JPS6411632B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗抑欝剤、鎮痛剤および鎮痙剤として
有用である新規なアミノアルキルチオジベンズオ
キセピンおよびそれらの生理学的に耐容しうる酸
付加塩、およびそのような化合物を本質的な活性
成分として含有する薬学的および獣医学的組成物
に関する。 式 のアメトクロテピンが中枢抑制活性を有するとい
うことはすでにM.Protvia氏等〔 Farmaco第
XI巻第98頁（1966年）参照〕により知られてい
る。 また、特公昭47−28998号公報明細書によれば
式 （ただし式中、Ａはアルキルイミノ、オキシ、チ
オまたはスルフイニルであり、R₁はアルキレン
であり、R₂およびR₃はそれぞれアルキル基を表
わすか、またはアルキルイミノ基を介してかまた
はアルキルイミノ基を介さずに環状に結合するこ
とができ、且つＸは水素、ハロゲン、アルキル、
アルコキシ、アルキルチオ、ジアルキルスルフア
モイルまたはニトロを表わす）により表わされる
化合物の製造について述べられている。 本発明の化合物は一般式 ｛ただし式中、Ｘは水素であり、Ｙは水素、ハロ
ゲン、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルキルチオま
たはC₁〜C₆アルキルスルホニルであり、Ｚはハ
ロゲンまたは

【式】〔ただし式中、R¹は水素、 直鎖状または分枝鎖状のC₁〜C₆アルキル、シア
ノ、シクロアルキル−C₁〜C₆アルキル（ただし
そのシクロアルキル環は３〜６個の炭素原子を含
有するものとする）、式

【式】 （ただし式中、Ｘは上記のように定義される）の
フエノキシカルボニル、C₂〜C₆アルケニルまた
はC₂〜C₆アルキニルであり、R²は直鎖状または
分枝鎖状のC₁〜C₆アルキルまたはシクロアルキ
ル−C₁〜C₆アルキル（ただしそのシクロアルキ
ル環は３〜６個の炭素原子を含むものとする）で
あり、そしてR¹およびR²がそれらが結合してい
る窒素原子と一緒になる場合には基R¹−Ｎ−R²
はモルホリノ、ピペラジニルまたはＮが置換され
たピペラジニル（ただしＮ−置換基はC₁〜C₆ア
ルキルでありそして複素環の窒素または炭素原子
が（CH₂）基の末端炭素原子に結合されているで
あるものとする）である複素環を形成する〕であ
り、

【式】は

【式】または

【式】を意味し、そしてｎは２から４まで の整数である｝に従い、そしてその生理学的に耐
容しうる酸付加塩も本発明に含まれる。 薬学的に許容しうる本発明の酸付加塩を製造す
るための有用な酸には、無機酸たとえば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸、な
らびに有機酸たとえば酒石酸、くえん酸、酢酸、
こはく酸、マレイン酸、フマール酸および蓚酸が
含まれる。 本発明の化合物は下記に示された方法により製
造される。特に記載されていない場合にはＸ、
Ｙ、Ｚ、R¹、R²、

【式】およびｎは前記 に定義されたとおりである。 方法(a) 式 （ただし式中、R³およびR⁴はそれぞれ別々に水
素またはヒドロキシであるか、または一緒になつ
て酸素を表わす）の10，11−ジヒドロ−10−ヒド
ロキシまたは−10−オキソ−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕
オキセピンを式 （ただし式中、R¹およびR²は同一または異なり
てそれぞれ直鎖状または分枝鎖状のC₁〜C₆アル
キルである）のアミノアルキルチオールと反応さ
せて式 を有する本発明の化合物を製造する。この反応は
触媒／脱水剤である三弗化硼素エーテル化物を用
いて適当な溶媒たとえば氷酢酸の存在下に大体周
囲温度から還流温度までの温度で行なわれる。 方法(b) 方法(a)で製造された化合物（ただし

【式】は

【式】である）を適当な溶 媒中でマグネシウムを用いて処理しその対応する
飽和のアミノアルキルチオジベンズオキセピンに
還元することができる。この還元を行なうための
好ましい方法にはメタノール溶媒とともにマグネ
シウム削片の使用が含まれる。 方法(c) 方法(a)または(b)で製造された化合物（ただし
R¹およびR²はそれぞれメチルである）を適当な
溶媒および酸捕捉剤中でハロゲン化シアンたとえ
ば臭化シアンを用いて処理し式 を有する一種の本発明の化合物および式 を有するもう一種の本発明の化合物から成る混合
物が得られる。この反応は大体周囲温度から還流
温度までの温度で行なわれる。これら二種の本発
明の化合物はカラムクロマトグラフイーにより単
離し且つ集取することができる。 方法(d) 方法(c)で製造された式ｂの化合物は既知の方
法で適当なアミンと反応させて式 （ただし式中、R¹は水素、直鎖状または分枝鎖
状のC₁〜C₆アルキル、シクロアルキル−C₁〜C₆
アルキル、C₂〜C₆アルケニルまたはC₂〜C₆アル
キニルであり、R²は直鎖状または分枝鎖状のC₁
〜C₆アルキルまたはシクロアルキル−C₁〜C₆ア
ルキルであり、そしてR¹およびR²がそれらが結
合している窒素原子と一緒になる場合には基R¹
−Ｎ−R²はピペラジニル、Ｎが置換されたピペ
ラジニル、モルホリノ、である複素環を形成す
る）を有する本発明の対応する化合物を得ること
ができる。好ましい方法はジメチルホルムアミド
溶媒、触媒たとえば炭酸水素ナトリウム、および
反応開始剤たとえば沃化カリウムを用いて周囲温
度からその反応混合物の還流温度までの温度で行
なわれる。 方法(e) 方法(a)または(b)で製造された化合物を溶媒たと
えばメチレンクロリド、トルエンまたはベンゼン
中25〜125℃の温度でクロロホルメートたとえば
フエニルクロロホルメートを用いて処理してＺが

【式】（ただし式中、R¹はフエノキシカルボ ニルである）である場合の本発明の対応する化合
物を得ることができる。 方法(f) 方法(e)で製造された化合物を溶媒たとえば水、
エタノールまたはエチレングリコール中で周囲温
度から還流温度までの温度で有機塩基たとえばト
リエチルアミンまたは無機塩基たとえば水酸化ナ
トリウムまたはカリウムで処理すると、R¹が水
素である場合の対応する本発明の化合物が得られ
る。 方法(g) 方法(f)で製造された化合物を直鎖状または分枝
鎖状のC₁〜C₆アルキルハライド、C₂〜C₆アルケ
ニルハライド、C₂〜C₆アルキニルハライドまた
はシクロアルキルC₁〜C₆アルキルハライドを用
いてそのような反応に対する通常の条件下に処理
すると、R¹が直鎖状または分枝鎖状のC₁〜C₆ア
ルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆アルキニル
またはシクロアルキルC₁〜C₆アルキルである場
合の対応する本発明の化合物が得られる。好まし
い方法は溶媒たとえばジメチルホルムアミド、酸
捕捉剤たとえば炭酸水素ナトリウムおよび反応開
始剤たとえば沃化カリウムの存在下にその溶媒の
還流温度でこの置換反応を行なうことである。 当業者には自明のごとく上記のあらゆる方法に
おける特定の条件は、各操作における成分に依存
しそしてそれらの関数である。 本発明の化合物は哺乳動物において抑欝症を治
療するのに有用であり、それは有用な抗抑欝作用
に対する標準的検定法であるテトラベナジンによ
り誘発されたマウスの抑欝症を抑制するそれらの
能力により証明される〔International Journal
of Neuropharmacology第８巻第73頁（1969年）
参照〕。従つてたとえば以下の化合物がマウスに
おいてテトラベナジンにより誘発された抑欝症で
ある眼瞼下垂症を50％阻害する腹腔内投与量
（ED₅₀）はつぎのとおりである。

【表】 これらのデータは本発明の化合物が１日あたり
体重Kgあたり0.1〜50mgの範囲の量で投与された
場合に哺乳動物の抑欝症を治療するのに有用であ
ることを示している。 さらに本発明の化合物は哺乳動物において疼痛
を軽減するそれらの能力のために鎮痛剤として有
用である。本発明の化合物の鎮痛剤としての有用
性は、鎮痛作用に対する標準的検定法であるフエ
ニル−ｐ−キノンによるマウスの捻転試験におい
て証明される（Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.第95巻
第729頁（1957年）参照〕。従つてたとえばこの試
験で誘発されたマウスの捻転を約50％阻害する皮
下投与量（ED₅₀）はつぎのとおりである。

【表】 レイン酸塩

【表】 これらのデータは本発明の化合物が１日あたり
体重Kgあたり0.1〜約50mgの範囲の量で投与され
た場合に哺乳動物において疼痛を軽減するために
有用であるということを示している。 さらにまた本発明の化合物はL.A.Woodbury氏
等の方法により決定されるように哺乳動物に対す
る鎮痙剤として有用である〔Arch.Int.
Pharmacodynan.第92巻第97〜107頁（1952年）
参照〕。従つてたとえばマウスにおいて最大の電
気シヨツクの効果を約50％保護する腹腔内投与量
（ED₅₀）が以下に示される。

【表】 これらのデータは１日あたり体重Kgあたり約
0.1〜100mgの範囲の量で投与された場合に哺乳動
物において痙攣の治療に対する本発明の化合物の
有用性を示している。 本発明の化合物の他の例としてはつぎの化合物
があげられる。 11−〔γ−（ジメチルアミノ）プロピルチオ〕−
２−エチルスルホニルジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセ
ピン、 11−〔β−（ブロモエチル）チオ〕−２−メトキ
シ−10，11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセ
ピン、 ２−エチル−11−〔β−（メチルアミノ）エチル
チオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン、 11−〔β−（エチルメチルアミノ）エチルチオ〕
−２−メチルスルフイニルジベンズ〔ｂ，ｆ〕オ
キセピン、 10，11−ジヒドロ−10−〔β−（ピペリジノ）エ
チルチオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン、 10，11−ジヒドロ−10−〔γ−ピペラジニル）
プロピルチオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン、 10，11−ジヒドロ−10−〔δ−（ピペリジノ）−
ｎ−ブチルチオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン
（δはピペリジン環の位置を表わす）、 10−〔β−（ピロリジノ）エチルチオ〕ジベンズ
〔ｂ，ｆ〕オキセピン、 ３−クロロ−10−〔β−エチルメチルアミノ）
エチルチオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン、 10−〔β−（エチルアミノ）エチルチオ〕−10，
11−ジヒドロ−４−ニトロジベンズ〔ｂ，ｆ〕オ
キセピン、 ８−クロロ−10，11−ジヒドロ−10−〔β−（ジ
メチルアミノ）エチルチオ〕−２−メチルジベン
ズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン、 ２−ブロモ−７−フルオロ−11−〔β−（ジメチ
ルアミノ）エチルチオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキ
セピン、 10−〔β−（エチルアミノ）エチルチオ〕−３−
トリフルオロメチルジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピ
ン、 ２−アミノ−10−〔β−（エチルアミノ）エチル
チオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン、 10−〔β−（エチルアミノ）エチルチオ〕−３−
メトキシジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン、 10−〔β−（ジメチルアミノ）エチルチオ〕−２
−ｎ−プロピルジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン、 10−〔β−（メチルアミノ）エチルチオ〕−３−
エチルチオジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン、 ３−フルオロ−11−〔β−（メチルアミノ）エチ
ルチオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン、 ３−エチル−11−〔β−（メチルアミノ）エチル
チオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン、 11−〔β−（エチルアミノ）エチルチオ〕−４−
ニトロジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン、および ２−メチル−11−〔β−（Ｎ−メチル−Ｎ−メト
キシカルボニル）アミノエチルチオ〕ジベンズ
〔ｂ，ｆ〕オキセピン。 有効量の本発明の化合物は種々の方法のうちの
いずれか一つによりたとえばカプセル剤または錠
剤として経口的に、滅菌された溶液または懸濁物
の形態で非経口的に、そしてある場合には滅菌さ
れた溶液の形態で静脈内的に患者に投与すること
ができる。遊離塩基である最終生成物はそれら自
体有効であるが、安定性、結晶化の便利さ、溶解
度の増大およびそれに類似した特性のためにそれ
らの薬学的に許容しうる付加塩の形で処方しそし
て投与することができる。 本発明の活性化合物は、たとえば不活性希釈剤
とともにかまたは食用担体とともに経口的に投与
することができ、またはそれらはゼラチンカプセ
ル中に封入することができ、またはそれらは圧縮
して錠剤にすることができる。治療上経口投与す
るために、本発明の活性化合物は賦形剤と混合す
ることができ、そして錠剤、トローチ、カプセル
剤、エリキシール剤、懸濁物、シロツプ剤、ウエ
ーフアー、チユーインガムおよびその類似物の形
態で使用することができる。これらの製剤は少な
くとも0.5％の活性化合物を含有すべきであるが、
特定の形態により変えることができ、そして便利
には単位重量の４％〜約70％でありうる。そのよ
うな組成物中の活性化合物の量は適当な薬量が得
られるような量である。本発明による好ましい組
成物および製剤は経口的薬量単位形態が1.0〜300
mgの活性化合物を含有するように調製される。 錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチおよびその
類似物はまたつぎの成分を含有することができ
る。結合剤たとえば微晶性セルロース、トラガカ
ントまたはゼラチン、賦形剤たとえば澱粉または
乳糖、崩壊剤たとえばアルギニン酸、プリモゲ
ル、とうもろこし澱粉およびその類似物、潤滑剤
たとえばステアリン酸マグネシウムまたはステロ
テツクス、滑沢剤たとえばコロイド状二酸化珪
素、および甘味剤たとえばスクロースまたはサツ
カリンを加えることができ、または調味料たとえ
ば薄荷、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味を
加えることができる。薬量単位形態がカプセル剤
である場合には、それは上記の種類の物質に加え
て液体状担体たとえば脂肪油を含有することがで
きる。他の薬量単位形態は薬量単位の物理的形態
を変更する他の種々の物質たとえば剤皮を含有す
ることができる。たとえば錠剤または丸剤は糖、
シエラツク、または他の腸溶剤皮で被覆すること
ができる。シロツプ剤は活性化合物に加えて甘味
剤としてスクロース、およびある種の防腐剤、染
料、着色剤および調味料を含有することができ
る。これら種々の組成物を製造する際に使用され
る物質は薬学的に純粋であり、且つ使用される量
において無毒性であるべきである。 治療上非経口的に投与するために、本発明の活
性化合物は溶液または懸濁物中に混合することが
できる。これらの製剤は少なくとも0.1％の活性
化合物を含有すべきであるが、その重量の0.5％
および約30％の間で変えることができる。そのよ
うな組成物中の活性化合物の量は適当な薬量が得
られるような量である。本発明による好ましい組
成物および製剤は、非経口的薬量単位が0.5〜100
mgの活性化合物を含有するように製造される。 溶液または懸濁物はまたつぎの成分を含有する
ことができる。すなわち滅菌された希釈剤たとえ
ば注射用水、食塩溶液、不揮発油、ポリエチレン
グリコール、グリセリン、プロピレングリコール
または他の合成溶媒、抗菌剤たとえばベンジルア
ルコールまたはメチルパラベン、酸化防止剤たと
えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸ナトリウ
ム、キレート剤たとえばエチレンジアミン四酢
酸、緩衝剤たとえば酢酸塩、くえん酸塩または燐
酸塩、および等張性を調節するための薬剤たとえ
ば塩化ナトリウムまたはデキストロースを含有す
ることができる。非経口的製剤はアンプル、使い
捨ての注射器またはガラス製またはプラスチツク
製の多数回投与用バイアルびんに封入することが
できる。 実施例 １ 周囲温度で64時間放置された氷酢酸８ml中10，
11−ジヒドロ−10−ヒドロキシジベンズ〔ｂ，
ｆ〕オキセピン1.6ｇ、β−ジメチルアミノエチ
ルチオール塩酸塩2.2ｇおよび三弗化硼素エーテ
ル化物４mlの混合物を撹拌され且つ冷却された20
％水酸化ナトリウム溶液に滴加する。遊離したア
ミンをエーテルに抽出し、順次に水酸化ナトリウ
ムおよび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し且つ乾
燥する。エーテルを減圧下に除去すると粘稠な油
状物が残留し、それをアセトンに溶解し、そして
その結晶性蓚酸塩に変換する。この塩をメタノー
ル−アセトンの混合物から再結晶すると10，11−
ジヒドロ−10−〔β（ジメチルアミノ）エチルチ
オ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン蓚酸塩の無色
結晶（m.p.168〜169℃）が残留する。 C₁₈H₂₁NOS・C₂H₂O₄としての元素分析結果は
次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 61.68％ 5.95％ 3.59％ 8.23％ 実測値 61.50％ 6.01％ 3.54％ 8.38％ 実施例 ２ 氷酢酸13ml中10，11−ジヒドロ−10−ヒドロキ
シジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン2.5ｇ、β−ジ
エチルアミノエチルチオール塩酸塩4.01ｇ、三弗
化硼素エーテル化物８mlの溶液を48時間放置し、
濃縮し、つぎに冷却した25％水酸化ナトリウム溶
液に注ぐ。得られた油状物をエーテルに抽出す
る。エーテル抽出液を合し、順次に希水酸化ナト
リウムおよび水で洗浄し、つぎに乾燥する。この
乾燥した溶液を過し、液を蒸発乾固すると油
状物が残留する。この油状物を40％水酸化ナトリ
ウム溶液とともに撹拌し、つぎにエーテルに抽出
し且つ乾燥する。このエーテル溶液を過しそし
てエーテルを除去すると別の油状物が残留し、そ
れをクロロホルム中の20％メタノールを溶出液と
してシリカゲルのカラムクロマトグラフイーに付
す。クロマトグラフイーにより得られた生成物を
その蓚酸塩に変換し、10−〔β−（ジエチルアミ
ノ）エチルチオ〕−10，11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｆ〕オキセピン蓚酸塩である白色の塩（m.
p.109〜111℃）が得られる。 C₂₀H₂₄NOS・C₂H₂O₄としての元素分析結果は
次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 63.44％ 6.29％ 3.36％ 実測値 63.54％ 6.57％ 6.23％ 実施例 ３ クロロホルム10ml中実施例１の遊離塩基である
10，11−ジヒドロ−10−〔β−（ジメチルアミノ）
エチルチオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン0.55
ｇの溶液をクロロホルム５ml中臭化シアン0.28ｇ
および炭酸カリウム0.6ｇの溶液に滴加する。全
部加えたのちこの反応混合物を10分間放置し、つ
ぎに過する。液を濃縮乾固すると粘稠な油状
物が残留し、それは放置すると結晶化する。この
結晶性物質を低沸点の石油エーテルから再結晶す
ると10−（β−ブロモエチルチオ）−10，11−ジヒ
ドロジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピンである無色針
状晶（m.p.77〜78℃）が得られる。 C₁₆H₁₅BrOSとしての元素分析結果は次のとお
りである。 Ｃ Ｈ Br 計算値 57.32％ 4.51％ 23.84％ 実測値 57.58％ 4.57％ 24.20％ 実施例 ４ ジメチルホルムアミド15ml中10−（β−ブロモ
エチルチオ）−10，11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｆ〕オキセピン（実施例３参照）1.5ｇ、Ｎ−メ
チルピペラジン0.5ｇ、炭酸水素ナトリウム1.0ｇ
および沃化カリウム1.0ｇの混合物を80℃で16時
間撹拌する。この混合物を放置して冷却し、つぎ
に水で希釈する。この二相混合物をエーテル100
mlずつで３回抽出する。エーテル抽出液を合し、
そして大過剰の2N塩酸とともに激しく振盪する。
この酸性溶液を塩基性にすると遊離アミンが遊離
する。このアミンをベンゼンに抽出し、そのベン
ゼン溶液を乾燥し、且つベンゼンを真空下に除去
すると淡黄色油状物が残留する。この油状物をエ
ーテルに溶解し、そして結晶性の２臭化水素酸塩
に変換し、それをメタノール−アセトンの混合物
から再結晶すると、10，11−ジヒドロ−10−〔β
−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルチ
オ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン２臭化水素酸
塩である白色針状晶（m.p.180〜182.5℃）が得ら
れる。 C₂₁H₂₁N₂OS・2HBrとしての元素分析結果は
次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 48.84％ 5.46％ 5.42％ 実測値 48.93％ 5.66％ 5.29％ 実施例 ５ ジメチルホルムアミド15ml中10−（β−ブロモ
エチルチオ）−10，11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｆ〕オキセピン（実施例３参照）1.5ｇ、モルホ
リン0.5ｇ、炭酸水素ナトリウム1.0ｇおよび沃化
カリウム1.0ｇの混合物を60〜70℃で64時間撹拌
する。この反応混合物を放冷し、つぎに水で希釈
する。その二相混合物をエーテルで抽出し、そし
て合したエーテル抽出液を大過剰の2N塩酸とと
もに振盪する。この酸性溶液を炭酸カリウムで塩
基性にしてアミンを油状物として遊離せしめ、そ
れをエーテルに抽出する。このエーテル溶液を乾
燥し且つエーテルを真空下に除去すると油状物が
生成し、それをその蓚酸塩に変換する。この塩を
メタノール−アセトン−エーテルの混合物から再
結晶すると10，11−ジヒドロ−10−（β−モルホ
リノエチルチオ）ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン
蓚酸塩である無色板状晶（m.p.196〜198℃）が得
られる。 C₂₀H₂₃NO₂S・C₂H₂O₄としての元素分析結果
は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 61.23％ 5.84％ 3.26％ 実測値 60.77％ 5.88％ 3.20％ 実施例 ６ ２−クロロ−10，11−ジヒドロ−11−ヒドロキ
シジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン3.8ｇの試料を
実施例１の操作と同様の方法でβ−ジメチルアミ
ノエチルチオール塩酸塩3.3ｇで処理すると２−
クロロ−10，11−ジヒドロ−11−〔β−（ジメチル
アミノ）エチルチオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセ
ピン蓚酸塩である顆粒状結晶（m.p.139〜141℃）
が得られる。 C₁₈H₂₈ClNOS・C₂H₂O₄としての元素分析結果
は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 56.66％ 5.23％ 3.31％ 実測値 56.58％ 5.27％ 3.31％ 実施例 ７ 氷酢酸８ml中10，11−ジヒドロ−10−オキソジ
ベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン2.0ｇ、γ−ジメチ
ルアミノプロピルチオール塩酸塩2.96ｇおよび三
弗化硼素エーテル化物８mlの溶液を16時間放置
し、つぎに蒸気浴上で30分間還流し、冷却し、そ
して6N水酸化ナトリウム溶液に注ぐ。この反応
混合物をエーテルで抽出し、合したエーテル抽出
液を順次に25％水酸化ナトリウム溶液および水で
洗浄し、且つ乾燥する。その乾燥した溶液を過
し且つ液を濃縮すると油状物が残留する。この
油状物をクロロホルム中の10％メタノールを溶出
剤としてシリカゲルのカラムクロマトグラフイー
に付す。クロマトグラフイーにより得られた油状
物をその蓚酸塩（m.p.151〜152℃）に変換する。
それは10−〔γ−（ジメチルアミノ）プロピルチ
オ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン蓚酸塩であ
る。 C₁₉H₂₁NOS・C₂H₂O₄としての元素分析結晶は
次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 62.82％ 5.77％ 3.49％ 実測値 62.71％ 5.77％ 3.43％ 実施例 ８ 氷酢酸10ml中10，11−ジヒドロ−10−オキソジ
ベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン1.2ｇ、β−ジメチ
ルアミノエチルチオール塩酸塩2.4ｇおよび三弗
化硼素エーテル化物２mlの混合物を周囲温度で16
時間撹拌し、つぎに蒸気浴上で30分間加温する。
この温い混合物を氷水200ｇに注ぎ、且つ40％水
酸化ナトリウム溶液で塩基性にして油状物を遊離
せしめ、それをエーテルに溶解する。このエーテ
ル溶液を乾燥し且つ濃縮すると粘稠な油状物が残
留し、それをエーテル中で結晶性の蓚酸塩に変換
する。この塩をメタノール−エーテルの混合物か
ら再結晶すると10−〔β−（ジメチルアミノ）エチ
ルチオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン蓚酸塩で
ある顆粒（m.p.147〜148℃）が得られた。 C₁₈H₁₉NOS・C₂H₂O₄としての元素分析結果は
次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 62.00％ 5.46％ 3.61％ 8.28％ 実測値 61.88％ 5.46％ 3.55％ 8.22％ 実施例 ９ クロロホルム10ml中臭化シアン0.36ｇおよび炭
酸カリウム2.28ｇの撹拌溶液にクロロホルム中10
−〔β−（ジメチルアミノ）エチルチオ〕ジベンズ
〔ｂ，ｆ〕オキセピン（実施例８参照）1.0ｇの溶
液を滴加する。全部加えたのちこの反応混合物を
２時間還流し、そして溶媒を除去すると油状物が
残留する。この油状物をメタノール10mlに溶解
し、そのメタノール溶液を10分間還流し、そして
再び濃縮して油状物を回収する。この油状物をエ
ーテルを溶出剤としてシリカゲルのカラムクロマ
トグラフイーに付す。第一流分を集取し且つ濃縮
すると10−〔β−（ブロモ）エチルチオ〕ジベンズ
〔ｂ，ｆ〕オキセピンである白色固体分（m.p.106
〜107℃）が残留する。 C₁₆H₁₃BrOSとしての元素分析結果は次の通り
である。 Ｃ Ｈ Ｓ Br 計算値 57.66％ 3.93％ 9.62％ 23.98％ 実測値 58.38％ 3.89％ 9.84％ 24.12％ 実施例 10 クロロホルム10ml中臭化シアン0.36ｇおよび炭
酸カリウム2.28ｇの撹拌溶液にクロロホルム20ml
中10−〔β−（ジメチルアミノ）エチルチオ〕ジベ
ンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン（実施例８参照）1.0
ｇの溶液を滴加する。全部加えたのちこの反応混
合物を実施例９に従つて処理する。カラムクロマ
トグラフイーを行ない中間の溶出分を集取し、且
つ濃縮すると10−〔β−（Ｎ−シアノ−Ｎ−メチル
アミノ）エチルチオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセ
ピンである白色生成物（m.p.54〜56℃）が残留す
る。 C₁₈H₁₆N₂OSとしての元素分析結果は次のとお
りである。 Ｃ Ｈ 計算値 70.10％ 5.23％ 実測値 69.99％ 5.28％ 実施例 11 氷酢酸10ml中10，11−ジヒドロ−10−オキソジ
ベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン2.0ｇ、β−ジイソ
プロピルアミノエチルチオール塩酸塩3.76ｇおよ
び三弗化硼素エーテル化物８mlの溶液を実施例７
に従つて処理すると黄色油状物が製造される。こ
の油状物をクロロホルム中の５％メタノールを溶
出剤としてシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付す。クロマトグラフイーにより得られた油状
物はこすることにより固化し、10−〔β−（ジイソ
プロピルアミノ）エチルチオ〕ジベンズ〔ｂ，
ｆ〕オキセピンである淡黄色粉末（m.p.65〜66
℃）を与える。 C₂₂H₂₇NOSとしての元素分析結果次のとおり
である。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 74.74％ 7.70％ 3.96％ 実測値 74.95％ 7.71％ 4.06％ 実施例 12 ジメチルホルムアミド15ml中10−〔β−（ブロ
モ）エチルチオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン
（実施例９参照）1.14ｇ、モルホリン0.36ｇ、炭
酸水素ナトリウム0.92ｇおよび沃化カリウム0.93
ｇの混合物を60〜65℃に保ちながら16時間撹拌す
る。その後この混合物を水150mlに注ぎ、その二
相混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を
合し、且つ乾燥する。この乾燥したエーテル溶液
を過し、そして液を濃縮すると油状物が残留
し、それをクロロホルム中の５％メタノールを溶
出剤としてシリカゲルのカラムクロマトグラフイ
ーに付す。クロマトグラフイーにより得られた油
状物をその白色の蓚酸塩（m.p.181〜183℃）すな
わち10−〔β−（モルホリノ）エチルチオ〕ジベン
ズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン蓚酸塩に変換する。 C₂₀H₂₁NO₂S・C₂H₂O₄としての元素分析結果
は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 61.52％ 5.40％ 3.26％ 実測値 61.33％ 5.35％ 3.34％ 実施例 13 メチレンクロリド10ml中10−〔β−（ジメチルア
ミノ）エチルチオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピ
ン（実施例８の遊離塩基）2.08ｇの撹拌溶液にメ
チレンクロリド10ml中フエニルクロロホルメート
1.26ｇの溶液を滴加する。全部加えたのちこの反
応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、つぎに濃縮
すると油状残留物が残留する。この残留物をヘキ
サンで磨砕し、つぎに−20℃で冷却すると固体分
が得られる。この固体分をエーテル−ヘキサンの
混合物から再結晶すると10−〔β−（Ｎ−メチル−
Ｎ−フエノキシカルボニルアミノ）エチルチオ〕
ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピンである白色針状晶
（m.p.103〜103.5℃）が得られる。 C₂₄H₂₁NO₃Sとしての元素分析結果は次のとお
りである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 71.42％ 5.24％ 3.47％ 実測値 71.37％ 5.31％ 3.51％ 実施例 14 エチレングリコール40ml中10−〔β−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フエノキシカルボニルアミノ）エチルチ
オ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン（実施例13参
照）1.6ｇおよび水酸化カリウムのペレツト3.4ｇ
の撹拌されている懸濁物を150〜160℃で60分間加
熱する。この温度でさらに30分間撹拌を続行す
る。この混合物を冷却し、水で希釈し、そしてそ
の二相混合物を過剰のエーテルで抽出する。エー
テル抽出液を合し、水洗し、且つ溶媒を除去する
と透明な流動性の油状物が残留する。この油状物
をその蓚酸塩に変換し、そしてメタノールから再
結晶すると10−〔β−（メチルアミノ）エチルチ
オ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン蓚酸塩である
光沢を有する針状晶〔m.p.207〜208℃（分解）〕
が得られる。 C₁₇H₁₇NOS・C₂H₂O₄としての元素分析結果は
次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 61.11％ 5.12％ 3.75％ 実測値 60.85％ 5.14％ 3.78％ 実施例 15 ジメチルホルムアミド50ml中10−〔β−（メチル
アミノ）エチルチオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセ
ピン（実施例14の遊離塩基）1.82ｇ、シクロプロ
ピルメチルクロリド0.72ｇ、炭酸水素ナトリウム
1.93ｇおよび沃化カリウムの結晶数個の混合物を
80℃で16時間撹拌する。この反応混合物を放冷
し、過し、そして液を濃縮すると油状物が残
留し、それを蓚酸塩（m.p.137〜139℃）すなわち
10−〔β−（Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エチルチオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキ
セピン蓚酸塩に変換する。 C₂₁H₂₃NOS・C₂H₂O₄としての元素分析結果は
次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 64.61％ 5.89％ 3.28％ 実測値 64.80％ 5.96％ 3.24％ 実施例 16 ジメチルホルムアミド20ml中10−〔β−（メチル
アミノ）エチルチオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセ
ピン（実施例14の遊離塩基）1.5ｇ、沃化エチル
1.1ｇ、炭酸水素ナトリウム1.48ｇおよび沃化カ
リウム1.46ｇの混合物を80〜85℃で16時間撹拌す
る。この反応混合物を放冷し、そして水75mlで希
釈し、つぎにエーテル75mlずつで３回抽出する。
エーテル抽出液を合し、飽和の塩化ナトリウム溶
液75mlで洗浄し、つぎに乾燥する。この乾燥した
溶液を過し、且つ液を濃縮すると油状物が残
留する。この油状物を溶出剤としてエーテルを用
いてアルミナのカラムクロマトグラフイーに付
す。クロマトグラフイーにより得られた油状物を
その蓚酸塩に変換し、それをアセトン−エーテル
の混合物から再結晶すると白色の生成物（m.
p.126〜128℃）すなわち10−〔β−（Ｎ−エチル−
Ｎ−メチルアミノ）エチルチオ〕ジベンズ〔ｂ，
ｆ〕オキセピン蓚酸塩が得られる。 C₁₉H₂₁NOS・C₂H₂O₄としての元素分析結果は
次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 62.82％ 5.77％ 3.49％ 実測値 62.39％ 5.69％ 3.56％ 実施例 17 実施例16の操作において沃化エチルをプロパル
ギルブロミドで置き代えると、10−〔β−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−プロパルギルアミノ）エチルチオ〕ジ
ベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン蓚酸塩である白色固
体分（m.p.140〜142℃）が得られる。 C₂₀H₁₉NOS・C₂H₂O₄としての元素分析結果は
次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 64.21％ 5.14％ 3.40％ 実測値 64.49％ 5.22％ 3.41％ 実施例 18 酢酸５ml中のβ−ジエチルアミノエチルチオー
ル塩酸塩2.8ｇおよび三弗化硼素エーテル化物５
mlの温度０℃における混合物に氷酢酸６ml中２−
クロロ−10，11−ジヒドロ−11−ヒドロキシジベ
ンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン2.0ｇの溶液を滴加す
る。全部加えたのちこの反応混合物を０℃で20分
間、その後周囲温度で16時間撹拌する。この充分
に撹拌された混合物を20％水酸化ナトリウム溶液
50mlに０℃で徐々に加える。これを添加したのち
エーテルを加え、その二相混合物を過し、そし
て放置すると分離した層を形成する。水層をエー
テル50mlずつで２回抽出し、そしてエーテル抽出
液を上記の有機（エーテル）相と合する。この合
した溶液を順次に20％水酸化ナトリウム溶液40
ml、10％水酸化ナトリウム30ml、水50mlおよび飽
和塩化ナトリウム溶液30mlでそれぞれ１回ずつ洗
浄し、炭酸カリウムおよび水酸化カリウムのペレ
ツト上で乾燥すると油状物が残留する。この油状
物を５％メタノール−クロロホルムの混合物を用
いてシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付す
と精製された油状物が得られ、それをエーテルに
溶解し、且つエーテル性蓚酸溶液で処理すると対
応する蓚酸塩が得られ、それをアセトンから再結
晶すると２−クロロ−11−〔β−（ジエチルアミ
ノ）エチルチオ〕−10，11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｆ〕オキセピン蓚酸塩である白色粉末（m.
p.126.5゜〜128.5℃）が得られる。 C₂₀H₂₃ClNOS・C₂H₂O₄としての元素分析結果
は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値 58.60％ 5.59％ 3.11％ 7.86％ 実測値 58.68％ 5.78％ 2.95％ 8.27％ 実施例 19 氷酢酸13ml中10，11−ジヒドロ−10−ヒドロキ
シジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン2.5ｇ、γ−ジ
メチルアミノプロピルチオール塩酸塩3.7ｇの撹
拌された溶液に三弗化硼素エーテル化物８mlを加
える。この反応混合物を24時間放置し、つぎに冷
却された25％水酸化ナトリウム溶液50mlに注ぐ。
この塩基性混合物をエーテルで抽出し、エーテル
抽出液を合し、それを順次に20％水酸化ナトリウ
ム溶液および水で洗浄し、乾燥し且つ過し、そ
して液を蒸発させると油状物が残留する。この
油状物をクロロホルム中の５％メタノールを溶出
剤としてシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し、そして溶出液を蒸発させると精製された油
状物が残留し、それを10，11−ジヒドロ−10−
〔γ−（ジメチルアミノ）プロピルチオ〕ジベンズ
〔ｂ，ｆ〕オキセピンの白色顆粒状蓚酸塩（m.
p.179〜181℃）に変換する。 C₁₉H₂₂NOS・C₂H₂O₄としての元素分析結果は
次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 62.66％ 6.01％ 3.48％ 実測値 62.60％ 6.26％ 3.64％ 実施例 20 ジメチルホルムアミド15ml中10−（β−ブロモ
エチルチオ）−10，11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｆ〕オキセピン（実施例３参照）1.5ｇおよび沃
化カリウム1.0ｇの混合物にエチルアミンを５分
間吹きこむ。この反応混合物を放置して周囲温度
まで冷却し、そしてつぎに16時間撹拌する。氷水
を加え、その二相混合物をベンゼンで３回抽出
し、合したベンゼン抽出液を乾燥し、且つ蒸発乾
固すると粗生成物が残留し、それをアセトン中で
その蓚酸塩に変換する。この塩を90％エタノール
から再結晶すると10−〔β−（エチルアミノ）エチ
ルチオ〕−10，11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｆ〕
オキセピン蓚酸塩である無色プリズム晶〔m.
p.205〜207℃（分解）〕が得られる。 C₁₈H₂₁NOS・C₂H₂O₄としての元素分析結果は
次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 61.67％ 5.95％ 3.60％ 実測値 61.68％ 5.97％ 3.39％ 実施例 21 10，11−ジヒドロ−２−メチルチオ−11−オキ
ソジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン2.5ｇ、β−ジ
メチルアミノエチルチオール塩酸塩2.8ｇおよび
氷酢酸24mlの溶液を周囲温度で30分間撹拌し、そ
れに三弗化硼素エーテル化物８mlをさらに撹拌し
ながら加える。全部加えたのち撹拌を止め、そし
てその反応混合物を72時間放置し、つぎに氷水50
mlに加える。この希釈された混合物を10％水酸化
ナトリウム溶液で強アルカリ性にし、そしてその
強アルカリ性の混合物をエーテルで抽出する。合
したエーテル抽出液を乾燥し、且つ蒸発乾固する
と油状物が残留する。この油状物をクロロホルム
中の５％メタノールを溶出剤としてシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、そして所望の部
分を集取し且つ濃縮すると精製された油状物が残
留する。この油状物を白色顆粒状の蓚酸塩すなわ
ち11−〔β−（ジメチルアミノ）エチルチオ〕−２
−メチルチオジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン蓚酸
塩に変換する。 C₁₉H₂₁NOS₂・C₂H₂O₄としての元素分析結果
は次のとおりである。 Ｃ Ｈ 計算値 58.18％ 5.35％ 実測値 57.99％ 5.26％ 実施例 22 氷酢酸11ml中２−フルオロ−10，11−ジヒドロ
−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン1.0
ｇおよびジメチルアミノエタンチオール塩酸塩
1.2ｇの溶液に三弗化硼素エーテル化物3.3mlを加
える。全部加えたのちこの反応混合物を周囲温度
で64時間撹拌し、20％水酸化ナトリウムの０℃の
溶液25mlにそれを注ぎ、そしてその水性混合物を
エーテルで抽出する。合したエーテル抽出液を順
次に20％水酸化ナトリウムで２回、水で１回そし
て飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、つぎに
乾燥すると油状物が得られる。この油状物をクロ
ロホルム中５％メタノールの溶液を用いてシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフイーに付すと精製さ
れた油状物が得られ、それをエーテル性臭化水素
酸溶液で処理すると白色の沈殿が生成する。この
沈殿をエーテルで洗浄し、アセトンから再結晶す
ると２−フルオロ−11−〔β−（ジメチルアミノ）
エチルチオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン臭化
水素酸塩である白色粉末（m.p.197〜198.5℃）が
得られる。 C₁₈H₁₇FNOS・HBrとしての元素分析結果は
次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ Br 計算値 54.55％ 4.83％ 3.54％ 20.17％ 実測値 54.49％ 4.80％ 3.50％ 20.14％ 実施例22の出発物質である２−フルオロ−10，
11−ジヒドロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｆ〕オ
キセピンはつぎの反応順序により製造することが
できる。 ａ ヨード安息香酸147ｇおよび炭酸カリウム
45.5ｇにニトロベンゼン57mlを加える。この混
合物を撹拌下に160℃で40分間加熱する。その
加熱された混合物にさらに炭酸カリウム46.5ｇ
を加え、つぎに４−フルオロフエノール73.1
ｇ、炭酸カリウム46.5ｇおよび銅粉0.3ｇを
順々に加える。これらを加えたのちその混合物
を160℃で45分間撹拌し、そして得られた固体
分を０℃に冷却する。この冷却した固体分を水
100mlおよび6N塩酸220mlと混合する。その酸
性混合物を水で希釈して容量１にし、そして
つぎにクロロホルム450mlと混合する。この白
色固体分を別し、そしてクロロホルムおよび
水で洗浄する。その固体分を加熱したアセトン
に溶解し、冷却し且つ過すると白色結晶性の
生成物（m.p.146〜147℃）、２−（４−フルオロ
フエノキシ）安息香酸が残留する。 ｂ ２−（４−フルオロフエノキシ）安息香酸
3.28ｇに97％チオニルクロリド5.6mlを加える。
この反応混合物を蒸気浴上で10分間加熱し、つ
ぎに過剰のチオニルクロリドを減圧下に除去す
る。この残留した液体分を１，２−ジクロロエ
タン30mlに溶解し、そして１，２−ジクロロエ
タン５ml中塩化アルミニウム1.9ｇの混合物に
30分間かけて適加する。全部加えたのちこの反
応混合物を２時間還流下に撹拌し、そして周囲
温度で64時間放置する。その混合物を氷および
水150mlおよびエーテル120mlの混合物に注ぐ。
この二相混合物を紙で過し、且つ分離す
る。水層を集め、そしてエーテル（50mlずつ）
で２回抽出する。合したエーテル抽出液を順次
に飽和炭酸水素ナトリウム溶液25mlずつで２回
そして飽和塩化ナトリウム溶液25mlで１回洗浄
し、つぎに乾燥すると油状物が得られる。この
油状物をヘキサンで処理し、得られた溶液を傾
瀉により分離し、且つ蒸発させると鮮黄色の結
晶性固体分が残留する。この固体分をクロロホ
ルムを溶出剤としてシリカゲルのカラムクロマ
トグラフイーに付し、そしてシクロヘキサンか
ら再結晶すると２−フルオロ−10，11−ジヒド
ロ−11−オキソジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン
である黄白色の結晶性固体分（m.p.85.5〜87.5
℃）が得られる。 他の実施例の出発物質であるケトンは上記の操
作と同様の方法で製造することができる。 実施例 23 氷酢酸25ml中２−クロロ−10，11−ジヒドロ−
11−オキソジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン2.5ｇ
およびβ−ジメチルアミノエチルチオール塩酸塩
2.9ｇの溶液を周囲温度で30分間撹拌し、さらに
撹拌下に三弗化硼素エーテル化物５mlをその溶液
に加える。全部加えたのち撹拌を止め、そしてそ
の反応混合物を24時間放置する。この反応物を10
％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、そしてエ
ーテルで抽出する。この合したエーテル抽出液を
乾燥し、過しつぎに溶液を除去すると油状物が
残留する。この油状物をクロロホルム中の５％メ
タノールを溶出剤としてシリカゲルのカラムクロ
マトグラフイーに付すと精製された油状物が得ら
れ、それを白色の蓚酸塩（m.p.183〜184℃）すな
わち２−クロロ−11−〔β−（ジメチルアミノ）エ
チルチオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン蓚酸塩
に変換する。 C₁₈H₁₈ClNOS・C₂H₂O₄としての元素分析結果
は次のとおりである。 Ｃ Ｈ 計算値 56.93％ 4.78％ 実測値 56.67％ 4.70％ 実施例 24 10，11−ジヒドロ−２−（メチルチオ）−11−オ
キソジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン2.5ｇ、β−
ジエチルアミノエチルチオール塩酸塩3.33ｇおよ
び氷酢酸24mlの溶液を30分間撹拌し、それに三弗
化硼素エーテル化物８mlを加える。これを加えた
のちその反応混合物を72時間放置し、つぎにそれ
を氷水50mlに加える。この希釈された混合物を10
％水酸化ナトリウム溶液で強アルカリ性にし、つ
ぎにエーテルで抽出する。合したエーテル抽出液
を乾燥し、過し且つエーテルを蒸発除去すると
黄色油状物が残留する。この油状物をクロロホル
ム中の５％メタノールを溶出剤としてクロロホル
ム中のシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフ
イーに付すと精製された油状物が得られ、それを
臭化水素酸塩に変換し、それをアセトンから再結
晶するとm.p.184〜186℃の塩すなわち11−〔β−
（ジエチルアミノ）エチルチオ〕−２−（メチルチ
オ）ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン臭化水素酸塩
が得られる。 C₂₁H₂₅NOS₂・HBrとしての元素分析結果は次
のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 55.74％ 5.79％ 3.10％ 実測値 55.83％ 5.85％ 3.05％ 実施例 25 メチレンクロリド50ml中11−〔β−（ジメチルア
ミノ）エチルチオ〕−２−（メチルチオ）ジベンズ
〔ｂ，ｆ〕オキセピン（実施例21の遊離塩基）
11.3ｇおよび炭酸カリウム10.0ｇの撹拌されてい
る溶液にメチレンクロリド50ml中フエニルクロロ
ホルメート5.7ｇの溶液を滴加する。全部加えた
のちこの反応混合物を周囲温度で24時間撹拌し、
つぎに蒸発乾固する。残留物をエーテルで磨砕
し、そのエーテル溶液を順次に10％水酸化ナトリ
ウム溶液および水で洗浄し、乾燥し、過しそし
て液を蒸発乾固すると黄色油状物が残留する。
この油状物をメチレンクロリドを溶出剤として用
いてシリカゲルのクロマトグラフイーに付すると
精製された橙色油状物たる11−〔β−（Ｎ−メチル
−Ｎ−フエノキシカルボニルアミノ）エチルチ
オ〕−２−（メチルチオ）−ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オ
キセピンが得られる。 C₂₅H₂₃NO₃S₂としての元素分析結果は次のと
おりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 66.79％ 5.16％ 3.12％ 実測値 66.84％ 4.93％ 3.06％ 実施例 26 11−〔β−（Ｎ−メチル−Ｎ−フエノキシカルボ
ニル）アミノエチルチオ〕−２−（メチルチオ）−
ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン（実施例25参照）
8.3ｇ、エチレングリコール190mlおよび水酸化カ
リウム16ｇの混合物を155℃で30分間撹拌する。
この反応混合物を冷却し、つぎに氷水500mlに注
ぐ。この二相混合物をエーテル−ベンゼン（１：
１）混合物で抽出し、そして合した抽出液を水洗
し、且つ乾燥する。この乾燥した溶液を過し、
そして液を蒸発乾固すると油状物が残留する。
この油状物をマレイン酸塩に変換し、それをアセ
トンから再結晶するとm.p.160〜162℃の塩すなわ
ち11−〔β−（メチルアミノ）エチルチオ〕−２−
（メチルチオ）ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピンマ
レイン酸塩が残留する。 C₁₈H₁₉NOS₂・C₄H₄O₄としての元素分析結果
は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 59.30％ 5.20％ 3.14％ 実測値 59.40％ 5.23％ 3.08％ 実施例 27 ジメチルホルムアミド25ml中11−〔β−（メチル
アミノ）エチルチオ〕−２−（メチルチオ）ジベン
ズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン（実施例26の遊離塩基）
1.9ｇ、沃化エチル1.2ｇおよび炭酸水素ナトリウ
ム1.60ｇの反応溶液を72時間加熱撹拌する。この
溶液を水100mlで希釈し、そしてその二相混合物
をエーテルで抽出する。合したエーテル抽出液を
水洗し、乾燥し、つぎに過しそして液を蒸発
乾固すると油状物が残留する。この油状物を白色
の塩（m.p.112〜114℃）すなわち11−〔β−（エチ
ルメチルアミノ）エチルチオ〕−２−（メチルチ
オ）ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピンマレイン酸塩
に変換する。 C₂₀H₂₃NOS₂・C₄H₄O₄としての元素分析結果
は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 60.86％ 5.75％ 2.96％ 実測値 61.11％ 5.74％ 2.87％ 実施例 28および29 ２−フルオロ−11−〔β−（ジメチルアミノ）エ
チルチオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン（実施
例22の遊離塩基）および２−クロロ−10，11−ジ
ヒドロ−11−〔β−（ジメチルアミノ）エチルチ
オ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン（実施例６の
遊離塩基）を実施例25の操作に従つて処理する
と、それぞれ２−フルオロ−11−〔β−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フエノキシカルボニルアミノ）エチルチ
オ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン（実施例28）
および２−クロロ−10，11ジヒドロ−11−−〔β
−（Ｎ−メチル−Ｎ−フエノキシカルボニルアミ
ノ）エチルチオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン
（実施例29）が得られる。 C₂₄H₂₀FNO₃Sとしての元素分析（実施例28）
結果は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ Ｆ 計算値 68.40％ 4.78％ 3.32％ 4.51％ 実測値 68.25％ 4.85％ 3.28％ 4.80％ 実施例 30 エチレングリコール120ml中２−フルオロ−11
−〔β−（Ｎ−メチル−Ｎ−フエノキシカルボニル
アミノ）エチルチオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセ
ピン5.1ｇおよび水酸化カリウム10.6ｇの反応溶
液を80〜155℃で30分間、そしてつぎに155℃で30
分間加熱撹拌する。つぎにこの反応物を０℃で16
時間放置し、そして氷水350mlに注ぐ。この二相
混合物をエーテル−ベンゼン（１：１）混合物
125mlずつで３回抽出する。合した有機層を順次
に水で３回そして飽和塩化ナトリウム溶液で１回
洗浄し、つぎに乾燥すると透明な橙色油状物が残
留する。この油状物を沸騰しているヘキサンそれ
ぞれ50mlおよび0.25mlとともに２回撹拌し、そし
て傾瀉により残留物から分離すると黄色油状物が
得られる。この油状物をエーテル中でエーテル性
マレイン酸を用いて処理すると塩が得られ、それ
をメタノール−アセトン−エーテルの混合物から
再結晶すると２−フルオロ−11−〔β−（メチルア
ミノ）エチルチオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピ
ンマレイン酸塩である白色粉末（m.p.135.5〜136
℃）が得られる。 C₁₇H₁₆FNOS・C₄H₄O₄としての元素分析結果
は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ Ｆ 計算値 60.43％ 4.83％ 3.36％ 4.55％ 実測値 60.42％ 4.86％ 3.26％ 4.85％ 実施例 31 エチレングリコール80ml中２−クロロ−11−
〔β−（Ｎ−メチル−Ｎ−フエノキシカルボニルア
ミノ）エチルチオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピ
ン（実施例29参照）4.0ｇおよび水酸化カリウム
8.5ｇの反応混合物を155℃で30分間撹拌する。こ
の混合物を放冷し、且つ氷を加える。その混合物
をエーテルで抽出し、合したエーテル抽出液を乾
燥し、そしてエーテルを蒸発除去すると油状物が
残留する。この油状物をエーテル中でエーテル性
のマレイン酸を用いて処理し、得られた塩をメタ
ノール−エーテルの混合物から再結晶すると２−
クロロ−11−〔β−（メチルアミノ）エチルチオ〕
ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピンマレイン酸塩であ
る無色プリズム晶（m.p.153〜154℃）が得られ
る。 C₁₇H₁₆ClNOS・C₄H₄O₄としての元素分析結果
は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値 58.12％ 4.64％ 3.22％ 8.17％ 実測値 58.15％ 4.77％ 3.24％ 8.33％ 実施例 32 氷酢酸５ml中β−ジメチルアミノエタンチオー
ル塩酸塩1.1ｇおよび三弗化硼素エーテル化物2.8
mlの混合物に氷酢酸4.4ml中２−フルオロ−10，
11−ジヒドロ−11−ヒドロキシジベンズ〔ｂ，
ｆ〕オキセピン0.9ｇの溶液を滴加する。全部加
えたのちこの反応混合物を16時間撹拌し、つぎに
20％水酸化ナトリウム溶液30mlおよび氷の混合物
に注ぐ。この混合物をエーテルで抽出し、合した
エーテル抽出液を順次に20％水酸化ナトリウム溶
液で２回、水で１回、そして飽和塩化ナトリウム
溶液で１回洗浄する。洗浄した抽出液を乾燥する
と油状物が得られ、それをクロロホルム中の５％
メタノールを溶出剤として用いシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフイーに付すると精製された油状
物が得られる。この油状物をその蓚酸塩に変換
し、それをアセトンから再結晶すると２−フルオ
ロ−10，11−ジヒドロ−11−〔β−（ジメチルアミ
ノ）エチルチオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン
蓚酸塩である白色粉末（m.p.169〜170.5℃）が得
られる。 C₁₈H₂₀FNOS・C₂H₂O₄としての元素分析結果
は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ Ｆ 計算値 58.96％ 5.44％ 3.44％ 4.66％ 実測値 59.17％ 5.44％ 3.51％ 4.81％ 実施例 33 クロロホルム40ml中臭化シアン2.3ｇおよび炭
酸カリウム5.0ｇの混合物にクロロホルム85ml中
２−フルオロ−10，11−ジヒドロ−11−〔β−（ジ
メチルアミノ）エチルチオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕
オキセピン（実施例32の遊離塩基）4.8ｇの溶液
を50分間かけて少量ずつ加える。全部加えたのち
この混合物を20分間撹拌し、ついで過する。
液を蒸発させると油状物が残留し、それを沸騰ヘ
キサンで３回処理する。合したヘキサンを蒸発さ
せると油状物が残留し、それを溶出剤としてメチ
レンクロリドを用いてシリカゲルのカラムクロマ
トグラフイーに付し、そして冷却したヘキサンか
ら再結晶すると11−〔β−（ブロモ）エチルチオ〕
−２−フルオロ−10，11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｆ〕オキセピンである白色粉末（m.p.46〜
48℃）が得られる。 C₁₆H₁₄BrFOSとしての元素分析結果は次のと
おりである。 Ｃ Ｈ Br Ｆ 計算値 54.41％ 4.00％ 22.63％ 5.38％ 実測値 54.36％ 4.01％ 22.91％ 5.69％ 実施例 34 メチルアミンをジメチルスルホキシド10mlに５
分間吹きこむ。この溶液にジメチルスルホキシド
11ml中11−〔β−（ブロモエチル）チオ〕−２−フ
ルオロ−10，11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｆ〕オ
キセピン2.2ｇの溶液を滴加する。反応を完結さ
せるために充分なメチルアミンをその反応混合物
に吹きこむ。その後この反応混合物を64時間放置
する。この反応混合物を氷水125mlに注ぎ、そし
てその二相混合物をエーテルで３回抽出する。合
したエーテル抽出液を順次に水40mlずつで２回、
そして飽和塩化ナトリウム溶液10mlで１回洗浄
し、且つ乾燥すると油状物が得られる。この油状
物をエーテルに溶解し、そしてエーテル性マレイ
ン酸で処理し、塩を沈澱させ、それをアセトン−
エーテルの混合物から再結晶すると２−フルオロ
−10，11−ジヒドロ−11−〔β−（メチルアミノ）
エチルチオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピンマレ
イン酸塩である白色固体分（m.p.118〜119.5℃）
が得られる。 C₁₇H₁₈FNOS・C₄H₄O₄としての元素分析結果
は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ Ｆ 計算値 60.14％ 5.29％ 3.34％ 4.53％ 実測値 60.11％ 5.19％ 3.19％ 4.80％ 実施例 35 氷酢酸10ml中β−ジメチルアミノエチルチオー
ル塩酸塩2.8ｇおよび三弗化硼素エーテル化物７
mlの撹拌溶液に氷酢酸10ml中10，11−ジヒドロ−
11−ヒドロキシ−２−メチルチオジベンズ〔ｂ，
ｆ〕オキセピン2.5ｇの溶液を滴加する。全部加
えたのちこの反応混合物を24時間放置し、つぎに
冷却した25％水酸化ナトリウム溶液50mlに加え
る。この反応混合物をエーテルで抽出し、合した
エーテル抽出液を順次に20％水酸化ナトリウム溶
液および水で洗浄し且つ乾燥する。この乾燥した
溶液を過し、そして液を蒸発乾固すると油状
物が残留し、それをクロロホルムに溶解する。こ
のクロロホルム溶液を溶出剤としてクロロホルム
中の５％メタノールを用いてシリカゲルのカラム
クロマトグラフイーに付すると精製された油状物
が得られる。この生成された生成物をそのマレイ
ン酸塩すなわち10，11−ジヒドロ−11−〔β−（ジ
メチルアミノ）エチルチオ〕−２−（メチルチオ）
ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピンマレイン酸塩であ
る白色粉末（m.p.100〜102℃）に変換する。 C₁₉H₂₃NOS₂・C₄H₄O₄としての元素分析結果
は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 59.84％ 5.90％ 3.04％ 実測値 59.92％ 5.93％ 3.00％ 実施例 36 実施例35の操作によりβ−ジエチルアミノエチ
ルチオール塩酸塩を10，11−ジヒドロ−11−ヒド
ロキシ−２−メチルチオジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキ
セピンで処理すると油状物11−〔β−（ジエチルア
ミノ）エチルチオ〕−10，11−ジヒドロ−２−（メ
チルチオ）ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピンが得ら
れる。この油状物を溶出剤としてメチレンクロリ
ド中の５％メタノールを用いてシリカゲル−メチ
レンクロリドのカラムクロマトグラフイーに付し
その油状物を精製する。この精製された油状物は
その白色の蓚酸塩（m.p.118〜120℃）に変換され
る。 C₂₁H₂₇NOS₂・C₂H₂O₄としての元素分析結果
は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 59.58％ 6.31％ 3.02％ 実測値 59.30％ 6.32％ 2.93％ 実施例 37 10，11−ジヒドロ−11−〔β−（ジメチルアミ
ノ）エチルチオ〕−２−（メチルチオ）ジベンズ
〔ｂ，ｆ〕オキセピン（実施例35の遊離塩基）の
試料を実施例33の操作に従つて処理すると11−
（β−ブロモエチルチオ）−10，11−ジヒドロ−２
−（メチルチオ）ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン
が得られる。この油状物をヘキサンに溶解し、そ
してドライアイス／アセトン浴中で冷却してその
油状物を結晶化せしめ白色固体分（m.p.64〜66
℃）を得る。 C₁₇H₁₇BrOS₂としての元素分析結果は次のと
おりである。 Ｃ Ｈ Br 計算値 53.54％ 4.49％ 20.96％ 実測値 53.72％ 4.47％ 21.04％ 実施例 38 メタノール62ml中２−フルオロ−11−〔β−（ジ
メチルアミノ）エチルチオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕
オキセピン（実施例22の遊離塩基）2.0ｇの混合
物にマグネシウム削片6.1ｇを加える。この反応
物を周囲温度で保持するように充分に冷却してそ
の反応物を90分間撹拌する。このメタノール性混
合物を傾瀉により分離しつぎに冷却する。つぎに
その冷却された混合物を6N塩酸60mlの慎重な添
加により処理する。この酸性混合物を放置して周
囲温度まで昇温せしめ、つぎに水60mlで希釈し、
そしてその希釈された混合物をクロロホルムで抽
出する。合したクロロホルム抽出液を順次に10％
水酸化ナトリウム溶液80ml、水100mlおよび飽和
塩化ナトリウム溶液25mlで洗浄し且つ乾燥すると
黄色油状物が得られる。この油状物を熱ペンタン
30mlずつで３回抽出し、そして合したペンタン抽
出液を蒸発させるとさらに純粋な油状物が残留
し、それをエーテル中でエーテル性蓚酸を用いて
処理すると塩が沈殿する。この塩をエーテルで充
分に洗浄すると２−フルオロ−10，11−ジヒドロ
−11−〔β−（ジメチルアミノ）エチルチオ〕ジベ
ンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン蓚酸塩である白色固体
分（m.p.167〜169℃）が残留し、それは実施例32
に記載された生成物と同一である。 実施例 39 ジメチルホルムアミド15ml中11−〔β−（ブロ
モ）エチルチオ〕−10，11−ジヒドロ−２−（メチ
ルチオ）ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン（実施例
37参照）1.5ｇおよび沃化カリウム0.9ｇの溶液を
周囲温度で撹拌しながら、メチルアミノをその溶
液に５分間吹きこむ。全部加えたのちこの溶液を
16時間撹拌し、そして順次に氷水100mlに注ぎ、
ベンゼンで抽出し、且つ合したベンゼン抽出液を
乾燥する。この乾燥した溶液を過し、そしてつ
ぎに蒸発乾固すると黄色油状物が残留し、それを
マレイン酸塩に変換して顆粒状の粉末を得、それ
をメタノール−エーテルの混合物から再結晶する
とm.p.138〜140℃の生成物たる10，11−ジヒドロ
−11−〔β−（メチルアミノ）エチルチオ〕−２−
メチルチオジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピンマレイ
ン酸塩が得られる。 C₁₈H₂₁NOS₂・C₄H₄O₄としての元素分析結果
は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 59.04％ 5.63％ 3.13％ 実測値 58.83％ 5.43％ 2.90％ 実施例 40 ジメチルホルムアミド15ml中10−（β−ブロモ
エチルチオ）−10，11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｆ〕オキセピン（実施例３参照）2.6ｇの溶液に
メチルアミノを20分間吹きこむ。全部加えたのち
この反応混合物を周囲温度で16時間放置する。そ
の後氷水を加え、且つその二相混合物をエーテル
で３回抽出し、そして合したエーテル抽出液を水
洗する。このエーテル溶液を乾燥し、そして得ら
れた生成物をそのマレイン酸塩に変換する。この
塩をアセトン−エーテルの混合物から再結晶する
と10，11−ジヒドロ−10−〔β−（メチルアミノ）
エチルチオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピンマレ
イン酸塩であるプリズム晶（m.p.102〜104℃）が
得られる。 C₁₇H₁₉NOS・C₄H₄O₄としての元素分析結果は
次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 62.82％ 5.77％ 3.49％ 7.99％ 実測値 62.80％ 5.77％ 3.36％ 8.18％ 実施例 41 メチレンクロリド20ml中２−クロロ−10，11−
ジヒドロ−11−〔β−（ジメチルアミノ）エチルチ
オ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン（実施例６の
遊離塩基）、臭化シアン0.7ｇおよび炭酸カリウム
0.8ｇの混合物を周囲温度で４時間撹拌する。そ
の後この混合物を過し、且つ液を真空下に濃
縮すると粘稠な油状物が残留する。この油状物を
シリカゲルのクロマトグラフイーに付すと11−
（β−ブロモエチルチオ）−２−クロロ−10，11−
ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピンである淡
黄色油状物（Rf0.8）が残留する。 C₁₆H₁₄BrClOSとしての元素分析結果は次のと
おりである。 Ｃ Ｈ Ｓ 計算値 51.98％ 3.82％ 8.67％ 実測値 52.26％ 3.76％ 8.61％ 実施例 42 ジメチルホルムアミド20ml中11−〔β−（ブロ
モ）エチルチオ〕−２−クロロ−10，11−ジヒド
ロジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン（実施例41参
照）1.5ｇの溶液にメチルアミンを10分間通じる。
その後この溶液を周囲温度で16時間放置する。つ
ぎにこの溶液を蒸発乾固すると黄色油状残留物が
残留し、それを炭酸水素ナトリウムおよびエーテ
ルで平衡状態にする。エーテル相を集取し、つぎ
に乾燥し、そして真空下に濃縮すると透明な油状
物が残留し、それを結晶性のマレイン酸塩に変換
する。この塩をアセトン−エーテルの混合物から
再結晶すると２−クロロ−10，11−ジヒドロ−11
−〔β−（メチルアミノ）エチルチオ〕ジベンズ
〔ｂ，ｆ〕オキセピンマレイン酸塩である白色プ
リズム晶（m.p.138〜140℃）が得られる。 C₁₇H₁₈ClNOS・C₄H₄O₄としての元素分析結果
は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値 57.86％ 5.09％ 3.21％ 8.13％ 実測値 57.62％ 5.00％ 3.05％ 8.33％ 実施例 43 ａ ２−（４−メチルスルホニルフエノキシ）ベ
ンジルニトリル28.4ｇ、95％メタノール99ml、
85％水酸化カリウム15.2ｇおよび水25mlの溶液
を115℃で24時間撹拌する。その後この反応混
合物を濃縮すると油状物が得られる。この油状
物を水に溶解し、そしてその水性溶液をエーテ
ルで洗浄し、希塩酸で酸性にすると油状物が得
られる。この油状物をメチレンクロリドに溶解
し、そしてその溶液を順次に乾燥し、過し、
且つ濃縮乾固すると淡黄色固体分が残留する。
この固体分を溶出剤としてエーテル中の10％メ
タノールを用いてシリカゲル／エーテルのカラ
ムクロマトグラフイーに付すると生成物たる２
−（４−メチルスルホニルフエノキシ）フエニ
ル酢酸（m.p.125〜127℃）が得られる。 ｂ 窒素気流中２−（４−メチルスルホニルフエ
ノキシ）−フエニル酢酸1.0ｇおよびポリ燐酸10
mlの混合物を90〜100℃で２時間撹拌する。こ
の反応混合物を放冷し、つぎに氷水のスラリー
100mlに注ぐ。この水性溶液を20％水酸化ナト
リウムで塩基性にし、そしてメチレンクロリド
で抽出する。合した抽出液を乾燥し、つぎに蒸
発乾固すると油状物が残留する。この油状物を
メチレンクロリド中の２％メタノールを用いて
シリカゲル／メチレンクロリドのカラムクロマ
トグラフイーに付す。クロマトグラフイーによ
り得られた溶液を蒸発乾固すると油状物が残留
し、それは放置すると固化する。その固体分を
ペンタンで磨砕すると10，11−ジヒドロ−２−
メチルスルホニル−11−オキソジベンズ〔ｂ，
ｆ〕オキセピン（m.p.105〜106℃）が得られ
る。 ｃ 10，11−ジヒドロ−２−メチルスルホニル−
11−オキソジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン4.4
ｇ、ジメチルアミノエチルチオール塩酸塩4.3
ｇおよび氷酢酸37mlの撹拌溶液を三弗化硼素エ
ーテル化物15mlで処理する。その後この反応混
合物を冷却した10％水酸化ナトリウム溶液300
mlに注ぎ、そして得られた溶液をメチレンクロ
リドで抽出する。合した抽出液を水洗し、乾燥
し、つぎに過する。液を蒸発乾固すると油
状物が残留し、それを溶出剤としてメチレンク
ロリド中の２〜４％メタノールを用いてシリカ
ゲル／メチレンクロリドのクロマトグラフイー
に付す。クロマトグラフイーにより得られた溶
液を蒸発乾固し、得られた油状物を白色のマレ
イン酸塩（m.p.137〜139℃）すなわち11−〔（β
−メチルアミノ）エチルチオ〕−２−メチルス
ルホニルジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピンマレイ
ン酸塩に変換する。 C₁₉H₂₁NO₃S₂・C₄H₄O₄としての元素分析結
果は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 56.19％ 5.13％ 2.85％ 実測値 56.24％ 5.15％ 2.86％ 実施例 44 アリルアミン2.26ｇ、沃化カリウム0.25ｇ、炭
酸水素ナトリウム1.5ｇおよびジメチルスルホキ
シド（篩乾燥した）10mlからなる混合物にジメチ
ルスルホキシド（篩乾燥した）15ml中に溶解した
11−〔β−（ブロモエチル）チオ〕−２−フルオロ
−10，11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピ
ン3.50ｇの溶液を１分かけて加える。この反応混
合物を室温で３時間撹拌し次いで氷水250ml中に
注ぐ。この混合物を150mlずつのエーテルで３回
抽出する。エーテル抽出物を10mlずつの水で３
回、15mlの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し次いで過す
る。液をエーテル中のマレイン酸溶液で処理し
て塩を形成し、それをアセトン−エーテルから再
結晶して11−〔β−（アリルアミノ）エチルチオ〕
−２−フルオロ−10，11−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｆ〕オキセピンマレイン酸塩である白色結
晶粉末（m.p.100〜102℃）を得る。 C₁₉H₂FNOS・C₄H₄O₄としての元素分析結果
は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ Ｆ 計算値 62.01％ 5.42％ 3.15％ 4.27％ 実測値 61.94％ 5.17％ 2.82％ 4.21％ 実施例 45 シクロプロピルメチルアミン塩酸塩3.66ｇ、沃
化カリウム0.25ｇおよび炭酸水素ナトリウム1.5
ｇからなる混合物に篩乾燥したジメチルスルホキ
シド10mlを加える。この混合物を室温で１時間、
次に55℃で30分間撹拌し次いで室温に冷却する。
乾燥ジメチルスルホキシド100ml中に溶解した11
−〔β−（ブロモエチル）チオ〕−２−フルオロ−
10，11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン
3.00ｇの溶液を60秒かけて加え、反応混合物を１
時間撹拌する。さらに炭酸水素ナトリウム３ｇを
加え、その反応混合物を油浴中55〜60℃で17時間
そして75〜80℃で4.5時間撹拌する。反応混合物
を氷水250ml中に注ぎ、150mlずつのエーテルで３
回抽出する。エーテル溶液を60℃で蒸発させて過
剰のアミンを除去し次いで残留物をエーテル250
mlで希釈する。このエーテル溶液を100mlずつの
水で４回、25mlの飽和塩化ナトリウム溶液で１回
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し次いで
過して油状物2.82ｇを得る。この油状物をエーテ
ル中に溶解し、エーテル性マレイン酸で処理す
る。得られた塩をエーテルで洗浄し、次いでアセ
トン−エーテルから３回再結晶して11−〔β−（シ
クロプロピルメチルアミノ）エチルチオ〕−２−
フルオロ−10，11−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｆ〕
オキセピンマレイン酸塩である白色結晶粉末
（m.p.124〜125℃）を得る。 C₂₀H₂₂FNOS・C₄H₄O₄としての元素分析結果
は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ Ｆ 計算値 62.74％ 5.70％ 3.05％ 4.13％ 実測値 62.88％ 5.39％ 3.20％ 4.27％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ｛ただし式中、Ｘは水素であり、Ｙは水素、ハロ
   ゲン、C₁〜C₆アルキル、アルキルチオまたはC₁
   〜C₆アルキルスルホニルであり、Ｚはハロゲン
   または【式】〔ただし式中、R¹は水素、直鎖 状または分枝鎖状のC₁〜C₆アルキル、シアノ、
   シクロアルキル−C₁〜C₆アルキル（ただしその
   シクロアルキル環は３〜６個の炭素原子を含むも
   のとする）、式【式】のフエノキ シカルボニル、C₂〜C₆アルケニルまたはC₂〜C₆
   アルキニルであり、R²は直鎖状または分枝鎖状
   のC₁〜C₆アルキルまたはシクロアルキル−C₁〜
   C₆アルキル（ただしそのシクロアルキル環は３
   〜６個の炭素原子を含むものとする）であり、そ
   してR¹およびR²がそれらが結合している窒素原
   子と一緒になる場合には基R¹−Ｎ−R²はモルホ
   リノ、ピペラジニルまたはＮが置換されたピペラ
   ジニル（ただしそのＮ−置換基はC₁〜C₆のアル
   キルであるものとする）である複素環を形成す
   る〕であり、【式】は【式】または 【式】を意味し、そしてｎは２から４まで の整数である｝の化合物およびその生理学的に耐
   容しうる酸付加塩。 ２ ２−フルオロ−11−〔β−（メチルアミノ）エ
   チルチオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピンである
   前記第１項記載の化合物およびその生理学的に耐
   容しうる酸付加塩。 ３ 10−〔β−（メチルアミノ）エチルチオ〕ジベ
   ンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピンである前記第１項記載
   の化合物およびその生理学的に耐容しうる酸付加
   塩。 ４ 10，11−ジヒドロ−10−〔（β−ジメチルアミ
   ノ）エチルチオ〕ジベンズ〔ｂ，ｆ〕オキセピン
   である前記第１項記載の化合物およびその生理学
   的にに耐容しうる酸付加塩。 ５ ２−フルオロ−10，11−ジヒドロ−11−〔β
   −（ジメチルアミノ）エチルチオ〕ジベンズ〔ｂ，
   ｆ〕オキセピンである前記第１項記載の化合物お
   よびその生理学的に耐容しうる酸付加塩。 ６ 有効量のつぎの式 ｛ただし式中、Ｘは水素であり、Ｙは水素、ハロ
   ゲン、C₁〜C₆アルキル、アルキルチオまたはC₁
   〜C₆アルキルスルホニルであり、Ｚはハロゲン
   または【式】〔ただし式中、R¹は水素、直鎖 状または分枝鎖状のC₁〜C₆アルキル、シアノ、
   シクロアルキル−C₁〜C₆アルキル（ただしその
   シクロアルキル環は３〜６個の炭素原子を含むも
   のとする）、式【式】のフエノキ シカルボニル、C₂〜C₆アルケニルまたはC₂〜C₆
   アルキニルであり、R²は直鎖状または分枝鎖状
   のC₁〜C₆アルキルまたはシクロアルキル−C₁〜
   C₆アルキル（ただしそのシクロアルキル環は３
   〜６個の炭素原子を含むものとする）であり、そ
   してR¹およびR²がそれらが結合している窒素原
   子と一緒になる場合には基R¹−Ｎ−R²はモルホ
   リノ、ピペラジニルまたはＮが置換されたピペラ
   ジニル（ただしそのＮ−置換基はC₁〜C₆のアル
   キルであるものとする）である複数環を形成す
   る〕であり、【式】は【式】または 【式】を意味し、そしてｎは２から４まで の整数である｝の化合物および／またはその生理
   学的に耐容しうる酸付加塩並びにそれに対する薬
   学的に許容しうる担体から成る、哺乳動物の抑鬱
   症、疼痛または痙攣を治療するために有用な薬学
   的組成物。 ７ 式 ｛ただし式中、Ｘは水素であり、Ｙは水素、ハロ
   ゲン、C₁〜C₆アルキル、アルキルチオまたはC₁
   〜C₆アルキルスルホニルであり、Ｚはハロゲン
   または【式】〔ただし式中、R¹は水素、直鎖 状または分枝鎖状のC₁〜C₆アルキル、シアノ、
   シクロアルキル−C₁〜C₆アルキル（ただしその
   シクロアルキル環は３〜６個の炭素原子を含むも
   のとする）、式【式】のフエノキ シカルボニル、C₂〜C₆アルケニルまたはC₂〜C₆
   アルキニルであり、R²は直鎖状または分枝鎖状
   のC₁〜C₆アルキルまたはシクロアルキル−C₁〜
   C₆アルキル（ただし、そのシクロアルキル環は
   ３〜６個の炭素原子を含むものとする）であり、
   そしてR¹およびR²がそれらが結合している窒素
   原子と一緒になる場合には、基R¹−Ｎ−R²はモ
   ルホリノ、ピペラジニルまたはＮが置換されたピ
   ペラジニル（ただしそのＮ−置換基はC₁〜C₆の
   アルキルである）である複素環を形成する〕であ
   り、【式】は【式】または 【式】を意味し、そしてｎは２から４まで の整数である｝の化合物およびその生理学的に耐
   容しうる酸付加塩を製造するにあたり、 (a) 式 （ただし式中、ＸおよびＹは上記に定義された
   とおりであり、且つR³およびR⁴はそれぞれ
   別々に水素またはヒドロキシであるか、または
   R³およびR⁴が一緒になつて酸素を表わす）の
   化合物を触媒／脱水剤および溶媒の存在下に大
   約周囲温度から環流温度までの温度で式 （ただし式中、ｎは上記に定義されたとおりで
   あり、且つR¹およびR²は同一または異なりて
   それぞれ直鎖状または分枝鎖状のC₁〜C₆アル
   キルである）のアミノアルキルチオールと反応
   させて式 の化合物を製造し、 (b) 場合により式ａ（ただし式中、Ｘ、Ｙおよ
   びｎは式において定義されたとおりであり、
   R¹およびR²は上記に定義されたとおりであり、
   且つ【式】は【式】を意味する） の化合物を還元して式ａ（ただし式中、
   【式】は【式】を意味する）の化 合物を得、 (c) 場合により式ａ（ただし式中、R¹およびR²
   はそれぞれメチルである）の化合物をハロゲン
   化シアノと反応させて式 を有する化合物および式 （ただしｂおよびｃ式中、Ｘ、Ｙ、ｎおよ
   び【式】は式において定義されたとお りであり、且つhalはハロゲンである）を有す
   るもう一方の化合物から成る混合物を得、そし
   てそれら二種の化合物をそれぞれ単離し、 (d) 場合により式ｂの化合物を既知の方法で適
   当な非環状または環状アミンと反応させて式 〔ただし式中、Ｘ、Ｙ、ｎおよび【式】 は式において定義されたとおりであり、R¹
   は水素、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキ
   ル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アル
   ケニルまたは低級アルキニルであり、R²は直
   鎖状または分枝鎖状の低級アルキルまたはシク
   ロアルキル−低級アルキルであり、そしてR¹
   およびR²がそれらが結合している窒素原子と
   一緒になる場合には、基R¹−Ｎ−R²はピペラ
   ジニル、Ｎが置換されたピペラジニル（ただし
   そのＮ−置換基は低級アルキルである）または
   モルホリノである複素環を形成する〕の対応す
   る化合物を得、 (e) 場合により式ａ（ただし式中、Ｘ、Ｙ、ｎ
   および【式】は式において定義された とおりであり、且つR¹およびR²は同一または
   異なりてそれぞれ直鎖状または分枝鎖状のC₁
   〜C₆アルキルである）の化合物をフエニルク
   ロロホルメートと反応させて式ａ（ただし式
   中、Ｘ、Ｙ、【式】およびｎは式にお いて定義されたとおりであり、R¹はフエノキ
   シカルボニルであり、且つR²は直鎖状または
   分枝鎖状のC₁〜C₆アルキルである）の化合物
   を得、 (f) 場合により式ａ（ただし式中、Ｘ、Ｙ、
   【式】およびｎは式において定義され たとおりであり、R¹はフエノキシカルボニル
   であり、且つR²は直鎖状または分枝鎖状のC₁
   〜C₆アルキルである）の化合物を塩基と反応
   させて式ａ（ただし式中、Ｘ、Ｙ、
   【式】およびｎは式において定義され たとおりであり、R²は上記に定義されたとお
   りであり、且つR¹は水素である）の化合物を
   得、そして (g) 場合により式ａ（ただし式中、Ｘ、Ｙ、
   【式】およびｎは式において定義され たとおりであり、R¹は水素であり、且つR²は
   直鎖状または分枝鎖状のC₁〜C₆アルキルであ
   る）の化合物を直鎖状または分枝鎖状のC₁〜
   C₆アルキルハライド、C₂〜C₆アルケニルハラ
   イド、C₂〜C₆アルキニルハライドまたはシク
   ロアルキル−C₁〜C₆アルキルハライドと反応
   させて式ａ（ただし式中、Ｘ、Ｙ、
   【式】およびｎは式において定義され たとおりであり、R¹は直鎖状または分枝鎖状
   のC₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、C₂〜
   C₆アルキニルまたはシクロアルキル−C₁〜C₆
   アルキルであり、且つR²は上記に定義された
   とおりである）の化合物を得ることから成る、
   式を有する化合物およびその生理学的に耐容
   しうる酸付加塩の製造法。