DE60316339T2

DE60316339T2 - N-sulfonyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones als antimikrobielle mittel

Info

Publication number: DE60316339T2
Application number: DE60316339T
Authority: DE
Inventors: Namal Chithranga Mason WARSHAKOON; Rodney Dean Mason BUSH
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Warner Chilcott Co LLC
Priority date: 2002-11-09
Filing date: 2003-11-07
Publication date: 2008-06-05
Anticipated expiration: 2023-11-08
Also published as: HRP20050517B1; DK1558580T3; US20050256126A1; IL168118A; KR20070030334A; PT1558580E; US6946479B2; US20040097559A1; ES2293059T3; NO20052788L; KR20050055793A; WO2004043928A8; CO5570702A2; EP1558580B1; CA2502416A1; AU2003296045A1; KR100894237B1; WO2004043928A2; HRP20050517A2; JP2006513164A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft bestimmte N-Sulfonyl-4-methylenamino-3-hydroxy-2-pyridone, die als antimikrobielle Mittel geeignet sind.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die chemische und medizinische Literatur beschreibt Verbindungen, die als antimikrobiell geschildert werden, d. h. fähig, das Wachstum oder die Vermehrung von Mikroorganismen, wie Bakterien, zu zerstören oder zu unterdrücken. Solche antibakteriellen und andere antimikrobiellen Mittel sind zum Beispiel in Antibiotics, Chemotherapeutics, and Antibacterial Agents for Disease Control (M. Grayson, Herausgeber, 1982), und E. Gale et al., The Molecular Basis of Antibiotic Action 2. Auflage (1981) beschrieben
Die Wirkmechanismen dieser antibakteriellen Mittel variieren. Ein erwähnenswerter Mechanismus sind Aminopeptidase (bMAP)-Hemmer. Die Hemmung von bMAP ist ein wichtiges therapeutisches Ziel auf dem Gebiet, dessen Schwerpunkt die Infektionsbekämpfung ist, da sie an der Translation von reifen Proteinen beteiligt ist und unter bekannten pathogenen Bakterien konserviert wird. Daher würde eine Hemmung dieses Enzyms zu antimikrobiellen Mitteln mit breitem Spektrum führen.
Viele Ansätze, verbesserte antimikrobielle Mittel zu erzeugen, liefern zweifelhafte Ergebnisse. Tatsächlich werden nur wenige antimikrobielle Mittel erzeugt, die im Hinblick auf das Spektrum ihrer antimikrobiellen Wirkung, der Vermeidung einer mikrobiellen Resistenz und der Pharmakologie einem kritischen Blick wirklich standhalten. Es besteht nach wie vor ein Bedarf an antimikrobiellen Mitteln mit breitem Spektrum, die wirksam gegen resistente Mikroben sind.
DE 244 3714 offenbart 4-Benzyloxy-2(IH)-pyridon, ein Verfahren zu dessen Herstellung und seine Eignung als antimikrobielles Mittel.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung liefert Verbindungen, bei denen es sich um potente bMAP-Hemmer handelt, die wirksam bei der Behandlung von mikrobiellen Infektionen sind. Genauer betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen mit einem Aufbau gemäß der folgenden Formel (I):
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft Verfahren zur Verwendung der Verbindungen der Formel (I) für die Behandlung einer mikrobiellen Infektion in einem Subjekt, das dessen bedarf.
Ein weiterer Aspekt liefert Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I).
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
I. Begriffe und Definitionen:
Das Folgende ist eine Liste der Definitionen für hier verwendete Begriffe: „Acyl” oder „Carbonyl" ist ein Radikal, gebildet durch Entfernung des Hydroxy von einer Carbonsäure (d. h. R-C(=O)-). Bevorzugte Acylgruppen umfassen (zum Beispiel) Acetyl, Formyl und Propionyl.
„Alkyl" ist eine gesättigte Kohlenwasserstoffkette, die 1 bis 15 Kohlenstoffatome hat, vorzugsweise 1 bis 10, mehr bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome. „Alken" ist eine Kohlenwasserstoffkette, die mindestens eine (vorzugsweise nur eine) Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung hat und 2 bis 15 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 10, mehr bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatome. „Alkin" ist eine Kohlenwasserstoffkette, die mindestens eine (vorzugsweise nur eine) Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung hat und 2 bis 15 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 10, mehr bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatome hat. Alkyl-, Alken- und Alkinketten (gemeinsam als „Kohlenwasserstoffketten" bezeichnet) können gerade oder verzweigt sein und können nichtsubstituiert oder substituiert sein. Bevorzugte verzweigte Alkyl-, Alken- und Alkinketten haben eine oder zwei Verzweigungen, vorzugsweise eine Verzweigung. Bevorzugte Ketten sind Alkyl. Alkyl-, Alken- und Alkin-Kohlenwasserstoffketten können jeweils nichtsubstituiert oder mit von 1 bis 4 Substituenten substituiert sein; wenn substituiert sind bevorzugte Ketten mono-, di- oder tri-substituiert. Alkyl-, Alken- und Alkin-Kohlenwasserstoffketten können jeweils mit Halo, Hydroxy, Aryloxy (z. B. Phenoxy), Heteroaryloxy, Acyloxy (z. B. Acetoxy), Carboxy, Aryl (z. B. Phenyl), Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Spirocyclus, Amino, Amido, Acylamino, Keto, Thioketo, Cyano oder einer beliebigen Kombination davon substituiert sein. Bevorzugte Kohlenwasserstoffgruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Vinyl, Allyl, Butenyl und Exomethylenyl.
Wie hierin verwendet, ist eine „Nieder"-Alkyl-, -Alkylen- oder -Alkin-Gruppe (z. B. „Niederalkyl") eine Kette, die aus 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Fall von Alkyl und 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Fall von Alken und Alkin besteht.
„Alkoxy” ist ein Sauerstoffrest, der einen Kohlenwasserstoffketten-Substituenten aufweist, wobei die Kohlenwasserstoffkette ein Alkyl oder Alkenyl (d. h. -O-Alkyl oder -O-Alkenyl) ist. Bevorzugte Alkoxygruppen umfassen (zum Beispiel) Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Allyloxy.
„Aryl" ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffring. Arylringe sind monocyclische oder kondensierte bicyclische Ringsysteme. Monocyclische Arylringe enthalten 6 Kohlenstoffatome in dem Ring. Monocyclische Arylringe werden auch Phenylringe genannt. Bicyclische Arylringe enthalten von 8 bis 17 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 9 bis 12 Kohlenstoffatome im Ring. Bicyclische Arylringe umfassen Ringsysteme, worin ein Ring Aryl ist und der andere Ring Aryl, Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl ist. Bevorzugte bicyclische Arylringe umfassen 5-, 6- oder 7-gliedrige Ringe, kondensiert zu 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ringen. Arylringe können nichtsubstituiert oder mit 1 bis 4 Substituenten auf dem Ring substituiert sein. Aryl kann mit Halo, Cyano, Nitro, Hydroxy, Carboxy, Amino, Acylamino, Alkyl, Heteroalkyl, Haloalkyl, Phenyl, Aryloxy, Alkoxy, Heteroalkyloxy, Carbamyl, Haloalkyl, Methylendioxy, Heteroaryloxy oder einer beliebigen Kombination davon substituiert sein. Bevorzugte Arylringe umfassen Naphthyl, Tolyl, Xylyl und Phenyl. Das am meisten bevorzugte Arylringradikal ist Phenyl.
„Aryloxy" ist ein Sauerstoffradikal, das einen Arylsubstituenten hat (d. h. -O-Aryl). Bevorzugte Aryloxy-Gruppen umfassen (zum Beispiel) Phenoxy, Naphthyloxy, Methoxyphenoxy und Methylendioxyphenoxy.
„Cycloalkyl" ist ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffring. Cycloalkylringe sind nicht aromatisch. Cycloalkylringe sind monocyclisch oder sind kondensierte, Spiro- oder verbrückte bicyclische Ringsysteme. Monocyclische Cycloalkylringe umfassen von etwa 3 bis etwa 9 Kohlenstoffatome, vorzugsweise von 3 bis 7 Kohlenstoffatome, im Ring. Bicyclische Cycloalkylringe umfassen von 7 bis 17 Kohlenstoffatome, vorzugsweise von 7 bis 12 Kohlenstoffatome, im Ring. Bevorzugte bicyclische Cycloalkyiringe umfassen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige Ringe, kondensiert zu 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ringen. Cycloalkylringe können nichtsubstituiert oder mit von 1 bis 4 Substituenten auf dem Ring substituiert sein. Cycloalkyl kann mit Halo, Cyano, Alkyl, Heteroalkyl, Haloalkyl, Phenyl, Keto, Hydroxy, Carboxy, Amino, Acylamino, Aryloxy, Heteroaryloxy oder einer beliebigen Kombination davon substituiert sein. Bevorzugte Cycloalkylringe umfassen Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
„Halo" oder „Halogen" ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugte Halogene sind Fluor, Chlor und Brom; mehr bevorzugt sind üblicherweise Chlor und Fluor, insbesondere Fluor.
„Haloalkyl" ist ein geradkettiger, verzweigter oder cyclischer Kohlenwasserstoff, substituiert mit einem oder mehreren Halo-Substituenten. Bevorzugt sind C₁-C₁₂-Haloalkyle; mehr bevorzugt sind C₁-C₆-Haloalkyle; noch mehr bevorzugt sind C₁-C₃-Haloalkyle. Bevorzugte Halo-Substituenten sind Fluor und Chlor. Das am meisten bevorzugte Haloalkyl ist Trifluormethyl.
„Heteroatom" ist ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom. Gruppen, die mehr als ein Heteroatom enthalten, können verschiedene Heteroatome enthalten.
„Heteroalkyl" ist eine gesättigte oder ungesättigte Kette, die Kohlenstoff und mindestens ein Heteroatom enthält, wobei keine zwei Heteroatome benachbart sind. Heteroalkylketten enthalten 2 bis 15 Bestandteilsatome (Kohlenstoff- und Heteroatome) in der Kette, vorzugsweise 2 bis 10, stärker bevorzugt 2 bis 5. Beispielsweise sind Alkoxy (d. h. -O-alkyl- oder -O-heteroalkyl)-Reste in Heteroalkyl eingeschlossen. Heteroalkylketten können gerade oder verzweigt sein. Bevorzugte verzweigte Heteroalkyle haben eine oder zwei Verzweigungen, vorzugsweise eine Verzweigung. Bevorzugte Heteroalkyle sind gesättigt. Ungesättigte Heteroalkyle haben eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen und/oder eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen. Bevorzugte ungesättigte Heteroalkyle haben eine oder zwei Doppelbindungen oder eine Dreifachbindung, mehr bevorzugt eine Doppelbindung. Heteroalkylketten können nichtsubstituiert oder mit von 1 bis 4 Substituenten substituiert sein. Bevorzugte substituierte Heteroalkyle sind mono-, di- oder tri-substituiert. Heteroalkyl kann mit Niederalkyl, Haloalkyl, Halogen, Hydroxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Acloxy, Carboxy, monocyclischem Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Spirocyclus, Amino, Acylamino, Amido, Keto, Thioketo, Cyano oder einer beliebigen Kombination davon substituiert sein.
„Heteroaryl" ist ein aromatischer Ring, der Kohlenstoffatome und von 1 bis etwa 6 Heteroatome in dem Ring enthält. Heteroarylringe sind monocyclische oder kondensierte bicyclische Ringsysteme. Monocyclische Heteroarylringe enthalten von etwa 5 bis etwa 9 Teilatome (Kohlenstoff und Heteroatome), vorzugsweise 5 oder 6 Teilatome, in dem Ring. Bicyclische Heteroarylringe enthalten von 8 bis 17 Teilatome, vorzugsweise 8 bis 12 Teilatome, im Ring. Bicyclische Heteroarylringe umfassen Ringsysteme, wo ein Ring Heteroaryl ist und der andere Ring Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl ist. Bevorzugte bicyclische Heteroaryl-Ringsysteme umfassen 5-, 6- oder 7-gliedrige Ringe, kondensiert zu 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ringen. Heteroarylringe können nichtsubstituiert oder mit von 1 bis 4 Substituenten auf dem Ring substituiert sein. Heteroaryl kann mit Halo, Cyano, Nitro, Hydroxy, Carboxy, Amino, Acylamino, Alkyl, Heteroalkyl, Haloalkyl, Phenyl, Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy oder einer beliebigen Kombination davon substituiert sein. Bevorzugte Heteroarylringe umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, die folgenden:
„Heteroaryloxy” ist ein Sauerstoffradikal, das einen Heteroaryl-Substituenten (d. h. -O-Heteroaryl) hat. Bevorzugte Heteroaryloxy-Gruppen umfassen (zum Beispiel) Pyridyloxy, Furanyloxy, (Thiophen)oxy, (Oxazol)oxy, (Thiazol)oxy, (Isoxazol)oxy, Pyrmidinyloxy, Pyrazinyloxy und Benzothiazolyloxy.
„Heterocycloalkyl" ist ein gesättigter oder ungesättigter Ring, der Kohlenstoffatome und von 1 bis etwa 4 (vorzugsweise 1 bis 3) Heteroatome in dem Ring enthält. Heterocycloalkylringe sind nicht aromatisch. Heteroalkylringe sind monocyclisch oder sind kondensierte, verbrückte oder spiro-bicyclische Ringsysteme. Monocyclische Heterocycloalkylringe enthalten etwa 3 bis etwa 9 Teilatome (Kohlenstoff und Heteroatome), vorzugsweise 5 bis 7 Teilatome, in dem Ring. Bicyclische Heterocycloalkylringe enthalten von 7 bis 17 Teilatome, vorzugsweise 7 bis 12 Teilatome, im Ring. Bicyclische Heterocycloalkylringe enthalten von etwa 7 bis etwa 17 Ringatome, vorzugsweise von 7 bis 12 Ringatome. Bicyclische Heterocycloalkylringe können kondensierte, Spiro- oder verbrückte Ringsysteme sein. Bevorzugte bicyclische Heterocycloalkylringe umfassen 5-, 6- oder 7-gliedrige Ringe, kondensiert zu 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ringen. Heterocycloalkylringe können nichtsubstituiert oder mit von 1 bis 4 Substituenten auf dem Ring substituiert sein. Heterocycloalkyl kann mit Halo, Cyano, Hydroxy, Carboxy, Keto, Thioketo, Amino, Acylamino, Acyl, Amido, Alkyl, Heteroalkyl, Haloalkyl, Phenyl, Alkoxy, Aryloxy oder einer beliebigen Kombination davon substituiert sein. Bevorzugte Substituenten auf Heterocycloalkyl umfassen Halogen und Haloalkyl. Bevorzugte Heterocycloalkylringe umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, die folgenden:
„Spirocyclus” ist ein Alkyl- oder Heteroalkyl-Diradikalsubstituent von Alkyl oder Heteroalkyl, wobei der Diradikalsubstituent geminal gebunden ist und wobei der Diradikalsubstituent einen Ring bildet, wobei der Ring 4 bis 8 Atomglieder (Kohlenstoff oder Heteroatom) enthält, vorzugsweise 5 oder 6 Atomglieder.
Während Alkyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl- und Heterocycloalkyl-Gruppen mit Hydroxy-, Amino- und Amido-Gruppen substituiert werden können, wie oben genannt, sind die folgenden nicht in der Erfindung vorgesehen:

1. Enole (OH, das an einen Kohlenstoff gebunden ist, der eine Doppelbindung trägt).
2. Aminogruppen, die an einen Kohlenstoff gebunden sind, der eine Doppelbindung trägt (abgesehen von vinylogen Amiden).
3. Mehr als ein Hydroxy, Amino oder Amido, die an einen einzelnen Kohlenstoff gebunden sind (außer, wo zwei Stickstoffatome an ein einzelnes Kohlenstoffatom gebunden sind und alle drei Atome Atomglieder innerhalb eines Heterocycloalkylrings sind);
4. Hydroxy, Amino oder Amido, das an einen Kohlenstoff gebunden ist, an den außerdem ein Heteroatom gebunden ist.
5. Hydroxy, Amino oder Amido, das an einen Kohlenstoff gebunden ist, an den außerdem ein Halogen gebunden ist.

Ein „pharmazeutisch akzeptables Salz" ist ein kationisches Salz, das an eine beliebigen Säure (z. B. Hydroxam- oder Carbonsäure)-Gruppe gebunden ist, oder ein anionisches Salz, das an einer beliebigen basischen (z. B. Amino)-Gruppe gebildet ist. Viele dieser Salze sind in der Technik bekannt, wie in der Internationalen Patentveröffentlichung 87/05297 , Johnston et al., veröffentlicht am 11. September 1987, beschrieben. Bevorzugte kationische Salze schließen die Alkalimetallsalze (wie Natrium und Kalium) und Erdalkalimetallsalze (wie Magnesium und Calcium) und organische Salze ein. Bevorzugte anionische Salze schließen die Halogenide (wie Chloridsalze), Sulfonate, Carboxylate, Phosphate und dergleichen ein.
Solche Salze sind dem Fachmann wohl bekannt und ein Fachmann ist anhand seines Fachwissens in der Lage, eine beliebige Anzahl der Salze herzustellen. Es wird des Weiteren anerkannt, dass ein Fachmann möglicherweise ein Salz aus Gründen der Löslichkeit, Stabilität, Einfachheit der Formulierung und dergleichen einem anderen Salz vorzieht. Bestimmung und Optimierung solcher Salze liegen innerhalb des Bereichs der fachmännischen Praxis.
Ein „Solvat" ist ein Komplex, der durch die Kombination einer gelösten Substanz (z. B. einer Verbindung der Formel (I) und eines Lösungsmittels (z. B. Wasser) gebildet wird. Siehe J. Honig et al., The Van Nostrand Chemist's Dictionary, S. 650 (1953). Pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel, die gemäß der Erfindung verwendet werden, schließen diejenigen ein, welche die biologische Aktivität des Metalloprotease-Hemmers nicht beeinträchtigen (z. B. Was ser, Ethanol, Essigsäure, N,N-Dimethylformamid und andere, die bekannt oder vom Fachmann leicht zu bestimmen sind).
Die Begriffe „optisches Isomer", „Stereoisomer" und „Diastereomer" haben die standardmäßigen, im Fachgebiet anerkannten Bedeutungen (siehe z. B. Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11. Auflage). Die Erläuterung der spezifischen geschützten Formen und anderer Derivate der Verbindungen der gebrauchsfertigen Erfindung sollen nicht beschränkend sein. Die Anwendung anderer nützlicher schützender Gruppen, Salzformen usw. liegt innerhalb der Fähigkeiten eines ausgebildeten Fachmanns.
II. Verbindungen
Der Gegenstand der Erfindung schließt Verbindungen der Formel (I) ein:
Es folgt eine Beschreibung spezieller bevorzugter Gruppen, wobei jedoch nicht beabsichtigt ist, den Bereich der Ansprüche einzuschränken.
R¹ ist ausgewählt aus Aryl oder Heteroaryl, optional mit mindestens einem Wasserstoff, Halo, Cyano, Hydroxy, Carboxy, Keto, Thioketo, Amino, Acylamino, Acyl, Amido, Phenyl, Aryloxy Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Halo, Haloalkyl, Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Spirocycloalkyl und deren Kombinationen substituiert. In einer anderen Ausführungsform ist R¹ substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl.
Jedes R² ist unabhängig von den anderen aus Wasserstoff, Halo, Cyano, Hydroxy, Carboxy, Keto, Thioketo, Amino, Acylamino, Acyl, Amido, Phenyl, Aryloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Halo, Haloalkyl, Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocycloalkyl ausgewählt. In einer Ausführungsform ist R² Wasserstoff.
R³ und R⁴ sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Alkylheteroalkyl, Alkylaryl, Alkylheteroaryl, Alkylcycloalkyl und Alkylheterocycloalkyl; oder R³ und R⁴ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Heteroaryl- oder Heterocycloalkyl-Gruppen, optional mit mindestens von Wasserstoff, Halo, Cyano, Hydroxy, Carboxy, Keto, Thioketo, Amino, Acylamino, Acyl, Amido, Phenyl, Aryloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Halo, Haloalkyl, Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Spirocyloalkyl und deren Kombinationen substituiert.
R⁵ und R⁶ sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Halo, Cyano, Hydroxy, Carboxy, Keto, Thioketo, Amino, Acylamino, Acyl, Amido, Phenyl, Aryloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Halo, Haloalkyl, Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocycloalkyl. In einer Ausführungsform sind R⁵ und R⁶ jeweils Wasserstoff.
III. Herstellung der Verbindungen:
Die Verbindungen der Erfindung können anhand einer Reihe von Verfahren hergestellt werden. Besonders bevorzugte Synthesen sind im folgenden allgemeinen Reaktionsschema beschrieben. (Die R-Gruppen, die verwendet werden, um die Reaktionsschemata darzustellen, entsprechen nicht unbedingt den jeweiligen R-Gruppen, die verwendet werden, um verschiedene Aspekte der Verbindungen der Formel (I) zu beschreiben. Das heißt, R¹ in der Formel (I) stellt nicht die gleiche Gruppe dar wie das R¹ hier). Spezielle Beispiele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind weiter unten im Abschnitt VII angeführt.
Allgemeines Schema
Im allgemeinen Schema I ist das Ausgangsmaterial S1 bekannt, wird anhand von bekannten Verfahren hergestellt oder ist im Handel erhältlich. Obwohl S1 mit t-Butyldimethylsilyl (TBS) als Schutzgruppe dargestellt ist, kann jede geeignete Schutzgruppe verwendet werden. Beispiele für Schutzgruppen sind in T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, beschrieben. S1 wird dadurch entschützt, dass es einer Base in einem alkoholischen Lösungsmittel ausgesetzt wird, wodurch eine Verbindung S2 erzeugt wird. Nicht-beschränkende Beispiele für eine geeignete Base schließen n-Butyllithium, Lithiumhexamethyldisilylazid (LiHMDS), Kaliumhexamethyldisilylazid (KHMIDS), Lithiumdimethylamid (LDA) ein. Ein nicht-beschränkendes Beispiel für ein alkoholisches Lösungsmittel ist Methanol. S1 wird danach unter Verwendung eines Sulfonylchloridmittels sulfoniert. Wie hierin verwendet, bedeutet „Sulfonylchloridmittel" SO₂R¹, wobei R¹ jede geeignete Gruppe ist, einschließlich von substituiertem oder unsubstituiertem Aryl oder Heteroaryl, aber nicht darauf beschränkt. Solche Sulfonylchloridmittel sind bekannt, werden anhand von bekannten Verfahren hergestellt oder sind im Handel erhältlich. Ein nicht-beschränkendes Beispiel für ein Sulfonylchloridmittel schließt p-Toluolsulfonylchlorid ein.
S2 wird wiederum selektiv durch eine konzentrierte Säure in alkoholischem Lösungsmittel entschützt, was S3 ergibt. Ein nicht-beschränkendes Beispiel für konzentrierte Säure ist HCl. Ein nicht-beschränkendes Beispiel für ein geeignetes alkoholisches Lösungsmittel ist Ethanol.
Schließlich wird S3 durch Formylierungsmittel und ein Aminierungsmittel formyliert und aminiert. Wie hierin verwendet, bedeutet „Formylierungsmittel" ein Mittel, das eine Methyleneinheit „CH₂" oder
transferiert. Nicht-beschränkende Beispiele für ein Formylierungsmittel sind Paraformaldehyd, Formaldehyd, Ameisensäureformamid, Formylimidazol, p-Nitrophenylformiat. Alternativ dazu kann jeder Aldehyd (R-COH) als Formylierungsmittel in dieser Anmeldung verwendet werden. Das Ergebnis ist, dass die Methyleneinheit auf der Basis des verwendeten Aldehyds weiter verzweigt wird. Diese Formylierungsmittel sind im Handel erhältlich oder werden anhand von bekannten Verfahren hergestellt. Wie hierin verwendet, bedeutet „Aminierungsmittel" in erster Linie jedes primäre Amin der Formel NHR³ oder jedes sekundäre Amin der Formel NR³R⁴. Diese Amine sind im Handel erhältlich oder werden anhand von bekannten Verfahren hergestellt. Beispielsweise können viele dieser Amine anhand des ChemOffice WebServers und der ChemACX-Datenbanken identifiziert werden. Diese Amine können anhand von in der Technik bekannten Verfahren weiter modifiziert werden.
Diese Schritte können variiert werden, um die Ausbeute des gewünschten Produkts zu erhöhen. Der Fachmann erkennt, dass die überlegte Auswahl der Reaktionsmittel, Lösungsmittel und Temperaturen eine wichtige Komponente jeder erfolgreichen Synthese ist. Die Bestimmung von optimalen Bedingungen usw. ist Routine. Somit kann der Fachmann eine Reihe von Verbindungen anhand unter Anleitung des obigen Schemas herstellen.
Es wird anerkannt, dass der Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie ohne weiteres standardmäßige Veränderungen der organischen Verbindungen ohne weitere Anleitung vornehmen kann; das heißt, es liegt sehr wohl innerhalb des Rahmens und der Praxis des Fachmanns, solche Veränderungen vorzunehmen. Diese schließen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, die Reduktion von Carbonylverbindungen auf ihre entsprechenden Alkohole, die Oxidation von Hydroxylen und dergleichen, Acylierungen, aromatische Substitutionen, sowohl elektrophil als auch nukleophil, Veretherungen, Veresterungen und Verseifungen und dergleichen ein. Beispiele für solche Manipulationen werden in Standardtexten, wie March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey und Sundberg, Advanced Organic Chemistry (Bd. 2) und anderen Dokumenten des Standes der Technik, die der Fachmann kennt, erörtert.
Der Fachmann weiß, dass bestimmte Reaktionen am besten durchgeführt werden, wenn eine andere potentiell reaktive Funktionalität am Molekül maskiert oder geschützt wird, wodurch unerwünschte Nebenreaktionen vermieden werden und/oder die Ausbeute der Reaktion erhöht wird. Oft verwendet der Fachmann Schutzgruppen, um solche erhöhten Ausbeuten zu erzielen oder um die unerwünschten Reaktionen zu vermeiden. Diese Reaktionen sind in der Literatur zu finden und sind ebenfalls sehr wohl im Rahmen des Fachmanns. Beispiele vieler dieser Veränderungen sind zum Beispiel in T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis zu finden.
Die Verbindungen der Erfindung können ein oder mehrere chirale Zentren haben. Infolgedessen kann man selektiv ein optisches Isomer, einschließlich eines Diastereomers und eines Enantiomers, gegenüber anderen herstellen, beispielsweise durch chirale Ausgangsmaterialien, Katalysatoren und Lösungsmittel, oder man kann beide Stereoisomere oder beide optischen Isomere, einschließlich von Diastereomeren und Enantiomeren gleichzeitig herstellen (als razemische Mischung). Da die Verbindungen der Erfindung als razemische Mischungen vorliegenden können, können Mischungen von optischen Isomeren, einschließlich von Diastereomeren und Enantiomeren, oder Stereoisomeren anhand bekannter Verfahren, wie chirale Salze, chirale Chromatographie usw. getrennt werden.
Zusätzlich ist anerkannt, dass ein optisches Isomer, einschließlich Diastereomer und Enantiomer, oder Stereoisomer, günstige Eigenschaften gegenüber dem anderen haben kann. Wenn daher die Erfindung offenbart und beansprucht wird, wenn ein razemisches Gemisch offenbart wird, ist man sich darüber im Klaren, dass beide optischen Isomere, einschließlich Diastereomere und Enantiomere, oder Stereoisomere, im Wesentlichen frei vom anderen, ebenfalls offenbart und beansprucht werden.
IV. Anwendungsverfahren:
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als antimikrobielle Mittel geeignet. Ohne sich an eine Theorie binden zu wollen, könnten diese Verbindungen als Chelatoren des Cobaltions der bMap-aktiven Stelle wirken. Als Chelatoren könnten diese Verbindungen als Hemmer von Metalloenzymen wirken.
V. Zusammensetzungen:
Die Zusammensetzungen der Erfindung schließen folgendes ein:

(a) eine sichere und wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung; und
(b) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

Die Verbindungen der Erfindung können daher zu pharmazeutischen Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von mikrobiellen Infektionen formuliert werden. Pharmazeutische Standard-Formulierungstechniken werden verwendet, beispielsweise diejenigen, die in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., neueste Ausgabe, offenbart werden.
Eine „sichere und wirksame Menge" einer Verbindung der Formel (I) ist eine Menge, die wirksam ist, um das Wachstum oder die Reproduktion von Mikroorganismen in einem Lebewesen, vorzugsweise einem Säuger, noch stärker bevorzugt einem Menschen zu zerstören oder zu unterdrücken, ohne zu starke ungünstige Nebenwirkungen (wie Toxizität, Irritation oder allergische Reaktion), welche ein vernünftiges Nutzen/Risiko-Verhältnis aufwiegen würden, wenn sie gemäß der Erfindung angewendet wird. Die spezifische „sichere und wirksame Menge" variiert natürlich mit solchen Faktoren wie dem speziellen Zustand, der behandelt wird, dem physischen Zustand des Patienten, der Dauer der Behandlung, der Art einer gleichzeitigen Theapie (falls gegeben), der spezifischen verwendeten Dosisform, dem verwendeten Träger, der Löslichkeit der Verbindung der Formel (I) darin und der Dosierungsvorschriften, die für die Verbindung gewünscht werden.
Zusätzlich zu der vorliegenden Verbindung enthalten die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Der Ausdruck „pharmazeutische annehmbarer Träger", wie hierin verwendet, bedeutet ein oder mehrere kompatible feste oder flüssige Füllstoff-Verdünnungsmittel oder Verkapselungssubstanzen, die sich für die Verabreichung an ein Lebewesen, vorzugsweise einen Säuger, noch bevorzugter einen Menschen, eignen. Der Ausdruck „verträglich", wie hierin verwendet, bedeutet, dass die Komponenten der Erfindung mit der betreffenden Verbindung und untereinander auf eine Weise vermischt werden können, dass keine Wechselwirkung auftritt, die den pharmazeutischen Wirkungsgrad der Zusammensetzung bei üblichen Gebrauchsbedingungen wesentlich herabsetzen würde. Pharmazeutisch unbedenkliche Träger müssen natürlich von einer ausreichend hohen Reinheit und ausreichend niedrigen Toxizität sein, um sie für die Verabreichung an das behandelte Tier, vorzugsweise ein Säugetier, mehr bevorzugt einen Menschen geeignet zu machen.
Einige Beispiele für Substanzen, die als pharmazeutisch annehmbare Träger oder Komponenten davon dienen können, sind Zucker, wie Lactose, Glucose und Saccharose; Stärken, wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und ihre Derivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Methylcellulose; pulverisierter Tragant; Malz; Gelatine; Talkum; feste Gleitmittel, wie Stearinsäure und Magnesiumstearat; Calciumsulfat; Pflanzenöle, wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Theobrominöl; Polyole, wie Propylenglycol, Glycerin, Sorbit, Mannit und Polyethylenglycol; Alginsäure; Emulgatoren, wie Tweens^®; Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat; Farbmittel; Aromastoffe, Tablettierungsmittel, Stabilisatoren, Antioxidanzien, Konservierungsmittel, pyrogenfreies Wasser, isotonische Kochsalzlösung und Phosphatpufferlösungen.
Die Wahl eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers, der zusammen mit der vorliegenden Verbindung zu verwenden ist, wird grundsätzlich von der Art und Weise, wie die Verbindung verabreicht werden soll, bestimmt.
Falls die vorliegende Verbindung injiziert werden soll, ist der bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Träger sterile physiologische Kochsalzlösung mit einem blutverträglichen Suspendierungsmittel, dessen pH auf etwa 7,4 eingestellt wurde.
Insbesondere umfassen pharmazeutisch unbedenkliche Träger zur systemischen Verabreichung Zucker, Stärken, Cellulose und ihre Derivate, Malz, Gelatine, Talk, Calciumsulfat, pflanzliche Öle, synthetische Öle, Polyole, Alginsäure, Phosphatpufferlösungen, Emulgatoren, isotonische Salzlösung und pyrogenfreies Wasser. Bevorzugte Träger zur parenteralen Verabreichung umfassen Propylenglycol, Ethyloleat, Pyrrolidon, Ethanol und Sesamöl. Vorzugsweise umfasst der pharma zeutisch unbedenkliche Träger in Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung mindestens ungefähr 90 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung.
Die Zusammensetzungen dieser Erfindung werden vorzugsweise in Einheitsdosierungsform bereitgestellt. Wie hierin verwendet, ist eine „Einheitsdosisform" eine Zusammensetzung der Erfindung, die eine Menge an einer Verbindung der Formel (I) enthält, die zur Verabreichung an ein Lebewesen, vorzugsweise einen Säuger, stärker bevorzugt einen Menschen, in einer Einzeldosis gemäß guter medizinischer Praxis geeignet ist. Diese Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise 5 mg (Milligramm) bis 1000 mg, stärker bevorzugt 10 mg bis 500 mg, stärker bevorzugt 10 mg bis 300 mg einer Verbindung der Formel (I).
Die Zusammensetzungen der Erfindung können in irgendeiner von verschiedenen Formen vorliegen, die (beispielsweise) zur oralen, rektalen, topischen, nasalen, okularen oder parenteralen Verabreichung geeignet ist. Abhängig von der speziellen gewünschten Art der Verabreichung kann eine Vielzahl von pharmazeutisch unbedenklichen Trägern, die dem Stand der Technik entsprechen, verwendet werden. Diese umfassen feste oder flüssige Füllmittel, Verdünnungsmittel, hydrotrope Stoffe, oberflächenaktive Mittel und Verkapselungssubstanzen. Optionale pharmazeutisch aktive Materialien, die die Hemmungswirkung der Verbindungen der Formel (I) nicht wesentlichen beeinträchtigen, können eingeschlossen sein. Die Menge an Träger, der zusammen mit der Verbindung der Formel (I) verwendet wird, reicht aus, um eine zweckmäßige Menge an Material zur Verabreichung pro Einheitsdosis der Verbindung der Formel (I) zu liefern. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung von Dosierungsformen, die in den Verfahren der Erfindung geeignet sind, sind in den folgenden Literaturstellen beschrieben, die alle durch Bezugnahme hierin aufgenommen sind: Modern Pharmaceutics, Kapitel 9 und 10 (Banker & Rhodes, Herausgeber, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); und Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2. Ausgabe (1976).
Es können verschiedene orale Dosierungsformen verwendet werden, einschließlich solcher fester Formen wie Tabletten, Kapseln, Granalien und Schüttgut. Diese oralen Formen schließen eine sichere und wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) ein, in der Regel mindestens 5 % und vorzugsweise 25 % bis 50 %. Tabletten können komprimiert, Tablettenpulver, säureresistent überzogen, mit Zuckerguss überzogen, mit einer Schicht überzogen oder mehrfach komprimiert sein und geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Verdünnungsmittel, Aufschlussmittel, Farbstoffe, Geschmackszusätze, Verlaufmittel und Schmelzmittel enthalten. Flüssige orale Dosierungsformen schließen wässrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und/oder Suspensionen, die aus nicht-sprudelnden Granalien rekonstituiert werden, und sprudelnde Zubereitungen, die aus sprudelnden Granalien rekonstituiert werden, die geeignete Lösungsmittel, Konservierungsmittel, Emulgatoren, Suspendierungsmittel, Verdünnungsmittel, Süßungsmittel, Schmelzmittel, Farbmittel und Aromastoffe einschließen.
Der pharmazeutisch unbedenkliche Träger, der für die Herstellung der Einheitsdosierungsform für perorale Verabreichung geeignet ist, entspricht dem Stand der Technik. Tabletten umfassen üblicherweise herkömmliche pharmazeutisch verträgliche Adjuvantien wie inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Mannit, Lactose und Cellulose; Bindemittel wie Stärke, Gelatine und Saccharose; zersetzende Wirkstoffe wie Stärke, Alginsäure und Croscarmelose; Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk. Fließregulierungsmittel wie Siliziumdioxid können verwendet werden, um die Fließeigenschaften der Pulvermischung zu verbessern. Farbstoffe, wie die FD&C-Farbstoffe, können für das Aussehen hinzugefügt werden. Süßstoffe und Geschmackszusätze, wie Aspartam, Saccharin, Menthol, Pfefferminz und Fruchtgeschmacksstoffe sind nützliche Adjuvantien für Kautabletten. Kapseln umfassen üblicherweise ein oder mehrere feste, oben stehend offenbarte Verdünnungsmittel. Die Auswahl von Trägerkomponenten hängt von sekundären Überlegungen wie Geschmack, Kosten und Lagerstabilität ab, die für die Zwecke des Erfindungsge genstands nicht von wesentlicher Bedeutung sind, und kann problemlos von einem Fachmann getroffen werden.
Perorale Zusammensetzungen schließen außerdem flüssige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und dergleichen ein. Die pharmazeutisch unbedenklichen Träger, die für die Herstellung solcher Zusammensetzungen geeignet sind, entsprechen dem Stand der Technik. Typische Bestandteile von Trägern für Sirupe, Elixiere, Emulsionen und Suspensionen schließen Ethanol, Glycerin, Propylenglycol, Polyethylenglycol, flüssige Saccharose, Sorbit und Wasser ein. Für eine Suspension schließen typische Suspendiermittel Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Avicel^® RC-591, Tragant und Natriumalginat ein; typische Benetzungsmittel schließen Lecithin und Polysorbat 80 ein und typische Konservierungsstoffe schließen Methylparaben und Natriumbenzoat ein. Perorale flüssige Zusammensetzungen können auch einen oder mehrere Bestandteile wie Süßstoffe, Geschmackszusätze und Farbstoffe, die oben stehend offenbart sind, enthalten.
Solche Zusammensetzungen können auch anhand herkömmlicher Verfahren beschichtet werden, in der Regel mit pH- oder zeitabhängigen Beschichtungen, so dass die betreffende Verbindung im Magen/Darm-Trakt in der Nähe der gewünschten topischen Anwendung freigesetzt wird, oder zu verschiedenen Zeiten, um die gewünschte Wirkung zu verlängern. Solche Dosierungsformen schließen in der Regel eine oder mehrere von Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Ethylcellulose, Eudragit-Beschichtungen, Wachse und Schellack ein, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können optional andere Arzneimittel-Wirkstoffe einschließen.
Andere Zusammensetzungen, die geeignet sind, um eine systemische Abgabe der vorliegenden Verbindungen zu erreichen, schließen sublinguale, bukkale und nasale Dosierungsformen ein. Solche Zusammensetzungen schließen üblicherweise eine oder mehrere lösliche Füllsubstanzen wie Saccharose, Sorbit und Mannit ein und Bindemittel wie Akaziengummi, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose.
Fließregulierungsmittel, Schmiermittel, Süßstoffe, Farbstoffe, Antioxidationsmittel und Geschmackszusätze, die oben stehend offenbart sind, können auch enthalten sein.
Die Zusammensetzung der Erfindung kann einem Subjekt auch topisch verabreicht werden, z. B. durch direktes Auflegen oder Aufsprühen der Zusammensetzung auf das Epidermis- oder Epitheliumgewebe des Subjekts oder transdermal über ein „Pflaster". Solche Zusammensetzungen umfassen zum Beispiel Lotionen, Cremes, Lösungen, Gele und Feststoffe. Diese topischen Zusammensetzungen schließen vorzugsweise eine sichere und wirksame Menge der Verbindung der Formel (I), in der Regel mindestens 0,1 % und vorzugsweise 1 % bis 5 % ein. Geeignete Träger zur örtlichen Verabreichung bleiben vorzugsweise als durchgehender Film an Ort und Stelle auf der Haut und sind gegen die Entfernung durch Transpiration oder Eintauchen in Wasser beständig. Im Allgemeinen ist der Träger von organischer Beschaffenheit und dafür geeignet, eine dispergierte oder aufgelöste Verbindung der Formel (I) zu enthalten. Der Träger kann pharmazeutisch unbedenkliche Weichmacher, Emulgatoren, Verdickungsmittel, Lösungsmittel und dergleichen enthalten.
VI. Methoden der Verabreichung
Die Erfindung liefert auch Verfahren zur Behandlung einer mikrobiellen Infektion eines Menschen oder eines anderen Lebewesens durch Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an das betreffende Subjekt.
Zusammensetzungen dieser Erfindung können topisch oder systemisch verabreicht werden. Eine systemische Verabreichung schließt jedes Verfahren zur Einführung einer Verbindung der Formel (I) in die Gewebe des Körpers ein, z. B. eine transdermale, intravenöse, intraperitoneale, subkutane, sublinguale, rektale und orale Verabreichung. Die Verbindungen der Formel (I) werden in erster Linie oral verabreicht.
Die spezielle Dosierung des zu verabreichenden Hemmers ebenso wie die Dauer der Behandlung und ob die Behandlung topisch oder systemisch ist, hängen jeweils zusammen. Die Dosierungs- und Behandlungsvorschriften hängen auch von solchen Faktoren wie der spezifischen verwendeten Verbindung der Formel (I), der Behandlungsindikation, der Fähigkeit der Verbindung der Formel (I), minimale Hemmungskonzentrationen an der Infektionsstelle zu erreichen, den persönlichen Eigenschaften des Subjekts (wie beispielsweise des Gewichts), der Compliance mit den Behandlungsvorschriften und des Vorliegens und der Schwere etwaiger Nebenwirkungen der Behandlung ab.
In der Regel werden einem erwachsenen Menschen (der etwa 70 Kilogramm wiegt) 5 mg bis 3000 mg, stärker bevorzugt 5 mg bis 1000 mg, stärker bevorzugt 10 mg bis 100 mg der Verbindung der Formel (I) pro Tag für eine systemische Verabreichung verabreicht. Es sei darauf hingewiesen, dass diese Dosierungsbereiche nur Beispiele darstellen und dass eine tägliche Verabreichung abhängig von den oben aufgeführten Faktoren eingestellt werden kann.
Ein bevorzugtes Verfahren zur systemischen Verabreichung ist oral. Individuelle Dosen von 10 mg bis 1000 mg, vorzugsweise von 10 mg bis 300 mg sind bevorzugt.
Eine topische Verabreichung kann verwendet werden, um die Verbindung der Formel (I) systemisch zu verabreichen oder um ein Subjekt lokal zu behandeln. Die Mengen der Verbindung der Formel (I), die topisch zu verabreichen sind, hängen von solchen Faktoren ab wie der Empfindlichkeit der Haut, der Art und der Stelle des zu behandelnden Gewebes, der Zusammensetzung und dem Träger (falls gegeben), die verabreicht werden sollen, der speziellen Verbindung der Formel (I), die verabreicht werden soll, ebenso wie der speziellen Störung, die behandelt werden soll und dem Ausmaß, in dem systemische (im Unterschied zu lokalen) Wirkungen erwünscht sind.
Für lokalisierte Zustände ist eine topische Verabreichung bevorzugt. Um beispielsweise eine mikrobielle Infektion des Auges zu behandeln, kann eine direkte Anwendung am betroffenen Auge eine Formulierung in Form von Augentropfen oder eines Aerosols beinhalten. Für eine Komeal-Behandlung können die Verbindungen der Erfindung auch als Gele, Tropfen oder Salben formuliert werden oder können in Kollagen oder einen hydrophilen Polymerschild eingebaut werden. Die Materialien können auch als Kontaktlinsen oder als Reservoir oder als subkonjunktivale Formulierung eingeführt werden. Für die Behandlung einer mikrobiellen Infektion der Haut wird die Verbindung lokal und topisch in einem Gel, einer Paste, einer Creme oder einer Salbe aufgetragen werden. Für die Behandlung von oralen Infektionen kann die Verbindung lokal in einem Gel, einer Paste, einer Mundspülung oder einem Implantat angewendet werden. Im Behandlungsmodus schlägt sich somit der Zustand nieder, und geeignete Formulierungen für jede ausgewählte Methode sind in der Technik bekannt.
In den obigen Ausführungen können die Verbindungen der Erfindung natürlich jeweils allein oder als Mischungen verabreicht werden, und die Zusammensetzungen können ferner zusätzliche Arzneistoffe oder Hilfsstoffe, wie für die Indikation geeignet, einschließen.
VII. Beispiele – Verbindungszubereitung
Die folgende Unterstruktur und die Tabelle zeigen den Aufbau der Verbindungen der Beispiele 1–8, die gemäß den hierin beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die R- oder X-Gruppen, die verwendet werden, um die Verbindungsbeispiele darzustellen, korrelieren nicht unbedingt mit den jeweiligen R- und X-Gruppen, die verwendet werden, um die verschiedenen Einheiten der Formel (I) in den Ansprüchen zu beschreiben.
A. Synthese der bevorzugten Zwischenverbindung 3-Hydroxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1H-pyridin-2-on
3-tert-Butyldimethylsilyloxy-1H-pyridin-2-on (1 Äq.) (Posner et al. J. Org. Chem. 1992, 57, 4088.) wird, in THF (10 ml) auf –78 °C heruntergekühlt und mit n-BuLi (1,6 M-Lösung in Hexan, 1,1 Äq.) behandelt. Die Lösung wird 20 min bei –78 °C gerührt, gefolgt von der Zugabe von p-Toluolsulfonylchlorid (1,1 Äq.). Man lässt die Lösung über eine Stunde sich auf Raumtemperatur erwärmen, schreckt sie mit Wasser (10 ml) ab, extrahiert sie mit EtOAc (3×), wascht sie mit Kochsalzlösung (1×), trocknet sie (Na₂SO₄) und konzentriert sie auf. Der Rückstand wird in Ethanol (10 ml) aufgenommen und mit konz. HCl (2 ml) behandelt. Man lässt die Mischung 1 h lang rühren, das Lösungsmittel wird entfernt, wodurch man die gewünschte Verbindung als weißen Feststoff erhält.
1H NMR (300 MHz, DMSO) delta 2,43 (s, 3H), 6,14 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 7,65 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 6,6 Hz, 1,8 Hz, 1H),7,32 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 7,9 Hz, 2H).
B.- Allgemeine Vorgehensweise für die Dreikomponenten-Kopplung zwischen Pyridonen, Formaldehyd und Aminen.
Pyridon-Zwischenprodukt von Schritt A (1 Äq.), HCHO oder Aldehyd (2,2 Äq.) werden miteinander in wässrigem EtOH (10 ml) vermischt und 30 min lang gerührt. Amin (2,2 Äq.) wird zugegeben, 12 h lang gerührt und aufkonzentriert. Der Rückstand wird in EtOH (10 ml) gelöst und über HPLC (Wasser/Acetonitril/0,1 % TFA) gereinigt. Das Produkt wird als das TFA-Salz isoliert, falls nichts anderes angegeben ist. Die Ausbeuten sind 75–95 %.
Beispiel 1. 3-Hydroxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-1-(toluol-4-sulfonyl)-1H-pyridin-2-on

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1,87 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 6,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,93 (breites s, 1H); ¹⁹F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88,4; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 21,5, 22,7, 50,5, 53,7, 108,7, 118,6, 119,4, 128,4, 129,7, 130,1, 133,1, 146,8, 147,7, 156,2; ES MS(M+1) 349,25; HRMS Berech. Für C₁₇H₂₀N₂O₄S, 348,42. Gefun. (M+1) 349,42.

Beispiel 2. 3-Hydroxy-4-thiazolidin-3-ylmethyl-1-(toluol-4-sulfonyl)-1H-pyridin-2-on

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2,43 (s, 3H), 2,94 (t, J = 6,6 MHz, 2H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 6,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), ¹⁹F NMR (252 MHz, DMSO) δ 87,9; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO) δ 21,5, 21,9, 24,6, 25,8, 50,3, 51,6, 108,7, 118,6, 120,8, 129,7, 130,1, 133,1, 146,9, 148,1, 156,1, 158,4, 158,8; ES MS(M+1) 367,18; HRMS Berech. Für C₁₆H₁₈N₂O₄S₂, 366,46. Gefun. (M+1) 367,43.

Beispiel 3. 4-Azocan-1ylmethyl-3-hydroxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1H-pyridin-2-on

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1,59 (m, 10H), 2,44 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 6,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz); ¹⁹F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88,7; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO) δ 21,5, 21,9, 23,7, 24,6, 25,8, 50,3, 51,6, 108,7, 118,9, 120,8, 129,8, 130,1, 133,1, 146,9, 148,2, 156,1; ES MS(M+1) 391,18; HRMS Berech. Für C₂₀H₂₆N₂O₄S, 390,18. Gefunden (M+1) 391,23.

Beispiel 4. 3-Hydroxy-4-[(2-methoxyethylamino)methyl]-1-(toluol-4-sulfonyl)-1H-pyridin-2-on

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2,43 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,56 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 6,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz); ¹⁹F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88,6; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO) δ 21,5, 43,8, 46,2, 46,5, 58,5, 67,2, 106,7, 119,2, 120,2, 123,9, 128,4, 129,7, 130,1, 133,1, 146,8, 147,0, 156,0; ES MS(M+1) 353,12. HRMS Berech. Für C₁₆H₂₀N₂O₅S, 352,41. Gefunden (M+1) 353,11.

Beispiel 5. 3-Hydroxy-4-(4-phenylpiperazin-1-ylmethyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-1H-pyridin-2-on

¹H NMR (300 MHz,. DMSO) δ 2,43 (s, 3H), 3,13 (m, 8H), 3,43 (s, 2H), 6,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,21 9m, 2H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO) 6 21,5, 42,6, 45,6, 46,2, 50,8, 51,9, 109,6, 116,4, 116,8, 117,7, 120,6, 121,1, 129,5, 129,6, 129,8, 130,1, 133,2, 146,8, 149,5, 156,1; ES MS(M+1) 440,15; HRMS Berech. Für C₂₃H₂₅N₃O₅S, 439,53. Gefunden (M+1) 440,16.

Beispiel 6. 4-[1,4']-Bipiperidinyl-1'-ylmethyl-3-hydroxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1H-pyridin-2-one

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1,43 (m, 1h), 1,67 (m, 2H), 1,82 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,94 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 3,54 (m, 3H), 4,06 (s, 2H), 6,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,73 (d, 7,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H); ¹⁹F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88,7; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO) δ 21,4, 22,9, 23,6, 48,4, 49,5, 59,4, 109,3, 114,8, 117,6, 120,5, 122,7, 129,7, 130,1, 133,1, 146,9, 148,6, 156,2; ES MS(M+1) 446,19; HRMS Berech. Für C₂₃H₃₁N₃O₄S, 445,58. Gefunden (M+1) 446,21.

7. 4-[4-(6-Chloropyridazin-3-yl)piperazin-1-ylmethyl]-3-hydroxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1H-pyridin-2-on

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2,44 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 3,46 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 4,45 (m, 2H), 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,53 (m 2H), 7,68 (m, 2H), 7,98 (m, 2H), 11,3 (breites s, 1H), ES MS(M+1) 476,92. HRMS Berech. Für C₂₁H₂₅ClN₅O₄S, 475,95. Gefunden (M+1) 476,11.

Beispiel B. 4-(Benzylaminomethyl)-3-hydroxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1H-pyridin-2-on

¹H NMR (300 MHz, DMSO) d 2,44 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 6,69 (d, J = 8,1 Hz), 7,40 (m, 7H), 7,52 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,71 (breites s, 2H), 10,44 (breites s, 1H); ES MS(M+1) 396,67; HRMS Berech. Für C₂₀H₂₀N₂O₄S, 384,45. Gefunden (M+1) 385,12.

Solange nichts anderes angegeben ist, sollen alle Mengenangaben einschließlich von Quantität, Prozentsatz, Anteil und Proportion vom Wort „etwa" modifiziert werden, und Mengenangaben sollen nicht so aufgefasst werden, dass sie signifikante Zahlen anzeigen.
Solange nichts anderes angegeben ist, sollen die Artikel „einer/eine/eines" und „der/die/das" „einen/eine/eines oder mehrere" bedeuten.

Claims

Verbindung der Formel (I)
worin: a) R¹ aus Aryl oder Heteroaryl, wahlweise substituiert mit mindestens Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Carboxy, Keto, Thioketo, Amino, Acylamino, Acyl, Amido, Phenyl, Aryloxyalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl ausgewählt ist; b) jedes R² unabhängig aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Carboxy, Keto, Thioketo, Amino, Acylamino, Acyl, Amino, Phenyl, Aryloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Spirocycloalkyl und Kombinationen davon ausgewählt ist und c) R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Alkylheteroalkyl, Alkylaryl, Alkylheteroaryl, Alkylcycloalkyl und Alkylheterocycloalkyl ausgewählt sind; oder R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, sich verbinden zur Bildung von Heteroaryl oder Heterocycloalkyleinheiten, wahlweise substituiert mit mindestens Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Carboxy, Keto, Thioketo, Amino, Acylamino, Acyl, Amido, Phenyl, Aryloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Spirocyloalkyl und Kombinationen davon; oder d) R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Carboxy, Keto, Thioketo, Amino, Acylamino, Acyl, Amido, Phenyl, Aryloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocycloalkyl ausgewählt sind und e) optische Isomere, Diastereomere und Enantiomere der vorstehenden Formel und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei R¹ substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei R² Wasserstoff ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei R⁴ und R⁵ Wasserstoff sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 3-Hydroxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-1-(toluol-4-sulfonyl)-1H-pyridin-2-on; 3-Hydroxy-4-thiazolidin-3-ylmethyl-1-(toluol-4-sulfonyl)-1H-pyridin-2-on; 4-Azocan-1ylmethyl-3-hydroxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1H-pyridin-2-on; 3-Hydroxy-4-[(2-methoxyethylamino)methyl]-1-(toluol-4-sulfonyl)-1H-pyridin-2-on; 3-Hydroxy-4-(4-phenylpiperazin-1-ylmethyl)-1-(toluol-4-sulfonyl)-1H-pyridin-2-on; 4-[1,4']Bipiperidinyl-1'-ylmethyl-3-hydroxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1H-pyridin-2-on; 4-[4-(6-Chlorpyridazin-3-yl)piperazin-1-ylmethyl]-3-hydroxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1H-pyridin-2-on und 4-(Benzylaminomethyl)-3-hydroxy-1-(toluol-4-sulfonyl)-1H-pyridin-2-on.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer bakteriellen Infektion bei einem Patienten, der sie benötigt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend: a. eine sichere und wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 b. einen pharmazeutisch unbedenklichen Arzneimittelträger.
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel IV:
worin: a) R¹ aus Aryl oder Heteroaryl, wahlweise substituiert mit mindestens Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Carboxy, Keto, Thioketo, Amino, Acylamino, Acyl, Amido, Phenyl, Aryloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Spirocycloalkyl und Kombinationen davon ausgewählt ist; b) jedes R² unabhängig aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Carboxy, Keto, Thioketo, Amino, Acylamino, Acyl, Amido, Phenyl, Aryloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocycloalkyl ausgewählt ist; umfassend die Schritte: (a) Bereitstellen einer Verbindung der Formel II:
worin: (i) jedes R² unabhängig aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Carboxy, Keto, Thioketo, Amino, Acylamino, Acyl, Amido, Phenyl, Aryloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocycloalkyl ausgewählt ist und (ii) P¹ eine Schutzgruppe ist und (b) Sulfonieren der Verbindung von Formel II mit einem Sulfonylchlorid-Mittel in Gegenwart einer Base, um eine Verbindung der Formel III zu bilden;
worin: i) R¹ aus Aryl oder Heteroaryl, wahlweise substituiert mit mindestens Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Carboxy, Keto, Thioketo, Amino, Acylamino, Acyl, Amido, Phenyl, Aryloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Spirocycloalkyl und Kombinationen davon ausgewählt ist und b) R² und P₁ wie vorstehend definiert sind (c) Entfernen der Schutzgruppe von der Verbindung von Formel III mit einer konzentrierten Säure in einem Alkohollösungsmittel, wobei eine Verbindung nach Formel IV erzeugt wird.
Verfahren nach Anspruch 8, ferner umfassend das Formylieren mit einem Formylierungsmittel und das Aminieren mit einem Aminierungsmittel der Verbindung nach Formel (IV), wobei eine Verbindung der Formel (I) erzeugt wird:
worin: a) R¹ aus Aryl oder Heteroaryl, wobei das Aryl oder Heteroaryl wahlweise substituiert ist mit mindestens Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Carboxy, Keto, Thioketo, Amino, Acylamino, Acyl, Amido, Phenyl, Aryloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Spirocycloalkyl, und Kombinationen davon ausgewählt ist; b) jedes R² aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Carboxy, Keto, Thioketo, Amino, Acylamino, Acyl, Amido, Phenyl, Aryloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocycloalkyl ausgewählt ist; und c) R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Alkylheteroalkyl, Alkylaryl, Alkylheteroaryl, Alkylcycloalkyl und Alkylheterocycloalkyl ausgewählt sind oder R³ und R⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, sich verbinden zur Bildung von Heteroaryl oder Heterocycloalkyleinheiten, wahlweise substituiert mit mindestens Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Carboxy, Keto, Thioketo, Amino, Acylamino, Acyl, Amido, Phenyl, Aryloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Spirocyloalkyl und Kombinationen davon und d) R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Carboxy, Keto, Thioketo, Amino, Acylamino, Acyl, Amido, Phenyl, Aryloxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocycloalkyl ausgewählt sind.