PT1558580E - N-sulfonil-4-metilenoamino-3-hidróxi-2-piridonas - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "N-SULFONIL-4-METILENOAMINO-3-HIDRÓXI-2-PIRIDONAS"

CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a certas N-sulfonil-4-metilenoamino-3-hidróxi-2-piridonas que são úteis como microbicidas.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO A literatura química e médica descreve compostos que são conhecidos como antimicrobianos, isto é, que podem destruir microrganismos, como as bactérias, ou suprimir a sua proliferação ou reprodução. Por exemplo, estes antibacteriais e outros antimicrobianos são descritos em Antibioticsr Chemotherapeutics, and Antibacterial Agents for Disease Control (M. Grayson, editor, 1982) e E. Gale et al., The Molecular Basis of Antibiotic Action 2a edição (1981). 0 mecanismo de acção destes antibacteriais varia. Um mecanismo notável é o dos inibidores da aminopeptidase bacteriana (bMAP). A inibição de bMAP é um importante alvo terapêutico na área de agentes anti-infecciosos pois está envolvida na tradução de proteínas maduras e é conservada entre bactérias patogénicas conhecidas. Portanto, a inibição desta enzima poderia conduzir a agentes microbicidas de amplo espectro.

No entanto, muitas dessas tentativas para a produção de microbicidas aperfeiçoados produzem resultados duvidosos. Na verdade, são produzidos poucos microbicidas que sejam, de facto, clinicamente aceitáveis relativamente ao seu espectro de actividade, à sua capacidade de evitar a resistência microbiana e à sua farmacologia. Portanto, 2 existe uma necessidade continua de antimicrobianos de amplo espectro que sejam eficazes contra micróbios resistentes.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção apresenta compostos que são potentes inibidores da bMAP e que são eficazes no tratamento de infecções microbianas. Em particular, a presente invenção refere-se a compostos que têm uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula (I):

,0H 02S. \ (I)

Outro aspecto da invenção refere-se a métodos para uso dos compostos da fórmula (I) para tratamento de uma infecção microbiana num indivíduo que necessite desse tratamento.

Um outro aspecto apresenta métodos de fabrico de compostos da fórmula (I).

Todos os documentos citados são, em parte relevante, incorporados na presente invenção a título de referência; a citação de qualquer documento não é para ser interpretada como sendo um reconhecimento do estado da técnica relativo à presente invenção. 3 DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO I, Termos e definições:

Em seguida é apresentada uma lista das definições para os termos usados na presente invenção: "Acilo" ou "carbonilo" "é um radical formado pela remoção do hidróxi de um ácido carboxilico (isto é, R-C(=0)-). Os grupos acilo preferidos incluem (por exemplo) o acetilo, o formilo e o propionilo. "Alquilo" é uma cadeia de hidrocarbonetos saturada, que possui entre 1 a 15 átomos de carbono, de preferência entre 1 a 10 e, com mais preferência, entre 1 a 4 átomos de carbono. "Alceno" é uma cadeia de hidrocarbonetos com, pelo menos, uma (de preferência apenas uma) ligação dupla carbono-carbono e com 2 a 15 átomos de carbono, de preferência 2 a 10 e, com mais preferência, 2 a 4 átomos de carbono. "Alcino" é uma cadeia de hidrocarbonetos com, pelo menos, uma (de preferência apenas uma) ligação tripla carbono-carbono e com 2 a 15 átomos de carbono, de preferência 2 a 10 e, com mais preferência, 2 a 4 átomos de carbono. As cadeias alquilo, alceno e alcino (colectivamente denominadas "cadeias de hidrocarbonetos") podem ser lineares ou ramificadas, e podem ser não substituídas ou substituídas. As cadeias preferidas de alquilo, alceno e alcino ramificadas têm uma ou duas ramificações, de preferência uma ramificação. As cadeias preferidas são as de alquilo. As cadeias de hidrocarboneto de alquilo, alceno e alcino podem ser não substituídas ou substituídas, com 1 a 4 substituintes e, quando substituídas, as cadeias preferidas são mono-, di- ou tri-substituídas. As cadeias de hidrocarboneto de alquilo, alceno e alcino podem ser substituídas por halo, hidróxi, arilóxi (por exemplo, fenóxi), heteroarilóxi, acilóxi (por exemplo, acetóxi), 4 carbóxi, arilo (por exemplo, fenilo), heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirociclo, amino, amido, acilamino, ceto, tioceto, ciano ou qualquer combinação dos mesmos. Os grupos hidrocarboneto preferidos incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, vinilo, alilo, butenilo e exometilenilo.

Além disso, conforme mencionado neste documento, uma porção de alquilo, alceno ou alcino "inferior" (por exemplo, "alquilo inferior") é uma cadeia que contém de 1 a 6, de preferência de 1 a 4, átomos de carbono no caso de alquilo, e de 2 a 6, de preferência de 2 a 4, átomos de carbono no caso de alceno e alcino. "Alcóxi" é um radical de oxigénio que tem um substituinte de cadeia de hidrocarboneto, em que a cadeia de hidrocarboneto é um alquilo ou alquenilo (isto é, -0-alquilo ou -O-alquenilo). Os grupos alcóxi preferidos incluem (por exemplo) metóxi, etóxi, propóxi e alilóxi. "Arilo" é um anel aromático de hidrocarbonetos. Os anéis de arilo são sistemas de anel monocíclicos ou bicíclicos fundidos. Os anéis de arilo monocíclicos contêm 6 átomos de carbono. Os anéis de arilo monocíclicos também são chamados anéis de fenilo. Os anéis de arilo bicíclicos contêm 8 a 17 átomos de carbono, de preferência 9 a 12 átomos de carbono. Os anéis de arilo bicíclicos incluem sistemas de anel, em que um dos anéis é arilo e o outro anel é arilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo. Os anéis de arilo bicíclicos preferidos contêm anéis de 5, 6 ou 7 membros fundidos a anéis de 5, 6 ou 7 membros. Os anéis de arilo podem ser não substituídos ou substituídos por 1 a 4 substituintes no anel. 0 arilo pode ser substituído por halo, ciano, nitro, hidróxi, carbóxi, amino, acilamino, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, arilóxi, 5 alcóxi, heteroalquilóxi, carbamila, haloalquilo, metilenodióxi, heteroarilóxi ou qualquer combinação dos mesmos. Os anéis de arilo preferidos incluem naftilo, tolilo, xililo e fenilo. 0 radical de anel de arilo preferencial é o fenilo. "Arilóxi" é um radical de oxigénio com um substituinte de arilo (isto é, -O-arilo). Os grupos arilóxi preferidos incluem (por exemplo) fenóxi, naftilóxi, metoxifenóxi e metilenodioxifenóxi "Cicloalquilo" é um anel de hidrocarbonetos saturado ou insaturado. Os anéis de cicloalquilo não são aromáticos. Os anéis de cicloalquilo são monociclicos ou são sistemas de anel biciclicos fundidos, espiro ou de ponte. Os anéis de cicloalquilo monociclicos contêm cerca de 3 a cerca de 9 átomos de carbono, de preferência 3 a 7 átomos de carbono. Os anéis de cicloalquilo biciclicos contêm 7 a 17 átomos de carbono, de preferência 7 a 12 átomos de carbono. Os anéis de cicloalquilo biciclicos preferenciais contêm anéis de 4, 5, 6 ou 7 membros fundidos a anéis de 5, 6 ou 7 membros. Os anéis de cicloalquilo podem ser não substituídos ou substituídos por 1 a 4 substituintes. 0 cicloalquilo pode ser substituído por halo, ciano, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, ceto, hidróxi, carbóxi, amino, acilamino, arilóxi, heteroarilóxi ou qualquer combinação dos mesmos. Os anéis de cicloalquilo preferenciais incluem ciclopropilo, ciclopentilo e cicloexilo. "Halo" ou "halogénio" é flúor, cloro, bromo ou iodo. Os halos preferenciais são o flúor, o cloro e o bromo, sendo mais tipicamente preferido o cloro e o flúor, em especial o flúor. 6 "Haloalquilo" é um hidrocarboneto linear, ramificado ou cíclico substituído por um ou mais substituintes halo. São preferidos os haloalquilos em C1-C12, sendo mais preferidos os haloalquilos em 0χ-0ε e, ainda mais preferidos, os haloalquilos de C1-C3. Os substituintes de halo preferidos são flúor e cloro. 0 haloalquilo preferido é o trifluorometilo. "Heteroátomo" é um átomo de nitrogénio, enxofre ou oxigénio. Os grupos que contêm mais de um heteroátomo podem conter heteroátomos diferentes. "Heteroalquilo" é uma cadeia saturada ou insaturada que contém carbono e, pelo menos, um heteroátomo, sendo que dois heteroátomos jamais ficam adjacentes um ao outro. As cadeias de heteroalquilo contêm de 2 a 15 átomos membros (carbono e heteroátomos) na cadeia, de preferência de 2 a 10, com mais preferência de 2 a 5. Por exemplo, radicais alcóxi (isto é, -O-alquilo ou -O-heteroalquilo) estão incluídos em heteroalquilo. As cadeias de heteroalquilo podem ser lineares ou ramificadas. Os heteroalquilos ramificados preferidos têm uma ou duas ramificações, de preferência uma ramificação. Os heteroalquilos preferidos são saturados. Os heteroalquilos insaturados têm uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e/ou uma ou mais ligações triplas carbono-carbono. Os heteroalquilos insaturados preferidos têm uma ou duas ligações duplas ou uma ligação tripla, com mais preferência uma ligação dupla. As cadeias de heteroalquilo podem ser não substituídas ou substituídas por 1 a 4 substituintes. Os heteroalquilos substituídos preferidos são mono-, di- ou tri-substituídos. O heteroalquilo pode ser substituído por alquilo inferior, haloalquilo, halo, hidróxi, arilóxi, heteroarilóxi, acilóxi, carbóxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo monocíclico, 7 espirociclo, amino, acilamino, amido, ceto, tioceto, ciano ou qualquer combinação dos mesmos. "Heteroarilo" é um anel aromático que contém átomos de carbono ela cerca de 6 heteroátomos no anel. Os anéis de heteroarilo são sistemas de anel monociclicos ou biciclicos fundidos. Os anéis de heteroarilo monociclicos contêm cerca de 5 a cerca de 9 átomos membros (carbono e heteroátomos), de preferência 5 ou 6 átomos membros no anel. Os anéis de heteroarilo biciclicos contêm 8 a 17 átomos membros, de preferência 8 a 12 átomos membros no anel. Os anéis de heteroarilo biciclicos incluem sistemas de anel em que um anel é heteroarilo e o outro anel é arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo. Os sistemas de anel de heteroarilo biciclicos preferenciais contêm anéis de 5, 6 ou 7 membros fundidos a anéis de 5, 6 ou 7 membros. Os anéis de heteroarilo podem ser não substituídos ou substituídos por 1 a 4 substituintes. 0 heteroarilo pode ser substituído por halo, ciano, nitro, hidróxi, carbóxi, amino, acilamino, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi ou qualquer combinação dos mesmos. Os anéis de heteroarilo preferenciais incluem, mas não se limitam aos seguintes:

H H H

Furano Tiofeno Pirrol Pirazol Imidazol Oxazol Isoxazol

Isotiazol

N N

H

N-N

Tiazol 1,2,5-Tiadiazol 1,2,3-Triazol 1,3,4-Tiadiazol Furazan <) N 0 H ,N -N H ,N. N« > 'í-N H 1) N-N -Tiadiazol 1,2,4-Tiadiazol Benzotriazol 1,2,4-Triazol Tetrazol ο Ν ΛΝ Ν JX <\ -,Ν Ν-Ν ΛΝ-Ν Ν Ν Ν 1,2,4-Oxadiazol 1,3,4-Oxadiazol 1,2,3,4-Oxatriazol 1,2,3,4-Tiatriazol 1,2,3,5-Tiatriazol νΑν Ν 1,2,3,5-Oxatriazol

1,2,3-Triazino

1,2,4-Triazino

A

1,2,4,S-Têtrazino Dibenzofurano

X'N

γy ίΓ "N ^ f\L ^

Indol

Piridino Piridazino

Pi rimidino Pi razino 1, 3,5-Triazino Indolizino

Acridina

Fenazina 9 "Heteroarilóxi" é um radical de oxigénio que tem um substituinte heteroarilo (isto é, -O-heteroarilo) . Os grupos heteroarilóxi preferidos incluem (por exemplo) piridilóxi, furanilóxi, (tiofeno)óxi, (oxazol)óxi, (tiazol)óxi, (isoxazol)óxi, pirmidinilóxi, pirazinilóxi e benzotiazolilóxi. "Heterocicloalquilo" é um anel saturado ou insaturado que contém átomos de carbono ela cerca de 4 (de preferência 1 a 3) heteroátomos. Os anéis de heterocicloalquilo não são aromáticos. Os anéis de heterocicloalquilo são monociclicos ou são sistemas de anéis bicíclicos fundidos, em ponte ou espiro. Os anéis de heterocicloalquilo monociclicos contêm cerca de 3 a cerca de 9 átomos membros (carbono e heteroátomos), de preferência 5 a 7 átomos membros no anel. Os anéis de heterocicloalquilo bicíclicos contêm de 7 a 17 átomos membros, de preferência de 7 a 12 átomos membros no anel. Os anéis de heterocicloalquilo bicíclicos contêm cerca de 7 a cerca de 17 átomos de anel, de preferência de 7 a 12 átomos de anel. Os anéis de heterocicloalquilo bicíclicos podem ser sistemas de anel fundidos, espiro ou em ponte. Os anéis de heterocicloalquilo bicíclicos preferenciais contêm anéis de 5, 6 ou 7 membros fundidos a anéis de 5, 6 ou 7 membros. Os anéis de heterocicloalquilo podem ser não substituídos ou substituídos por 1 a 4 substituintes. 0 heterocicloalquilo pode ser substituído por halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, alcóxi, arilóxi ou qualquer combinação dos mesmos. Os substituintes preferidos do heterocicloalquilo incluem halo e haloalquilo. Os anéis de heterocicloalquilo preferidos incluem, mas não se limitam aos seguintes: 10 -ΝΗ

pO [>Η □> [j™ Oxirano Aziridina Oxetano Azetidina Tetraidrofurano Pirrolidina 3H-Indol

CNH 1, 3-Dioxolano 1,2-Ditiolano 1,3-Ditiolano 4,5-Di-hidroisoxasol 2,3-Di-hidroisozazol

O Q

4,5-Di-hidropirazol Imidazolidina Indolino 2H-Pirrol Fenoxazina 4H-Quinolizina

H rN'LyNH o.

Pirazolidina 2H-Pirano 3,4 Di -hidro-2H-pirano Tetra-hidropirano 2ff-Cromeno

O Cromona

H 0°

Cromano Piperidina Morfolina 4fí-l,3-Oxazina 6H-1,3-Oxazina

O

o 5,6-di-hidro-4£f-l, 3-oxazina 4H-3,1-benzoxazina Fenotiazina 1,3-Dioxano

C

0 c

Cefame Piperazina Hexaidroazepina 1,3-Ditiano 1,4-Dioxano Peneme 11

"Espirociclo" é um substituinte dirradical alquilo ou heteroalquilo de alquilo ou heteroalquilo, sendo que o dito substituinte dirradical está ligado de modo geminai e sendo que o dito substituinte dirradical forma um anel que contém 4 a 8 átomos membros (carbono ou heteroátomo), de preferência 5 ou 6 átomos membros.

Embora os grupos alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo possam ser substituídos pelos grupos hidróxi, amino e amido, conforme definido em cima, os seguintes compostos não estão previstos na presente invenção: 1. Enóis (OH ligado ao carbono com uma ligação dupla). 2. Grupos amino ligados ao carbono com uma ligação dupla (excepto os amidos vinílogos). 3. Mais de um hidróxi, amino ou amido ligado a um único carbono (excepto quando dois átomos de nitrogénio estiverem ligados a um único átomo de carbono e todos 12 os três átomos forem átomos membros num anel heterocicloalquilo) . 4. Hidróxi, amino ou amido ligados a um carbono que também possui um heteroátomo ligado. 5. Hidróxi, amino ou amido ligados a um carbono que também possui um halogénio ligado.

Um "sal farmaceuticamente aceitável" é um sal catiónico formado em qualquer grupo ácido (por exemplo, ácido hidroxâmico ou carboxilico) ou um sal aniónico formado em qualquer grupo básico (por exemplo, amino). Muitos desses sais são conhecidos na técnica, conforme descrito na

Publicação de Patente Internacional 87/05297, Johnston et al., publicada a 11 de Setembro de 1987. Os sais catiónicos preferidos incluem os sais de metais alcalinos (como sódio e potássio) e os sais de metais alcalino-terrosos (como magnésio e cálcio), bem como os sais orgânicos. Os sais aniónicos preferidos incluem os haletos (como sais de cloreto), sulfonatos, carboxilatos, fosfatos e outros semelhantes.

Estes sais são bem compreendidos pelos peritos na arte que podem preparar qualquer número de sais com o seu conhecimento. Além disso, sabe-se que o perito na arte pode preferir um sal a outro por razões de solubilidade, estabilidade, facilidade de formulação e outros motivos semelhantes. A determinação e optimização destes sais está dentro do alcance da prática do perito na arte.

Uma "amida bio-hidrolizável" é uma amida de um composto contendo ácido hidroxâmico da presente invenção, o qual não interfere com a actividade do composto, ou que é prontamente convertida in vivo por um animal, de preferência um mamífero, com mais preferência um ser humano, para dar um rendimento de um composto 13 farmaceuticamente activo. Exemplos de derivados de tal amida são as alcoxiamidas, onde o hidrogénio hidroxil do ácido hidroxâmico da fórmula (I) é substituído por uma quantidade de alquilo, e aciloxiamidas, onde o hidrogénio do hidroxilo é substituído por uma quantidade de acilo (i.e. R-C(=0)-).

Uma "hidróxi imida bio-hidrolizável" é uma imida de um composto contendo um ácido hidroxâmico da invenção que não interfere com a actividade do composto, ou que é prontamente convertida in vivo num animal, de preferência um mamífero, com maior preferência um ser humano, para dar um rendimento de um composto farmaceuticamente activo. Exemplos de derivados de tal imida são aqueles onde o hidrogéneo de amino do ácido hidroxâmico da Fórmula (I) é substituído por uma quantidade de acilo (i.e., R-C(=0)-).

Um "éster bio-hidrolizável" é um éster de um composto contendo ácido carboxílico da invenção que não interfere com a actividade do composto ou que é prontamente convertido por um animal para render um composto farmaceuticamente activo. Tais ésteres incluem ésteres de alquilo inferior, ésteres de aciloxialquilo inferior (tais como ésteres de acetoximetilo, acetoxietilo, aminocarboniloximetilo, pivaloiloximetilo e pivaloiloxietilo), ésteres de lactonilo (tais como ésteres de ftalidilo e tioftalidilo), ésteres de alcoxiaciloxialquilo (tais como ésteres de metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo e isopropoxicarboniloxietilo), ésteres de alcoxialquilo, ésteres de colino e ésteres de alquiloacilaminoalquilo (tais como os ésteres acetamidometilo).

Um "solvato" é um complexo formado pela combinação de um soluto (por exemplo, um composto da fórmula (I)) e um 14 solvente (por exemplo, água). Ver J. Honig et al., The Van Nostrand Chemisfs Dictionary, pág. 650 (1953). Os solventes farmaceuticamente aceitáveis usados de acordo com a presente invenção incluem aqueles que não interferem com a actividade biológica do inibidor de metaloprotease (por exemplo, água, etanol, ácido acético, Ν,Ν-dimetilformamida e outros conhecidos ou prontamente determinados pelo perito na arte).

Os termos "isómero óptico", "estereoisómero" e "diastereómero" têm os significados reconhecidos na técnica padrão (ver, por exemplo, Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11a ed.). A ilustração de formas protegidas especificas e de outros derivados de compostos da presente invenção não tem a intenção de ser limitadora. A aplicação de outros grupos de protecção, formas de sais úteis, etc., é do conhecimento do perito na arte. II. Compostos A presente invenção envolve os compostos da fórmula (I):

A seguinte secção oferece uma descrição de porções particularmente preferida, mas não tem a intenção de limitar o âmbito das reivindicações. 15 R1 é escolhido entre arilo ou heteroarilo, opcionalmente substituído por, pelo menos, hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, arilóxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirocicloalquilo e combinações dos mesmos. Noutra forma de realização, R1 é fenilo substituído ou não substituído. entre hidrogénio, , tioceto, amino, arilóxi, alquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo e realização, R2 é

Cada R2 é independentemente escolhido halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto acilamino, acilo, amido, fenilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, alcóxi, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo. Numa forma de hidrogénio. R3 e R4 são independentemente escolhidos entre hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquil heteroalquilo, alquilarilo, alquil heteroarilo, alquil cicloalquilo e alquil heterocicloalquilo; ou R3 e R4, conjuntamente com o átomo de nitrogénio ao qual estão ligados, unem-se para formar porções de heteroarilo ou heterocicloalquilo, opcionalmente substituídos por, pelo menos, hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, arilóxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirocicloalquilo e combinações dos mesmos. R5 e R6 são independentemente escolhidos entre hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, arilóxi, alquilo, 16 alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, 16 alcóxi arilo heteroarilo cicloalquilo e heterocicloalquilo. Numa forma de realização, R5 e R6 são hidrogénio. III. Preparação de compostos:

Os compostos da presente invenção podem ser preparados através de diversos procedimentos. Sínteses particularmente preferidas são descritas no seguinte esquema geral de reacção. (Os grupos R usados para ilustrar os esquemas de reacção não estão necessariamente correlacionados com os respectivos grupos R usados para descrever os diversos aspectos dos compostos da fórmula (I). Ou seja, por exemplo, R1 na fórmula (I) não representa a mesma porção que R1 nesta secção). Exemplos específicos para a produção dos compostos da presente invenção são demonstrados na secção VII, em baixo.

Esquema geral H

SI S2

Rl S4 17

No esquema geral I, o material de partida SI é conhecido, produzido por métodos conhecidos ou comercialmente disponíveis. Embora SI seja apresentado tendo o t-butildimetilsililo (TBS) como grupo protector, pode ser usado qualquer grupo protector adequado. Exemplos de grupos protectores são descritos em T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis. Para desproteger Sl, este é submetido a uma base num solvente alcoólico, para produzir um composto S2. Alguns exemplos não-limitadores de uma base adequada incluem n-butillítio, hexametil di-silil azida de lítio (LiHMDS), hexametil di-silil azida de potássio (KHMDS) e dimetil amida de lítio (LDA). Um exemplo não-limitador de um solvente alcoólico é o metanol. 0 Sl é, então, sulfonado usando-se um agente de cloreto de sulfonilo. Para uso na presente invenção, o termo "agente de cloreto de sulfonilo" significa SO2R1, sendo que R1 é qualquer porção adequada, incluindo, mas não se limitando a, arilo e heteroarilo substituído ou não substituído. Esses agentes de cloreto de sulfonilo são conhecidos, produzidos por meio de métodos conhecidos ou estão disponíveis comercialmente. Um exemplo não-limitador de um agente de cloreto de sulfonilo inclui cloreto de p-tolueno sulfonilo. 0 S2 é, por sua vez, selectivamente desprotegido por meio de um ácido concentrado em solvente alcoólico para produzir S3. Um exemplo não-limitador de um ácido concentrado é HC1. Um exemplo não-limitador de um solvente alcoólico adequado é o etanol.

Finalmente, o S3 é formilado e aminado por um agente formilante e um agente aminante, respectivamente. Para uso na presente invenção, "agente formilante" significa um agente que transfere uma unidade metileno "CH2"ou 18 ιΛΛΛ/' r5—c-r6 " λπλο Alguns exemplos não-limitadores de agentes formilantes são paraformaldeído, formaldeído, ácido- formamido fórmico, formil imidazole, formiato de p-nitrofenilo. Alternativamente, qualquer aldeído (R-COH) pode ser usado como agente formilante nesta aplicação. 0 resultado é que a unidade metileno fica mais ramificada, dependendo do aldeído utilizado. Estes agentes de formulação estão disponíveis comercialmente ou são produzidos por meio de métodos conhecidos. Para uso na presente invenção, o termo "agente aminante" significa qualquer amina primária de fórmula NHR3 ou amina secundária de fórmula NR3R4. Estas aminas estão disponíveis comercialmente ou são produzidas por métodos conhecidos. Por exemplo, muitas dessas aminas podem ser identificadas através das bases de dados ChemOffice Webserver e ChemACX. Estas aminas podem sofrer mais modificações por meio de métodos bem conhecidos na técnica.

Este procedimento pode variar para aumentar o rendimento do produto desejado. 0 perito na arte reconhecerá que a escolha criteriosa de reagentes, solventes e temperaturas é um componente importante em qualquer síntese bem-sucedida. A determinação de condições óptimas, etc. é prática rotineira. Portanto, o perito na arte pode produzir diversos compostos, usando a orientação fornecida pelos esquemas acima. É facto reconhecido que o perito na arte da química orgânica pode facilmente executar manipulações padrão de compostos orgânicos sem orientações adicionais, isto é, a execução de tais manipulações está dentro do âmbito e da prática do perito na arte. Estas incluem, mas não se limitam a, redução de compostos de carbonilo aos álcoois correspondentes, 19 oxidações de hidroxilos e semelhantes, acilações, substituições aromáticas tanto electrofilicas como nucleofilicas, eterificações, esterificação, saponificação e outros semelhantes. Exemplos dessas manipulações são discutidos em textos-padrão como March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey e Sundberg, Advanced Organic Chemistry (Vol. 2) e outros, conhecidos pelo perito na arte. 0 perito na arte também compreenderá prontamente que determinadas reacções são melhor executadas quando outra funcionalidade potencialmente reactiva é mascarada ou protegida na molécula, evitando assim quaisquer reacções colaterais indesejadas e/ou aumentando a produtividade da reacção. Frequentemente, o perito na arte utiliza grupos de protecção para obter esses rendimentos maiores ou para evitar as reacções indesejadas. Estas reacções são encontradas na literatura e também estão bem enquadradas no âmbito de conhecimentos do perito na arte. Exemplos de muitas dessas manipulações podem ser encontrados, por exemplo, em T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis.

Os compostos da presente invenção podem ter um ou mais centros quirais. Como resultado, é possivel preparar selectivamente um isómero óptico, incluindo um diastereómero e um enantiómero, em relação a outro, por exemplo, pelo uso de materiais de partida, catalisadores ou solventes quirais, ou preparar ambos os estereoisómeros ou ambos os isómeros ópticos, inclusive diastereómeros e enantiómeros, de uma só vez (uma mistura racémica). Já que os compostos da presente invenção podem ocorrer como misturas racémicas, misturas de isómeros ópticos, inclusive diastereómeros e enantiómeros, ou estereoisómeros, podem ser separados com o uso de métodos 20 conhecidos, como sais quirais, cromatografia quiral e outros métodos semelhantes.

Adicionalmente, sabe-se que um isómero óptico, incluindo um diastereómero e um enantiómero ou estereoisómero, pode ter propriedades favoráveis em relação aos outros. Portanto, na descrição e nas reivindicações da presente invenção, quando uma mistura racémica é descrita, deve ficar evidente que ambos os isómeros ópticos, incluindo os diastereómeros e os enantiómeros ou estereoisómeros substancialmente isentos do outro, também são descritos e reivindicados. IV. Métodos de utilização:

Os compostos da presente invenção são úteis como microbicidas. Sem se limitar à teoria, estes compostos poderiam agir como quelantes do ião de cobalto no sitio activo do bMap. Como quelantes, esses compostos poderiam agir como inibidores de metaloenzimas. V. Composições:

As composições da presente invenção contêm: (a) uma quantidade segura e eficaz de um composto da invenção; e (b) um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Os compostos da invenção podem, portanto, ser formulados em composições farmacêuticas para uso no tratamento de infecções microbianas. São utilizadas técnicas comuns de formulação farmacêutica, como aquelas apresentadas em Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, E.U.A., na sua edição mais recente. 21

Uma "quantidade segura e eficaz" de um composto da fórmula (I) é uma quantidade eficaz para destruir microrganismos ou para suprimir o crescimento ou reprodução de microrganismos num animal, de preferência um mamífero e, com mais preferência, um ser humano, sem efeitos colaterais adversos indevidos (como toxicidade, irritação ou resposta alérgica), proporcionalmente a uma relação risco/benefício razoável quando usado da forma apresentada nesta invenção. A "quantidade segura e eficaz" específica varia, obviamente, de acordo com factores como a condição específica a ser tratada, a condição física do paciente, a duração do tratamento, a natureza da terapia concomitante (se houver), a forma de dosagem específica a ser usada, o veículo empregado, a solubilidade do composto da fórmula (I) ali presente e o regime de dosagem desejado para a composição.

Além do composto em questão, as composições da presente invenção contêm um veículo farmaceuticamente aceitável. 0 termo "veículo farmaceuticamente aceitável", para uso na presente invenção, significa que um ou mais diluentes de carga sólidos ou líquidos ou substâncias para encapsulamento compatíveis são adequados para administração a um animal, de preferência, um mamífero, mais de preferência, um ser humano. 0 termo "compatível", para uso na presente invenção, significa que os componentes da composição são capazes de se misturar ao composto em questão, bem como entre si, de modo a que não haja qualquer interacção que possa reduzir substancialmente a eficácia farmacêutica da composição, sob situações normais de utilização. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis precisam, é claro, ser de pureza suficientemente alta e toxicidade suficientemente baixa para que sejam considerados adequados para administração ao 22 animal, de preferência, um mamifero, com mais preferência um ser humano, que está a ser tratado.

Alguns exemplos de substâncias que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis ou componentes dos mesmos são açúcares, como lactose, glicose e sacarose; amidos, como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, como carboximetil celulose sódica, etil celulose e metil celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; lubrificantes sólidos, como ácido esteárico e estearato de magnésio; sulfato de cálcio; óleos vegetais, como óleo de amendoim, óleo de caroço de algodão, óleo de sésamo, óleo de azeitona, óleo de milho e óleo de teobroma; polióis como propileno glicol, glicerina, sorbitol, manitol, e polietileno glicol; ácido algínico; emulsionantes como Tweens®; agentes humidificadores como lauril sulfato de sódio, agentes corantes, agentes aromatizantes, agentes de formação de comprimidos, estabilizadores, antioxidantes, conservantes, água isenta de pirogénios, solução salina isotónica e soluções tampão de fosfato. A escolha de um veículo farmaceuticamente aceitável a ser utilizado em conjunto com o composto da presente invenção é basicamente determinada pelo modo como o composto será administrado.

Caso se pretenda injectar o composto da presente invenção, o veículo farmaceuticamente aceitável preferencial será solução salina fisiológica estéril, com um agente de suspensão compatível com sangue, cujo pH foi ajustado para cerca de 7,4.

Em particular, os veículos farmaceuticamente aceitáveis para a administração sistémica incluem açúcares, amidos, 23 celulose e seus derivados, malte, gelatina, talco, sulfato de cálcio, óleos vegetais, óleos sintéticos, polióis, ácido alginico, soluções tampão de fosfato, emulsionantes, solução salina isotónica e água sem pirogénio. Os veículos preferenciais para a administração parenteral incluem propilenoglicol, oleato de etila, pirrolidona, etanol e óleo de sésamo. De preferência, o veículo farmaceuticamente aceitável, nas composições para administração parenteral, inclui, pelo menos, cerca de 90 % em peso do total da composição.

As composições da presente invenção são de preferência fornecidas na forma de dosagem unitária. Para uso na presente invenção, a expressão "forma de dosagem unitária" é uma composição desta invenção que contém uma quantidade de um composto da fórmula (I), adequado para administração a um animal, de preferência um mamífero, mais de preferência um ser humano, numa dose única, de acordo com a boa prática médica. Estas composições contêm, de preferência, de 5 mg (miligramas) a 1000 mg, com mais preferência, de 10 mg to 500 mg, com mais preferência, de 10 mg to 300 mg, de um composto da fórmula (I).

As composições da presente invenção podem ser apresentadas sob diversas formas, adequadas (por exemplo) para administração oral, rectal, tópica, nasal, ocular ou parenteral. Dependendo da via de administração particular desejada, pode ser utilizada uma variedade de veículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica. Estes incluem cargas sólidas ou líquidas, diluentes, hidrótropos, agentes activos superficiais e substâncias para encapsulamento. Materiais farmaceuticamente activos opcionais podem ser incluídos, desde que não interfiram substancialmente com a actividade inibitória do composto da fórmula (I). A quantidade de excipiente utilizada em 24 conjunto com o composto da fórmula (I) é suficiente para oferecer uma quantidade de material que seja prática para a administração por dose unitária do dito composto. Técnicas e composições para a produção de formas de dosaqem úteis aos métodos desta invenção são descritas nos sequintes documentos, todos esses incorporados à presente invenção a titulo de referência: Modern Pharmaceutics, Capítulos 9 e 10 (Banker & Rhodes, editores, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); e Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2a edição (1976).

Podem ser utilizadas várias formas de dosagem oral, inclusive formas sólidas como comprimidos, cápsulas, grânulos e pós a granel. Estas formas orais incluem uma quantidade segura e eficaz de, pelo menos 5 % e, de preferência de 25 % a 50 %, do composto da fórmula (I) . Os comprimidos podem ser compactados, triturados, com revestimento entérico, revestidos com açúcar, revestidos com película ou compactados múltiplos que contêm aglutinantes apropriados, lubrificantes, diluentes, agentes de desintegração, agentes corantes, agentes aromatizantes, agentes indutores de fluxo e agentes de fusão. As formas de dosagem orais líquidas incluem soluções aquosas, emulsões, suspensões, soluções e/ou suspensões reconstituídas de grânulos não-efervescentes e preparados efervescentes reconstituídos de grânulos efervescentes, que contêm solventes, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensão, diluentes, adoçantes, agentes de fusão, agentes corantes e agentes aromatizantes apropriados.

Os veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados à preparação das formas de dosagem unitária para administração perorai são bem conhecidos na técnica. Os comprimidos contêm tipicamente adjuvantes farmaceuticamente compatíveis como 25 diluentes inertes, como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, manitol, lactose e celulose; aglutinantes como amido, gelatina e sacarose, desintegradores como amido, ácido alginico e croscarmelose, e lubrificantes como estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. Glidantes como o dióxido de silicio podem ser utilizados para melhorar as caracteristicas de fluidez da mistura em pó. Agentes corantes, como os pigmentos FD&C, podem ser acrescentados para melhorar a aparência. Adoçantes e agentes aromatizantes, como aspartame, sacarina, mentol, hortelã e sabores de fruta, são adjuvantes úteis para comprimidos mastigáveis. As cápsulas contêm tipicamente um ou mais dos diluentes sólidos apresentados acima. A selecção dos componentes veiculos depende de considerações secundárias como gosto, custo e estabilidade durante o armazenamento, as quais não são de importância critica para os propósitos da presente invenção, podendo ser prontamente efectuada por um elemento versado na técnica.

As composições perorais também incluem soluções liquidas, emulsões, suspensões e outras semelhantes. Os veiculos farmaceuticamente aceitáveis adequados à preparação de tais composições são bem conhecidos na técnica. Componentes típicos de veículos para xaropes, elixires, emulsões e suspensões incluem etanol, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, sacarose líquida, sorbitol e água. Para uma suspensão, os agentes de suspensão típicos incluem metil celulose, carboximetil celulose sódica, Avicel™ RC-591, tragacanto e alginato de sódio; os agentes humidificadores típicos incluem lecitina e polissorbato 80; e os conservantes típicos incluem metil parabeno e benzoato de sódio. Composições líquidas para administração perorai também podem conter um ou mais componentes, como adoçantes, agentes aromatizantes e corantes. 26

Estas composições também podem ser revestidas por meio de métodos convencionais, tipicamente com revestimentos dependentes de pH ou de tempo, de modo a que o composto em questão seja libertado no tracto gastrointestinal próximo do local desejado para aplicação tópica, ou a diferentes tempos para estender o período de acção desejado. Essas formas de dosagem tipicamente incluem, mas não se limitam a, um ou mais dos seguintes itens: ftalato acetato de celulose, ftalato acetato de polivinila, ftalato hidróxi propil metil celulose, etil celulose, revestimentos Eudragit", ceras e goma-laca.

As composições da presente invenção podem incluir opcionalmente outros activos farmacológicos.

Outras composições úteis para a obtenção de uma aplicação sistémica do composto da presente invenção incluem formas de dosagem sublingual, bucal e nasal. Tais composições contêm tipicamente uma ou mais substâncias de carga solúveis, como sacarose, sorbitol e manitol, bem como aglutinantes como acácia, celulose microcristalina, carboximetil celulose e hidróxi propil metil celulose. Os agentes glidantes, lubrificantes, adoçantes, corantes, antioxidantes e aromatizantes apresentados em cima também podem ser incluídos.

As composições da presente invenção também podem ser administradas topicamente a um indivíduo, por exemplo, pela aplicação ou aspersão directa da composição sobre o tecido epidérmico ou epitelial do indivíduo, ou de forma transdérmica, por meio de um "emplastro". Estas composições incluem, por exemplo, loções, cremes, soluções, geles e sólidos. Estas composições tópicas incluem, de preferência, uma quantidade segura e eficaz, geralmente de, pelo menos 0,1 %, e de preferência de 1 % a 5 % do composto da fórmula 27 (I) . De preferência, os veículos apropriados para a administração tópica permanecem na pele como uma película contínua e resistem à remoção pela perspiração ou imersão em água. Geralmente, o veículo é de natureza orgânica e é capaz de conter em si o composto da fórmula (I), disperso ou dissolvido. 0 veículo pode incluir emolientes, emulsionantes, agentes espessantes, solvente e outros semelhantes farmaceuticamente aceitáveis. VI. Métodos de administração

Esta invenção também oferece métodos para tratamento de uma infecção microbiana num ser humano ou outro indivíduo animal, por meio da administração de uma quantidade segura e eficaz de um composto da fórmula (I) ao dito indivíduo.

As composições da presente invenção podem ser administradas de forma tópica ou sistémica. A aplicação sistémica inclui qualquer método de introdução do composto de fórmula (I) nos tecidos do corpo, por exemplo, por administração transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, sublingual, rectal e oral. Os compostos da fórmula (I) da presente invenção são, de preferência, administrados oralmente. A dosagem específica de inibidor a ser administrada, bem como a duração do tratamento e o facto de a aplicação ser tópica ou sistémica são interdependentes. 0 regime de dosagem e tratamento também dependerá de factores como o composto da fórmula (I) específico a ser usado, a indicação do tratamento, a capacidade de o dito composto alcançar concentrações inibidoras mínimas no local da infecção, os atributos individuais do paciente (como o peso), a aceitação ao regime de tratamento e a presença e severidade de quaisquer efeitos colaterais do tratamento. 28

Tipicamente, para um humano adulto (com um peso aproximado de 70 quilogramas) são administrados diariamente por administração sistémica entre 5 mg a 3000 mg, com mais preferência entre 5 mg a 1000 mg, com mais preferência entre 10 mg a 100 mg do composto da fórmula (I) . Deve-se compreender que estas dosagens são apresentadas unicamente como exemplo e que a administração diária pode ser ajustada, dependendo dos factores anteriormente mencionados neste documento.

Um método preferencial de administração sistémica é a administração oral. São preferenciais as doses individuais de 10 mg a 1000 mg, de preferência de 10 mg a 300 mg. A administração tópica pode ser usada para aplicar o composto da fórmula (I) de modo sistémico ou para tratar um indivíduo de modo localizado. As quantidades do composto da fórmula (I) a serem administradas topicamente dependem de factores como a sensibilidade da pele, o tipo e a localização do tecido a ser tratado, a composição e o veículo (se houver) a ser administrado, o composto da fórmula (I) específico a ser administrado, bem como o distúrbio específico a ser tratado e a extensão na qual os efeitos sistémicos (distintamente dos efeitos locais) são desejados.

Para problemas localizados, é preferencial a administração tópica. Por exemplo, para tratar uma infecção microbiana num olho, a aplicação directa no olho afectado pode usar uma formulação como colírio ou aerossol. Para tratamento da córnea, os compostos da presente invenção também podem ser formulados como geles, pastilhas ou pomadas ou podem ser incorporados em colagénio ou numa protecção de polímero hidrofílico. Os materiais também podem ser inseridos como uma lente de contacto ou reservatório ou 29 como uma formulação subconjuntival. Para tratamento de uma infecção microbiana da pele, o composto é aplicado localmente e topicamente, sob a forma de gel, pasta, unguento ou pomada. Para tratamento de infecções orais, o composto pode ser aplicado localmente sob a forma de gel, pasta, colutório ou implante. 0 modo de tratamento reflecte, portanto, a natureza da condição e as formulações adequadas para qualquer rota seleccionada que estão disponíveis na técnica.

Em todos os itens anteriormente mencionados, claro, os compostos da presente invenção podem ser administrados por si ou sob a forma de misturas, e as composições podem ainda incluir drogas ou veículos adicionais, conforme seja adequado à indicação. VII. Exemplos - Preparação de compostos A subestrutura e a tabela apresentadas em seguida mostram a estrutura dos exemplos de 1 a 8 dos compostos feitos de acordo com os procedimentos descritos mais adiante neste documento. Os grupos R ou X usados para ilustrar os exemplos de compostos não estão necessariamente correlacionados com os respectivos grupos R e X usados para descrever as diversas porções da fórmula (I) nas reivindicações. A. Síntese do intermediário preferencial 3-hidróxi-l-(tolueno-4-sulfonil)-lfl-piridin-2-ona

30 3-ter-butil dimetil sililóxi-lH-piridin-2-ona (1 eq.) (Posner et al. J. Org. Chem. 1992, 57, 4088.) é arrefecido até -78 °C, em THF (10 mL) e é tratado com n-BuLi (1,6 M soln. em hexano, 1,1 eq.). A solução é agitada durante 20 min a -78 °C, seguindo-se a adição de cloreto de p-tolueno sulfonila (1,1 eq.). A solução é aquecida à temperatura ambiente ao longo de uma hora, arrefecida com água (10 mL) , extraída com EtOAc (3x), lavada com salmoura (lx), secada (Na2S04) e concentrada. Os resíduos são removidos em etanol (10 mL) e tratados com HC1 (2 mL) conc. A mistura é agitada durante 1 hora e o solvente é removido para obter o composto desejado, sob a forma de um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,43 (s, 3H) ; 6,14 (t, J = 6,9 Hz, 1H); 6,6 (dd, J = 7,65 Hz; 1,5 Hz; 1H); 7,18 (dd, J = 6,6 Hz; 1,8 Hz; 1H) ; 7,32 (d, J = 7,3 Hz; 2H); 7. 98 (d, J = 7,9 Hz; 2H). B. Procedimento geral para a união de três componentes entre piridonas, formaldeído e aminas: A piridona intermediária do procedimento A (1 eqv.), HCHO ou o aldeído (2,2 eqv.) são misturados em EtOH aquoso (10 mL) e agitados durante 30 min. A amina (2,2 eqv.) é adicionada, agitada durante 12 h e concentrada. O resíduo é dissolvido em EtOH (10 mL) e purificado por meio de HPLC (água/acetonitrila/0,1 % TFA). O produto é isolado como o sal TFA, excepto se indicado em contrário. A produtividade é de 75 % a 95 %. rx Λ ,OH | '0 02S,

Ri

32

Exemplo 1. 3-hidróxi-4-pirrolidin-l-ilmetil-l-(tolueno-4-sulfonil)-lH-piridin-2-ona XH RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,87 (m,

2H) ; 1,99 (m, 2H); 2,44 (s, 3H); 3,09 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 4,19 (s, 2H) ; 6,51 (d, J= 7,5 Hz, 1H) ; 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 1H) ; 7,76 (d, J= 7,5 Hz, 1H) ; 7,98 (d, J= 8,1 Hz, 1H) ; 9,93 (s largo, 1H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,4; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 21,5; 22,7; 50,5; 53,7; 108,7; 118,6; 119,4; 128,4; 129,7; 130,1; 133,1; 146,8; 147,7; 156,2; ES MS(M+1) 349,25; EMAR calculado para C17H20N2O4S; 348,42. Encontrado (M+l) 349,42.

Exemplo 2. 3-hidróxi-4-tiazolidin-3-ilmetil-l-(tolueno-4-sulfonil)-lfl-piridin-2-ona XH RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,43 (s, 3H) ; 2,94 (t, J = 6,6 MHz, 2H) ; 3,8 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 3,66 (s, 2H), 4,12 (s, 2H); 6,51 (d, J= 7,5 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 87,9; 13C RMN (75MHz, DMSO) δ 21,5; 21,9; 24,6; 25,8; 50,3; 51,6; 108,7; 118,6; 120,8; 129,7; 130,1; 133,1; 46,9; 148,1; 156,1; 158,4; 158,8; ES MS(M+l) 367,18; EMAR calculado para Ci6Hi8N204S2; 366,46. Encontrado (M+l) 367,43.

Exemplo 3: 4-azocan-lilmetil-3-hidróxi-l-(tolueno-4- sulfonil)-lH-piridin-2-ona XH RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,59 (m, 10H) ; 2,44 (s, 3H) ; 3,17 (m, 2H) ; 3,32 (m, 2H) ; 4,15 (s, 2H) ; 6,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,51 (d, J = 8,4 Hz,

1H); 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,98 (d, J = 8,1 Hz); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,7; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 21,5; 21,9; 23,7; 24,6; 25,8; 50,3; 51,6; 108,7; 118,9; 120,8; 129,8; 130,1; 133,1; 146,9; 148,2; 156,1; ES MS(M+l) 391,18; EMAR calculado para C20H26N2O4S; 390,18. Encontrado (M+l) 391,23. 33

Exemplo 4: 3-hidróxi-4-[(2-metóxietilamino)metil]-1- (tolueno-4-sulfonil)-lff-piridin-2-ona RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,43 (s, 3H); 3,12 (m, 2H); 3,29 (s, 3H); 3,56 (t, J = 5,1 Hz, 2H); 3,99 (s, 2H) ; 6,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ; 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,98

(d, J = 8,1 Hz); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,6; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 21,5; 43,8; 46,2; 46,5; 58,5; 67,2; 106,7; 119,2; 120,2; 123,9; 128,4; 129,7; 130,1; 133,1; 146,8; 147,0; 156,0; ES MS(M+1) 353,12. EMAR calculado para C16H20N2O5S; 352,41. Encontrado (M+l) 353, 11.

Exemplo 5. 3-hidróxi-4-(4-fenilpiperazin-l-ilmetil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-lií-piridin-2-ona XH RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,43 (s, 3H); 3,13 (m, 8H) ; 3,43 (s, 2H); 6,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 6,78 (t, J= 7,2 Hz, 1H); 7,21 9m; 2H); 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H) ; 7,67 (d, J = 7,8 Hz; 1H); 7,97 (d, J = 8,4 Hz; 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 21,5; 42,6; 45,6; 46,2; 50,8; 51,9; 109,6; 116,4; 116,8; 117,7; 120,6; 121,1; 129,5; 129,6; 129,8; 130,1; 133,2; 146,8; 149,5; 156,1; ES MS(M+l) 440,15; EMAR calculado para C23H25N3O5S; 439,53. Encontrado (M+l) 440,16.

Exemplo 6. 4-[1,4']bipiperidinil-l'-ilmetil-3-hidróxi-l- (tolueno-4-sulfonil)-lií-piridin-2-ona 3H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,43 (m, lh) ; 1,67 (m, 2H) ; 1,82 (m, 4H); 2,19 (m, 2H) ; 2,44 (s, 3H); 2,94 (m, 4H); 3,39 (m, 2H); 3,54 (m, 3H); 4,06 (s, 2H); 6,47 (d, J= 8,1 Hz; 1H); 7,51 (d, J= 8,1 Hz; 2H); 7,73 (d; 7,8 Hz; 1H) ; 7,99 (d, J = 8,4 Hz; 2H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,7; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 21,4; 22,9; 23,6; 48,4; 49,5; 59,4; 109,3; 114,8; 117,6; 120,5; 122,7; 129,7; 130,1; 133,1; 146,9; 148,6; 156,2; ES MS(M+l) 446,19; EMAR calculado para C23H31N3O4S; 445, 58. Encontrado (M+l) 446,21. 34

Exemplo 7: 4-[4-(6-cloropiridazin-3-íla)piperazin-l- ilmetil]-3-hidróxi-l-(tolueno-4-sulfonil)-lff-piridin-2-ona 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,44 (s, 3H) ; 3,17 (m, 2H) ; 3,46 (m, 4H) ; 4,17 (s, 2H) ; 4,45 (m, 2H) ; 6,77 (d, J= 7,8 Hz, 1H); 7,04 (m, 1H); 7,53 (m 2H); 7,68 (m, 2H); 7,98 (m, 2H); 11,3 (s largo, 1H), ES MS(M+1) 476,92. EMAR calculado para C21H25CIN5O4S; 475, 95. Encontrado (M+l) 476, 11.

Exemplo 8. 4-(benzilaminometil)-3-hidróxi-l-(tolueno-4- sulfonil)-lH-piridin-2-ona XH RMN (300 MHz, DMSO) d 2,44 (s, 3H) ; 3,96 (s, 2H) ; 4,16 (s, 2H) ; 6,69 (d, J = 8,1 Hz); 7,40 (m, 7H); 7,52 (m, 1H); 7,73 (d, J= 8,1 Hz; 1H); 7,97 (d, J = 8,1 Hz; 1H) ; 9,71 (s largo, 2H) ; 10,44 (s largo, 1H) ; ES MS (M+l) 396, 67; EMAR calculado para C20H20N2O4S; 384,45. Encontrado (M+l) 385,12.

Excepto se indicado em contrário, todos os valores incluindo quantidades, percentagens, porções e proporções, são entendidos como sendo modificados pelo termo "cerca de" e os valores não se destinam a indicar algarismos significativos.

Excepto se indicado em contrário, os artigos "um", "uma", "o" e "a" significam "um/uma ou mais".

Todos os documentos citados na Descrição Detalhada da Invenção são, em parte relevante, aqui incorporados a titulo de referência; a citação de qualquer documento não é para ser entendida como pertencendo ao estador da técnica da presnete invenção.

Enquanto as formas de realização particulares da presente invenção foram ilustradas e descritas, seria óbvio para os peritos na arte que várias outras alterações e modificações 35 podem ser feitas sem alargar o âmbito da invenção o espirito e âmbito da invenção. Pretende-se, portanto, abranger nas reivindicações anexas todas as alterações e modificações que se encontram comprendidas no âmbito da invenção.

Lisboa, 26 de Novembro de 2007

Claims (7)

1 REIVINDICAÇÕES: i fórmula (I): 1. Um composto R3 R4 \ / N r2

(II em que: olhido entre arilo ou heteroarilo, a) R1 é es opcionalmente substituído por, pelo menos, hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, arilóxi alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo; b) cada R2 é independentemente escolhido entre hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, arilóxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirocicloalquilo e combinações dos mesmos; e c) R3 e R4 são independentemente escolhidos entre hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, 2 heterocicloalquilo, alquil heteroalquilo, alquilarilo, alquil heteroarilo, alquil cicloalquilo e alquil heterocicloalquilo; ou R3 e R1, juntamente com o átomo de nitrogénio ao qual estão ligados, unem-se para formar porções de heteroarilo ou heterocicloalquilo, opcionalmente substituídas por, pelo menos, hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, arilóxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirocicloalquilo e combinações desses itens; ou d) R2 e R6 são independentemente escolhidos entre hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, arilóxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo; e e) isómeros ópticos, diastereómeros e enantiómeros da fórmula mencionada em cima e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, amidas bio-hidrolizáveis, ésteres e imidas dos mesmos.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que cada R1 é fenilo substituído ou não-substituído.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, em que R2 é hidrogénio. 1 Composição, de acordo com a reivindicação 3, em que R1 2 e R2 são hidrogénio. 3

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, escolhida a partir de: 3-hidróxi-4-pirrolidin-l-ilmetil-l-(tolueno-4-sulfonil) -ltf-piridin-2-ona; 3- hidróxi-4-tiazolidin-3-ilmetil-l-(tolueno-4-sulfonil) -lfí-piridin-2-ona; 4- azocan-l-ilmetil-3-hidróxi-l-(tolueno-4-sulfonil)-1H-piridin-2-ona; 3-hidróxi-4-[(2-metóxi etilamino)metil]-1-(tolueno-4-sulfonil) -líí-piridin-2-ona; 3- hidróxi-4-(4-fenilpiperazin-l-ilmetil)-1-(tolueno-4-sulfonil) -iíí-piridin-2-ona; 4- [1,4']bipiperidinil-1,-ilmetil-3-hidróxi-l-(tolueno-4-sulfonil)-1H-piridin-2-ona; 4 - [ 4 - (6-Cloropiridazin-3-il)piperazin-l-ilmetil]-3-hidróxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-lH-piridin-2-ona; e 4-(Benzilaminometil)-3-hidróxi-l-(tolueno-4-sulfonil)-líí-piridin-2-ona.

6. Utilização de um composto, de acordo com a reivindicação 1, para o fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma infecção bacteriana num paciente que necessite desse tratamento.

7. Composição compreendendo: 4 a. uma quantidade segura e eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 b. um excipiente farmaceuticamente aceitável. Método para o fabrico de um composto da fórmula III:

(III) sendo que: R1 é escolhido entre arilo ou heteroarilo, opcionalmente substituído por, pelo menos, hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, arilóxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirocicloalquilo e combinações dos mesmos; e b) R2 é independentemente escolhido a partir de hidrogéneo, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, arilóxi, alquilo, alequenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, cicloalquilo e heterocicloalquilo; e c) e Pi são descritos conforme definido em cima é um grupo protector; incluindo as etapas de: 5 (a) obter um composto da fórmula II: H

(II) em que: (i) cada R2 é independentemente escolhido entre hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, arilóxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo; e (ii) P1 é um grupo protector; e (b) sulfonar o dito composto da fórmula II utilizando um agente de cloreto de sulfonilo; na presença de uma base. 9. método de acordo com a reivindicação 8 compreenmdendo ainda a desproteção do composto da fórmula III com um ácido concentrado num solvente alcoólico que produz um composto da fórmula IV:

o2s~ (IV) 6 em que: a) R1 é escolhido entre arilo ou heteroarilo, opcionalmente substituído por, pelo menos, hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, arilóxi, alquilo, alquenilo, alquinila, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirocicloalquilo e combinações desses itens; e b) R2 é independentemente escolhido a partir de hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acila, amido, fenilo, arilóxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo;

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, compreendendo, ainda, a etapa de formilar com um agente formilante e aminar com um agente aminante o composto da fórmula (IV), produzindo um composto da fórmula (I): Rs FU

\ / N em que: (I) 7 a) R1 é escolhido entre arilo ou heteroarilo, sendo que o dito arilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído por, pelo menos, hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, arilóxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirocicloalquilo e combinações desses itens; b) cada R2 é escolhido a partir de hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, arilóxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo; e c) R3 e R4 são independentemente escolhidos a partir de hidrogénio, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquil heteroalquilo, alquil arilo, alquil heteroarilo, alquil cicloalquilo e alquil heterocicloalquilo; ou R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogénio ao qual estão ligados, unem-se para formar porções de heteroarilo ou heterocicloalquilo, opcionalmente substituídas por, pelo menos, hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, arilóxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirocicloalquilo e combinações desses itens e d) R5 e R6 são independentemente escolhidos a aprtir de hidrogénio, halo, ciano, hidróxi, carbóxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo arilóxi, alquilo, alquenilo, alquinilo heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcóxi, arilo heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo. Lisboa, 26 de Novembro de 2007