JPH023644A - ベンゾシクロヘキサン及びベンゾシクロヘプタンの新誘導体並びにそれらの塩類、それらの製造法及び中間体、薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 - Google Patents

ベンゾシクロヘキサン及びベンゾシクロヘプタンの新誘導体並びにそれらの塩類、それらの製造法及び中間体、薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物

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JPH023644A
JPH023644A JP1035186A JP3518689A JPH023644A JP H023644 A JPH023644 A JP H023644A JP 1035186 A JP1035186 A JP 1035186A JP 3518689 A JP3518689 A JP 3518689A JP H023644 A JPH023644 A JP H023644A
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JP1035186A
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Anne-Marie Moura
アンヌマリー・ムーラ
Francois Clemence
フランソワ・クレマンス
Daniel Frechet
ダニエル・フルシェ
Michel Fortin
ミシェル・フォルタン
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、ベンゾシクロヘキサン及びベンゾシクロへブ
タンの新語導体並びにそれらの塩類、それらの製造法及
び中間体、薬剤としての使用並びにそれらを含有する組
成物に関する。
［発明の詳細な説明］ しかして、本発明の主題は、次式（Ｉ）［ここで、Ｒ１
は水素原子、ハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を含有
するアルキル若しくはアルコキシ基、ニトロ、アミン、
アミノアルキル又はジアルキルアミン基を表わし、 ｎｌは１又は２を表わし、 Ａ及びＢはｔｒａｎｓ配置にあり、そして置換基Ａ又は
Ｂのうちの一方が次式 （ここでＲ２は水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わし、Ｚは線状アルキレン鎖−（Ｃ
Ｈ２）ｎｔ−（ここでＲ２は０〜５の間の整数である）
、又は２〜８個の炭素原子を含有する分岐状アルキレン
鎖又は−ＣＨ，−０−基を表わし、Ｙはフェニル基、ナ
フチル基、インデニル基、５若しくは６員単環複素環式
基又は二環複素環式基（これらの基のいずれも１個以上
の同−又は異なった基で置換されていてよい）を表わす
） の基を表わしかつ置換基Ａ又はＢのうちの他方が次式 （ここでＲ４及びＲ５は同−又は異なっていてよく、水
素原子又は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を
表わすか、又はＲ４とＲ５はこれらが結合している窒素
原子とともに５又は６員複素環式基（これは酸素、窒素
又は硫黄のような他の複素原子を含有していてよい）を
表わす） の基を表わすようなものである。ただし、Ｒ６は既に示
した意味を有する）の基を表わしか基の１個以上の基で
置換されたフェニル基を表わすか、成るいはＹはナフチ
ル基、インデニル基、５若しくは６員単環複素環式基又
は二環複素環式基（これらの基のいずれも１個以上の同
−又は異なった基で置換されていてよい）（ただし非置
換ベンゾチオフェンは除く）を表わすか、成るいはＲ３
はニトロ基を表わすか、成るいは Ｒ２は４又は５個の炭素原子を含有するアルキル基を表
わすか、成るいは Ｒ１は水素原子を表わし、ｎｌは１を表わし、Ｙは既に
示した意味を有する）の基を表わすか、成るいは ２は−（ＣＨ２）ｎｚ−（ここでＲ２は０，２．３．４
又は５である）、又は２〜８個の炭素原子を含有する分
岐状アルキレン鎖又は−ＣＨ２−０基を表わすか、成る
いは Ｙは１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基、２〜５
個の炭素原子を含有するアルコキシ基、アミノ、モノア
ルキル又はジアルキルアミノあり、２は−ＣＨ２−であ
り、Ｙは３．４−ジメトキシフェニル、４−ニトロフェ
ニル又はベンゾチエニル基である）を表わしかつＢはピ
ロリジニル基を表わすか、成るいは Ｒ１は水素原子を表わし、ｎ、は２を表わし、あり、２
は−ＣＨ２であり、Ｙは３．４−ジメトキシフェニル、
３．４−ジクロルフェニル、４−トリフルオルメチルフ
ェニル、４−ニトロフェニル又はベンゾチエニル基を表
わす）を表わしかつＢはピロリジニル基を表わす場合と
するコ の化合物（この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なエナン
チオマー及びジアステレオマー形で並びに酸付加塩の形
で存在できる）にある。
前記の式（１）において、Ｙが１個以上の同−又は異な
った基で置換されたフェニル基を表わすときは、置換基
は、１〜５個の炭素原子を含有するアルキル若しくはア
ルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオルメチル、ニト
ロ、アミノ、モノアルキル又はジアルキルアミノ基の１
個以上である。
Ｒ１がアルキル基を表わすとき及びＹが１個以上のアル
キル基で置換されたフェニル基であるときは、アルキル
は好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプ
ロピル基を意味するが、しかしこの置換基はまたｎ−ブ
チル、イソブチル又はｎ−ペンチル基を表わすこともで
きる。
Ｒ３がアルコキシ基であるとき及びＹが１個以上のアル
コキシ基で置換されたフェニル基であるときは、置換基
は好ましくはメトキシ又はエトキシ基であるが、しかし
それはプロポキシ、イソプロポキシ基、又は線状、ｓｅ
ｃ若しくはｔ−ブトキシ基も表わすことができる。
Ｒ１がハロゲン原子であるとき及びＹが１個以上のハロ
ゲン原子で置換されたフェニル基であるときは、その置
換基は好ましくは塩素原子であるが、ふっ素、臭素又は
よう素原子も表わすことができる。
置換基がモノアルキルアミノ又はジアルキルアミノ基で
あるときは、それは好ましくは、アルキル基がメチル又
はエチル基であるモノアルキル又はジアルキルアミノ基
である。
Ｙが二環複素環式基を表わすときは、それは例えばイン
ドリル、キノリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエ
ニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサシリル又はベ
ンゾチアゾリルである。
Ｙが５又は６員単環複素環式基を表わすときは、それは
好ましくはチアゾリル、ピリジニル、オキサシリル、イ
ソオキサシリル、イミダゾリル又はチエニル基である。
Ｙが置換されたナフチル、インデニル、単環複素環式又
は二環複素環式基を表わすときは、それは、好ましくは
、次の基、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、塩素
、臭素又はふっ素原子、トリフルオルメチル、ニトロ又
はフェニル基から選ばれる１又は２個の基で置換された
ような基である。
２が−（ＣＨｚ）ｎｚ−を表わすときは、Ｒ２は好まし
くはＯ又は１である。
Ｚが分岐状アルキレン鎖であるときは、それは好ましく
は１個以上のメチル又はエチル基で置換されたアルキレ
ン鎖である０例えば、それは１．１−エタンジイル、ｌ
−メチル−１，２−エタンジイル、１又は２−メチル−
１，２−プロパンジイル、１−エチル−１，２−エタン
ジイル鎖であってよい。
Ｒ４及びＲ６は、好ましくは、これらが結合している窒
素とともに、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニ
ル又はモルホリニル基を形成する。
無機又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素
酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、
プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こは
く酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、
アスパラギン酸、メタンスルホン酸のようなアルカンス
ルホン酸及びベンゼンスルホン酸のようなアリールスル
ホン酸で形成された塩であってよい。
いてＲ２がメチル又はエチル基であり、Ｚが基−ＣＣＨ
＊　）ｎｚ−（ここでＲ２はＯ又はｌである）、−ＣＨ
−又は−ＣＨ２−０−基であり、そＣＨ。
それらが結合している窒素原子とともにピロリジン複素
環を形成することを特徴とする式（Ｉ）の化合物並びに
それらの酸付加塩に関する。
また、本発明の主題は、特に、 チル、メトキシ及びエトキシ基、塩素及び臭素原子、ト
リフルオルメチル及びニトロ基から選ばれる１個以上の
同一の基で置換されていてよいフェニル基を表わすか、
成るいはＹがナフチル又はベンゾ［ｂ］チオフェン基を
表わすことを特徴とする式（Ｉ）の化合物並びにそれら
の酸付加塩にある。
式（１）の化合物のうちでも、本発明の主題は、特にＲ
＋が水素原子を表わし、ｎ、が１を表わＲ＋が水素原子
を表わし、ｎｌが２を表わし、ｚＯ あり、Ｚは一〇　Ｈ２−であり、Ｙは３．４−ジメトキ
シフェニル、３．４−ジクロルフェニル、４−トリフル
オルメチルフェニル、４−ニトロフェニル又はベンゾチ
エニル基である）を表わし、Ｂがピロリジニル基を表わ
す式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩にある。
特に、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物のうちでも、
次式（Ｉ） ＣＨｓであり、Ｚは　ＣＨ２Ｔ：あり、Ｙは３．４ジメ
トキシフエニル、４−ニトロフェニル又はベンゾチエニ
ル基である）を表わし、Ｂがピロリジニル基を表わすか
、成るいは （Ｉ） ［ここで、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、１〜５個の
炭素原子を含有するアルキル若しくはアルコキシ基、ニ
トロ、アミン、アミノアルキル又はジアルキルアミノ基
を表わし、 ｎ、は１又は２を表わし、 Ａ及びＢはｔｒａｎｓ配置にあり、そして置換基Ａ又は
Ｂのうちの一方が次式 （ここでＲ２は水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わし、２は線状アルキレン鎖−＜ｃ
Ｈｔ　）ｎｌ−（ここでＲ２はＯ〜５の間の整数である
）、又は２〜８個の炭素原子を含有する分岐状アルキレ
ン鎖又は−ＣＨ，−０−基を表わし、Ｙはフェニル基、
ナフチル基、インデニル基、５若しくは６員単環複素環
式基又は二環複素環式基（これらの基のいずれも１個以
上の同−又は異なった基で置換されていてよい） の基を表わしかつ置換基Ａ又はＢのうちの他方が次式 （ここでＲ４及びＲｓは同−又は異なっていてよく、水
素原子又は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を
表わすか、成るいはＲ４とＲ６はこれらが結合している
窒素原子とともに５又は６員複素環式基（これは酸素又
は硫黄又は窒素のような他の複素原子を含有していてよ
い）を形成する） の基を表わすようなものである。ただし、Ｒ５は前記の
意味を有する）の基を表わしかっＢｚＯ 前記の意味を有する）の基を表わすか、成るいは２は−
（ＣＬ）ｎｚ−（ここでＲ２は０．２．３．４又は５で
ある）、又は２〜８個の炭素原子を含有する分岐状アル
キレン鎖又は−ＣＨ２−０−基を表わすか、成るいは Ｙは１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基、２〜５
個の炭素原子を含有するアルコキシ基、アミノ、モノア
ルキル又はジアルキルアミノ基の１個以上の基で置換さ
れたフ・エニル基を表わすか、成るいはＹはナフチル基
、インデニル基、５若しくは６貝単環複素環式基又は二
環複素環式基（これらの基のいずれも１個以上の同−又
は異なった基で置換されていてもよい）（ただし非置換
ベンゾチオフェンを除く）を表わすか、成るいは Ｒ１はニトロ基を表わすか、成るいは Ｒ２は４又は５個の炭素原子を含有するアルキル基を表
わす場合とする］ の化合物（この式（Ｉ）の化合物は全ての可能なエナン
チオマー及びジアステレオマーの形で並びに酸付加塩の
形で存在できる）にある。
式（Ｉ）の化合物のうちでも、特に下記の化合物乞のも
のがあげられる。
ｔｒａｎｓ　　（±）−４−ニトロ−Ｎ−メチル−Ｎ−
［２−（１−ピロリジニル）　−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１−ナフチル］ベンゼンアセトアミド、ｔｒ
ａｎｓ　　（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロ
リジニル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナ
フチル］−１−ナフタリンアセトアミド、ｔｒａｎｓ　
　（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル
）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル］
−４−ベンゾ［ｂｌチオフェンアセトアミド 並びにこれらの酸付加塩。
また、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物の製造法にあ
り、これは次式（ＩＩ　） （ここで、ＲＩ及びｎｌは既に示した意味を有する） の化合物を （ｉ）次式（ｍ） （ここでＲ２は既に示した意味を有し、Ｒ１はアミン官
能基の保護基である） のアミンと縮合させて次式（ｒＶ） の化合物を得、この化合物のアミン官能基の保護基Ｒ３
を除去して次式（ＶＴ） の化合物を得、この化合物のヒドロキシル官能基を活性
化し、次式 （ここでＲ４及びＲ６は既に示した意味を有する） のアミンと縮合させて次式（Ｖ） の化合物を得、この化合物を次式（■）Ｙ−Ｚ−ＣＯＯ
Ｈ（■） （ここでＹ及びＺは既に示した意味を有する）の酸又は
この酸の官能性誘導体で処理して、ＡがＲ，− るか、成るいは （ｉ　ｉ）次式 のアミンと縮合させて次式（■） の化合物を得、この化合物を次式（■）Ｙ−Ｚ−ＣＯＯ
Ｈ（■） （ここでＹ及び２は既に示した意味を有する）の酸又は
この酸の官能性誘導体で縮合させて、Ａの化合物を得、
この化合物のヒドロキシル官能基を活性化し、次式（Ｉ
Ｘ） Ｎ　Ｈ２Ｒ２（ＩＸ） （ここでＲ２は前記の意味を有する） のアミンで処理して次式（Ｘ） を得、式（Ｉ）の化合物を分割して光学活性形を得、所
望ならば式（Ｉ）の化合物を無機又は有機酸で処理して
その塩を得ることを特徴とする。
本発明の前記製造法の好ましい条件下では、式（１ｖ）
の化合物及び式（■）の化合物のヒドロ９キシル官能基
を活性化するのには塩化メタンスルホニルが使用される
。
式（Ｖ）の化合物において、保護基Ｒ３は接触水素化に
より除去できるベンジル基である。使用する触媒は好ま
しくはパラジウムである。
式（■）の化合物と式（Ｖｌ）又は（Ｘ）の化合物との
縮合は、カルボニルジイミダゾールの存在下で行われる
。式（■）の酸の官能性誘導体、例えば酸クロリド又は
混合無水物も使用することができる。
式（Ｉ）の化合物は通常の方法で分割することができる
。
前記の式ＣＩ）の化合物並びにそれらの酸付加塩は、有
益な薬理学的性質を持っている。特に、それらは、阿片
受容体、特にカッパ受容体に対して強い親和性を持って
おり、中枢鎮痛性を付与されている。
また、式（ｒ）の化合物並びにそれらの塩は、利尿性、
抗不整脈性、脳の抗虚血性、降圧性を付与されている。
これらの性質はこれらを治療上使用するのを正当化させ
るものであり、したがって本発明の主題は前記の式（Ｉ
）により定義されるような化合物並びにそれらの製薬上
許容できる酸付加塩よりなる薬剤にある。
特に、本発明の主題は、薬剤としての下記の化合物にあ
る。
ｔｒａｎｓ　　（±）−４−ニトロ−Ｎ−メチル−Ｎ−
［２−（１−ピロリジニル）　−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１−ナフチル］ベンゼンアセトアミド、ｆｕ
ｒａｎｓ　　（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピ
ロリジニル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
ナフチル］−１−ナフタリンアセトアミド、ｔｒａｎｓ
　　（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル］
−４−ベンゾ［ｂ］チオフェンアセトアミド 並びにこれらの製薬上許容できる酸付加塩。
本発明の主題をなす薬剤は、特に、その原因に関係なく
、多くの痛み、例えば筋肉、関節又は神経痛の痛みを緩
和させる。
また、それらは、歯痛、偏頭痛、帯状庖疹の治療に、強
い痛み、特に末梢鎮痛剤に抵抗する痛み、例えば新形成
過程における痛みの治療に、すい炎、腎性痛痛又は胆の
う仙痛の治療に、手術後及び外傷後の処置に使用するこ
ともできる。
薬用量は、特に投与経路、治療する疾病及び患者によっ
て変る。
例えば、成人では、それは経口投与で１日当り２０〜４
００ｍｇの活性成分であり、非経口投与では１日当り５
〜１００ｍｇの活性成分である。
本発明の主題をなす薬剤は、不整脈の治療に使用するこ
とができる。
通常の薬用量は、用いる誘導体、患者及び疾病によって
変るが、例えば１日当り５０ｍｇ〜１ｇである。
経口投与によれば、活性成分は、例えば心室性、上室性
及び連結性不整脈の治療に対して毎日２００ｍｇ〜８０
０ｍｇ又は体重１ｋｇ当りほぼ３ｍｇ〜１２ｍｇの薬量
で投与することができる。
また、本発明の主題をなす薬剤は、浮腫性症候群、心不
全、ある種の肥満症、硬変症の治療に、ひどくがん固な
浮腫の治療に、特にうっ血性心不全の治療に、動脈高血
圧の長期治療に使用することができる。
活性成分の毎日の薬量は変えられる０例えば、それは経
口投与で１日当り６０ｍｇ〜１００ｍｇである。
しかして、本発明は、活性成分として前記の薬剤を含有
する製薬組成物まで及ぶ。
これらの製薬組成物は、経口的に直腸経路で又は非経口
的に投与でき、成るいは皮膚又は粘膜上には、局部塗布
により局所的に投与することができる。
これらの製薬組成物は固体又は液体であってよく、人の
医薬に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖衣
錠、ゼラチンカプセル、顆粒、生薬、注射−用調合物、
軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合剤の形で提供
できる。それらは通常の方法により製造される。活性成
分は、これらの製薬組成物に一般に使用される補助剤、
例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、ス
テアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水
性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフィン
誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤
及び（又は）保存剤中に配合することができる。
さらに、本発明は、新規工業用化合物としての、特に本
発明の方法を実施するための中間体化合物としての式（
ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖｌ）、（■）、及び（Ｘ）の化合
物に関する。
ｎ＋が１でありかつＲ１が水素原子である式％式％（１
９） ５６７９−８７　（１９７９）に記載されている。ｎ＋
が２でありかつＲ１が水素原子であるものは、Ｊ、　Ｏ
ｒｇ。
Ｃｈｅｍ、ｖｏｌ、４４　、　Ｎｏ、８．１３４２　（
＋９７９）に記載されている。
Ｒ，がＨと異なるときに、式（ＩＩ）の原料エポキシド
は、下記の反応式に従って臭素化化合物を単離せずにこ
れに水素化アルカリ金属即ち水素化ナトリウムを反応さ
、せることによって得られる。
０■ （ＩＩ） ［実施例コ 以下の例は本発明を例示するものであって、本発明を制
限するものではない。
Ｌ；　七ｒａｎｓ　（±）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−
メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）　−１，２，
３゜４−テトラヒドロ−１−ナフチルコベンゼンアセト
アミドの（Ｅ）ブテンジ酸塩 ：■込：　　ｔｒａｎｓ　（±）−１−（１−ピロリジ
ニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトー
ル８゜８ｇのｌａ、２．３，７ｂ−テトラヒドロナフト
［１，２−ｂ］オキシレン（Ｊ、Ａｍ、ｃｈｅｍ、Ｓｏ
ｃ。
１０１　（１９）　、５６７９−８７　（１９７９）、
１８ｃｃの水及び１８ｃｃのピロリジンを含む溶液を７
０℃に３０分間加熱し、５０℃の浴中で減圧下に濃縮し
、エーテルで抽出し、水洗し、乾燥し、濾過し、５０”
Ｃの浴で減圧下に濃縮乾固し、１０．８ｇの褐色油状物
を得た。
工程Ｂ　：　　ｔｒａｎｓ　（±）−Ｎ−メチル−２−
（１−ピロリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１−ナフタリンアミン １０．８ｇの工程Ａで得た化合物、１００ｃｃのテトラ
ヒドロフラン及び９．７　ｃ　ｃのトリエチルアミンを
含む溶液を一２０℃に冷却し、次いで５，５ＣＣの塩化
メタンスルホニルを１０分間で加える。沈殿を周囲温度
に戻し、次いで３８ｃｃの３３％メチルアミンエタノー
ル溶液を添加する。
これを２０時間かきまぜテトラヒドロフランとエタノー
ルを５０℃で減圧下に除去し、１０ｃｃの水酸化ナトリ
ウム溶液を加え、抽出を塩化メチレンで行い、抽出物を
水洗し、乾燥し、濾過し、濃・縮乾固する。
１１゜５ｇの褐色油状物を得た。
７　：　　ｔｒａｎｓ　（±）−３，４−ジメトキシ−
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）−１，２
゜３．４−テトラヒドロ−１−ナフチル］ベンゼンアセ
トアミドの（Ｅ）ブテンジ酸塩 ４．１ｇの３．４−ジメトキシフェニル酢酸を２６ＣＣ
のテトラヒドロフラン中に含む溶液に３ｇのカルボニル
ジイミダゾールを一度に添加し、これを周囲温度に１時
間かきまぜ、３ｇの工程Ｂで得た化合物を２７ｃｃのテ
トラヒドロフランに溶解したものを素早く添加する。全
体を周囲温度で２時間かきまぜ、テトラヒドロフランを
５０’Ｃの浴で減圧下に除去し、重炭酸ナトリウム飽和
溶液で溶解し、塩化メチレンで抽出し、水洗し、乾燥し
、濾過し、５０℃で減圧下に濃縮乾固する。
６．５ｇの所期化合物を塩基として得、これを６０ＣＣ
のイソプロパツールに溶解する。
１．５１ｇのフマル酸を４０ＣＣのメタノールに溶解し
てなる溶液を添加し、全体を７０ｃｃに濃縮し、結晶化
を開始させ、周囲温度に１時間放置する。結晶を分離し
、イソプロパツールで洗浄し、９０℃で減圧下に乾燥す
る。４．４４ｇの粗化合物を塩の形で得、これをエタノ
ールから２回連続再結晶することによって精製する。３
．１３ｇの所期化合物を塩の形で得た。ｍ　ｐ　＝　２
００　℃。
分所 ０％　　　　Ｎ％　　　　Ｎ％ 理論　　６６．３９　６．６２　　５．３４実測　　６
６．５　　６．９　　５．３匠ユニ　　ｔｒａｎｓ　（
±）−Ｎ−メチル−４−ニトロ−Ｎ−［２−（１−ピロ
リジニル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナ
フチル］ベンゼンアセトアミド この例は、７７０ｍｇの（ｐ−ニトロフェニル）酢酸と
７００ｍｇの例１の工程Ｂで得た化合物より出発して例
１の工程Ｃに記載のようにして行う。
１．４ｇの粗化合物を得、これをシリカでクロマトグラ
フィー（溶離剤：塩化メチレン９０、メタノール１０）
することによって精製して１．１ｇの生成物を得、これ
をエチルエーテルより結晶化して４８０ｍｇの生成物を
得た。さらにイソプロパツールより２回再結晶して３０
０ｍｇの所期化合物を得た。ｍｐ＝１３５℃。
氷所 ０％　　　　Ｎ％　　　　Ｎ％ 理論　　７０．２１　６．９２　　１０．６８実測　　
７０．３　　７．０　　１０．６［：　　ｔｒａｎｓ　
（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルツー１
−ナフタリンアセトアミドこの例は、２．３ｇの１−ナ
フチル酢酸と２ｇの例１の工程Ｂで得た化合物より出発
して例１の工程Ｃに記載のように実施する。
５．３ｇの粗生成物を得、これをシリカでクロマトグラ
フィー（溶離剤：塩化メチレン９、メタノール１）する
ことによって精製する。エチルエーテルから結晶化した
後、１．９ｇの生成物を得た。
ｍｐ＝１１７℃。これをイソプロピルエーテルから再結
晶して１．１ｇの所期化合物を得た。ｍｐ＝１２５℃。
頒 ０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 理論　　８１，３７　７．５９　　７．０３実測　　８
１．７　　７．６　　７．０匠Ａ：　　ｔｒａｎｓ　（
±）−３，４−ジクロル−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１
−ピロリジニル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１−ナフチル］ベンズアミド４７８ｍｇの例１の工程Ｂ
で得た化合物を１５ＣＣの無水エチルエーテルに周囲温
度で溶解し、８７０ｍｇの塩化３．４−ジクロルベンゾ
イルを４回に分けて添加し、１時間かきまぜ、分離し、
エチルエーテルで洗浄し、５２０ｍｇの所期化合物を塩
酸塩として得た０次いで、４０ｃｃの水、次いで１０ｃ
ｃの２Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、かきまぜ、塩化メ
チレンで抽出し、２Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥
し１、減圧下に濃縮乾固することによって塩基に戻す。
５００ｍｇの生成物を得、これを５ｃｃの酢酸エチルに
溶解する。これを濾過し、濃縮し、２．５ＣＣのイソプ
ロピルエーテルを添加し、次いで結晶化を開始させ、周
囲温度で１時間放置する。結晶を分離する。
２１５ｍｇの所期化合物を得た。ｍｐ＝１３８℃。
頒 ０％　　　　Ｎ％　　　　Ｃｌ　％　　　　Ｎ％理論　
　６５．５１　６．０　　１７．５８　　６．９４実測
　　６５．５　　５．９　　１７．９　　　６．９江１
１Ｕ玉＝　［（５α、６β）　（±）］−］３．４−ジ
クロルーＮ、α−ジメチルＮ−［６−（１−ピロリジニ
ル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシ
クロへブテン−５−イル］ベンゼンアセトアミド塩酸塩
。
例５：ジアステレオマーＡ 例６：ジアステレオマーＢ 二呈五：　　ｔｒａｎｓ　（±）−５−（１−ピロリジ
ニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン゛−６−オール ６ｇのｌａ、３．４，８ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾ［３，４］シクロヘプト［１，２−ｂ］オキシレン（
Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、Ｖｏｌ、　４４、Ｎ１１Ｌ８．
１９７９．１３４２）を１２ｃｃの水に混合し、１２ｃ
ｃのピロリジンを添加し、７０℃の浴上で２０分間かき
まぜる。減圧下に濃縮乾固し、２００ｃｃのエチルエー
テルに溶解し、乾燥し、活性炭で処理し、濾過し、減圧
下に濃縮乾固し、８．２ｇのオレンジ色油状物を得た。
二猛旦：　　ｔｒａｎｓ　（±）−Ｎ−メチル−６−（
１−ピロリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−５−アミン ８．２ｇの工程Ａで得た生成物を８２ｃｃのテトラヒド
ロフランと７ｃｃのトリエチルアミンに溶解する。これ
を−２０℃の浴で冷却し、３．９ｃｃの塩化メタンスル
ホニルを８ｃｃのテトラヒドロフランに溶解してなる溶
液を添加する。周囲温度に戻した後、３５ｃｃの３３％
メチルアミンエタノール溶液を添加し、２３時間かきま
ぜる。溶媒を減圧下に除去し、１５０ｃｃの水と１０ｃ
ｃの水酸化ナトリウム溶液を添加し、次いで、抽出を塩
化メチレンで行い、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、濾
過し、減圧下に濃縮乾固し、８．７ｇのオレンジ色油状
物を得た。
１旦二二　［（５α、６β）　（±）コー３．４−ジク
ロルーＮ、α−ジメチル−Ｎ−［６−（１−ピロリジニ
ル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシ
クロへブテン−５−イル］ベンゼンアセトアミド塩酸塩 １．６ｇの３．４−ジクロル−α−メチルベンゼン酢酸
と１．２ｇの１，１°−カルボニルジイミダゾールを１
６ｃｃのテトラヒドロフランに溶解し、３０分間かきま
ぜ、１ｇの工程Ｂで得られた生成物を１６ｃｃのテトラ
ヒドロフランに溶解してなる溶液を一度に添加し、これ
を窒素気流下にかきまぜ、溶液を１３時間３０分還流さ
せる。
テトラヒドロフランを減圧下に除去し、５０ｃｃの重炭
酸ナトリウム飽和溶液と３０ｃｃの水を添加する。塩化
メチレンンで抽出し、抽出物を塩化ナトリウム飽和溶液
で洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮し、２．４５ｇの粗生
成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィー（溶離
剤＝塩化メチレン９０−メタノール１０）することによ
って精製する。
０．６のＲｆを有する５８０ｍｇの生成物（これはジア
ステレオマーＡに相当する）を塩基の形で（例５）、０
．３５のＲｆを有する９２０ｍｇの生成物（これはジア
ステレオマーＢに相当する）を塩基の形で（例６）分離
した。
塩酸塩の取得 ジアステレオマーＡを１０ｃｃの酢酸エチルに溶解し、
２ｃｃの塩酸−酢酸エチル溶液を添加し、次いで４８時
間放置し、分離し、エチルエーテルで洗浄する。
このようにして得られた７３０ｍｇの生成物を２０ｃｃ
の塩化メチレンに溶解し、活性炭で処理し、濾過し、濃
縮し、３０ｃｃのエチルエーテルを添加し、次いで１８
時間放置して結晶化させ、結晶を分離し、エチルエーテ
ルで洗浄し、５７８ｍｇの所期化合物を得た。
これを１００ｃｃのイソプロパツールに溶解し、濃縮し
、１８時間放置し、乾燥し、イソプロパツール及びエチ
ルエーテルで洗浄し、８０℃で減圧乾燥する。
４５８ｍｇの所期化合物を得た。ｍｐ＝２３０℃、次い
で２５２℃。
立逝 ０％　　　　Ｈ％　　　　Ｎ％　　　　Ｃ１％理論　　
６２，３１　６．４８　　５．８＋　　　２２．０７実
ｆ１リ　　　　　６２．２　　　　６．５　　　　　　
５．６　　　　　　２２．０上記のジアステレオマーＡ
の塩酸塩についての方法と類似の方法でジアステレオマ
ーＢの塩酸塩を得た。７８５ｍｇの化合物を塩酸塩とし
て得た。ｍｐ＝２４０℃。
ゴ ０％　　　　８％　　　　Ｎ％　　　　Ｃ１％理論　　
６２．３１　６．４８　　５．８ｋ　　　２２．０７実
測　　６２．４　　６．５　　５．８　　２１．９ＩＬ
Ｌ：ｔｒａｎｓ（±）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−［６−（１−ピロリジニル）−６，７，８゜９
−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−５−イ
ル］ベンゼンアセトアミドの（Ｅ）ブテンジ酸塩 この例は、３．９２ｇの３．４−ジメトキシフェニル酢
酸と３ｇの例５の工程Ｂで得た化合物より出発して例５
及び６の工程Ｃにおけるように実施し、６．５ｇの生成
物を塩・基として得た。
これに７５ｃｃのイソプロパツール及び１．３７ｇのフ
マル酸を２０ｃｃのメタノールに溶解してなるものを添
加する。結晶化を開始させ、−夜装置した後、結晶を分
離し、イソプロパツールで洗浄し、１００℃で減圧乾燥
する。４．３ｇの所期化合物を塩として得た。ｍｐ＝１
９０’ｃ立逝 ０％　　８％　　Ｎ％ 理論　　６６．８９　７．１２　　５．２０実測　　６
６．６　　７．０　　５．１９　：　　ｔｒａｎｓ　（
±）−３，４−ジクロル−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（１
−ピロリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾシクロへブテン−５−イル］ベンゼンアセト
アミドの（Ｅ）２−ブテンジ酸塩 この例は、１０．５ｇの３．４−ジクロルフェニル酢酸
と８．７ｇの例５及び６の工程Ｂで得た生成物より出発
して例５及び６の工程Ｃにおけるように実施する。１６
．７ｇの生成物を塩基として得た。
これに１５０ｃｃのメタノールを加え、活性炭で処理し
、濾過した後、４．１８　ｇのフマル酸を１００ｃｃの
メタノールに溶解したものを加え、結晶を分離し、−夜
装置した後、結晶を分離し、洗浄し、９０℃で減圧乾燥
する。１５．１ｇの所期化合物を塩として得た。ｍ　ｐ
　＝　１７０℃、次いで２１０℃。
止所 ０％　　　　８％　　　　Ｃ１％　　　　Ｎ％理論　　
６１．４３　５．８９　　１２．９５　　５．１２実測
　　６１．７　　５．９　　１３．２　　　５．３１７
７４３　：　　ｔｒａｎｓ　（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−
［６−（１−ピロリジニル）−６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−５−イル］−１
−ナフタリンアセトアミド この例は、５３０ｍｇの１−ナフチル酢酸と５００ｍｇ
の例５及び６の工程Ｂで得た生成物より出発して例５及
び６の工程Ｃにおけるように実施する。
１ｇの黄色油状物を得、これをシリカでクロマトグラフ
ィー（溶離剤：塩化メチレン９０−メタノール１０）す
ることによって精製する。エチルエーテルから結晶化し
た後、６１３ｍｇの所期化合物を得た。ｍｐ＝１７４℃
。
頒 ０％　　　　　　８％　　　　　　Ｎ％理論　　８１．
５１　　７．８２　　　６．７９実測　　８１．２　　
　７．９　　　６．７鮭土０　：　　ｔｒａｎｓ　（±
）−３，４−ジクロル−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（１−
ピロリジニル）−６，７，８゜９−テトラヒドロ−５Ｈ
−ベンゾシクロへブテン−５−イル］ベンズアミド塩酸
塩 ２４４ｍｇの例５及び６の工程Ｂで得た生成物を８ｃｃ
の無水エチルエーテルに溶解し、４２０ｍｇの新たに調
製した塩化３．４−ジクロルベンゾイルを添加し、半時
間かきまぜる。分離し、エチルエーテルで洗浄し、４０
℃で減圧乾燥した後、４０８ｍｇの粗生成物を塩酸塩と
して得た。
これを２．５　ｃ　ｃの塩化メチレンに溶解し、１５Ｃ
Ｃのエチルエーテルを添加し、１６時間放置した後、生
成物を蒸発させ、８０℃で減圧乾燥する。
得られた２７６ｍｇの生成物を２５ｃｃのメチルエチル
ケトンと１５ｃｃのエチルエーテルより再結晶する。こ
れを４時間放置し、次いで分離し、減圧乾燥し、１８５
ｍｇの所期化合物を塩酸塩として得た。ｍｌ）＝２４０
℃。
分所 ０％　　　　Ｈ％　　　　Ｎ％　　　　Ｃ１％理論　　
６０．８７　６．０　　６．１７　　２３．４３実測　
　６０．８　　６．１　　６．２　　２３．５匠上ユニ
　　ｔｒａｎｓ　（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−（１
−ピロリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾシクロへブテン−５−イル］−４−（トリフ
ルオルメチル）ベンゼンアセトアミド塩酸塩 この例は、５８０ｍｇのｐ−トリフルオルメチルフェニ
ル酢酸と４９２ｍｇの例５及び６の工程Ｂで得た生成物
より出発して例５及び６の工程Ｃにおけるように実施す
る。１．０９ｇの粗生成物を得、これをシリカでクロマ
トグラフィー（溶離剤：塩化メチレン９−メタノール１
）することによって精製し、７５０ｍｇの生成物を塩基
として得た。
これを３ｃｃの酢酸エチルに溶解し、２ｃｃの塩酸−酢
酸エチル溶液（３，５Ｎ）及び１．５ｃｃのエチルエー
テルを加え、結晶化を開始させ、４８時間放置した後、
結晶を分離し、洗浄し、８０℃で減圧乾燥する。
得られた６５９ｍｇの生成物をエチルエーテルから２回
再結晶する。
４０５ｍｇの所期化合物、を塩酸塩として得た。
ｍｐ＝１９７℃。
頒 ０％　　Ｈ％　　１％　　Ｎ％　　Ｃ１％理論　　６４
．３　６．４７　１２．２　６．０　　　？、５９実測
　　６４．５　６．５　１２．４　５．９　８．０−７
．９鮭±２　：　　ｔｒａｎｓ　（±）−Ｎ−メチル−
Ｎ−［６−（１−ピロリジニル）−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−５−イル］
−４ニトロベンゼンアセトアミド塩酸塩 この例は、５２０ｍｇのｐ−ニトロフェニル酢酸と４９
７ｍｇの例５及び６の工程Ｂで得た生成物より出発して
例５及び６の工程Ｃにおけるように実施する。
１．０８ｇのオレンジ色油状物を得、これをシリカでク
ロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン９０−メタノ
ール１０）することによって精製し、９３０ｍｇの生成
物を塩基として得た。これを例１１におけるようにして
塩酸、塩に変えた。
７６５ｍｇの所期化合物を塩酸塩として得た。
ｍｐ＝２６０℃。
頒 ０％　　　　Ｈ％　　　　Ｎ％　　　　０１　％理論　
　６４．９３　６．８１　　９．４６　　７．９８実測
　　６４．９　　６．９　　９．５　　　８．０鮭±１
＝　（５α、６β　）（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−［６−
（１−ピロリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−５−イル］ベンゾ［ｂ
ｌチオフェン−４−アセトアミドこの例は、５５０ｍｇ
の４−チオナフテン酢酸′と５００ｍｇの例５及び６の
工程Ｂで得た生成物より出発して例５及び６の工程Ｃに
おけるように実施する。
１、１３　ｇの粗生成物を得、これをシリカでクロマト
グラフィー（溶離剤：塩化メチレン９０−メタノール１
０）することによって精製して７５０ｍｇの生成物を得
、これをエチルエーテルで結晶化して６１３ｍｇの生成
物を得、これをメタノールより再結晶する。４００ｍｇ
の所期化合物を得た。ｍｐ＝１７２℃。
分逝 ０％　　　　Ｈ％　　　　Ｎ％　　　　８％理論　　７
４．６　　７．２２　　６．６９　　７．６６実測　　
７４．６　　７．３　　６．７　　７．７鮭±４　：　
　ｔｒａｎｓ　（±）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−［５−（１−ピロリジニル）−６，７８，９−
テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−６−イル
］ベンゼンアセトアミドの　（Ｅ）　２−ブテンジ酸塩 二丘五：　　ｔｒａｎｓ　（±）−５−［メチル（フェ
ニルメチル）アミノ］−６．７，８．９−テトラヒドロ
−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−６−オール６．９ｇの
１　ａ　、　３，４，８　ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ベ
ンゾ［３，４］シクロヘプト［１，２−ｂ］オキシレン
を１３．６ｃｃの水と１３．６ｃｃのベンジルメチルア
ミン中に含む溶液を１００℃に１時間３０分加熱し、減
圧下にほぼ乾燥するまで濃縮し、残留物を塩化メチレン
で抽出し、水洗し、乾燥し、濾過し、５０℃で減圧下に
濃縮乾固し、１３ｇの褐色油状物を得、これをシリカで
クロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／エーテル
９／１）することによって精製する。１１ｇの油状物を
得、これを−４℃でイソプロピルエーテルより結晶化し
、結晶を分離し、イソプロピルエーテルで洗浄し、４０
℃で減圧下に乾燥し、４．８ｇの所期化合物を得た０ｍ
ｐ＝７０℃ 母液からシリカでクロマトグラフィー（溶離剤；塩化メ
チレン９−エーテル１）することによって３．６ｇの生
成物を得、これを＋４℃でイソプロピルエーテルから結
晶化する。分離した後、２ｇの所期化合物を得た０ｍｐ
＝７０℃。
工程Ｂ　：　　ｔｒａｎｓ　（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−
（フェニルメチル）−５−（１−ピロリジニル）−６，
７゜８．９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへブテ
ン−６−アミン ４．２ｇの工程Ａで製造した化合物を４２ｃｃの無水テ
トラヒドロフラン及び２．９ｃｃのトリエチルアミン中
に含む溶液を一２０℃に冷却し、１．６３ｃｃの塩化メ
タンスルホニルを３．２５ｃｃのテトラヒドロフランに
溶解してなるものを添加し、温度を周囲温度に戻し、７
．５ｃｃのピロリジンを添加する０次いでこれを２４時
間かきまぜ、５０℃で減圧下に濃縮する。９０ｃｃの水
と１０ｃｃの水酸化ナトリウム溶液を添加し、次いで塩
化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、ン濾過
し、減圧下に濃縮乾固し、６．３８ｇの黄色油状物を得
た。クロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン９５−
メタノール５）の後、０．３のＲｆを有する５ｇの所期
化合物を得た。
：凰旦：　　ｔｒａｎｓ　（±）−Ｎ−メチル−５−（
１−ピロリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５Ｈ−ベンゾシクロへブテン−６−アミン ２ｇの工程Ｂで得た化合物を４０ｃｃのメタノール及び
２．６ｃｃの２２°Ｂｅ塩酸中に含む溶液を１．２５ｇ
のパラジウムの存在下に１８００ミリバールの圧力で４
５分間水素化し、濾過し、メタノールで洗い、５０℃で
減圧下に濃縮する。これを１０ｃｃの水で溶解し、２．
６ｃｃの水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性となし、・
塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、ン濾
過し、減圧下に濃縮する。
１．４５ｇの黄色油状物を得、これをイソプロピルエー
テルで溶解し、不溶物を濾過し、残留物を活性炭で処理
し、濾過し、５０℃で減圧下に濃縮乾固し、１２４ｇの
所期化合物を得た。
％　：　　ｔｒａｎｓ　（±）−３，４−ジメトキシ−
Ｎ−メチル−Ｎ−［５−（１−ピロリジニル）−６，７
゜８．９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロへブテン
−６−イル］ベンゼンアセトアミドの（ε）２−ブテン
ジ酸塩 操作は、２．４ｇの３．４−ジメトキシフェニル酢酸と
１．９ｇの上記工程Ｃで得た化合物より出発して例５及
び６の工程Ｃにおけるように行う。
２．７ｇの生成物を塩基として得、次いで０．７４ｇの
フマル酸を含む１．９ｇの生成物を塩として得た。エタ
ノールから２回再結晶した後、１．４４ｇの所期の塩を
得た。ｍｐ＝１５８℃。
■ ０％　　　　　　８％　　　　　　Ｎ％理論　　６５．
７３　　７．５８　　　４．７９実測　　６５．４　　
　７．２　　　４．８鮭±５　：　　ｔｒａｎｓ　（±
）−３，４−ジクロル−Ｎ−メチル−Ｎ−［５−（１−
ピロリジニル）−６，７，８゜９−テトラヒドロ−５Ｈ
−ベンゾシクロへブテン−６−イル］ベンゼンアセトア
ミドの（Ｅ）２−ブテンジ酸塩 この操作は、２ｇの３．４−ジクロルフェニル酢酸と１
．５ｇの前期例の工程Ｃで得た生成物より出発して前記
例におけるように実施する。
３．２７ｇの生成物を得、次いで０．７２ｇのフマル酸
を含む２．９ｇの塩を得、これをエタノールから２回再
結晶して２．６ｇの所期の塩を得た。ｍｐ＝２９２℃。
分所 法近 ０％　　　　Ｈ％　　　　０１　％　　　　Ｎ％理論　
　６１．４３　５．８９　　１２．９５　　５．１２実
測　　６１．２　　５．９　　　＋３．０　　　５．０
肚上６　：　　ｔｒａｎｓ　（±）−２−（３，４−ジ
クロルフェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−（１−ピ
ロリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾシクロへブテン−５−イル］アセトアミド塩酸塩 操作は、６２０ｍｇの３．４−ジクロルフェノキシ酢酸
と４９２ｍｇの例５及び６の工程Ｂで得た生成物より出
発して例５及び６の工程Ｃにおけるように実施する。
１．１ｇの粗生成物を得、これをエチルエーテルから結
晶化し、４３２ｍｇの生成物を塩基として得、これを塩
酸塩に変換しく３９８ｍｇ）　、まず酢酸エチルとメタ
ノールから、次いでイソプロパツールとメタノールから
再結晶する。２４３ｍｇの所期化合物を塩酸塩として得
た。ｍｐ＝１９０℃。
０％　　　Ｈ％　　　Ｃ１％　　　Ｎ％理論　　５９．
５８　６．０４　　２１．９９　　５．７９実測　　５
９．７　　６．０　　２１．９　　　５．７丑土ユニ　
　ｔｒａｎｓ　（±）−２−（３，４−ジクロルフェノ
キシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）
　−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル］ア
セトアミド及びその塩酸塩 操作は、１．４ｇの３．４−ジクロルフェノキシ酢酸及
び１．２ｇの例１の工程Ｂで得た生成物より出発して例
１の工程Ｃにおけるように実施する。
２．８ｇの粗生成物を得、これをシリカでクロマトグラ
フィー（溶離剤：塩化メチレン９５−メタノール５）に
より精製して１，４ｇの所期化合物を塩基の形で得た。
この化合物を塩酸−酢酸エチル溶液を添加することによ
り塩酸塩に変換する０分離した後、１００ｇの生成物を
塩酸塩として得、これをメタノール／エチルエーテルか
ら再結晶する。８５０ｇの塩酸塩を得た０ｍｐ＝１８５
℃。
頒 ０％　　　　Ｈ％　　　　Ｎ％　　　　Ｃ１％理論　　
５８．８　　５．７９　　５．９６　　２２．０４実測
　　５８．８　　５．９　　５．９　　２２．４箆上旦
及ｌユ遣：　（１α、２β）（±）−３，４−ジクロル
−Ｎ、α−ジメチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）
　−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル］ベ
ンゼンアセトアミド塩酸塩 例１８：ジアステレオマーＡ 例１９：ジアステレオマーＢ １．７ｇの３．４−ジクロル−α−メチルベンゼン酢酸
と１．３ｇの１．１″−力ルボニルジイミダゾールを１
７ｃｃのテトラヒドロフラン中で周囲温度で３０分間か
きまぜ、１ｇの例１の工程Ｂで得た生成物を加え、全体
を還流下に６時間かきまぜる。
テトラヒドロフランを減圧下に除去し、５０ｃｃの重炭
酸ナトリウム飽和溶液を３０ｃｃの水に溶解したものを
添加し、塩化メチレンで抽出した後、抽出物を塩化ナト
リウム飽和溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮する。
得られた粗生成物をシリカでクロマトグラフィー（溶離
剤：塩化メチレン９５−メタノール５）することにより
精製し、塩基の形のジアステレオマーＡに相当する１ｇ
の化合物（例１８）と塩基の形の１ｇの化合物（例１９
）を分離した。
鼠隨皇豊呈」 １ｇのジアステレオマーＡを塩酸−酢酸エチルで酸性化
した８ｃｃのイソプロパツールに溶解し、濃縮した後、
結晶化を開始させ、１Ｏｃｃの酢酸エチルを添加し、結
晶を分離する。
５６０ｍｇの生成物を塩酸塩の形で得、これを酢酸エチ
ルから再結晶する。
４５０ｍｇの所期化合物を得た。ｍｐ＝２００℃。
分逝 ０％　　　　Ｈ％　　　　Ｎ％　　　　Ｃ１％理論　　
６１．６１　６．２５　　５．９９　　２２．７３実測
　　６１．８　　６．４　　５．８　　２２．８ジアス
テレオマーＢの塩　塩 上記のようにして６３０ｍｇの生成物を塩酸塩の形で得
、これをイソプロパツールから再結晶して４５０ｍｇの
所期化合物を得た。ｍｐ＝２５５℃。
立新 ０％　　８％　　Ｎ％　　Ｃ１％ 理論　　６１．６１　６．２５　　５．９９　　２２．
７３実測　　６１．９６　６゜５　　５．９　　２２．
９鉱スユ：　　ｔｒａｎｓ　（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−
［２−（１−ピロリジニル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−ナフチル］−４−ベンゾ［ｂ］チオフェン
アセトアミド これは、７００ｍｇの４−チオナフテン酢酸と７００ｍ
ｇの例１の工程Ｂで得た生成物より出発して例１の工程
Ｃにおけるように実施する。
１．８ｇの粗生成物を得、これをシリカでクロマトグラ
フィー（溶離剤：塩化メチレン９−メタノール１）する
ことにより精製し、０．４５のＲｆを有する画分に相当
する１、２ｇの生成物を集めた。
４００ｍｇのこの生成物を８ｃｃのエチルエーテルで数
回溶解し、各回とも減圧下に蒸発乾固して３５０ｍｇの
粉末状無色発泡体を得た。
頒 ０％　　　　８％　　　　Ｎ％　　　　３％理論　　７
４．２２　６．９８　　６．９３　　７．９１実測　　
７４．３　　７．２　　６．５　　７．５ｆ２！ＬＬＬ
：　　ｔｒａｎｓ　（±）−３，４−ジクロル−Ｎ−［
７−ニトロ−２−（１−ピロリジニル）−１，２゜３．
４−テトラヒドロ−１−ナフチル］−Ｎ−メチルベンゼ
ンアセトアミド １丘Ａ：　　ｔｒａｎｓ　（±）−７−二トロー１−（
１−ピロリジニル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフトール ４．５ｇの７−二トロー１ａ、２，３，７ｂ−テトラヒ
ドロナフト［１，２−ｂ］オキシレンと１３，５ＣＣの
水との混合物を２０℃でかきまぜ、次いで１０℃に冷却
し、２２．５０Ｃのピロリジンを１５分間で添加する。
これを２０℃で４時間かきまぜ、８０ｃｃの水を添加し
、これを塩化メチレンで抽出し、有機相を水洗し、乾燥
し、溶媒を蒸発させる。７ｇの所期化合物を得、これを
シリカでクロマトグラフィーし、酢酸エチル−シクロヘ
キサン−トリエチルアミン混合物（６０−４０−３）で
溶離する。５．４３ｇの所期化合物並びに０．７ｇの対
応ｃｉｓ異性体を得た。５．４３ｇのｔｒａｎｓ化合物
をエチルエーテル−石油エーテル混合物から結晶化する
。４．３０ｇの所期化合物を得た。ｍｐ＝７７℃、上記
混合物から再結晶した後、８０℃で融解する生成物を得
た。
立新：　Ｃ＋＜Ｈ＋ａＮ＊　Ｏｓ　　：　２６２．３１
理論−０％６４．１１　　Ｈ％６．９２　　Ｈ％１０．
６８実測：　　　６４．３　　　６．９　　　１０．７
エ■１：　　ｔｒａｎｓ　（±）−７−ニトロ−Ｎ−メ
チル−２−（１−ピロリジニル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−ナフタリンアミン 操作は、１．３１ｇの工程Ａで得た化合物、１０ＣＣの
テトラヒドロフラン、０．９０　ｃ　ｃのトリエチルア
ミン及び０．５２ｃｃの塩化メタンスルホニルを１．３
ｃｃのテトラヒドロフランに溶解したもの（これは−２
０℃で添加する）より出発して例１の工程Ｂに記載のよ
うに実施する。７ｃｃの３３％メチルアミンエタノール
溶液を使用する。
１時間かきまぜた後、溶媒を蒸発させ、５０ｃｃの塩化
ナトリウム飽和水と２ｃｃの３２％水酸化ナトリウム溶
液を添加する。塩化メチレンで抽出し、有機相を水洗し
、乾燥し、溶媒を蒸発させる。１．５５ｇの所期生成物
を得、これをイソプロパツールで結晶化して１．０３ｇ
の所期化合物を得た０ｍｐ＝８５℃。
頒：　Ｃ１１ｌＨ２１Ｎ３０ｘ　　：　２７５．３５理
論−０％６５．４３　　）１％７．６９　　Ｈ％１５．
２６実測：　　　６５．５　　７．８　　　１５．３１
％　：　　ｔｒａｎｓ　（±）−３，４−ジクロル−Ｎ
−［７−ニトロ−２−（ｌ−ピロリジニル）−１，２゜
３．４−テトラヒドロ−１−ナフチル］−Ｎ−メチルベ
ンゼンアセトアミド 操作は、１．８２ｇの３．４−ジクロルフェニル酢酸と
１．５ｇの上記工程Ｂで得た生成物を使用して例１の工
程Ｃに記載のように実施する。３ｇの生成物を得、これ
をエチルエーテルから結晶化する。融点が１３３℃であ
る２、８ｇの結晶を得た。
この結晶を１０ｃｃの塩化メチレンと５０ｃｃのイソプ
ロパツールとの混合物に溶解し、塩酸エタノール溶液を
約２のｐＨまで添加し、その溶液を濃縮し、結晶を分離
し、２．２６ｇの所期化合物を得た。ｍｐ＝＝２４０℃
、この化合物をイソプロパツールから再結晶する。
江：　ＣｚａＨｚｓＣ１ｘ　Ｎｓ　Ｏ８、ＨＣ１：　４
９８．８４理論−０％５５．３８　　）１％５．２５　
　Ｃ１％２１．３２　Ｎ％８．４２実測−５５，６５，
２２１，３８，３ ７−二トロー１ａ、２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト
［１，２−ｂ］オキシレンの製造 １）１．２−ジヒドロ−７−二トロナフタリン４ｇの７
−二トロー１．２．３．４−テトラヒドロ−１−ナフタ
レノール（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｏｃ、Ｊａｐａｎ　６４
（１９４４）　、Ｐ、１５３）　、５３ｃｃのトルエン
及び１８０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を混合する。
これを１３０”Ｃで２時間かきまぜながら約２０ｃｃの
溶媒を留去し、次いで２０℃で５０ｃｃの水を添加する
。酢酸エチルで抽出し、抽出物を重炭酸ナトリウム飽和
水溶液、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、濃
縮乾固する。残留物をエタノールより結晶化し、２．７
５ｇの所期化合物を得た。ｍｐ＝３５℃、イソプロパツ
ールから再結晶した後のｍｐ＝３７℃。
頒：　Ｃ＋ｏＨ＊　ＮＯｘ　　：　１７５．１９理論−
０％６８．５６　　Ｈ％５．１８　　Ｎ％８．００実測
：　　　６８．４　　　５．Ｊ　　　　７．８２）７−
ニトロ−１ａ、２，３，７ｂ−テトラヒドロナフト［１
，２−ｂ］オキシレン ２．４５ｇの工程１で得た化合物、３６ｃｃの塩化メチ
レン、４７ｃｃの０．５Ｎ重炭酸ナトリウム溶液及び３
．４０ｇのｍ−クロル過安息香酸を２０℃で５時間かき
まぜ、２時間後に０．７ｇの上記過酸と９．３０ｃｃの
重炭酸ナトリウム溶液を添加する。デカンテーションし
た後、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し
、溶媒を蒸発させる。エーテルから結晶化した後、１．
６ｇの所期化合物を得た。ｍｐ＝６７℃、イソプロパツ
ールから再結晶した後、この化合物は７３℃の融点を有
する。
分量：Ｃ１゜Ｈｓ　ＮＯｓ　　：　　ｌ　９１．１９理
論：０％６２．８２　　）１％４．７５　　Ｎ％７．３
３実測：　　　６２．６　　　４．７　　　７．２聚堡
ｍ飢Δ男 匠Ａ 下記の処方に相当する錠剤を調製した。
例２０の化合物・・・２００ｍｇ 補助剤・・１錠８００ｍｇとするに要する量（補助剤：
ラクトース、タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシ
ウム） 匠１ 下記の処方の注射用溶液（筋肉投与用）を調製した。
例２の化合物・・・５０ｍｇ 無菌溶媒・・５ｃｃとするに要する量 え１主煎且ヌ ｌ）インビトロでの阿片受容体にの結合モルモットの小
脳から調製し、そして−３０℃に（場合によっては３０
日間）保存した膜沈降物を使用した。
これらの沈降物をトリス（Ｔｒｉｓ）緩衝液（ｐＨ７，
７）に懸濁させた。溶血用試験管にその２ｃｃづつを分
配し、　３Ｈ−エチルケトシクラゾシン（１ａＭ）及び
被検化合物を添加した。
次いで、下記の量を測定した。
コＨ−エチルケトシクラゾシン単独の存在下での結合放
射能の最大量、 ・トリチウム化リガンド及び過剰量（１０−’Ｍ）の参
照物質（Ｕ−５０４８８Ｈの名称で知られている）の存
在に非特異的態様で結合した放射能の量。
・５ｘｌＯ−’Ｍの薬量の被検化合物によって生じる特
異的結合の排除。
これらの工程は３回重複して行う、これを行うため、２
ｃｃづつの量を２５℃で４０分間インキュベートする。
インキュベーションの終了時に５分間で０℃に戻した後
、それらをホワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）　Ｇ　Ｆ　
／　Ｃフィルターで濾過し、トリス（Ｔｒｉｓ　）緩衝
液（ｐ　Ｈ７，７）でリンスし、放射能をシンチレーシ
ョン用トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ　）の存在下にカウント
する。
被検化合物が特異的に結合した放射能を５０％以上まで
排除するときに、５０％抑止濃度（Ｃ１ｇ。）を上薬用
量スケールによって決定する。
次いで、５０％抑止濃度の結果をｎＭで表わす。したが
って、Ｃ１０゜は被検受容体上に特異的に結合した放射
能の５０％を排除するのに必要な被検化合物の濃度（ｎ
Ｍで表わす）である（ラーチ氏他、Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、
　　３１．２２５７．１９８２）　。
結果は次の通りである。
ＣＩｇｏ、ｎＭ 例２の化合物　　　　　　１２ 例３の化合物　　　　　　１１ 例２０の化合物　　　　　　３．３ ２）扛艮固ユ豊ｌｊ 体重１８０〜２００ｇの雄のスブラーグ・ダウレイ種ラ
ットを実験の１７時間前から飼料を与えることなく放置
したが、ただし任意量の水は与えた。
被検薬量ごとに８匹を一群とする動物グループを用いた
。ラットには被検化合物又はそのビヒクルを皮下投与し
た。
被検化合物を投与してから２時間にわたり１時間ごとに
尿の量を測定した。この時間の後、尿を集め、被検化合
物の活性を時間ｔ＋ｈ−ｔｚｈに相当する尿の量につい
て計算される変化率として表わした。
本発明の化合物はこの試験において顕著な活性を示した
。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） ［ここで、Ｒ＿１は水素原子、ハロゲン原子、１〜５個
    の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルコキシ基、
    ニトロ、アミノ、アミノアルキル又はジアルキルアミノ
    基を表わし、 ｎ＿１は１又は２を表わし、 Ａ及びＢはｔｒａｎｓ配置にあり、そして置換基Ａ又は
    Ｂのうちの一方が次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿２は水素原子又は１〜５個の炭素原子を含
    有するアルキル基を表わし、Ｚは線状アルキレン鎖−（
    ＣＨ＿２）ｎ＿２−（ここでｎ＿２は０〜５の間の整数
    である）、又は２〜８個の炭素原子を含有する分岐状ア
    ルキレン鎖又は−ＣＨ＿２−Ｏ−基を表わし、Ｙはフェ
    ニル基、ナフチル基、インデニル基、５若しくは６員単
    環複素環式基又は二環複素環式基（これらの基のいずれ
    も１個以上の同一又は異なった基で置換されていてよい
    ）を表わす） の基を表わしかつ置換基Ａ又はＢのうちの他方が次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿４及びＲ＿５は同一又は異なっていてよく
    、水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
    基を表わすか、又はＲ＿４とＲ＿５はこれらが結合して
    いる窒素原子とともに５又は６員複素環式基（これは酸
    素、窒素又は硫黄のような他の複素原子を含有していて
    よい）を表わす） の基を表わすようなものである。ただし、 Ａは式▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＿
    ４、及びＲ＿５ は既に示した意味を有する）の基を表わしかつＢは式▲
    数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＿２、Ｚ及
    びＹは 既に示した意味を有する）の基を表わすか、或るいは Ｚは−（ＣＨ＿２）ｎ＿２−（ここでｎ＿２は０、２、
    ３、４又は５である）、又は２〜８個の炭素原子を含有
    する分岐状アルキレン鎖又は−ＣＨ＿２−Ｏ−基を表わ
    すか、或るいは Ｙは１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基、２〜５
    個の炭素原子を含有するアルコキシ基、アミノ、モノア
    ルキル又はジアルキルアミノ基の１個以上の基で置換さ
    れたフェニル基を表わすか、或るいはＹはナフチル基、
    インデニル基、５若しくは６員単環複素環式基又は二環
    複素環式基（これらの基のいずれも１個以上の同一又は
    異なった基で置換されていてよい）（ただし非置換ベン
    ゾチオフェンは除く）を表わすか、或るいはＲ＿１はニ
    トロ基を表わすか、或るいは Ｒ＿２は４又は５個の炭素原子を含有するアルキル基を
    表わすか、或るいは Ｒ＿１は水素原子を表わし、ｎ＿１は１を表わし、Ａは
    基▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＿２は
    ＣＨ＿３で あり、Ｚは−ＣＨ＿２−であり、Ｙは３，４−ジメトキ
    シフェニル、４−ニトロフェニル又はベンゾチエニル基
    である）を表わしかつＢはピロリジニル基を表わすか或
    るいは Ｒ＿１は水素原子を表わし、ｎ＿１は２を表わし、Ａは
    基▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＿２は
    ＣＨ＿３で あり、Ｚは−ＣＨ＿２であり、Ｙは３，４−ジメトキシ
    フェニル、３，４−ジクロルフェニル、４−トリフルオ
    ルメチルフェニル、４−ニトロフェニル又はベンゾチエ
    ニル基を表わす）を表わしかつＢはピロリジニル基を表
    わす場合とする）の化合物（この式（ I ）の化合物は
    全ての可能なエナンチオマー及びジアステレオマーの形
    で並びに酸付加塩の形で存在できる）。 ２）基▲数式、化学式、表等があります▼においてＲ＿
    ２がメチル 又はエチル基であり、Ｚが基−（ＣＨ＿２）ｎ＿２−（
    ここでｎ＿２は０又は１である）、▲数式、化学式、表
    等があります▼又は−ＣＨ＿２−Ｏ−基であり、そして
    基▲数式、化学式、表等があります▼においてＲ＿４及
    び Ｒ＿５はそれらが結合している窒素原子とともにピロリ
    ジン複素環を形成することを特徴とする請求項１記載の
    式（ I ）の化合物。 ３）基▲数式、化学式、表等があります▼においてＹが
    メチル、 エチル、メトキシ及びエトキシ基、塩素及び臭素原子、
    トリフルオルメチル及びニトロ基から選ばれる１個以上
    の同一の基で置換されていてよいフェニル基を表わすか
    、或るいはＹがナフチル又はベンゾ［ｂ］チオフェン基
    を表わすことを特徴とする請求項１記載の式（ I ）の
    化合物並びにそれらの酸付加塩。 ４）次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［ここで、Ｒ＿１は水素原子、ハロゲン原子、１〜５個
    の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルコキシ基、
    ニトロ、アミノ、アミノアルキル又はジアルキルアミノ
    基を表わし、 ｎ＿１は１又は２を表わし、 Ａ及びＢはｔｒａｎｓ配置にあり、そして置換基Ａ又は
    Ｂのうちの一方が次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿２は水素原子又は１〜５個の炭素原子を含
    有するアルキル基を表わし、Ｚは線状アルキレン鎖−（
    ＣＨ＿２）ｎ＿２−（ここでｎ＿２は０〜５の間の整数
    である）、又は２〜８個の炭素原子を含有する分岐状ア
    ルキレン鎖又は−ＣＨ＿２−Ｏ−基を表わし、Ｙはフェ
    ニル基、ナフチル基、インデニル基、５若しくは６員単
    環複素環式基又は二環複素環式基（これらの基のいずれ
    も１個以上の同一又は異なった基で置換されていてよい
    ）の基を表わしかつ置換基Ａ又はＢのうちの他方が次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿４及びＲ＿５は同一又は異なっていてよく
    、水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
    基を表わすか、或るいはＲ＿４とＲ＿５はこれらが結合
    している窒素原子とともに５又は６員複素環式基（これ
    は酸素又は硫黄又は窒素のような他の複素原子を含有し
    ていてよい）を形成する）の基を表わすようなものであ
    る。ただし、 Ａは式▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＿
    ４、及びＲ＿５は前記の意味を有する）の基を表わしか
    つＢは式▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ
    ＿２、Ｚ及びＹは前記 の意味を有する）の基を表わすか、或るいはＺは−（Ｃ
    Ｈ＿２）ｎ＿２−（ここでｎ＿２は０、２、３、４又は
    ５である）、又は２〜８個の炭素原子を含有する分岐状
    アルキレン鎖又は−ＣＨ＿２−Ｏ−基を表わすか、或る
    いは Ｙは１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基、２〜５
    個の炭素原子を含有するアルコキシ基、アミノ、モノア
    ルキル又はジアルキルアミノ基の１個以上の基で置換さ
    れたフェニル基を表わすか、或るいはＹはナフチル基、
    インデニル基、５若しくは６員単環複素環式基又は二環
    複素環式基（これらの基のいずれも１個以上の同一又は
    異なった基で置換されていてよい）（ただし非置換ベン
    ゾチオフェンは除く）を表わすか、或るいはＲ＿１はニ
    トロ基を表わすか、或るいは Ｒ＿２は４又は５個の炭素原子を含有するアルキル基を
    表わす場合とする） の化合物（この式（ I ）の化合物は全ての可能なエナ
    ンチオマー及びジアステレオマーの形で並びに酸付加塩
    の形で存在できる）。 ５）Ｒ＿１が水素原子を表わし、ｎ＿１が１を表わし、
    Ａが基▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＿
    ２は ＣＨ＿３であり、Ｚは−ＣＨ＿２−であり、Ｙは３，４
    −ジメトキシフェニル、４−ニトロフェニル又はベンゾ
    チエニル基である）を表わし、Ｂがピロリジニル基を表
    わすか、或るいは Ｒ＿１が水素原子を表わし、ｎ＿１が２を表わし、Ａが
    基▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＿２は
    ＣＨ＿３で あり、Ｚは−ＣＨ＿２−であり、Ｙは３，４−ジメトキ
    シフェニル、３，４−ジクロルフェニル、４−トリフル
    オルメチルフェニル、４−ニトロフェニル又はベンゾチ
    エニル基である）を表わし、Ｂがピロリジニル基を表わ
    す請求項１記載の式（ I ）の化合物並びにそれらの酸
    付加塩。 ６）ｔｒａｎｓ（±）−４−ニトロ−Ｎ−メチル−Ｎ−
    ［２−（１−ピロリジニル）−１，２，３，４−テトラ
    ヒドロ−１−ナフチル］ベンゼンアセトアミド、ｔｒａ
    ｎｓ（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニ
    ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル］
    −１−ナフタリンアセトアミド、 ｔｒａｎｓ（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロ
    リジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ
    チル］−４−ベンゾ［ｂ］チオフェンアセトアミド 並びにこれらの酸付加塩。 ７）請求項１記載の式（ I ）の化合物及びその塩を製
    造する方法であって、次式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここで、Ｒ＿１及びｎ＿１は請求項１記載の意味を有
    する） の化合物を （ｉ）次式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （ここでＲ＿２は請求項１記載の意味を有し、Ｒ＿３は
    アミン官能基の保護基である） のアミンと縮合させて次式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物を得、この化合物のヒドロキシル官能基を活性
    化し、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿４及びＲ＿５は請求項１記載の意味を有す
    る） のアミンと縮合させて次式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の化合物を得、この化合物のアミン官能基の保護基Ｒ＿
    ３を除去して次式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） の化合物を得、この化合物を次式（VII） Ｙ−Ｚ−ＣＯＯＨ（VII） （ここでＹ及びＺは請求項１記載の意味を有する） の酸又はこの酸の官能性誘導体で処理して、Ａが基▲数
    式、化学式、表等があります▼を表わしかつＢが▲数式
    、化学式、表等があります▼ を表わす請求項１記載の式（ I ）の化合物を得るか、
    或るいは （ｉｉ）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアミンと縮合させて次式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） の化合物を得、この化合物のヒドロキシル官能基を活性
    化し、次式（IX） ＮＨ＿２Ｒ＿２（IX） （ここでＲ＿２は前記の意味を有する） のアミンで処理して次式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） の化合物を得、この化合物を次式（VII） Ｙ−Ｚ−ＣＯＯＨ（VII） （ここでＹ及びＺは前記の意味を有する） の酸又はこの酸の官能性誘導体と縮合させて、Ａが基▲
    数式、化学式、表等があります▼を表わしかつＢが 基▲数式、化学式、表等があります▼を表わす式（ I
    ）の化合物を得、式（ I ）の化合物を分割して光学活
    性形を得、所望ならば式（ I ）の化合物を無機又は有
    機酸で処理してその塩を得ることを特徴とする式（ I
    ）の化合物及びその塩の製造法。 ８）請求項１〜４のいずれかに記載の式（ I ）の化合
    物並びにそれらの製薬上許容できる酸付加塩よりなる薬
    剤。 ９）請求項５記載の式（ I ）の化合物並びにそれらの
    製薬上許容できる酸付加塩よりなる薬剤。 １０）請求項６記載の化合物よりなる薬剤。 １１）請求項８、９又は１０記載の薬剤の少なくとも１
    種を活性成分として含有する製薬組成物。 １２）中間体化合物である式（IV）、（Ｖ）、（VI）、
    （VIII）及び（Ｘ）の化合物。
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