JPH02108689A - ベンゾピロリジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規のベンゾピロリジノン誘導体、それらを製
造するための方法およびそれらを含有する薬剤組成物に
関する。

これは特に一般式［： ］ 〔式中二 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は次の意味を有し；は一つ
または一つ以上の弗素または塩素のようなハロゲン原子
により、または一つまたは一つ以上Ｑ　ト１７　フルオ
ロメチル、それぞれが１から４個までの炭素原子を有す
るアルキルまたはアルコキシ基またはメチレンダイオキ
シによって置換されたベンゼン環を表わし： そして、同時に、同一または異なることができるＲ３　
ＤよびＲ４のそれぞれは水素原子、１から４個までの炭
素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、または
５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表
わし；またはｂ）、　Ｒ，は水素原子を表わしｘ　Ｒ４
は単結合を表わし、そして、同時にＲ２に−よびＲ３は
それらが結合している複素環の炭素−炭素、普合と一緒
になって場合によっては一つまたは一つ以上の弗素また
は塩素のようなハロゲン原子によシ、または一つまたは
一つ以上のト１Ｊフル２−ロメチル、それぞれが１から
４個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ
基またはメチレンダイオキシによシ置侠されたベンゼン
環を表わし：それによって次の型のインドールおよびイ
ソインドール系に緬する構造体を形成するものでろりニ
ーＡは２から６個までの炭素原子を有し場合によっては
ヒドロキシ基によって置換された直鎖または分枝鎖の炭
化水素鎖であシ； −Ｘは単結合、または酸素または硫黄原子を表わし：そ
して −Ｙは水素原子または弗素または塩素のようなハロゲン
原子、または１から５個までの炭素原子をそれぞれが有
するアルキルまたはアルコキシ基を表わす〕の ベンゾピロリジノン誘導体に関する。

この分野における先行技術は特にフランス特許第２．５
４　＜５．．５５０号によって説明され、これは次式の
化合物に関する： 〔式中ニ ーＡｒ”およびＡｒ　２は、とくに、場合によっては置
換されるフェニル基をそれぞれ表わしニーＡは、Ｎ−を
表わしそして同時にｍは零であシ；または ンＨ−を表わしそして同時にｍは１であり；口は２から
６までの整数でありそして −Ｂは、とくに次式の基を表わし： Ｒ１Ｒ２ （式中 −Ｒ，およびＲ２は水素、ハロゲン、低級アルキルまた
はトリフルオロメチルであり、そして−Ｙは酸素、硫黄
または置換した窒素である〕。

こｎらの先行技術の誘導体は本質的に抗−ヒスタミン性
であシ、その主要製品は次式のオキサトマイドである： （式中υＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは前に定義し
た逼りでありそしてＨａｄは塩素ｆたは臭素のよりな−
・ｃＪデン原子（Ｉ−炎わす）、を一般式！Ｉ：先行技
術のこｎら誘導体においてのＢ基のオキシインドールま
たはオキソイソインドール基による置換は本発明の誘導
体を生じるが、後者はそれらの化学構造およびそれらの
薬学的性質の双方においてこの分野における先行技術の
製品とは異なっている。

本発明はまた一般式１の誘導体の製造法に関しこれは次
のように特徴づけられるニ ー一般式Ｈの誘導体： （式中ｌＤｘおよびＹは前に定へした通りである）の誘
導体と縮合させる。

誘導体■および暮の配合は２から４個までの炭素原子を
有するアルコールのような極性！４剤中、またはアセト
ニトリル楕たはメチルエチルケトンのよつな中性溶剤中
で８０から１００’Ｃまでの温度ｖｃ　ｈいて反応の過
程中に形成される水素酸に対する受容体の存在において
有利に実施される。過剰の誘導体璽は、Ｋ、ＣＯ３また
はＮａ２ＣＯ３のようなアルカリ性炭酸塩、または例え
ばトリエチルアミンのような第三アミンを受容体として
使うことができる。

一般式１の生成物は塩基であシこれはそｎだけで生物学
的に適合性の有機酸または鉱酸と塩を形成することがで
きる。これらの塩もまた本発明の目的物である。

一般式１の生成物は０．５から１パールまでの圧力下で
シリカカラム（６５−７０，μ）上でフラッシュクロマ
トグラフィーにより、または適当な溶剤中の塩の形での
結晶化によって絹製することができる。

一般式ｌの誘導体をつくるために用いられる出発材料は
次表中に掲げられる。

＠ 一般式］の誘導体およびそれらの生理学上許容できる塩
は価値ある治療学的および薬学的性質、特に抗気管支収
斂性、抗アレルギー注および抗炎症性質を有し、これら
は気管支けいれん障害、アレルイー性またはその他の原
因の喘息型気候と関連しまたは関連しない呼吸器官の激
しいまたは慢性の炎障疾患の、種々の原因の鼻炎および
、より一般的には耳林咽喉科区域における炎症の治療に
竹に医薬としてそれらを使用せしめる。

本発明は活性成分として一般式１の化会物またはそれら
の生理学的に許容できるそれらの塩を、例えば、蒸留水
、グルコース、ラクトーズ、澱粉、メルク、エチルセル
ロース、ステアリン酸マグネシウムまたはココアバター
のような適切な薬剤的賦形剤と共に混合して含有する医
薬的調剤物に関する。

そのようにして得られる医薬的調剤物は一般に投薬形！
虎でありそして１０から２５０ｍ９までの活性成分を含
むであろう。それらは、例えば錠剤、糖衣錠、ゼラチン
−塗布丸薬、生薬、注射できまた飲み得る溶液の形をと
ることができ、そして使用する場合に応じて、経口的に
、直腸に、注射によシまたは局部に１０から２５０〃夕
までの服用量を１日ＩＣ１から６回まで投与することが
できる。

以下の実施例で本発明を説明する。別記のない限り、融
点は毛細管を使って決定した。

実施例１ １６ｇの４−ペンツハイドリロキシビペリジン（０，０
６モル）および７．２ｇのＮ−プロモエチロキシインド
ール（０，０５モル）を還流下で１６時間２５０　ｍｌ
の無水エタノール中で加熱する。混合物を濃縮乾燥させ
、６００　ｍｌのエーテル中に溶かし、次にＮａ　２　
Ｃｏ　３の１０チ水酎液で、次に水で洗う。有機溶液を
Ｍｇ５Ｏ，上で乾かしそして濃縮する。

残存する油を４５０ｇのシリカ上でＣＩ（２（ｊ２トＣ
Ｈ３ＣＯＯＣ２Ｈ５の混合物（７：’５）を溶出液とし
て精製する。生成物をエタノール中のフマールｆｌｌの
４％溶液から結晶させる。１−（４−ペンッハイドリロ
オキシビペリジノエチル）−オキシインドールが得られ
る。融点：１５５−１５４°Ｃ（収率：４６％） 実施例２二 ５．６ｇの４−ベンッハイドリロキシピペリジン（０，
０２モル）と２．４ｇのＮ−ブロモエチルイソオキシイ
ンドール（０，０１モル）とを還流下で１６時間８０ｒ
ｎｌの無水エタノール中で加熱する。

有機ｍ液をＭｇ５Ｏ，上で乾燥させそして濃縮する。

残存する油を２５０ｇのシリカ上で酢酸エチルを痔出液
としてｆｆｔ製する。生成物をｃ）（２０１２と（Ｃ＋
Ｈｓ）ｚＯの混合物から結晶させ、２−（４−ペンツハ
イドリロ午シピペリゾノエチル）イソオキシインドール
を生じさせる。融点：１２８−１２９℃、（収率ニア０
％）。

以下の実施例で与えられる生成物は実施例１に記載する
手順に従って製造したコ ロ）１−（４−ビス−ハラ−フルオロベンツハイドリル
オキシピペリジノエチル）−オキシインドール。対応す
るフマール酸塩の像点：１６４−１６７℃（エタノール
／エーテル）。

４）１−（４−ビス−ハラ−フルオロペッツハイドリル
ピペリジノゾロビル）−オキシインドール。対応するマ
レイン酸塩の融点：１１６°Ｃ１（エタノール／エーテ
ル）。

５）１−（４−ベンッハイドリルオ・ｔシビペリゾノグ
ロビル）−オキシインドール。対応するフマール酸塩の
融点：１６０−１６１°Ｃ（エタン−ル）。

６）１−（４−ベンッハイドリルオキシピペリジノエチ
ル）−７−フルオロ−オキシインドール。

対応するフマール酸塩の融点：１６４−１６７℃（エタ
ノール）。

７）１−（４−ビスーハラーフルオロペノッハイドリａ
キシピペリジノエチル）−オキシインドール。対応する
フマール酸塩の融点：　１７２−１７６°Ｃ（エタノー
ル）。

８）１−（４−ペンッハイドリロキシビペリゾノエチル
）−５−フルオロ−オキシインドール。

対応するフマール酸塩の融点：　１７２−１７６°Ｃ（
エタノール／エーテル）。

９）１−（４−ベンツハイトリルチオピペリジノエチル
）−オキシインドール。対応するフマール酸塩の融点：
１７７−１７９℃（エタノール）。

１０）　１−　（４−ヒスーハラーフルオロペンッハイ
ドリルピペリジノエチル）−オキシインドール。

対応するマレイン酸塩の融点＝１６２℃（エタノール／
エーテル）。

１１）２−（４−ベンツハイトリルチオピペリジノエチ
ル）−インインドール。

１２）　２−　（４−ベンツハイドリルオキシピペリジ
ノプロビル）−５，＋５−ゾメトキシイソオギシイ／ト
ール。Ｆｍ点：４９−５４℃（エタノール／石油エーテ
ル）。

１５）　２−　（４−ベンツハイドリルオキシピペリジ
／工ｆｌ’）　−５、６−メチレツシオキシインオキフ
インドール。

１４）１−（４−ヘンッハイドリルオキシピペリゾ／　
ｘ　チル）　−５、６−Ｘ）メチルオキシインドール。

ａ点：５７−ｓａ℃（１−チル／石油エーテル）。

１５）　１−　（４−ペノッハイドリルオ千シビペリジ
ノエチル）−６−イソゾロピルオキシインドール。ＮＹ
、するメタンサルホノ酸塩の融点＝１４０−１４２℃（
エタノール／水）。

１６）　２−（４−ベンツハイトリルオキシピペリジノ
プロビル）−イソオキシインドール。対応する塩酸塩の
融点（Ｋ）　：　２６２℃（エタノール／エーテル）。

１７）　１−　（４−イノツノ１イｒリルオキシピペリ
ジノプＱビル）−５−フルオロ−オキシインドール。対
応する塩酸塩の融点（Ｋ）　：　２．５０℃（エタノー
ル）。

１８）　２−　（４−ベンツノ）イＶリルオキシぎベリ
ジノエチル）−５−フルオロ−イソオキシインドール。

融点：１６８−１４０℃（エーテル）。

１９）　２−　（４−ベンツハイＹリルオキシピペリゾ
ノ７’ｏビル）−５−フルオロ−イソオキシインドール
。融点：　８２−９２°Ｃ（エタノール／水／エーテル
）。

２０）　２−　（４−ペンツハイｒリルオキシビペリジ
ノエチル）−６−フルオローイソオキシインドール。融
点二１２６−１２４℃（エーテル）。

実施例２１ニ 一般式【の誘導体の薬学的研究： 本発明の誘導体および参照物質として使用した先行技術
の生成物フェンスビライド（Ｆｅｎ日ｐｉｒｉｄｅ）を
Ａｒｚｎｅｌｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒａｃｈｕｎｇ／Ｄｒ
ｕｇ　Ｒｅａｅａｒｃｈ　）６７（…）、１　２．１　
５５４−１　６５５（１９８７）中に記載される櫨々の
試験に供した。特に−モルモット中のヒスタミンで引き
起こされる気管支収縮試験に、 一抗原エアロゾールによってモルモットに引き起こされ
る実験的研究から生じる受動的ショックの決定に、およ
び 一梢製したホスホジェステラーゼの抑止についての試験
管内の効力試験について。

それらの得られる結果は次表中に掲げられる。

木表の試験は本発明の誘導体の価値、それらの低い毒性
およびそれらを治療的に、特に呼吸器管および耳鼻咽喉
科区域に使用することを許容する著しい活性を示す。

本発明の誘導体はまたＪｏｈｎ　Ｍ、Ｙｏｕｎｇ等、Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　ＩｎｖｅａＬｉｇａｔ土ｖｅ
　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　　８　２５６５−５
７１（１９８４）Ｄ技法に従ってマウスの耳の浮腫につ
いても試験した。経口的に６６マイクロモル／に９の服
用ｔで投与すると本発明の誘導体はマウスの耳の浮腫を
誘導体に応じて１５から５０チまで減少させた。

同一条件および同−服用蓋によってニ ーフェンスピライドは活性金示さない；−構造的に先行
技術と最も近い二つの製品であるオキシアトマイげおよ
び１−（（２−オキノー６−ベンツイミダゾリニル−エ
チル〕−４−ペンツハイドリロキシービベラジンはそれ
ぞれ１５％よりも低いマウスの耳の浮腫の減少を与え、
従って先行技術の類依製品よりも本発明の誘導体の優秀
性を示す。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中： −Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は次の意味を有
   し；ａ）、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれらが結合している
   複素環の炭素−炭素結合と一緒になつて、場合によつて
   は一つまたは一つ以上の弗素または塩素のようなハロゲ
   ン原子により、または一つまたは一つ以上のトリフルオ
   ロメチル、それぞれが１から４個までの炭素原子を有す
   るアルキルまたはアルコキシ基またはメチレン−ダイオ
   キシによつて置換されたベンゼン環を表わし；そして、
   同時に、同一または異なることができる各Ｒ＿３および
   Ｒ＿４は水素原子、１から４個までの炭素原子を有する
   直鎖または分枝鎖のアルキル基、または５または６個の
   炭素原子を有するシクロアルキル基を表わし；または ｂ）、Ｒ＿１は水素原子を表わし、Ｒ＿４は単結合を表
   わし、そして、同時にＲ＿２およびＲ＿３はそれらが結
   合している複素環の炭素−炭素結合と一緒になつて、場
   合によつては一つまたは一つ以上の弗素または塩素のよ
   うなハロゲン原子により、または一つまたは一つ以上の
   トリフルオロメチル、それぞれが１から４個までの炭素
   原子を有するアルキルまたはアルコキシ基、またはメチ
   レダイオキシによつて置換されたベンゼン環を表わし； それによつて次の型のインドールおよびイソインドール
   系に属する構造体を形成するものであり；▲数式、化学
   式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ −Ａは２から６個までの炭素原子を有する直鎖または分
   枝鎖の炭化水素でありこれは場合によつてはヒドロキシ
   基によつて置換されたものであり； −Ｘは単結合、または酸素または硫黄原子を表わし；そ
   して −Ｙは水素またはハロゲン原子、または１から５個まで
   の炭素原子をそれぞれが有するアルキルまたはアルコキ
   シ基を表わす；〕 のベンゾピロリジノン誘導体。
2. （２）生物学的に適合性の酸による請求第（１）項の誘
   導体の塩。
3. （３）１−（４−ベンツハイドリロキシピペリジノエチ
   ル）−オキシインドール。
4. （４）２−（４−ベンツハイドリロキシピペリジノエチ
   ル）−イソオキシインドール。
5. （５）−一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、 −Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＡは請求第（
   １）項中に規定される通りでありそして −Ｈａｌは塩素または臭素原子を表わす） の誘導体を一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、ＸおよびＹは請求第（１）項中に規定される通
   りである）、 の誘導体と縮合させることを特徴とする請求第（１）項
   の誘導体を製造するための方法。
6. （６）、誘導体IIおよびIIIの縮合が極性溶剤中または
   中性溶剤中で８０から１００℃までの温度において反応
   過程中に形成される水素酸に対する受容体の存在におい
   て実施されることを特徴とする請求第（５）項の製造方
   法。
7. （７）活性成分として請求第（１）から（４）項までの
   誘導体を適切な薬剤的賦形剤と共に含有する薬剤組成物
   。
8. （８）気管支痙れん障害および耳鼻咽喉科区域中の炎症
   の治療に特に好適な形態における請求第（７）項の薬剤
   組成物。