KR930004648B1 - 칼슘 효능 활성 및 α₁-길항 활성이 있는 1,4-디하이드로피리딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

칼슘 효능 활성 및 α₁-길항 활성이 있는 1,4-디하이드로피리딘 유도체
본 발명은 신규한 1,4-디하이드로피리딘, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 울혈성 심부전증(congestive heart failure)을 치료하기 위해 이를 사용하는 방법에 관한 것이며, 더욱 특히 본 발명은 칼슘 효능(calcium agonist) 활성 및 α1-길항 활성을 가지며, 칼슘 효능 활성 및 α1-길항 활성을 조합한 1,4-디하이드로피리딘에 관한 것이며, 이는 울혈성 심부전증의 치료에 유용하다.
본원은 공계류중인 미합중국 특허원 제892,293호(1986. 8. 4 출원)의 CIP이다.
지난 10년 동안, 디하이드로피리딘 칼슘 길항제는 고혈압 방지제 및 관상제(coronary agent)로서 사용될 수 있는 혈관 확장제 특성을 가진 널리 공지된 치료제였다. 좀더 최근에는, 구조를 조금 변형시켜 칼슘 길항제의 효과에 대해 정반대의 효과를 갖는 디하이드로피리딘을 제조할 수 있음이 밝혀졌다. 칼슘 길항제와 대조적으로, 베이 K 8644(Bay K 8644) 및 CGP 28392와 같은 디하이드로피리딘은 칼슘 이온의 유입을 촉진시키므로, 양성(positive)의 변력성(inotropic) 효과 및 혈관 수축신경(vasoconstrictor) 효과를 생성시킨다. 베이 K 8644는 CGP 28392보다 칼슘 효능제로서의 효능에 관해 10배 이상이다. 그러나, 베이 K 8644는 관상의 혈관 수축을 야기시키기 때문에 독성이 있으므로, 칼슘 유입 차단제의 작용을 확인하기 위한 치료 기구로서는 유용하지만 치료학적으로 심장 강장제로서는 유용하지 않다.
Figure kpo00001
디하이드로피리딘 칼슘 효능제 분야에 있어서 선행 문헌중 대표적인 것은 미합중국 특허 제4,248,873호(1981. 2. 3 허여), 공개된 유럽 특허원 제0071819호, 미합중국 특허 제4,537,881호(1985. 8. 27 허여) 및 미합중국 특허 제4,532,248호(1985. 7. 30 허여)이다. 참조 문헌에는 [참조 : M. Schram et al., Neture, 303, 535(1983) ; M. Schram et al., Arzneim-Forsch., 33, 1268(1983) ; P. Erne et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 118, 842(1984)]이 있다.
단일 분자구조 내에서 칼슘 효능 특성과 α1-아드레날린성 차단 특성을 조합시켜서 울혈성 심부전증의 치료를 위한 신규하고 매혹적인 원리를 제공한다. 이들 두가지 원리를 조합하여 명백한 혈관 확장 특성과 조합된 미소한 심장 자극 효과를 가진 심규한 종류의 심장 강장제를 제공한다. 통상적으로 디하이드로피리딘 칼슘 효능과 관련된 해로운 혈관 수축 특성은 말초 혈관계의 비대(dilation)를 야기시키는 α1-아드레날린성 차단 특성을 포함시킴으로써 최소화시킨다.
본 발명에 따라, 칼슘 채널 활성(channel activity) 및 α1-아드레날린성 차단 특성 모두를 소유하며, 울혈성 심부전증을 치료하는데 유용한 하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 1,4-디하이드로피리딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
Figure kpo00002
상기식에서,
Figure kpo00003
[여기서, Z 및 R5는 함께
Figure kpo00004
(여기서, t는 0 내지 6이다)을 형성한다]이고 ; R1및 R2는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 할로알킬, 탄소수 1 내지 4의 할로알콕시, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 할로겐, NO2, (CH2)q XR7, XCH2(C2-C9알케닐) R7또는 XCH2(C2-C9알키닐) R7이며, 단 R5가 CO2R7또는 COR7인 경우 이외에는 R1및 R2는 모두 수소가 아니며 ; R3는 독립적으로 NO2, 수소, CN 또는 CONH2이거나, R4와 함께
Figure kpo00005
을 형성하고 ; R4및 R6은 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬, CN, CH2OH 또는 CH2OCH2CH2NH2이며 ; R5는 독립적으로, R1및 R2가 (CH2)q XR7, XCH2(C2-C9알케닐) R7또는 XCH2(C2-C9알키닐) R7이외의 것일 경우 CO2R7또는 COR7이고, 또한 R1또는 R2중 하나가 (CH2)q XR7, XCH2(C2-C9알케닐) R7또는 XCH2-(C2-C9알키닐) R7인 경우 탄소수 1 내지 10의 알킬에스테르,
Figure kpo00006
또는 페닐-NHCO이거나, Z와 함께
Figure kpo00007
를 형성하고 ; R7은 -(A)r-NH-Y-Ar′ 또는
Figure kpo00008
중에서 선택되며 ; A는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐쇄이고 ; Ar′는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 할로알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 할로겐 및 NO2중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 페닐 ; 2-, 3- 또는 4-피리딘 ;
Figure kpo00009
또는
Figure kpo00010
이며 ; R8은 수소 또는 OCH3이고 ; R9는 수소, 할로겐, NO2, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며 ; X는 산소, 황 또는 NH이고 ; Y는 (CH2)q, (CH2)nO, (CH2)nNH 또는 (CH2)nS이며 ; n은 독립적으로 1, 2 또는 3이고 ; p는 0 내지 10이며 ; q는 0, 1 또는 2 이고 ; r은 1 내지 10이며 ; 단, (1) R5가 CO2R7이고 R7이
Figure kpo00011
인 경우이거나 R2가 (CH2)qXR7인 경우에는, p는 0일 수 없으며 (2) R5가 COR7인 경우에는, R7은
Figure kpo00012
이어야 하며, p는 0이어야 한다.
본 발명의 화합물은 광학 이성체로서 존재할 수 있으며, 효능 활성을 제공하는 각각의 광학 이성체 뿐만 아니라 이들 이성체들의 라세미 혼합물은 모두 본 발명의 범주내이다. 라세미 혼합물은 예를 들면, 광학 활성산으로 형성된 부분입체이성체성 염을 분리시킴과 같은 널리 공지된 기술에 의해 각각의 이성체로 분리시킨 다음, 다시 광학적으로 활성인 1,4-디하이드로피리딘으로 전환시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 적합한 약제학적 담체 및 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 울혈성 삼부전증을 치료하기 위하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 이 방법은 이후에 상세히 기술될 것이다.
바람직한 화합물은 (a) Ar이
Figure kpo00013
이거나 ; (b) R1및 R2중 하나가 수소이고 다른 하나는 염소, CF3, NO2, OCH3또는 OR7이며, R9가 수소 또는 할로겐이거나 ; (c) R3가 독립적으로 NO2이거나, R4와 함께
Figure kpo00014
을 형성하가나 (d) R4및 R 가 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 CH2OCH2CH2NH2이거나 ; (e) (i) R1및 R2가 (CH2)q XR7, XCH2-(C2-C9알케닐)R7또는 XCH2(C2-C9알키닐) R7이외의 것인 경우 R5가 CO2R7또는 COR7이며, (ii) R1및 R2중 하나가 OR7인 경우 R5가 탄소수 1 내지 10의 알킬 에스테르, NO2또는 페닐 NHCO이거나 ; (f) R7이 -(CH2)r-NH-(CH2)n-O-Ar′또는
Figure kpo00015
(여기서, Ar′는
Figure kpo00016
, 2-피리딘 또는 2,6-피리미딘이다)이거나 ; (g) R9가 수소 또는 할로겐이며, n, p, R4, R6및 R8은 상기 정의한 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 바람직한 화합물에 있어서 (a) R1및 R2중 하나가 OR7이고, 단 R5는 탄소수 1 내지 10의 알킬에스테르이거나 ; (b) R3가 NO2이거나 ; (c) R4및 R6가 모두 탄소수 1 내지 4의 알킬, 바람직하게는 CH3이거나 ; (d) R1및 R2가 모두 OR7과 같지 않은 경우, R5는 CO2R7[여기서, R7은
Figure kpo00017
2-피리딘 또는 2,6-피리미딘이다]이며 ; p 및 R8은 상기 정의한 바와 같은 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 다음과 같다 : (a) 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-5-니트로-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-[2-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]에스테르-3-피리딘카복실산
(b) 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[3-(2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)-에톡시)페닐]-5-니트로-메틸에스테르-3-피리딘카복실산
(c) 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)-에톡시)페닐]-5-니트로-메틸에스테르-3-피리딘카복실산
(d) 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)-에톡시)-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-5-니트로-메틸에스테르-3-피리딘카복실산
(e) 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로폭시)-페닐]-5-니트로-메틸에스테르-3-피리딘카복실산
(f) 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-5-니트로-4-[2-(4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐)-부톡시)페닐]-메틸에스테르-3-피리딘카복실산
(g) 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(5-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)펜톡실)페닐]-5-니트로-메틸에스테르-3-피리딘카복실산
(h) 1,4-디하이드로-4-[2-(10-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)-데실옥시)페닐]-5-니트로-메틸에스테르-3-피리딘카복실산
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 디하이드로 피리딘은 하기에 기술된 방법으로 제조할 수 있다. 이들 방법 모두에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Ar, Ar′, X, n, p 및 r은 상기 언급한 의미를 가짐을 이해한다. 방법 A 내지 E는 미합중국 특허 제4,448,964호(1984. 5. 15 허여)에 기술된 방법과 실질적으로 동일하다.
[방법 A]
Figure kpo00018
당해 방법은 문헌[참조 : H. Herbert Fox et al., J. Org. Chem., 16, 1259(1951)]에 기술된 공정을 사용하여 수행한다.
반응은 알콜성 용매(예 : 메탄올, 에탄올, i-프로판올, n-부탄올 등), 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔 등), 에테르(예 : 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산 등), 할로겐화 탄화수소(예 : 클로로포름, 사염화탄소 등), 비양성자성 극성용매(예 : 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO) 등) 등의 존재하에 실온 내지 200℃, 바람직하게는 60 내지 110℃ 범위의 온도에서 동몰비의 출발 화합물(Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅳ), 또는 (Ⅱ′), (Ⅲ′) 및 (Ⅳ′)의 혼합물 중에서 수행한다. 반응 혼합물로부터 목적하는 생성물의 분리는 통상적인 기술, 예를 들면, 여과, 농축, 추출, 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등에 의해 수행한다.
[방법 B]
Figure kpo00019
[참조문헌 : B. Loev, et al., J. Med. Chem., 17, 956(1974)]
반응은 용매의 존재하에 방법 A에 기술된 반응조건을 이용하여 동몰량 또는 과잉 몰량의 암모니아 가스 또는 이의 염으로 화합물(Ⅱ), (Ⅳ′) 및 (Ⅳ)의 동몰량 혼합물 중에서 수행한다.
[방법 C]
Figure kpo00020
당해 방법은 출발물질로서 일반식(Ⅴ) 및 (Ⅲ′)의 화합물 또는 일반식(Ⅲ) 및 (Ⅵ)의 화합물을 사용하여 문헌[참조 : M. Iwanami et al., Chem. Pharm. Bull., 27, 1426(1979)]에 기술된 공정에 따라 수행한다.
[방법 D]
Figure kpo00021
방법 D의 반응은 출발물질로서 화합물(Ⅴ) 및 (Ⅳ) 또는 화합물(Ⅵ) 및 (IV′)를 사용하여 동몰량 또는 과잉몰량의 가스상 암모니아 또는 이의 염으로 수행한다.
[방법 E]
Figure kpo00022
(여기서, R5는 CO2R7이다.)
[참조문헌 : T. Shibanuma et al., Chem. Pharm. Bull., 28, 2809(1980)]
방법 E의 반응은 적합한 용매중 -78 내지 100℃, 바람직하게는 -20 내지 10℃의 온도에서 1.0 : 0.9 내지 1.0 : 3.0 몰비의 화합물(Ⅶ) 및 (Ⅷ)의 화합물을 사용하여 수행한다. 반응 혼합물로부터 목적하는 생성물의 분리는 통상적인 기술, 예를 들면, 여과, 농축, 추출, 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등에 의해 수행한다.
[방법 F]
Figure kpo00023
당해 방법에 있어서, R10은 H2N-(CH2)r-Y-Ar 또는
Figure kpo00024
로서 정의되며 ; R11은 브롬, 염소, 요오드, 토실레이트(OTs), 메실레이트(OMs) 또는 트리플레이트(OTf)이다. 반응은 알콜(예 : 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 등), 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔 등), 할로겐화 탄화수소(예 : 클로로포름, 사염화탄소 등), 에테르(예 : THF, 디옥산 등), 또는 비양성자성 용매(예 : 아세토니트릴, DMF, DMSO 등)의 존재하 실온 내지 200℃, 바람직하게는 100 내지 150℃의 온도에서 화합물(Ⅸ) 및 (Ⅹ) 또는 화합물(XI) 및 (Ⅹ)을 1.0 : 1.0 내지 1.0 : 3.0의 몰비로 반응시킴으로써 수행한다. 반응혼합물로부터 목적하는 생성물의 분리는 통상적인 기술, 예를 들면, 여과, 농축, 추출, 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등에 의해 수행한다.
경로 c)에서 나타낸 바와 같이, 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 톨루엔 등), 할로겐화 탄화수소(예 : 디클로로메탄, 사염화탄소 등), 에테르(예 : THF, DME 등) 또는 비양성자성 용매(예 : 아세토니트릴, DMF 등)의 존재하 -20 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 25℃의 온도에서 화합물(XⅡ)을 염기(예 : 수소화나트륨 또는 수소화칼륨)와 1.0 : 1.0 내지 1.0 : 2.0의 몰비로 반응시킴으로써 음이온을 생성시킨다. 이어서, 이 음이온에 몰 당량 1 내지 20, 바람직하게는 2 내지 4의 화합물(XⅢ)을 가한다. 이 반응 혼합물을 실온 내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 150℃의 온도에서 교반시킨다. 반응 혼합물로부터 목적하는 생성물의 분리는 통상적인 기술, 예를 들면, 여과, 농축, 추출, 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등에 의해 수행한다. 화합물(Ⅸ)의 화합물(Ⅰ)로의 전환은 이 방법의 경로 a)에 기술되어 있다.
생성된 염기성 화합물을 당해 분야의 전문가에게 널리 공지된 무기산 또는 유기산과 반응시킴으로써 이를 상응하는 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 치료학적으로 유용한 산에는, 예를 들면, 무기산(예 : 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등) 또는 유기산(예 : 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 아소코르브산 등)이 포함된다.
[방법 G]
Figure kpo00025
반응도식 G의 경로 a)에 나타낸 바와 같이 R5가 COR7인 화합물을 제조하기 위해 일반식(Ⅶ)의 화합물을 방법 E에 기술된 방법과 유사한 방법으로 일반식
Figure kpo00026
의 적합한 아민으로 처리할 수 있다.
경로 b)에 나타낸 바와 같이, 카복실산(XⅣ)을 알릴성 알콜(XⅤ)로 환원시키는 반응은 적합한 용매중 -78 내지 100℃, 바람직하게는 -20 내지 15℃에서 환원제(예 : 보란, THF착물 등)를 1.0 : 1.0 내지 1.0 : 4.0의 몰비로 사용하여 수행한다. 반응 혼합물로부터 목적하는 생성물의 분리는 통상적인 기술, 예를 들면, 여과, 농축, 추출, 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등에 의해 수행한다.
알콜(XⅤ)의 화합물(XⅥ)로의 전환은 방법 F, 경로 c)에 기술된 방법을 이용하여 달성한다.
경로 c)에 나타낸 바와 같이, Z 및 R5가 함께
Figure kpo00027
와 같은 결합된 환을 형성하는 화합물의 제조는 DE 3235-221에 기술된 바와 같이 당해 분야의 전문가에게 널리 공지된 에스테르화 또는 락톤화 방법에 의해 수행한다. 반응은 에테르형 용매(예 : THF, 디옥산 등), 방향족 탄화수소(예 : 벤젠 또는 톨루엔), 할로겐화 탄화수소(예 : 사염화탄소 또는 클로로포름) 또는 비양성자성 용매(예 : 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등)중 -10 내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 120℃의 온도에서 수행한다.
본 발명의 화합물 및 이의 제조방법은 하기 실시예에 의해 추가로 이해될 수 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 이들 실시예에 있어서, 별도의 지시가 없는 한, 모든 온도는 ℃이며, 부 및 ％는 중량을 기준으로 한 것이다.
[실시예 1]
A : 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-5-니트로-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-(2-클로로에틸)에스테르-3-피리딘카복실산의 제조
무수 에탄올 200㎖ 중 3-트리플루오로메틸 벤즈알데히드 11.2g(62.4m㏖), 니트로아세톤 6.5g(62.4m㏖) 및 3-아미노-β-클로로에틸-아세토아세테이트 10g(62.4m㏖)의 혼합물을 질소하 실온에서 36시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 건조까지 농축시킨다. 조 고체 잔사를 컬럼 크로마토그래피(230 내지 440메쉬 실리카겔, 용출제 : 석유 에테르중 70％ 에테르 내지 100％ 에테르)에 의해 정제하여 순수한 생성물 11.1g(수율 43％)을 황색 결정성 화합물로서 수득한다.
1HNMR(CDCl3)δ : 2.32(s, 3H) ; 2.51(s, 3H) ; 3.62(t, 2H) ; 4.30(m, 2H) ; 5.45(s, 1H) ; 7.01(brs, 1H) ; 7.36(t, 1H) ; 7.45(d, 1H) ; 7.56(d, 1H) ; 7.59(s, 1H).
질량스펙트럼 m/e : 404.0737(M+, C16H16N2O4F3Cl에 대한 이론치 404.0750).
B : 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-5-니트릴-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-[2[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]에스테르-3-피리딘카복실산의 제조
n-부탄올 75㎖ 중 상기 클로라이드 3.38g(8.3m㏖), 중탄산나트륨 700㎎(8.3m㏖) 및 요오드화 칼륨 50㎎의 혼합물에 질소하 실온에서 1-(o-메톡시페닐)피페라진 1.93g(10.0m㏖)을 가한다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물에 포화 수성 NaCl 50㎖를 가한 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(EtOAc ; 4×50㎖)로 추출한다. 합한 유기용매를 황산마그네슘(MgSO4) 상에서 건조시키고 농축시켜서 담황색 고체 7.2g을 수득한 다음, 이를 섬광 컬럼 크로마토크래피(용출제 :석유 에테르 중 70％ 에테르 내지 100％ 에테르)로 정제하여 융점이 180 내지 183℃인 황색 결정성 생성물 3.42g(수율 74％)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3)δ: 2.36(s, 3H) ; 2.51(s, 3H) ; 2.64(m, 6H) ; 3.05(m, 4H) ; 3.86(s, 3H) ; 4.21(t, 2H) ; 5.47(s, 1H) ; 6.78-6.99(m, 5H) ; 7.26-7.55(m, 4H).
질량스펙트럼 m/e : 560.2217(M+, C28H31N4O5F3에 대한 이론치 560.2246).
[실시예 2]
1,4-디하이드로-2,6-디메틸-5-니트로-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-[2-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸]에스테르-3-피리딘카복실산의 제조
무수 메틸렌 클로라이드 19㎖ 중 산 1.5g(4.3m㏖)의 교반된 현탁액에 질소하 4℃에서 PCl51.01g(4.4m㏖)을 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. -15℃로 냉각시킨 후, 무수 메틸렌 클로라이드 5.4㎖ 중 4-(o-메톡시페닐)-1-피페라진에탄올 1.37g(5.8m㏖)의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 -15 내지 0℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 냉 포화 수성 탄산나트륨으로 세척한 다음 물로 세척한다. 유기상을 건조(MgSO4) 시킨 다음, 농축시킨다. 고체 잔사를 컬럼 크로마토그래피(용출제 : ErOAc중 20％ 헥산)에 의해 정제하여 황색 고체 1.0g을 수득한 다음, 이를 부틸 클로라이드/메탄올로 재결정화시켜서 융점이 125 내지 126℃인 생성물 790㎎(수율 33％)을 황색 결정성 화합물로서 수득한다.
1H NMR(CDCl3)δ: 2.33(s, 3H) ; 2.50(s, 3H) ; 2.50-2.70(m, 6H) ; 2.83-3.10(m, 4H) ; 3.86(s, 3H) ; 4.00-4.33(m, 2H) ; 5.97(s, 1H) ; 6.20(s, 1H), 6.77-7.00(m, 4H) ; 7.33-7.77(m, 4H).
실시예 1 및 2의 화합물들을 실시예 1 및/또는 2에 기술된 방법으로 제조되거나 제조될 수 있는 다른 화합물들과 함께 표 1에 수록한다.
[표 1a]
Figure kpo00028
[표 1b]
Figure kpo00029
[표 1c]
Figure kpo00030
a : NMR : (CDCl3)δ: 2.29(s, 3H) ; 2.45(s, 3H) ; 2.63(m, 6H) ; 3.03(m, 4H) ; 3.85(s, 3H) ; 4.20(t, 2H) ; 5.76(s, 1H) ; 6.83-7.41(m, 9H).
b : 질량스펙트럼 589.27(이론치 589.26 M+H).
c : 질량스펙트럼 589.28(이론치 589.26 M+H).
[실시예 58]
A : 1,4-디하이드로-2,6-디메틸[4-[2-(2-클로로에톡시) 페닐]-5-니트로-메틸에스테르-3-피리딘카복실산의 제조
디하이드로피리딘은 실시예 1-A에 기술된 방법에 의해 40％의 수율로 제조할 수 있다 ; 융점 212 내지 214℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 2.24(s, 3H) ; 2.47(s, 3H) ; 3.51(s, 3H) ; 3.90(t, J=5.73Hz, 2H) ; 4.21(m, 2H) ; 5.41(s, 13H) ; 6.87(t, J=7.31Hz, 1H) ; 6.93(d, J=8.28Hz, 1H) ; 7.10(d, J=8.74Hz, 1H), 7.17(t, J=7.45Hz, 1H) ; 9.50(br s , 1H).
B : 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-[4-[2-(2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에톡시]페닐]-5-니트로-메틸에스테르-3-피리딘카복실산의 제조
n-부탄올 150㎖ 중 상기 디하이드로피리딘 2.0g(5.46m㏖), 중탄산나트륨 458㎎(5.46m㏖) 및 요오드화칼륨 50㎎의 혼합물에 1-(o-메톡시페닐)피페라진 1.36g(7.09m㏖)을 가한다. 혼합물을 질소하에 밤새 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨후, 포화 수성 NaCl 100㎖를 가한다. 혼합물을 에테르(4×100㎖)로 추출한다. 합한 유기 용매를 건조(MgSO4) 시킨 다음 농축시킨다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(용출제 : EtOAc중 50％ 에테르)에 의해 정제하여 생성물 1.75g(수율 62％)을 황색 결정성 화합물로서 수득한다 ; 용점 185 내지 186℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ: 2.28(s, 3H) ; 2.51(s, 3H) ; 2.71(m, 6H) ; 3.02(m, 4H) ; 3.56(s, 3H) ; 3.81(s, 3H) ; 4.10(m, 2H) ; 5.49(s, 1H) ; 6.90-7.21(m, 8H); 9.52(brs, 1H).
[실시예 59]
A : 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(5-클로로펜톡시)페닐]-5-니트로-메틸 에스테르-3-피리딘카복실산의 제조
실시예 1-A에 기술된 방법에 의해 디하이드로피리딘을 32％의 수율(23.7g)로 제조한다 ; 융점 153 내지 155℃.
1H NMR(아세톤 d6)δ: 1.58(m, 2H) ; 1.80(m, 4H) ; 2.27(s, 3H) ; 2.47(s, 3H) ; 3.53(s, 3H) ; 3.67(t, 2H) ; 3.93(t, 2H) ; 5.52(s, 1H) ; 6.79(m, 2H), 7.10(m, 2H) ; 9.34(br s, 1H).
질량스펙트럼 m/e 565.32(M+, C31H40N4O6에 대한 이론치 565.30).
B : 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(5-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)펜톡실)-페닐]-5-니트로-메틸 에스테르-3-피리딘카복실산의 제조
실시예 1-B에 기술된 방법에 의해 생성물을 80％의 수율(8.5g)로 수득한다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.70(m, 6H) ; 2.26(s, 3H) ; 2.40(m, 2H) ; 2.45(s, 3H) ; 2.71(m, 4H) ; 3.12(m, 4H) ; 3.59(s, 3H) ; 3.85(s, 3H) ; 3.90(m, 2H), 5.57(s, 1H) ; 6.50-7.50(m, 9H).
질량스펙트럼 m/e 565.32(M+, C31H40N4O6에 대한 이론치 565.30).
[실시예 60]
A. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(4-클로로부톡시)페닐]-5-니트로-메틸에스테르-3-피리딘카복실산의 제조
실시예 1-A에 기술된 방법에 의해 디하이드로피리딘을 32％의 수율(2.5g)로 제조한다 ; 융점 183 내지 185℃
1H NMR(아세톤 d6)δ: 2.00(m, 2H) ; 2.31(s, 3H) ; 2.49(s, 3H) ; 3.56(s, 3H) ; 3.74(m, 2H) ; 4.02(m, 2H) ; 5.63(s, 1H) ; 7.00(m, 4H) ; 8.50(brs, 1H).
질량스펙트럼 m/e : 394.1271(M+, C19H23ClN2O5에 대한 이론치 394.1290).
B. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-5-니트로-4-[2-(4-(4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐)부톡시)페닐]메틸 에스테르-3-피리딘카복실산의 제조
실시예 58-B에 기술된 방법을 이용하여 생성물을 82％의 수율(1.5g)로 수득한다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.70(m, 4H) ; 2.25(s, 3H) ; 2.50(s, 3H) ; 2.57(m, 6H) ; 3.54(m, 4H) ; 3.59(s, 3H) ; 3.93(m, 2H) ; 5.58(s, 1H) ; 6.59(t, 2H) ; 6.80(t, 2H) ; 7.11(t, 1H) ; 7.27(d, 1H) ; 7.47(t, 1H) ; 7.85(s, 1H) ; 8.19(d, 2H).
질량스펙트럼 m/e : 523.27(M+, C27H34N6O5에 대한 이론치 523.27).
[실시예 61]
A. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(10-브로모데실옥시)페닐]-5-니트로-메틸 에스테르-3-피리딘카복실산의 제조
실시예 1-A에 기술된 방법에 의해 디하이드로피리딘을 27％의 수율(2.7g)로 제조한다 ; 융점 122 내지 125℃
1H NMR(아세톤 d6)δ: 1.35(m, 14H) ; 2.05(m, 2H) ; 2.29(s, 3H) ; 2.48(s, 3H) ; 3.56(s, 3H) ; 3.57(m, 2H) ; 3.95(t, 2H) ; 5.59(s, 1H) ; 6.73-7.30(m, 4H) ; 8.46(brs, 1H).
질량스펙트럼 m/e : 523.18(M+, C25H35BrN2O5에 대한 이론치 523.18).
B. 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(10-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)데실옥시)페닐]-5-니트로-메틸 에스테르-3-피리딘카복실산의 제조
실시예 58-B에 기술된 방법을 이용하여 생성물을 81％의 수율(1.7g)로 제조한다.
1H NMR(CDCl3)δ: 1.31(m, 16H) ; 2.26(s, 3H) ; 2.28(m, 2H) ; 2.44(s, 3H) ; 2.65(m, 4H) ; 3.11(m, 4H) ; 3.59(s, 3H) ; 3.85(s, 3H) ; 3.88(m, 2H) ; 5.60(s, 1H) ; 6.45(brs, 1H) ; 6.70-7.30(m, 8H).
질량스펙트럼 m/e : 635.46(M+, C36H50N4O6에 대한 이론치 635.38).
[실시예 62]
A. [4-[3-(3-클로로프로폭시)-페닐]]-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]-메틸에스테르-3-피리딘카복실산의 제조
문헌[참조 : S.D. Young, Synthesis, 617-618, 1984]에 기술된 방법에 의해 상응하는 4-아릴-2,6-디메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디메틸카복실레이트로부터 42％의 수율(0.42g)로 디하이드로피리딘 락톤을 제조한다.
1H NMR(CDCl3)δ: 2.18(t, 2H) ; 2.34(s, 3H) ; 3.58(s, 3H) ; 3.70(t, 2H) ; 4.05(t, 2H) ; 4.54(d, 2H) ; 4.84(s, 1H) ; 6.68(d, 1H) ; 6.80(d, 2H) ; 7.16(t, 1H) ; 8.18(brs, 1H).
B. [4-(3-(3-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)프로폭시))페닐]-2-메틸-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로푸로[3,4-b]-메틸에스테르-3-피리딘카복실산의 제조
이 생성물은 실시예 58-B에 기술된 방법과 동일한 방법에 의해 72％의 수율(0.55g)로 제조한다.
1H NMR(CDCl3)δ: 2.02(s, 3H) ; 2.60(m, 6H) ; 3.08(m, 4H) ; 3.55(s, 3H) ; 3.85(s, 3H) ; 4.0(t, 2H) ; 4.71(s, 2H) ; 4.80(s, 1H) ; 6.71(d, 1H) ; 6.91(m, 6H) ; 7.14(t, 1H) ; 9.37(brs, H).
표 2에 기록된 화합물들은 실시예 58 내지 62에 기술된 방법 및 그 앞에 기술된 방법을 이용하여 제조되거나 제조될 수 있다.
[표 2a]
Figure kpo00031
[표 2b]
Figure kpo00032
[표 2c]
Figure kpo00033
[표 2d]
Figure kpo00034
[표 2e]
Figure kpo00035
[표 2f]
Figure kpo00036
[표 2g]
Figure kpo00037
[표 2h]
Figure kpo00038
a NMR : (아세톤 d6) δ2.36(s, 3H), 2.54(s, 3H), 2.68(m, 4H), 2.78(t, 2H), 3.03(m, 4H), 3.65(s, 3H), 3.82(s, 3H), 4.10(t, 2H), 5.40(s, 1H), 6.75(m, 1H), 6.89(m, 6H), 7.15(t, 1H), 8.54(br s, 1H).
b NMR : (CDCl3) δ2.27(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.60-3.30(m, 10H), 3.63(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.07-4.23(m, 2H), 5.63(s, 1H), 6.71-7.01(m, 8H).
c 질량스펙트럼 : 551.4(M+H)
d 질량스펙트럼 : 567(M+H)
e NMR : (CDCl3)δ : 1.75(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.49(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.70(m, 4H), 3.15(m, 4H), 3.68(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.99(m, 2H), 5.41(s, 1H), 6.75(m, 1H), 6.90(m, 7H), 7.17(t, 1H)
f 질량스펙트럼 : 561.2746(이론치 561.2713)
g 질량스펙트럼 : 595(M+H)
h 질량스펙트럼 : m/e 580.99(이론치 581.30M+H)
i NMR : (CDCl3)δ : 1.58(m, 4H), 1.86(t, 2H), 2.25(s, 3H), 2.43(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.68(m, 4H), 3.11(m, 4H), 3.63(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.90(m, 2H), 5.62(s, 1H), 6.72(t, 1H), 6.90(m, 6H), 7.23(s, 1H).
j 질량스펙트럼 : m/e 609.34(이론치 609.33)
k 질량스펙트럼 : m/e 564.2999(이론치 564.2948)
l 질량스펙트럼 : 578(M+) ; 579(M+H)
m 질량스펙트럼 : m/e 611.3107(이론치 611.3107)
n 질량스펙트럼 : 522.27(이론치 522.27 M+H)
o NMR : (CDCl3)δ : 1.75(t, 3H), 2.00(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.60(m, 2H), 2.70(m, 4H), 3.14(m, 4H), 3.85(s, 3H), 4.00(t, 2H), 4.12(q, 2H), 5.38(s, 1H), 6.75(m, 1H), 6.90(m, 7H), 7.17(t, 1H).
p 질량스펙트럼 : 549.38(이론치 549.27 M+H)
q 질량스펙트럼 : 551.35(이론치 551.28 M+H)
r 질량스펙트럼 : 633.26(이론치 633.29 M+H)
s 질량스펙트럼 : 549.16(이론치 549.27 M+H)
t 질량스펙트럼 : 547.29(이론치 547.25 M+H)
u 질량스펙트럼 : 521.33(이론치 521.28 M+H)
v 질량스펙트럼 : 541.24(이론치 541.22 M+H)
w 질량스펙트럼 : 565.32(이론치 565.30 M+H)
x 질량스펙트럼 : 537.28(이론치 537.27 M+H)
y 질량스펙트럼 : 582.27(이론치 582.26 M+H)
z 질량스펙트럼 : 596.31(이론치 596.27 M+H)
aa NMR : (CDCl3)δ : 2.03(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.70(m, 6H), 3.10(m, 4H), 3.61(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.92(m, 2H), 5.18(s, 1H), 6.90(m, 5H), 7.45(bs, 1H), 7.60(m, 2H).
bb 질량스펙트럼 : 610.28(이론치 610.29 M+H)
cc 질량스펙트럼 : 633.24(이론치 633.22 M+H)
dd 질량스펙트럼 : 591.37(이론치 591.32 M+H)
ee 질량스펙트럼 : 599.29(이론치 599.26 M+H)
ff NMR : (CDCl3)δ : 1.35(s, 9H), 1.72(m, 4H), 2.25(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.50(m, 2H),2.68(m, 4H), 3.10(m, 4H), 3.90(s, 3H), 5.45(s, 1H), 6.90(m, 8H), 7.30(t, 1H).
gg 질량스펙트럼 : m/e 582.38(M+, C29H35N5O8에 대한 이론치 582.26
hh 질량스펙트럼 : m/e 596.43(M+, C36H37N5O8에 대한 이론치 596.27)
ii 질량스펙트럼 : m/e 610.19(M+, C31H39N5O8에 대한 이론치 610.29)
jj NMR : (CDCl3)δ : 2.30(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.69(m, 4H), 2.85(t, 3H), 3.60(s, 3H), 3.86(m, 4H), 4.12(t, 2H), 5.64(s, 1H), 6.50(m, 2H), 6.84(t, 2H), 7.13(m, 1H), 7.27(d, 1H), 8.32(d, 2H).
질량스펙트럼 : m/e 495.17(M+, C25H30N6O5에 대한 이론치 495.23)
kk NMR : (아세톤 d6)δ : 1.65(m, 4H), 1.85(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.51(s, 3H), 2.48(m, 6H), 3.54(s, 3H), 3.81(t, 4H), 3.97(t, 2H), 5.57(s, 1H), 6.53(t, 1H), 6.86(t, 1H), 6.90(d, 1H), 7.09(t, 1H), 7.22(d, 1H), 8.29(d, 2H), 8.86(br s, 1H), 질량스펙트럼 : m/e 537.34(M+, C28H36N6O5에 대한 이론치 537.26)
ll NMR : (CDCl3)δ : 1.92(t, 2H), 2.11(s, 3H), 2.56(m, 6H), 2.59(s, 3H), 3.82(m, 4H), 3.95(d, 2H), 5.43(s, 1H), 6.51(t, 1H), 6.73(d, 1H), 6.81(d, 2H), 7.01(t, 1H), 7.24(m, 2H), 7.56(d, 2H), 8.30(d, 2H), 9.03(br s, 1H), 9.32(br s, 1H).
mm NMR : (CDCl3)δ : 1.46(m, 6H), 1.62(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.56(m, 6H), 3.59(s, 3H), 3.86(m, 4H), 3.93(t, 2H), 5.62(s, 1H), 6.49(t, 1H), 6.81(t, 2H), 7.11(t, 1H), 7.28(d, 2H), 8.32(d, 2H).
nn NMR : (CDCl3)δ : 1.97(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.60(m, 6H), 3.11(m, 4H), 3.58(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.02(t, 2H), 4.57(s, 1H), 6.23(br s, 1H), 6.75-7.02(m, 7H), 7.20(t, 1H). 질량스펙트럼 : m/e 516.2736(C30H36N4O4에 대한 이론치 516.2736)
oo NMR : (아세톤 d3)δ : 1.87(m, 4H), 2.38(s, 3H), 2.70(m, 6H), 3.51(s, 3H), 3.60(t, 2H), 3.91(m, 4H), 4.73(s, 2H), 5.17(s, 1H), 6.53(t, 1H), 6.83(t, 2H), 7.16(m, 2H), 8.30(d, 2H), 8.72(br s, 1H).
pp NMR : (CDCl3)δ : 1.55(m, 4H), 1.83(m, 2H), 2.03(m, 2H), 2.45(t, 2H), 2.67(m, 4H), 2.97(t, 2H), 3.10(m, 4H), 3.58(s, 3H), 3.62(t, 2H), 3.83(s, 3H), 3.95(t, 2H), 4.69(ABq, 2H), 5.63(s, 1H), 6.86(m, 4H), 7.18(m, 4H), 8.65(br s, 1H). 질량스펙트럼 : m/e 624.14 M+, (C33H45N5O7에 대한 이론치 624.34)
qq NMR : (CDCl3)δ : 2.26(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.73(m, 4H), 2.93(m, 2H), 3.63(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.90(m, 4H), 4.16(t, 2H), 5.66(s, 1H), 6.48(t, 1H), 6.73(d, 1H), 6.87(m, 2H), 7.03(br s, 1H), 8.31(d, 2H). 질량스펙트럼 : m/e 525.36(M+, C26H32N6O6에 대한 이론치 525.25)
rr NMR : (CDCl3)δ : 1.74(m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.46(t, 2H), 2.66(m, 4H), 3.09(m, 4H), 3.56(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.94(t, 2H), 4.55(dd, 2H), 4.85(s, 1H), 6.59-7.50(m, 8H), 7.69(br s, 1H).
ss NMR : (CDCl3)δ : 1.73(m, 4H), 2.03(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.47(t, 2H), 2.67(m, 4H), 3.11(m, 4H), 3.57(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.97(t, 2H), 4.57(s, 1H), 6.30(br s, 1H), 6.80(m, 7H), 7.20(t, 1H).
tt NMR : (CDCl3)δ : 1.80(m, 4H), 1.97(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.50(t, 2H), 2.68(m, 4H), 3.11(m, 4H), 3.52(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.03(t, 2H), 5.09(s, 1H), 6.01(br s, 1H), 6.81-7.27(m, 8H).
uu NMR : (CDCl3)δ : 1.70(m, 4H), 2.00(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.50(m, 6H), 3.58(s, 3H), 3.82(t, 4H), 3.97(t, 2H), 4.56(s, 1H), 6.48(t, 1H), 6.80(m, 4H), 7.19(t, 1H), 8.30(d, 2H).
vv NMR : (CDCl3)δ : 1.97(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.58(m, 6H), 3.56(s, 3H), 3.84(t, 4H), 4.04(t, 2H), 4.57(s, 1H), 6.30(br s, 1H), 6.48(t, 1H), 6.80(m, 3H), 7.22(t, 1H), 8.31(d, 2H). 질량스펙트럼 : m/e 488.2502(C27H32N6O3에 대한 이론치 488.2536)
표 3의 화합물들은 방법 G의 경로 a) 및 b)에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다.
[표 3]
Figure kpo00039
표 4의 화합물들은 방법 G의 경로 c)에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
[표 4]
Figure kpo00040
Ar이 명세서에 기술된 방법으로 제조할 수 있는 페닐 이외의 것인 화합물의 몇몇 예가 표 5에 수록되어 있다.
[표 5]
Figure kpo00041
[효용(Utility)]
본 발명의 화합물은 Ca2+채널 활성, 바람직하게는 Ca2+효능제 활성 및 α1-길항 활성을 소유하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물의 이들 약리학적 특성은 하기 약리학적 실험으로 평가한다.
[α1-아드레노셉터(Adrenoceptor)에 대한 친화력의 측정]
[3H]-프라조신 결합 검정은 문헌[참조 : Timmermans P.B. M.W.M., Schoop. A.M.C., 및 Van Zwieten, P.A. : Biochem Pharmacol., 31, 889-905, 1982(1)]에 기술된 방법에 따라 수행한다. 반응 혼합물은 트리스 완충액중에 잠재적 치환체의 존재 또는 부재하에 부분적으로 정제된 래트 뇌막(α1-아드레노셉터의 공급원) 및 0.2nM의 [3H]-프라조신을 함유한다. 혼합물을 25℃에서 60분 동안 배양시킨 다음, 연속적으로 유리 섬유-필터를 통해 급신속히 여과시켜 종결시킨다. 필터중에 포획된 수용체-결합된 [3H]-프라조신을 신틸레이션 계수에 의해 정량한다. 총괄 특정 결합된 [3H]-프라조신의 50％ 치환을 제공하는 잠재적 치환체의 억제농도(IC50)는 α1-아드레노셉터에 대한 이러한 화합물의 친화력의 측정치로서 나타낸다.
[칼슘 채널에 대한 친화력의 측정]
[3H]-니트렌디핀 결합 검정은 문헌[참조 : G.T. Bolger et al., Biochem, Biophys, Res. Comm., 104, 1604-1069, 1982(1)]에 기술된 방법에 따라 수행한다. 반응 혼합물은 트리스 완충액중에 잠재적 치환체의 존재 또는 부재하에 래트 심장 마이크로좀(Ca2+채널의 공급원) 및 0.5nM의 [3H]-니트렌디핀을 함유한다. 혼합물을 25℃에서 60분 동안 배양한 다음, 연속하여 유리 섬유-필터를 통해 급속히 여과시켜 종결시킨다. 필터중에 포획된 막-결합된 [3H]-니트렌디핀을 신틸레이션 계수에 의해 정량한다. 총 특정 결합된 [3H]-니트렌디핀의 50％ 치환을 제공하는 잠재적 치환체의 억제 농도(IC50)는 Ca2+채널에 대한 이러한 화합물의 친화력의 측정치로서 나타낸다.
상기 두가지 시험관내 결점의 결과를 표 6에 요약한다.
[표 6a]
Figure kpo00042
기니아 피그 좌심실중 양성 변력성 효과(positive inotropic effect)에 대한 공정 성적표
기니아 피그를 경부 전좌시켜 죽인다. 좌심실을 제거한 다음, 37℃에서 유지되는 산화된 크렙스 중탄산염 용액을 함유하는 조직욕중 1gm 정지 장력에 배치시킨다. 좌심실을 1마이크로초의 지속 기간의 구형파동(square wave pulse)을 이용하여 2㎐에서 전기적으로 정조(pace)시킨다. 전압은 1.5×허용준위에 고정시킨다.
1시간 평형화시킨후 전개 장력(DT, gm)에 대한 대조값을 기록한다. 이어서, 시험 화합물을 누적 방법으로 최대 농도 10-4까지 욕에 가하여 농도-감응 곡선을 수득한다. 약물 효과가 플라토(plateau)에 도달한 후에 DT의 처리값을 수득하며, 각 농도에 대한 노출 시간은 5 내지 8분이다. 대조값으로부터 처리값의 변화율(％)은 시험 화합물의 각각의 농도에서 계산한다. 결과는 하기 표 7에 나타낸다.
[표 7]
Figure kpo00043
a EC50(M)=대조용 DT 이상 50％까지 DT를 증가시키는 농도.
b 고유 활성을 베이 K 8644에 대한 시험 화합물의 최대 효과의 비이며, ％로 나타낸다.
전술한 시험결과는 본 발명의 화합물이 울혈성 심부전증을 치료하는데 유용함을 제시한다.
[용량형]
본 발명의 화합물은 활성제를 포유동물의 신체중 약물의 작용 부위와 접촉시키는 방법으로 상기 결핍을 치료하기 위하여 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 약제, 즉 치료제 단독으로 또는 치료제의 배합물로 사용하기에 유용한 통상적인 방법으로 투여할 수 있다. 이들 화합물은 단독으로 투여할 수 있으나, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 관행을 기준으로 선택된 약제학적 담체와 함께 투여한다.
투여된 용량은 물론 용도 및 공지된 인자, 예를 들면, 특정 제제의 약리역학적 특성, 및 이의 투여 방식 및 경로 ; 환자의 연령, 건강 및 체중 ; 증상의 성질 및 정도, 동시 필요의 종류, 치료의 빈도, 및 목적하는 효과에 따라 다르다. 상기 질병을 치료하는데 사용하기 위하여, 활성 성분의 일일 용량은 약 50 내지 1000㎎ 일 수 있다.
투여에 적합한 용량형(조성물)은 단위당 활성 성분을 약 1 내지 약 100㎎ 함유한다. 이들 약제학적 조성물에 있어서, 활성성분은 통상적으로 조성물의 총중량을 기준으로 하여 약 0.5 내지 95중량％의 양으로 존재한다.
활성성분은 고체용량형(예 : 캡슐제, 정제 및 분제) 또는 액체용량형(예 : 엘릭시르, 시럽제 및 현탁제)로서 경구투여하거나 멸균, 액체용량형으로 비경구 투여할 수 있다. 또는, 정제, 겔, 페이스트, 첩제 또는 로렌지로써 설하 투여할 수 있다.
젤라틴 캡슐제는 활성성분 및 분말화된 담체(예 : 락토오즈, 전분, 셀룰로오즈 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등)을 함유한다. 유사한 희석제를 사용하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐제는 모두 오랜 기간에 걸쳐 약물의 연속 방출을 제공하기 위하여 지속성 방출 생성물로서 제조할 수 있다. 압축 정제는 불쾌한 맛을 차폐시키고 대기로부터 정제를 보고하기 위하여 당피복시키거나 필름 피복시킬 수 있거나, 위장관 내에서의 선택적 붕해를 위해 장피복시킬 수 있다.
경구투여를 위한 액체용량형은 환자 수용도를 증가시키기 위해 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다.
일반적으로, 비경구투여용 액제용으로 적합한 담체는 물, 적합한 오일, 생리식염수, 수성 덱스트로즈(글루코오즈), 및 관련된 당 용액 및 글리콜(예 : 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)이다. 바람직하게는, 비경구투여용 액제는 활성성분의 수용성 염, 적합한 안정화제 및 경우에 따라, 완충물질을 함유한다. 단독 또는 배합된 산화방지제(예 : 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산)는 적합한 안정화제이다. 또한, 시트르산 및 이의 염 및 나트륨 EDTA도 사용된다. 또한, 비경구 투여용 액제는 보존제(예 : 벤즈알코늄 클로아드, 메틸 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올)을 함유할 수 있다.
적합한 약제학적 담체는 당해 분야의 표준 참고서인 문헌[참조 : Remington′s Haramaceutical Sciences, A. Osol]에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물을 투여하기에 유용한 약제학적 용량형은 아래와 같이 설명할 수 있다 :
[캡슐제]
다수의 단위 캡슐제는 표준 두 조각의 경질 젤라틴 캡슐을 각각 분말화된 활성성분 100㎎, 락토오즈 150㎎, 셀룰로오즈 50㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 6㎎으로 충전시킴으로써 제조한다.
[연질 젤라틴 캡슐제]
소화성 오일(예 : 대두유, 면실유 또는 올리브유) 중 활성성분의 혼합물을 제조한 다음, 양성 대체 펌프를 사용하여 젤라틴 속으로 주입시쳐 활성성분 100㎎을 함유하는 연질 젤라틴 갭슐제를 제조한다.
[정제]
다수의 정제는 용량 단위가 활성성분 100㎎, 콜로이드성 이산화실리콘 0.2㎎, 마그네슘 스테아레이트 5㎎, 미세 결정성 셀룰로오즈 275㎎, 전분 11㎎ 및 락토오즈 98.8㎎을 함유하도록 하는 통상적인 방법에 의해 제조한다. 맛을 증가시키거나 흡수를 지연시키기 위하여 적당한 피복물을 적용시킬 수 있다.
[주사제]
주사에 의한 투여용으로 적합한 비경구 조성물은 10용적％의 포로필렌 글리콜중 활성성분 1.5중량％를 교반시킴으로써 제조한다. 주사하기 위하여 용액을 물로 체적화시킨 다음 멸균시킨다.
[현탁제]
각각 5㎖가 미분된 활성성분 100㎎, 나트륨 벤조 에이트 100㎎, 소르비톨 용액 1.0g, U.S.P., 및 바닐린 0.025㎖를 함유하도록 경구 투여용 수성 현탁제를 제조한다.

Claims (51)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00044
    상기 식에서,
    Figure kpo00045
    [여기서, Z 및 R5는 함께
    Figure kpo00046
    (여기서, t는 0 내지 6이다)을 형성한다]이고 ; R1및 R2는 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 할로알킬, 탄소수 1 내지 4의 할로알콕시, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 할로겐, NO2, (CH2)q XR7, XCH2(C2-C9알케닐) R7또는 XCH2(C2-C9알키닐) R7이며, 단 R5가 CO2R7또는 COR7인 경우 이외에는 R1및 R2는 모두 수소가 아니며 ; R3는 독립적으로 NO2, 수소, CN 또는 CONH2이거나, R4와 함께
    Figure kpo00047
    또는
    Figure kpo00048
    을 형성하고 ; R4및 R6은 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬, CN, CH2OH 또는 CH2OCH2CH2NH2이며 ; R5는 독립적으로, R1및 R2가 (CH2)q XR7, XCH2-(C2-C9알케닐) R7또는 XCH2(C2-C9알키닐) R7이외의 것인 경우에는 CO2R7또는 COR7이고, 또한 R1또는 R2중 하나가 (CH2)q XR7, XCH2-(C2-C9알케닐) R7또는 XCH2(C2-C9알키닐) R7인 경우에는 탄소수 1 내지 10의 알킬 에스테르,
    Figure kpo00049
    NO2또는 페닐 NHCO이거나, Z와 함께 -(CH2)t
    Figure kpo00050
    를 형성하고 ; R7은 -(A)r-NH-Y-Ar′ 또는
    Figure kpo00051
    중에서 선택되며 ; A는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 쇄이고 ; Ar′는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 할로알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 할로겐 및 NO2중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 페닐 ; 2-, 3- 또는 4-피리딘 ; 2,6-피리디민 ;
    Figure kpo00052
    ; 또는
    Figure kpo00053
    이며 ; R8은 수소 또는 OCH3이고 ; R9는 수소, 할로겐, NO2, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며 ; X는 산소, 황 또는 NH이고 ; Y는 (CH2)q, (CH2)nO, (CH2)nNH 또는 (CH2)nS이며 ; n은 독립적으로 1, 2 또는 3이고 ; p는 0 내지 10이며 ; q는 0, 1 또는 2 이고 ; R은 1 내지 10이며 ; 단, (1) R5가 CO2R7이고 R7이
    Figure kpo00054
    인 경우, 또는 R2가 (CH2)qXR7인 경우에는, p는 0일 수 없으며 ; (2) R5가 COR7인 경우에는 R7은
    Figure kpo00055
    이어야 하며, p는 0이어야 한다.
  2. 제1항에 있어서, Ar이
    Figure kpo00056
    (여기서, R1, R2및 R9는 제1항에서 정의한 바와 같다)인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1및 R2중 하나가 수소이고, 다른 하나가 염소, CF3, NO2, OCH3또는 OR7이며, R9가 수소 또는 할로겐인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3가 독립적으로 NO2이거나, R4와 함께
    Figure kpo00057
    을 형성하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R4및 R6이 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R5가 CO2R7또는 COR7이며, R1및 R2가 (CH2)qXR7, XCH2(C2-C9알케닐)R7또는 XCH2(C2-C9알키닐)R7이외의 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R5가 탄소수 1 내지 10의 알킬 에스테르, NO2또는 페닐 NHCO이며, R1또는 R2중 하나가 OR7인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R7이 -(CH2)r-NH(CH2)n-O-Ar′ 또는
    Figure kpo00058
    (여기서, Ar′는
    Figure kpo00059
    2-피리딘 또는 2,6-피리미딘이다)인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, R3이 독립적으로 NO2이거나, R4와 함께
    Figure kpo00060
    을 형성하고 ; R4및 R6이 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬이며 ; R5가 탄소수 1 내지 10의 알킬 에스테르, NO2또는 페닐 NHCO이고 ; R1또는 R2중 하나가 OR7이고, 다른 하나는 수소, 염소, CF3, NO2또는 OCH3이며 ; R9가 수소 또는 할로겐인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R7이 -(CH2)r-NH(CH2)n-O-Ar′ 또는
    Figure kpo00061
    (여기서, Ar′는
    Figure kpo00062
    2-피리딘 또는 2,6-피리미딘이다)인 화합물.
  11. 제2항에 있어서, R1및 R2중 하나가 수소이고, 다른 하나는 염소, CF3, NO2또는 OCH3이며 ; R9가 수소 또는 할로겐이고 ; R3가 독립적으로 NO2이거나, R4와 함께
    Figure kpo00063
    을 형성하며 : R4및 R6이 독립적으로 탄소수 1 내지 4의 알킬이고 ; R5가 CO2R7또는 COR7인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R7이 -(CH2)r-NH(CH2)n-O-Ar′ 또는
    Figure kpo00064
    (여기서, Ar′는
    Figure kpo00065
    2-피리딘 또는 2,6-피리미딘이다)인 화합물.
  13. 제10항에 있어서, R3이 NO2인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, R3이 NO2인 화합물.
  15. 제13항에 있어서, R5가 CO2CH3또는 NO2이며, R7이
    Figure kpo00066
    (여기서, Ar′는
    Figure kpo00067
    2-피리딘 또는 2,6-피리미딘이다)인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, R7이
    Figure kpo00068
    (여기서, Ar′는
    Figure kpo00069
    2-피리딘 또는 2,6-피리미딘이다)인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-5-니트로-4[3-(트리플루오로메틸)-1-피페라지닐]-에틸]에스테르-3-피리딘카복실산 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[3-(2-((4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐))에톡시)-페닐]-5-니트로-메틸 에스테르-3-피리딘카복실산인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(2-((4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐))에톡시)-페닐]-5-니트로-메틸 에스테르-3-피리딘카복실산인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(2-((4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐))에톡시)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-니트로-메틸에스테르-3-피리딘카복실산인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(3-((4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐))프로폭시)-페닐]-5-메틸 에스테르-3-피리딘카복실산인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-5-니트로-4-[2-(4-(4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐)-부톡시)페닐]-메틸에스테르-3-피리딘카복실산인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-[2-(5-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)펜톡실)-페닐]-5-니트로-메틸에스테르-3-피리딘카복실산인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 1,4-디하이드로-4-[2-(10-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)데실옥시)페닐]-5-니트로-메틸 에스테르-3-피리딘카복실산인 화합물.
  25. 필수적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  26. 필수적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 제2항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  27. 필수적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 제3항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  28. 필수적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 제4항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  29. 필수적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 제5항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  30. 필수적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 제6항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  31. 필수적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 제7항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  32. 필수적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 제8항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  33. 필수적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 제9항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  34. 필수적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 제10항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  35. 필수적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 제11항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  36. 필수적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 제12항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  37. 필수적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 제13항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  38. 필수적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 제14항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  39. 필수적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 제15항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  40. 필수적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 제16항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  41. 필수적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 제17항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  42. 필수적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 제18항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  43. 필수적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 제19항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  44. 필수적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 제20항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  45. 필수적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 제21항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  46. 필수적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 제22항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  47. 필수적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 제23항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  48. 필수적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 제24항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  49. 하기 일반식의 화합물을 R7OH 또는
    Figure kpo00070
    (여기서, R7, Ar′ 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다)와 접촉시킴을 특징으로 하여, R5가 CO2R7또는 COR7인 제1항의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00071
    상기식에서, Ar, R3, R4및 R6은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  50. 하기 일반식의 화합물을 H2N-(A)-Y-Ar′또는
    Figure kpo00072
    (여기서, A, Y, n 및 Ar′는 제1항에서 정의한 바와 같다)와 접촉시킴을 특징으로 하여, Ar이
    Figure kpo00073
    이고 R2가 (CH2)qXR7인 제1항의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00074
    상기식에서, R1, R3, R4, R5, R6, R9, X, A 및 r은 제1항에서 정의한 바와 같으며, R11은 브롬, 염소, 요오드, 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트이다.
  51. 하기 일반식의 화합물을 H2N-(A)-Y-Ar′ 또는
    Figure kpo00075
    (여기서, Y, Ar′, A 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다)와 접촉시킴을 특징으로 하여, R5가 CO2R7인 제1항의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00076
    상기식에서, Ar, R3, R4, R6및 r은 제1항에서 정의한 바와 같으며, R11은 브롬, 염소, 요오드, 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트이다.
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