PT91485B - Processo para a preparacao de novos derivados de benzopirrolidinona - Google Patents
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Description
A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados de benzopirrolidinona de fórmula geral
na qual
- R^, R^, R^ e R^ têm os seguintes significados:
a). R^ e R9 representam, conjuntamente com a ligação carbono-carbono do heterociclo a que estão ligados, um núcleo benzénico even tualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo tal como flúor ou cloro, por um ou vários radicais trifluorometilo, alquilo ou alcoxi, tendo, cada um, 1 a 4 átomos de carbono, ou metileno-dioxi;
. e, simultaneamente, R^ e R^, iguais ou dif£ rentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo comportando 1 a 4 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, ou um radical cicloalquilo comportando 5 ou 6 átomos de carbono;
ou
b). R^ representa um átomo de hidrogénio e R^ representa uma ligaçSo simples,
R^ representam, concarbono—carbono do ligados, um núcleo e,simultaneamente, R^ e juntamente com a ligação heterociclo a que estão benzénico eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo, tais como flúor ou cloro, ou por um ou vários radicais triflu orometilo, alquilo ou alcóxi comportando, cada um, 1 a 4 átomos de carbono, ou metileno-dioxi;
de modo a formar estruturas pertencentes à família do indol e do isoindol do tipo:
- A representa uma cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada comportando 2 a 6 átomos de carbono eventualmente substituída por um radical hidroxi;
- X representa uma ligação simples ou um átomo de oxigénio ou de enxofre;
e
- Y representa um átomo de hidrogénio ou de halo géneo, tal como flúor ou cloro, ou um radical alquilo ou alcoxi comportando, cada um, la 5 átomos de carbono.
processo anteriormente utilizado neste domínio está ilustrado particularmente na patente de invenção francesa No. 2.346.350 que diz respeito aos compostos de fórmula geral
B-C H n
Ar
Ar na qual:
- Ar^ e Ar^ representam cada um, entre outros, um grupo fenilo eventualmente substituído;
- A representa:
e simultaneamente m representa o número zero ou, e simultaneamente m representa o número 1;
n representa um número inteiro de 2 a 6 e
- B representa, entre outros, um radical de fór- 4 -
mula geral
na qual
- R^ e representam, cada um, um átomo de hidro^ génio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior ou trifluorometilo e
Y representa um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto substituído.
Estes derivados de acordo com a técnica anterior são essencialmente anti-histamínicos cujo produto líder é a oxatomida, de fórmula:
A substituição nos derivados da técnica anterior do grupo B por um grupo oxo-indol ou oxo-isoindol
X,
- 5 conduz aos derivados da presente invenção que se diferenciam dos compostos da técnica anterior simultaneamente pela sua estrutura química e pelo seu comportamento farmacológico.
A presente invenção tem por objectivo um processo para a preparação de derivados de fórmula geral I, caracterizado pelo facto:
- de se condensar um derivado de fórmula geral
na qual R^, R£, R^, R^ e A têm os significados definidos antes e Hal representa um átomo de halogéneo tal como cloro ou bromo, com um derivado de fórmula geral
X - CH
(III) na qual X e Y têm os significados definidos antes.
A condensação dos derivados de fórmulas gerais II e III efectua-se com vantagem no seio de um dissolvente polar como os álcoois comportando 2 a 4 átomos de carbono, ou no seio de um dissolvente aprótico como o acetonitrilo ou a metiletilcetona, a uma temperatura compreendida entre 80° e 100°C, na presença de um agente de fixação do hidrácido formado durante a reacção. Como agente de fixação pode-se utilizar um excesso do derivado de fórmula geral III, um carbonato alcalino, tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio, ou uma amina terciária como por exemplo a trie tilamina.
Os compostos de fórmula geral I são bases que podem como tal formar sais com ácidos inorgânicos ou orgâ nicos biologicamente compatíveis. Estes sais estão igualmente incluídos na presente invenção.
Os compostos de fórmula geral I podem ser purificados mediante cromatografia rápida em coluna de sílica (35 - 70yu) sob uma pressão de 0,5 a 1 bar, ou mediante cris talização sob a forma de sais em dissolventes apropriados.
Os compostos iniciais utilizados para preparar os derivados de fórmula geral I estão reagrupados nos quadros a seguir.
Quadro 1
Z-N
X-CH
5
| z | X | Y | P.E. (°c) | P.F. (°C) | Preparação | |
| rendimento em | método | |||||
| H | 0 | H | 156-167/θ>2 | 45 | © | |
| H | 0 | F( 4 ) | 155-158/o,i | 46,2 | © | |
| ch3 | s | H | 171-174/O,i | 78 | © | |
| H | s | H | 74-76 | 73 | © |
Métodos de preparação :
H3C-N
HN
OH+(CH C0)20
H3C-CO-N
I) H Na/DMF (3h 80“C) OH . 2> CHÁO)
H C CO-N
OH + )-N Voi h3c co-n.y-QH
HN^-0 CH
t —/ / 2
3) Na OH/ETOH (20h a quente) concen trada
D H Na/DMF (3h 80°C) 2) Br CH
3) Na OH/ETOH (20h a quente concentrada
I) Et 0 Na/Et OH
Dl J CL u in a / c l 'c π
-SH + 2) Br Ch(-X^>) 2( Ih nu quente)
H3CN
HN
O-CH
S-CH
cf H. BARBERA, R.E. LYLE - J. Org. Chem'., 27, 64 1 ( 1962 )
H C-N
1) 3 CICOOEt /benzeno
S<CH-£^2) 1>5 ISi (CH3)3/CH Cl3
3) CH3 0H/HC1
HN
S-CH
de acordo com o método descrito por M.E. YUNG, M.A. LYSTER J.C.S Comm., 315 (1978)
Quadro 2 :
A
Z' N-(CH-) -X I_1 2 n
R'
Quadro 2 (continuação)
| z' | X | R' | n | P.F. | C | nenaimenio^em 70 j de preparação | |
| = 0 | 0 COCK | (5) | F | 2 | 128 | (K) | 29 |
| c ci2 | 0 COCH3 | (5) | F | 2 | 68 | ||
| ch2 | OH | (5) | F | 2 | 103 | (K) | 79 |
| CH2 | Cl | (5 ) | F | 2 | 1 30 | (K) | 88 |
| co | 0 CH3 | (5) | F | 3 | 76 | (K) | 38 |
| C cl2 | 0 CH3 | (5) | F | 3 | 84 | ||
| CH2 | 0 CH3 | (5) | F | 3 | 68 | ||
| CH2 | Br | (5) | F | 3 | 77 |
Quadro 3
Rendimento
| Z ' | X | R | n | P.F.(eC) | (em %) de preparaçao |
| ch2 | OH | (5) F | 2 | 93-94 (cap) | 88 |
| ch2 | Br | (5) F | 2 | 104-106(cap) | 75 |
| CH2 | Br | (5) F | 3 | 6 3-66 (cap) | 55 |
| ch2 | OH | (6) F | 2 | 105-107(cap) | 49 |
| ch2 | Br | (6) F | 2 | 117-119(cap) | 72 |
| ch2 | Br | 5,6di OCH3 | 3 | 111 (cap) | 57 |
processos para a preparação dos compostos iniciais de for10 mula geral:
O τ'-AyOCOCH- + HBr 48x __
r NX^Br o>
2) η = 3 R' = Η
1) p.Tso/\^OCH3 / DMF
2) H2 Pd/C Ac2O, HC1O4/AcOH
60°C,7kg,8h
/\/θΗ + H2.Pd/C Ac20,HCI04/AcOH
5kg 6O’C 8h
4) n = 2 R' =(7)F
F
Ac20,HC104 /AcOH-6kg,60°C , 7h ο
lh Δ
Br
N-(CH2)n-X // \\ η = 2, X = 0 CH3 :
R' = H η =2
+ NBS + Η,ΝΛ/OCH, _N(C*Hs)>
CCL
CO2CHCH2 Br não destilar
CH3 OH Á16h
Kl/X/OCH,
R=5OX
P.E:140-144’
NA/°CH;i + HBr48%
R=27X,P.F:89
R =(5,6) diOCH. n = 3
) H Na
2) 5 ΒγΛΑΒγ / DMF 20h, 20°C
R= 57%.P.F.111°C
- l6 _
Os derivados de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico possuem pro priedades farmacológicas e terapêuticas interessantes, particularmente propriedades anti-broncoconstritora, anti-alérgica e anti-inflamatória, permitindo por este motivo a sua utiliza^ ção como medicamentos particularmente no tratamento de doenças broncospásticas , de doenças inflamatórias agudas ou crónicas do tracto respiratório associadas ou não a manifestações asmáticas de origem alérgica ou outras, de rinites de origem diversa e mais geralmente de inflamações da esfera ORL.
A presente invenção tem por objectivo composições farmacêuticas contendo como ingrediente activo um composto de fórmula geral I ou um dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico misturado ou associado a um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, como, por exemplo, água destilada, glucose, lactose, amido, talco, etilcelulose, estearato de magnésio ou manteiga de cacau.
As composições farmacêuticas assim obtidas apresentam—se geralmente sob forma doseada e podem conter 10 a 25O mg de ingrediente activo. Podem apresentar-se, por exemplo, sob a forma de comprimidos, drageias, gélulas, supositórios, soluções injectáveis ou bebíveis e ter, de acordo com a via de administração, oral, rectal, parenteral ou local, uma dose compreendida entre 10 e 250 mg 1 a 3 vezes por dia.
Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem contudo a limitarem de modo algum, sendo os pontos de fusão, salvo menção em contrário, determinados em tubo capilar.
Exemplo 1 :
l-(4-Benzidriloxi-piperidinoetil)-oxoindol:
Aquece-se a refluxo 16 g (θ,θ6 mole) de 4-benzidriloxi-piperidina e 7»2 g (0,03 mole) de N-bromoetiloxoindol em 230 ml de etanol absoluto durante l6 horas.
Concentra-se a mistura reaccional até à secura, retoma-se com 300 ml de éter, lava-se com uma solução aquosa a 10 $ de Na^CO^ e depois com água. Seca-se a solução orgânica sobre MgSO^ e concentra-se. Purifica-se o óleo residual sobre 450 g de sílica com uma mistura de CH^C^ /CH^COOC^H^ (7/3) como eluente.
Cristaliza-se o composto em uma solução eta nólica a 4 $ de ácido fumárico. Obtêm-se deste modo o fumarato de l-(4-benzidriloxi-piperidinoetil)-oxoindol, P.F.: 153-154°C, (Rendimento: 46 %).
Exemplo 2:
2-(4-Benzidriloxi-piperidinoetil)-iso-oxoindol:
’χ
Aquece-se a refluxo 5»3 g (0,02 mole) de 4-benzidriloxi-piperidina e 2,4 g (0,01 mole) de N-bromoetil-iso-oxoindol em 80 ml de etanol absoluto durante l6 horas.
Concentra-se a mistura reaccional até ã secura, retoma-se com 100 ml de éter, lava-se com uma solução aquosa a 10 % de ^£00^ e depois com água. Seca-se a solução orgânica sobre MgSO^ e concentra-se. Purifica-se o óleo residual sobre 250 g de sílica utilizando acetato de etilo como eluente. Cristaliza-se o composto em uma mistura de
Cí^Cl^/(C2^5)2θ* Obtéra-se deste modo o 2-(4-benzidriloxi-piperidinoetil)-iso-oxoindol, P.F. 128° (Rendimento: 70 $>).
129°C.
Exemplos 3 a 20 ;
Os compostos exemplificados a seguir sâo prepa rados de acordo com o processo descrito no exemplo 1:
3) 1-(bis-4-para-fluorobenzidriloxi-piperidinoetil)-oxoindol. P.F. do fumarato ácido correspondente: 164 - l67°C (etanol/éter).
4) 1-(bis-4-para-fluorobenzidril-piperidinopropil)-oxoindol. P.F. do maleato correspondente: 113°C (etanol/ éter).
5) l-(4-benzidriloxi-piperidinopropil)-oxoindol, P.F. do fumarato correspondente: ÍÓO - l6l°C (etanol).
6) l-(4-benzidriloxi-piperidinoetil)-7-fluoro-oxoindol, P.F. do fumarato correspondente: 134 - 137°C (etanol).
7) l-(bis-4-para-fluorobenzidriloxi-piperidinoetil)-oxoindol, P.F. do fumarato correspondente: 172 - 173°C (etanol).
8) 1-(4-benzidriloxi-piperidinoetil)-5-fluoro-oxoindol, P.F. do fumarato correspondente: 172 - 173°C (etanol/éter) .
9) 1-(4-benzidriltio-piperidinoetil)-oxoindol, P.F. do fumarato correspondente: 177 - 179°C (etanol).
10) l-(bis-4-para-fluorobenzidril-piperidinoetil)-oxoindol, P.F. do maleato correspondente: l62°C (etanol/ éter).
11) 2- (4-benzidriltio-piperidinoetil)-iso-oxoindol.
12) 2-(4-benzidriloxi-piperidinopropil)-5,6-dimetoxi-iso-oxoindol, P.F.: 49 - 54°C (etanol/éter de petróleo ) .
13) 2-(4-benzidriloxi-piperidinoetil)-5,6-me tileno-dioxi —iso—oxoindol.
14) 1-(4-benzidriloxi-piperidinoetil)-3,3-dimetil-oxoindol, P.F.: 87 - 88°C (éter/ éter de petróleo).
15) l-(4-benzidriloxi-piperidinoetil)-3-isopropil-oxoindol, P.F.do metano-sulfonato correspondente: l4o - l42°C (etanol/água).
16) 2-(4-benzidriloxi-piperidinopropi1)-iso-oxoindol, P.F. (K) do cloridrato correspondente: 232°C (etanol/ /éter).
17) 1-(4-benzidriloxi-piperidinopropil)-5-fluoroP.F. (k) do cloridrato correspondente: 23O°C oxoindol (etanol)
18) 2-(4-benzidriloxi-piperidinoetil)-5-fluoro-iso-oxoindol, P.F.: 138 - l40°C (éter).
19) 2-(4-benzidriloxi-piperidinopropil)-5-fluoro-iso-oxoindol, P.F.: 82 - 92°C (etanol/água/éter).
20) 2-(4-benzidriloxi-piperidinoetil)-6-fluoro—iso-oxoindol, P.F.: 123 - 124°C (éter).
Exemplo 21 :
Estudo farmacológico dos derivados de fórmula geral I:
Os derivados de acordo com a presente inven ção e o fenspirido, composto da técnica anterior utilizado como substancia de referência, foram submetidos a diversos ensaios descritos em ARZNEIMITTEL - FORSCHUNG/DRUG RESEARCH 37 (li), 12, 1354 - 1355 (1987), particularmente:
- ao ensaio de broncoconstrição induzida pela histamina na cobaia,
- à determinação do choque passivo resultante do estudo sobre a asma experimental induzida na cobaia por aerossóis de antigénios e
- a ensaios in vitro sobre a inibição de fosfodiesterase purificada.
Os resultados estão reunidos no quadro seguinte .
O exame deste quadro mostra o interesse dos
- 2yx presentes derivados, cuja fraca toxicidade e a importante acti vidade permitem a sua utilização em terapêutica, particularmente nos domínios respiratório e 0 R L.
| Compostos dos exemplos | Toxicidade DL50 mg/kg murganhos | 1 ensaio cobaia Dose mg/kg | d * Armitage P 0 ήο de pro— tecção | choque passivo cobaia DE50“ig/kg | Inibição Fosfodiesterase IC | |
| basal | 50 + Calmodulina | |||||
| 1 | 200 (iP) 800 (P0) | 1 | + 66 | 2,5 (IP) 5 (PO) | >10 M | 2,10~5M |
| 2 | 800 (PO) | 1 | + 36 | 5 (PO) | _4 >10 M | 3,io5m |
| 3 | >800 (P0) | 1 | + 47 | 20 (PO) | -4 >10 M | 3,106m |
| 4 | << 200 (IP) | 20 | + 6o | 40 (IP) | -4 10 M | ?5 2,10 |
| 5 | — 800 (PO) | 1 | + 72 | 5 (PO) | _4 >10 M | -4 10 M |
| 6 | 1 | + 36 | 20 (PO) | _4 >10 M | -4 10 M | |
| 7 | < 800 (PO) | 1 | + 46 | 5 (PO) | -4 > 10 M | 10_5M |
| 8 | > 800 (PO) | 1 | + 72 | 5 (PO) | >io5m | 7,1O_6m |
| 9 | >800 (PO) | 5 | + 6o | 40 (PO) | >io-5m | 2,105M |
| 10 | >800 (PO) | 5 | + 79 | 10 (po) | -4 10 M | io”6m |
2,
| ensaio | d'Armitage | choque | —r ' Inibição | |||
| Compostos | Toxicidade | cobaia P 0 | passivo | Fosfodiesterase | ||
| dos | DL50 mg/kg | Dose | $ de pro- | cobaia | IC50 | |
| exemplos | murganhos | mg/kg | tecção | de50 mg/kg | basal | + Calmoduliní |
| 12 | y- 800 (PO) | 5 | + 79 | 20 (PO) | 7,105M | 2,10”5M |
| l4 | y8oo (po) | 5 | + 70 | > 4o (po) | 3,io“5m | 2,10_5M |
| 15 | >800 (PO) | 5 | + 50 | 5 (PO) | -4 10 M | 3,io“5m |
| 16 | >800 (PO) | 5 | + 82 | 5 (PO) | -4 > 10 M | 3,io“5m |
| 17 | >800 (PO) | 5 | + 75 | 4o (po) | _4 > 10 M | io“5m |
| 18 | >800 (PO) | 5 | + 68 | 4o (po) | —4 10 M | 2,10“5M |
| 19 | > 800 (PO) | 5 | + 68 | 10 (po) | -4 > 10 M | 2,10“5M |
| 20 | )> 800 (PO) | 5 | + 43 | 4o (po) | — 2i >10 M | 2,1O5M |
| Fenspirida | >800 (PO) | 2,5 | + 69 | 5 (IP) 10 (po) | -4 > 10 M | -4 10 M |
Os derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram igualmente submetidos ao ensaio sobre o edema da orelha do murganho, de acordo com o processo descrito por John M. YOUNG e colab., Journal of Investigative Pharmacology, 82, 363 - 371 (1984). Observou-se assim, que administrados P.O., na dose de 36 micromoles/ /kg, os derivados de acordo com a presente invenção provocam uma diminuição do edema da orelha do murganho compreendida entre 15 e 5θ % de acordo com os derivados.
Nas mesmas condições e para a mesma dose:
— a fenspirida não tem nenhuma acção;
- a oxatomida e o cloridrato de l-^~(2-oxo-3-benzimidazolinil)-etily^-4-benzidriloxi-piperidina - que são os dois compostos da técnica anterior estruturalmente mais próximos dos derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção - levam, cada um, a uma diminuição do edema da orelha do murganho inferior a 15 % - provando assim a superioridade dos derivados da presente invenção sobre os compostos análogos anteriormente conhecidos.
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES1.- Processo para a preparação de derivados de benzopirrolidinona de fórmula geral na qual:Rl' R2' R3 e R4 os significados seguintes:a). R^ e R2 representam conjuntamente, com a ligação carbono-carbono do heterociclo a que estão ligados, um núcleo benzênico eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo tal como flúor ou cloro, ou por um ou vários radicais trifluorometilo, alquilo ou alcoxi tendo, cada um, 1 a 4 átomos de carbono, ou metileno-dioxi;e simultaneamente, R^ e R^, iguais ou diferentes, /representam, cada um, um átomo de hidrogénio, um radical alquilo comportando 1 a 4 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, ou um radical cicloalquilo comportando 5 ou 6 átomos de carbono;oub) . R^ representa um átomo de hidrogénio,R^ representa uma ligação simples, e simultaneamente, R2 e R^ representam conjuntamente com a ligação carbono-carbono do heterocíclo a que estão ligados um núcleo benzénico eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo tal como flúor ou cloro, ou por um ou vários radicais trifluorometilo, alquilo ou alcoxi comportando, cada um, 1 a 4 átomos de carbono ou metileno-dioxi;de modo a formar estruturas pertencentes ã família do indol e do isoindol do tipo:OQN —- A representa uma cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada comportando 2 a 6 átomos de carbono eventualmente substituída por um radical hidroxi;- X representa uma ligação simples ou um átomo de oxigénio ou de enxofre;26e- Y representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquilo ou alcoxi comportando, cada um, 1 a 5 átomos de carbono;e dos seus sais com ácidos aceitáveis sob o ponto de vista biológico ;caracterizado pelo facto de se condensar:- um derivado de fórmula geral na qual:- R^, R^ , R^, R^ e A têm os significados definidos antes e Hal representa um átomo de cloro ou de bromo,- com um derivado de fórmula geralIIIX- CH na qual X e Y têm os significados definidos antes; e, eventualmente, de se tratar os compostos de fórmula geral I assim obtidos com ácidos inorgânicos ou orgânicos aceitáveis sob o ponto de vista biológico, para se obter os sais de adição correspondentes .
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a condensação dos derivados de fórmulas gerais II e III se realizar no seio de um dissolvente polar ou no seio de um dissolvente aprõtico, a uma temperatura compreendida entre 80° e 100°C, na presença de um agente de fixação do hidrácido formado durante a reacção,
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