KR810002069B1 - 아미노알킬티오디벤즈티에핀 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Description

아미노알킬티오디벤즈티에핀 화합물의 제조방법

본 발명은 항우울제, 진통제 및 진경제로 유용한 다음 구조식의 아미노알킬티오디벤즈틀에핀 및 생리적으로 무독한 그의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서

X 및 Y는 각각 같거나 다르게 수소, 할로겐, 트를플루오로메틸, 저급알콕시, 저급알킬, 저급알킬티오, 저급알킬설포닐, 저급알킬설피닐, 아미노 또는 니트로이고

Z는 할로겐 또는

이고 여기서

R¹는 수소, 직쇄 또는 측쇄 저급알킬, 시아노, 사이클로저급알킬 저급알킬(여기서 사이클로알킬환은 탄소수가 3내지 6이며 구조식

의 페녹시카보닐, 알콕시카보닐, 저급알케닐 또는 저급알키닐을 함유한다)이고

R²는 직쇄 또는 측쇄저급알킬 또는 사이클로알킬저급알킬(여기서 사이클로알킬환은 탄소수 3내지 6이다)이고

R¹및 R²가 질소원자와 함께 결합되어 있을 때 R¹-N-R²그룹은 복소환, 예를 들어 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디닐 또는 N-치환된 피페라지닐(여기서 N-치환체는 저급알킬이다)을 형성한다.

m은 0 또는 1이고

n은 2, 3 또는 4이다.

우리가 알고 있는 한, 본 발명에 따른 화합물은 지금까지 기술되거나 제안되지 않았다. 다음 구조식의 아메토클로태핀이 중추억제활성을 갖고 있음이 엠. 프로트비아등에 의해 발표되었다.

[참조 II Farmaco XXI 98 (1966)]

발명의 명칭이 ＂에놀성 에테르결합을 갖는 트리사이클릭 화합물의 제조방법＂인 일본특허원 제47-28998호는 다음 구조식 화합물 제법에 관한 것이다.

상기 구조식

A는 알킬이미노그룹, 옥시기, 티오그룹 또는 설포닐그룹이고

R¹은 알킬렌그룹이고

R²및 R³는 각각 알킬그룹이거나 또는 알킬이민을 통해서 또는 알킬이민을 통하지 않고 환상으로 결합한다.

그러나 본 발명에 따른 화합물은 종래의 화합물과는 다른 중요한 차이점을 가지며 따라서 제안되지도 않았다. 더우기 어떠한 문헌도 본 발명에 따른 화합물의 제법에 필요한 유일한 방법론에 대해 제안하지 않았다.

상기의 정의에서 ＂저급＂이란 말은 탄소수 6개까지를 함유하는 그룹을 뜻한다.

본 발명에 따른 약학적으로 무독한 산부가염을 제조하기 위한 유용한 산은 염화수소산, 취화수소산, 황산, 질산, 인산 및 과염소산과 같은 무기산과 타타른산, 시트르산, 아세트산, 석신산, 말레산, 푸마르산 및 옥살산과 같은 유기산을 포함한다.

본 발명에 따른 화합물은 다음의 몇가지 방법중 하나에 의해 제조된다. X, Y, Z, R¹, R², m 및 n은 상기 정의된 바와 같다. 단 예외는 있다.

[방법 A]

다음 구조식(IA)의 10, 11-디하이드로-10-하이드록시디벤즈[b, f]티에핀을 다음 구조식(II)의 아미노알킬티올과 반응시켜 본 발명에 따른 구조식(IIA) 화합물을 생성한다.

상기 구조식에서

R¹및 R²는 각각 같거나 다르게 직쇄 또는 측쇄 저급알킬이다.

상기 반응은 주위의 온도내지 환류온도에서 빙초산과 같은 적절한 용매의 존재내에서 보론트리플르오라이드에터레이트의 촉매/탈수제를 사용하여 수행한다.

[방법 B]

다음 구조식(IB)의 10, 11-디하이드로-10-옥소디벤즈[b, f]티에핀을 방법 A와 유사한 방법으로 처리하여 본 발명에 따른 다음 구조식(IIIB) 화합물을 수득한다.

[방법 C]

방법 A 또는 B에서 제조한 R¹및 R²가 각각 메틸인화합물을 적절한 용매 및 산제거제내에서 시아노겐브로마이드와 같은 시아노겐 할라이드로 처리하여 본 발명에 따른 다음 구조식(a)화합물과 (b)화합물의 혼합물을 수득한다.

상기 반응은 주위의 온도내지 환류온도에서 수행되며 이들 본 발명에 따른 2가지 화합물은 컬럼크로마토그래피로 분리하여 수집한다.

[방법 D]

방법 C에서 제조한 구조식(a)화합물을 공지의 방법에 따라 적절한 아민과 반응시켜 본 발명에 따른 상응하는 다음 구조식 화합물을 수득한다.

상기 구조식에서

R¹은 수소, 직쇄 또는 측쇄 저급알킬, 사이클로알킬, 저급알킬, 저급알케닐 또는 저급알키닐이고

R²는 직쇄 또는 측쇄 저급알킬이고

R¹및 R²가 질소원자와 함께 결합되어 있을때 R¹-N-R²그룹은 복소환, 예를들어 N-치환된 피페라지닐, 모르폴리노, 피페리디노 또는 피롤리디닐을 형성한다.

바람직한 방법은 주위의 온도내지 반응혼합물의 환류온도에서 디메틸포름아미드의 용매, 중탄산나트륨과 같은 산제거제 및 요오드화칼륨과 같은 반응개시제를 사용하여 수행한다.

[방법 E]

방법 A 또는 B에서 제조한 화합물을 25내지 125℃의 염화메틸렌 톨루엔 또는 벤젠과 같은 용매내에서 클로로포르메이트, 예를들어 알킬 또는 페닐 클로로포르메이트로 처리하여 Z가

이고 R¹이 알콕시 또는 페녹시 카보닐인 본 발명에 따른 상응하는 화합물을 수득한다.

[방법 F]

방법 E에서 제조한 화합물을 주위온도 내지 환류온도에서 물, 에탄올 또는 에틸렌 글리콜과 같은 용매내에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기로 처리하여 R¹이 수소인 본 발명에 따른 상응하는 화합물을 수득한다.

[방법 G]

방법 F에서 수득한 화합물을 상기반응에 대해 통상적인 조건하에서 직쇄 또는 측쇄 저급알킬할라이드 저급알키닐 할라이드 또는 사이클로알킬저급알킬 할라이드로 처리하여 R¹이 직쇄 또는 측쇄 저급알킬저급알케닐, 저급알키닐 또는 사이클로알킬저급알킬인 본 발명에 따른 상응하는 화합물을 수득한다. 바람직한 방법은 용매의 환류온도에서 디메틸포름아미드와 같은 용매, 중탄산나트륨과 같은 산제거제 및 요오드화칼륨과 같은 반응 개시제의 존재하에서 상기의 치환을 수행하는 것이다.

[방법 H]

상기의 방법에 따라 수득한 니트로그룹을 함유하는 화합물은 통상의 방법으로 환원시켜 상응하는 아미노 화합물을 제조한다.

숙력가에게 잘 알려진 바와 같이 상기 방법에 있어서 특수한 반응조건은 각 과정의 성분들의 작용에 의한다.

본 발명에 따른 화합물은 포유동물에서 우울증의 치료에 유용하다. 이것은 유용한 항우울제의 작용에 대한 표준분석에 의해 줘에서의 테트라베나진-유도성 우울증을 저해하는 능력이 있음이 증명되었다. [참고 Intternational Jurnal of Neuropharmacology 8, 73(1961)]

본 발명에 따른 화합물은 포유동물에서 페닐-P-퀴논으로 유도되는 고통을 경감시키는 능력으로 인해 진통제로서 더운 유용하다[줘에서의 뒤틀림 분석, 즉 무통증에 대한 표준분석을 사용, 참조 Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)]

본 발명에 따른 화합물은 또한 우드베리와 데이븐포트의 방법에 의해 증명되었듯이 포유동물에 있어서 진경제로 유용하다[참조 : Arch. Int. Pharmacdynam Vol 92, (1952) page 97-107]

이들 화합물은 하루에 체중 kg당 0.1내지 100mg의 양으로 투여될 때 상기의 약제학적 제제의 범주중 어느 하나로서 유용하다.

본 발명에 따른 화합물의 예로는 다음과 같다.

11-[γ-(디메틸아미노)프로필티오]-2-에틸설포닐-디벤즈[b, f] 티에핀;

11-[β-(브로모)에틸티오]-2-메톡시-10,11-디하이드로디벤즈[b, f] 티에핀;

2-에틸-11-[β-(메틸아미노)에틸티오] 디벤즈[b,f] 티에핀;

11-[β-(에틸메틸아미노)에틸티오]-2-메틸설피닐-디벤즈[b,f] 티에핀;

11-[β-(에틸메틸아미노)에틸티오]-2-(메틸티오디벤즈[b,f] 티에핀;

10,11-디하이드로-10-[β-(피페리디노)에틸티오]디벤즈[b,f] 티에핀;

10,11-디하이드로-10-[γ-(N-메틸피페라지노)-프로필티오]디벤즈[b,f] 티에핀;

10,11-디하이드로-10-[γ-(피페리디노)-n-부틸티오]디벤즈[b,f] 티에핀;

10-[β-(피롤리디노)에틸티오]디벤즈[b,f]-티에핀;

3-클로로-11-[β-(에틸메틸아미노)에틸티오]디벤즈-[b,f] 티에핀;

11-[β-(에틸아미노)에틸티오]-10,11-디하이드로-4-니트로디벤즈[b,f] 티에핀;

11-[β-(에틸아미노)에틸티오]-3-트리플루오로메틸-디벤즈[b,f] 티에핀;

2-아미노-11-[β-(에틸아미노)에틸티오]디벤즈-[b,f] 티에핀;

11-[β-(에틸아미노)에틸티오]-3-메톡시디벤즈-[b,f] 티에핀;

11-[β-(디에틸아미노)에틸티오]-2-n-프로필디벤즈[b,f] 티에핀;

11-[β-(메틸아미노)에틸티오]-3-메틸티오디벤즈-[b,f] 티에핀;

8-클로로-10,11-디하이드로-10-[β-(디메틸아미노)-에틸티오]-2-메틸디벤즈[b,f] 티에핀;

3-플루오로-11-[β-(메틸아미노)에틸티오]디벤즈-[b,f] 티에핀;

2-브로모-7-플루오로-11-[β-(디메틸아미노)에틸티오]디벤즈[b,f] 티에핀;

3-에틸-11-[β-(메틸아미노)에틸티오]디벤즈[b,f] 티에핀;

11-[β-(에틸아미노)에틸티오]-4-니트로디벤즈-[b,f] 티에핀;

2-메틸-11-[β-(N-메틸-N-메톡시카보닐아미노)-에틸티오]디벤즈[b,f] 티에핀;

10-[β-(N-사이클로프로필메틸-N-메틸아미노)에틸티오]디벤즈[b,f] 티에핀;

10-[β-(N-알릴-N-메틸아미노)에틸티오]-디벤즈[b,f] 티에핀;

10-[β-(N-메틸-N-프로파길아미노)에틸티오]-디벤즈[b,f] 티에핀;

본 발명에 따른 화합물의 효과량을 환자에게 여러가지 방법, 예를 들어 캅셀 또는 정제로 경구투여하거나 멸균용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여하거나 멸균용액의 형태로 정맥내투여한다. 그 자체로 유효한 최종생성물인 유리염기를 안정성, 결정화의 편리, 용해도의 증가 및 기타의 목적을 위해 약학적으로 무독한 부가염의 형태로 제형화하여 투여한다.

본 발명에 따른 활성 화합물을 비활성희석제 또는 식용담체와 함께 경구투여하거나, 젤라틴캅셀내에 충진 시키거나 정제로 압착시킨다. 치료적인 경구투여를 위해 본 발명에 따른 활성화합물을 부형제와 혼합하고 정제, 트로치, 캅셀, 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨하스, 츄잉검 및 기타 형태로 사용한다. 이들 제제는 적어도 0.5%의 활성 화합물을 함유하지만 특수형태에 준하여 변화하며 한단위의 무게의 4내지 70% 사이에서 편리하게 변화한다. 상기 조성내의 활성화합물의 양은 투여하기에 적절한 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성 및 제제는 경구투여의 제형이 1.0내지 300밀리그램의 활성 화합물을 함유하도록 제조된다.

정제, 환, 캅셀, 트로치 및 기타 제형은 다음의 성분을 함유한다. 미세한 결정성 셀룰로우즈, 트라가칸트검 또는 젤라혈과 같은 결합제, 전분 또는 락토오즈와 같은 부형제, 알긴산, 프리모겔, 옥수수전분등과 같은 붕해제, 마그네슘스테아레이트 또는 스테로텍스와 같은 윤활제, 콜로이드성 이산화 규소와 같은 활탁제 및 슈크로오즈 또는 시카린과 같은 감미제를 가하거나 박하, 메틸 살리실레이트와 같은 향미제 또는 오렌지 향미제등을 가하기도 한다. 투여의 제형이 캅셀일 때 상기의 물질외에도 지방유와 같은 액상담체를 함유하기도 한다. 그외의 다른 제형은 물리적인 투여형태를 개선하기 위한 다른 여러가지 물질, 예를 들어 코팅을 함유한다. 따라서 정제 또는 환을 서당, 쉘락 또는 다른 장용피제로 제피시킨다. 시럽은 활성 화합물외에도 감미제로서 슈크로오즈와 방부제, 염료, 착색제 및 향미제 등을 함유한다. 이들 여러 가지 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 그 투여량에 있어서 약학적으로 순수하여야 하며 비독성이어야 한다.

치료적인 비경구투여를 위해 본 발명에 따른 활성화합물을 용액 또는 현탁액내로 혼입시킨다. 이들 제제는 적어도 0.1%의 활성화합물을 함유하여야 하지만 그 무게의 0.5%내지 30%사이에서 변화한다. 상기 조성내의 활성화합물의 양은 투여에 적절한 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 비경구투여의 제형이 0.5 내지 100밀리그램의 활성 화합물을 함유하도록 제조된다.

용액 또는 현탁액은 또한 다음의 성분 즉 물과 같은 주사용 멸균희석제, 식염수, 불휘발성 오일, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌글리콜 또는 다른 합성용매, 벤질알코올 또는 메틸파라벤과 같은 항균성제제, 아스코르브산 또는 이아황산 나트륨과 같은 산화방지제, 에틸렌디아민테트라 아세트산과 같은 킬레이트화제, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충액 및 염화나트륨 또는 덱스트로오즈와 같이 독성을 조절하기 위한 제제등을 포함한다. 비경구용 제제는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰플일회용 주사기 또는 수회용 소병에 충진시킨다.

[실시예 1]

63ml의 보른 트리플루오라이드 에테레이트를 20.0g의 2-클로로-10,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,f] 티에핀, 21.8g의 β-디메틸아미노에탄티올 하이드로클로라이드 및 218ml의 빙초산의 혼합용액에 가한다. 첨가반응을 종료시킨 후 반응혼합물을 30분간 교반하고 48시간동안 방치한다. 그후 반응혼합물을 1200ml의 10% 수산화나트륨용액에 붓고 염기성화된 혼합물을 염화메틸렌으로 추출한다. 혼합한 반화메틸렌 획분을 물로 세척하고 건조시킨 후 여과하고 그 여액을 증발건조하여 적색오일을 얻는다. 상기 오일을 2내지 4% 메탄올을 염화메틸렌에 녹인 용액을 용출제로 하여 실리카겔/염화메틸렌 컬럼을 통해 컬럼크로마토그래피한다. 정제된 생성물을 2-클로로-11-[β-(디메틸아미노)에틸티오]-디벤즈[b,f] 티에핀 하이드로클로라이드의 염화수소염으로 전환시킨다.

C₁₈H₁₈ClNS₂HCl에 대한 원소분석

계산치 : 56.24% C, 4.98% H, 3.64% N

실측치 : 56.35% C, 5.17% H, 3.47% N

[실시예 2]

10,11-디하이드로-10-옥소디벤즈[b,f] 티에핀 시료를 실시예 1의 조작공정에 따라 처리하여 10-[β-(디메틸아미노)-에틸티오]디벤즈[b,f] 티에핀 하이드로클로라이드를 수득한다.

[실시예 3]

1.08g의 β-디메틸아미노에탄티올 하이드로 클로라이드와 2.5ml의 보론 트리플루오라이드 에테레이트의 혼합물에 8ml의 빙초산에 1.0g의 2-클로로-10,11-디하이드로-11-하이드록시스피로디벤즈[b,f] 티에핀을 녹인 용액을 적가한 후 반응혼합물을 주위의 온도에서 30분간 교반하고 24시간동안 방치시킨다. 그후 반응혼액을 50ml의 포화탄산나트륨의 빙용액에 붓고 에테르로 추출한다. 혼합한 에테르추출액을 탄산칼륨의 희석용액 및 물로 연이어 세척하고 건조, 여과 및 증발시킨다. 생성된 오일을 염화에틸렌에 5% 메틸알코올을 녹인용액을 용출제로 하여 실리카겔/염화메틸렌컬럼을 통해 크로마토그래피한 후 융점이 99내지 101℃인 2-클로로-10,11-디하이드로-11-[β-(디메틸아미노)-에틸티오]디벤즈[b,f] 티에핀 말리에이트의 말레산염으로 전환시킨다.

C₁₈H₂₀ClNS₂C₄H₄O₄에 대한 원소분석

계산치 : 56.70 : C, 5.19% H, 3.01% N

실측치 : 56.70 : C, 5.29% H, 3.03% N

[실시예 4]

실시예 3의 유기염기인 10-[β-(디메틸아미노)에틸티오]-디벤즈[b,f] 티에핀 시료를 실시예3의 조작공정으로 처리하여 10,11-디하이드로-10-[β-(디메틸아미노)에틸티오]디벤즈[b,f] 티에핀 하이드로클로라이드를 수득한다.

[실시예 5]

실시예 1의 유리염기인 2-클로로-11-[β-(디메틸아미노)-에틸티오]디벤즈[b,f] 티에핀 1.0g을 10ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 7ml의 염화메틸렌에 0.5g의 시어노겐 브로마이드 및 1.0g의 탄산칼륨을 녹여 교반시킨 용액에 적가한다. 그후 반응혼액을 방치시키면 4시간후에 반응이 종료된다. 반응종료 후 혼합물을 여과하고 상기 여액을 증발시켜 오일을 얻는다. 상기 오일을 염화메틸렌을 용출제로하는 실리카겔/염화메틸렌 컬럼을 통해 크로마토그래피한다. 얻은 획분을 증발건조시켜 2-클로로-11-[β-(N-시아노-N-메틸)아미노에틸티오]디벤즈[b,f] 티에핀의 황색오일을 수득한다.

C₁₈H₁₅ClN₂S₂에 대한 원소분석

계산치 : 60.23% C, 4.21% H, 7.81% N

실측치 : 60.62% C, 4.19% H, 7.75% N

[실시예 6]

20ml의 염화메틸렌에 0.50g의 페닐클로로포르메이트 및 0.2g의 중탄산나트륨을 녹여 교반시킨 용액에 실시예 1의 유기염기인 2-클로로-11-[β-(디메틸아미노)에틸티오]디벤즈-[b,f] 티에핀 0.95%을 10ml의 염화메틸렌에 녹인 용액을 적가한다. 그후 상기 반응용액을 25℃에서 24시간동안 교반시킨후 여과하고 25ml의 염화메틸렌으로 희석한 다음 10%의 수산화나트륨용액 및 물로 연이어 세척하고 건조 및 여과한다. 상기 여액을 증발시켜 황색오일을 얻은 후 염화메틸렌을 용출제로 하는 실리카겔/염화메틸렌컬럼을 통해 크로마토그래피한다. 정제된 생성물은 2-클로로-11-[β-(N-메틸-N-페녹시카보닐아미노)에틸티오]-디벤즈[b,f] 티에핀의 황색오일이다.

C₂₄H₂₀ClNO₂S₂에 대한 원소분석

계산치 : 63.49% C, 4.44% H, 3.09% N

실측치 : 63.76% C, 4.49% H, 2.90% N

상기와 유사한 방법으로 실시예 2의 유리염기인 10-[β-(디메틸아미노)에틸티오[b,f] 디에핀 시료를 처리하여 10-[β-(N-메틸-N-페녹시카보닐아미노]에틸티오]디벤즈[b,f] 티에핀을 수득한다.

[실시예 7]

실시예 6의 화합물인 2-클로로-11-[β-(N-메틸-N-페녹시카보닐아미노)에틸티오]디벤즈[b,f] 티에핀 5.6g, 에틸렌글리콜 127ml 및 수산화칼륨 10.8g의 혼합용액을 150내지 155℃에서 30분동안 교반한후 300ml의 빙수에 붓고 수성혼합물을 에테르-톨루엔(1:1) 혼합물로 추출한다. 이어서 합한 추출액을 물로 잘 세척하고 건조 및 여과한 후 상기 여액을 증발시켜 오렌지색 오일을 얻는다. 상기 오일을 염화수소산염으로 전환시키고 메탄올-아세톤-에테르 혼합물에서 재결정하여 융점이 194내지 196℃인 2-클로로-11-[β-(메틸아미노)에틸티오]디벤즈[b,f] 티에핀 하이드로클로라이드를 수득한다.

C₁₇H₁₆ClNS₂HCl에 대한 원소분석

계산치 : 55.13% C, 4.63% H, 3.78% N

실측치 : 55.28% C, 4.71% H, 3.93% N

상기와 유사한 방법으로 상기 화합물 10-[β-(N-메틸-N-페녹시카보닐아미노)에틸티오]디벤즈[b,f] 티에핀을 처리하여 10-[β-(메틸아미노)에틸티오]디벤즈[b,f] 티에핀 하이드로클로라이드를 수득한다.

[실시예 8]

10ml의 클로로포름에 실시예 3의 유리염기인 2-클로로-10,11-디하이드로-11-[β-디에틸아미노]에틸티오]디벤즈[b,f] 티에핀을 녹인 용액을, 5ml의 클로로포름에 화학량의 시아노겐 브로마이드와 과량의 탄산칼륨을 녹인 용액에 적가한다. 모두 첨가한 후 반응혼합물을 10분간 방치하고 여과한다. 여액을 농축 건조시켜 11-(β-브로모에틸티오)-2-클로로-10,11-디하이드로디벤즈[b,f] 티에핀 생성물을 수득한다.

[실시예 9]

15ml의 디메틸포름아미드에 실시예 8의 생성물인 2-클로로-11-(β-브로모에틸티오)-10,11-디하이드로벤즈[b,f] 티에핀 화학량과 N-메틸피페라진, 과량의 중탄산나트륨 및 1.0g의 요오드화칼륨의 혼합물을 녹인 용액을 80℃에서 16시간동안 교반한다. 상기 혼합물을 냉각시킨 후 물로 희석한다. 두가지상의 혼합물을 100ml의 에테르로 3차례 추출한 후 에테르 추출액을 합하고 과량의 2N 염산과 함께 격렬히 진탕시킨다. 산성용액을 염기성화하고 유리아민을 분리시킨 후 벤젠으로 추출한다. 벤젠용액을 건조시킨 후 진공하에서 벤젠을 제거하여 2-클로로-10,11-디하이드로-11-[β-(4-메틸피페라지닐-1-일)에틸티오]디벤즈[b,f] 티에핀의 생성물을 수득한다.

상기의 과정에서 N-메틸피페라진을 모르폴린으로 치환하여 2-클로로-10,11-디하이드로-11-(β-모르폴리노에틸티오)디벤즈[b,f] 티에핀을 수득한다.

[실시예 10 및 11]

β-디메틸아미노 탄티올 하이드로클로라이드를 각각 β-디이소프로필아미노에탄티올 하이드로클로라이드, β-디에틸아미노에탄티올 하이드로클로라이드로 치환하여 실시예 2의 조작과정에 따라 10-[β-디소프로필아미노)에틸티오]디벤즈[b,f] 티에핀 하이드로클로라이드(실시예 10), 10-[β-(디에틸아미노)에틸티오]디벤즈[b,f] 티에핀 하이드로클로라이드(실시예 11)를 수득한다.

[실시예 12]

a. 알코올-물의 혼합물에 화학량의 2-(4-메틸설포닐페닐티오)벤질 니트릴 및 85%의 수산화칼륨을 녹인 용액을 115℃에서 24시간동안 교반한 후 반응혼합물을 농축시켜 오일상으로 한다. 상기 오일을 물에 녹인후 수성용액을 에테르로 세척하고 희염산으로 산성화하여 다시 오일을 얻는다. 오일을 염화메틸렌에 녹인후 용액을 건조, 여과 및 농축건조시켜 생성물 2-(4-메틸설포닐페닐티오)페닐아세트산을 얻는다.

b. 1.0g의 2-(4-메틸설포닐페닐티오)페닐 아세트산 및 10ml의 폴리인산의 혼합물을 질소압하 90내지 100℃에서 2시간동안 교반하고 냉각시킨후 100ml의 빙수슬러리에 붓는다. 수용액을 20%의 수산화나트륨으로 염기성 화한후 염화메틸렌으로 추출한다. 합한 추출액은 건조 및 증발건조시켜 오일을 얻는다. 상기 오일을 염화메틸렌에 메탄올을 녹인 용액을 용출제로 하여 실리카겔 컬럼을 통해 크로마토그래피한다. 크로마토그래피용액을 증발 건조시켜 10,11-디하이드로-2-메틸설포닐-11-옥소디벤즈[b,f] 티에핀을 수득한다.

c. 37ml의 빙초산에 화학량의 10,11-디하이드로-2-메틸설포닐-11-옥소디벤즈[b,f] 티에핀 디메틸 아미노에탄티올 하이드로클로라이드 및 15ml의 보톤 트리플루오라이드 에테레이트를 녹인 용액을 반응이 완결될때까지 교반한다. 그후 반응혼합물을 300ml의 수산화나트륨의 냉용액에 붓고 염화메틸렌으로 상기 용액을 추출한다. 합한 추출액을 물로 세척하고 건조시킨 후 여과한다. 여액을 증발 건조시켜 오일을 얻은 후 메탄올 (2내지 4%을 염화메틸렌에 녹인 용액을 용출제로 하는 실리카겔염화메틸렌/컬럼을통해상기오일을 크로마토그래피 한다. 크로마토그래피용출액을 증발 건조시켜 11-[(β-디메틸아미노)에틸티오]-2-메틸설포닐디벤즈[b,f] 티에핀을 수득한다.

Claims (1)

1. 다음 구조식(II)의 10,11-디하이드로-10-하이드록시 디벤즈[b,f] 티에핀을 구조식

   

   의 화합물과 반응시키거나, 생성된 화합물을 시아노겐 할라이드로 처리하거나, 생성된 화합물을 아민과 반응시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(I)의 아미노알킬티오디벤즈티에핀 및 이들의 생리적으로 무독한 산부가염을 제조하는 방법.

   

   상기 구조식에서

   X와 Y는 서로 같거나 다른 것으로서 각각 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알콕시, 저급알킬, 저급알킬티오, 저급알킬설포닐, 저급알킬설피닐, 아미노 또는 니트로이며

   Z는 할로겐 또는

   

   이며

   R¹은 수소, 직쇄 또는 측쇄 저급알킬, 시아노, 사이클로알킬 저급알킬(여기서 사이클로알킬 환은 탄소원자를 3내지 6개포함) 구조식

   

   의 페녹시카보닐, 알콕시카보닐, 저급알케닐 또는 저급알키닐을 나타내며

   R²은 직쇄 또는 측쇄 저급알킬이며,

   R¹및 R²가 질소원자와 함께 결합되어 있을때 R¹-N-R²그룹은 복소환, 예를들어 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디닐 또는 N-치환된 피페라지닐(여기서 N-치환체는 저급알킬이다)이고

   m은 0 또는 1이고

   n은 2, 3 또는 4이고

   R은 산소 또는

   

   이다.