトキシ}−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 O−(4−クロロ−フェニル)エステル、
5−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブトキシ}−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 O−(4−クロロ−フェニル)エステル、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 O−(4−フルオロ−フェニル)エステル、
アリル−{5−〔1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル〕−ペンチル}−メチル−アミン、
アリルl−{5−〔1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル〕−ペンチル}−メチル−アミン、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−クロロ−フェニルエステル、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 エチルエステル、
アリル−{4−〔1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ〕−ブタ−2−エニル}−メチル−アミン、
6−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル、
アリル−{5−〔1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ〕−ペンチル}−メチル−アミン、
6−〔3−(アリル−メチル−アミノ)−プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−クロロ−フェニルエステル、
6−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−クロロ−フェニルエステル、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 (4−メトキシ−フェニル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 p−トリルアミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 ナフタレン−1−イルアミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 (2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 (4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 (4−フルオロ−フェニル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 (2,4−ジメトキシ−フェニル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 (4−メチルスルファニル−フェニル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 (4−ブロモ−フェニル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 ベンジルアミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 (4−ブチル−フェニル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 (4−アセチル−フェニル)−アミド、
6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−クロロ−フェニルエステル、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−クロロ−フェニルエステル、
6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 p−トリルアミド、
6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 (4−フルオロ−フェニル)−アミド、
6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 (4−ブロモ−フェニル)−アミド、
6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 (4−ブチル−フェニル)−アミド、
6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−ブロモ−フェニルエステル、
6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−フルオロ−フェニルエステル、
6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 p−トリルエステル、
6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 ヘキシルエステル、
3−{6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−ベンゾニトリル、
{6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル}−(4−ブロモ−フェニル)−メタノン、
{6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル}−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−メタノン、
{6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン、
6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−メトキシ−フェニルエステル、
3−{6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−ベンゾニトリル、
{6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル}−(4−ブロモ−フェニル)−メタノン、
1−{6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル}−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−エタノン、
1−(4−{6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−フェニル)−エタノン、
{6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル}−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−メタノン、
{6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル}−(3−クロロ−フェニル)−メタノン、
1−{6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル}−2−(4−フルオロ−フェニル)−エタノン、
{6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン、
{6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル}−(4−クロロ−フェニル)−メタノン、
{6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン、
{6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル}−ピリジン−3−イル−メタノン、
{6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル}−(4−フルオロ−3−メチル−フェニル)−メタノン、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−ニトロ−フェニルエステル、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸ヘキシルエステル、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−ブロモ−フェニルエステル、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソブチルエステル、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸フェニルエステル、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−メトキシ−フェニルエステル、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 p−トリルエステル、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−メトキシカルボニル−フェニルエステル、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 ブチルエステル、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−フルオロ−フェニルエステル、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 フェネチル−アミド、
6−(4−ジエチルアミノ−ブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−クロロ−フェニルエステル、
6−(4−ジエチルアミノ−ブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 ベンジルエステル、
6−(4−ジエチルアミノ−ブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−ブロモ−フェニルエステル、
6−(4−ジエチルアミノ−ブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 ヘキシルエステル、
6−(4−ジエチルアミノ−ブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 (4−フルオロ−フェニル)−アミド、
6−(4−ジエチルアミノ−ブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 p−トリルアミド、
6−(4−ジエチルアミノ−ブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 (4−ブロモ−フェニル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 (2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 (4−フルオロ−フェニル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 p−トリルアミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 (4−ブロモ−フェニル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 (2,4−ジメトキシ−フェニル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 (4−メトキシ−フェニル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 ナフタレン−2−イルアミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 (4−アセチル−フェニル)−アミド、
6−(4−ジエチルアミノ−ブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 4−フルオロ−フェニルエステル、
{6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル}−(4−ブロモ−フェニル)−メタノン、
3−{6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル}−ベンゾニトリル、
{6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル}−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン、
{6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル}−(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−メタノン、
{6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル}−(4−クロロ−フェニル)−メタノン、
{6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル}−フェニル−メタノン、
{6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル}−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン、
(4−ブロモ−フェニル)−〔6−(4−ジエチルアミノ−ブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル〕−メタノン、
3−〔6−(4−ジエチルアミノ−ブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボニル〕−ベンゾニトリル、
〔6−(4−ジエチルアミノ−ブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル〕−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン、
(5−ブロモ−チオフェン−2−イル)−〔6−(4−ジエチルアミノ−ブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル〕−メタノン、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボチオ酸 (4−クロロ−フェニル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボチオ酸 シクロヘプチルアミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボチオ酸 シクロヘキシルメチル−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボチオ酸 4−クロロ−ベンジルアミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボチオ酸 (4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボチオ酸 4−フルオロ−ベンジルアミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボチオ酸 ベンジルアミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボチオ酸 シクロヘキシルアミド、
6−(4−ジエチルアミノ−ブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボチオ酸 O−(4−フルオロ−フェニル)エステル、
6−(4−ジエチルアミノ−ブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボチオ酸 O−(4−クロロ−フェニル)エステル、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボチオ酸 O−(4−フルオロ−フェニル)エステル、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボチオ酸 O−(4−クロロ−フェニル)エステル、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボチオ酸 O−フェニルエステル、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 フェニルアミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (4−クロロ−フェニル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (4−フルオロ−フェニル)−アミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−スルホン酸 (4−クロロ−フェニル)−アミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−スルホン酸 p−トリルアミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−スルホン酸 (4−シアノ−フェニル)−アミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−スルホン酸 (4−メトキシ−フェニル)−アミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−スルホン酸 (3,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−スルホン酸 (3−フルオロ−フェニル)−アミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−スルホン酸 (2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−スルホン酸 (2,5−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−スルホン酸 (4−ブロモ−フェニル)−アミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−スルホン酸 フェニルアミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 (3−メチル−ブチル)−アミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 (フラン−2−イルメチル)−アミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 エチルアミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 ブチルアミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 (2−メチル−ブチル)−アミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 (2−メトキシ−エチル)−アミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 (4−ブチル−フェニル)−アミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 (テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (4−クロロ−フェニル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (4−フルオロ−フェニル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (4−ブロモ−フェニル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (p−トリル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (3,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (3−フルオロ−フェニル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (4−シアノ−フェニル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (4−メトキシ−フェニル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (2,5−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (フェニル)−アミド、
6−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (4−クロロ−フェニル)−アミド、
6−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (4−シアノ−フェニル)−アミド、
6−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (3 フルオロ−フェニル)−アミド、
6−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (4−ブロモ−フェニル)−アミド、
6−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (4−メトキシ−フェニル)−アミド、
6−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
6−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 p−トリルアミド、
6−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (4−フルオロ−フェニル)−アミド、
6−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (2,5−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
6−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド、
6−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (3,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボチオ酸 (4−クロロ−フェニル)−アミド、
6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (4−シアノ−フェニル)−アミド、
6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボチオ酸 シクロヘプチルアミド、
6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (4−メトキシ−フェニル)−アミド、
6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (4−クロロ−フェニル)−アミド、
6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (2,5−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (4−ブロモ−フェニル)−アミド、
6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド、
6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 p−トリルアミド、
6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 ブチルアミド、
6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 (3−フルオロ−フェニル)−アミド、
6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−スルホン酸 フェニルアミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル、
5−{4−〔(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−ブトキシ}−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル、
5−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブトキシ}−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル、
6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル、
6−(4−ジエチルアミノ−ブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル、
及び
6−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
からなる群より選択される化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び/又は薬学的に許容しうるエステルである。
【0040】
一般式(I)の更に好ましい化合物は、下記:
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンタ−1−イニル〕−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 4−クロロ−フェニルエステル、
6−フルオロ−5−{5−〔(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−ペンタ−1−イニル}−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 4−クロロ−フェニルエステル、
5−{5−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ペンタ−1−イニル}−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 4−クロロ−フェニルエステル、
2−({5−〔6−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル〕−ペンタ−4−イニル}−メチル−アミノ)−エタノール、
2−(エチル−{5−〔6−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル〕−ペンタ−4−イニル}−アミノ)−エタノール、
6−フルオロ−5−〔5−(メチル−プロピル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 フェニルエステル、
2−({5−〔6−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル〕−ペンチル}−メチル−アミノ)−エタノール
からなる群より選択される化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び/又は薬学的に許容しうるエステルである。
【0041】
一般式(I)の特に好ましい化合物は、下記:
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 O−(4−クロロ−フェニル)エステル、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 O−(4−クロロ−フェニル)エステル、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 4−クロロ−フェニルエステル、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 (4−フルオロ−フェニル)−アミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 4−フルオロ−ベンジルアミド、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 4−クロロ−ベンジルアミド、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 (4−フルオロ−フェニル)−アミド、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 O−(4−フルオロ−フェニル)エステル、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 (4−クロロ−フェニル)−アミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 (2−メチル−ブチル)−アミド、及び
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 ブチルアミド
からなる群より選択される化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び/又は薬学的に許容しうるエステルである。
【0042】
一般式(I)の更に特に好ましい化合物は、下記:
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンタ−1−イニル〕−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 4−クロロ−フェニルエステル、
5−{5−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ペンタ−1−イニル}−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 4−クロロ−フェニルエステル、
6−フルオロ−5−〔5−(メチル−プロピル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 フェニルエステル、
からなる群より選択される化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び/又は薬学的に許容しうるエステルである。
【0043】
式(I)の化合物は、1個以上の不斉炭素原子を含んでいてもよく、そして光学的に純粋なエナンチオマーの形で、又はラセミ化合物として存在することができる。本発明は、これら全ての形を包含する。
【0044】
本発明における一般式(I)の化合物が、官能基において誘導体化されることにより、インビボで元の親化合物に変換することができる誘導体を与えることは評価される。
【0045】
本発明はまた、上記のような化合物の製造方法であって、
a)式(II):
【0046】
【化9】
【0047】
で示される化合物を、化合物:(A1,A2,U)N−C(A3,A4)−L−Mと反応させること〔ここで、Vは、O、S又はNR1であり、Mは、メシラート、トシラート、トリフラート、Cl、Br又はIであり、U、A1、A2、A3、A4、A5、L、W、X、m、n及びR1は、上記と同義であるか、あるいはHVは、メシラート、トシラート、トリフラート、Cl、Br又はIであり、Mは、OH、SH又はNHR1であり、R1は、上記と同義である〕、又は
b)式(III):
【0048】
【化10】
【0049】
で示される化合物を、化合物:NH(A1,A2)と反応させること〔ここで、Mは、メシラート、トシラート、トリフラート、Cl、Br又はIであり、A1、A2、A3、A4、A5、L、V、W、X、m及びnは、上記と同義である〕、又は
c)式(IV):
【0050】
【化11】
【0051】
で示される化合物を、化合物:(A1,A2,U)N−C(A3,A4)−L−C≡CHと反応させること〔ここで、Mは、Br又はF3CO2SOであり、U、A1、A2、A3、A4、A5、L、W、X及びmは、上記と同義である〕、又は
d)式(V):
【0052】
【化12】
【0053】
で示される化合物を、化合物:(A1,A2,U)N−C(A3,A4)−L−Mと反応させること〔ここで、Mは、メシラート、トシラート、トリフラート、Cl、Br又はIであり、そしてA1、A2、A3、A4、A5、W、U、L、X、m及びnは、上記と同義である〕、又は
e)式(VI):
【0054】
【化13】
【0055】
〔式中、Vは、−C≡C−であり、A1、A2、A3、A4、A5、U、W、L、X、m及びnは、上記と同義である〕で示される化合物を水素化すること、並びに
場合により、請求項1〜21のいずれか1項記載の化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換すること、並びに
場合により、Uが孤立電子対である請求項1〜21のいずれか1項記載の化合物を、UがOである対応する化合物に変換することを含む方法に関する。
【0056】
本発明は更に、上記で定義されたとおりの製造法により製造される、上記で定義されたとおりの式(I)の化合物に関する。
【0057】
上述のとおり、本発明の式(I)の化合物は、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症及び胆石のようなOSCに関連する疾患の治療及び/又は予防のため、並びに/あるいは耐糖能障害、糖尿病、腫瘍及び/又は過増殖性障害の治療及び/又は予防のため、好ましくは、高コレステロール血症及び/又は高脂血症の治療及び/又は予防のために使用することができる。過増殖性障害としては、過増殖性の皮膚及び血管障害が、特に考慮される。
【0058】
よって本発明はまた、上記で定義されたとおりの化合物と、薬学的に許容しうる担体及び/又は補助剤とを含む医薬組成物に関する。
【0059】
更に、本発明は、治療活性物質として、特に高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び/又は過増殖性障害のようなOSCに関連する疾患の治療及び/又は予防用の、並びに/あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び/又は予防用の、好ましくは高コレステロール血症及び/又は高脂血症の治療及び/又は予防用の治療活性物質として使用するための、上記で定義されたとおりの化合物に関する。
【0060】
別の実施態様において、本発明は、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び/又は過増殖性障害のような、OSCに関連する疾患の治療及び/又は予防のための、並びに/あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び/又は予防のための、好ましくは高コレステロール血症及び/又は高脂血症の治療及び/又は予防のための方法であって、上記で定義されたとおりの化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【0061】
本発明は更に、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び/又は過増殖性障害のようなOSCに関連する疾患の治療及び/又は予防のための、並びに/あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び/又は予防のための、好ましくは高コレステロール血症及び/又は高脂血症の治療及び/又は予防のための、上記で定義されたとおりの化合物の使用に関する。
【0062】
更に、本発明は、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び/又は過増殖性障害のようなOSCに関連する疾患の治療及び/又は予防用、並びに/あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び/又は予防用、好ましくは高コレステロール血症及び/又は高脂血症の治療及び/又は予防用の医薬の製造のための、上記と同義の化合物の使用に関する。このような医薬は、上記で定義されたとおりの化合物を含む。
【0063】
式(I)の化合物は、後述の方法により、実施例に示されている方法により、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者には知られている。出発物質は、市販されているか、あるいは後述の方法と若しくは実施例におけるのと同様の方法により、又は当該分野において既知の方法により、例えば、Richard J. Sundberg, Indoles (Best Synthetic Methods), Series EditorA.R. Katrizky, O. Meth-Cohn, C.W. Rees, Academic Press, San Diego 1996、又はHouben-WeylMethoden der Organischen Chemie, R.P. Kreker, Ed., Georg Thieme Verlag,Stuttgart, 1994、又はThe Chemistry of Heterocyclic Compounds. A Series ofMonographs, Vol. 32, Quinolines. Part 1-3, Weissenberger, E.C. Taylor, G.Jones, Eds, Willy, Londonに記載された方法により調製することができる。
【0064】
【化14】
【0065】
スキーム1
出発物質(1)が、テトラヒドロキノリン誘導体であれば(m=2)、これは、対応するキノリン誘導体から、メタノール、エタノールなどの適切な溶媒中でのPtO2による水素化によって誘導することができる。出発物質(1)が、インドリン誘導体であれば(m=1)、これは、対応するインドール誘導体から、例えば、酢酸又はトリフルオロ酢酸中でのNaCNBH3による処理によって、あるいは当該技術分野において既知の他の方法を利用することによって誘導することができる。
【0066】
誘導体(1)を、N−保護(例えば、(BOC)2O、CH2Cl2)して化合物(2)を得るか、又は化合物(5)に関して後述される方法の1つを用いて所望のA5W−置換誘導体(2)に直接変換されるかのいずれかである。
【0067】
V基の脱保護は、もし(2)が、5−ベンジルオキシインドリン誘導体であれば、例えば、メタノール、エタノール若しくは酢酸エチルのような溶媒中でのPd/Cによる水素化によって、もし(2)が、5−メトキシ−インドリン誘導体であれば、例えば、THF中でのトリ−sec−ブチル水素化ホウ素リチウムによる処理によって達成することができる。V=S、NR1であるか、又はV=Oかつn>0では、当該分野において既知の方法を用いる脱保護(工程c)によって、構成単位(3)が得られる。
【0068】
フェノール/チオフェノール(3)(V=O、S、n=0)のアルキル化は、アセトン又はDMF中で、K2CO3及び適切なジハロアルカン又はジハロアルケン(ここでハロゲンは、臭素を代表とするが、塩素又はヨウ素であってもよい。また、ハロゲン化物の代わりにメシラート、トシラート又はトリフラートを使用することもできる)を用い、還流温度で完遂してハロゲン化物(4)を得る(工程d)。誘導体(4)(V=O、n>0)の調製に関しては、アルコール(3)をα,ω−ジハロアルカン又はα,ω−ジハロアルケンで、相間移動条件下で、例えば、α,ω−ジハロアルカン/ジハロアルケン、NaOH、nBu4NHSO4で処理することができる。V=S、O又はNR1では、誘導体(3)を、DMF中でNaHの存在下、α,ω−ジハロアルカンで、0℃〜室温にて処理することにより臭化物(4)が得られる。短いアルカン(メチル、エチル)に関しては、選択された方法は、ハロアルカン−トリフラート(対応するハロアルカノールから、0℃でCH2Cl2中でトリフルオロメタンスルホン酸無水物/2,6−ジ−tert−ブチルピリジンにより)のインサイチュー生成である。このハロアルカン−トリフラートを、次に60℃、ニトロメタン中において2,6−ジ−tert−ブチルピリジンのような塩基の存在下、(3)と反応させることにより、臭化物(4)が得られる〔Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred, Synthetic methods. 41.Etherification of hydroxysteroids via triflates, Tetrahedron Lett. (1994),35(28), 5075の方法と同様に〕。
【0069】
化合物(4)は、DMA、DMF、MeOHのような適切な溶媒中で室温若しくは50〜65℃で過剰の対応するアミン:NHA1A2により、又はDMF若しくはTHFのような溶媒中でNHA1A2、NaHでの処理により、アミン(5)に変換することができる(工程d)。
【0070】
化合物(5)は、BOC基に関してはCH2Cl2中のTFAを用いて、あるいはZ基に関してはメタノール、エタノール又は酢酸エチル中でのPd/Cによる水素化によって、N−脱保護することができる。
【0071】
得られるアミン(スキーム1には示していない)を、以下の手順の1つに従って処理することにより、適切なA5W−置換誘導体(5)を得ることができる(幾つかの場合にはHPLCによる分離が必要であった)。
【0072】
a)スルホンアミド:アミンのスルホニル化を、ヒューニッヒ(Huenig)塩基及びスルホニルクロリドを用いて、ジオキサン又はCH2Cl2中で室温で一晩行うことにより、スルホンアミド(5)を得る。
【0073】
b)カルバマート:アミンを、ジオキサン、THF、DMF又はCH2Cl2中でA5OCOCl/ヒューニッヒ塩基又はピリジンと反応させてよい。あるいは、キノリンの存在下でCl3COClでA5OHを処理し、次にヒューニッヒ塩基の存在下でアミンと反応させることにより、その場でクロロホルマートを調製してもよい。
【0074】
c)チオカルバマート:アミンを、ジオキサン中でA5OCSClと反応させてよい。
【0075】
d)尿素:アミンを、ジオキサン中で室温にて、イソシアナートと反応させてよい。
【0076】
e)チオ尿素:アミンを、ジオキサン中で室温にて、イソチオシアナートと反応させてよい。
【0077】
f)アミド:アミンを、A5COOH/EDCI/DMAPと反応させる(無水物が生成し、次に−10℃〜室温にて出発アミンを付加する)か、あるいはDMF、ジオキサン又はCH2Cl2中で室温にて、A5COOH/EDCI/DMAP又はA5COOH/ヒューニッヒ塩基/EDCI/HOBTと反応させてよい。
【0078】
g)スルファミド:アミンを、ジオキサン中で過剰のトリエチルアミンの存在下、スルファモイルクロリドと反応させることにより、スルファミド(5)を得てよい。スルファモイルクロリドは、CH2Cl2中で0℃〜室温にてA5NH2及びクロロスルホン酸から調製し、次にトルエン中で75℃にてPCl5と反応させることができる。あるいは、スルファモイルクロリドは、アセトニトリル中でA5NH2及び塩化スルフリルにより0℃〜65℃で合成することができる。
【0079】
あるいは、化合物(3)を、前もって組立てた断片:A1A2NC(A3A4)LV−OMes/ハロゲン化物/トリフラート〔これは、既知の方法(例えば、スキーム2に示される)により合成することができる〕を、アルキル化条件を用いて結合させることにより、アミン(5)に変換させることができる(工程f)。化合物(3)(V=O、n>0)を、メシル化(V=OMes)し、次にこれを例えば、塩基としてNaHを含むDMF中で、A1A2NC(A3A4)L−VH(合成法はスキーム2に記載)と反応させることにより、(5)(V=O、S、NR1である)を得てよい。
【0080】
アミン(5)を、塩又はN−オキシド(6)に変換してよい(工程e)。N−オキシド(6)(V=O)に関しては、CH2Cl2中の過酸化水素尿素付加物とフタル酸無水物との混合物を室温で使用してよい。N−オキシド(6)(V=S又はNR1)の調製には、代替経路を利用しなければならない(工程g):前もって組立てた断片:A1A2NC(A3A4)L−OMes/ハロゲン化物を、対応するN−オキシド誘導体に酸化し、続いて化合物(3)をアルキル化して、化合物(6)を直接得る。
【0081】
WA5が保護基であれば、これは、誘導体(5)に関して記載されたように開裂し、上述のように最終残基のWA5を導入してよい。
【0082】
スキーム2
スキーム2は、対応するV−スペーサー(V=NR1、S又はO)を有する化合物の合成に使用してよいアミノ−VH側鎖(4)の合成を示す。α,ω−ジハロ−アルカン、メシル−アルカニル−ハロゲン化物、α,ω−ジハロアルケン又はメシル−アルケニル−ハロゲン化物(1)は、DMA中で適切な保護アミン(HNR1−PG、PG=保護基、例えば、BOC)で、あるいはDMA中でNaHの存在下、チオール(HS−PG、例えば、トリフェニルメタンチオール)で処理して、化合物(2)を得てよい(工程a)。アミン:A1A2NHで処理することにより、S−又はN−保護アミン(3)が得られる(工程b)か、あるいはα,ω−ハロ−アルカノール又はα,ω−ハロアルケノール(1)の場合には、直接アミノ−アルコール(4)が得られる。当該技術分野において既知の方法、例えば、CH2Cl2中のTFAでのN−脱保護により、アミン側鎖(4)が得られる(工程c)。(3)のチオール部分の脱保護は、CH2Cl2中で0℃〜室温にて、TFA/トリイソプロピルシランにより完遂して、アミノチオール(4)を得てよい(工程c)。アミノアルカノール(4)を、更にメシラート(5)に変換することができる(工程d)。
【0083】
スキーム3
スキーム3において、Vが−CH2−、−CH=CH−又は−C≡C−を表す式(6)の化合物の調製法が略述される。出発物質は誘導体(1)であり、これを、ピリジン中でトリフルオロメタンスルホン酸無水物により0℃〜室温でトリフラート(2a)に変換することができる(工程a)。文献の方法と同様の、Pd(PPh3)4/CuIを含むピペリジン中での、45℃〜80℃における、トリフラート(2a)と、適切なアルキノール又はアルキン塩化物とのソノガシラ(Sonogashira)カップリング(工程b)により、アルコール(3a)又は塩化物(3b)が得られる〔Stara, Irena G.;Stary, Ivo; Kollarovic, Adrian; Teply, Filip; Saman, David; Fiedler, Pavel,Coupling reactions of halobenzenes with alkynes. The synthesis ofphenylacetylenes and symmetrical or unsymmetrical 1,2-diphenylacetylenes,Collect. Czech. Chem. Commun. (1999), 64(4), 649-672〕。
【0084】
あるいは、アルキン(3a)又は(3b)は、ブロモ−誘導体(2b)と対応するアルキノール又はアルキン塩化物とのソノガシラ反応により調製することができる。
【0085】
例えば、場合によりDMAPの存在下において、トリエチルアミン又はヒューニッヒ(Huenig)塩基のような塩基を含む、ピリジン又はCH2CL2のような溶媒中でのメタンスルホニルクロリドによるアルコール(3a)をメシル化(反応工程c)し、続いて、生じたメシラート(4)を、DMA、DMF又はMeOHのような溶媒中で室温又は50〜65℃にて、適切なアミン:NHA1A2によりアミノ化(反応工程d)することによって、アミン(5)を得る。アルコール(3a)はまた、トリフルオロメタンスルホン酸無水物及びヒューニッヒ塩基を用いて、−15℃にて、CH2Cl2中で処理し(対応するトリフラートのインサイチュー生成)、続いて対応するアミン:NHA1A2を用いて−15℃〜室温にて処理することができる。これは、特にブタ−3−イン−1−オール−誘導体(3a)について選択された方法である。塩化物(3b)は、上述のように、直接、又はヨウ化物を介して〔フィンケルシュタイン(Finkelstein)反応〕、アミン(5)に変換することができる(工程d)。Vが−CH2−又は−CH=CH−である化合物(5)は、Pt2O・H2O又はPd/Cを含む、MeOH又はEtOHのような溶媒中での化合物(5)の水素化(飽和類似体(5)が得られる)によって、又は他の既知の方法での選択的水素化(例えばLindlar若しくはDIBAH、REDAL)(二重結合類似体(5)が得られる)によって入手することができる。場合により、上述の水素化は、もっと早期に、例えば、アルコール(3a)又はメシラート(4)で実施することができる。
【0086】
あるいは、A1A2NC(A3A4C)−L−アセチレン基を、既知の方法により合成し、化合物(2a)又は(2b)に結合させ(ソノガシラ−カップリング)て、本発明の(5)の化合物を得ることができる(反応工程f)。
【0087】
式(5)の化合物(n>0)は、アルコール(1)(V=Oかつn>0)のスワーン(Swern)酸化により合成して、対応するアルデヒド(7)を中間体として得てよい(工程g)。アルデヒド(7)は、CH2Cl2中で0℃〜室温で、トリフェニルホスフィン、テトラ−ブロモ−メタン及びトリエチルアミンで処理して、2,2−ジブロモ−ビニル誘導体(8)を得てよい(工程h)。THF中で−78℃にてn−BuLi(ヘキサン中約1.6M)により転位させ、続いて、Marshall,James A.; Bartley, Gary S.; Wallace, Eli M., Total Synthesis of thePseudopterane(-)-Kallolide B, the Enantiomer of Natural (+)-Kallolide B, J.Org. Chem. (1996), 61(17), 5729-5735;及びBaker, Raymond; Boyes, Alastair L.;Swain, Christopher J., Synthesis of talaromycins A, B, C, and E, J. Chem. Soc.,Perkin Trans. 1 (1990), (5), 1415-21に報告された条件に従い、ホルムアルデヒドと反応(−78℃〜室温)させて、プロパルギルアルコール(9a)を得る〔工程i、コーリー・フックス(Corey-Fuchs)法の適用による側鎖伸長〕。
【0088】
もっと長い側鎖に関しては、上記のようにTHF中で−78℃にてn−BuLi(ヘキサン中約1.6M)で転位を実施し、続いてDMPUのような共溶媒を加えて、O−保護1−ブロモ−アルコール(例えば、1−ブロモ−n−テトラヒドロピラニルオキシアルカン)と反応させることにより、O−保護化合物(9b)が得られる(工程i)。O−保護化合物(9b)は、対応するアルキノール(9a)に脱保護(MeOH中で50〜60℃にて、触媒量のトルエン−4−スルホン酸ピリジニウムの存在下で)することができる。アルコール(9a)は、ヒューニッヒ(Huenig)塩基/トリフルオロメタンスルホン酸無水物と−15℃にてCH2Cl2中で反応させ(対応するトリフラートのインサイチュー生成)、次にヒューニッヒ塩基及び対応するアミン:NHA1A2で−15℃〜室温にて処理することにより、アミン(5)を得ることができる。あるいは、CH2Cl2中で0℃〜室温にてメタンスルホニルクロリド、ピリジン及びDMAPによりアルコール(9a)をメシル化することによって、メシラート(10)を得る。アミン(5)へのメシラート(10)の変換は、室温にてDMA中の過剰の対応するアミン:NHA1A2により、又は上述のように達成することができる(工程l)。
【0089】
Vが−CH2−又は−CH=CH−である化合物(5)は、化合物(5)自体又は中間体(9a)、(9b)若しくは(10)の水素化により得ることができる。水素化は、Pt2O・H2O又はPd/Cを含むEtOH又はMeOH中で実施することができ(飽和類似体の(5)、(9a)、(9b)又は(10)が得られる)、又は他の既知の方法により二重結合を得るための選択的水素化(例えばLindlar若しくはDIBAH、REDAL)により実施することができ、後に中間体が(5)に変換される。
【0090】
あるいは、A3及び/又はA4がHではないA1A2N(A3A4C)L基の導入のために、以下の工程は、化合物(8)から出発して実施しなければならない(工程m又は工程i及びl):L=低級アルカンには、ビルディングブロック(building block):A1A2N(A3A4C)L−ハロゲン化物/メシラートを、既知の方法により(又はスキーム2に記載されている方法と同様に)合成し、工程iに関して上述されたのと同じ条件下で導入する(工程m)。L=単結合には、A3及び/又はA4がHではないA1A2N(A3A4C)基の導入は、2工程法をとらなければならない:最初に(8)をTHF中で−78℃にてn−BuLi(ヘキサン中約1.6M)で転位させ、続いて対応するアルデヒド(A3又はA4−COH)又はケトン(A3COA4、−78℃〜室温で)と反応させることにより、A3A4置換プロパルギルアルコール(9a)を得て(工程i)、これを、例えば、メシル化又は変換することによりホスホエステル又は塩化物(示していない)にし、所望のA1A2−置換アミンと、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ホスホエステルには)又はCu(I)Cl/Cuブロンズとヒューニッヒ(Huenig)塩基(塩化物には)の存在下で反応させることにより、所望のA3,A4−置換化合物(5)を得る(工程l)。(Bartlett,Paul A.; McQuaid, Loretta A., Total synthesis of (+/-)-methyl shikimate and(+/-)-3-phosphoshikimic acid, J. Am. Chem. Soc. (1984), 106(25), 7854-60及びCooper,Matthew A.; Lucas, Mathew A.; Taylor, Joanne M.; Ward, A. David; Williamson,Natalie M., A convenient method for the aromatic amino-Claisen rearrangement ofN-(1,1-disubstituted-allyl)anilines, Synthesis (2001), (4), 621-625を参照のこと)。
【0091】
アミン(5)は、CH2Cl2中で室温にて過酸化水素尿素付加物とフタル酸無水物との混合物を用いて、塩又はN−オキシド(6)に変換してもよい。
【0092】
WA5が保護基であれば、スキーム1の誘導体(5)に関して記載されたように、これを開裂し、最終残基のWA5を導入してもよい。
【0093】
以下の試験は、式(I)の化合物及びそれらの塩の活性を求めるために実施した。
【0094】
ヒト肝ミクロソーム2,3−オキシドスクアレン−ラノステロールシクラーゼ(OSC)の阻害
健常ボランティアからの肝ミクロソームを、リン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)中で調製した。OSC活性は、同じ緩衝液中で測定したが、これはまた、1mM EDTA及び1mMジチオトレイトールも含有する。ミクロソームは、冷リン酸塩緩衝液中で0.8mg/mlタンパク質まで希釈した。乾燥〔14C〕R,S−モノオキシドスクアレン(MOS、12.8mCi/mmol)をエタノールで20nCi/μlまで希釈して、リン酸塩緩衝液−1% BSA(ウシ血清アルブミン)と混合した。DMSO中の1mM試験物質のストック溶液を、リン酸塩緩衝液−1% BSAで所望の濃度まで希釈した。ミクロソーム40μlを試験物質の溶液20μlと混合して、次に〔14C〕R,S−MOS溶液20μlと共に反応を開始させた。最終条件は以下のとおりであった:80μlの総容量中に、ミクロソームタンパク質0.4mg/ml、並びに0.5%アルブミン、DMSO<0.1%及びエタノール<2%を含有するリン酸塩緩衝液(pH7.4)中の〔14C〕R,S−MOS 30μl。
【0095】
37℃で1時間後、10%KOH−メタノール0.6ml、水0.7ml及びヘキサン:エーテル(1:1、v/v)0.1ml(非放射性MOS 25μg及び担体としてラノステロール25μgを含有する)の添加により反応を停止させた。振盪後、ヘキサン:エーテル(1:1、v/v)1mlを各試験管に加え、これらを再度振盪し、次に遠心分離した。上相をガラス試験管に移し、下相を再度ヘキサン:エーテルで抽出して、最初の抽出液と合わせた。全抽出液を窒素で蒸発乾固して、残渣をヘキサン:エーテル50μlに懸濁して、シリカゲルプレートに添加した。溶離液としてヘキサン:エーテル(1:1、v/v)でクロマトグラフィー分離を行った。MOS基質及びラノステロール生成物のRf値は、それぞれ0.91及び0.54であった。乾燥後、放射性MOS及びラノステロールがシリカゲルプレート上に見い出された。反応の収率及びOSC阻害を求めるために、ラノステロールに対するMOSの比を放射性バンドから求めた。
【0096】
試験は一方では、100nMの一定の試験物質濃度で行い、対照に対するOSC阻害の百分率を算出した。本発明のより好ましい化合物は、50%を超える阻害を示す。更に、試験は、異なる試験物質濃度で行い、次にIC50値、即ち、ラノステロールへのMOSの変換率を対照値の50%まで低下させるのに必要な濃度を算出した。本発明の好ましい化合物は、1nM〜10μM、好ましくは1〜100nMのIC50値を示す。
【0097】
式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口的に、例えば坐剤の剤形で直腸内に、例えば注射液又は点滴液の剤形で非経口的に、あるいは、例えば軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で局所的に投与することができる。
【0098】
医薬製剤の製造は、上述の式(I)の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩を、場合により他の治療上有用な物質と組合せて、適切な非毒性の不活性な治療上適合性の固体又は液体担体物質、及び必要に応じて通常の製剤補助剤と一緒に製剤投与剤形にすることにより、当業者が精通しているやり方で遂行することができる。
【0099】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用に適切な担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールである(しかし、活性成分の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合、担体を必要としない)。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適切な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適した担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【0100】
通常の安定化剤、保存剤、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤及び酸化防止剤が、製剤補助剤として考慮される。
【0101】
式(I)の化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢及び個別の症状並びに投与の様式に応じて、広い範囲内で変化させることができるが、当然ながらこれは、各特定症例における個々の必要性に適合させられる。病原性真菌による局所性及び全身性感染症の予防及び制御には、成人患者に対して約1mg〜約1000mg、特に約50mg〜約500mgの1日用量が考慮される。コレステロール低下並びに耐糖能障害及び糖尿病の治療には、1日用量は、便利には成人患者に対して1〜1000mgの間、好ましくは5〜200mgになる。用量に応じて、1日用量を数回分の投与単位で投与することが便利である。
【0102】
医薬製剤は、便利には、約1〜500mg、好ましくは5〜200mgの式(I)の化合物を含有する。
【0103】
以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明するものである。しかしこれらは、本発明の範囲を何ら限定しようとするものではない。
【0104】
実施例
省略形:
AcOH=酢酸、n−BuLi=n−ブチルリチウム、CuI=ヨウ化銅、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、Et2O=エーテル=ジエチルエーテル、EtOAc=酢酸エチル、eq=当量、ヒューニッヒ塩基(Huenig’s base)=N,N−ジイソプロピルエチルアミン、KOtBu=カリウムtert.ブチラート、MeOH=メタノール、NaOtBu=ナトリウムtert.ブチラート、NEt3=トリエチルアミン、Pd/C=パラジウム担持炭、PdCl2(PPh3)2=ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、Pd(Ph3P)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、RT=室温、THF=テトラヒドロフラン、TFA=トリフルオロ酢酸。
【0105】
一般的所見
すべての反応は、アルゴン下で行なった。
分取HPLC〔例えば、RP−18、アセトニトリル(0.1%HCOOH)/水(0.1%HCOOH)、10〜95%アセトニトリル〕による最終アミンの精製により、対応するギ酸アミノ及び反応に用いられる対応するハロゲン化物又はメタンスルホン酸塩の混合物を得た。その比は常には決定されることはなく、最終的なアミノ塩の純度は、LC−MS後、80%より高かった。
【0106】
実施例1
1.1
1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−オールを、Moore;Capaldi; J.Org.Chem., 29, 1964, 2860又はHoenel, Michael; Vierhapper, FriedrichW.; J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1, 1980, 1933-1939.に従って、キノリン−6−オールから調製することができる。
【0107】
1.2
THF10ml中の1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−オール750mg(5mmol)に、4−クロロフェニルクロロホルマート950mg(5mmol)を添加した。溶液を室温で30分攪拌し、ピリジン0.5ml(6mmol)を添加し、溶液をさらに30分攪拌した。混合物を真空で濃縮し、EtOAc、水に溶解し、2M HClを添加した。無機相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2/MeOH 49:1を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル600mg(40%)を無色のガム状物として得た。MS:303(M,1Cl)。
【0108】
1.3
DMF4ml中の6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル304mg(1mmol)に、K2CO3(粉末状)420mg(3mmol)及び1,4−ジブロモブテン416mg(2mmol)を添加した。混合物を50℃で1時間攪拌し、EtOAc及び水で希釈した。2M HClを添加し、無機相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ヘキサン/EtOAc 9:1〜4:1を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、6−(4−ブロモ−ブタ−2−エニルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル250mg(46%)を無色のガム状物として得た。MS:436(MH+,1Br,1Cl)。
【0109】
1.4
アセトン5ml中の6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル245mg(0.8mmol)に、K2CO3(粉末状)323mg(2.3mmol)及び1,3−ジブロモプロパン0.21ml(2.1mmol)を添加した。混合物を還流で4時間攪拌し、濾過して濃縮した。残渣をEtOAc及び水に溶解し、無機相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、6−(3−ブロモ−プロポキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル210mg(61%)を無色の油状物として得た。MS:424(MH+,1Br,1Cl)。
【0110】
1.5
実施例1.4と同様に、6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル及び1,4−ジブロモブタンを変換して、6−(4−ブロモ−ブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステルを無色の油状物として得た。MS:438(MH+,1Br,1Cl)。
【0111】
1.6
実施例1.4と同様に、6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル及び1,5−ジブロモペンタン(80%)を変換して、6−(5−ブロモ−ペンチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステルを無色の油状物として得た。MS:451(M,1Br,1Cl)。
【0112】
1.7
DMF3ml中の6−(4−ブロモ−ブタ−2−エニルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル153mg(0.35mmol)に、N−アリルメチルアミン71mg(1mmol)及びK2CO3(粉末状)140mg(1mmol)を添加し、混合物を60℃で1時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、アセトン8mlを添加し、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。CH2Cl2/MeOH 9:1を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル95mg(64%)を無色の油状物として得た。MS:426(M,1Cl)。
【0113】
1.8
DMF5ml中の6−(3−ブロモ−プロポキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル210mg(0.49mmol)に、N−アリルメチルアミン191μl(2mmol)及びNaH106mg(4.2mmol,ヘキサン中50%)を添加した。混合物を室温で4時間攪拌し、エーテル及び水で抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2/MeOH 9:1を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、6−〔3−(アリル−メチル−アミノ)−プロポキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル70mg(34%)を無色の油状物として得た。MS:415(MH+,1Cl)。
【0114】
1.9
実施例1.8と同様に、6−(5−ブロモ−ペンチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル及びN−アリルメチルアミンを変換して、6−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステルを無色の油状物として得た。MS:443(MH+,1Cl)。
【0115】
1.10
6−(4−ブロモ−ブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル240mg(0.55mmol)及びN−アリルメチルアミン260μl(2.7mmol)をDMF5ml中で室温にて3時間攪拌した。混合物をエーテル及び水で抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2/MeOH 9:1を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル154mg(66%)を無色の油状物として得た。MS:429(MH+,1Cl)。
【0116】
実施例2
2.1
CH2Cl290ml中の1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−オール9.7g(65mmol)に、ジ−tert−ブチル−ジカーボナート13.7g(62.8mmol)を添加した。溶液を50℃で5時間、次いで室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、Et2Oに溶解した。希KHSO4水溶液を添加し、無機相をEt2Oで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2/MeOH 9:1を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル16.2g(99%)を明黄色の結晶として得た。MS:249(M)。
【0117】
2.2
アセトン200ml中の6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル11.6g(46.5mmol)に、K2CO3(粉末状)18.6g(134.8mmol)及び1,4−ジブロモブタン13.7g(115.7mmol)を添加した。混合物を還流で4時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。EtOAc及び水を添加し、無機相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ヘキサン/EtOAc 9:1を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、6−(4−ブロモ−ブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル11.1g(63%)を無色の油状物として得た。MS:383(M,1Br)。
【0118】
2.3
実施例2.2と同様に、6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及び1,4−ジブロモブテンを変換して、6−(4−ブロモ−ブタ−2−エニルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。MS:381(M,1Br)。
【0119】
2.4
実施例2.2と同様に、6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及び1,5−ジブロモペンタンを変換して、6−(5−ブロモ−ペンチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(63%)を無色の油状物として得た。MS:397(M,1Br)。
【0120】
2.5
実施例2.2と同様に、6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及び1,6−ジブロモヘキサンを変換して、6−(6−ブロモ−ヘキシルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(40%)を明緑色の油状物として得た。MS:412(MH+,1Br)。
【0121】
2.6
6−(5−ブロモ−ペンチルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.5g(3.75mmol)を、N−アリル−メチルアミン355mg(5mmol)及びK2CO3(粉末状)830mg(6mmol)を用いてDMF8ml中で60℃にて3時間処理した。混合物を真空で濃縮し、アセトンに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、CH2Cl2/MeOH 19:1を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、6−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.05g(72%)を無色の油状物として得た。MS:389(MH+)。
【0122】
2.7
実施例2.6と同様に、6−(6−ブロモ−ヘキシルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及びN−アリル−メチルアミンを変換して、6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色のガム状物として得た。MS:403(MH+)。
【0123】
2.8
実施例2.6と同様に、6−(4−ブロモ−ブタ−2−エニルオキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及びN−アリル−メチルアミンを変換して、6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。MS:373(MH+)。
【0124】
2.9
6−(4−ブロモ−ブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル5.0g(13.0mmol)を、DMF100ml中のN−アリル−メチルアミン3.66g(51.5mmol)を用いて50℃で30分処理した。混合物を真空で濃縮し、Et2O及び水に溶解した。無機層をEt2Oで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2/MeOH 10:1を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル3.6g(74%)を明黄色の油状物として得た。MS:375(MH+)。
【0125】
2.10
実施例2.9と同様に、6−(4−ブロモ−ブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及びジエチルアミンを変換して、6−(4−ジエチルアミノ−ブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。
【0126】
実施例3
3.1
CH2Cl25ml中の6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル3.64g(9.7mmol)を、TFA3.5mlを用いて0℃で処理し、溶液を40℃で1時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をNaHCO3の飽和水溶液とエーテルとの混合物に溶解した。無機相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、アリル−メチル−〔4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)−ブチル〕−アミン1.85g(69%)を得た。MS:275(MH+)。
【0127】
3.2
実施例3.1と同様に、6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを変換して、アリル−メチル−〔4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)−ブタ−2−エニル〕−アミン(粗)を橙色の油状物として得た。MS:273(MH+)。
【0128】
3.3
実施例3.1と同様に、6−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを変換して、アリル−メチル−〔5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)−ペンチル〕−アミン(82%)を明黄色の油状物として得た。MS:289(MH+)。
【0129】
3.4
実施例3.1と同様に、6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを変換して、アリル−メチル−〔6−(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)−ヘキシル〕−アミン(93%)を無色のガム状物として得た。MS:303(MH+)。
【0130】
3.5
実施例3.1と同様に、6−(4−ジエチルアミノ−ブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを変換して、ジエチル−〔4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)−ブチル〕−アミンを明褐色の油状物として得た。MS:277(MH+)。
【0131】
3.6
CH2Cl22ml中のアリル−メチル−〔4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)−ブタ−2−エニル〕−アミン54mg(0.2mmol)に、ヒューニッヒ塩基3滴及び4−クロロベンゼンスルホニルクロリド527mg(0.25mmol)を添加した。溶液を室温で2時間攪拌し、濃縮して、CH2Cl2/MeOH 19:1を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、アリル−{4−〔1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ〕−ブタ−2−エニル}−メチル−アミン70mg(78%)を黄色の油状物として得た。MS:447(MH+,1Cl)。
【0132】
3.7
実施例3.6と同様に、アリル−メチル−〔6−(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)−ヘキシル〕−アミン及び4−クロロベンゼンスルホニルクロリドを変換して、アリル−{5−〔1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ〕−ペンチル}−メチル−アミン(70%)を明黄色の油状物として得た。MS:462(M,1Cl)。
【0133】
3.8
CH2Cl22ml中のアリル−メチル−〔6−(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)−ヘキシル〕−アミン60.4mg(0.2mmol)に、ヒューニッヒ塩基1滴及びCH2Cl21ml中の4−クロロフェニルクロロホルマート57mg(0.3mmol)を添加した。溶液を室温で30分攪拌し、濃縮し、残渣をエーテル及びNaHCO3飽和水溶液に溶解した。無機相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2/MeOH 19:1を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、6−〔6−(アリル−メチル−アミノ)−ヘキシルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル46mg(50%)を無色の油状物として得た。MS:457(MH+,1Cl)。
【0134】
3.9
DMF1.4ml中のジエチル−〔4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)−ブチル〕−アミン70mg(0.25mmol)に、ヒューニッヒ塩基87μl(0.5mmol)及びクロロギ酸ベンジル54μl(0.38mmol)を添加した。溶液を室温で一晩攪拌し、濃縮し、残渣をエーテル及び0.1M NaOHに溶解した。無機相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄してNa2SO4で乾燥した。CH2Cl2/MeOH 5:1を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、6−(4−ジエチルアミノ−ブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸ベンジルエステル40mg(38%)を明黄色の油状物として得た。MS:411(MH+)。
【0135】
3.10
実施例3.9と同様に、ジエチル−〔4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)−ブチル〕−アミン及び4−クロロフェニルクロロホルマートを変換して、6−(4−ジエチルアミノ−ブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステルを無色の油状物として得た。MS:431(MH+,1Cl)。
【0136】
3.11
実施例3.9と同様に、ジエチル−〔4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)−ブチル〕−アミン及びクロロギ酸ヘキシルを変換して、6−(4−ジエチルアミノ−ブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸ヘキシルエステルを無色の油状物として得た。MS:405(MH+)。
【0137】
3.12
実施例3.9と同様に、ジエチル−〔4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)−ブチル〕−アミン及び4−ブロモフェニルクロロホルマートを変換して、6−(4−ジエチルアミノ−ブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸4−ブロモ−フェニルエステルを無色の油状物として得た。MS:475(MH+,1Br)。
【0138】
3.13
実施例3.9と同様に、ジエチル−〔4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)−ブチル〕−アミン及び4−フルオロフェニルクロロホルマートを変換して、6−(4−ジエチルアミノ−ブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸4−フルオロ−フェニルエステルを無色の油状物として得た。MS:415(MH+)。
【0139】
3.14
実施例3.9と同様に、アリル−メチル−〔4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)−ブタ−2−エニル〕−アミン及びクロロギ酸エチルを変換して、6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルを褐色の油状物として得た。MS:345(MH+)。
【0140】
実施例4
4.1
ピリジン2.5ml中の6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.0g(4mmol)に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物0.72ml(43.6mmol)を0℃で添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水及びEt2Oを添加し、無機相をEt2Oで抽出した。合わせた有機相を2M HCl及び水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ヘキサンを用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、6−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル850mg(56%)を黄色の固体として得た。MS:381(M)。
【0141】
4.2
ピペリジン5ml中の6−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル850mg(2.2mmol)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム128.0mg(0.1mmol)を添加した後、ヨウ化銅21.0mg(0.1mmol)を添加した。溶液を蒸発させ、アルゴンを流した後、4−ペンチノール210μl(2.2mmol)を80℃で45分かけて添加した。さらに4−ペンチノール0.2ml(2.1mmol)を添加し、溶液を2時間攪拌した。混合物を氷水に加え、2M HClで酸性化し、エーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2/MeOH 30:1を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製によって、6−(5−ヒドロキシ−ペンタ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル650mg(92%)を明褐色の油状物として得た。MS:316(MH+)。
【0142】
4.3
エタノール30ml中の6−(5−ヒドロキシ−ペンタ−1−イニル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル850mg(2.7mmol)を、10%Pd/Cの存在下で一晩水素化した。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、6−(5−ヒドロキシ−ペンチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル450mg(68%)を黄色の油状物として得た。MS:319(M)。
【0143】
4.4
CH2Cl215ml中の6−(5−ヒドロキシ−ペンチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル450mg(1.43mmol)に、メタンスルホニルクロリド0.15ml(1.9mmol)及びトリエチルアミン0.63ml(4.5mmol)を0℃で添加した。溶液を室温で2時間攪拌し、CH2Cl2で希釈し、1M HClを添加した。無機層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2/MeOH 30:1を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製によって、6−(5−メタンスルホニルオキシ−ペンチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル560mg(98%)を黄色の油状物として得た。MS:397(M)。
【0144】
4.5
DMF5ml中の6−(5−メタンスルホニルオキシ−ペンチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル560mg(1.4mmol)に、N−アリルメチルアミン2.5ml(26.0mmol)を添加した。溶液を70℃で2時間攪拌し、濃縮して水及びCH2Cl2に溶解した。2M NaOHを添加し、無機相をCH2Cl2で抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2/MeOH 20:1を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製によって、6−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル470mg(89%)を黄色の油状物として得た。MS:373(MH+)。
【0145】
4.6
実施例3.1と同様に、6−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをTFAを用いて処理することによって、アリル−メチル−〔5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−ペンチル〕−アミンを黄色の油状物として得た。MS:272(M)。
【0146】
4.7
実施例3.6と同様に、アリル−メチル−〔5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−ペンチル〕−アミンと4−クロロベンゼン−スルホニルクロリドとの反応によって、アリル−{5−〔1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル〕−ペンチル}−メチル−アミンを明黄色の油状物として得た。MS:447(MH+,1Cl)。
【0147】
4.8
実施例3.6と同様に、アリル−メチル−〔5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル)−ペンチル〕−アミンを4−ブロモベンゾールスルホニルクロリドで処理することによって、アリル−{5−〔1−(4−ブロモ−ベンゼンスルホニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イル〕−ペンチル}−メチル−アミンを明褐色の油状物として得た。MS:491(MH+,1Br)。
【0148】
実施例5
5.1
Gordon W. Gribble, JosephH. Hoffmann Synthesis 1977, 859-860によって記載された方法と同様に、以下の反応を行なった。5−ベンジルオキシインドール22.3g(0.1mol)の予め冷却した酢酸270ml溶液に、NaCNBH319g(0.3mol)を添加した。溶液を室温で2時間攪拌し、体積を3分の1まで減少させ、水300mlへ注いだ。KOHを冷却しながら添加し、溶液をエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、5−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール20.1g(89%)を無色の油状物として得た。MS:225(M)。
【0149】
5.2
CH2Cl2250ml中の5−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール20g(89mmol)を、ジ−tert−ブチルジカーボナート20g(91.6mmol)を用いて0℃で1時間、次いで室温で1時間処理した。混合物を濃縮し、エーテル及び0.5M HClで抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。粗物質をヘキサンを用いて粉末にし、5−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル23g(71%)を無色の固体として得た。MS:325(M)。
【0150】
5.3
メタノール250ml中の5−ベンジルオキシ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル23g(68.6mmol)を、10%Pd/C2.5gを用いて2時間水素化した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、MeOH/EtOAc 1:1を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル14.4g(90%)を無色の固体として得た。MS:235(M)。
【0151】
5.4
DMF12ml中の5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル514mg(2.3mmol)を、粉末にしたK2CO3830mg(6mmol)及び1,4−ジブロモブテン1070mg(5mmol)を用いて処理した。懸濁液を50℃で3時間攪拌し、室温まで冷却し、エーテル及び水で希釈した。水相をエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ヘキサン/EtOAc 9:1を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、5−(4−ブロモ−ブタ−2−エニルオキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル270mg(31%)を無色の固体として得た。MS:368(MH+,1Br)。
【0152】
5.5
DMF3ml中の5−(4−ブロモ−ブタ−2−エニルオキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル214mg(0.6mmol)を、N−アリルメチルアミン213mg(3mmol)を用いて50℃で0.5時間処理した。混合物をエーテル及び水で抽出した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させて、5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル180mg(83%)を黄色の油状物として得た。MS:359(MH+)。
【0153】
実施例6
6.1
酢酸25ml及びメタノール25ml中の5−ベンジルオキシインドール2.23g(10mmol)を10%Pd/C500mgを用いて水素化することにより、粗2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−オール2gを得た。
【0154】
6.2
THF10ml中の2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−オール0.7g(5mmol)に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン1.7ml(10mmol)及び4−クロロフェニル−クロロホルマート0.5ml(3.6mmol)を0℃で添加した。溶液を室温で1時間攪拌し、真空で濃縮した。残渣をエーテル/1M HClに再溶解し、無機相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。蒸発により、5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル420mg(29%)を無色の固体として得た。MS:289(M,1Cl)。
【0155】
6.3
アセトン5ml中の5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル290mg(1mmol)を、K2CO3(粉末状)320mg(3mmol)及び1,4−ジブロモブタン0.23ml(2mmol)で処理した。懸濁液を50℃で4時間攪拌し、室温まで冷却し、エーテル及び水で希釈した。水相をエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ヘキサン/EtOAc 9:1を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、5−(4−ブロモ−ブトキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル210mg(49%)を無色の固体として得た。MS:423(M,1Br,1Cl)。
【0156】
6.4
DMF2ml中の5−(4−ブロモ−ブトキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル106mg(0.25mmol)を、N−アリルメチルアミン71mg(1mmol)を用いて50℃で2時間処理した。混合物を濃縮し、CH2Cl2/MeOH 19:1を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル68mg(66%)を無色の固体として得た。MS:415(MH+,1Cl)。
【0157】
実施例7
7.1
アセトン90ml中の5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル9.41g(40mmol)を、K2CO3(粉末状)16.6g(6mmol)及び1,4−ジブロモブタン17.3g(5mmol)で処理した。懸濁液を50℃で4時間攪拌し、室温まで冷却し、濾過して濃縮した。CH2Cl2を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、5−(4−ブロモ−ブトキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル8.8g(60%)を無色の固体として得た。MS:370(MH+,1Br)。
【0158】
7.2
DMF10ml中の5−(4−ブロモ−ブトキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル8.8g(24mmol)を、N−アリルメチルアミン7.11g(100mmol)を用いて50℃で4時間処理した。溶液を真空で濃縮し、残渣をエーテル及び水に再溶解した。2M NaOHを添加し、無機相をエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。CH2Cl2/MeOH 19:1〜9:1の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより、5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル7.4g(85%)を無色の油状物として得た。MS:361(MH+)。
【0159】
7.3
実施例7.2と同様に、5−(4−ブロモ−ブトキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及びメトキシエチル−エチルアミンを変換して、5−{4−〔(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−ブトキシ}−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。MS:379(MH+)。
【0160】
7.4
実施例7.2と同様に、5−(4−ブロモ−ブトキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及びエチルアミノエタノールを変換して、5−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブトキシ}−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の油状物として得た。MS:379(MH+)。
【0161】
7.5
CH2Cl215ml中の5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル7.3g(20.2mmol)に、トリフルオロ酢酸10mlを0℃で添加した。混合物を還流で3時間攪拌し、真空で濃縮した。水及び2M NaOHを添加し、無機相をエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。蒸発により、アリル−〔4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルオキシ)−ブチル〕−メチル−アミン5.2g(98%)を橙色の油状物として得た。MS:261(MH+)。
【0162】
7.6
実施例7.5と同様に、5−{4−〔(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−ブトキシ}−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを変換して、〔4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルオキシ)−ブチル〕−(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミンを明褐色の油状物として得た。MS:279(MH+)。
【0163】
7.7
実施例7.5と同様に、5−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブトキシ}−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを変換して、2−{〔4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルオキシ)−ブチル〕−エチル−アミノ}−エタノールを明黄色の油状物として得た。MS:279(MH+)。
【0164】
7.8
ジオキサン0.5ml中の〔4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルオキシ)−ブチル〕−(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミン220mg(0.8mmol)を、ジオキサン0.5ml中のクロロ−チオギ酸(4−クロロ−フェニル)エステル186mg(0.9mmol)を用いて0℃で処理した。溶液を室温で3時間攪拌し、水及びエーテルで希釈し、NaHCO3飽和水溶液を添加した。無機層をエーテルで抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2/MeOH 19:1を用いたカラムクロマトグラフィーにより、5−{4−〔(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−ブトキシ}−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸O−(4−クロロ−フェニル)エステル230mg(64%)を黄色の粘稠油状物として得た。MS:449(MH+,1Cl)。
【0165】
7.9
実施例7.8と同様に、2−{〔4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルオキシ)−ブチル〕−エチルアミノ}−エタノール及びクロロ−チオギ酸(4−クロロ−フェニル)エステルを変換して、5−{4−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ブトキシ}−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸O−(4−クロロ−フェニル)エステルを黄色の粘稠油状物として得た。MS:449(MH+,1Cl)。
【0166】
7.10
実施例7.8と同様に、アリル−〔4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルオキシ)−ブチル〕−メチル−アミン及びクロロ−チオギ酸(4−クロロ−フェニル)エステルを変換して、5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸O−(4−クロロ−フェニル)エステルを明灰色のろう状固体として得た。MS:431(MH+,1Cl)。
【0167】
7.11
実施例7.8と同様に、アリル−〔4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イルオキシ)−ブチル〕−メチル−アミン及びクロロ−チオギ酸(4−クロロ−フェニル)エステルを変換して、5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸O−(4−フルオロ−フェニル)エステルを明黄色の粘稠油状物として得た。MS:415(MH+)。
【0168】
実施例8
8.1
CH2Cl250ml中の5−ブロモ−インドリン4g(20mmol)を、ジ−tert−ブチルジカーボナート4.4g(20mmol)を用いて室温で一晩処理した。反応混合物を真空で濃縮し、ヘキサンを用いて粉末にして、5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル5.3g(89%)を無色の固体として得た。MS:297(M,1Br)。
【0169】
8.2
ピペリジン25ml中の5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル3.73g(12.5mmol)に、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム722mg(0.63mmol)及びCuI 120mg(0.625mmol)を添加した。溶液にアルゴンを流し、80℃まで45分かけて加熱し、その間に4−ペンチノール0.9ml(9.4mmol)を添加した。追加の4−ペンチノール0.9ml(9.4mmol)を添加し、混合物を2時間攪拌し、氷水へ注ぎ、2M HClを添加した。無機相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。ヘキサン/EtOAc 4:1〜2:1を用いたシリカゲルでの精製により、5−(5−ヒドロキシ−ペンタ−1−イニル)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル3.0g(79%)を明褐色の固体として得た。MS:302(MH+)。(また以下を参照のこと:Stara,Irena G.; Stary, Ivo; Kollarovic, Adrian; Teply, Filip; Saman, David; Fiedler,Pavel. Coupling reactions of halobenzenes with alkynes. The synthesis of phenylacetylenesand symmetrical or unsymmetrical 1,2-diphenylacetylenes. Collect. Czech. Chem.Commun. (1999), 64(4), 649-672)。
【0170】
8.3
MeOH60ml中の5−(5−ヒドロキシ−ペンタ−1−イニル)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル2.8g(9.3mmol)を、10%Pd/Cを用いた水素化に供し、5−(5−ヒドロキシ−ペンチル)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル2.8g(定量的)を無色の粘稠油状物として得た。MS:305(M)。
【0171】
8.4
CH2Cl2100ml中の5−(5−ヒドロキシ−ペンチル)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル2.75g(9mmol)に、メタンスルホニルクロリド0.87ml(11mmol)及びトリエチルアミン3.8ml(27mmol)を0℃で添加した。溶液を真空で濃縮して、粗5−(5−メタンスルホニルオキシ−ペンチル)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の粘稠油状物として得た。MS:384(MH+)。粗物質をDMF5ml及びN−アリルメチルアミン5ml(50mmol)に溶解した。混合物を80℃で3時間加熱し、濃縮し、残渣を水及びエーテルに溶解し、2M NaOHを添加し、無機相をエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2:MeOH 9:1を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル2.5g(72%)を無色の液体として得た。MS:359(MH+)。
【0172】
8.5
CH2Cl25ml中の5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル2.45g(6.8mmol)を、TFA4mlを用いて0℃で処理した。溶液を室温で0.5時間、次いで40℃で1時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をエーテル及び水に溶解した。2M NaOHを添加し、無機相をエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、アリル−〔5−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ペンチル〕−メチル−アミン1.65g(94%)を明黄色の油状物として得た。MS:259(MH+)。
【0173】
8.6
CH2Cl22ml中のアリル−〔5−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ペンチル〕−メチル−アミン130mg(0.5mmol)に、ヒューニッヒ塩基0.34ml(2mmol)を添加した後、4−クロロフェニルクロロホルマート0.28ml(2mmol)を添加した。溶液を室温で30分攪拌し、濃縮して、0.1M NaOH及びエーテルに溶解した。無機相をエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2/MeOH 9:1を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル160mg(77%)を明黄色の油状物として得た。MS:413(MH+,1Cl)。
【0174】
8.7
ジオキサン0.5ml中のアリル−〔5−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ペンチル〕−メチル−アミン130mg(0.5mmol)を、クロロチオ−ギ酸−O−(4−クロロフェニル)−エステル0.072ml(0.5mmol)を用いて15℃で処理した。混合物を15分攪拌し、濃縮し、CH2Cl2/MeOH 99:1〜97:3の勾配を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸O−(4−クロロ−フェニル)エステル92mgを無色の油状物として得た。対応する酢酸塩を、CH2Cl2中の酢酸を用いて処理することによって調製し、5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸O−(4−クロロ−フェニル)エステル・酢酸101mgを明褐色の粘稠油状物として得た。MS:429(MH+,1Cl)。
【0175】
実施例9
対応するアミン0.153mmolの乾燥ジオキサン0.35ml溶液を、乾燥ジオキサン0.54ml中の対応するイソシアナート0.23mmolを用いて処理した。溶液を室温で一晩置いた。得られた反応混合物を、ギ酸0.15mlを用いて処理し、分取HPLC〔RP−18,アセトニトリル(0.1%HCOOH)/水(0.1%HCOOH),10〜95%アセトニトリル〕によって精製した。蒸発させた後、生じた化合物は、アミノホルマートとして得られた。
【0176】
【表1】
【0177】
実施例10
対応するアミン0.153mmolの乾燥ジオキサン0.35ml溶液を、乾燥ジオキサン0.54ml中のヒューニッヒ塩基(0.46mmol;3当量)及び対応するクロロホルマート0.2mmolを用いて処理した。溶液を室温で一晩置き、得られた反応混合物をギ酸0.15mlで処理し、分取HPLC〔RP−18,アセトニトリル(0.1%HCOOH)/水(0.1%HCOOH),10〜95%アセトニトリル〕によって精製した。蒸発させた後、生じた化合物は、アミノ塩酸塩とホルマートとの混合物として得られた。
【0178】
【表2】
【0179】
実施例11
対応するアミン0.133mmolの乾燥DMF0.5ml溶液を、対応する酸0.17mmol(1.3当量)、ヒューニッヒ塩基0.266mmol(2当量)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)0.266mmol(2当量)ならびに触媒量のヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(約0.02mmol)を用いて連続して処理した。溶液を室温で一晩置いた。得られた反応混合物をギ酸0.15mlで処理し、分取HPLC〔RP−18,アセトニトリル(0.1%HCOOH)/水(0.1%HCOOH),10〜95%アセトニトリル〕によって精製した。蒸発させた後、生じた化合物は、アミノ塩酸塩とホルマートとの混合物として得られた。
【0180】
【表3】
【0181】
実施例12
対応するアミン0.133mmolの溶液を、乾燥ジオキサン0.35ml中の対応するイソチオシアネート0.17mmol(1.3当量)を用いて処理した。溶液を室温で一晩置き、ギ酸0.15mlで処理し、分取HPLC〔RP−18,アセトニトリル(0.1%HCOOH)/水(0.1%HCOOH),10〜95%アセトニトリル〕によって精製した。対応する画分を蒸発させた後、この化合物は、アミノホルマートとして得られた。
【0182】
【表4】
【0183】
実施例13
対応するアミン0.14mmolの乾燥ジオキサン0.5ml溶液を、対応するクロロチオノホルマート0.14mmolの乾燥ジオキサン0.35ml溶液で処理した。溶液を室温で一晩置き、ギ酸0.15mlで処理し、分取HPLC〔RP−18,アセトニトリル(0.1%HCOOH)/水(0.1%HCOOH),10〜95%アセトニトリル〕によって精製した。対応する画分を蒸発させた後、化合物は、アミノ塩酸塩とホルマートとの混合物として得られた。
【0184】
【表5】
【0185】
実施例14
対応するアミン0.135mmolの乾燥ジオキサン0.75ml溶液を、トリエチルアミン5当量で処理した後、対応するスルファモイルクロリド0.175mmol(1.3当量)の乾燥ジオキサン0.25ml溶液で処理した。懸濁液を室温で一晩置き、ギ酸0.15mlで処理し、分取HPLC〔RP−18,アセトニトリル(0.1%HCOOH)/水(0.1%HCOOH),10〜95%アセトニトリル〕によって精製した。対応する画分を蒸発させた後、生じた化合物は、アミノ塩酸塩とホルマートとの混合物として得られた。
【0186】
【表6】
【0187】
実施例15
スルファモイルクロリドを、以下の手順に従って調製した。対応するアミン3当量を、CH2Cl2(1ml/mmol)に溶解し、氷浴中に置いた。クロロスルホン酸(1当量)のCH2Cl2(0.5ml/mmol)溶液を、ゆっくりと添加した(30分)。反応混合物を0℃でさらに30分攪拌した。その後、氷浴をはずし、攪拌を室温で1時間続けた。沈殿を濾過によって収集し、高真空下で乾燥した。この塩をトルエン(1ml/mmolアミン)に懸濁させ、PCl5(1当量)を添加した。混合物を75℃で2時間攪拌し、室温まで冷却し、濾過した。固体残渣をトルエンで洗浄した。濾液を蒸発させ、高真空下で乾燥した。得られた粗スルファモイルクロリドを、さらに精製することなく次の工程で使用した。以下のスルファモイルクロリドを、対応するアミンから調製した:フェニルスルファモイルクロリド、2,4−ジフルオロ−フェニルスルファモイルクロリド、2,5−ジフルオロ−フェニルスルファモイルクロリド、3,4−ジフルオロ−フェニルスルファモイルクロリド、3−フルオロフェニル−スルファモイルクロリド、4−フルオロ−フェニルスルファモイルクロリド、4−クロロ−フェニルスルファモイルクロリド、4−ブロモ−フェニルスルファモイルクロリド、4−メチル−フェニルスルファモイルクロリド、4−トリフルオロメチル−フェニルスルファモイルクロリド、4−シアノ−フェニルスルファモイルクロリド、4−メトキシ−フェニルスルファモイルクロリド、ブチルスルファモイルクロリド。
【0188】
実施例16
16.1
CH2Cl2160ml中の3−フルオロアニリン33.3g(0.3mol)に、0.7M NaHCO3水溶液450mlを添加した。得られた混合物を、クロロギ酸メチル34.6ml(0.41mol)を20分以内に滴下して処理した。一晩攪拌した後、層を分離し、有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒の約60%を蒸発させた後、ヘキサン600mlを添加し、それによって、(3−フルオロ−フェニル)−カルバミン酸メチルエステルが無色の固体として沈殿し、これを濾別し、真空で乾燥した(41g(81%))。
【0189】
この固体をアセトニトリル600mlに溶解し、N−ブロモスクシンイミド50g(0.28mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸2.13ml(0.024mol)で続けて処理した。室温で12時間攪拌した後、溶媒の約50%を蒸発させ、得られた混合物をEtOAc1000mlで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及び飽和NaCl水溶液で続けて洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサン/EtOAc 8:1次いで2:1を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにかけて、(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−カルバミン酸メチルエステル39g(64%)を無色の固体として得た。この固体をアセトニトリル390mlに溶解し、N−ヨードスクシンイミド39g(0.172mol)及びトリフルオロメタンスルホン酸1.4ml(0.016mol)を用いて続けて0℃で処理し、室温で10時間攪拌し続けた。反応混合物を0℃まで冷却することによって、(4−ブロモ−5−フルオロ−2−ヨード−フェニル)−カルバミン酸メチルエステルが無色の結晶として沈殿し、これを濾別し、乾燥した(26.7g,44%)。濾液をヘキサン600mlで希釈した後、飽和NaHCO3水溶液及び0.5M NaS2O3水溶液で続けて洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣をアセトニトリル中で再結晶し、さらなる(4−ブロモ−5−フルオロ−2−ヨード−フェニル)−カルバミン酸メチルエステル6.3g(12%)を得た(全量:33g,56%)。MS:373(M,1Br)。
【0190】
16.2
トリエチルアミン中のPd(PPh3)2Cl270mg(0.1mmol)とCuI 27mg(0.142mmol)との混合物を、アルゴン下で20分還流し、0℃まで冷却し、(4−ブロモ−5−フルオロ−2−ヨード−フェニル)−カルバミン酸メチルエステル7g(0.019mmol)で処理し、室温で10分攪拌し、エチニルトリメチルシラン2.95(0.021mmol)で処理し、室温で1時間攪拌した。2M HCl水溶液及び氷を添加し、混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をH2O及び飽和NaCl水溶液で続けて洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物をtert−ブタノール50mlに溶解し、KOH3.2g(0.023mol)で処理し、得られた混合物を1.5時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣を氷水とEt2Oとの間で分配した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、ヘキサン/EtOAc 9:1を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、5−ブロモ−6−フルオロ−1H−インドール3.2g(80%)を得た。MS:213(M,1Br)。
【0191】
16.3
5−ブロモ−6−フルオロ−インドール2.1g(9.81mmol)のDMF35ml溶液に、KOtBu1.54g(13.76mmol)及びジ−tert−ブチルカーボナート3.0g(13.76mmol)を添加し、溶液を室温で1時間、次いで60℃で30分攪拌した。混合物を水へ注ぎ、2M HCl水溶液で酸性化し、Et2Oで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、ヘキサン/EtOAc 49:1を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、5−ブロモ−6−フルオロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル2.6g(84%)を無色の液体として得た。MS:313(M,1Br)。
【0192】
16.4
ピペリジン25ml中の5−ブロモ−6−フルオロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル3.04g(9.67mmol)と、Pd(PPh3)4670mg(0.58mmol)と、CuI 111mg(0.58mmol)との混合物を、60℃まで加熱し、4−ペンチン−1−オール1.61ml(1.80mmol)で処理し、80℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を水へ注ぎ、2M HCl水溶液で酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、CH2Cl2を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、6−フルオロ−5−(5−ヒドロキシ−ペンタ−1−イニル)−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル2.6g(85%)を橙色の粘稠油状物として得た。MS:318(MH+)。
【0193】
16.5
6−フルオロ−5−(5−ヒドロキシ−ペンタ−1−イニル)−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル950mg(0.3mmol)のEtOH20ml溶液を、飽和NaOH水溶液2mlで処理し、60℃で2時間攪拌した。溶媒の75%を蒸発させ、得られた混合物を水5mlへ注ぎ、2M HCl水溶液で酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、CH2Cl2を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、5−(6−フルオロ−1H−インドール−5−イル)−ペンタ−4−イン−1−オール550mg(84%)を明黄色の粘稠油状物として得た。MS:218(M)。
【0194】
16.6
5−(6−フルオロ−1H−インドール−5−イル)−ペンタ−4−イン−1−オール109mg(0.5mmol)のAcOH/TFA 2:1の3ml溶液を、0℃まで冷却し、NaCNBH3で処理し、室温で1時間攪拌した。混合物を氷水へ注ぎ、2M NaOHの添加によって強アルカリ性にし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、CH2Cl2/MeOH 49:1を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、5−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ペンタ−4−イン−1−オール80mg(73%)を無色の油状物として得た。MS:220(MH+)。
【0195】
16.7
5−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ペンタ−4−イン−1−オール99mg(0.45mmol)及びN−エチルジイソプロピルアミン0.155ml(0.90mmol)のCH2Cl22ml溶液を、4−クロロフェニルクロロホルマート0.125ml(0.90mmol)で処理し、室温で1時間攪拌した。混合物を水へ注ぎ、EtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、CH2Cl2/MeOH 49:1を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、6−フルオロ−5−(5−ヒドロキシ−ペンタ−1−イニル)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル125mg(74%)を明黄色の粘稠油状物として得た。MS:374(MH+,1Cl)。
【0196】
16.8
実施例16.7と同様に、5−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−ペンタ−4−イン−1−オール及びトルエン−4−スルホニルクロリドにより、5−〔6−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル〕−ペンタ−4−イン−1−オールを得た。MS:374(MH+,1Cl)。
【0197】
16.9
6−フルオロ−5−(5−ヒドロキシ−ペンタ−1−イニル)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル120mg(0.321mmol)と
N−エチルジイソプロピルアミン0.164ml(0.96mmol)とのCH2Cl22ml溶液を、メタンスルホニルクロリド0.03ml(0.385mmol)で処理し、室温で1時間攪
拌した。混合物をEt2Oへ注ぎ、0.5M HClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾
燥し、溶媒を蒸発させ、CH2Cl2を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、6−フルオロ−5−(5−メタンスルホニルオキシ−ペンタ−1−イニル)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル91mg(61%)を
無色の油状物として得た。MS:452(MH+,1Cl)。
【0198】
16.10
6−フルオロ−5−(5−メタンスルホニルオキシ−ペンタ−1−イニル)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル30mg(0.066mmol)とN−メチルアリルアミン0.1ml(0.10mmol)とのDMF0.5ml溶液を、80℃で2時間攪拌した。混合物を0.5M NaOH水溶液へ注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、EtOAc/MeOH/NEt3 10:1:0.1を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンタ−1−イニル〕−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル19mg(67%)を明褐色の油状物として得た。MS:427(MH+,1Cl)。
【0199】
16.11
実施例16.10と同様に、6−フルオロ−5−(5−メタンスルホニルオキシ−ペンタ−1−イニル)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル及び2−(メチルアミノ)エタノールを変換して、6−フルオロ−5−{5−〔(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−ペンタ−1−イニル}−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステルを無色の油状物として得た。MS:430(M,1Cl)。
【0200】
16.12
実施例16.11と同様に、6−フルオロ−5−(5−メタンスルホニルオキシ−ペンタ−1−イニル)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル及び2(エチルアミノ)エタノールを変換して、5−{5−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ペンタ−1−イニル}−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステルを無色の油状物として得た。MS:445(MH+,1Cl)。
【0201】
16.13
5−〔6−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル〕−ペンタ−4−イン−1−オール50mg(0.141mmol)とジイソプロピルエチルアミン0.072ml(0.42mmol)とのCH2Cl22ml溶液を、メタンスルホニルクロリド0.033ml(0.42mmol)を用いて0℃で処理し、室温で1時間攪拌した。0.1M HCl水溶液を添加し、Et2Oで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させることにより、メタンスルホン酸5−〔6−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル〕−ペンタ−4−イニルエステル60mgを褐色の油状物として得、そのうち12mgをDMF0.5mlに溶解し、2−(メチルアミノ)エタノール0.043ml(0.053mmol)で処理し、80℃で2時間攪拌した。溶媒及び過剰の2−(メチルアミノ)エタノールを蒸発させ、EtOAc/MeOH/NEt3 10:1:0.1を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、2−({5−〔6−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル〕−ペンタ−4−イニル}−メチル−アミノ)−エタノール10mg(82%)を明黄色の油状物として得た。MS:431(MH+)。
【0202】
16.14
実施例16.13と同様に、5−〔6−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル〕−ペンタ−4−イン−1−オール及び2−(メチルアミノ)エタノールの代わりに2−(エチルアミノ)エタノールを変換して、2−(エチル−{5−〔6−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル〕−ペンタ−4−イニル}−アミノ)−エタノールを明黄色の油状物として得た。MS:445(MH+)。
【0203】
実施例17
17.1
AcOH0.5ml中の5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンタ−1−イニル〕−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸4−クロロ−フェニルエステル5mg(0.013mmol)を、10%Pd/C5mgの存在下で、常圧で12時間水素化分解した後、濾過し、AcOHを蒸発させ、残渣をEt2Oと0.5M NaOHとの間で分配し、有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、EtOAc/MeOH/NEt3 10:1:0.1を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、6−フルオロ−5−〔5−(メチル−プロピル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸フェニルエステル3mg(64%)を黄色の油状物として得た。MS:399(MH+)。
【0204】
17.2
実施例17.1と同様に、2−({5−〔6−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル〕−ペンタ−4−イニル}−メチル−アミノ)−エタノールの水素化分解により、2−({5−〔6−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル〕−ペンチル}−メチル−アミノ)−エタノールを得た。MS:435(MH+)。
【0205】
実施例A
以下の成分を含有する錠剤を、通常の方法で製造することができる:
【0206】
【表7】
【0207】
実施例B
以下の成分を含有するカプセルを、通常の方法で製造することができる:
【0208】
【表8】
【0209】
実施例C
注射液は、以下の組成を有することができる:
【0210】
【表9】
Claims (31)
- 式(I):
Uは、O又は孤立電子対であり、
Vは、a)O、S、NR1又はCH2であり、かつLは、低級アルキレン又は低級アルケニレンであるか、あるいはVは、b)−CH=CH−又は−C≡C−であり、かつLは、低級アルキレン又は単結合であり、
Wは、CO、COO、CONR2、CSO、CSNR2、SO2又はSO2NR2であり、
Xは、水素、あるいは1個以上の任意のハロゲン及び/又は低級アルキル置換基であり、
mは、1又は2であり、
nは、0〜7であり、
A1は、水素、低級アルケニル、又は場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ若しくはチオ−低級アルコキシにより置換されている低級アルキルであり、
A2は、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、又は場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ若しくはチオ−低級アルコキシにより置換されている低級アルキルであり、
A3及びA4は、相互に独立に、水素又は低級アルキルであるか、あるいは
A1とA2又はA1とA3は、相互に結合して環を形成し、かつ−A1−A2−又は−A1−A3−は、場合によりR3により置換されている、低級アルキレン又は低級アルケニレンであり、ここで、−A1−A2−又は−A1−A3−の1個の−CH2−基は、場合によりNR4、S又はOにより置き換えられることができ、
A5は、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、へテロシクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、へテロアリール、へテロアリール−低級アルキル、場合によりヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、場合によりヒドロキシにより置換されているアルケニル、又は場合によりヒドロキシにより置換されているアルカジエニルであり、
R3は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオ−低級アルコキシ、N(R5,R6)、又は場合によりヒドロキシにより置換されている低級アルキルであり、
R1、R2、R4、R5及びR6は、相互に独立に、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び/又は薬学的に許容しうるエステル。 - Uが、孤立電子対である、請求項1記載の化合物。
- Vが、O又はCH2であり、Lが、低級アルキレン又は低級アルケニレンである、請求項1又は2記載の化合物。
- Vが、−C≡C−であり、Lが、低級アルキレン又は単結合である、請求項1又は2記載の化合物。
- nが、0である、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- A1が、低級アルキルである、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- A1が、メチル又はエチルである、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- A2が、低級アルケニル、又は場合によりヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている低級アルキルである、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- A2が、2−プロペニル又は2−ヒドロキシ−エチルである、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- A1とA2が、相互に結合して環を形成し、かつ−A1−A2−が、場合によりR3により置換されている、低級アルキレン又は低級アルケニレンであり、ここで、−A1−A2−の1個の−CH2−基が、場合によりNR4、S又はOにより置き換えられることができ、ここで、R3及びR4が、請求項1と同義である、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- A3が、水素である、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
- A4が、水素である、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物。
- A5が、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、へテロシクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、へテロアリール、へテロアリール−低級アルキル、又は場合によりヒドロキシ若しくは低級アルコキシにより置換されている低級アルキルである、請求項1〜12のいずれか1項記載の化合物。
- A5が、場合により、フッ素及び塩素からなる群より独立に選択される1〜3個の置換基により置換されている、フェニル又はベンジルであるか、あるいはA5が、低級アルキルである、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
- A5が、フェニル、4−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、ブチル又はペンチルである、請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物。
- Wが、COO、CONR2、CSO又はCSNR2であり、R2が、水素である、請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物。
- Xが、水素である、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物。
- Xが、フッ素である、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物。
- 下記:
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 O−(4−クロロ−フェニル)エステル、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 O−(4−クロロ−フェニル)エステル、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 4−クロロ−フェニルエステル、
6−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブタ−2−エニルオキシ〕−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸 (4−フルオロ−フェニル)−アミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 4−フルオロ−ベンジルアミド、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 4−クロロ−ベンジルアミド、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 (4−フルオロ−フェニル)−アミド、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 O−(4−フルオロ−フェニル)エステル、
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 (4−クロロ−フェニル)−アミド、
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 (2−メチル−ブチル)−アミド、及び
5−〔4−(アリル−メチル−アミノ)−ブトキシ〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボチオ酸 ブチルアミド
からなる群より選択される請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び/又は薬学的に許容しうるエステル。 - 下記:
5−〔5−(アリル−メチル−アミノ)−ペンタ−1−イニル〕−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 4−クロロ−フェニルエステル、
5−{5−〔エチル−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ペンタ−1−イニル}−6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 4−クロロ−フェニルエステル、
6−フルオロ−5−〔5−(メチル−プロピル−アミノ)−ペンチル〕−2,3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸 フェニルエステル
からなる群より選択される請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物、並びにその薬学的に許容しうる塩及び/又は薬学的に許容しうるエステル。 - 請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物の製造方法であって、
a)式(II):
b)式(III):
c)式(IV):
d)式(V):
e)式(VI):
場合により、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物を、薬学的に許容しうる塩に変換すること、並びに
場合により、Uが孤立電子対である請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物を、UがOである対応する化合物に変換すること
を含む方法。 - 請求項21記載の方法により製造される、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物と、薬学的に許容しうる担体及び/又は補助剤とを含む医薬組成物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物。
- OSCに関連する疾患の治療及び/又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物。
- 高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び/又は過増殖性障害のようなOSCに関連する疾患の治療及び/又は予防のための、並びに/あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び/又は予防のための方法であって、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴とする方法。
- OSCに関連する疾患の治療及び/又は予防のための、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び/又は過増殖性障害の治療及び/又は予防のための、並びに/あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び/又は予防のための、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物の使用。
- OSCに関連する疾患の治療及び/又は予防用の医薬の製造のための、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、血管疾患、真菌症、寄生虫感染症、胆石、腫瘍及び/又は過増殖性障害の治療及び/又は予防用、並びに/あるいは耐糖能障害及び糖尿病の治療及び/又は予防用の医薬の製造のための、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 実質的に本明細書に記載されている、新規な化合物、製造方法及び方法並びにこのような化合物の使用。
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