CN101128427B - 用作ccr2b拮抗剂的杂环化合物 - Google Patents

用作ccr2b拮抗剂的杂环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101128427B
CN101128427B CN200580048668.2A CN200580048668A CN101128427B CN 101128427 B CN101128427 B CN 101128427B CN 200580048668 A CN200580048668 A CN 200580048668A CN 101128427 B CN101128427 B CN 101128427B
Authority
CN
China
Prior art keywords
piperazine
carbonyl
methane amide
dichlorophenyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN200580048668.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101128427A (zh
Inventor
贾斯廷·F·鲍尔
杰弗里·P·波伊泽
保罗·特纳
戴维·沃特森
乔恩·温特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0520325A external-priority patent/GB0520325D0/en
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Priority claimed from PCT/GB2005/004895 external-priority patent/WO2006067401A1/en
Publication of CN101128427A publication Critical patent/CN101128427A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101128427B publication Critical patent/CN101128427B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明披露式(I)Q-L-W-C(＝X)-Z-P的化合物及其药用盐或溶剂化物，式中Q为式-N(R1)(R2)的胺；L为烷基或杂环烷基连接基；W是包含环原子Y1和Y2的6-或7-元脂族环，该环原子Y1和Y2分别与基团L和C(X)相连并且独立地选自N和C；X为O，N，N-CN或S；Z为NR3；P为任选取代的单环或双环芳基或杂芳基；该化合物及其药用盐或溶剂化物可用于治疗C-C趋化因子介导的病症。

Description

用作CCR2B拮抗剂的杂环化合物
本发明涉及包含下述化合物的药物组合物，该化合物通过CCR2b受体(对MCP-1是一种已知配体)的拮抗作用而起作用，并因此可用于治疗由这些受体介导的炎性疾病。这些化合物包含环状芳香部分。本发明还涉及用于该组合物的新化合物，制备它们的方法，用于制备它们的中间体，和它们作为治疗剂的用途。
趋化因子(Chemokines)在各种疾病和失调的免疫和炎性反应中起着重要作用，这些疾病和失调包括类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化和其它自身免疫病变如炎症性肠病(inflammatorybowel disease)、糖尿病、哮喘(asthma)和变应性疾病(allergic disease)。趋化因子也在血管生成中起作用，并且趋化因子的调节可有益于癌症的治疗。趋化因子是被分泌的小分子，其属于不断增加的8-14kDa蛋白超家族，该家族特征为保守的4个半光氨酸基序。趋化因子超家族可分成显示出特征性结构基序的两类主要家族Cys-X-Cys(C-X-C)和Cys-Cys(C-C)。这两个家族是根据半光氨酸残基NH-近端对之间的单个氨基酸插入和序列相似性来区分的。
C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞的有效化学引诱物(chemoattractants)如单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTE(调节活性、正常T细胞表达和分泌)、嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)和巨噬细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效化学引诱物和活化剂，例如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。
研究表明趋化因子的作用是通过G蛋白-偶联受体亚科介导的，其中这些受体被称为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5和CX3CR1。由于调节这些受体的药物可用于治疗上述提及的那些疾病和失调，因此这些受体表现了较好的药物开发目标。
美国专利US 5712270记载了一系列可用于治疗神经系统疾病的三唑衍生物。
WO 03/072197(Pfizer)公开了联哌啶衍生物，其可用作乙酰辅酶A羧化酶抑制剂，用于治疗心血管病症。
申请人发现一类化合物，该化合物包含环状部分，并对C-C趋化因子受体，特别是CCR2b受体具有有用的拮抗作用。
本发明提供下式(I)化合物，或其药用盐或溶剂化物
Q-L-W-C(＝X)-Z-P            (I)
式中
Q为式-N(R1)(R2)的胺，其中R1和R2独立地选自氢(条件是R1和R2两者不同时为氢)，C1-6烷基，C3-7环烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，环原子和链原子至多为14的环烷基-烷基，环原子至多为7的杂环基，环原子和链原子至多为14的杂环基-烷基，环原子至多为14的杂环基-环烷基，环原子和链原子至多为20的杂环基-杂环基-烷基，环原子和链原子至多为20的杂环基-芳基-烷基，环原子至多为20的杂环基-芳基；环原子和链原子至多为14的芳基-烷基，环原子和链原子至多为20的芳基-杂环基-烷基，环原子和链原子至多为14的芳基-氧基-烷基，环原子至多为14的芳基-环烷基，环原子和链原子至多为20的芳基-芳基-烷基；以及
其中各链或各环任选独立地被至多3个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自：卤素，羟基，C1-6烷基，任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基，氰基，C1-4烷基磺酰基，三氟甲基，羧基，C1-4烷氧基羰基，C1-2烷氧基羰基苯基，苯基，NH2，NO2，＝O，C1-4烷基羰基，环原子至多为10的C3-7环烷基-杂芳基，且杂芳环的氮原子可以被氧基(oxide group)取代，
或者R1和R2与Q中的氮原子一起表示4～7元的饱和环，该饱和环任选包含选自O、N或S中的另外的杂原子，并且任选被至多3个各自独立地选自上面列举的取代基所取代；
L为连接基，包括C1-6烷基，C1-6烷基-C4-10环烷基，或者C4-10环烷基-C1-6烷基，其中在每种情况下，所述烷基和/或环烷基还可包括1、2或3个独立选自N、O、S的杂原子，和/或＝O基团；
或者L与胺Q中的氮原子和R2一起表示杂环基或杂环基-C1-6烷基，其中该杂环基为环原子至多为10的杂环基，而且其中除了胺Q中的氮原子之外，该杂环基和/或烷基可任选包含1或2个独立选自O、N或S中的另外的杂原子和/或＝O基团；及其中各链或各环任选独立地被羟基，卤素或C1-4烷基取代；
条件是
(i)若L为如上定义的C5-7环烷基-C1烷基，则Q不为具有两个氮杂原子的饱和杂环，且Q是未取代的或者在环氮杂原子上被保护基取代，及
(ii)若L表示如上定义的杂环基-C1-6烷基且该杂环基不包含另外的杂原子，则R1不表示具有单个氮杂原子的饱和杂环，而且该环是未取代的或者在氮杂原子上具有保护基；
W为6-或7-元脂族环，其包括环原子Y1和Y2并分别通过Y1和Y2与基团L和C(＝X)相连，Y1和Y2独立地选自N和C，而且如果Y1和Y2均为N或者均为C，那么W在任意环原子上任选被1、2或3个独立选取的R1基团所取代，或者被在两个环碳原子之间的C2桥所取代；及如果Y1为C且Y2为N，那么Y1任选被羟基或卤素取代；
X为O，N，N-CN或S；
Z为NR3，其中R3为氢或C1-4烷基，或者当Y2为N时，Z也可以为O；
P为环原子至多为20的单环或双环C5-10芳基或杂芳基，其各自任选被1、2或3个独立选自下列的取代基取代：卤素，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基(C1-4thioalkyl)，三氟甲硫基，羧基C1-4烷基，及NO2，
或者P任选被苯基、苯氧基或碳原子至多为10的芳烷氧基取代，所述苯基、苯氧基或碳原子至多为10的芳烷氧基各自任选被1或2个上面对P而列举的任何其它取代基取代。
式(I)化合物可用于治疗其中趋化因子受体属于C-C受体亚科的疾病，更优选目标趋化因子受体为CCR2受体。
CCR2是单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的受体。MCP-1是介导白细胞趋化反应和激活的促炎蛋白(pro-inflammatory protein)的趋化因子家族的一元。MCP-1是C-C趋化因子，其为有效的T细胞和单核细胞化学引诱物。MCP-1已牵涉到大量的炎性疾病的病理生理学，包括类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化和炎症性肠病。
MCP-1通过CCR2受体起作用。MCP-2、MCP-3和MCP-4也可至少部分地通过此受体起作用。因此在本说明书中，当提到“MCP-1的抑制或拮抗作用”或“MCP-1介导的效果”时，这包括MCP-2和/或MCP-3和/或MCP-4介导效果的抑制或拮抗作用，同时MCP-2和/或MCP-3和/或MCP-4通过CCR2受体起作用。
另外，我们还发现一些式(I)化合物还调节CCR5受体的功能。CCR5受体被表达在T-淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、小神经胶质细胞和其他细胞类型上。这些细胞检测并且响应于若干趋化因子，主要有“调节活化、正常T表达和分泌”(RANTES，CCL5)、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)MIP-1α(CCL3)与MIP-1β(CCL4)和单核细胞趋化蛋白-2(MCP-2，CCL8)。
这导致免疫系统细胞募集至疾病部位。在很多疾病中，正是这些表达CCR5的细胞直接或间接地对组织损伤有作用。所以，抑制这些细胞的募集在多种疾病中是有益的。
CCR5也是HIV-1和其他病毒的共同受体，允许这些病毒进入细胞。用CCR5拮抗剂阻滞该受体或者用CCR5激动剂诱导受体内在化(receptorinternalization)可保护细胞不受病毒感染。
适宜地，在式(I)化合物或其药用盐或溶剂化物中，每个取代基均独立地选自下面列举的取代基或者它们的组合。
Q为式-N(R1)(R2)的胺，其中R1和R2独立地选自氢(条件是R1和R2两者不同时为氢)，C1-4烷基，C3-6环烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，环和链原子至多10个的环烷基-烷基，环原子至多6个的杂环基，环和链原子至多10个的杂环基-烷基，环原子至多12个的杂环基-环烷基，环原子和链原子至多为14的杂环基-杂环基-烷基，环原子和链原子至多为14的杂环基-芳基-烷基，环原子至多12个的杂环基-芳基，环和链原子至多10的芳基-烷基，环原子和链原子至多为14的芳基-杂环基-烷基，环和链原子至多12个的芳基-氧基-烷基，环原子至多12个的芳基-环烷基，环原子和链原子至多为14的芳基-芳基-烷基；以及
其中各链或各环任选独立地被至多3个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤素，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基(任选被C1-2烷氧基取代)，氰基，C1-2烷基磺酰基，三氟甲基，羧基，羧基-C1-2烷基，羧基-苄基，苯基，NH2，NO2，羰基-C1-2烷基，C3-6环烷基，环原子至多6个的杂环基，且杂芳环的氮原子可任选被氧基取代。
或者R1和R2与Q一起表示5～6元饱和环，该饱和环任选包含其它的选自O、N或S的杂原子，并任选被C1-2烷基、卤素或羟基取代；
L为连接基(linker)，包括直链的C1-4烷基或C4-8环烷基-烷基，其中每种情况下所述烷基或环烷基还可包含选自N、O或S的杂原子，和/或羰基，
或者L与胺Q中的氮原子和R2一起表示杂环基烷基如环和链原子至多8个的饱和杂环基，其中除了胺Q中的氮原子之外，该杂环和/或烷基还可以包含1或2个独立选自O、N或S中的另外的杂原子，和/或羰基；及其中各链或各环任选独立地被羟基、卤素或C1-4烷基取代；
W为6-或7-元脂族环，其包含环原子Y1和Y2，并分别通过Y1和Y2与基团L和C(＝X)相连，其中W在任意环原子上任选被1、2或3个独立选自C1-4烷基、羟基、＝O或卤素的基团取代；
Y1和Y2独立地选自N和C；
X为N，O或S；
Z为NR3，其中R3为氢或C1-2烷基，或者当Y2为N时，Z也可以为O，
P为环原子至多为10的单环或双环的C5-10芳基或杂芳基，它们中的每一个任选被1、2或3个独立选自下列的取代基取代：卤素，C1-3烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，苯基，苯氧基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，三氟甲硫基，C1-3烷氧基羰基，及NO2；
或者P任选被苯基，苯氧基，或者碳原子至多为10个的芳烷氧基取代，它们各自任选被1或2个独立选取的卤素、C1-3烷基或羟基取代。
更适宜地，在式(I)化合物中
Q为式-N(R1)(R2)的仲胺或叔胺，式中R1和R2为独立地选自下列中的任一种或其组合：氢，甲基，乙基，丙基，丙烯基，丙炔基，异丙基，环丙基甲基，环丙基乙基，丁基，叔丁基，环戊基甲基，环戊基乙基，环己基，环己基甲基，环己基乙基，苄基，苯乙基，苯丙基，噻吩基乙基，噻吩基甲基，呋喃基乙基，呋喃基甲基，吡咯烷基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基乙基，吡咯基甲基，吡啶基乙基，吡啶基甲基，噻唑基乙基，噻唑基甲基，苯并咪唑，异噁唑，异噁唑基乙基，咪唑基乙基，咪唑基甲基，吡唑基乙基，吡唑基甲基，吲哚基甲基，吲哚基乙基，二氢吲哚基甲基，哌啶基甲基，哌嗪基甲基，吗啉基，吗啉基甲基，哒嗪基，哒嗪基甲基，嘧啶基，嘧啶基甲基；及其中各链或各环任选独立地被1或2个独立选取的下列基团取代：氟，羟基，羟甲基，甲基，甲氧基，乙基，乙氧基，丙烯基，羧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氰基，或者甲磺酰基，
或者R1和R2与Q一起表示哌啶，吗啉或吡咯啉(pyrroline)；
L为亚甲基、亚乙基或亚丙基，例如为亚甲基，或者L与胺Q中的氮原子和R2一起表示环和链原子至多8个的饱和杂环基-烷基，其中除了胺Q中的氮原子之外，该杂环可包含1或2个独立选自N、O或S的杂原子，如N或O，比如说N，及该烷基可包含＝O基团；比如说3-哌啶基亚甲基，3-吗啉基亚甲基，3-哌嗪基羰基或3-哌嗪基亚甲基，特别是3-哌嗪基羰基；及其中各链或各环任选独立地被羟基，卤素或C1-4烷基取代；
W为哌啶，哌嗪或1，4-二氮杂庚环(1，4-diazepane)，比如说为哌嗪，任选其在任意环原子上被1、2或3个独立选自C1-4烷基、羟基、＝O或卤素的基团取代，比如说是未取代的或者被羟基、＝O或卤素单取代；
X为O；
Z为NR3，其中R3为氢或甲基，或者Y2为N时，Z也可以为O；
P为苯基或萘基，或者包含1或2个独立选自N、O或S的杂原子的至多为10元环的杂芳基，如噻吩，异噁唑，苯并异噁唑，噻唑，异噻唑，噻二唑，吡啶，吡唑，苯并噻唑；它们均任选被1、2或3个独立选自下列的取代基取代：氯，氟，溴，甲基，乙基，氰基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，苯基，苯氧基，苄氧基，甲硫基，乙硫基，三氟甲硫基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，及NO2。
本发明的具有2R立体化学的化合物是本发明的具体方面。
本申请所用术语“杂原子”是指非碳原子，如氧、氮或硫原子。
单独使用或作为后缀使用时，术语‘烷基’包括直链和支链结构。这些基团可以包含至多10个，优选至多6个，更优选至多4个碳原子。类似地，术语“烯基”和“炔基”是指不饱和的直链或支链结构，其包含例如2～10个，优选2～6个如2～4个碳原子。环状基团(cyclic moiety)如环烷基、环烯基和环炔基的性质类似，但具有至少3个碳原子。它们可以被桥接。术语如“烷氧基”和“烷酰基”包括与合适官能团连接的上述烷基部分。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。芳基包括芳香族碳环基团如苯基和萘基。
术语“杂环基”包括芳香性和非芳香性环，或者部分不饱和的环系，例如包含4～20个原子，例如至多16个，至多14个，至多12个或至多10个环原子，或者包含5～10个环原子如5～7个环原子，所述环原子中至少一个为杂原子如氧、硫或氮。环可以是单环、双环或三环。它们可以包含桥基，特别是至多4个，至多3个或至多2个碳原子的烷基桥基(alkyl bridge)。这些基团的实例包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡咯烷基，咪唑基，噻唑基，四唑基，噁唑基，异噁唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，四氢呋喃基，苯并二氢吡喃基(chromanyl)，哌啶基，1，2，3，4-四氢喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，哌嗪基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，吲哚基，二氢吲哚基，苯并咪唑基，吲唑基，噁唑基，苯并噁唑基，异噁唑基，吗啉基，二氧戊环(dioxolane)，苯并二氧戊环(benzodioxolane)，4H-1，4-苯并噁嗪基，4H-1，4-苯并噻嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，噁二唑基，呋咱基，噻二唑基，二苯并呋喃基，二苯并噻吩基，氧杂丙环基，氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，氧杂环庚烷基(oxepanyl)，氧氮杂环庚烷基(oxazepanyl)，四氢-1，4-噻嗪基，1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基，高哌啶基(homopiperidinyl)，高哌嗪基(homopiperazinyl)，二氢吡啶基，四氢吡啶基，二氢嘧啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，四氢噻喃基，或者硫吗啉基。
“杂芳基”是指上述具有芳香性质的那些基团。术语“芳烷基”是指芳基取代的烷基如苄基。
说明书中所用的其它表述包括“烃基”，其是指包括碳和氢原子的任何结构。例如，这些烃基可为烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基。
式(I)化合物可制备如下：
途径A  通过式(II)化合物与式(III)化合物的反应：
(X＝)C-Z-P+Q-L-W
II       III
途径A1  其中X为O及Z为NR4的式(I)化合物，可以通过式(II)的异氰酸酯化合物(其中X为O及Z为NR4)与式(III)化合物(其中Q、L和W如式(I)中所定义)反应而适当地制备。该反应可以适当地在有机溶剂如氯仿中于环境温度进行。
途径A2  其中X为S及Z为NR4的式(I)化合物，可以通过式(II)的异硫氰酸酯化合物(其中X为S及Z为NR4)与式(III)化合物(其中Q、L和W如式(I)中所定义)反应而适当地制备。该反应可以在有机溶剂如氯仿中在碱如(三甲基甲硅烷基)氨化钠存在下于环境温度适当地进行。
途径A3  其中X为N-CN及Z为NR4的式(I)化合物，可以通过式(II)的异硫氰酸酯化合物(其中X为S及Z为NR4)在氰氨基氢钠(sodium hydrogencyanamide)存在下与式(III)化合物(其中Q、L和W如式(I)中所定义)反应而适当地制备。该反应可以在有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐存在下于环境温度适当地进行。
途径A4  其中X为O及Z为O的式(I)化合物，可通过式(II)化合物(其中X为O及离去基团如卤素连接在C(＝X)的碳原子上)与式(III)化合物(其中Q、L和W如式(I)中所定义)反应而适当地制备。该反应可在有机溶剂如二氯甲烷在碱如N，N-二异丙基乙胺存在下于环境温度适当地进行。
在这种情况下，式(II)化合物可由适当选择的其中X和Z如式(I)中所定义商购原料开始制备。
途径A5  其中X为O及Z为NR4的式(I)化合物，可通过式(II)化合物(其中X为O及Z为NR4)与式(III)化合物(其中Q、L和W如式(I)中所定义且W包括羰基)反应而适当地制备。该反应可在二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的有机溶剂体系中在碱如N，N-二异丙基乙胺存在下于环境温度适当地进行。
途径A6  其中Y2为C、X为O及Z为NR4的式(I)化合物，可通过式(II)的异氰酸酯化合物(其中X为O及Z为NR4)与式(III)化合物(其中Q、L和W如式(I)中所定义)反应而适当地制备。该反应可在二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的有机溶剂体系中在碱如N，N-二异丙基乙胺存在下于环境温度适当地进行。
途径A7  其中X为O、Z为NR4及W为7-元环的式(I)化合物，可通过式(II)的异氰酸酯化合物(其中X为O及Z为NR4)与式(III)化合物(其中Q、L和W如式(I)中所定义)适当地反应而制备。该反应可以在二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的有机溶剂体系中在碱如N，N-二异丙基乙胺存在下于环境温度适当地进行。
途径A8  其中X为O及Z为NR4的式(I)化合物，可以通过式(II)的异氰酸酯化合物(其中X为O及Z为NR4)与式(III)化合物(其中Q、L和W如式(I)中所定义且W包括甲基取代基)适当地反应而制备。该反应可以在二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的有机溶剂体系中在碱如N，N-二异丙基乙胺存在下于环境温度适当地进行。
途径A9  其中X为O及Z为NR4的式(I)化合物，可通过式(II)的异氰酸酯化合物(其中X为O及Z为NR4)与式(III)化合物(其中Q和W如式(I)中所定义，当L与胺Q中的氮原子和R2一起表示杂环基或杂环基-C1-6烷基，该杂环基为至多10个环原子的杂环基，除了胺Q中的氮原子之外还包含另外的氮杂原子)反应而适当地制备。该反应可以在二氯甲烷的有机溶剂体系中在有机碱如三乙胺存在下于环境温度适当地进行。然后在环境温度利用三氟乙酸和二氯甲烷的适当混合物进行去保护。
途径B  对于其中X为N的式(I)化合物，通过其中X为S的式(I)化合物的反应：
途径B1 其中X为NH及Z为NR4的式(I)化合物，可以通过式(I)化合物(其中X为S及Z为NR4)的反应而适当地制备。该反应可以在二氯甲烷和四氢呋喃的有机溶剂体系中在氨和助催化剂(promoter)如银存在下于-30℃至环境温度适当地进行。
途径C 通过式(IV)化合物与式(V)化合物的反应
Q-L-W-C(＝X)-Z-P+Q’
IV            V
式中L、W、C(＝X)、Z和P如式(I)中所定义，及Q也如式(I)中所定义，但是包含用于与作为Q的取代基部分的Q’反应的游离氮基团。Q’适当地包含离去基团，如用于与Q中的游离氮反应以产生Q的卤素。作为选择，Q’可包含亲电羰基，其用于与Q中的游离氮反应以产生Q。这些反应详述于下面的途径C1中。
途径C1 其中L为5-或6-元杂环的式(I)化合物，可通过式(IV)化合物(其中L、W、C(＝X)、Z和P如式(I)中所定义)与如上定义的Q’反应而适当地制备。该反应可以在有机溶剂如丙酮中和碱金属碳酸盐碱如碳酸钾存在下于高温适当地进行。作为该方法的代替方法，反应也可以在有机溶剂如乙腈于环境温度使当地进行。反应还可以在有机溶剂如二氯甲烷中在碱如N，N-二异丙基乙胺和适当选取的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠存在下适当地进行。另外，化合物也可通过与适当选取的酸或其衍生物反应，然后利用合适的还原剂如硼烷在有机溶剂如四氢呋喃中进行还原而形成。
途径C2 其中L为6-元杂环的式(I)化合物，可以通过式(IV)化合物(其中L、W、C(＝X)、Z和P如式(I)中所定义)与上面定义的Q’反应而适当地制备。该反应可以在有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中和碱金属碳酸盐碱如碳酸钾存在下在环境温度适当地进行。
途径C3 其中L为5-或6-元杂环的式(I)化合物，可以通过式(IV)化合物(其中L、W、C(＝X)、Z和P如式(I)中所定义)与上面定义的Q’反应而适当地制备。该反应可以在有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中和碱金属碳酸盐碱如碳酸钾存在下在环境温度适当地进行。
途径D  通过式(I)化合物与不同的式(I)化合物的反应
途径D1 其中Y2为C的式(I)化合物，可由其中Y2为C的式(I)化合物制备。该反应可以在有机溶剂如乙醇中在适宜催化剂如活化的钯/碳存在下在氢气氛和环境温度适当地进行。
途径E  通过式(X)化合物与式(VI)化合物的反应
Q-L+W(X＝C)-Z-P
X          VI
途径E1 其中X为O及Z为NR4的式(I)化合物，可通过式(VI)化合物(其中X为O及Z为NR4和W如式(I)中所定义)与式(X)化合物(其中Q和L同样如式(I)中所定义)反应而适当地制备。该反应可以在有机溶剂如四氢呋喃中在适当选取的偶联剂如HATU、羧酸和有机碱如N，N-二异丙基乙胺存在下于环境温度适当地进行。
式(X＝)C-Z-P的中间体II(其中Z为N和X为O或S，以及离去基团卤素连接在C(＝X)的碳原子上且P如式(I)中所定义)，为例如异氰酸酯或异硫氰酸酯，并且可以从商业来源得到。或者，其中Z为O和X为O，以及P如式(I)中所定义，式(X＝)C-Z-P的化合物可以通过商购的苯酚与双光气在碱如N，N-二异丙基乙胺存在下和在有机溶剂如二氯甲烷中于-30℃至环境温度的温度范围反应而适当地制备。
式Q-L-W的中间体III可以通过式(X)化合物与式(IX)化合物的反应来制备
Q-L+W
X  IX
其中Q、L和W如式(I)中所定义式(III)化合物可通过式(X)化合物与式(IX)化合物反应而适当地制备，通常是在碱金属碳酸盐碱如碳酸钾存在下在有机溶剂如丙酮中和高温下进行反应。
式(X)化合物是通过对式(X)化合物去保护而适当地制备的，所述式(X)化合物已被胺保护基如叔丁氧基羰基(Boc)或苄氧基羰基(Cbz)保护。合适的去保护条件对于本领域的技术人员而言是显见的，其可以包括采用酸如三氟乙酸进行处理以使叔丁氧基羰基(Boc)去保护或者在催化剂(通常为活化钯/碳)存在下用氢进行处理以使苄氧基羰基(Cbz)去保护。
式(X)化合物的保护形式可通过式(V)化合物与式(VII)化合物在还原剂(通常为三乙酰氧基硼氢化钠)存在下在有机溶剂如二氯甲烷中于环境温度反应而适当地制备。
作为选择，中间体III可以通过式(XI)的化物与式V反应得到
Q’+W-L
V   XI
式中Q’为Q前体，其在XI与Q’反应时生成Q。Q’适当地包含用于与L中的游离氮反应以生成Q的离去基团如卤素。
可供选择的Q’包含亲电羰基，其用于与L中的游离氮反应以生成Q。该反应详述于上面的途径C1中。
其中Q、L和W如式(I)中所定义式(III)化合物，是通过适当保护的式(V)化合物(其中所用胺保护基通常为叔丁氧基羰基)与式(XI)化合物反应而制备的，一般在碱金属氢化物碱如氢化钠存在下在有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中于环境温度进行反应。适宜的去保护条件是本领域的技术人员显而易见的，可以包括采用酸如三氟乙酸进行处理。
式(XI)化合物一般在磺酰化试剂(通常为对甲苯磺酰氯)存在下在适当溶剂如二氯甲烷中和环境温度对醇进行磺化来制备。这些方法中使用的醇一般是在有机溶剂如四氢呋喃中和5℃至环境温度的范围内通过金属辅助还原(通常为氢化铝锂还原)商用酯(通常为1-苄基哌啶-3-甲酸乙酯)而形成的。
作为可供选择的途径，式(III)化合物可通过适当保护(通常为叔丁氧基羰基)的式(V)化合物与式(XI)化合物的反应制备，该反应在碱金属碳酸盐碱(通常为碳酸钾)存在下于有机溶剂(如乙腈)中并于高温和微波照射下进行。
作为可供选择的途径，式(III)化合物可以通过适当保护(通常为叔丁氧基羰基)的式(V)化合物与式(XI)化合物在强金属碱(通常为叔丁基锂/戊烷溶液)存在下于有机溶剂(如乙醚)中以及-78℃至环境温度的温度下的反应而制备。适宜的去保护条件是本领域的技术人员显而易见的，其可以包括采用酸如三氟乙酸的处理。
中间体IV可通过式(VI)化合物与式(VII)化合物的反应制备。
W-C(＝X)-Z-P+L
VI         VII
其中L、W、C(X)、Z和P如式(I)中所定义式(IV)化合物，可通过适当保护的式(VI)化合物(其中所用的胺保护基通常为叔丁氧基羰基)与式(VI)化合物反应来制备，一般在氢化物源如三乙酰氧基硼氢化钠存在下在有机溶剂如二氯甲烷中于环境温度进行反应。适宜的去保护条件是本领域的技术人员显而易见的，其可以包括采用酸如三氟乙酸的处理。
中间体VI可通过式(II)化合物和式(IX)化合物的反应得到
C(＝X)-Z-P+W
II                IX
其中W、C(X)、Z和P如式(I)中所定义式(VI)化合物是通过适当保护的式(IX)化合物(其中所用胺保护基通常为叔丁氧基羰基)与式(II)化合物在有机溶剂如氯仿中于环境温度的反应制备的。适宜的去保护条件是本领域的技术人员显而易见的，其可以包括采用酸如三氟乙酸的处理。
式(I)化合物或其药用盐可用于治疗：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括：哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发哮喘、药物诱发哮喘(包括阿司匹林和NSAID-诱发的)和粉尘诱发哮喘，间歇性的和持续性的，所有都是严重度的；和其它原因的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺和相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、并发抗肿瘤治疗和慢性感染的纤维化，包括结核病和喂鸽者病和其它真菌感染；肺移植并发症；肺脉管系统血管炎和血栓形成疾病；和肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的久嗽和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管舒缩性鼻炎；全年性鼻炎和季节性变应性鼻炎(allergic rhinitis)，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；
2.(骨和关节)与骨关节炎(osteoarthritis)/骨关节病相关或包括它们的关节炎，既包括原发性的又包括继发性的，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎和腰背痛部和颈痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’s disease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病(undifferentiated spondarthropathy)；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病(arthopathies)和骨疾病，诸如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’s syndrome)；急性和慢性晶体诱发的滑膜炎，包括尿酸盐贮积病、焦磷酸钙沉积病与钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑液炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合型结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌病；幼年型关节炎(juvenile arthritis)，包括无论何种关节分布的原发性炎性关节炎和相关综合征以及风湿热及其全身并发症；血管炎(vasculitide)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(hurg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、微观多动脉炎，和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(Familial Hibernian Fever)、菊池病(kikuchi)；药物诱发的关节痛、腱炎(tendonititides)和肌病；
3.由于损伤[例如运动创伤]或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌骨胳病症：关节炎(例如类风湿性关节炎，骨关节炎，痛风或晶体关节病)，其它关节病(例如椎间盘退化或颞下颌的关节退化)，骨再造疾病(例如骨质疏松症(osteoporosis)，变形性骨炎或骨坏死)，多软骨炎，硬皮病，混合结缔组织病症，脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；
4.(皮肤)牛皮癣(psoriasis)、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病和迟发型超敏反应；植物性皮炎和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、表皮嗜曙红细胞增多、斑秃、男性型秃发症、斯威特综合征(Sweet’s syndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性的和非传染性的；脂膜炎；皮肤淋巴瘤；非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损害；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
5.(眼)睑炎；结膜炎，包括多年性和春季变应性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫性疾病；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
6.(胃肠道)舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩病、结肠炎，包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠易激综合征(irritable bowelsyndrome)和可以具有远离肠作用的食物相关变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
7.(腹部)肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和肝硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性的；
8.(生殖泌尿系统)肾炎，包括间质性肾炎和肾小球肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner′sulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩罗尼病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)；
9.(同种异体移植物排斥)急性和慢性同种异体移植物排斥，例如在肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植后或输血后的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
10.(CNS)阿尔茨海默病和其它痴呆疾病，包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎(vasculitis)；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性的，无论是来源于中枢的还是外周的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、因癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征，包括糖尿病、疱疹后和与HIV-相关的神经病变；神经类肉瘤病；恶性、感染性和自身免疫过程的中枢和外周神经系统并发症；
11.其它自身免疫性疾病和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’s disease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸细胞性筋膜炎、高-IgE综合征、抗磷脂综合征；
12.其它具有炎性或免疫性成分的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、恶性皮肤网状细胞增多综合征(ezary syndrome)和瘤外综合征；
13.(心血管)动脉粥样硬化、影响冠状动脉和外周循环的心包炎；心肌炎、炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；局部缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性的(例如梅毒性的)；血管炎；近静脉和外周静脉疾病，包括静脉炎和血栓形成，包括深部静脉血栓形成和静脉曲张并发症；
14.(肿瘤)治疗常见癌症，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤和侵害骨髓(包括白血病)和淋巴组织增生系统的恶性肿瘤，诸如霍杰金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)和非霍杰金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)；包括预防和治疗转移性疾病和肿瘤复发以及瘤外综合征；和
15.胃肠道：腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、过敏性肠疾病(irritable bowel disorder)、肠易激综合征(irritable bowel syndrome)、非炎性腹泻或具有远离肠的效应的食物相关的过敏症，例如，偏头痛、鼻炎以及湿疹。
本发明还提供如上定义的用于治疗C-C-趋化因子介导的疾病如炎性疾病的式(I)化合物。当以该方式使用时，该化合物可以适当地配制成进一步包含可药用载体的药物组合物，这些构成了本发明的其它方面。该化合物适用于治疗CCR2b介导的炎性疾病和/或CCR5介导的炎性疾病。
而且，本发明还提供如上定义的式(I)化合物在制备用于治疗C-C趋化因子介导的疾病，特别是用于治疗CCR2B介导的炎性疾病的药物中的应用。
而且，本发明还提供如上定义的式(I)化合物在制备用于治疗CCR5介导的疾病状态的药物中的应用。
本发明进一步涉及联用治疗，其中将本发明化合物或其药用盐或者包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种或多种治疗剂同时或依序地或者作为联用制剂给药，以用于治疗一种或多种所列举的病症。
特别地，就炎性疾病的治疗而言，例如(但不限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、牛皮癣和炎症性肠病，本发明化合物可以与下列成分联用：
非甾族抗炎剂(以下称为NSAIDs)，包括非选择性的环氧合酶COX-1/COX-2抑制剂，不论局部或全身应用(例如吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸例如甲芬那酸，消炎痛(Indomethacin)，舒林酸，阿扎丙酮(azapropazone)，吡唑酮例如保泰松，水杨酸盐例如阿斯匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康，塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔，鲁马考昔(lumarocoxib)，帕来考昔和依托考昔)；环氧合酶抑制一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质类固醇(无论通过局部、口服、肌内、静脉内或关节内的路径给药)；甲氨蝶呤，来氟米特；羟氯喹，d-青霉胺，金诺芬或其它肠胃外的或口服的黄金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内疗法例如透明质酸衍生物；和营养增补剂例如葡糖胺。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药用盐与下列细胞因子或细胞因子功能激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导途径例如SOCS系统调节剂的药物)的联用包括α-、β-和γ-干扰素；胰岛素类生长因子I型(IGF-1)；白介素(IL)包括IL1至17，和白介素拮抗剂或抑制剂例如阿那白滞素；肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂例如抗肿瘤坏死因子单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)；阿达木单抗(adalimumab)，和CDP-870)和TNF受体拮抗剂包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物例如己酮可可碱(pentoxyfylline)。
另外，本发明涉及本发明化合物或其药用盐与靶向B-淋巴细胞(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aIL16R)和T-淋巴细胞(CTLA4-Ig、HuMax Il-15)的单克隆抗体的联用。
本发明进一步涉及本发明化合物或其药用盐与下列趋化因子受体功能调节剂的联用，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药用盐与下列抑制剂的联用：基质金属蛋白酶抑制剂，即溶基质蛋白酶(stromelysins)、胶原酶和明胶酶以及可聚蛋白聚糖(aggrecanase)的抑制剂；例如胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质蛋白酶-1(MMP-3)，溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-9和MMP-12，包括多西环素等。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药用盐与下列药物联用：白细胞三烯生物合成抑制剂，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂例如：弃留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙；甲氧基四氢吡喃例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物例如L-746,530；吲哚和喹啉化合物例如MK-591，MK-886，和BAY x 1005。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药用盐与选自下列的白细胞三烯(LT)B4、LTC4、LTD4、和LTE4的受体拮抗剂的联用：吩噻嗪-3-酮例如L-651,392；脒基化合物例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamides)例如BIIL 284/260；化合物例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY x 7195。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药用盐与下列药物的联用：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂例如甲基黄嘌呤(methylxanthanines)包括茶碱和氨茶碱；和选择性的PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂和同工型PDE4D的抑制剂，和PDE5的抑韦剂。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药用盐与下列药物的联用：组胺1型受体拮抗剂，例如西替立嗪，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿伐斯丁，特非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，扑尔敏，普鲁米近，赛克力嗪(cyclizine)，和咪唑斯汀；口服、局部或胃肠外施用。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药用盐与质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护组胺II型受体拮抗剂的联用。
本发明进一步涉及本发明化合物或其药用盐与组胺4型受体拮抗剂的联用。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药用盐与下列药物的联用：α-1/α-2肾上腺素受体激动剂，血管收缩剂，拟交感神经药物，例如丙己君(propylhexedrine)，去氧肾上腺素，苯丙醇胺，麻黄碱，假麻黄碱，盐酸萘甲唑啉，盐酸羟甲唑啉，盐酸四氢唑啉，盐酸木甲唑啉，盐酸曲马唑啉和盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明进一步涉及本发明化合物或其药用盐与下列药物的联用：抗胆碱能药物，包括毒蕈碱性受体(M1，M2和M3)拮抗剂，例如阿托品，东莨菪碱(hyoscine)，格隆铵(glycopyrrrolate)，异丙托溴胺，噻托溴铵，氧托溴铵，哌仑西平和替仑西平。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药用盐与下列药物的联用：β-肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)例如异丙肾上腺素，柳丁氨醇(salbutamol)，福莫特罗，沙美特罗，特布他林(terbutaline)，间羟异丙肾上腺素，甲磺酸比托特罗，和吡布特罗，或其手性对映体。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药用盐与色酮包括色甘酸二钠和奈多罗米钠的联用。
本发明更进一步涉及该本发明的化合物或其药用盐与下列药物的联用：糖皮质激素，例如氟尼缩松，曲安奈德，二丙酸倍氯米松，布地奈德，丙酸氟替卡松，环索奈德，和糠酸莫美松。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药用盐与调节核激素受体例如PPARs的药物的联用。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药用盐与下列药物的联用：免疫球蛋白(Ig)或Ig制剂或拮抗剂或抗体调节Ig功能例如抗IgE(例如奥马珠单抗)。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药用盐与其它系统的或局部施用的抗炎剂包括沙利度胺(thalidomide)和衍生物、类视黄醇、地蒽酚(dithranol)和卡泊三醇(calcipotriol)的联用。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药用盐与下列药物的联用：氨基水杨酸盐和磺胺吡啶例如柳氮磺吡啶，美沙拉嗪，巴柳氮，和奥沙拉秦；和免疫调节药物例如硫代嘌呤(thiopurines)，和皮质甾类例如布地奈德。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药用盐与下列药物的联用：抗菌剂，包括青霉素衍生物，四环素，大环内酯，β-内酰胺，氟喹诺酮，甲硝唑，和吸入用氨基糖苷类；和抗病毒药，包括阿昔洛韦，泛昔洛韦，伐昔洛韦，更昔洛韦，西多福韦；金刚烷胺，金刚乙胺；病毒唑；扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦，奈非那韦，利托那韦，和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷，拉夫米定，司他夫定(stavudine)，扎西他滨，齐多夫定；非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药用盐与下列药物的联用：心血管药物，例如钙通道阻断剂，β-肾上腺素受体阻断剂，血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂，血管紧张素-2受体拮抗剂；脂类降低药物，例如抑制素或贝特类(fibrates)；血细胞形态调节剂，例如配妥西菲林；溶栓剂，和抗凝血剂，包括血小板聚集抑制剂。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药用盐与下列药物的联用：CNS药物，例如抗抑郁药(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的药物(例如丙炔苯丙胺，左旋多巴，罗匹尼罗，普拉克索，MAOB抑制剂例如司兰吉兰(selegine)和雷沙吉兰，comp抑制剂例如托卡朋(tasmar)，A-2抑制剂，多巴胺再摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶的抑制剂(inhibitors of neuronal nitric oxide synthase))，和抗阿尔茨海默药物例如多奈哌齐(donepezil)，利凡斯的明，他克林，COX-2抑制剂，丙戊茶碱或美曲膦酯。
本发明更进一步涉及与治疗急性和慢性疼痛的药物的联用，包括中枢和外周作用止痛剂，例如阿片样物质类似物或衍生物，卡马西平，苯妥英，丙戊酸钠，阿米替林(amitryptiline)及其它抗抑郁药，扑热息痛和非甾族抗炎剂。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与胃肠外或局部施用(包括吸入)的局部麻醉剂例如利诺卡因(lignocaine)或类似物的联用。
本发明的化合物或其药用盐也可以与抗骨质疏松症药物包括激素药物例如雷诺昔芬，或双膦酸盐(biphosphonate)例如阿伦膦酸盐(alendronate)的联用中使用。
本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药用盐与下列药物的联用：(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转换酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，包括酪氨酸激酶抑制剂(例如Btk，Itk，Jak3MAP，抑制剂的例子可以包括吉非替尼(Gefitinib)，甲磺酸伊马替尼)，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如，MAP激酶例如p38、JNK、蛋白激酶A、B和C和IKK的抑制剂)，和涉及细胞周期调节的激酶(例如，细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-B1-和B2-受体拮抗体；(x)抗痛风剂，例如，秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如，别嘌呤醇；(xii)排尿酸剂，例如丙磺舒或磺砒酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGF)；(xv)血小板衍生生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1或NK3受体拮抗剂，例如选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)或D-4418；(xx)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFα转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合成酶抑制剂(iNOS)或(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂；(xxv)调节Toll类受体(TLR)功能的药物，和(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7；(xxvii)转录因子活化的抑制剂，例如NFkB、API和STATS。
本发明的化合物或其药用盐还可以在与治疗癌症的现有治疗剂的联用中使用。在联用中使用的合适药物包括：
(i)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药及其联用，例如烷基化剂(如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仓、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨和紫杉醇；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱类，如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、拓扑替康和喜树碱类)；
(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体负调节剂(如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞入侵的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如下述抑制剂：生长因子抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰基氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生的生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v)抗血管生成剂，例如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物，(例如抗-血管内皮生长因子抗体贝伐单抗，例如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中公开的那些化合物)和以其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管生长抑素)；
(vi)脉管损坏剂如考布他汀A4和国际专利申请WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)反义治疗剂，例如定向于上面列出靶点的那些物质如ISIS 2503、抗-ras反义物；
(viii)基因治疗方法中使用的药剂，例如以下方法中使用的药剂：代替异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前药治疗)方法例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法和增加患者对化学治疗或放射治疗耐受性的方法例如多元抗药性基因治疗；和
(ix)用在免疫治疗方法中的药物，包括例如在体外和体内增加患者肿瘤细胞免疫原性的方法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T-细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
一些式(I)化合物可具有手性中心。应该理解，本发明包括所有这种光学异构体和非对映异构体以及任何这些形式的式(I)化合物，和包含这些式(1)化合物的药物组合物的用途。
本发明还涉及式(IA)化合物的所有互变异构形式和包含这些化合物的药物组合物。
也应该理解，某些式(I)化合物可以以溶剂化和非溶剂化形式存在，例如水合形式。应该理解，本发明包括所有这些溶剂化形式和包含这些形式的药物组合物。
本发明的组合物可为下述合适的形式：口服使用(例如片剂、锭剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部使用(例如乳膏、软膏、凝胶、或水性或油性溶液剂或混悬剂)、吸入给药(例如微细分散的粉末或液态气溶胶)、吹入给药(例如微细分散的粉末)或肠胃外给药(例如用于静脉内、皮下、肌内或肌间给药的无菌水性或油性溶液，或用于直肠给药的栓剂)。
本发明的组合物可通过常规操作使用本领域公知的常规药物赋形剂来获得。因此，目的用于口服使用的组合物可包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
片剂配制用的合适药用的赋形剂包括例如惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，造粒剂和崩解剂如玉米淀粉或海藻酸(algenic acid)；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯，以及抗氧化剂如抗坏血酸。片剂可以是包衣或未包衣的，以改变它们的崩解和随后活性成分在肠胃道内的吸收，或提高它们的稳定性和/或外观，在任意种情况下，使用本领域公知的常规包衣剂和操作。
口服使用的组合物可以是硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或者为软明胶胶囊的形式，其中活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性混悬剂通常包含细粉形式的活性成分以及一种或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧化乙烯硬脂酸酯)，或氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物如十七氧乙烯基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨酸糖醇单油酸酯，或氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物如十七氧乙烯基十六醇，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨酸糖醇单油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯失水山梨酸糖醇单油酸酯。水性混悬剂也可包括含一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂、和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
可通过使活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制油性混悬剂。油性混悬剂也可包含增稠剂如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂如以上列出的那些甜味剂和调味剂，以提供适口的口服制品。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存。
通过加入水而适于制备水性混悬剂的可分散的粉末和颗粒通常包含活性成分以及分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂例如有上述的那些。也可存在另外的赋形剂如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可为水包油乳液的形式。油相可为植物油如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡，或任何这些油的混合物。合适的乳化剂可为例如天然存在的树胶如阿拉伯树胶、黄蓍树胶，天然存在的磷脂如大豆、卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇的酯或偏酯(如失水山梨糖醇单油酸酯)，和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。该乳液也可包含甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆和酏剂可与甜味剂一起配制，甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖，也可包含缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药物组合物也可为无菌可注射的水性或油性混悬剂的形式，该混悬剂可根据已知操作来配制，使用一种或多种上述合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂。无菌可注射的制品也可为在无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
栓剂制剂可通过使活性成分与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下是固态，但是在直肠温度下是液态，因此在直肠中融化，释放出药物。合适的赋形剂包括可可酯和聚乙二醇。
局部制剂如乳膏、软膏、凝胶剂和水性或油性溶液或混悬剂，通常可使用本领域公知的常规操作，使活性成分与常规局部可接受的载体或稀释剂一起配制来获得。
用于吹入给药的组合物可为微细分散的粉末形式，该粉末包含平均直径为例如30μ或更小的颗粒，该粉末自身或者仅包括活性成分，或者包括用一种或多种生理可接受的载体如乳糖稀释的活性成分。然后用于吹入的粉末适宜地保留在包含例如1-50mg活性成分的胶囊中，供涡轮推动的吸入装置(turbo-inhaler device)使用，如对吸入已知试剂色甘酸二钠那样。
用于吸入给药的组合物可为常规的加压气溶胶形式，其设置成将活性成分分配成包含微细分散固体的气溶胶或液滴。可使用常规的气溶胶推进剂如挥发性氟化烃或烃，并且气溶胶装置通常设置成分配计量量的活性成分。
对于制剂的更多信息，读者可参考Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990的第五卷中第25.2章。
与一种或多种赋形剂结合以制备单个剂型的活性成分的量必须根据治疗的主体和具体给药途径而改变。例如，目的用于人的口服给药的制剂通常包含例如0.5mg-2g的活性试剂，以及混合有合适、方便量的赋形剂，赋形剂的量可为整个组合物的约5～约98重量％。剂量单位形式通常包含约1mg～约500mg的活性成分。对于给药途径和剂量制度的更多信息，读者可参考Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press 1990的第5卷中第25.3章。
根据公知的医药原理，用于治疗或预防目的的式I化合物的剂量大小，将自然地根据病症性质和严重性、动物或病人的年龄和性别、以及给药途径而变化。
为了治疗或预防目的而使用式I化合物的过程中，通常给药该化合物，从而得到例如0.5mg-75mg/kg体重的日剂量，如果需要以分份剂量(divideddose)给药。当使用肠胃外途径时，通常给药较低剂量。因此，例如对于静脉内给药，通常将使用例如0.5mg-30mg/kg体重的剂量。类似地，吸入给药，将使用例如0.5mg-25mg/kg体重的剂量。然而口服给药是优选的。
另一方面，本发明提供治疗炎性疾病的方法，即给药上述式(I)化合物或上述药物组合物。
下述实施例进一步说明本发明，而并非对其进行限制，除非另外说明外，使用以下一般操作。
在
Figure G200580048668220070828D000251
分子筛上干燥无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。无水四氢呋喃(THF)由Aldrich SURESEALTM瓶获得。除非另外说明，使用其它市售的试剂和溶剂，而没有进一步纯化。用无水MgSO4干燥有机溶剂提取物。在BrukerWM200、WM250、WM300或WM400仪器上记录1H、13C和19F NMR，并且视情况而定，使用Me2SO-d6与Me4Si或CCl3F作为适当的内标，除非另外说明。化学位移表示为d(ppm)，峰的多重性表明如下：s，单峰；d，双峰；dd，双双峰；t，三重峰；dt，双三峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。在VG 12-12四极、VG 70-250 SE、VG ZAB 2-SE或VG改进的AEI/KratosMS9分光计上记录质谱。对于TLC分析，使用Merck预涂TLC板(硅胶60F254，d＝0.25mm)。在二氧化硅(Merck Kieselgel：Art.9385)上进行快速色谱。在Kofler block上或用Büchi熔点装置进行熔点测定，并且未校正。所有的温度均表示为摄氏度(℃)。
生物试验
对hMCP-1拮抗剂的生物测定
a)hMCP-1受体-结合测定
i)hMCP-1受体的克隆和表达
使用合适的寡聚核苷酸引物，基于公开的MCP-1受体序列(Charo等人1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，2752)，从THP-1细胞RNA通过PCR克隆MCP-1受体B(CCR2B)cDNA。将得到的PCR产物克隆到载体PCR-IITM中(InVitrogen，San Diego，CA.)。将无错CCR2B cDNA以Hind III-Not I片段的形式亚克隆到真核生物表达载体pCDNA3(InVitrogen)中，分别产生pCDNA3/CC-CKR2a和pCDNA3/CCR2B。
通过磷酸钙沉淀将线性化的pCDNA3/CCR2B DNA转染到CHO-K1细胞中(Wigler等人1979，Cell，16，777)。在细胞已经转染24小时之后，通过以1mg/ml加入遗传霉素硫酸盐(G418，Gibco BRL)来选择转染细胞。按照现有的描述，进行RNA和Northern印迹的制备(Needham等人1995，Prot.Express.Purific.，6，134)。将CHO-K1克隆7(CHO-CCR2B)确定为最高级的MCP-1受体B表达子。
ii)膜片段的制备
在DMEM中生长CHO-CCR2B细胞，DMEM中补充有10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺，1x非必需氨基酸，1x次黄嘌呤和胸苷补充物和青霉素-链霉素(50μg链霉素/ml，Gibco BRL)。按照现有的描述，利用细胞溶解作用/差速离心方法制备膜片段(Siciliano等人1990，J.Biol.Chem.，265，19658)。按照生产商的说明书，用BCA蛋白测定法(Pierce，Rockford，Illinois)估计蛋白浓度。
iii)测定
使用Bolton和Hunter结合，制备125I-标记的MCP-1(Bolton等人1973，Biochem.J.，133，529；Amersham International plc]。
将测试化合物溶于DMSO中，并进一步在测定缓冲液(50mM HEPES，1mM CaCl2，5nM MgCl2，0.03％BSA，pH值7.2)稀释，得到起始于10μM的顶部最终浓度的浓度范围。所有培养物具有100μl的最终体积和1％的DMSO浓度。培养物包括200pM125I-标记的MCP-1(Amersham Pharmacia)、2.5mg/ml闪烁亲近测定珠(Amersham Pharmacia RPNQ)和大约5μgCHO-CCR2B细胞膜。通过1μM未标记的MCP-1的内含物来代替测试化合物，确定非特异性结合。在1％DMSO(没有化合物)的存在下确定总结合。在密封的光学板(optiplates)中进行培养，并在室温保持16小时，而后将该板在Packard TopCount(Packard TopCountTM)上计数。由双份数据点产生剂量响应曲线，并使用GraphPad
Figure G200580048668220070828D000271
软件计算IC50值。使用式：100-((化合物结合-非特异性结合)/(总结合-非特异性结合)×100)来计算单个浓度化合物的抑制百分数。
可供选择的hMCP-1拮抗剂测定
a)hMCP-1THP1受体-结合测定
i)膜片段的制备
在RPMI(Sigma)中生长THP1细胞，RPMI中补充有10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺(Gibco)，100单位/mL青霉素和100μg/mL链霉素(Invitrogen)。按照现有的描述，利用细胞溶解作用/差速离心方法制备膜片段(Siciliano等人1990，J.Biol.Chem.，265，19658)。按照生产商的说明书，用BCA蛋白测定法(Pierce，Rockford，Illinois)估计蛋白浓度。
ii)测定
使用Bolton和Hunter结合，制备125I-标记的MCP-1(Bolton等人1973，Biochem.J.，133，529；Amersham International plc]。
将测试化合物溶于DMSO中，并进一步在测定缓冲液(50mM HEPES，1mM CaCl2，5nM MgCl2，0.03％BSA，pH值7.2)稀释，得到起始于10μM的顶部最终浓度的浓度范围。所有培养物具有100μl的最终体积和1％的DMSO浓度。培养物包括250pM 125I-标记的MCP-1(Amersham Pharmacia)、2.5mg/ml闪烁亲近测定珠(Amersham Pharmacia RPNQ)和含0.5×105细胞/ml等价物的细胞膜。通过250nM已知的CCR2B拮抗剂的内含物来代替测试化合物，确定非特异性结合。在1％DMSO(没有化合物)的存在下确定总结合。在密封的光学板(optiplates)中进行培养，并在室温保持16小时，而后将该板在Packard TopCount(Packard TopCountTM)上计数。产生剂量响应曲线，并使用GraphPad
Figure G200580048668220070828D000281
软件计算IC50值。使用下式100-((化合物结合-非特异性结合)/(总结合-非特异性结合)×100)来计算单个浓度化合物的抑制百分数。
下面实施例中所述每个化合物在上述测定中进行试验，表明具有好于20μmol的IC50值。
化合物抑制MIP-1α结合的能力的生物试验
该能力是利用体外放射配体结合测定评价的。膜是由中国仓鼠卵巢细胞制备，该卵巢细胞表达重组人CCR5受体。在96-孔板将这些膜与0.1nM碘化的MIP-1α，闪烁亲近珠和不同浓度的本发明化合物一起培养。然后通过闪烁计数，确定结合到受体上的碘化MIP-1α的量。得到化合物的竞争曲线，并计算化合物置换50％结合的碘化MIP-1α时的浓度(IC50)。
在上述试验中，实施例1，18，19，26，34，41，42，44，47，79，84，89，90，91，106，107，108，109，110，111，112，113，115，118，119，120，121，122，131，132，133，134，135，138，139，145，146，147，148，149，150，152，153，154，161，170，171，172，175，176，180，181，183，185，186，187，188，192，197，199，200，203，205，209，210，211，212，213，214，215，216，218，219，220，221，222，223，228，229，231，232，233，234，235，236，237，245，246，247，248，249，250，251，252，253，254，255，256，257，258，259，260，261，262，263，264，265，266，267，268，269，270，271，273，275，276，277，279，280，281，287，288，290，292，303，304，311，322，324，325，326，327，及328中所述的化合物显示出超过10μmol的IC50值。
下面的每个实施例及其任意组合表示本发明的单独的和独立的方面。各示例性化合物及其任意组合的药用盐或溶剂化物也包括在本发明中。
实施例
Figure G200580048668220070828D000291
Figure G200580048668220070828D000301
Figure G200580048668220070828D000311
Figure G200580048668220070828D000321
Figure G200580048668220070828D000331
Figure G200580048668220070828D000341
Figure G200580048668220070828D000351
Figure G200580048668220070828D000361
Figure G200580048668220070828D000371
Figure G200580048668220070828D000391
Figure G200580048668220070828D000401
Figure G200580048668220070828D000411
Figure G200580048668220070828D000421
Figure G200580048668220070828D000431
Figure G200580048668220070828D000441
Figure G200580048668220070828D000451
Figure G200580048668220070828D000461
Figure G200580048668220070828D000471
Figure G200580048668220070828D000481
Figure G200580048668220070828D000491
Figure G200580048668220070828D000501
Figure G200580048668220070828D000511
Figure G200580048668220070828D000521
Figure G200580048668220070828D000541
Figure G200580048668220070828D000551
Figure G200580048668220070828D000561
Figure G200580048668220070828D000571
Figure G200580048668220070828D000581
Figure G200580048668220070828D000591
Figure G200580048668220070828D000601
Figure G200580048668220070828D000611
Figure G200580048668220070828D000621
Figure G200580048668220070828D000631
Figure G200580048668220070828D000651
Figure G200580048668220070828D000661
Figure G200580048668220070828D000671
Figure G200580048668220070828D000691
Figure G200580048668220070828D000701
Figure G200580048668220070828D000711
Figure G200580048668220070828D000721
Figure G200580048668220070828D000741
Figure G200580048668220070828D000751
Figure G200580048668220070828D000761
Figure G200580048668220070828D000771
Figure G200580048668220070828D000781
Figure G200580048668220070828D000801
Figure G200580048668220070828D000811
Figure G200580048668220070828D000821
Figure G200580048668220070828D000831
Figure G200580048668220070828D000841
Figure G200580048668220070828D000851
Figure G200580048668220070828D000861
将用于合成实施例及其制备中的某些中间体的化学途径命名为途径A～E并于下文中进行说明。
途径A1
Figure G200580048668220070828D000862
实验
Figure G200580048668220070828D000863
N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺
向1-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]哌嗪(100mg)于氯仿(2.5ml)中的溶液中，加入异氰酸4-氯-(3-三氟甲基)苯酯(221mg)。将所得溶液在室温搅拌18小时。加入甲醇(1ml)和硅胶(0.5g)并将该混合真空浓缩。将所得粉末通过柱色谱于硅胶(20g)上进行纯化，采用100％的二氯甲烷至20％的甲醇-氨/二氯甲烷的梯度液，得到标题化合物(204.4mg)。
LCMS M/z(+)419.28，421.37(M+H+)。
1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.84(1H，m)，1.40-1.66(4H，m)，1.72-1.86(2H，m)，2.15(5H，m)，2.28-2.40(4H，m)，2.62(1H，d)，2.77(1H，d)，3.45(4H，t)，7.56(1H，d)，7.79(1H，dd)，8.05(1H，d)，8.92(1H，s)。
以类似的方式制备下列化合物。
Figure G200580048668220070828D000871
N-苯基-4-{[(3R)-1-(2-苯基乙基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺
LCMS M/z(+)406.97(M+H+)。
1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.4(3H，m)，2.1(2H，m)，2.3-3.5(18H，m)，6.9(1H，t)，7.25(7H，m)，7.45(2H，d)，8.45(1H，s)。
利用下列方法制备用于通过途径A1制备上述分子的1-{[(3R)-1-苯基乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪。
Figure G200580048668220070828D000872
1-{[(3R)-1-苯基乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪
在氩气氛下，将水(5ml)、10％钯/碳(900mg)和乙醇(50ml)加至4-{[(3R)-1-苯基乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸苄酯(950mg)中。将该混合物在氢填充的气囊下搅拌过夜。通过硅藻土滤除催化剂，真空浓缩滤液，并与甲苯共沸一次，得到1-{[(3R)-1-苯基乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪，其为黄色油状物(650mg)。
1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.4(5H，m)，2.0-4.0(18H，m)，7.2(5H，m)。
Figure G200580048668220070828D000881
4-{[(3R)-1-苯基乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸苄酯
将4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-羧酸苄酯二盐酸盐(1.5g)悬浮于THF(45ml)中并于室温搅拌。加入N，N-二异丙基乙胺(3.3ml)，接着加入苯乙醛(0.9ml)和硫酸镁(300mg)。20分钟之后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.6g)并继续搅拌过夜。滤除无机残余物，并将滤液吸附在色谱纯化用的硅胶上，以0～7％的甲醇/二氯甲烷洗脱。得到4-{[(3R)-1-苯基乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸苄酯，其为浅黄色胶状物(960mg)。
LCMS M/z(+)422.02(M+H+)。
1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.1(1H，m)，2.3(7H，m)，2.5-3.5(11H，m)，5.05(2H，s)，7.3(10H，m)。
按途径A3中详述的，制备4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-羧酸苄酯二盐酸盐。
Figure G200580048668220070828D000882
N-(3-氯-4-氟苯基)-4-[((3R)-1-{3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺
向1-[((3R)-1-{3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-3-基)甲基]哌嗪(215mg，0.57mmol)于甲苯(15ml)中的溶液中，加入异氰酸3-氯-4-氟苯酯(107mg，0.62mmol)并将该溶液搅拌18小时。加入另一份异氰酸3-氯-4-氟苯酯(54.0mg，0.31mmol)并搅拌30分钟。将反应物蒸发得到油状物并进行快速柱色谱分离(硅胶，CH2Cl2至10％MeOH/CH2Cl2)，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-4-[((3R)-1-{3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺，其为白色的泡沫状物(155mg，50％)。
LCMS M/z(+)551(M+H+)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO-d6)0.97(16H，m)，1.47(16H，m)，1.64(1H，m)，1.78(1H，m)，2.01(2H，m)，2.20(2H，m)，2.36(6H，m)，2.67(2H，m)，2.74(2H，m)，3.13(3H，s)，3.43(4H，ABq)，7.20(1H，m)，7.41(1H，m)，7.46(2H，d)，7.71(1H，dd)，7.81(2H，d)，8.38(1H，s)。
途径A1之上述变化形式中使用的1-[((3R)-1-{3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-3-基)甲基]哌嗪具体制备如下。
Figure G200580048668220070828D000891
1-[((3R)-1-{3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-3-基)甲基]哌嗪
在三颈烧瓶中，将4-[((3R)-1-{3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-羧酸苄酯(5.00g，9.70mmol)溶于甲醇(30ml)。在减压和氩气置换下除去空气，之后加入10％的Pd/C(1.00g)。然后加上氢气囊并将反应物在室温搅拌18小时。抽空氢气并用氩气置换。利用尼龙沃特曼纸自动杯(nylonwhatman autocup)滤除催化剂并减压除去溶剂，得到所需产物，其为黄色胶状物(3.50g，95％粗产物收率)。
LCMS M/z(+)380(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)0.90(1H，m)，1.70(8H，m)，2.13(2H，m)，2.30(2H，t)，2.35(2H，m)，2.71(2H，t)，2.79(4H，m)，3.04(3H，s)，3.48(4H，m)，7.47(2H，d)，7.80(2H，d)。
4-[((3R)-1-{3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-羧酸苄酯
在室温，将3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙-1-醇(4.02g，18.8mmol)和戴斯-马丁高碘剂(Dess-Martin periodinane)(8.49g，20.0mmol)在DCM(50ml)中搅拌过夜。将反应物用NaOH溶液(1N，3×25ml)洗涤。向该混合物中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.28g，25mmol)，然后加入4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-羧酸苄酯(3.97g，12.5mmol)和硫酸镁(20.0mg)。将反应物在室温搅拌过夜，然后用水(20ml)洗涤并利用相分离柱干燥。加入硅胶并减压除去溶剂，得到饼状物，将其加至硅胶柱的顶部。经快速柱色谱分离(硅胶，1％-10％MeOH∶DCM)得到标题化合物，其为黄色油状物(5.47g，85％)。
LCMS M/z(+)514(M+H+)。
N-(3，4-二氯苯基)-4-(3-哌啶-1-基丙基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温，将异氰酸3，4-二氯苯酯(0.3g，1.5mmol)于DMF(0.5ml)和二氯甲烷(5ml)的混合物中的溶液加至1-(3-哌啶子基丙基)-哌嗪(0.21g，1mmol)中。将所得混合物在室温搅拌过夜。
反应混合物蒸发至干并利用反相色谱进行纯化；利用25-75％的乙腈-水混合物进行洗脱。
LCMS M/z(+)399(M+H+)。
作为途径A1的变化形式，下面的实例制备如下。
Figure G200580048668220070828D000911
N-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺
向二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(114.6mg)于氯仿(2ml)中的溶液中，加入4-二甲氨基吡啶(6mg)。加入4-氨基-2-氯三氟甲苯(98.1mg)于氯仿(2ml)中的溶液并将反应混合物在室温搅拌20分钟。加入1-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]哌嗪(98.5mg)于氯仿(2ml)中的溶液，并将所得溶液回流搅拌18小时。将反应混合物通过柱色谱在硅胶(20g)上纯化，采用100％二氯甲烷至20％甲醇-氨/二氯甲烷(methanolic ammonia in dichloromethane)的梯度洗脱液，得到标题化合物(14mg)。
LCMS M/z(+)369.37，371.36(M+H+)。
LCMS M/z(-)367.39，369.37(M-H-)。
1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.93(1H，m)，1.55(1H，m)，1.38(2H，d)，1.92(1H，m)，2.17-2.38(11H，m)，2.94-3.03(2H，d)，3.45(4H，t)，7.29-7.32(1H，dd)，7.41(1H，t)，7.63-7.67(1H，dd)，8.83(1H，s)。
作为途径A1的另一变化形式，下面的实例制备如下。
N-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-{[(3S)-1-环丙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺
将1-{[(3S)-1-环丙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪(67mg)，2，2，2-三氯-N-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(102mg)和DBU(46mg)于乙腈(4mL)中的混合物微波加热至150℃，保持10分钟。将该溶液减压浓缩并通过用5-95％乙腈于水中的混合物洗脱的反相制备型HPLC进行纯化，接着经过以甲醇和随后的7M NH3/甲醇洗脱的SCX-2色谱柱，得到标题化合物，其为白色固体(55mg，41％)。
LCMS M/z(+)444.92(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.22-0.32(m，2H)，0.36-0.44(m，2H)，0.83-0.95(m，1H)，1.31-1.44(m，1H)，1.51-1.62(m，2H)，1.62-1.75(m，2H)，1.83(t，1H)，2.07-2.20(m，3H)，2.28-2.40(m，4H)，2.82(d，1H)，2.94(d，1H)，3.46(t，4H)，7.58-7.63(m，1H)，7.70(d，1H)，7.90(d，1H)，9.03(s，1H)。
途径A1中所用的1-{[(3R)-1-环丙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪是利用下列方法制备的。
Figure G200580048668220070828D000921
1-{[(3R)-1-环丙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪
将4-{[(3R)-1-环丙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸苄酯(45mg)溶于乙醇(6ml)。加入10％的钯/碳(Degussa)(72mg)，并将该混合物在室温和氢气氛下搅拌60小时。加入另外量的催化剂(60mg)并将该混合物在室温和氢气氛下搅拌40小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用乙醇洗涤，并在真空下浓缩滤液，得到标题化合物，其为白色固体(27.5mg)。
LCMS M/z(+)224.41(M+H+)。
1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)0.45(4H，m)，0.9(1H模糊的，m)，1.45-1.58(2H，m)，1.68(1H，m)，1.74-1.85(3H，m)，2.07-2.55(10H，m)，2.89(2H，m)，2.99(1H，d)，3.09(1H，d)。
4-{[(3R)-1-环丙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸苄酯
将4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-羧酸苄酯二盐酸盐(389mg)溶于MeOH(5mL)并在氩气氛下加入二异丙基乙胺(0.52mL)。加入新干燥的分子筛(413mg)，接下来依次加入冰乙酸(0.2mL)，1-乙氧基-1-三甲基甲硅烷氧基环丙烷(1.2mL)和氰基硼氢化钠的1M THF溶液(4.5mL)。将该混合物在81℃加热2小时，使之冷却，通过硅藻土过滤，用1∶1的MeOH-THF(10mL)洗涤并蒸发。将残余物分配于乙酸乙酯和1M氢氧化钠水溶液之间，有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱进行纯化，以0～10％的MeOH/二氯甲烷梯度液洗脱，得到标题化合物，其为白色固体(222mg，62％)。
LCMS M/z(+)358.41(M+H+)。
1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)0.46(4H，m)，0.9-1.1(1H模糊的，m)，1.5-1.7(4H，m)，1.7-1.8(3H，m)，2.14(2H，d)，2.23-2.43(4H，m)，3.02(1H，d)，3.12(1H，d)，3.50(4H，m)，5.13(2H，s)，7.28-7.38(5H，m)。
途径A1中所用的2，2，2-三氯-N-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺利用下列方法制备。
Figure G200580048668220070828D000933
2，2，2-三氯-N-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
向4-氨基-2-氯三氟甲苯(300mg)和吡啶(243mg)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，滴加三氯乙酰氯(279mg)于二氯甲烷(5mL)中的溶液。将该溶液搅拌2小时然后减压浓缩。残余物通过硅胶色谱进行纯化，以0～10％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，其为白色固体(360mg，69％)。
LCMS M/z(+)339.59(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)7.59(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.86(d，1H)，8.42(s，1H)。
作为途径A1的其它变化形式，下列实例制备如下。
Figure G200580048668220070828D000941
N-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-4-{[(3S)-1-环丙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺
将1-{[(3S)-1-环丙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪(60mg)，(5-叔丁基异噁唑-3-基)氨基甲酸苯酯(84mg)和三乙胺(54mg)于四氢呋喃(4mL)中的混合物微波加热至60℃，保持1小时。将该溶液减压浓缩，然后通过以5～95％乙腈于水中的混合物进行洗脱的反相制备型HPLC进行纯化，然后经过以甲醇及随后的7M NH3/甲醇洗脱的SCX-2柱，得到标题化合物，其为白色固体(55mg，52％)。
LCMS M/z(+)390.06(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.20-0.32(m，2H)，0.35-0.45(m，2H)，0.81-0.94(m，1H)，1.28(s，9H)，1.30-1.45(m，1H)，1.49-1.60(m，2H)，1.61-1.73(m，2H)，1.81(t，1H)，2.06-2.18(m，3H)，2.23-2.36(m，4H)，2.76-2.86(m，1H)，2.88-2.97(m，1H)，3.42(t，4H)，6.43(s，1H)，9.57(s，1H)。
Figure G200580048668220070828D000951
N-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺
在氩气氛下，向[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯(112mg)中，加入(2R)-4-异丙基-2-(哌嗪-1-基羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯于无水THF(5mL)中的溶液，接着加入三乙胺(0.052mL)，并将反应物在25℃搅拌18小时，然后在50℃搅拌2小时。将反应混合物吸收在1M NaOH(10mL)和DCM(30mL)中，通过相分离柱分离出有机层并蒸发。用1∶9的EtOAc∶异己烷(3mL)研磨，接着过滤生成的固体，得到中间的保护化合物(185mg)，其为白色固体，加入TFA/DCM(1∶1，10mL)并将反应物在氩气氛下搅拌1小时。然后在真空中除去溶剂。将残余物溶于MeOH(10mL)并置于SCX-2柱上。然后将该柱用15mL MeOH洗涤，接着用7M NH3/MeOH(20mL)再用MeOH(20mL)洗脱。真空蒸馏碱性馏份，得到标题化合物(143mg)，其为白色的泡沫状物。
LCMS M/z(+)462(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.98(m，6H)，2.10-2.25(m，2H)，2.65-2.84(m，4H)，3.00(d，1H)，3.35-3.70(m，8H)，3.90(d，1H)，7.61(d，1H)，7.71(d，1H)，7.90(s，1H)，9.14(s，1H)。
途径A1的上述变化形式中使用的[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯根据下列方法制备。
Figure G200580048668220070828D000952
[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯
在氩气氛下，将氯甲酸苯酯(0.86mL)缓慢地加至搅拌着的3-氯-4-三氟甲苯胺(933mg)于THF(10mL)中的溶液中，该溶液中包含吡啶(1.07mL)。将反应物搅拌18小时，然后用乙酸乙酯(35mL)和1M HCl(20mL)稀释。分离有机层并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。用1∶9的EtOAc∶异己烷(10mL)在回流下研磨，接着冷却至室温，得到固体物，该固体物经过滤得到1.15g的标题化合物。
LCMS M/z(+)314，316(M-H-)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)7.10(br.s，1H)，7.20(m，2H)，7.26(t，1H)，7.42(m，3H)，7.65(d，1H)，7.70(s，1H)。
用于通过途径A1生成化合物的所有其它原料均得自商业来源；例如，1-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]哌嗪可从德国曼海姆D-68169，Max-Planck-1号大街的CHESS Gmbh商购，所有异氰酸酯可从Sigma，Avocado，ACROS或者Lancaster购得。
途径A2
Figure G200580048668220070828D000961
N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-硫代碳酰胺
向1-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]哌嗪(400mg)于氯仿(10ml)中的溶液中，加入2M的(三甲基甲硅烷基)氨化钠/THF溶液(2.2ml)。将所得溶液在室温搅拌10分钟。异硫氰酸3，4-二氯苯酯(0.44ml)并将该混合物在室温搅拌1小时。将反应物用水(1ml)淬灭然后真空浓缩，之后分配于乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠溶液(100ml)之间。分离乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩于硅胶(1.0g)上。所得粉末通过柱色谱于硅胶(50g)上进行纯化，采用100％二氯甲烷至10％甲醇-氨/二氯甲烷的梯度洗脱液，得到标题化合物(726mg)。
LCMS M/z(+)401.20，403.17(M+H+)。
LCMS M/z(-)399.23，401.22(M-H-)。
1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.85(1H，m)，1.41-1.67(4H，m)，1.73-1.87(2H，m)，2.12-2.21(5H，m)，2.34-2.46(4H，m)，2.65(1H，d)，2.78(1H，d)，3.89(4H，t)，7.33(1H，dd)，7.53(1H，d)，7.62(1H，d)，9.43(1H，s)。
上述方法中使用的异硫氰酸3，4-二氯苯酯可商购，并且购于LancasterSynthesis Ltd，UK。
途径A3
Figure G200580048668220070828D000971
N′-氰基-N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲脒(carboximidamide)
将异硫氰酸3，4-二氯苯酯(204mg)和氰氨基氢钠(70mg)在乙醇(20ml)中回流3小时。使该混合物冷却至室温，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(211mg)，1-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪(220mg)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，并将反应物继续搅拌18小时然后真空浓缩。粗产物经受反相HPLC纯化，采用95％水/乙腈/0.1％TFA至50％水/乙腈/0.1％TFA的梯度洗脱液。将合并的产物馏份真空浓缩，然后分配于二氯甲烷(50ml)和饱和碳酸氢钠溶液(100ml)之间。分离二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(159mg)。
LCMS M/z(+)423.29，425.23(M+H+)。
LCMS M/z(-)421.29，423.27(M-H-)。
1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.83(1H，m)，0.99(3H，t)，1.43(1H，q)，1.59-1.80(4H，m)，1.88(1H，t)，2.12-2.20(2H，m)，2.25-2.45(6H，m)，2.74-2.90(2H，m)，3.50(4H，t)，7.05(1H，dd)，7.29(1H，d)，7.55(1H，d)，9.49(1H，s)。
途径A3中使用的1-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪用下列方法制备。
Figure G200580048668220070828D000981
1-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪
将4-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸苄酯(352mg)溶于乙醇(50ml)。加入10％钯/碳(35mg)并将该混合物在室温和氢气氛下搅拌18小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩滤液，得到标题化合物(225mg)。
LCMS M/z(+)212.42(M+H+)。
1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.02(1H，q)，1.36(3H，t)，1.85(2H，d)，2.07(2H，t)，2.26(2H，m)，2.44(4H，m)，2.64(2H，d)，2.81-2.94(2H，m)，3.01(4H，m)，3.33(1H，d)，3.41(1H，d)，5.00(1H，s)。
Figure G200580048668220070828D000982
4-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸苄酯
将4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-羧酸苄酯(1.8g)，溴乙烷(1.3ml)和碳酸钾(3.9g)在丙酮(50ml)中回流7小时。使反应混合物冷却至室温然后过滤。将滤液真空浓缩，并将所得油状物分配于二氯甲烷(100ml)和水(100ml)之间。分离二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩于硅胶(5g)上。所得粉末在硅胶(50g)上进行色谱纯化，采用100％二氯甲烷至20％甲醇-氨/二氯甲烷的梯度洗脱液，得到标题化合物(352mg)。
LCMS M/z(+)346.36(M+H+)。
Figure G200580048668220070828D000991
4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-羧酸苄酯
在室温，将4-{[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸苄酯(4.46g)在三氟乙酸(20ml)和二氯甲烷(200ml)的混合物中搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，并将所得油状物分配于乙酸乙酯(200ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(500ml)之间。分离乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩，得到标题化合物(3.6g)。
Figure G200580048668220070828D000992
4-{[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸苄酯
在室温，将(3R)-3-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.31g)和戴斯-马丁高碘剂(5.0g)在二氯甲烷(30ml)中搅拌2小时。加入2N氢氧化钠水溶液(100ml)并将该混合物搅拌10分钟。分离二氯甲烷层，用硫酸镁干燥然后过滤。将该(3R)-3-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯的溶液加至哌嗪-1-羧酸苄酯(2.36g)于二氯甲烷(70ml)中的溶液中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.67g)，并将反应物在室温继续搅拌18小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(500ml)。分离二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩，得到标题化合物(4.46g)。
LCMS M/z(+)418.33(M+H+)。
上述方法中使用的(3R)-3-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯可以从商业上得到并购于Arch Chemical Corporation，New Jersey，USA。
途径A4
Figure G200580048668220070828D001001
4-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-羧酸3，4-二氯苯酯
在室温，将氯甲酸3，4-二氯苯酯(282mg)于二氯甲烷(10ml)中的溶液加至1-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]哌嗪(246mg)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中。加入N，N-二异丙基乙胺(0.44ml)并将该混合物搅拌18小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(5ml)并分离二氯甲烷层，然后真空浓缩于硅胶(0.5g)上。所得粉末在硅胶(20g)上进行色谱纯化，采用100％二氯甲烷至20％甲醇-氨/二氯甲烷的梯度洗脱液，得到标题化合物(292mg)。
LCMS M/z(+)386.30，388.28(M+H+)。
LCMS M/z(-)386.28，388.26(M-H-)。
1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.04(1H，m)，1.72(3H，q)，2.07(1H，s)，2.33(2H，m)，2.36(2H，m)，2.46(2H，m)，2.60(3H，s)，3.18(2H，t)，3.44(2H，s)，3.57(2H，s)，7.20(1H，dd)，7.54(1H，d)，7.66(1H，d)。
利用下列方法制备途径A4中使用的氯甲酸3，4-二氯苯酯。
氯甲酸3，4-二氯苯酯
在室温和氩气氛下，将3，4-二氯苯酚(2.35g)溶于无水二氯甲烷(50ml)。将该混合物冷却至-30℃并按规定的顺序缓慢地加入双光气(3.92g)和N，N-二异丙基乙胺(2.51ml)。然后将所得溶液在0℃搅拌3小时，接着在室温搅拌18小时，最后回流搅拌2小时。测量溶液的体积，然后使用。
途径A5
Figure G200580048668220070828D001011
4-[(1-苄基哌啶-3-基)甲基]-N-(3，4-二氯苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺
向1-[(1-苄基哌啶-3-基)甲基]哌嗪-2-酮二盐酸盐(83mg)于二氯甲烷(10mL)中的混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.1mL)。1分钟之后，加入二甲基甲酰胺(1mL)，接着加入异氰酸3，4-二氯苯酯(47mg)。将该溶液搅拌5分钟然后分配于二氯甲烷和水之间。分离有机层，用硫酸钠干燥并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱进行纯化，以0～10％MeOH/二氯甲烷梯度液进行洗脱，得到标题化合物，其为白色固体(92mg，84％)。
LCMS M/z(+)475(M+H+)。
1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)1.00-1.16(1H，m)，1.45-1.74(3H，m)，1.80-1.91(1H，m)，1.96-2.12(2H，m)，2.58-2.75(2H，m)，3.25-3.54(6H，m)，3.58-3.72(2H，m)，4.15(2H，s)，7.01(1H，s)，7.19-7.37(7H，m)，7.70(1H，t)。
利用下列方法制备途径A5中使用的1-[(1-苄基哌啶-3-基)甲基]哌嗪-2-酮二盐酸盐。
Figure G200580048668220070828D001012
1-[(1-苄基哌啶-3-基)甲基]哌嗪-2-酮二盐酸盐
向4-[(1-苄基哌啶-3-基)甲基]-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(95mg)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中，加入4M的盐酸的二氧己环溶液(1mL)。将该混合物在室温搅拌15分钟然后蒸发，得到标题化合物，其为粘性的白色固体(89mg，100％)。
LCMS M/z(+)288(M+H+)。
Figure G200580048668220070828D001021
4-[(1-苄基哌啶-3-基)甲基]-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在室温和氩气氛下，向3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(250mg)于二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中，加入氢化钠(55mg)。将该混合物在室温搅拌15分钟，然后加入4-甲基苯磺酸(1-苄基哌啶-3-基)甲酯(492mg)于二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌过夜，之后加入氢化钠(60mg)并将该混合物搅拌48小时。再加入氢化钠(60mg)并将该混合物搅拌5小时，然后加水使之淬灭。接着将该混合物分配于水和乙酸乙酯之间。分离各层，有机层用水洗涤两次，用盐水洗涤一次。然后将有机层用硫酸钠干燥并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱进行纯化，以0～70％乙酸乙酯/己烷的梯度液进行洗脱，得到标题化合物，其为无色油状物(95mg，20％)。
LCMS M/z(+)388(M+H+)。
上述方法中使用的3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯可商购并购于TygerScientifc Inc。
Figure G200580048668220070828D001022
4-甲基苯磺酸(1-苄基哌啶-3-基)甲酯
向(1-苄基哌啶-3-基)甲醇(820mg)和三乙胺(0.84mL)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入对甲苯磺酰氯(846mg)。将该溶液在室温搅拌过夜。将该混合物分配于二氯甲烷和水之间。分离各层，有机层用硫酸钠干燥并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱进行纯化，以0～50％乙酸乙酯/己烷的梯度液进行洗脱，得到标题化合物，其为无色油状物(1.15g，80％)。
LCMS M/z(+)360(M+H+)。
Figure G200580048668220070828D001031
(1-苄基哌啶-3-基)甲醇
在5℃和氩气氛下，向1-苄基哌啶-3-甲酸乙酯(1.0g)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中，滴加1M的氢化铝锂溶液(4.04mL)。将该混合物在5℃搅拌1小时，然后通过滴加乙酸乙酯(5mL)使之淬灭。将该混合物升温至室温并加入二氯甲烷(150mL)，接着加入饱和的酒石酸钾钠水溶液(50mL)。将该混合物剧烈搅拌过夜。分离各层，有机层用硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物，其为无色油状物(0.82g，99％)。
LCMS M/z(+)206(M+H+)。
上述方法中使用的1-苄基哌啶-3-甲酸乙酯可商购并且购自德国曼海姆D-68169，Max-Planck-Str.1的CHESS Gmbh。
途径A6
Figure G200580048668220070828D001032
N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]-4-羟基哌啶-1-甲酰胺
向4-[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]哌啶-4-醇二盐酸盐(80mg)于二氯甲烷(10mL)中的混合物中，加入二异丙基乙胺(0.12mL)，二甲基甲酰胺(1mL)和异氰酸3，4-二氯苯酯(55mg)。10分钟之后，对该混合物进行蒸发，残余物通过硅胶柱色谱进行纯化，以0～10％7M NH3/MeOH于二氯甲烷中的梯度液进行洗脱，得到标题化合物，其为白色固体(110mg，100％)。
LCMS M/z(+)414(M+H+)。
1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)0.80-0.90(1H，m)，0.96-1.98(13H，m)，1.07(3H，t)，2.30-2.45(2H，m)，2.74-2.87(2H，m)，3.27-3.37(2H，m)，3.73-3.82(2H，m)，6.38(1H，s)，7.19(1H，dd)，7.32(1H，d)，7.59(1H，d)。
采用下列方法制备途径A6中使用的4-[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]哌啶-4-醇二盐酸盐。
Figure G200580048668220070828D001041
4-[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]哌啶-4-醇二盐酸盐
在-78℃和氩气氛下，向3-(溴甲基)-1-乙基哌啶(369mg)和4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯(375mg)于二乙醚(5mL)中的混合物中，滴加1.7M的叔丁基锂的戊烷溶液(2.11mL)。待在-78℃搅拌30分钟之后，加入饱和氯化铵水溶液而淬灭反应，并升温至室温。然后将该混合物分配于水和二氯甲烷之间。分离各层，有机层用硫酸钠干燥并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱进行纯化，以0～5％的7M NH3/MeOH于二氯甲烷中的梯度液进行洗脱。向分离的残余物(91mg)于甲醇(15mL)中的溶液中，加入4M HCl的二氧己环溶液(1mL)。将该混合物搅拌过夜并蒸发，得到标题化合物，其为黄色油状物(84mg，16％)。
LCMS M/z(+)227(M+H+)。
上述方法中使用的4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯可商购并且购自AldrichChemical Company，Inc.
Figure G200580048668220070828D001042
3-(溴甲基)-1-乙基哌啶
向(1-乙基哌啶-3-基)甲醇(430mg)和聚合物结合的三苯基膦(2g)于四氢呋喃(30mL)中的混合物中，加入四溴化碳(1g)。将该混合物搅拌8小时，之后加入聚合物结合的三苯基膦(1g)和四溴化碳(0.5g)。将反应物在室温搅拌过夜。将该混合物过滤并蒸发，残余物通过硅胶柱色谱进行纯化，以0～5％的7M NH3/MeOH于二氯甲烷中的梯度液进行洗脱，得到标题化合物，其为黄色油状物(430mg，69％)。
1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)1.00-1.17(1H，m)，1.08(3H，t)，1.52-2.03(6H，m)，2.40(2H，dq)，2.75-2.85(1H，m)，2.93-3.03(1H，m)，3.30(2H，dq)。
Figure G200580048668220070828D001051
(1-乙基哌啶-3-基)甲醇
向哌啶-3-基甲醇(3.88g)于二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中，加入碳酸钾(9.3g)和溴乙烷(2.52mL)。将反应物在室温搅拌过夜。将该混合物过滤并蒸发滤液。残余物通过简短的硅胶垫过滤，并以10％7M NH3/MeOH于二氯甲烷中的溶液洗脱。蒸发滤液，得到标题化合物，其为橙色油状物(4.8g，99％)。
1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)1.02-1.19(1H，m)，1.08(3H，t)，1.53-1.85(4H，m)，1.94(1H，t)，2.08(1H，t)，2.39(2H，q)，2.63-2.74(1H，m)，2.82-2.90(1H，m)，3.51(1H，dd)，3.63(1H，dd)。
途径A7
Figure G200580048668220070828D001052
N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]-1，4-二氮杂庚环-1-甲酰胺
将1，4-二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯(81mg)，4-甲基苯磺酸(1-乙基哌啶-3-基)甲基酯(100mg)和碳酸钾(186mg)于乙腈(3mL)中的混合物在微波中加热至100℃并保持1小时15分钟。将该混合物过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱进行纯化，以0～5％的7M NH3/MeOH于二氯甲烷中的梯度液进行洗脱。向分离物(100mg)于甲醇(5mL)中的溶液中，加入4M盐酸的二氧己环溶液(2mL)。将该混合物在室温搅拌6小时然后蒸发，得到无色油状物。向该油状物(150mg)于二氯甲烷(10mL)和二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中，加入二异丙基乙胺(0.31mL)和异氰酸3，4-二氯苯酯(100mg)。将该混合物搅拌15分钟然后蒸发。残余物利用反相HPLC进行纯化，以5-95％乙腈于水中的混合物进行洗脱，得到标题化合物，其为白色固体(78mg，56％)。
LCMS M/z(+)413(M+H+)。
1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)0.78-0.93(1H，m)，1.07(3H，t)，1.50-1.94(8H，m)，2.23-2.47(4H，m)，2.55-2.79(4H，m)，2.89(1H，d)，2.99(1H，d)，3.48-3.64(4H，m)，6.30(1H，s)，7.22(1H，dd)，7.31(1H，d)，7.64(1H，d)。
途径A7中使用的1，4-二氮杂庚环-1-甲酸叔丁酯可商购，并且购自Aldrich Chemical Company，Inc.
途径A7中使用的4-甲基苯磺酸(1-乙基哌啶-3-基)甲基酯按类似于4-甲基苯磺酸(1-苄基哌啶-3-基)甲基酯的方式制备。
Figure G200580048668220070828D001061
4-甲基苯磺酸(1-乙基哌啶-3-基)甲基酯
LCMS M/z(+)298(M+H+)。
1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)0.93-1.06(1H，m)，1.03(3H，t)，1.46-1.79(4H，m)，1.84-2.02(2H，m)，2.35(2H，q)，2.45(3H，s)，2.71-2.84(2H，m)，3.85-3.95(2H，m)，7.34(2H，d)，7.78(2H，d)。
途径A8
(3R)-N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺
向(3R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(84mg)和4-甲基苯磺酸(1-乙基哌啶-3-基)甲基酯(150mg)于乙腈(3mL)中的溶液中，加入碳酸钾(233mg)。将该混合物在微波中加热至100℃并保持2小时，然后蒸发。残余物通过硅胶柱色谱进行纯化，以0～5％的7M NH3/MeOH于二氯甲烷中的梯度液进行洗脱。向分离物(50mg)于甲醇(5mL)中的溶液中，加入4M HCl的二氧己环溶液(0.5mL)。将该混合物在室温搅拌过夜然后蒸发，得到无色油状物。向该油状物于二氯甲烷(10mL)中的混合物中，加入二异丙基乙胺(0.11mL)和异氰酸3，4-二氯苯酯(35mg)。将该混合物搅拌15分钟然后蒸发。残余物利用反相HPLC进行纯化，以5-95％乙腈于水中的混合物进行洗脱，得到标题化合物，其为白色的泡沫状物(52mg，30％)。
LCMS M/z(+)413(M+H+)。
1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)0.80-0.95(1H，m)，1.04(1.5H，d)，1.06(1.5H，d)，0.61-0.68(3H，m)，1.43-1.76(4H，m)，1.77-1.95(2H，m)，1.97-2.05(1H，m)，2.12-2.21(0.5H，m)，2.23-2.32(0.5H，m)，2.33-2.57(4H，m)，2.78-3.04(3.5H，m)，3.08-3.16(0.5H，m)，3.19-3.34(1H，m)，3.57-3.73(2H，m)，6.33(1H，s)，7.21(1H，d)，7.33(1H，d)，7.60(1H，s)。
途径A8中使用的(3R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯可商购，并且购自ArchChemical Corporation，New Jersey，USA。
途径A9
Figure G200580048668220070828D001071
N-(4-氯苯基)-4-{[(2R)-4-乙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺
将三乙胺(29μl)加至(2R)-4-乙基-2-(哌嗪-1-基羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(67.5mg)于无水二氯甲烷(5ml)中的溶液中，接着加入异氰酸4-氯苯酯(35mg)并将反应物在氩气氛下搅拌18小时。加入甲醇(1ml)，蒸发溶剂，产物通过色谱分离(3-15％MeOH-DCM)进行纯化，得到泡沫状的同系物(homologatedproduct)(91mg)。然后将该泡沫状物溶于TFA/DCM(1∶1，6ml)并搅拌1小时。减压除去溶剂，吸收于1M氢氧化钠水溶液(30ml)中，并用二氯甲烷(2×30ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到标题化合物(70mg)，其为白色的泡沫状物。
LCMS M/z(+)380，382(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)1.18(3H，t)，2.12(1H，t)，2.22(1H，t)，2.62(2H，m)，3.10(3.57(6H，m)，3.78(2H，m)，4.01(1H，d)，6.42(1H，s)，7.30(4H，m)。
按下列方法制备途径A9中使用的(2R)-4-乙基-2-(哌嗪-1-基羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
Figure G200580048668220070828D001081
(2R)-4-乙基-2-(哌嗪-1-基羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将水合4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(253mg，Acros chemicals)加至(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基哌嗪-2-羧酸(212mg)于无水二氯甲烷(6ml)中的溶液中，接着加入N-甲基吗啉(0.28ml)并在氩气氛下搅拌1小时。然后加入哌嗪(234mg)并继续搅拌18小时。加入二氯甲烷(30ml)并用1M NaOH(2×10mL)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。通过色谱分离(5-50％MeOH∶DCM)进行纯化，得到泡沫状标题化合物(135mg)。
LCMS M/z(+)327(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)1.05(3H，t)，1.42(9H，s)，2.04(1H，m)，2.20(1H，m)，2.31(1H，m)，2.47(1H，m)，2.79(1H，d)，2.87(3H，m)，3.02(1H，m)，3.52(5H，m)，3.75(2H，m)，4.83(1H，br.s)。
Figure G200580048668220070828D001082
(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基哌嗪-2-羧酸
向(2R)-1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(1.406g)和Na2CO3(2.59g)中，加入无水EtOH(28ml)，然后加入碘乙烷(0.54ml)并将该混合物在氩气氛下加热回流18小时。然后减压除去溶剂，加入5％MeOH/DCM(40ml)，并于密闭烧瓶中搅拌1小时。将该溶液过滤，用二氯甲烷(2×10mL)洗涤。然后将滤液直接放置在120g-硅胶柱上，并利用10～70％MeOH/DCM洗脱液进行纯化。蒸发之后，分离产物，其为白色的泡沫状物(1.00g)，没有进一步纯化就使用。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.95(3H，t)，1.35+1.42(9H，2xs(旋转异构的))，1.81(1H，m)，2.03(1H，m)，2.29(2H，m)，2.78(1H，m)，3.02+3.16(1H，2xt，旋转异构的)，3.28(1H，m)，3.63(1H，appt.d)，4.35+4.42(1H，2x appt.s.，旋转异构的)，13.00(1H，br.s)。
途径C3中使用的(2R)-1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸可商购，并且购自Arch Chemical Corporation，New Jersey，USA。
下面的化合物以类似的方式制备。
Figure G200580048668220070828D001091
4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}-N-(3-苯氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
LCMS M/z(+)452(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.93-1.01(m，6H)，2.02-2.22(m，2H)，2.61-2.84(m，4H)，2.93-2.98(m，1H)，3.31-3.67(m，8H)，3.77-3.84(m，1H)，6.58-6.64(m，1H)，7.01(d，2H)，7.14(t，1H)，7.21-7.28(m，3H)，7.40(t，2H)，8.65(s，1H)。
利用下列方法制备途径A9中使用的(2R)-4-异丙基-2-(哌嗪-1-基羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
(2R)-4-异丙基-2-(哌嗪-1-基羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向(2R)-2-({4-[(苄氧基)羰基]哌嗪-1-基}羰基)-4-异丙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(660mg)于乙酸乙酯(20mL，脱气的)中的溶液中，加入Pd/C(10％)(200mg)，并将该混合再次脱气。将反应物置于H2气氛下并剧烈搅拌16小时。将反应物过滤，加入500mg 10％的Pd/C，置于氢气氛下，并再搅拌5小时。将反应物通过PTFE过滤器过滤并蒸发，得到标题化合物(462mg)，进一步干燥后为固体。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.93(m，6H)，1.37(s，9H)，2.12(t，1H)，2.32(m，1H)，2.60-2.75(m，6H)，2.90(m，1H)，3.25-3.62(m，6H)，4.72(m，1H)。
Figure G200580048668220070828D001102
(2R)-2-({4-[(苄氧基)羰基]哌嗪-1-基}羰基)-4-异丙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-异丙基哌嗪-2-羧酸(513mg)于无水THF中的溶液中，加入哌嗪-1-羧酸苄酯(0.364mL)，接着在氩气氛下加入1-羟基苯并三唑(289mg)，EDCI(361mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.329mL)。将反应物搅拌60小时，然后在真空至蒸发溶剂。残余物吸收在二氯甲烷(50mL)和1MNaOH(25mL)中，将有机层干燥(MgSO4)、过滤并蒸发至干。通过柱色谱分离(5％MeOH/DCM)进行纯化，得到泡沫状的标题化合物(624mg)。
LCMS M/z(+)475(M+H+)。
1HNMR(400.132MHz，CDCl3)0.99(m，6H)，1.48(s，9H)，2.23-2.34(m，1H)，2.39-2.48(m，1H)，2.64-2.79(m，2H)，2.86-2.99(m，1H)，3.58(s，8H)，3.57-3.84(m，2H)，4.87(s，1H)，5.19(s，2H)，7.29-7.46(m，5H)。
Figure G200580048668220070828D001111
(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-异丙基哌嗪-2-羧酸
向(2R)-1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(500mg)于无水甲醇(10mL)中的溶液中，加入氰基硼氢化钠(1.0M的THF溶液，2.28mL)，并将该悬浮液在20C搅拌18小时。此时反应物呈溶液状态。然后减压除去溶剂，并利用洗脱剂10-70％MeOH/DCM进行纯化。蒸发之后，分离产物，其为白色的泡沫状物(513mg)，没有进一步纯化就使用。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.95(m，6H)，1.40(2x s，9H)，2.30(m，2H)，2.75(m，2H)，2.95(t，1H)，3.12(t，1H，)，3.70(m，1H)，4.48(d，1H)，12.60(br.s，1H)。
在1H n.m.r.0.45(q(JBH)，3H)中存在氰基硼氢化钠的痕量污染。
Figure G200580048668220070828D001112
4-{[(2R)-4-环丁基哌嗪-2-基]羰基}-N-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺
LCMS M/z(+)439.94(M+H+)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)1.65(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.25(1H，m)，2.8-3.5(10H，m)，3.7(4H，m)，4.5(1H，m)，7.55(2H，d)，7.7(2H，d)，9.0(1H，s)。
根据下列方法，制备用于制备4-{[(2R)-4-环丁基哌嗪-2-基]羰基}-N-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺的(2R)-4-环丁基-2-{[4-({[4(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
Figure G200580048668220070828D001121
(2R)-4-环丁基-2-{[4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将(2R)-4-环丁基-2-(哌嗪-1-基羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(350mg)在室温和二氯甲烷(15ml)中进行搅拌。加入三乙胺(0.14ml)，接着加入异氰酸4-(三氟甲基)苯酯(0.14ml)并将该溶液搅拌过夜。在真空中除去溶剂并将残余物吸附在硅胶上进行色谱纯化，用0～7.5％的甲醇/二氯甲烷洗脱。得到(2R)-4-环丁基-2-{[4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为白色的玻璃状物(370mg)。
LCMS M/z(+)539.96(M+H+)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)1.2-2.0(15H，m)，2.5-3.7(15H，m)，4.05(1H，m)，7.55(2H，d)，7.65(2H，d)，8.95(1H，s)。
上述方法中使用的(2R)-4-环丁基-2-(哌嗪-1-基羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备如下。
Figure G200580048668220070828D001122
(2R)-4-环丁基-2-(哌嗪-1-基羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将10％钯/碳(900mg)加至(2R)-2-[(4-苄基哌嗪-1-基)羰基]-4-环丁基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.12g)和水(10ml)中。在氩气氛下，加入乙醇(250ml)并将该混合物在室温和装填于气囊中氢气氛下搅拌。4小时之后，滤除催化剂，用少量不可燃的溶剂(二氯甲烷)洗涤。将合并的滤液真空浓缩，与甲苯共沸一次，并真空干燥，得到(2R)-4-环丁基-2-(哌嗪-1-基羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为灰白色的泡沫状物(4.08g)。
LCMS M/z(+)353.05(M+H+)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)1.2-1.9(15H，m)，2.1-3.7(15H，m)，4.8(1H，m)。
Figure G200580048668220070828D001131
(2R)-2-[(4-苄基哌嗪-1-基)羰基]-4-环丁基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将(2R)-2-[(4-苄基哌嗪-1-基)羰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.5g)溶于四氢呋喃(300ml)并在室温搅拌。加入N，N-二异丙基-乙胺(5.95ml)，接着加入环丁酮(3.25g)和硫酸镁(300mg)。45分钟之后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(9.78g)并继续搅拌过夜。滤除无机残余物并真空浓缩滤液。残余物通过色谱进行纯化，以0～10％的甲醇/二氯甲烷洗脱。得到(2R)-2-[(4-苄基哌嗪-1-基)羰基]-4-环丁基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为无色的胶状物(5.12g)。
LCMS M/z(+)443.04(M+H+)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)1.2-1.8(15H，m)，2.0-4.0(18H，m)，7.3(5H，m)。
Figure G200580048668220070828D001132
(2R)-2-[(4-苄基哌嗪-1-基)羰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将1-苄基哌嗪(2.7ml)和(2R)-1-叔丁氧基羰基-哌嗪-2-羧酸(3.571g)悬浮在DMF(150ml)中并在0℃搅拌。加入三乙胺(4.33ml)，接着加入PyBOP试剂(8.08g)。使该混合物升温至室温过夜，在真空至浓缩至大约三分之一体积并分配在盐水(75ml)和乙酸乙酯(2×200ml)之间。将合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液(75ml)和盐水(75ml)处理，干燥(硫酸钠)，利用高真空进行真空浓缩以除去痕量的DMF，并通过色谱进行纯化，用0-15％的甲醇/二氯甲烷洗脱。得到(2R)-2-[(4-苄基哌嗪-1-基)羰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为白色的玻璃状物(5.01g)。
LCMS M/z(+)389.05(M+H+)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)1.4(9H，s)，2.2-4.0(17H，m)，7.3(5H，m)。
上述方法中使用的1-苄基哌嗪可商购，并且购自Aldrich ChemicalCompany，Inc.
作为可供选择的途径A9，下面的化合物制备如下。
Figure G200580048668220070828D001141
N-[3-(苄氧基)苯基]-4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺
向搅拌着的(2R)-4-异丙基-2-(哌嗪-1-基羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.2g，0.59mmol)和[3-(苄氧基)苯基]氨基甲酸苯酯(0.189g，0.59mmol)于THF(5mL)中的溶液中，加入三乙胺(91μl，0.65mmol)并将反应物在60℃加热6小时。然后在真空中除去溶剂，将残余物溶于DCM(3ml)，加至TFA(3ml)中并在室温进一步搅拌90分钟。然后将反应混合物减压浓缩，残余物分配于DCM/1M NaOH之间，萃取两次，合并的有机相经过相分离柱并蒸发至干，得到黄色的胶状物。然后将其通过硅胶色谱分离(Isco CompanionTM；12g柱；10％甲醇-氨/DCM)进行纯化，得到产物，其为浅黄色泡沫状物(153mg，0.33mmol，56％)。
LCMS M/z(+)466.83(M-H+)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.04(t，6H)，2.08-2.23(m，2H)，2.66-2.93(m，4H)，3.09(d，2H)，3.48-3.64(m，6H)，3.69-3.87(m，3H)，5.06(s，2H)，6.35(s，1H)，6.69(d，1H)，6.84(d，1H)，7.14-7.21(m，2H)and 7.29-7.44(m，5H)。
在上述可供选择的途径A9中使用的[3-(苄氧基)苯基]氨基甲酸苯酯制备如下。
Figure G200580048668220070828D001151
[3-(苄氧基)苯基]氨基甲酸苯酯
向搅拌着的3-苄氧基苯胺(0.999g，5.01mmol)于DCM(10mL)中的溶液中，滴加吡啶(1.22ml，15.03mmol)和氯甲酸苯酯(0.68ml，5.51mmol)(放热！)。然后是反应物在室温搅拌2小时。接着使反应混合物分配于DCM和1M HCl之间，萃取两次，合并的有机物经过相分离柱，并将滤液蒸发至干，得到橙色固体。然后将其研磨于10％的乙酸乙酯/己烷中，过滤并干燥，得到产物[3-(苄氧基)苯基]氨基甲酸苯酯，其为米色固体(1.209g，3.78mmol，75％收率)。
另外，利用二氯甲烷、吡啶、氯甲酸苯酯和相应的胺，按类似于实施例300的方式，由下面的氨基甲酸苯酯制备下面的实施例289，290，291，292，293，294，295，296，297，298，299，316，317，318和319。在后处理(work-up)之后，通过色谱进行纯化，自反应混合物进行沉淀过滤，或者由粗产物进行研磨(1∶9EtOAc∶异己烷)。
Figure G200580048668220070828D001152
(1-苯基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸苯酯
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)6.62(s，1H)，7.17-7.32(m，4H)，7.41-7.54(m，4H)，7.78(d，J＝11.3Hz，2H)，8.42(s，1H)，10.80(s，1H)。
Figure G200580048668220070828D001161
[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸苯酯
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)7.26-7.35(m，3H)，7.45(t，2H)，8.00(s，1H)，12.71(s，1H)。
Figure G200580048668220070828D001162
[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]氨基甲酸苯酯
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)7.30-7.38(m，3H)，7.48(t，2H)，12.51(br.s，1H)。
Figure G200580048668220070828D001163
[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)7.24-7.35(m，3H)，7.46(t，2H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，8.10-8.17(m，2H)，11.10(s，1H)。
[3-(二氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)7.02(t，1H)，7.21-7.32(m，4H)，7.40-7.53(m，3H)，7.61-7.68(m，1H)，7.79(s，1H)，10.44(s，1H)。
Figure G200580048668220070828D001165
(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基甲酸苯酯
LCMSM/z(+)298(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)7.27-7.36(m，3H)，7.48(t，2H)，7.51-7.57(m，3H)，7.90-7.96(m，2H)，12.21-13.13(m，1H)。
Figure G200580048668220070828D001171
(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯
LCMS M/z(+)297(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)7.25-7.37(m，4H)，7.41-7.50(m，4H)，7.66(s，1H)，7.91(d，2H)，12.42(s，1H)。
Figure G200580048668220070828D001172
[5-氯-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸苯酯
LCMS M/z(+)321/323(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)7.28-7.39(m，3H)，7.45-7.55(m，2H)，13.01(br.s，1H)。
Figure G200580048668220070828D001173
5，6-二氢-4H-环戊二烯并[d][1，3]噻唑-2-基氨基甲酸苯酯
LCMS M/z(+)261(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)2.36-2.48(m，2H)，2.68-2.78(m，2H)，2.83-2.91(m，2H)，7.27-7.38(m，3H)，7.50(t，2H)，11.55-12.58(m，1H)。
(5-氯-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基甲酸苯酯
LCMS M/z(+)289(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)7.31-7.41(m，4H)，7.53(t，2H)，7.72(d，2H)，12.76(s，1H)。
Figure G200580048668220070828D001181
1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酸苯酯
LCMS M/z(+)271(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)7.26-7.36(m，4H)，7.41-7.52(m，3H)，7.74(d，1H)，7.98(d，1H)，13.01(s，1H)。
(3-苯基异噁唑-5-基)氨基甲酸苯酯
LCMS M/z(+)281(M+H+)。
Figure G200580048668220070828D001183
(3-异丙基异噁唑-5-基)氨基甲酸苯酯
LCMS M/z(+)247(M+H+)。
Figure G200580048668220070828D001184
(3-异丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯酯
LCMS M/z(+)264(M+H+)。
Figure G200580048668220070828D001185
(5-氯-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯
LCMS M/z(+)269/271(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)2.22(s，3H)，7.28(d，2H)，7.32(t，1H)，7.45(t，2H)，12.41(br.s，1H)。
上述方法中使用的(2R)-1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸可商购。并且购自Arch Chemical Corporation，New Jersey，USA。
途径B1
N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-甲脒
将N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-硫代碳酰胺(0.53g)溶于饱和的氨/THF溶液(1ml)和二氯甲烷(20ml)的混合物中。将反应混合物冷却至-30℃，然后在氩气氛下加入三氟甲磺酸银(0.34g)。将反应混合物升温至室温，然后加入甲醇(4ml)。分离出不溶物并真空浓缩。粗产物经过反相HPLC，采用95％水/乙腈/0.1％TFA至50％水/乙腈/0.1％TFA的梯度洗脱液。将合并的产物馏份真空浓缩，然后分配于二氯甲烷(50ml)和饱和碳酸氢钠溶液(100ml)之间。分离二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(209.1mg)。
LCMS M/z(+)385.30，387.27(M+H+)。
LCMS M/z(-)383.31，385.29(M-H-)。
1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.83(1H，m)，1.40-1.66(4H，m)，1.72-1.86(2H，m)，2.10-2.18(5H，m)，2.27-2.39(4H，m)，2.63(1H，d)，2.76(1H，d)，3.44(4H，t)，7.46(2H，t)，7.84(1H，s)，8.76(1H，s)。
途径C1
Figure G200580048668220070828D001201
N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺
将N-(3，4-二氯苯基)-4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺(0.30g)，溴乙烷(0.12ml)和碳酸钾(0.56g)在丙酮(70ml)中回流18小时。使反应混合物冷却至室温然后过滤。将滤液真空浓缩，并将所得油状物分配于乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间。分离乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩于硅胶(5g)上。所得粉末在硅胶(50g)上进行色谱纯化，采用100％二氯甲烷至20％甲醇-氨/二氯甲烷的梯度洗脱液，得到标题化合物(24.9mg)。
LCMS M/z(+)399.26，401.20(M+H+)。
1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.88(1H，m)，1.00(3H，t)，1.45(1H，m)，1.60-1.70(3H，m)，1.77(1H，m)，1.89(1H，m)，2.11-2.19(2H，m)，2.28-2.39(6H，m)，2.78(1H，d)，2.87(1H，d)，3.44(4H，t)，7.44-7.48(2H，m)，7.84(1H，s)，8.76(1H，s)。
以类似的方式制备下列化合物。
Figure G200580048668220070828D001202
N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2S)-4-乙基吗啉-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺
LCMS M/z(+)401.24，403.19(M+H+)。
LCMS M/z(-)399.24，401.25(M-H-)。
1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.00(3H，t)，1.70(1H，m)，1.94(1H，m)，2.27-2.48(8H，m)，2.67(1H，m)，2.79(1H，m)，3.37-3.51(5H，m)，3.59(1H，m)，3.75(1H，m)，7.43-7.48(2H，m)，7.84(1H，m)，8.75(1H，s)。
利用下列方法制备用于制备N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2S)-4-乙基吗啉-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺的N-(3，4-二氯苯基)-4-[(2R)-吗啉-2-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺。
Figure G200580048668220070828D001211
N-(3，4-二氯苯基)-4-[(2R)-吗啉-2-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺(二TFA盐)
氩气氛下，将三氟乙酸/二氯甲烷(20ml，1∶1)加至(2S)-2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]-羰基}哌嗪-1-基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(2.10g)中并搅拌1小时。通过旋转蒸发器除去溶剂，与甲苯共沸(2×20ml)，并在高真空下干燥24小时，得到标题化合物(2.67g)，其为棕色油状物，没有进一步纯化就使用。
LCMS M/z(+)371，373(M+H+)。
(2S)-2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]-吗啉-4-羧酸叔丁酯
在0℃，将戴斯-马丁高碘剂(8.60g)加至(2R)-2-(羟基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(4.00g)于无水DCM中的溶液中。将反应物升温至室温并进一步搅拌2小时。加入硫代硫酸钠水溶液(10％w/v，50ml)，除去DCM层，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，以得到粗产物醛。将残余物溶于无水二氯甲烷(100ml)，接着加入N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐(5.72g)，N，N-二异丙基乙胺(3.17mL)和NaBH(OAc)3(9.76g)，并将反应物在氩气氛下搅拌18小时。加入1M NaOH(50mL)，接着剧烈搅拌，并萃取二氯甲烷层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。经色谱纯化(净EtOAc)，得到标题化合物(2.10g)，其为白色的泡沫状物。
LCMS M/z(+)471，473(M+H+)。
1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)1.45(9H，s)2.37(1H，dd)，2.56(6H，m)，2.92(1H，m)，3.53(6H，m)，3.90(3H，m)，6.37(1H，s)，7.20(1H，dd)，7.32(1H，d)，7.59(1H，d)。
上述方法中使用的(2R)-2-(羟基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯按下列文献中所述进行制备：Heterocycles 35；1；1993；105-109。
以类似的方式制备下列化合物。
Figure G200580048668220070828D001221
N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-乙基吡咯烷-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺
LCMS M/z(+)385.29，387.27(M+H+)。
LCMS M/z(-)383.36，385.31(M-H-)。
1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.13(3H，t)，1.52(1H，m)，1.97(1H，m)，2.27-2.45(7H，m)，2.82(2H，s)，2.90(1H，s)，3.03(1H，s)，3.44(4H，t)，7.47(2H，m)，7.85(1H，s)，8.79(1H，s)。
途径C1中使用的N-(3，4-二氯苯基)-4-(吡咯烷-3-基甲基)哌嗪-1-甲酰胺利用下列方法制备。
Figure G200580048668220070828D001222
N-(3，4-二氯苯基)-4-(吡咯烷-3-基甲基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温，将3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(440mg)在三氟乙酸(5ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，得到标题化合物，其为三氟乙酸盐(350mg)。
LCMS M/z(+)357.25，359.24(M+H+)。
3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温，将3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(281mg)和戴斯-马丁高碘剂(652mg)在二氯甲烷(10ml)中搅拌1小时。加入1N氢氧化钠水溶液(50ml)，并将该混合物搅拌1小时。分离二氯甲烷层。将该3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的溶液加至N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(369mg)于二氯甲烷(20ml)中的溶液中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(713mg)，并将反应物继续在室温搅拌18小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(500ml)并分离二氯甲烷层，然后真空浓缩，得到标题化合物(444mg)。
LCMS M/z(+)479.21，481.16(M+Na+)。
LCMS M/z(-)357.29，359.25(M-H-)。
1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.40(10H，s)，1.52(1H，m)，1.91(1H，m)，2.29-2.45(6H，m)，2.90(1H，q)，3.19(1H，t)，3.39(1H，dd)，3.45(4H，t)，7.46(2H，m)，7.84(1H，s)，8.77(1H，s)。
上述方法中使用的3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯可以从商业上得到，并购于Arch Chemical Corporation，New Jersey，USA。
作为途径C1的变化形式，下列实例制备如下。
Figure G200580048668220070828D001241
N-(3，4-二氯苯基)-4-({(3S)-1-[2-(甲磺酰基)乙基]哌啶-3-基}甲基)哌嗪-1-甲酰胺
将N-(3，4-二氯苯基)-4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺(0.15g，0.33mmol)于乙腈(10ml)中的溶液加至甲基乙烯基砜(0.08g，0.75mmol)中，并将所得溶液在室温搅拌过夜。接着将该混合物分配于水和乙酸乙酯之间。分离干燥的有机层，残余物通过反相HPLC进行纯化，用25-75％乙腈于水中的梯度液洗脱。待蒸发相关馏份之后，将纯净产物溶于乙酸乙酯(0.5ml)并加入HCl的二氧己环溶液(0.5ml)。在室温静置15分钟之后，除去溶剂，得到盐酸盐(0.045g，27％)。
LCMS M/z(+)477(M+H+)。
1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.05-1.2(1H，m)；1.7-1.8(2H，m)；2.3.2.4(2H，m)；2.6-2.75(4H，m)；2.75-2.85(2H，m)；3.1(3H，s)；3.05-3.2(4H，m)；3.4-3.5(4H，m)；3.6-3.8(4H，m)；6.6(1H，d)；6.77(1H，s)；7.13(1H，d)；7.4(1H，q)。
作为途径C1的其它变化形式，下面的实例制备如下。
Figure G200580048668220070828D001242
1-{[(3R)-1-苄基哌啶-3-基]甲基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-4-甲酰胺
氩气氛下，向N-(3，4-二氯苯基)-1-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-4-甲酰胺二盐酸盐(800mg)于二氯甲烷(25mL)中的混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.94mL)。将该混合物在室温搅拌5分钟，之后加入苯甲醛(0.22mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(573mg)。将反应混合物在室温和氩气氛下搅拌4小时。通过加水使反应淬灭，然后分配于二氯甲烷和水之间。有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱进行纯化，用0～10％MeOH于二氯甲烷中的梯度液洗脱，得到标题化合物，其为白色固体(550mg，66％)。
LCMS M/z(+)461(M+H+)。
1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)0.86-1.01(1H，m)，1.58-1.88(4H，m)，1.91-2.11(2H，m)，2.12-2.24(2H，m)，2.33(2H，五重峰)，2.42(2H，五重峰)，2.85(1H，d)，3.01(1H，d)，3.37-3.48(4H，m)，3.52(1H，d)，3.70(1H，d)，6.82(1H，s)，7.23-7.38(7H，m)，7.63(1H，d)。
按类似的方式制备下列化合物。
4-[(1-苄基吡咯烷-3-基)甲基]-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺
LCMS M/z(+)447.26，449.24(M+H+)。
LCMS M/z(-)445.26，447.27(M-H-)。
1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.25(6H，s)，1.49(1H，s)，1.95(1H，s)，2.26-2.43(7H，m)，3.15(1H，s)，3.42(4H，t)，3.61(1H，s)，3.81(1H，s)，7.30-7.38(5H，m)，7.46(2H，m)，7.83(1H，d)，8.77(1H，s)。
Figure G200580048668220070828D001252
4-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺
LCMS M/z(+)433.32，435.30(M+H+)。
LCMS M/z(-)431.31，433.32(M-H-)。
1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.71(1H，s)，1.92(1H，s)，2.34-2.47(5H，m)，3.30(4H，s)，3.42(4H，t)，3.63(2H，s)7.28(1H，m)，7.33(4H，m)，7.46(2H，m)，7.83(1H，d)，8.76(1H，s)。
Figure G200580048668220070828D001261
N-(3，4-二氯苯基)-4-(1-乙基吡咯烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温，将N-(3，4-二氯苯基)-4-吡咯烷-3-基哌嗪-1-甲酰胺(95.0mg，0.29mmol)和乙醛(0.016ml，0.29mmol)在二氯甲烷(5ml)中搅拌约15分钟。向该混合物中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(154mg，0.73mmol)并将反应物在室温搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液(5ml)，并将该混合物搅拌1小时，然后倒在水基质柱(hydromatrix column)上，产物用二氯甲烷(100ml)洗脱。粗产物进行硅胶(20g)色谱纯化，采用100％二氯甲烷至20％甲醇-氨/二氯甲烷的梯度洗脱，得到不纯产物。将其溶于DMSO/乙腈/水7∶3∶1的混合物(2ml)，并经过反相制备型HPLC，得到所需化合物的三氟乙酸盐。将其溶于二氯甲烷(50ml)并用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤然后真空浓缩，得到标题化合物，其为白色固体(23.5mg)。
LCMS M/z(+)371.30，373.28(M+H+)。
LCMS M/z(-)369.31，371.30(M-H-)。
1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.01(3H，t)，1.63(1H，m)，1.85(1H，m)，2.29-2.46(8H，m)，2.56(1H，q)，2.69(1H，t)，2.81(1H，m)，3.43(4H，t)，7.46(2H，m)，7.84(1H，s)，8.75(1H，s)。
用于该制备的N-(3，4-二氯苯基)-4-吡咯烷-3-基哌嗪-1-甲酰胺制备如下。
N-(3，4-二氯苯基)-4-吡咯烷-3-基哌嗪-1-甲酰胺
在室温，将3-(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(690mg，1.6mmol)溶于二氯甲烷(50ml)。加入三氟乙酸(3ml)并将该混合物搅拌2小时，然后真空浓缩。
1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.40(9H，s)，1.70(1H，m)，2.04(1H，m)，2.38(2H，m)，2.47(2H，m)，2.80(1H，m)，2.98(1H，q)，3.17(1H，m)，3.39(1H，m)，3.44(4H，t)，3.52(1H，m)，7.46(2H，m)，7.84(1H，s)，8.78(1H，s)。
3-(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在室温，将N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.548g，2mmol)和1-N-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷酮(370mg，2mmol)在二氯甲烷(20ml)中搅拌约15分钟。向该混合物中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.06g，5mmol)并将反应物在室温搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液(5ml)，并将该混合物搅拌1小时，然后倒在水基质柱上，产物用二氯甲烷(100ml)洗脱。粗产物在硅胶(50g)上进行色谱纯化，采用100％二氯甲烷至10％甲醇-氨/二氯甲烷的梯度洗脱液，得到标题化合物，其为白色固体(780mg)。
LCMS M/z(-)441.25，443.24(M-H-)。
上述方法中使用的1-N-叔丁氧基-3-吡咯烷酮可商购，并且购自AldrichChemical Company，Inc.
Figure G200580048668220070828D001281
N-(3，4-二氯苯基)-4-{[1-(4-羟基-2-吡啶-2-基环己基)吡咯烷-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺
LCMS M/z(+)532.91(M+H+)。
1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)1.34-1.49(m，3H)，1.86-2.02(m，4H)，2.11-2.60(m，14H)，2.68-2.75(m，1H)，3.40(t，4H)，6.30(s，1H)，7.11-7.14(m，2H)，7.28(d，1H)，7.53(d，1H)，7.63(t，1H)and 8.46(d，1H)。
原料N-(3，4-二氯苯基)-4-(吡咯烷-3-基甲基)哌嗪-1-甲酰胺制备如下。
Figure G200580048668220070828D001282
N-(3，4-二氯苯基)-4-(吡咯烷-3-基甲基)哌嗪-1-甲酰胺
向搅拌着的3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.39g，7.19mmol)的THF(60ml)溶液中，加入1M硼烷的THF溶液(21.6ml，21.6mmol)，将反应混合物回流加热4小时。然后添加甲醇谨慎地猝灭冷却的反应混合物，然后真空除去溶剂，得到白色固体。向其内加入饱和的HCl的甲醇溶液(150ml)，回流加热1小时。然后将反应混合物蒸发至干，分配于2M NaOH和DCM之间，萃取两次，经Na2SO4干燥合并的有机物质，过滤并蒸发，得到无色油状物。然后将其在IscoTM Companion(40g柱：20％甲醇氨/DCM)上纯化，得到产物N-(3，4-二氯苯基)-4-(吡咯烷-3-基甲基)哌嗪-1-甲酰胺，为白色的泡沫状物(444mg，1.24mmol，17％)。
LCMS M/z(+)357.21(M+H+)。
Figure G200580048668220070828D001291
N-(3，4-二氯苯基)-4-(吡咯烷-3-基羰基)哌嗪-1-甲酰胺
向搅拌着的3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.485g，7.39mmol)的DCM(30ml)溶液中，加入TFA(30ml)。将反应混合物在室温搅拌1小时。然后在真空中除去溶剂，残余物分配于DCM和2M NaOH之间，萃取两次，经Na2SO4干燥合并的有机物质，过滤并蒸发至干，得到产物，N-(3，4-二氯苯基)-4-(吡咯烷-3-基羰基)哌嗪-1-甲酰胺，为浅黄色泡沫状物(2.745g，7.39mmol，100％)。
LCMS M/z(+)372.02(M+H+)。
Figure G200580048668220070828D001292
3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向搅拌着的N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(2.00g，7.30mmol)于DMF(150ml)中的溶液中，加入DIPEA(3.8ml，21.9mmol)，3-羧基-N-叔丁氧基羰基-脯氨酸(Arch Corporation)(1.727g，8.02mmol)和HATU(3.051g，8.02mmol)，并将反应物在室温搅拌过夜(优选)。然后减压除去溶剂。将所得胶状物分配于EtOAc和水之间，萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并蒸发至干。然后将所得泡沫状物在IscoTM Companion(40g柱：EtOAc)上纯化，得到产物3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其为浅黄色泡沫状物(3.396g，7.20mmol，99％)。
LCMS M/z(-)469.30(M-H+)。
Figure G200580048668220070828D001301
N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(3R)-1-(2-哌啶-4-基乙基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺
向4-(2-{(3R)-3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}乙基)哌啶-1-羧酸苄酯(805mg)中，加入4M HCl的二氧己环溶液(5ml)。除去溶剂之后，加入1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)和溴化锌(20mg)，将该混合物用氩气吹洗，加入10％的Pd/C(100mg)，并在氢气氛下搅拌60小时。通过硅藻土滤除催化剂，加入新鲜催化剂和溴化锌并在氢气氛下继续搅拌48小时。过滤之后，将该混合物在SCX2 50g柱上纯化，依次用异己烷，乙酸乙酯，50％乙酸乙酯/MeOH，MeOH，及最终的10％氨-MeOH洗脱，得到标题化合物(205mg，34％)。
1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.88(1H，m)，1.02(3H，m)，1.33(2H，m)，1.45(1H，m)，1.61(4H，m)，1.75(1H，m)，1.85(1H，m)，2.28(8H，m)，2.68(1H，m)，2.77(1H，m)，2.91(2H，m)，3.45(8H，m)，7.45(2H，m)，7.84(1H，m)，8.76(1H，m)。
按上面所述，制备上述方法中使用的4-(2-{(3R)-3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}乙基)哌啶-1-羧酸苄酯。
Figure G200580048668220070828D001311
4-(2-{(3R)-3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}乙基)哌啶-1-羧酸苄酯
LCMS M/z(-)613.92(M-H-)，M/z(+)616.20(M+H+)。
1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.87(2H，m)，1.02(2H，m)，1.35(2H，m)，1.45(2H，m)，1.66(4H，m)，1.85(2H，m)，2.14(2H，m)，2.30(6H，m)，2.75(4H，m)，3.43(4H，m)，3.97(2H，m)，5.06(2H，s)，7.35(5H，m)，7.46(2H，m)，7.84(1H，m)，8.77(1H，s)。
在每种情况下，按下列方法制备用于通过途径C1制备化合物的N-(3，4-二氯苯基)-4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺。
Figure G200580048668220070828D001312
N-(3，4-二氯苯基)-4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺
将(3S)-3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g)，三氟乙酸(10ml)和二氯甲烷(20ml)在室温搅拌1小时。在真空中除去溶剂，得到暗棕色油状物。向其中加水(20ml)，得到乳状溶液，然后通过加入固体NaHCO3使其碱化至～pH 6。这留下乳状溶液，将该乳状溶液用水(～50ml)稀释，之后用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。合并的有机物用盐水(～100ml)洗涤，分离然后干燥(MgSO4)，然后真空除去溶剂，得到标题化合物(531mg)。
LCMS M/z(+)371.31，373.30(M+H+)。
1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)2.75(1H，m)，1.08-1.24(1H，m)，1.53-2.10(6H，m)，2.30-2.40(4H，dq)，2.81-3.40(8H，m)，7.45(2H，m)，7.83(1H，s)，8.81(1H，s)。
Figure G200580048668220070828D001321
(3S)-3-[(4-{[(3，4--二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3R)-3-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.153g)加至戴斯-马丁高碘剂(4.67g)中，并在室温于二氯甲烷(50ml)中搅拌90分钟。加入2N氢氧化钠溶液，并将该混合物减压过滤，然后利用二氯甲烷萃取滤液，并干燥有机层(MgSO4)。将其在室温搅拌，然后过滤以除去干燥剂。在真空中除去溶剂，剩下乳状液体的醛产物。将N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(1.99g)加至粗的醛产物(2.74g)中，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.30g)和二氯甲烷(50ml)，并在室温搅拌18小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(500ml)，并分离二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩，得到所需产物，其为白色固体(3.05g)。
1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.10(1H，m)，1.31(1H，d)，1.40(9H，q)，1.60(2H，m)，1.74(1H，d)，2.13(2H，m)，2.31(2H，q)，2.39(2H，d)，2.78(1H，m)，3.44(4H，d)，3.76(1H，d)，3.93(1H，d)，7.46(2H，s)，8.76(2H，s)。
上述方法中使用的(3R)-3-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯可以从商业上得到并购于Arch Chemical Corporation，New Jersey，USA。
N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将异氰酸3，4-二氯苯酯(3.43g)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.40g)在室温于氯仿(20ml)中搅拌18小时。加入三(2-乙基己基)胺树脂(Trisamine resin)(1g)，并将该混合物搅拌3小时，然后将其滤除。向滤液中，加入三氟乙酸(10ml)，并将该混合物搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，并将所得油状物分配于乙酸乙酯(100ml)与饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)之间。分离乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩，得到标题化合物(5.47g)。
1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)2.71(4H，t)，3.38(4H，t)，7.46(2H，t)，7.84(1H，d)，8.70(1H，s)。
作为途径C1的其它变化形式，下面的实例制备如下。
Figure G200580048668220070828D001331
N-苯基-4-[[(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-哌啶基]甲基]哌嗪-1-甲酰胺
向3-苯基丙醛(0.75mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中，加入N-苯基-4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺(151mg，0.50mmol)，并将反应混合物在室温搅拌30分钟。然后加入四异丙醇钛(710mg，2.50mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(317mg，1.00mmol)，并将该混合物进一步搅拌24小时。然后将该混合物用水洗涤，并利用相分离柱干燥。加入硅胶，并减压除去溶剂，然后加载到硅胶分离柱上。经过快速柱色谱分离(1％-10％甲醇∶二氯甲烷)，得到所需产物，其为胶状物。
LCMS M/z(+)421(M+H)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)0.90(1H，m)，1.73(4H，m)，1.91(4H，m)，2.04(2H，m)，2.16(2H，m)，2.32(2H，m)，2.50(2H，m)，2.63(2H，m)，3.11(2H，m)，3.46(4H，m)，6.89(1H，m)，7.00(1H，m)，7.22(7H，m)，7.37(2H，m)。
途径C1中使用的N-苯基-4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺利用下列方法制备。
Figure G200580048668220070828D001341
N-苯基-4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺
将(3S)-3-{[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.0g)加至二氯甲烷(20ml)和TFA(20ml)的混合物中，并将反应混合物搅拌2小时。在真空中除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(20ml)，接着倒入盐酸溶液(1N，20ml)中。水层用碳酸钾碱化，并用二氯甲烷(3×15ml)萃取。有机层利用相分离柱干燥，并减压除去溶剂，得到所需的化合物，其为白色的泡沫状物(2.0g)，没有进一步纯化就使用。
LCMS M/z(+)303(M+H)。
(3S)-3-{[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3S)-3-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.5g)和异氰酸苯酯(1.62g)在甲苯(50ml)中于室温搅拌20小时。真空浓缩溶剂，得到白色固体。将该固体溶于甲醇并经过SCX2柱。然后将SCX2柱用5％的氨/甲醇溶液洗涤。收集溶液，并减压除去溶剂。将所得固体用EtOAc和异己烷重结晶，得到所需产物，其为白色固体(4g)。
LCMS M/z(-)401(M-H)。
Figure G200580048668220070828D001351
(3S)-3-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在三颈烧瓶中，将4-{[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸苄酯(5.0g，12.4mmol)溶于甲醇(50ml)。减压除去空气，并用氩气置换，之后加入10％的Pd/C(1.24g)。加上氢气囊，并将反应物在室温搅拌18小时。抽空氢气并用氩气置换。滤除催化剂，并减压除去溶剂，得到所需产物，其为白色的泡沫状物(3.5g)。该化合物没有进一步纯化就使用。
关于4-{[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸苄酯制备的详情，已经提供于途径A3中。
Figure G200580048668220070828D001352
N-(3，4-二氯苯基)-4-[((3R)-1-{[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]甲基}哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺
向N-(3，4-二氯苯基)-4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺的盐酸盐(442mg，1.00mmol)于二氯甲烷(40ml)中的悬浮液中，加入6-(2-甲氧基乙氧基)烟碱甲醛(199mg，1.00mmol)，并将该混浊的混合物在室温搅拌10分钟。加入聚合物担载的三乙酰氧基硼氢化钠(555mg，1.50mmol)并将反应物在室温搅拌过夜。将该混合物过滤，滤液用水(20ml)洗涤，干燥有机萃取物(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到油状物。经过快速柱色谱分离(10克Isolute硅胶柱，洗脱液为CH2Cl2至10％MeOH/CH2Cl2)，得到N-(3，4-二氯苯基)-4-[((3R)-1-{[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]甲基}哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺(145mg，27％)，其为白色的泡沫状物。
LCMS M/z(+)535.9(M+H)。
途径C1中使用的6-(2-甲氧基乙氧基)烟碱甲醛利用下列方法制备。
Figure G200580048668220070828D001361
6-(2-甲氧基乙氧基)烟碱甲醛
将[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]甲醇(1.83g 10.0mmol)溶于甲苯(50ml)并在空气冷凝器下加热回流。在2小时内逐份地加入细粉状的MnO2(4.0g)。进一步加热该混合2.5小时之后，将其从沸腾状态移开，使之略微冷却，然后用硅藻土过滤，并用甲苯洗涤。真空浓缩滤液，得到浅黄色油状物，将其在高真空下结晶，得到粗产物(1.50g)。
LCMS M/z(+)182(M+H)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)3.45(3H，s)，3.77(2H，t)，4.48(2H，t)，6.92(1H，d)，8.08(1H，dd)，8.63(1H，s)，9.96(1H，s)。
Figure G200580048668220070828D001362
[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]甲醇
将6-(2-甲氧基乙氧基)烟酸(3.94g 20.0mmol)溶于无水THF(80ml)并冷却至0℃，在氩气氛下搅拌同时在1小时内加入1M的硼烷-THF溶液(80ml)。将该混合物升温至室温，并继续搅拌4小时以完成反应。将反应物冷却至0℃，并通过小份地小心加入甲醇(总计20ml)使之淬灭。将该混合物搅拌过夜以完成淬灭，然后在真空至浓缩至干。将固体分配于乙酸乙酯(100ml)和饱和Na2CO3(50ml)之间，分离，然后再次用乙酸乙酯(100ml)萃取水相。将合并的有机物用盐水(50ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到粗产物，其为澄清的油状物(2.86g)。
LCMS M/z(+)184(M+H)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)3.46(3H，s)，3.76(2H，t)，4.49(2H，t)，4.63(2H，s)；6.81(1H，d)，7.62(1H，dd)，8.11(1H，s)。
Figure G200580048668220070828D001371
6-(2-甲氧基乙氧基)烟酸
将6-氯烟酸(7.91g，50.2mmol)悬浮于无水甲苯(100ml)中并在氩气氛下加入2-甲氧基甲醇(4.84g，5.0ml)。加入粉末状氢氧化钠(约12g，300mmol)和四丁基溴化铵(1.58g，4.9mmol)，接着再加入甲苯(110ml)。然后将该浓白色的悬浮液在120℃和氩气氛以及缓慢搅拌和涡流下加热6小时。将该混合物冷却至室温过夜，然后重新在120℃进一步加热8小时。冷却的混合物用1M HCl(cf 100ml)处理并分离水相。再加入1M HCl，直至该混合物为酸性(cf 240ml)，然后生成黄色沉淀，通过过滤分离该沉淀，用甲苯洗涤并干燥，得到粗产物酸(9.98g)。
LCMS M/z(M+H)198(M-H)196.
1H NMR(400.132MHz，d6-DMSO)3.69(2H，m)，4.47(2H，m)，6.92(1H，d)，8.14(1H，q)，8.72(1H，s)，13.0(1H，br)。
6-氯烟酸可商购，并且购自Lancaster Synthesis Ltd.，UK。
下列化合物也按与6-(2-甲氧基乙氧基)烟碱甲醛相同的方法制备，所述6-(2-甲氧基乙氧基)烟碱甲醛可从商售的6-氯烟酸得到。
Figure G200580048668220070828D001372
6-乙氧基烟碱甲醛
LCMS M/z(M+H)152.
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)1.43(3H，t)，4.47(2H，q)，6.82(1H，d)，8.06(1H，d)，8.62(1H，d)，9.95(1H，s)。
Figure G200580048668220070828D001373
6-异丙氧基烟碱甲醛
LCMS M/z(M+H)166.
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)1.38(6H，d)，5.44(1H，七重峰)，6.76(1H，d)，8.03(1H，dd)，8.60(1H，d)，9.93(1H，s)。
作为上述方法的其它选择，下面的化合物可制备如下。
N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(3S)-1-(2-苯氧基乙基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺
将N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(3S)-1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺(250mg，0.62mmol)和苯酚(58.35mg，0.62mmol)在室温和氩气氛下搅拌，然后加入P(Bu)3(0.30ml，1.24mmol)和1，1-偶氮二羰基二哌啶(312mg，1.24mmol)。将该反应混合物在室温和氩气氛下搅拌过夜。将反应混合物用盐水洗涤，将有机层干燥(MgSO4)、过滤然后真空浓缩于硅胶(1g)上。所得固体在硅胶(20g)上进行色谱纯化，采用100％的二氯甲烷至20％甲醇-氨/二氯甲烷作为梯度洗脱液，得到标题化合物(65.4mg)。
LCMS M/z(+)491.21，493.14(M+H+)。
LCMS M/z(-)489.22，491.21(M-H-)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.90(1H，m)，1.45(1H，q)，1.59(2H，m)，1.75(2H，s)，2.00(1H，m)，2.11(2H，m)，2.31(4H，m)，2.66(2H，m)，2.87(2H，m)，3.40(4H，m)，4.04(2H，m)，6.92(3H，m)，7.28(2H，m)，7.42(2H，dd)，7.80(1H，s)，8.72(1H，s)。
Figure G200580048668220070828D001391
N-(3，4-二氯苯基)-4-({(3R)-1-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基]哌啶-3-基}甲基)哌嗪-1-甲酰胺
将4-{[(3R)-1-(2-叠氮基乙基)哌啶-3-基]甲基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(100mg，0.23mmol)溶于1，4-二氧己环(4ml)。加入二环(2.2.1)庚-2，5-二烯(0.5ml)，并将该混合物微波加热至180℃，保持20分钟。将反应混合物倒在bond elut柱(SiO2，20g)上，产物以二氯甲烷至20％甲醇-氨/二氯甲烷的梯度液洗脱，得到标题化合物，其为白色固体(80.1mg)。
LCMS M/z(+)466.25，468.15(M+H+)。
LCMS M/z(-)464.23，466.21(M-H-)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.90(1H，m)，1.41(1H，m)，1.55-1.81(4H，m)，2.02(1H，t)，2.03-2.18(2H，m)，2.26-2.37(4H，m)，2.67-2.78(4H，m)，3.43(4H，t)，4.48(2H，t)，7.46(2H，m)，7.70(1H，d)，7.84(1H，m)，8.10(1H，d)，8.75(1H，s)。
上述方法中使用的4-{[(3R)-1-(2-叠氮基乙基)哌啶-3-基]甲基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺制备如下。
Figure G200580048668220070828D001392
4-{[(3R)-1-(2-叠氮基乙基)哌啶-3-基]甲基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺
在0℃和氩气氛下，将甲磺酰氯(0.4ml)加至N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(3S)-1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺(1.85g，4.45mmol)于三乙胺(0.75ml，5.3mmol)和二氯甲烷(50ml)中的溶液中。将反应混合物在该温度搅拌1小时然后加水(100ml)。分离有机层，用碳酸镁干燥，过滤然后真空浓缩。然后将该材料溶于无水DMF(10ml)。加入叠氮化钠(435mg，6.7mmol)，并将反应混合物在60℃搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，并将残余物分配于乙酸乙酯(150ml)和水(150ml)之间。分离有机层，用碳酸镁干燥，过滤然后真空浓缩于硅胶(3g)上。所得粉末经过色谱分离(SiO2，20g)，产物用二氯甲烷至10％甲醇-氨/二氯甲烷的梯度液洗脱，得到标题化合物，其为白色固体(105mg)。
LCMS M/z(+)440.19，442.11(M+H+)。
LCMS M/z(-)438.21，440.13(M-H-)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.92(1H，m)，1.45(1H，m)，1.58-1.76(4H，m)，2.00(1H，t)，2.12-2.22(2H，m)，2.28-2.40(4H，m)，2.76(1H，d)，2.86(1H，d)，3.27-3.43(4H，m)，3.44(4H，t)，7.46(2H，m)，7.84(1H，m)，8.75(1H，s)。
途径C1中所用的N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(3S)-1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺利用下列方法制备。
Figure G200580048668220070828D001401
N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(3S)-1-(2-羟基乙基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺
将N-(3，4-二氯苯基)-4-[(3R)]-哌啶-3-基甲基哌嗪-1-甲酰胺(1.48g，4mmol)和乙醇醛(300mg，5mmol)在室温于二氯甲烷(100ml)中搅拌约15分钟。向该混合物中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.65g，12.5mmol)并将反应物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物用碳酸氢钠溶液洗涤，并将有机层干燥(MgSO4)过滤然后真空浓缩于硅胶(1g)上。所得固体在硅胶(50g)上进行色谱纯化，采用100％二氯甲烷至20％甲醇-氨/二氯甲烷的梯度洗脱液，得到标题化合物，其为白色固体(440mg)。
LCMS M/z(+)415.23，417.13(MM+H+)。
LCMS M/z(-)415.20，413.30(M-H-)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.90(1H，m)，1.45(1H，m)，1.58(1H，m)，1.67(1H，m)，1.78(1H，m)，1.91(1H，m)，2.13(2H，m)，2.39(5H，m)，3.30(5H，m)，3.46(5H，m)，4.28(1H，s)，7.43(2H，dd)，7.82(1H，s)，8.80(1H，s)。
作为途径C1的变化形式，下列实例制备如下。
Figure G200580048668220070828D001411
4-{[(2S)-4-环丁基吗啉-2-基]甲基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺
在氩气氛下，向搅拌着的N-(3，4-二氯苯基)-4-[(2R)-吗啉-2-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺(二TFA盐)(200mg)于THF(10ml)中的溶液中，加入MgSO4(100mg)，环丁基酮(41μl)，N，N-二异丙基乙胺(0.34mL)，接着加入NaBH(OAc)3(155mg)并将反应物搅拌18小时。然后减压除去溶剂并溶于乙酸乙酯(40ml)和饱和的NaHCO3水溶液(20ml)中。分离有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。通过柱色谱分离(5-20％MeOH∶DCM)进行纯化，得到标题化合物(99mg)，其为白色的泡沫状物。
LCMS M/z(+)427，429(M+H+)。
1HNMR(400.132MHz，CDCl3)1.50-2.15(9H，m)，2.32(1H，dd)，2.55(5H，m)，2.80(2H，m)，3.50(4H，m)，3.75(2H，m)，3.93(1H，m)，6.32(1H，s)，7.21(1H，d)，7.30(1H，d)，7.62(1H，d)。
下列实例按与相应酮类似的方法制备。
Figure G200580048668220070828D001421
N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2S)-4-(反式-4-羟基-4-苯基环己基)吗啉-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺
LCMS M/z(+)547，549(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)1.60-2.60(17H，m)，2.90(2H，m)，3.50(4H，m)，3.65(2H，m)，3.78(1H，m)，3.92(1H，d)，6.48(1H，s)，7.20(1H，d)，7.30(2H，m)，7.37(2H，t)，7.55(2H，d)，7.59(1H，s)。
其它的非对映异构体也由相同的反应物分离。
N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2S)-4-(顺式-4-羟基-4-苯基环己基)吗啉-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺
LCMSM/z(+)547，549(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)1.55-2.62(17H，m)，2.90(2H，m)，3.50(5H，m)，3.72(2H，m)，3.95(1H，d)，6.35(1H，s)，7.20(1H，dd)，7.28(1H，m)，7.30(3H，m)，7.46(2H，d)，7.60(1H，s)。
Figure G200580048668220070828D001431
4-{[(2S)-4-(1-乙酰基氮杂丁环-3-基)吗啉-2-基]甲基}-N-(3，4-二氯苯基)-哌嗪-1-甲酰胺
在标准还原胺化条件下，采用3-氧代氮杂丁环-1-甲酸叔丁酯(Jpn.KokaiTokkyo Koho，2002255932，11 Sep 2002)作为酮组分，得到不纯的3-{(2S)-2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]吗啉-4-基}氮杂丁环-1-甲酸叔丁酯(250mg，纯度70％)。然后加入TFA/DCM(1∶3，30mL)至粗产物，接着搅拌18小时。然后在减压下蒸发溶剂。通过加入1M NaOH(水溶液)(10ml)和DCM(15ml)使反应淬灭。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到粗4-{[(2S)-4-氮杂丁环-3-基吗啉-2-基]甲基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺产物，其没有进一步纯化就使用。
将三乙胺(61μl)加至搅拌着的4-{[(2S)-4-氮杂丁环-3-基吗啉-2-基]甲基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(125mg)于DCM(5ml)中的溶液中，接着加入Ac2O(30μl)并将反应物搅拌3小时。然后通过加入1M NaOH(水溶液)(10ml)和DCM(15ml)使反应淬灭。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。通过柱色谱分离(5-10％MeOH∶DCM)进行纯化，得到标题化合物(31mg)，其为白色的泡沫状物。
LCMS M/z(+)468，470(M+H+)。
1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)1.51-1.82(6H，m)，1.86(3H，s)，2.22(2H，m)，2.40(2H，m)，2.50(2H，m)，2.73(1H，m)，2.88(1H，m)，3.12(2H，m)，3.50(4H，m)，3.86(1H，m)，4.02(2H，m)，4.13(1H，m)，6.47(1H，s)，7.22(1H，m，7.31(1H，d)，7.61(1H，s)。
下面的实例分别按照类似于吡啶-3-基乙醛(J.Chem.Soc.；1950；1678-1681)和吡啶-4-基乙醛的方法制备，后者是通过3-[2-甲氧基乙烯基]吡啶(E/Z1∶1)的酸水解(3M HCl/THF，回流2小时)制备的(Chem.Europ.J.；6；11；2000；2053-2062)并且无需纯化即可使用。
Figure G200580048668220070828D001441
N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2S)-4-(2-吡啶-3-基乙基)吗啉-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺
LCMS Mz(+)478，480(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)1.92(1H，t)，2.20(1H，m)，2.32(1H，dd)，2.55(7H，m)，2.80(4H，m)，3.50(4H，m)，3.65(1H，m)，3.72(1H，m)，3.90(1H，d)，6.51(1H，s)，7.20(2H，m)，7.31(1H，d)，7.53(1H，d)，7.59(1H，s)，8.47(2H，m)。
Figure G200580048668220070828D001442
N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2S)-4-(2-吡啶-4-基乙基)吗啉-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺
LCMS M/z(+)478，480(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)1.92(1H，t)，2.20(1H，m)，2.30(1H，dd)，2.57(7H，m)，2.78(4H，m)，3.50(4H，m)，3.70(2H，m)，3.92(1H，m)，6.38(1H，s)，7.15(2H，m)，7.19(1H，d)，7.31(1H，d)，7.50(1H，s)，8.51(2H，d)。
Figure G200580048668220070828D001451
N-(3-氯-4-氟苯基)-4-({(2R)-4-[(1R)-1-甲基丙基]吗啉-2-基}甲基)哌嗪-1-甲酰胺
向搅拌着的N-(3-氯-4-氟苯基)-4-[(2R)-吗啉-2-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺(300mg，0.84mmol)和2-丁酮(0.16ml，1.12mmol)于THF∶DCM(1∶1，8ml)中的溶液中，加入四异丙醇钛(1.99ml，6.72mmol)，并将反应物在室温搅拌3小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(356mg，1.68mmol)并将反应物搅拌过夜。加入2M NaOH，并将混浊的混合物用硅藻土过滤。然后用EtOAc(×2)萃取滤液，将有机物干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到黄色油状物。然后采用碱性的改性剂，将其通过反相HPLC进行纯化，得到产物，其为黄色胶状物(42mg，0.11mmol，13％收率)。
LCMS M/z(+)413.25(M+H+)。
1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.80-0.94(m，6H)，1.18-1.30(m，1H)，1.40-1.53(m，1H)，2.01-2.66(m，10H)，3.10-3.52(m，6H+水)，3.74(m，1H)，7.28(t，1H)，7.40(m，1H)and 7.74(m，1H)。
途径C1的上述变化形式中使用的N-(3-氯-4-氟苯基)-4-[(2R)-吗啉-2-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺利用下列方法制备。
Figure G200580048668220070828D001452
N-(3-氯-4-氟苯基)-4-[(2R)-吗啉-2-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺
向搅拌着的(2S)-2-[(4-{[(3-氯-4-氟苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(9.867g，21.6mmol)于二氯甲烷(100ml)中的溶液中，加入TFA(100ml)。将反应物在室温搅拌2小时。然后在真空中除去溶剂，将残余物分配于DCM和2M NaOH之间，萃取两次，将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干，得到产物，其为灰白色固体(7.69g，21.6mmol，100％)。
LCMS M/z(+)357.32(M+H+)。
1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)0.80-0.942.20-2.30(m，1H)，2.40-2.60(m，6H)，2.76-2.92(m，3H)，3.37-3.48(m，4H)，3.51-3.68(m，2H)，3.79-3.86(m，1H)，6.44(s，1H)，6.96(t，1H)，7.10(m，1H)and 7.40(m，1H)。
(2S)-2-[(4-{[(3-氯-4-氟苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯
向搅拌着的(2S)-2-(哌嗪-1-基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(7.46g，26.1mmol)于二氯甲烷(100ml)中的溶液中，加入异氰酸3-氯-4-氟苯酯(3.26ml，26.1mmol)并将反应物在室温搅拌过夜。之后，沉淀出白色固体，滤出该白色固体并干燥，得到16348-063-A(3.351g，7.33mmol，28％)。然后将滤液真空浓缩，残余物通过IscoTM Companion(120g柱：5％MeOH/DCM)进行纯化，得到产物，其为灰白色的泡沫状物(6.59g，14.4mmol，55％)。
LCMS M/z(+)455.08(M+H+)。
1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)1.49(s，9H)，2.35(dd，1H)，2.49-2.70(m，6H)，2.92(m，1H)，3.42-3.61(m，6H)，3.80-4.10(m，3H)，6.65(s，1H)，7.10(t，1H)，7.17(m，1H)，and 7.49(dd，1H)。
Figure G200580048668220070828D001471
(2S)-2-(哌嗪-1-基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
将(2S)-2-({4-[(苄氧基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(11.16g，26.6mmol)通过10％钯/碳(500mg)在乙醇(100ml)中进行氢化。通过硅藻土垫滤除催化剂，并将滤液蒸发至干，得到暗黄色固体。然后将该固体通过Isco TM Companion (120g柱：10％甲醇-氨/DCM)进行纯化，得到产物，其为浅黄色固体(7.46g，26.1mmol，98％)。
1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)1.55(s，9H)，2.42(dd，1H)，2.56-2.68(m，1H)，2.72(m，4H)，2.96(m，1H)，3.14(m，4H)，3.48-3.68(m，2H)，3.80-4.08(m，3H)and 5.78(bs，1H)。
Figure G200580048668220070828D001472
(2S)-2-({4-[(苄氧基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
将(2R)-2-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}吗啉-4-羧酸叔丁酯(75g，0.25mol)，碘化钠(11.4g，76mmol)，碳酸钾(38g，0.28mol)和1-哌嗪甲酸苄酯(54mL，0.28mol)一起在丁腈(1.5L)中于115℃加热24小时。加水(1.8L)并分离各层，水相用乙酸乙酯(1L)洗涤，合并的有机物用盐水(1L)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到黄色油状的粗产物。经过色谱分离(5kg柱：20％乙酸乙酯至50％乙酸乙酯/异己烷)，得到产物，其为浅黄色胶状物(73g，0.17mol，70％)。
1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)1.46(s，9H)，2.33(dd，1H)，2.42-2.65(m，6H)，2.91(m，1H)，3.45-3.60(m，6H)，3.80-3.95(m，3H)，5.13(s，2H)，7.29-7.39(m，5H)。
作为途径C1的变化形式，下列实例制备如下。
Figure G200580048668220070828D001481
N-(3，4-二氯苯基)-4-[(4-乙基哌嗪-2-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺
向2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]-4-乙基哌嗪-1-羧酸苄酯(20mg)中，加入4M HCl的二氧己环溶液(1ml)。蒸发溶剂，加入1-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)，溴化锌(10mg)和10％的钯/碳(50mg)，并将该混合物在室温和氢气氛下搅拌72小时。蒸发至干，并于10g的SCX2柱上进行纯化，依次用乙酸乙酯，MeOH和1％氨/MeOH洗脱，通过用异己烷由CH2Cl2中沉淀，得到标题化合物(9mg，60％)。
LCMS M/z(+)399(M+H+)，422.2(M+Na+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.84(3H，m)，0.99(1H，m)，1.21(2H，m)，2.34(8H，m)，3.45(8H，m)，7.46(2H，m)，7.84(1H，m)，8.00(1H，m)，8.75(1H，m)。
上述方法中使用的2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]-4-乙基哌嗪-1-羧酸苄酯制备如下。
Figure G200580048668220070828D001482
2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]-4-乙基哌嗪-1-羧酸苄酯
按类似于N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2S)-4-(2-吡啶-3-基乙基)吗啉-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺的方式，使用2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌嗪-1-羧酸苄酯和乙醛，不同的是在残余物经Redisep
Figure G200580048668220070828D001491
硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/MeOH(30∶70)洗脱，并用异己烷由CH2Cl2中沉淀出固体之后，将其在SCX柱上进一步纯化，依次用乙酸乙酯、MeOH和1％氨/MeOH洗脱，得到标题产物(20mg，18％)。
LCMS M/z(-)532.2(M-H-)，M/z(+)534.2(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.84(2H，m)，0.99(1H，m)，1.15(1H，m)，1.27(1H，m)，2.33(6H，m)，3.66(1H，m)，3.85(1H，m)，4.13(1H，m)，4.29(1H，m)，5.11(2H，m)，7.39(5H，m)，7.84(1H，s)，8.01(1H，s)，8.03(1H，s)，8.12(1H，m)，8.72(1H，m)(6H是模糊的)。
上述方法中使用的2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌嗪-1-羧酸苄酯制备如下。
Figure G200580048668220070828D001492
2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌嗪-1-羧酸苄酯
向2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌嗪-1，4-二羧酸1-苄酯4-叔丁酯332mg)中，加入4M HCl的二氧己环溶液(5ml)。将该混合物在室温搅拌16小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，接着萃取于CH2Cl2中并蒸发。残余物纯化于Redisep
Figure G200580048668220070828D001493
SiO2柱上，用0～20％MeOH/CH2Cl2洗脱，并在用异己烷由CH2Cl2中沉淀出来之后，得到固体的标题产物(130mg，47％)。
LCMS M/z(-)504.25(M-H-)，M/z(+)506.23(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)2.38(4H，m)，2.91(5H，m)，3.66(1H，m)，3.88(1H，m)，4.13(1H，m)，4.28(1H，m)，5.11(2H，m)，7.35(5H，m)，7.46(2H，m)，7.84(1H，s)，8.13(1H，m)，8.74(1H，m)(4H是模糊的)。
上述方法中使用的2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌嗪-1，4-二羧酸1-苄酯4-叔丁酯制备如下。
Figure G200580048668220070828D001501
2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌嗪-1，4-二羧酸1-苄酯4-叔丁酯
向2-甲酰基哌嗪-1，4-二羧酸1-苄酯4-叔丁酯(227mg)于THF(20ml)中的溶液中，加入N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(179mg)，DIPEA(319μl)，DMF(1.6ml)和MgSO4(30mg)，并将该混合物在室温搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(277mg)，并在室温继续搅拌16小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物，其为半固体的胶状物(331mg，84％)。
LCMS M/z(-)604.25(M-H-)M/z(+)606.23(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.41(9H，m)，1.92(1H，m)，2.38(4H，m)，2.96(2H，m)，3.38(6H，m)，3.97(4H，m)，5.10(2H，m)，7.35(5H，m)，7.46(2H，m)，7.84(1H，m)，8.72(1H，m)。
上述方法中使用的2-甲酰基哌嗪-1，4-二羧酸1-苄酯4-叔丁酯制备如下。
2-甲酰基哌嗪-1，4-二羧酸1-苄酯4-叔丁酯
在氩气氛下，向2-(羟基甲基)哌嗪-1，4-二羧酸1-苄酯4-叔丁酯(0.4g)于CH2Cl2(10ml)中的溶液中，加入戴斯-马丁高碘剂(533mg)，将该混合物在室温搅拌16小时，蒸发至一半体积，加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，将有机相干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物(228mg，57％)。
1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.38(9H，m)，2.96(2H，m)，3.20(1H，m)，3.83(2H，m)，4.47(1H，m)，4.74(1H，m)，5.12(2H，m)，7.35(5H，m)，9.56(1H，s)。
上述方法中使用的2-(羟基甲基)哌嗪-1，4-二羧酸1-苄酯4-叔丁酯制备如下。
Figure G200580048668220070828D001511
2-(羟基甲基)哌嗪-1，4-二羧酸1-苄酯4-叔丁酯
氩气氛下，向冷却至0℃的1-[(苄氧基)羰基]-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(1g)于无水THF(11ml)中的溶液中，加入1M的硼烷的THF溶液(11ml)并将该混合物在3.5小时内升温至室温。待冷却至0℃之后，加入MeOH并继续搅拌72小时。蒸发溶剂，加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，将有机相干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物(0.88g，92％)。
LCMS M/z(+)373.12(M+Na+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.46(9H，m)，2.95(3H，m)，3.46(2H，m)，3.87(2H，m)，4.05(2H，m)，4.85(1H，m)，5.15(2H，m)，7.39(5H，m)。
上述方法中使用的1-[(苄氧基)羰基]-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸可商购，并且购于Astatech，Inc.，USA。
作为途径C1的变化形式，下列实例制备如下。
Figure G200580048668220070828D001512
4-{(3R)-3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}丁酸
向4-{(3R)-3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}丁酸甲酯(80mg)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中，加入1M氢氧化锂水溶液(1mL)。将该混合物在室温搅拌过夜。然后将该混合物直接加载在SCX-2柱上并用甲醇和随后的7M NH3/甲醇洗脱。减压浓缩碱性馏份，残余物利用以5～95％乙腈于水中的混合物洗脱的反相HPLC进行纯化，然后通过以甲醇及随后的7M NH3/甲醇洗脱的SCX-2柱进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(60mg，77％)。
LCMS M/z(+)456.83(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.83-1.00(m，1H)，1.40-1.53(m，1H)，1.58-1.72(m，4H)，1.74-1.83(m，2H)，2.01(t，1H)，2.10-2.23(m，2H)，2.26(t，2H)，2.28-2.41(m，6H)，2.80(d，1H)，2.87(d，1H)，3.38(s，1H)，3.44(t，4H)，7.43-7.49(m，2H)，7.83-7.85(m，1H)，8.76(s，1H)。
利用下列方法制备4-{(3R)-3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}丁酸甲酯。
Figure G200580048668220070828D001521
4-{(3R)-3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}丁酸甲酯
在室温和氩气氛下，向4-{(3S)-3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}-4-氧代丁酸甲酯(240mg)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中，加入1M的BH3的THF溶液(1mL)。将该溶液在回流温度下加热1小时，然后冷却至室温。将反应用甲醇淬灭并减压浓缩。向残余物中，加入饱和的HCl/甲醇溶液(10mL)并将该混合物在回流温度下加热1小时，然后冷却至室温。将该混合物在室温搅拌过夜，然后减压浓缩。残余物利用以5～95％乙腈于水中的混合物洗脱的反相HPLC进行纯化，然后通过以甲醇及随后的7MNH3/甲醇洗脱的SCX-2柱进行纯化，得到4-{(3R)-3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}丁酸甲酯(80mg，34％)。
LCMS M/z(+)470.86(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.80-0.96(m，1H)，1.34-1.50(m，1H)，1.54-1.81(m，6H)，1.89(t，1H)，2.08-2.42(m，10H)，2.62-2.72(m，1H)，2.77(d，1H)，3.44(t，4H)，3.59(s，3H)，7.43-7.49(m，H)，7.83-7.85(m，1H)，8.75(s，1H)。
在上述反应条件下，同样分离出N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(3R)-1-(4-羟基丁基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺(28mg，13％)。
Figure G200580048668220070828D001531
N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(3R)-1-(4-羟基丁基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺
LCMS M/z(+)442.89(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.80-0.95(m，1H)，1.35-1.50(m，4H)，1.52-1.94(m，6H)，2.09-2.40(m，8H)，2.66-2.87(m，2H)，3.19-3.49(m，7H)，7.43-7.49(m，2H)，7.83-7.85(m，1H)，8.76(s，1H)。
利用下列方法制备4-{(3S)-3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}-4-氧代丁酸甲酯。
4-{(3S)-3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}-4-氧代丁酸甲酯
向N-(3，4-二氯苯基)-4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺(200mg)，N，N-二异丙基乙胺(0.19mL)和琥珀酸一甲酯(79mg)于二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基
Figure G200580048668220070828D001541
六氟磷酸盐。将该溶液在室温搅拌过夜，然后直接加载在SCX-2柱上并以甲醇及随后的7M NH3/甲醇洗脱。减压浓缩碱性馏份，残余物通过硅胶柱色谱进行纯化，用0～10％甲醇于二氯甲烷中的梯度液洗脱，得到标题化合物，其为白色的泡沫状物(252mg，96％)。
LCMS M/z(+)484.86(M+H+)。
下列化合物按类似方式制备。
N-(3，4-二氯苯基)-4-({(3R)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]哌啶-3-基}甲基)哌嗪-1-甲酰胺
LCMS M/z(+)481.06(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)0.84-1.01(m，1H)，1.36-2.15(m，7H)，2.16-2.27(m，2H)，2.33-2.43(m，2H)，2.45-2.54(m，2H)，2.61-2.80(m，2H)，2.85-3.21(m，3H)，3.42-3.53(m，4H)，6.37(s，1H)，6.83(d，1H)，6.89-6.94(m，1H)，7.10-7.14(m，1H)，7.20(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.60(d，1H)。
然后按与途径C1的前述变化形式中所述相同的方法，还原N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(3S)-1-(2-噻吩基乙酰基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺，得到N-(3，4-二氯苯基)-4-({(3R)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]哌啶-3-基}甲基)哌嗪-1-甲酰胺。
Figure G200580048668220070828D001551
N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(3S)-1-(2-噻吩基乙酰基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺
在室温和氩气氛下，向N-(3，4-二氯苯基)-4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺(150mg)和三乙胺(0.11mL)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中，加入2-噻吩乙酰氯。将该溶液搅拌30分钟，然后甲醇淬灭。将该混合物加载在SCX-2柱上并用甲醇和随后的7M NH3/甲醇洗脱。浓缩碱性馏份，残余物通过硅胶柱色谱进行纯化，用0～10％甲醇于二氯甲烷中的梯度液洗脱，得到标题化合物，其为黄色油状物(150mg，75％)。
LCMS M/z(+)496.88(M+H+)。
途径C2
Figure G200580048668220070828D001552
N-(3，4-二氯苯基)-1-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲基}哌啶-4-甲酰胺
将N-(3，4-二氯苯基)-1-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌啶-4-甲酰胺(100mg)，碳酸钾(41mg)和溴乙烷(0.022mL)于二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物分配于二氯甲烷和水之间。分离有机层，用硫酸镁干燥并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱进行纯化，用0～10％7M NH3/MeOH于二氯甲烷中的梯度液洗脱，得到标题化合物，其为白色固体(80mg，74％)。
LCMS M/z(+)398(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)：0.78-0.94(1H，m)，1.08(3H，t)，1.49-2.03(12H，m)，2.14(2H，d)，2.12-2.27(1H，m)，2.30-2.50(2H，m)，2.89(2H，d)，2.99(2H，d)，7.16(1H，s)，7.29-7.38(2H，m)，7.77(1H，d)。
作为途径C2的变化形式，下列实例制备如下。
Figure G200580048668220070828D001561
1-{[(3S)-1-苄基哌啶-3-基]甲基}-N-(3，4-二氯苯基)哌啶-4-甲酰胺
向N-(3，4-二氯苯基)-1-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌啶-4-甲酰胺(150mg)和苯甲醛(0.04mL)于二氯甲烷中的混合物中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(103mg)。将该反应混合物在室温搅拌18小时。反应不完全，故加入三乙酰氧基硼氢化钠(50mg)，并将该混合物搅拌48小时。将反应混合物分配于二氯甲烷和水之间，有机层用盐水洗涤。将有机萃取物用硫酸镁干燥并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱进行纯化，用0～10％MeOH于二氯甲烷中的梯度液洗脱，得到标题化合物，其为白色固体(28mg，15％)。
LCMS M/z(+)460(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)0.77-2.30(14H，m)，2.80-3.09(4H，m)，3.35-3.80(3H，m)，7.20-7.41(7H，m)，7.78(1H，s)。
利用下列方法制备用于途径C2的N-(3，4-二氯苯基)-1-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌啶-4-甲酰胺。
Figure G200580048668220070828D001562
N-(3，4-二氯苯基)-1-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌啶-4-甲酰胺
向(3S)-3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.3g)于甲醇(50mL)中的溶液中，加入4M HCl的二氧己环溶液(15mL)。将该混合物在室温搅拌18小时，然后蒸发。将残余物分配于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各层，并蒸发有机萃取物。残余物用二氯甲烷研磨并过滤，得到标题化合物，其为白色固体(1.5g，83％)
LCMS M/z(+)370(M+H+)。
Figure G200580048668220070828D001571
(3S)-3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
向N-(3，4-二氯苯基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(1.55g)于二氯甲烷(100mL)中的混合物中，加入二异丙基乙胺(1.3mL)。将该溶液搅拌15分钟，之后加入(3R)-3-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.17g)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.59g)。将反应物在室温搅拌过夜。将该反应混合物分配于二氯甲烷和水之间，水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物，其为白色的泡沫状物(2.34g，100％)。
LCMS M/z(+)470(M+H+)。
Figure G200580048668220070828D001572
N-(3，4-二氯苯基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐
向4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.0g)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中，加入4M HCl的二氧己环溶液(15mL)。将该混合物在室温搅拌1小时，然后纯化，得到标题化合物，其为白色固体(2.2g，100％)。
LCMS M/z(+)273(M+H+)。
Figure G200580048668220070828D001581
4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
向1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(2g)于二氯甲烷(300mL)中的溶液中，加入N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺(1.84g)和1-羟基苯并三唑(1.3g)。将该混合物在室温搅拌15分钟，之后加入3，4-二氯苯胺(1.55g)。将反应物在室温搅拌过夜。将该反应混合物分配于二氯甲烷和水之间，有机层用盐水洗涤。有机萃取物通过硫酸镁干燥并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱进行纯化，用0～40％乙酸乙酯于己烷中的梯度液洗脱，得到标题化合物，其为粉红色固体(3.1g，95％)。
LCMS M/z(+)273(M-叔丁氧基羰基+H+)。
上述方法中使用的1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸可商购并购自ApolloScientifc Ltd.
途径C3
Figure G200580048668220070828D001582
N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-乙基哌啶-3-基)羰基]哌嗪-1-甲酰胺
向N-(3，4-二氯苯基)-4-(哌啶-3-基羰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐(200mg)于二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中，加入碳酸钾(138mg)和溴乙烷(0.035mL)。将反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物分配于二氯甲烷和水之间，并用盐水洗涤有机层。有机萃取物通过硫酸钠干燥并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱进行纯化，用0～10％MeOH于二氯甲烷中的梯度液洗脱，得到标题化合物，其为白色固体(94mg，48％)。
LCMS M/z(+)413(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)1.08(3H，t)，1.45-1.70(2H，m)，1.73-1.96(3H，m)，2.14(1H，t)，2.44(2H，q)，2.75-2.85(1H，m)，2.87-3.00(2H，m)，3.40-3.75(8H，m)，6.72(1H，s)，7.22(1H，dd)，7.33(1H，d)，7.56(1H，d)。
利用下列方法制备途径C3中使用的N-(3，4-二氯苯基)-4-(哌啶-3-基羰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐。
Figure G200580048668220070828D001591
N-(3，4-二氯苯基)-4-(哌啶-3-基羰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐
向3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中，加入4M HCl的二氧己环溶液(6mL)和甲醇(5mL)。将该混合物在室温搅拌2小时，然后蒸发，得到标题化合物，其为白色的泡沫状物(0.87g，100％)。
LCMS M/z(+)385(M+H+)。
Figure G200580048668220070828D001592
3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温，向N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐(1.0g)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.56mL)。10分钟之后，加入N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺(617mg)，接着加入1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(671mg)和1-羟基苯并三唑(435mg)。将反应物在室温搅拌过夜。将该反应混合物分配于二氯甲烷和水之间，并用盐水洗涤有机层。有机萃取物通过硫酸镁干燥并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱进行纯化，用0～15％乙酸乙酯于己烷中的梯度液洗脱，得到标题化合物，其为白色的泡沫状物(1.4g，99％)。
LCMS M/z(+)385(M-叔丁氧基羰基+H+)。
上述方法中使用的1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸可商购，并购自AldrichChemical Company，Inc.
作为途径C3的变化形式，下列实例制备如下。
Figure G200580048668220070828D001601
N-(3，4-二氯苯基)-4-{[4-(2-苯基乙基)吗啉-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺
在氩气氛下，向搅拌着的N-(3，4-二氯苯基)-4-(吗啉-2-基羰基)哌嗪-1-甲酰胺(350mg)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中，加入苯乙醛(0.16mL)，然后加入NaBH(OAc)3(383mg)，并将反应物搅拌3.5小时。然后减压除去溶剂，并溶于二氯甲烷(40ml)和1M NaOH(20ml)中。分离有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。通过柱色谱分离(3-7％MeOH∶DCM)进行纯化，得到标题化合物(170mg)，其为白色的泡沫状物。
LCMS M/z(+)491，493(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)2.30(1H，m)，2.46(1H，t)，2.68(2H，m)，2.80(3H，m)，3.02(1H，d)，3.70(10H，m)，4.25(1H，dd)，6.36(1H，s)，7.30(7H，m)，7.60(1H，s)。
利用下列方法制备途径C3中使用的N-(3，4-二氯苯基)-4-(吗啉-2-基羰基)哌嗪-1-甲酰胺。
Figure G200580048668220070828D001611
N-(3，4-二氯苯基)-4-(吗啉-2-基羰基)哌嗪-1-甲酰胺
将三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1，10ml)加至2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(900mg，impure)中，接着搅拌30分钟。减压除去溶剂，然后吸收于1M NaOH(水溶液)(30ml)中，并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到标题化合物(700mg)，其为白色的泡沫状物，没有进一步纯化就使用。
LCMS M/z(+)387，389(M+H+)。
Figure G200580048668220070828D001612
2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]吗啉-4-羧酸叔丁酯
将N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐(467mg)和4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-甲酸(347mg)溶于无水THF(10mL)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(0.52ml)和HATU(628mg)，并将反应物搅拌4小时。减压蒸发溶剂，然后重新溶于乙酸乙酯(50ml)，接着用饱和的NaHCO3水溶液(20ml)、10％w/v柠檬酸(水溶液)(15ml)和盐水(15ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。通过色谱分离(1∶1EtOAc∶己烷1∶1至净EtOAc)进行纯化，得到标题化合物(900mg)，其为不纯的泡沫状物，包含污染物N，N，N′，N′-四甲基脲。该产物没有进一步纯化就使用。
LCMS M/z(+)487，489(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.40(9H，s)，3.45(11H，m)，3.72(1H，d)，3.81(2H，m)，4.22(1H，m)，7.43(2H，m)，7.81(1H，s)，8.82(1H，s)。
用于途径C3的4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-甲酸可商购，并且购自Neosystem Laboratoire。
作为其它可供选择的途径C3，下面的化合物制备如下。
Figure G200580048668220070828D001621
N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-(2-苯基乙基)哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺
按与N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(3R)-1-(2-哌啶-4-基乙基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺所述类似的方式，将2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]-4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯(425mg)转化成N-(3，4-二氯苯基)-4-{[4-(2-苯基乙基)哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺，其是利用异己烷由CH2Cl2沉淀得到的，进而得到固体外消旋体(258mg，65％)。
利用Merck 50mm 20μm Chiracel OJ柱，拆分该外消旋体(100mg)，用MeOH洗脱，得到标题对映异构体，其最先从柱子中洗脱出来(30mg，30％)。
LCMS M/z(+)488.21(M-H-)，M/z(+)490.23(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.89(2H，m)，2.70(4H，m)，2.88(2H，m)，3.52(8H，m)，7.16(1H，m)，7.21(2H，m)，7.26(2H，m)，7.46(2H，m)，7.83(1H，s)，8.85(1H，s)(4个质子模糊的)。
上面使用的2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]哌嗪-1-羧酸苄酯，按与N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2S)-4-(2-吡啶-3-基乙基)吗啉-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺类似的方式制备。
Figure G200580048668220070828D001631
2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]-4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯
LCMS M/z(-)622.18(M-H-)，M/z(+)624.19(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)2.03(1H，m)，2.33(1H，m)，2.69(3H，m)，2.86(2H，m)，3.08(2H，m)，3.49(8H，m)，3.72(2H，m)，4.94(1H，m)，5.12(1H，m)，7.21(10H，m)，7.48(2H，m)，7.84(1H，m)，8.85(1H，m)。
用于制备上述化合物的2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]哌嗪-1-羧酸苄酯，制备如下。
Figure G200580048668220070828D001632
2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]哌嗪-1-羧酸苄酯
向2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]哌嗪-1，4-二羧酸1-苄酯4-叔丁酯(6.61g)于二乙醚(50ml)中的溶液中，加入4M HCl的二氧己环溶液(17.25ml)和MeOH(10ml)，并将该混合物在65℃加热16小时。使该混合物冷却，加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分出有机相，干燥(MgSO4)并蒸发，得到胶状物(4.8g)，其没有进一步纯化就使用。
LCMS M/z(-)518.17(M-H-)，M/z(+)520.15(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)2.69(3H，m)，2.89(3H，m)，3.07(2H，m)，3.47(5H，m)，3.67(2H，m)，4.82(1H，m)，5.11(2H，m)，7.31(5H，m)，7.50(2H，m)，7.85(1H，m)，8.84(1H，m)。
上述方法中使用的2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]哌嗪-1，4-二羧酸1-苄酯4-叔丁酯制备如下。
Figure G200580048668220070828D001641
2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]哌嗪-1，4-二羧酸1-苄酯4-叔丁酯
向N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(2.08g)于DMF(30ml)中的溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(3.69ml)，哌嗪-1，2，4-三甲酸1-苄基酯4-叔丁基酯(2.76g)和HATU(3.17g)，并将该混合物在室温搅拌16小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，将有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题产物，其没有进一步纯化就使用。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.36(9H，m)，2.70(2H，s)，3.18(4H，m)，3.61(5H，m)，4.06(2H，m)，4.98(2H，m)，5.11(2H，m)，7.32(5H，m)，7.48(2H，m)，7.84(1H，m)，8.87(1H，m)。
上述方法中使用的4-叔丁基哌嗪-1，2，4-三甲酸1-苄基酯可商购，并且购自Astatech，USA。
以类似的方式制备下列化合物。
Figure G200580048668220070828D001642
4-[(2R)(4-环丙基哌嗪-2-基)羰基]-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺
按与N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(3R)-1-(2-哌啶-4-基乙基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺中所述类似的方式，在下列步骤之后得到4-{[(1-苄氧基羰基-4-环丙基)哌嗪-2-基]羰基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(656mg)：在20gSCX柱上进行纯化，依次用异己烷、乙酸乙酯和MeOH洗脱，接着在12gRedisep
Figure G200580048668220070828D001651
SiO2柱上纯化，用30-70％MeOH/乙酸乙酯洗脱，在蒸发和用异己烷研磨之后，得到产物，其为固体的外消旋体(63mg)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.29(2H，m)，0.39(2H，m)，0.83(1H，m)，1.61(1H，m)，2.09(2H，m)，2.61(2H，m)，2.74(2H，m)，2.86(3H，m)，3.51(6H，m)，7.46(2H，m)，7.83(1H，s)，8.84(1H，s)。
将该外消旋体(61mg)用Chiralpak AD柱分离，以MeCN/MeOH(9∶1)洗脱，得到标题对映异构体(23mg)，其最先从柱子中洗脱出来。
LCMS M/z(-)424.23(M-H-)，M/z(+)426.23(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.50(4H，m)，1.80(1H，m)，2.40(1H，m)，2.60(1H，m)，3.00(2H，m)，3.10(1H，m)3.50(1H，m)，3.70(4H，m)，4.50(1H，m)，7.50(2H，m)，7.80(1H，m)，8.90(1H，m)，9.20(1H，m)(4H模糊的)
按与4-{[(3R)-1-环丙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸苄酯类似的方式，制备上面使用的4-环丙基-2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]哌嗪-1-羧酸苄酯。
Figure G200580048668220070828D001652
4-{[(2R)-4-仲丁基哌嗪-2-基]羰基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺
将(2R)-4-仲丁基-2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(75mg)溶于二氯甲烷(5ml)，加入三氟乙酸(1ml)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物分配于二氯甲烷(75ml)与饱和的碳酸氢钠水溶液(15ml)之间，将有机层真空浓缩，并吸附在色谱纯化用的硅胶上，以0～20％甲醇/二氯甲烷洗脱。得到脆性的白色固体产物(41mg)。
LCMS M/z(+)441.91(M+H+)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)0.85(6H，m)，1.3(1H，m)，1.5(1H，m)，2.1-2.6(4H，m)，2.75(2H，d)，3.0(1H，d)，3.2-3.7(8H，m)，3.9(1H，m)，7.5(2H，m)，7.85(1H，m)，8.9(1H，s)。
利用下列方法制备途径C3中使用的(2R)-4-仲丁基-2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
Figure G200580048668220070828D001661
(2R)-4-仲丁基-2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺(130mg)溶于THF(10ml)并在室温搅拌。加入二异丙基乙胺(0.42ml)，接着加入丁-2-酮(0.8ml)和硫酸镁(75mg)。45分钟之后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.82g)并连续搅拌过夜。滤除无机残余物，真空浓缩滤液，并将其吸附在用于色谱纯化用的硅胶上，以0～10％甲醇/二氯甲烷洗脱。得到白色玻璃状物产物(80mg)。
LCMS M/z(+)541.85(M+H+)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)0.6(5H，m)，1.0(3H，m)，1.2(9H，m)，1.9-3.5(15H，m)，4.6(1H，m)，7.25(2H，m)，7.6(1H，s)，8.7(1H，s)。
Figure G200580048668220070828D001671
N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺
在0℃，将N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(596mg)和(2R)-1-叔丁氧基羰基-哌嗪-2-羧酸(500mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)并搅拌。加入三乙胺(0.61ml)，接着加入PYBOP试剂(1.13g)。将该混合物升温至室温过夜，倒在饱和的碳酸氢钠水溶液(60ml)中并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，在处理期间加入少量的水以溶解沉淀的碳酸氢钠。将合并的有机萃取物用盐水(100ml)处理，干燥(硫酸钠)，真空浓缩并吸附在用于色谱纯化用的硅胶上，以0～15％甲醇/二氯甲烷洗脱。得到白色玻璃状的产物(710mg)。
LCMS M/z(+)485.96(M+H+)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)1.4(9H，m)，2.7-3.7(14H，m)，4.7(1H，m)，7.4(2H，m)，7.8(1H，s)，8.9(1H，s)。
Figure G200580048668220070828D001672
N-(3，4-二氯苯基)-4-{[1-(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)吡咯烷-3-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺
LCMS M/z(+)546.81(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)1.51-1.80(m，4H)，1.91-2.00(m，2H)，2.05-2.16(m，2H)，2.23-2.40(m，3H)，2.06-2.13(m，1H)，2.75-2.85(m，2H)，2.84(t，1H)，3.22(t，1H)，3.49(bs，2H)，3.61(bs，4H)，3.75(bs，2H)，6.52(s，1H)，7.17-7.30(m，3H)，7.35(d，1H)，7.50(s，1H)，7.72(t，1H)，8.52(s，1H)。
关于用于制备N-(3，4-二氯苯基)-4-{[1-(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)吡咯烷-3-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺的原料N-(3，4-二氯苯基)-4-(吡咯烷-3-基羰基)哌嗪-1-甲酰胺的制备详情，示于途径C1。
途径D1
Figure G200580048668220070828D001681
N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺
对烯属烃N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺和N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-乙基哌啶-3-基)亚甲基]哌啶-1-甲酰胺(3∶1)(40mg)以及10％钯/碳(30mg)于乙醇(5mL)中的混合物进行抽真空并用氢气吹洗。将该混合物在气气氛下留置4小时，然后用硅藻土过滤。将硅藻土垫用乙醇洗涤并蒸发滤液。残余物利用反相HPLC进行纯化，用5～95％乙腈于水中的混合物洗脱，然后通过硅胶柱色谱进行纯化，以0～5％7MNH3/MeOH于二氯甲烷中的梯度液进行洗脱，得到标题化合物，其为白色固体(25mg，62％)。
LCMS M/z(+)398(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)0.85(1H，dq)，1.08(3H，t)，1.11-1.23(1H，m)，1.14(2H，t)，1.50-1.85(10H，m)，3.30-2.46(2H，m)，2.80-2.94(4H，m)，4.01(2H，d)，6.36(1H，s)，7.19(1H，dd)，7.31(1H，d)，7.59(1H，d)。
按下列方法制备途径D1中使用的烯属烃N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺和N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-乙基哌啶-3-基)亚甲基]哌啶-1-甲酰胺(3∶1)。
N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺和N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-乙基哌啶-3-基)亚甲基]哌啶-1-甲酰胺(3∶1的混合物)
在5℃和氩气氛下，向N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]-4-羟基哌啶-1-甲酰胺(93mg)和三乙胺(0.08mL)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入甲磺酰氯(0.02mL)。将该混合物升温至室温并搅拌过夜。向该混合物中，加入甲磺酰氯(0.01mL)和三乙胺(0.08mL)，并继续搅拌5小时。然后对该混合物进行蒸发，残余物通过硅胶柱色谱进行纯化，以0～5％的7MNH3/MeOH于二氯甲烷中的梯度液进行洗脱，得到标题化合物，其为白色固体(48mg，54％)。
LCMS M/z(+)396(M+H+)。
途径E1
N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺
将N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐(251mg)和(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-异丙基哌嗪-2-羧酸(200mg)溶于无水THF(10mL)，接着加入N，N-二异丙基乙胺(0.26ml)和HATU(335mg)，并将反应物搅拌4小时。进一步加入0.26ml的N，N-二异丙胺并将反应物在室温搅拌18小时。减压蒸发溶剂，然后再次溶解在二氯甲烷(50ml)中，接着用饱和NaHCO3水溶液(20ml)洗涤。在相分离柱上分离有机层并蒸发。通过色谱分离(3～10％甲醇∶二氯甲烷)进行纯化，得到泡沫状粗产物(180mg)，其没有进一步纯化就使用。然后将泡沫状产物溶于TFA/DCM(1∶1，10ml)并搅拌30分钟。减压除去溶剂，然后吸收于1M氢氧化钠水溶液(30ml)中，并用二氯甲烷(2×30ml)萃取。在相分离柱上分离有机层并蒸发。通过色谱纯化(5～25％MeOH∶DCM)，得到标题化合物(95mg)，其为白色的泡沫状物。
LCMS M/z(+)428，430(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)1.30(6H，m)，2.60(1H，m)，2.75(1H，m)，2.98(1H，m)，3.20-3.83(12H，m)，4.39(1H，m)，6.55(1H，s)，7.22(1H，dd)，7.33(1H，d)，7.63(1H，d)。
利用下列方法制备途径E1中使用的(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-异丙基哌嗪-2-羧酸。
Figure G200580048668220070828D001701
(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-异丙基哌嗪-2-羧酸
向(2R)-1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(4.5g)和Na2CO3(8.32g)中，加入无水乙醇(135ml)，然后加入异丙基碘(2.16ml)，并将反应物在氩气氛下加热回流18小时。然后减压除去溶剂，加入5％MeOH/DCM(50ml)，并于密封烧瓶中搅拌1小时。将该溶液过滤并用二氯甲烷(2×10mL)洗涤。然后将滤液直接置于120g-硅胶柱上，并利用10～70％MeOH/DCM洗脱液进行纯化。蒸发之后，分离出产物，其为白色的泡沫状物(4.50g)，没有进一步纯化就使用。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.95(6H，m)，1.40(9H，2x s)，2.30(2H，m)，2.75(2H，m)，2.95(1H，t)，3.12(1H，t)，3.70(1H，m)，4.48(1H，d)，12.60(1H，br.s)。
在实施例303、304和305的制备中使用下列中间体。
途径E1中使用的(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(丙-2-烯-1-基)哌嗪-2-羧酸，是利用上面(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-异丙基哌嗪-2-羧酸的方法制备的，只是使用丙-2-烯基溴。
Figure G200580048668220070828D001711
(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(丙-2-烯-1-基)哌嗪-2-羧酸
LCMS M/z(-)269.38(M-H-)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.34，1.38(9H，2x s)，1.83(1H，dt)，1.97(1H，m)，2.71(1H，brt)，2.88(2H，m)，3.05，3.22，3.31(2H，旋转异构体，模糊的)，3.62(1H，d)，4.28(1H，brd)，5.11(1H，dd)，5.17(1H，dd)，5.73(1H，m)。
途径E1中使用的(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-甲基丙-2-烯-1-基)哌嗪-2-羧酸，是利用上面(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-异丙基哌嗪-2-羧酸的方法制备的，只是使用2-甲基丙-2-烯基溴。
Figure G200580048668220070828D001712
(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-甲基丙-2-烯-1-基)哌嗪-2-羧酸
LCMS M/z(-)283.39(M-H-)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.38，1.42(9H，2x s)，1.66(3H，s)，1.95(2H，m)，2.72(2H，m)，2.93(1H，dd)，3.03(1H，dt)，3.2(模糊的)，3.67(1H，d)，4.43(1H，d)，4.85(2H，d)。
途径E1中使用的(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-2-羧酸，是利用上面(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-异丙基哌嗪-2-羧酸的方法制备的，只是使用丙-2-炔基溴。
Figure G200580048668220070828D001721
(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-2-羧酸
LCMS M/z(+)269.36(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.35，1.41(9H，2x s)，2.07(1H，dt)，2.30(1H，brm)，2.65-2.75(1H，m)，3.01(0.5H，t)，3.09(1H，m)，3.1-3.24(1.5H，m)，3.25(2H，m)，3.68(1H，d)，4.44(1H，d)。
途径E1中使用的(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(丙基)哌嗪-2-羧酸是由下述N-4-丙-2-炔-1-基前体制备的：
Figure G200580048668220070828D001722
(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-丙基哌嗪-2-羧酸
将该N-丙-2-炔-1-基化合物(292mg；92％浓度；约.1mM)溶于无水乙醇(50mL)中并用氩气洗涤。加入10％钯/碳(200mg)并将该混合物在氢气囊下搅拌20小时，通过硅藻土过滤并蒸发，得到固体(298mg)。用Et2O研磨，得到白色固体(036/A1)(166mg；61％)，其包含20％N4-H杂质，但是从该醚溶液得到纯的N-丙基产物(96mg；35％)，其为白色固体，没有进一步纯化就使用。
1H-NMR(DMSO-d6)0.81(3H，t)，1.3-1.45(＞9H，2x s)，1.88(1H，m)，2.03(1H，dt)，2.15-2.25(2H，m)，2.74(1H，dd)，2.98(1H，dt)，3.15(1H，dt)，3.2-3.3(模糊的，m)，3.64(1H，d)，4.43(1H，d)，12.4-12.8(1H，br)。
下面的化合物按类似的方式制备。
Figure G200580048668220070828D001731
1-{[1，4-二甲基哌嗪-3-基]羰基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-4-甲酰胺
LCMS M/z(+)414.22(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)2.05-2.25(3H，m，模糊的)，2.13(3H，s)，2.18(3H，s)，2.56-2.68(2H，m)，2.78(1H，brd)，3.10-3.17(＜1H，m)，3.40-3.55(6H，m)，3.8(1H，brm)，3.86-3.98(＜1H，brm)，7.44(1H，dd)，7.48(1H，d)，7.83(1H，d)，8.83(1H，s)。
途径E1中使用的1，4-二甲基哌嗪-2-基羧酸利用下列方法制备。
Figure G200580048668220070828D001732
1，4-二甲基哌嗪-2-基羧酸
将1，4-二甲基哌嗪-2-基羧酸乙酯(1.86g)溶于EtOH(10mL)，并加入5MNaOH水溶液(20mL)。将该混合物回流2小时，使之冷却，加入10M HCl(9.1mL)得到pH 4，并对该混合物进行蒸发至干。将该白色固体与MeOH(25mL)一起搅拌，加入CH2Cl2(10mL)并蒸发滤液，在用Et2O研磨之后，得到标题化合物，其为灰色固体(761mg，48％)。
上述方法中使用的1，4-二甲基哌嗪-2-基羧酸乙酯可商购，并且购自Fluorochem。
下面的化合物按类似的方式制备。
4-{[(2R)-1-乙酰基-4-乙基哌嗪-2-基]羰基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺
在0℃，将N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-乙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺(70mg)于氯仿(1ml)中的溶液冷却在冰浴中，加入三乙胺(19μl)，接着加入乙酰氯(10μl)，并将该混合物搅拌2小时。将该混合物用CH2Cl2稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，将有机相干燥(MgSO4)，蒸发，残余物于4gRedisep
Figure G200580048668220070828D001742
SiO2柱上进行纯化，以0～50％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物，其为无色固体(35mg，45％)。
LCMS M/z(-)454.22(M-H-)，M/z(+)456.23(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)1.07(3H，m)，1.64(3H，m)，2.13(3H，m)，2.25(1H，m)，2.37(1H，m)，2.49(1H，m)，2.89(1H，m)，3.05(1H，m)，3.56(4H，m)，3.99(1H，m)，5.30(1H，m)，6.69(1H，s)，7.20(1H，m)，7.22(2H，m)，7.33(1H，s)，7.35(1H，s)，7.59(1H，m)。
Figure G200580048668220070828D001743
N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-乙基-1-(甲磺酰基)哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺
按这种方法，利用甲磺酰氯(13μl)，N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-乙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺(70mg)，得到标题化合物(53mg，64％)。
LCMS M/z(-)490.06(M-H-)，M/z(+)492.12(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)0.86(1H，m)，1.05(3H，m)，2.25(1H，m)，2.44(3H，m)，2.84(1H，m)，2.95(4H，s)，2.99(2H，m)，3.59(6H，m)，3.91(1H，m)，4.79(1H，m)，6.42(1H，m)，7.20(1H，m)，7.34(1H，d)，7.58(1H，s)。
Figure G200580048668220070828D001751
N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺
LCMS M/z(+)401(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.81(m，6H)，2.17(m，1H)，2.27(t，1H)，2.75-3.06(m，4H)，3.12(d，1H)，3.40-3.93(m，9H)，7.12(s，1H)。
按下列方法制备合成N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺所用的原料N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺。
Figure G200580048668220070828D001752
N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺
在氩气氛下，将氯甲酸苯酯(0.305mL)缓慢地加至搅拌着的5-氯-1，3-噻唑-2-胺盐酸盐(400mg)于THF(5mL)中的溶液中，该溶液中包含三乙胺(0.98mL)。1小时之后，加入N-叔丁氧基羰基哌嗪，并将反应物加热回流1小时。然后将反应混合物吸收于1M NaOH(10mL)和DCM(30mL)中，分出有机层，并用1M HCl(水溶液)(10mL)洗涤。然后将DCM层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。通过柱色谱分离(1∶4至1∶1的EtOAc∶异己烷)进行纯化，得到标题化合物(278mg)，其为白色固体，没有纯化就使用。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)1.60(s，9H)，3.70(m，8H)，7.35(s，1H)，9.5(s，1H)。
加入TFA/DCM(1∶1，10mL)，并将反应物在氩气氛下搅拌1小时。然后在真空中除去溶剂。将残余物溶于MeOH(10mL)并置于SCX-2柱上。然后将该柱用15mL MeOH洗涤，接着用7M NH3/MeOH(20mL)及随后的MeOH(20mL)洗脱产物。真空蒸馏碱性馏份，得到标题化合物(220mg)，其为油状物，放置时缓慢固化。
LCMS M/z(+)247(M+H+)。
用于途径E1的5-氯-1，3-噻唑-2-胺盐酸盐可商购，并且购自LancasterSynthesis Ltd.，UK。
类似地，用于实施例337和338的制备中的N-[(4-三氟甲基)苯基氨基羰基]哌嗪，利用下述方法由N-叔丁氧基羰基保护的前体制备，所述前体商业上可得自Maybridge：
Figure G200580048668220070828D001761
N-[(4-三氟甲基)苯基氨基羰基]哌嗪
将1-叔丁氧基羰基-4-[(4-三氟甲基)苯基氨基羰基]哌嗪(1.516g，4.06mM)溶于CH2Cl2(20mL)，在氩气氛和室温搅拌，并加入TFA(5ml)。1.5小时之后，除去溶剂，将残余物溶于CH2Cl2(100ml)，并用0.5M NaOH(100ml)洗涤。碱性水层用CH2Cl2(60ml)萃取，合并的有机相用50％盐水(1×100ml)洗涤，干燥(MgSO4，12g)并蒸发，得到产物，其为白色固体(1.118g，约100％)，该材料没有进一步纯化就使用。
LCMS M/z(+)274.34(M+H+)。
1H-NMR(CDCl3)2.62(4H，m)，3.30(4H，m)，7.48(2H，d)，7.61(2H，d)，8.72(1H，s)(哌嗪N-H模糊的)。
作为途径E1的其它变化形式，下面的化合物制备如下。
Figure G200580048668220070828D001771
4-[(4-叔丁基吗啉-2-基)甲基]-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺
在室温和氩气氛下，搅拌4-叔丁基吗啉-2-甲醛(154mg)和N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(247mg)于二氯甲烷(20mL)中的溶液。加入三乙酰氧基硼氢化钠(381mg)并将该混合物搅拌过夜。将反应物用水淬灭并分配于水和二氯甲烷之间。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和随后的盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过IscoTM Companion(12g柱：0～11％MeOH于DCM中)进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(75mg)。
LCMS M/z(+)428.96(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)1.07(s，9H)，1.93-2.04(m，1H)，2.28-2.35(m，2H)，2.48-2.61(m，5H)，2.70-2.89(m，2H)，3.44-3.57(m，4H)，3.57-3.75(m，2H)，3.92(d，1H)，6.31(s，1H)，7.19(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.59(d，1H)。
根据下列方法制备用于途径E1之上述变化形式的4-叔丁基吗啉-2-甲醛。
Figure G200580048668220070828D001772
4-叔丁基吗啉-2-甲醛
在氩气氛下，将草酰氯(0.097mL)于二氯甲烷(10mL)中的溶液冷却至-78℃。滴加二甲亚砜(0.201mL)于二氯甲烷(5mL)中的溶液，并将该混合物搅拌5分钟。加入(4-叔丁基吗啉-2-基)甲醇(175mg)于二氯甲烷(3mL)中的溶液，并将该混合物搅拌15分钟。加入三乙胺(0.845mL)，并将该混合物升温至室温。将反应物用水淬灭并分配于水和二氯甲烷之间。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到橙色油状物(165mg)。该物质无需进一步纯化或分析，可立即用于下一阶段。
Figure G200580048668220070828D001781
(4-叔丁基吗啉-2-基)甲醇
对2-[(苄氧基)甲基]-4-叔丁基吗啉(268mg)和10％钯/碳(200mg)于乙醇(10mL)中的混合物进行抽真空，用氢气吹洗三次，并在室温和氢气氛下放置整个周末。将该混合物通过短硅藻土垫过滤，滤饼用乙醇(10mL)洗涤。向滤液中，加入10％钯/碳(200mg)，将该混合物抽空，用氢气吹洗三次，并在氢气氛下保持48小时。将该混合物用短硅藻土垫过滤，并用乙醇洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到标题化合物，其为无色油状物(180mg)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)1.06(s，9H)，2.12-2.20(m，1H)，2.33(td，1H)，2.65-2.82(m，3H)，3.56-3.71(m，4H)，3.94(dt，1H)。
Figure G200580048668220070828D001782
2-[(苄氧基)甲基]-4-叔丁基吗啉
将1-(苄氧基)-3-[叔丁基(2-羟基乙基)氨基]丙-2-醇(100mg)于THF(20mL)中的溶液在室温和氩气氛下搅拌。加入氢化钠(60％，35mg)，并将该混合物搅拌2小时。该混合物冷却至冰浴温度，并加入对甲苯磺酰基咪唑(79mg)。30分钟之后，将该混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应用饱和氯化铵水溶液淬灭并分配于1∶1盐水/饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间。有机层用1∶1盐水/饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。残余物通过IscoTM Companion(12g柱：0～10％MeOH/DCM)进行纯化，得到标题化合物，其为无色油状物(85mg)。
LCMS M/z(+)264.12(M+H+)。
1-(苄氧基)-3-[叔丁基(2-羟基乙基)氨基]丙-2-醇
将2-[(苄氧基)甲基]氧杂环丙烷(350mg)和2-(叔丁基氨基)乙醇(500mg)于乙醇(20mL)中的溶液加热至回流温度，并保持在该温度过夜。将该溶液减压浓缩。残余物通过用短硅胶垫过滤而纯化，以20％甲醇/二氯甲烷进行洗脱。得到标题化合物，其为无色油状物(501mg)。
LCMS M/z(+)282.00(M+H+)。
2-[(苄氧基)甲基]氧杂环丙烷和2-(叔丁基氨基)乙醇可商购，并且分别购自Aldrich Chemical Company，Inc.和Fluka Chemie AG。
4-[(4-叔丁基吗啉-2-基)甲基]-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺经过HPLC纯化(Gilson，ChiralPak AS-V，洗脱液乙腈/甲醇(90∶10)，流速60mL/分钟，波长254nM，280nm)，导致对映异构体分离。
Figure G200580048668220070828D001792
4-{[(2S)-4-叔丁基吗啉-2-基]甲基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺
LCMS M/z(+)428.96(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)1.07(s，9H)，1.93-2.04(m，1H)，2.28-2.35(m，2H)，2.48-2.61(m，5H)，2.70-2.89(m，2H)，3.44-3.57(m，4H)，3.57-3.75(m，2H)，3.92(d，1H)，6.31(s，1H)，7.19(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.59(d，1H)。
利用与前面关于N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺(途径E1)中所述相同的HATU偶联TFA去保护顺序，由1-(叔丁氧基羰基)-4-叔丁基哌嗪-2-羧酸，制备4-[(4-叔丁基哌嗪-2-基)羰基]-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺。
Figure G200580048668220070828D001801
4-[(4-叔丁基哌嗪-2-基)羰基]-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺
LCMS M/z(+)442.10(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)1.08(s，9H)，2.04-2.18(m，2H)，2.84-2.95(m，2H)，2.99-3.13(m，2H)，3.36-3.91(m，10H)，6.49(s，1H)，7.21(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.59(d，1H)。
按下列方法制备4-[(4-叔丁基哌嗪-2-基)羰基]-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺的制备中使用的1-(叔丁氧基羰基)-4-叔丁基哌嗪-2-羧酸。
1-(叔丁氧基羰基)-4-叔丁基哌嗪-2-羧酸
将4-叔丁基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(0.467mL)于乙醚(4mL)中的溶液在-78℃和氩气氛下搅拌。滴加1.4M的仲丁基锂的环己烷溶液(2.2mL)。并将该混合物在-78℃搅拌3.5小时。利用氩气吹洗的注射器，使二氧化碳在-78℃鼓泡经过反应混合物15分钟，然后将其升温至0℃。通过加水使反应物淬灭，用二氯甲烷稀释，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。残余物通过IscoTM Companion(40g柱：0～20％MeOH于DCM中)进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(370mg)。
LCMS M/z(+)286.99(M+H+)。
Figure G200580048668220070828D001811
4-叔丁基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
对1-苄基-4-叔丁基哌嗪(740mg)，重碳酸二叔丁酯(1.48g)和10％钯/碳(200mg)于乙醇(10mL)中的混合物抽真空，用氢气吹洗三次，并在室温和氢气氛下放置过夜。将该混合物通过短硅藻土垫进行过滤并减压浓缩。残余物通过IscoTM Companion(40g柱：0～10％MeOH于DCM中)进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(667mg)。
LCMS M/z(+)243.09(M+H+)。
Figure G200580048668220070828D001812
1-苄基-4-叔丁基哌嗪
将1-乙酰基-4-苄基哌嗪(1.2g)于四氢呋喃中的溶液在-10℃和氩气氛下搅拌。加入1M氯化钛(v)溶液(1.2mL)，并将该混合物搅拌30分钟。滴加3M甲基溴化镁的乙醚溶液(11.3mL)，将黑色反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应物用30％氢氧化钠水溶液淬灭，然后分配于水和二氯甲烷之间。分离各层，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过IscoTMCompanion(40g柱：0～10％MeOH于DCM中)进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(770mg)。
LCMS M/z(+)233.09(M+H+)。
1-乙酰基-4-苄基哌嗪
将1-苄基哌嗪(1g)和三乙胺(1.19mL)于四氢呋喃(20mL)中的溶液在室温和氩气氛下搅拌。加入乙酰氯(0.424mL)，并将该混合物搅拌10分钟。将反应物过滤，并用乙醚洗涤白色固体。减压浓缩滤液，得到标题化合物，其为无色油状物(1.2g)。
LCMS M/z(+)219.07(M+H+)。
药物组合物
该实施例用于说明，但并非意图限制，此处所定义的代表性药物剂型用于人类治疗或预防目的，其中活性成分称为“化合物X”。
实施例A
(a)
  片剂I   mg/片
  化合物X.   100
  乳糖Ph.Eur   182.75
  交联羧甲基纤维素钠   12.0
  玉米淀粉糊(5％w/v糊)   2.25
  硬脂酸镁   3.0
(b)
  片剂II   mg/片
  化合物X.   50
  乳糖Ph.Eur   223.75
  交联羧甲基纤维素钠   6.0
  玉米淀粉糊   15.0
  聚乙烯基吡咯烷酮(5％w/v糊)   2.25
  硬脂酸镁   3.0
(c)
  片剂III   mg/片
  化合物X.   1.0
  乳糖Ph.Eur   93.25
  交联羧甲基纤维素钠   4.0
  玉米淀粉糊(5％w/v糊)   0.75
  硬脂酸镁   1.0
(d)
  胶囊剂   mg/胶囊
  化合物X.   10
  乳糖Ph.Eur   488.5
  镁   1.5
(e)
  注射剂I   (50mg/ml)
  化合物X   5.0％w/v
  1M氢氧化钠溶液   15.0％v/v
  0.1M盐酸   调节pH至7.6
  聚乙二醇400   4.5％w/v
  注射用水   至100％
(f)
  注射剂II   (10mg/ml)
  化合物X   1.0％w/v
  磷酸钠BP   3.6％w/v
  0.1M氢氧化钠溶液   15.0％v/v
  注射用水   至100％
(g)
 注射剂III   (1mg/ml，缓冲至pH6)
 化合物X   0.1％w/v
 磷酸钠BP   2.26％w/v
 柠檬酸   0.38％w/v
 聚乙二醇400   3.5％w/v
 注射用水   至100％
(h)
  气溶胶I   mg/ml
  化合物X   10.0
  失水山梨糖醇三油酸酯   13.5
  三氯氟甲烷   910.0
  二氯二氟甲烷   490.0
(i)
  气溶胶II   mg/ml
  化合物X   0.2
  失水山梨糖醇三油酸酯   0.27
  三氯氟甲烷   70.0
  二氯二氟甲烷   280.0
  二氯四氟乙烷   1094.0
(j)
  气溶胶III   mg/ml
  化合物X   2.5
  失水山梨糖醇三油酸酯   3.38
  三氯氟甲烷   67.5
  二氯二氟甲烷   1086.0
  二氯四氟乙烷   191.6
(k)
  气溶胶IV   mg/ml
  化合物X   2.5
  大豆卵磷脂   2.7
  三氯氟甲烷   67.5
  二氟二氟甲烷   1086.0
  二氯四氟乙烷   191.6
(l)
  软膏   ml
  化合物X   40mg
  乙醇   300μl
  水   300μl
  1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮   50μl
  丙二醇   至1ml
注释：
上述制剂中的化合物X可以包括本申请中所说明的化合物。
上述制剂可以通过药学领域熟知的常规操作获得。片剂(a)-(c)可以通过常规方法进行肠溶包衣，例如提供醋酸邻苯二甲酸纤维素的包衣。气溶胶制剂(h)-(k)可以与标准的、计量的气溶胶分配器结合使用，悬浮剂失水山梨糖醇三油酸酯和大豆磷脂可以用其它悬浮剂例如失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、聚山梨酸酯80、聚丙三醇油酸酯或油酸替代。

Claims (13)

1.式(I)化合物或其药用盐
Q-L-W-C(＝X)-Z-P    (I)
式中
Q和L一起表示杂环基-C1-4烷基，其中该杂环基为环原子至多为10的杂环基，所述环原子包含1或2个氮原子，而且其中该C1-4烷基可任选包含＝O基团；及其中各链或各环任选独立地被羟基，卤素或C1-4烷基取代；
W为6-元脂族环，其包括环原子Y1和Y2并分别通过Y1和Y2与基团L和C(＝X)相连，Y1和Y2独立为N；
X为O；
Z为NR3，其中R3为氢；
P为C5-10芳基，其任选被1或2个独立选自下列的取代基取代：卤素，C1-4烷基，氰基，三氟甲基，C1-4烷氧基和三氟甲硫基；或者P任选被苯基、苯氧基或碳原子至多为10的芳烷氧基取代，所述苯基、苯氧基或碳原子至多为10的芳烷氧基任选被1或2个独立选自下列的取代基取代：卤素，C1-4烷基，氰基，三氟甲基，C1-4烷氧基和三氟甲硫基。
2.权利要求1的式(I)化合物或其药用盐，其中Q和L一起表示环原子和链原子至多为8的任选取代的杂环基-C1-4烷基，其包含1或2个氮原子，及该C1-4烷基可包含＝O基团。
3.权利要求1的式(I)化合物或其药用盐，其中Q和L一起表示3-哌嗪基羰基，其任选被羟基、卤素或C1-4烷基取代。
4.权利要求1的式(I)化合物或其药用盐，其中Q和L一起表示3-哌嗪基羰基，其被C1-4烷基取代。
5.权利要求1的式(I)化合物或其药用盐，其中Q和L一起表示3-哌嗪基羰基，所述3-哌嗪基羰基被C1-4烷基取代，W为哌嗪环，X为O，Z为NH，并且P为苯基，所述苯基被2个独立选自氯和氟的卤素原子取代。
6.权利要求3或4的式(I)化合物或其药用盐，其中P为C5-10芳基，其各自任选被1或2个独立选自下列的取代基取代：卤素，C1-4烷基，氰基，三氟甲基，C1-4烷氧基和三氟甲硫基。
7.权利要求6的式(I)化合物或其药用盐，其中P为苯基，所述基团任选被1或2个独立选自下列的取代基取代：氟，氯，溴，C1-2烷基，甲氧基，氰基，三氟甲基，苯氧基，苯甲氧基，三氟甲硫基，及三氟甲氧基。
8.权利要求7的式(I)化合物或其药用盐，其中P为任选被1或2个卤素原子取代的苯基，所述卤素原子独立选自氟，氯和溴。
9.权利要求8的式(I)化合物或其药用盐，其中P为被2个卤素原子取代的苯基，所述卤素原子独立选自氯和氟。
10.化合物或其药用盐，所述化合物选自：
(131).N-(4-氯苯基)-4-{[(2R)-4-乙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(132).N-(3-氯苯基)-4-{[(2R)-4-乙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(133).N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-乙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(134).N-(3，4-氯苯基)-4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(135).4-[(2R)(4-环丙基哌嗪-2-基)羰基]-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺、
(138).N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-(2-苯基乙基)哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(210).N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-甲基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(211).N-(3-氯苯基)-4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(212).4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}-N-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺、
(213).N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(214).4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}-N-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺、
(215).N-(4-氯苯基)-4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(216).N-(3-氯-4-氟苯基)-4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基哌嗪-1-甲酰胺、
(217).N-(3，4-二氟苯基)-4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(218).N-(3-氟-4-甲基苯基)-4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(220).4-{[(2R)-4-仲丁基哌嗪-2-基]羰基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺、
(221).N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(222).N-(4-氯-3-氟苯基)-4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(261).N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(262).N-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(263).N-(4-氯-3-甲基苯基)-4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(265).N-(4-氯-3-氟苯基)-4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(268).4-{[(2R)-4-(环丙基甲基)哌嗪-2-基]羰基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺、
(269).N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-(3-羟基-1，3-二甲基丁基)哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(270).N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-(1-甲基丁基)哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(271).N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-(四氢呋喃-3-基甲基)哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(272).N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-(4，4，4-三氟丁基)哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(273).N-(3，4-二氯苯基)-4-({(2R)-4-[3-(5-氟嘧啶-2-基)丙基]哌嗪-2-基}羰基)哌嗪-1-甲酰胺、
(274).N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(275).4-{[(2R)-4-环丁基哌嗪-2-基]羰基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺、
(276).4-{[(2R)-4-环戊基哌嗪-2-基]羰基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺、
(277).4-{[(2R)-4-环己基哌嗪-2-基]羰基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺、
(278).N-(3，4-二氯苯基)-4-[(2R)-哌嗪-2-基羰基]哌嗪-1-甲酰胺、
(279).N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(280).N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-(四氢-2H-噻喃-4-基)哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(281).4-{[(2R)-4-(1-环丙基乙基)哌嗪-2-基]羰基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺、
(282).N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-(1H-吲唑-3-基甲基)哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(283).4-{[(2R)-4-环丁基哌嗪-2-基]羰基}-N-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺、
(284).N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-{[(2R)-4-环丁基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(287).N-(3，5-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(288).N-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(292).N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(303).N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-(丙-2-烯-1-基)哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(304).N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-(2-甲基丙-2-烯-1-基)哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(305).N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(314).4-[(4-叔丁基哌嗪-2-基)羰基]-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺、
(329).N-(3-氰基苯基)-4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(330).N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(331).N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(332).N-(4-氰基苯基)-4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(333).N-(4-溴苯基)-4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(334).N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺、
(335).4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}-N-{4-[(三氟甲基)硫基]苯基}哌嗪-1-甲酰胺、
(336).4-{[(2R)-4-叔丁基哌嗪-2-基]羰基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺、
(337).4-{[(2R)-4-(丙-1-基)哌嗪-2-基]羰基}-N-(4-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-甲酰胺、
(338).4-{[(2R)-4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-2-基]羰基}-N-(4-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-甲酰胺、和
(339).N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-(丙-1-基)哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺。
11.权利要求1～10中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗其中趋化因子受体活性的调节是有益的人类疾病的药物中的用途。
12.权利要求1～10中任一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗下述疾病的药物中的用途，所述疾病包括哮喘，变应性鼻炎，COPD，炎症性肠病，肠易激综合征，骨关节炎，骨质疏松症，类风湿性关节炎，或者牛皮癣。
13.一种药物组合物，其包含权利要求1～10中任一项的化合物或其药用盐，及药用载体。
CN200580048668.2A 2004-12-24 2005-12-19 用作ccr2b拮抗剂的杂环化合物 Expired - Fee Related CN101128427B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0428327.1 2004-12-24
GB0428327A GB0428327D0 (en) 2004-12-24 2004-12-24 Method
GB0520325.2 2005-10-06
GB0520325A GB0520325D0 (en) 2005-10-06 2005-10-06 Method
PCT/GB2005/004895 WO2006067401A1 (en) 2004-12-24 2005-12-19 Heterocyclic compounds as ccr2b antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101128427A CN101128427A (zh) 2008-02-20
CN101128427B true CN101128427B (zh) 2013-03-27

Family

ID=34130900

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200580048668.2A Expired - Fee Related CN101128427B (zh) 2004-12-24 2005-12-19 用作ccr2b拮抗剂的杂环化合物

Country Status (4)

Country Link
CN (1) CN101128427B (zh)
GB (1) GB0428327D0 (zh)
UA (1) UA93489C2 (zh)
ZA (1) ZA200705159B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100152197A1 (en) * 2008-12-15 2010-06-17 Astrazeneca Ab (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives
MX2022002720A (es) * 2019-09-05 2022-08-10 Lunan Pharmaceutical Group Corp Inhibidor de magl, procedimiento de preparacion y uso del mismo.

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0519449A1 (en) * 1991-06-21 1992-12-23 Boehringer Mannheim Italia S.P.A. 2-Amino-4-aryl thiazoles with antiasthmatic and antiinflammatory activities on the respiratory tract
WO2002079151A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Smithkline Beecham P.L.C. 3-substituted indoels or fused pyrroles as antagonists of the chemokine mcp-1 (ccr2b) receptor
US20040077655A1 (en) * 2000-12-20 2004-04-22 Dartois Catherine Genevieve Yvette Piperazine derivatives for treatment of bacterial infections
US20040082589A1 (en) * 2000-11-13 2004-04-29 Carlo Farina Quinoline derivatives as nk-3 and nk-2 antagonists
WO2004041777A2 (en) * 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Heteroarylpiperidine modulators of chemokine receptor activity
CN101001847A (zh) * 2004-07-09 2007-07-18 赛诺菲-安万特 2－脲－4－苯基噻唑衍生物，它们的制备方法与治疗用途

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0519449A1 (en) * 1991-06-21 1992-12-23 Boehringer Mannheim Italia S.P.A. 2-Amino-4-aryl thiazoles with antiasthmatic and antiinflammatory activities on the respiratory tract
US20040082589A1 (en) * 2000-11-13 2004-04-29 Carlo Farina Quinoline derivatives as nk-3 and nk-2 antagonists
US20040077655A1 (en) * 2000-12-20 2004-04-22 Dartois Catherine Genevieve Yvette Piperazine derivatives for treatment of bacterial infections
WO2002079151A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Smithkline Beecham P.L.C. 3-substituted indoels or fused pyrroles as antagonists of the chemokine mcp-1 (ccr2b) receptor
WO2004041777A2 (en) * 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Heteroarylpiperidine modulators of chemokine receptor activity
CN101001847A (zh) * 2004-07-09 2007-07-18 赛诺菲-安万特 2－脲－4－苯基噻唑衍生物，它们的制备方法与治疗用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Akira shiozawa, et al.Antivertigo agents. I. structure-activity relationships of 2-(2-aminoethyl)pyridines.Chem. Pharm. Bull.32 2.1984,32(2),553-563.
Akira shiozawa, et al.Antivertigo agents. I. structure-activity relationships of 2-(2-aminoethyl)pyridines.Chem. Pharm. Bull.32 2.1984,32(2),553-563. *

Also Published As

Publication number Publication date
UA93489C2 (ru) 2011-02-25
GB0428327D0 (en) 2005-02-02
CN101128427A (zh) 2008-02-20
ZA200705159B (en) 2008-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5118975B2 (ja) Ｃｃｒ２ｂアンタゴニストとしてのヘテロ環式化合物
US7943768B2 (en) Piperazine compounds useful as antagonists of C-C chemokines (Ccr2b and CcrS) for the treatment of inflammatory diseases
CN101111488A (zh) 新型化合物
CN101006057A (zh) 作为趋化因子受体ccr5的新颖哌啶/8－氮杂二环[3.2.1]辛烷衍生物
EP1761494B1 (en) Chemical compounds i
CN101128427B (zh) 用作ccr2b拮抗剂的杂环化合物
AU2009327575B2 (en) (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-N-carboxamide derivatives
AU2009300456B2 (en) Isoquinolinone derivatives
AU2013200955A1 (en) HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS CCR2b ANTAGONISTS

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1110868

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1110868

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130327

Termination date: 20141219

EXPY Termination of patent right or utility model