JP2006513164A

JP2006513164A - 抗微生物剤としてのｎ−スルホニル−４−メチレンアミノ−３−ヒドロキシ−２−ピリドン

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Publication number: JP2006513164A
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Abstract

式（Ｉ）の化合物は
【化１】

微生物感染の治療に有効である。

Description

本発明は、抗微生物剤として有用な特定のＮ−スルホニル−４−メチレンアミノ−３−ヒドロキシ−２−ピリドンを対象とする。

化学及び医学文献には、抗微生物剤と呼ばれる、すなわち細菌などの微小有機体の成長又は繁殖を阻害又は抑制することのできる化合物が記載されている。例えば、こうした抗細菌剤及びその他の抗微生物剤は、「疾病管理のための抗生物質、化学療法、及び抗細菌剤（Antibiotics,Chemotherapeutics,and Antibacterial Agents for Disease Control）」（Ｍ．グレイソン（M.Grayson）、編集者、１９８２年）、及びＥ．ゲール（E.Gale）らの「抗菌作用の分子的機序（The Molecular Basis of Antibiotic Action）」第２版（１９８１年）に記載されている。

これらの抗細菌剤の作用メカニズムは様々である。１つの注目すべきメカニズムは、細菌のアミノペプチダーゼ（ｂＭＡＰ）阻害剤である。ｂＭＡＰの阻害は、成熟したタンパク質の並進を伴い、既知の病原菌に保持されるため、抗感染薬を焦点とする領域における重要な治療標的である。したがってこの酵素の阻害は、広範囲の抗微生物剤をもたらす。

改良型の抗微生物剤を生産しようとする試みの多くがなされてきたが、決定的な結果をもたらすには至っていない。実際、その抗微生物剤活性の範囲、微生物耐性の回避、及び薬理学の見地から、臨床的に真に許容可能な抗微生物剤が、ほとんど生産されていない。したがって、耐性微生物に対して有効な広範囲の抗微生物剤が、継続して必要とされている。

本発明は、ｂＭＡＰの有力な阻害剤であり、及び微生物感染を治療するのに有効である化合物を提供する。詳細には、本発明は、次の式（Ｉ）に基づく構造を有する化合物に関する：

本発明の別の態様は、治療を必要とする被験体の微生物感染の治療のために式（Ｉ）の化合物を用いる方法を対象とする。
別の態様は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。
引用されるすべての文献は、その関連部分において本明細書に参考として組み込まれるが、いずれの文献の引用も、それが本発明に対する先行技術であることを認めるものと解釈すべきではない。

（Ｉ．用語及び定義）
以下に、本明細書で使用する用語に関する定義を列記する。

「アシル」又は「カルボニル」は、カルボン酸からヒドロキシを取り除いて形成されるラジカル（すなわち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）である。好ましいアシル基には、（例えば）アセチル、ホルミル、及びプロピオニルが挙げられる。

「アルキル」とは、１〜１５個の炭素原子、好ましくは１〜１０個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖である。「アルケン」とは、少なくとも１つ（好ましくは１つだけ）の炭素−炭素二重結合を有し、２〜１５個の炭素原子、好ましくは２〜１０個、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。「アルキン」とは、少なくとも１つ（好ましくは１つだけ）の炭素−炭素三重結合を有し、２〜１５個の炭素原子、好ましくは２〜１０個、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。アルキル、アルケン、及びアルキン鎖（集合的に「炭化水素鎖」と呼ぶ）は、直鎖又は分枝鎖であってもよく、置換されていなくても又は置換されていてもよい。好ましい分枝状アルキル、アルケン、及びアルキン鎖は、１つ又は２つの分枝、好ましくは１つの分枝を有する。好ましい鎖は、アルキルである。アルキル、アルケン、及びアルキン炭化水素鎖は、それぞれ置換されていてもよく、又は１〜４個の置換基で置換されていてもよく、置換されている場合、好ましい鎖は、一置換、二置換、又は三置換である。アルキル、アルケン、及びアルキン炭化水素鎖は、それぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ（例えば、アセトキシ）、カルボキシ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環、アミノ、アミド、アシルアミノ、ケト、チオケト、シアノ、又はこれらのいずれかの組合せで置換されていてもよい。好ましい炭化水素基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ビニル、アリル、ブテニル、及びエキソメチレニルが挙げられる。

また、本明細書で言われるように、「低級」のアルキル、アルケン、又はアルキン部分（例えば「低級アルキル」）とは、アルキルの場合には１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子、アルケン及びアルキンの場合には２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含んでなる鎖である。

「アルコキシ」とは、炭化水素鎖置換基を有する酸素ラジカルであり、炭化水素鎖はアルキル又はアルケニル（すなわち、−Ｏ−アルキル又は−Ｏ−アルケニル）である。好ましいアルコキシ基には、（例えば）メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びアリルオキシが挙げられる。

「アリール」とは、芳香族炭化水素環である。アリール環は、単環式又は縮合二環式環構造である。単環式アリール環は、環の中に６個の炭素原子を含有する。単環式アリール環はまた、フェニル環とも呼ばれる。二環式アリール環は、環の中に、８〜１７個の炭素原子、好ましくは９〜１２個の炭素原子を含有する。二環式アリール環には、一方の環がアリールで、他方の環がアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル（heterocycloakyl）である環構造が挙げられる。好ましい二環式アリール環は、５、６、又は７員環に縮合した、５、６、又は７員環を含む。アリール環は、置換されていてもよく、又は環上の１〜４個の置換基で置換されていてもよい。アリールはハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアルキルオキシ、カルバミル、ハロアルキル、メチレンジオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はそれらのいずれかの組合せで置換されていてもよい。好ましいアリール環には、ナフチル、トリル、キシリル、及びフェニルが挙げられる。最も好ましいアリール環ラジカルは、フェニルである。

「アリールオキシ」とは、アリール置換基を有する酸素ラジカル（すなわち−Ｏ−アリール）である。好ましいアリールオキシ基には、（例えば）フェノキシ、ナプチルオキシ（napthyloxy）、メトキシフェノキシ、及びメチレンジオキシフェノキシが挙げられる。

「シクロアルキル」とは、飽和又は不飽和炭化水素環である。シクロアルキル環は芳香族ではない。シクロアルキル環は、単環式であるか、又は縮合、スピロ、又は架橋二環式環構造である。単環式シクロアルキル環は、環の中に、約３〜約９個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子を含有する。二環式シクロアルキル環は、環の中に、７〜１７個の炭素原子、好ましくは７〜１２個の炭素原子を含有する。好ましい二環式シクロアルキル環は、５、６、又は７員環に連結された、４、５、６、又は７員環を含む。シクロアルキル環は、置換されていてもよく、又は環上にて１〜４個の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキルは、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、ケト、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はこれらのいずれかの組合せで置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル環には、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。

「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。好ましいハロは、フルオロ、クロロ、及びブロモであり、より好ましくは典型的にはクロロ及びフルオロであり、特にフルオロである。

「ハロアルキル」とは、１個以上のハロ置換基で置換された、直鎖、分枝、又は環式炭化水素である。好ましくはＣ₁〜Ｃ₁₂ハロアルキル、より好ましくはＣ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、更に好ましくはＣ₁〜Ｃ₃ハロアルキルである。好ましいハロ置換基は、フルオロ又はクロロである。最も好ましいハロアルキルは、トリフルオロメチルである。

「ヘテロ原子」とは、窒素、イオウ、又は酸素原子である。１個を超えるヘテロ原子を含有する基は、異なるヘテロ原子を含有してもよい。

「ヘテロアルキル」とは、炭素及び少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、飽和又は不飽和鎖であり、２個のヘテロ原子が隣り合うことはない。ヘテロアルキル鎖は、鎖の中に２〜１５個、好ましくは２〜１０個、より好ましくは２〜５個の構成原子（炭素及びヘテロ原子）を含有する。例えば、アルコキシ（すなわち、−Ｏ−アルキル、又は−Ｏ−ヘテロアルキル）ラジカルが、ヘテロアルキルに包含される。ヘテロアルキル鎖は、直鎖又は分枝鎖であってもよい。好ましい分枝ヘテロアルキルは、１つ又は２つの分枝、好ましくは１つの分枝を有する。好ましいヘテロアルキルは飽和している。不飽和ヘテロアルキルは、１つ以上の炭素−炭素二重結合、及び／又は１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する。好ましい不飽和ヘテロアルキルは、１つ若しくは２つの二重結合、又は１つの三重結合を有し、より好ましくは１つの二重結合を有する。ヘテロアルキル鎖は、置換されていなくてもよく、又は１〜４個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換ヘテロアルキルは、一置換、二置換、又は三置換である。ヘテロアルキルは低級アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、単環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環、アミノ、アシルアミノ、アミド、ケト、チオケト、シアノ、又はそれらのいずれかの組合せで置換されていてもよい。

「ヘテロアリール」とは、環の中に、炭素原子及び１〜約６個のヘテロ原子を含有する芳香族環である。ヘテロアリール環は、単環式又は縮合二環式環構造である。単環式ヘテロアリール環は、環の中に、約５〜約９個、好ましくは５個又は６個の構成原子（炭素及びヘテロ原子）を含有する。二環式ヘテロアリール環は、環の中に、８〜１７個、好ましくは８〜１２個の構成原子を含有する。二環式ヘテロアリール環には、一方の環がヘテロアリールで、他方の環がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである環構造が挙げられる。好ましい二環式ヘテロアリール環構造は、５、６、又は７員環に縮合した、５、６、又は７員環を含む。ヘテロアリール環は、置換されていなくてもよく、又は環上の１〜４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はこれらのいずれかの組合せで置換されていてもよい。好ましいヘテロアリール環として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。

「ヘテロアリールオキシ」とは、ヘテロアリール置換基を有する酸素ラジカル（すなわち、−Ｏ−ヘテロアリール）である。好ましいヘテロアリールオキシ基には、（例えば）ピリジルオキシ、フラニルオキシ、（チオフェン）オキシ、（オキサゾール）オキシ、（チアゾール）オキシ、（イソキサゾール）オキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、及びベンゾチアゾリルオキシが挙げられる。

「ヘテロシクロアルキル」とは、環に炭素原子及び１〜約４個（好ましくは１〜３個）のヘテロ原子を含有する飽和型又は不飽和型環である。ヘテロシクロアルキル環は芳香族ではない。ヘテロシクロアルキル環は、単環式、又は、融合環、架橋環、又はスピロニ環式環構造である。単環式ヘテロシクロアルキル環は、環の中に、約３〜約９個、好ましくは５〜７個の構成原子（炭素及びヘテロ原子）を含有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、環の中に、７〜１７個、好ましくは７〜１２個の構成原子を含有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、約７〜約１７個、好ましくは７〜１２個の環原子を含有する。二環式ヘテロシクロアルキル環は、縮合、スピロ、又は架橋環構造であってもよい。好ましい二環式ヘテロシクロアルキル環は、５、６、又は７員環に縮合された、５、６、又は７員環を含む。ヘテロシクロアルキル環は、置換されていなくてもよく、又は環上の１〜４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、又はこれらのいずれかの組合せで置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルに対する好ましい置換基には、ハロ及びハロアルキルが挙げられる。好ましいヘテロシクロアルキル環として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。

「スピロ環」とは、アルキル又はヘテロアルキルのアルキル又はヘテロアルキルニラジカル置換基であって、前記ニラジカル置換基は対になって結合し、及び前記ニラジカル置換基は環を形成し、前記環は４〜８員環原子（炭素又はヘテロ原子）、好ましくは５又は６員環原子を含有する。

アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、前述のように、ヒドロキシ、アミノ、及びアミド基で置換されてもよいが、以下のものは本発明では想定していない。
１．エノール（二重結合を担う炭素に付いたＯＨ）。
２．二重結合を担う炭素に付いたアミノ基（ビニル系アミドを除く）。
３．単一炭素に付いた１個より多いヒドロキシ、アミノ、又はアミド（２個の窒素原子が単一炭素原子に付いて、３個の原子すべてがヘテロシクロアルキル環内の構成原子である場合を除く）。
４．炭素に付いた、ヒドロキシ、アミノ、又はアミドであって、その炭素にヘテロ原子も付いているもの。
５．炭素に付いた、ヒドロキシ、アミノ、又はアミドであって、その炭素にハロゲンも付いているもの。

「製薬上許容できる塩」はいずれかの酸性（例えば、ヒドロキサム酸又はカルボン酸）基において形成される陽イオン性塩、又はいずれかの塩基性（例えば、アミノ）基において形成される陰イオン性塩である。ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ８７／０５２９７（World Patent Publication 87/05297）（ジョンストン（Johnston）ら、１９８７年９月１１日公開）に記載されているように、多くのこのような塩が当該技術分野において既知である。好ましい陽イオン性塩としては、（ナトリウムやカリウムのような）アルカリ金属塩、及び（マグネシウムやカルシウムのような）アルカリ土類金属塩、並びに有機塩が挙げられる。好ましい陰イオン性塩としては、ハロゲン化物（塩化物など）、スルホン酸塩、カルボン酸塩、及びリン酸塩などが挙げられる。

このような塩は、当業者にはよく理解されており、当業者は、当該技術分野の知識から考えて、あらゆる数の塩を調製することができる。更に、当業者が、溶解度、安定性、及び配合の容易さなどの理由で、ある塩を他のものよりも好むことがあることが認識されている。このような塩の決定及び最適化は、当業者の習慣の範囲内である。

「生物学的加水分解の可能なアミド」は化合物の活性を妨げないか、又は動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト被験体によって容易に生体内で転化されるかして、製薬上活性な化合物を与える本発明のヒドロキサム酸含有化合物のアミドである。こうしたアミド誘導体の例は、式（Ｉ）のヒドロキサム酸のヒドロキシル水素がアルキル部分で置換されたアルコキシアミド、及びヒドロキシ水素がアシル部分（すなわち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）で置換されたアシルオキシアミドである。

「生物学的加水分解の可能なヒドロキシイミド」は化合物の活性を妨げないか、又は動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト被験体によって容易に生体内で転化されるかして、製薬上活性な化合物を与える本発明のヒドロキサム酸含有化合物のイミドである。こうしたイミド誘導体の例は式（Ｉ）のヒドロキサム酸のアミノ水素がアシル部分（すなわち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）で置換されたものである。

「生物学的加水分解の可能なエステル」は、化合物の活性を妨げないか、又は動物によって容易に転化されるかして、製薬上活性な化合物を与える本発明のカルボン酸含有化合物のエステルである。このようなエステルとしては、低級アルキルエステル、低級アシルオキシ−アルキルエステル（アセトキシメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、及びピバロイルオキシエチルエステルなど）、ラクトニルエステル（フタリジルエステル及びチオフタリジルエステルなど）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（メトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル、及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、及びアルキルアシルアミノアルキルエステル（アセトアミドメチルエステルなど）が挙げられる。

「溶媒和物」とは、溶質（例えば、式（Ｉ）の化合物）と溶媒（例えば、水）とを組合せることによって形成される複合体である。Ｊ・ホニッグ（J.Honig）らの、ヴァン・ノストランド化学者辞典（The Van Nostrand Chemist's Dictionary）６５０頁（１９５３年）を参照されたい。本発明に従って使用される製薬上許容できる溶媒としては、メタロプロテアーゼ阻害物質の生物活性に干渉しないもの（例えば、水、エタノール、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及び、他の熟練技術者により知られている又は容易に決定されるもの）が挙げられる。

用語「光学異性体」、「立体異性体」、及び「ジアステレオマー」とは、標準的技術上での認識されている意味を有する（例えば、ホーレーの要約化学辞典（Hawley's Condensed Chemical Dictionary）、第１１版を参照されたい）。本発明における化合物の特定の保護形態及び他の誘導体についての説明は、制限を意図するものではない。他の有用な保護基、塩の形態などの応用は、当事者の能力の範囲内にある。

（ＩＩ．化合物）
本発明対象は式（Ｉ）の化合物に関係する：

以下は、特に好ましい部分の記述を提供するものであるが、特許請求の範囲を制限しようとするものではない。

Ｒ¹は、アリール又はヘテロアリールから選択され、任意選択的に、これらは少なくとも水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、フェニル、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、及びこれらの組合せにより置換される。別の実施形態では、Ｒ¹は、置換されているか又は置換されていないフェニルである。

各Ｒ²は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、フェニル、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される。一実施形態では、Ｒ²は水素である。

Ｒ³、及びＲ⁴は、各々水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、及びアルキルヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ³、及びＲ⁴は、それらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル部分を形成し、任意選択的に、これらの部分は少なくとも水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、フェニル、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、及びこれらの組合せにより置換される。

Ｒ⁵、及びＲ⁶は、各々水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、フェニル、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される。一実施形態では、Ｒ⁵、及びＲ⁶は、各々水素である。

（ＩＩＩ．化合物の調製）
本発明の化合物は多様な方法を使用して調製できる。特に好ましい合成については、以下の一般反応スキーム中で述べる。（反応スキームを説明するために用いるＲ基は、式（Ｉ）の化合物の様々な態様を述べるために使用されるそれぞれのＲ基と、必ずしも相関があるわけではない。つまり、例えば式（Ｉ）のＲ¹はここでのＲ¹と同じ部分には相当しない。）本発明の化合物を製造するための具体的な例が以下の段落ＶＩＩに明示される。

（一般スキーム）

一般スキームＩでは、出発物質Ｓ１が既知であり、既知の方法により製造されるか又は市販されている。Ｓ１は、保護基としてｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）と共に例示されるが、いずれの好適な保護基も用いることができる。保護基の例は、Ｔ．グリーン（T.Greene）の「有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）」に記載されている。Ｓ１は、アルコール溶媒中の塩基に曝されることにより保護を外されて化合物Ｓ２を生成する。好適な塩基の非限定例には、ｎ−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシリルアジド（ＬｉＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシリルアジド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジメチルアミド（ＬＤＡ）が挙げられる。アルコール溶媒の非限定例は、メタノールである。Ｓ１はその後、スルホニルクロライド剤を用いてスルホン化される。本明細書で使用する時、「スルホニルクロライド剤」は、ＳＯ₂Ｒ¹を意味し、式中、Ｒ¹は、置換されているか又は置換されていないアリール及びヘテロアリールが挙げられるがこれらに限定されない、任意の好適な部分である。こうしたスルホニルクロライド剤は既知であり、既知の方法で製造されるか又は市販されている。スルホニルクロライド剤の非限定例には、ｐ−トルエンスルホニルクロライドが挙げられる。

次にＳ２は、アルコール溶媒中の濃縮酸により保護を選択的に外されてＳ３を生成する。濃縮酸の非限定例はＨＣｌである。好適なアルコール溶媒の非限定例はエタノールである。
最後にＳ３は、ホルミル化剤及びアミノ化剤により、それぞれホルミル化及びアミノ化される。本明細書で使用する時、「ホルミル化剤」は、メチレン単位、「ＣＨ₂」又は

を移動する剤を意味する。ホルミル化剤の非限定例は、パラホルムアルデヒド、ホルムアルデヒド、ギ酸−ホルムアミド、ホルミルイミダゾール、ｐ−ニトロフェニルホーメートである。あるいはいずれかのアルデヒド（Ｒ−ＣＯＨ）を、本出願ではホルミル化剤として用いることができる。結果はメチレン単位が、用いられるアルデヒドに基づいて、更に分枝化されるというものである。これらの配合剤は、市販されているか、又は既知の方法で製造される。本明細書で使用する時、「アミノ化剤」は、式ＮＨＲ³の一級アミン、又は式ＮＲ³Ｒ⁴の二級アミンのいずれかを意味する。これらのアミンは、市販されているか、又は既知の方法で製造される。例えば、多くのこうしたアミンを、ケムオフィス・ウェブサーバー（ChemOffice WebServer）及びケムＡＣＸ（ChemACX）データベースを用いて識別することができる。これらのアミンは、当該技術分野において周知の方法により更に変性され得る。

このような諸ステップは、目的の生成物の収率を増加させるために、変化させてもよい。いかなる合成の成功においても、反応物質、溶媒、及び温度の賢明な選択が重要要素であることは、当業者の認識するところであろう。最適条件などの決定は、決まりきった手順となっている。このように当業者は上記スキームの手引きを使用して多様な化合物を製造できる。

有機化学分野における当事者が、更なる指示なしに有機化合物の標準的な巧みな操作を容易に実施できることは認識されている、すなわち、このような巧みな操作を実施することは、当事者の領域及び実務範囲内に十分ある。これらには、カルボニル化合物のその対応アルコールへの還元、ヒドロキシルなどの酸化、アシル化、芳香族置換、求電子及び求核原子の両方のエーテル化、エステル化、及び鹸化などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。このような操作の例については、マーチ（March）の、高等有機化学（Advanced Organic Chemistry）（ワイリー（Wiley））、カレーとサンドバーグ（Carey and Sundberg）の、高等有機化学（Advanced Organic Chemistry）（２巻）のような標準的な教科書、及び当業者が認識している他の技術等で論じられている。

分子上のその他の潜在的反応性官能基性がマスクされているか、又は保護されており、その結果望ましくないいかなる副反応をも回避され、及び／又は反応の収率が増加するときに、特定の反応が最大に遂行されることもまた、熟練技術者には容易に理解されよう。このような収率の増加を達成するために、又は望ましくない反応を避けるために、当業者はしばしば保護基を利用する。これらの反応は文献に見られ、当業者の範囲内に十分ある。これらの取り扱いの例が、例えば、Ｔ．グリーン（Greene）の有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）に多く見出すことができる。

本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を有していてもよい。その結果、例えばキラル出発物質、触媒、若しくは溶媒により、ジアステレオマー及びエナンチオマーを包含する１種の光学異性体を他から選択的に調製してもよいし、又は両方の立体異性体、若しくはジアステレオマー及びエナンチオマーを包含する両方の光学異性体（ラセミ混合物）を一度に調製してもよい。本発明の化合物はラセミ混合物として存在することもあるので、ジアステレオマー及びエナンチオマーを包含する光学異性体又は立体異性体の混合物を、キラル塩、及びキラルクロマトグラフィーなどのような既知の方法を使用して分離してもよい。

加えて、ジアステレオマー及びエナンチオマーを包含する１種の光学異性体、又は立体異性体が、他のものを超える好ましい特性を有することがあると認識されている。したがって、本発明を開示し特許請求する際、ある種のラセミ混合物が開示されるときに、ジアステレオマー及びエナンチオマーを包含する両方の光学異性体又は他のものを実質的に含まない立体異性体も同様に開示し特許請求することを、明らかに意図するものである。

（ＩＶ．使用方法）
本発明の化合物は、抗微生物剤として有用である。理論に束縛されることを望まないが、これらの化合物は、ｂＭａｐ活性部位のコバルトイオンのキレート剤として作用できる。キレート剤として、これらの化合物は、金属酵素の阻害剤として作用できる。

（Ｖ．組成物）
本発明の組成物は、次を含む。
（ａ）安全及び有効な量の本発明の化合物；及び
（ｂ）製薬上許容できる担体
本発明の化合物は、したがって微生物感染の治療に用いる医薬組成物中に配合できる。レミントンの製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）（ペンシルバニア州、イーストンのマック出版社（Mack Publishing Company））最新版に開示されているもの等の、標準的な医薬品製剤技術を使用する。

式（Ｉ）の化合物の「安全で有効な量」とは、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト被験体での微生物の成長又は繁殖を破壊する又は抑制するのに有効な量であって、過度の不都合な副作用（毒性、刺激、又はアレルギー反応など）がなく、本発明の様式で使用するときに妥当な利益／危険比と釣り合う量である。具体的な「安全及び有効な量」は明らかに、治療する特定の条件、患者の身体的条件、治療期間、併用療法の性質（ある場合）、使用する固有の剤形、使用する担体、式（Ｉ）の化合物のそれへの溶解度、及び組成物に望ましい服用量計画のような要因によって変化する。

主題の化合物に加えて、主題発明の組成物は、製薬上許容できる担体を含有する。本明細書中で使用するとき、「製薬上許容できる担体」という用語は、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトへの投与に好適な、１つ以上の適合性のある固体又は液体充填剤希釈溶液又はカプセル化物質を意味する。本明細書で使用する時、「適合性のある」という用語は、この組成物の構成成分が、通常の使用状況下で、組成物の薬学的有効性を実質的に減少させる相互作用がないような方式で、主題化合物と互いに混ざり合うことができることを意味する。製薬上許容できる担体は、当然ながら、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは治療されているヒトに対する投与に好適になるように、実質的に高純度で及び十分に低い毒性でなければならない。

製薬上許容できる担体又はそれらの構成成分として役立つことができる物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及びメチルセルロースなどのセルロース誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムなどの固体潤滑剤；硫酸カルシウム；落花生油、綿実油、ごま油、オリーブ油、コーン油及びカカオ油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール；アルギン酸；ツイーン（Tweens）（登録商標）などの乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；着香剤；錠剤化剤；安定剤；酸化防止剤；防腐剤；発熱物質を含まない水；等張食塩水；及びリン酸塩緩衝液である。

対象化合物と共に使用される製薬上許容できる担体の選択は、基本的には該化合物が投与される方法によって決定される。
もし主題化合物を注射するなら、好ましい製薬上許容できる担体は、血液適合性懸濁剤を伴う、滅菌、生理学的塩水で、そのｐＨを約７．４に調整する。

特に、全身投与のための製薬上許容できる担体には、糖、スターチ、セルロース及びその誘導体、モルト、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張生理食塩水、及び発熱物質を含まない水が挙げられる。非経口投与のために好ましい担体には、プロピレングリコール、エチルオレエート、ピロリドン、エタノール、及びゴマ油が挙げられる。好ましくは、非経口的投与の組成物中の製薬上許容できる担体は、全組成物の少なくとも約９０重量％を構成する。

本発明の組成物は、好ましくは単位剤形で提供される。本明細書で使用する時、「単位剤形」とは、優良医療基準に準じ、１回の投薬において動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト被験体への投与に好適な量の式（Ｉ）の化合物を含有する本発明の組成物である。これらの組成物は、好ましくは約５ｍｇ（ミリグラム）〜約１０００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約１０〜約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する。

本発明の組成物は、（例えば）経口投与、直腸投与、局所投与、鼻腔投与、眼内投与、又は非経口投与に好適な、多様ないずれかの形態であってもよい。その特定の所望の投与経路によって、当業者には周知のさまざまな、製薬上許容できる担体を使用してもよい。これらの賦形剤としては、固体又は液体の充填剤、希釈剤、ヒドロトロープ（hydrotrope）、界面活性剤、及びカプセル化物質が挙げられる。式（Ｉ）の化合物の阻害活性を実質的に妨げない、任意の製薬上活性な物質を含んでもよい。式（Ｉ）の化合物と共に使用される担体の量は、式（Ｉ）の化合物の単位分量当りにおける投与用材料の実用的な量を提供するに十分である。本発明の方法に有用な剤形を製造するための技術及び組成物は、次の参考文献に記載されており、それらはすべて参考として本明細書に組み入れられる：現代薬剤学（Modern Pharmaceutics）、９章及び１０章、バンカー＆ロードス（Banker & Rhodes）編（１９７９年）；リーバーマン（Lieberman）ら、製薬剤形：錠剤（Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets）（１９８１年）；及びアンセル（Ansel）、製薬剤形入門（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）、第２版（１９７６年）。

様々な経口剤形を用いることができるが、これには錠剤、カプセル、顆粒及びバルク粉末のような固体形態が挙げられる。これらの口腔形態は、式（Ｉ）の化合物を安全で有効な量として、普通は少なくとも約５％、好ましくは約２５％〜約５０％含む。錠剤は、圧縮、錠剤微粉化、腸溶剤化、糖衣化、フィルムコーティング、又は多重圧縮されることができ、これは、好適な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動化剤（flow−inducing agents）及び溶融剤を含有する。液状の経口剤形には、好適な溶媒、保存料、乳化剤、懸濁化剤、希釈液、甘味剤、溶解剤、着色剤、及び着香剤を含有する、水溶液、エマルション、懸濁液、非発泡性粒剤より還元した溶液及び／又は懸濁液、及び発泡性粒剤より還元した発泡性調剤が挙げられる。

経口投与のための単位剤形の調製に好適な製薬上許容できる担体は、当該分野で周知である。錠剤は典型的には炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マニトール、ラクトース及びセルロースのような不活性希釈剤；スターチ、ゼラチン及びスクロースのような結合剤；スターチ、アルギン酸及びクロスカルメロースのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクのような潤滑剤のような従来の製薬上適合可能な補助剤が含まれる。粉末混合物の流量特性を改善するために、二酸化珪素のような滑り剤を使用することができる。ＦＤ＆Ｃ染料のような着色剤は外観のために加えることができる。アスパルテーム、サッカリン、メンソール、ペパーミント、及び果実の風味のような甘味剤及び着香剤は噛むことができる錠剤のために有用な補助剤である。カプセルは典型的には、上記で開示された１つ以上の固体希釈剤を含む。担体構成成分の選択は、対象の発明の目的には重大ではない、味、価格、及び貯蔵性のような二次的要件に依存し、当業者によって容易に行うことが可能である。

経口組成物はまた、液体溶液、エマルション、懸濁液などを含む。そのような組成物の調製に好適な製薬上許容できる担体は、当業者に周知である。シロップ、エリキシル剤、エマルション及び懸濁液の担体の典型的な構成成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液状スクロース、ソルビトール及び水が挙げられる。懸濁液に関して、典型的な懸濁剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アビセル（Avicel）（商標）ＲＣ−５９１、トラガカント、及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ、典型的な湿潤剤としては、レシチン及びポリソルベート８０が挙げられ、並びに典型的な防腐剤としては、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。内用液剤組成物はまた、上記に開示されたような甘味剤、着香剤、及び着色料のような１つ以上の構成成分を含有してもよい。

対象の化合物が所望する局所に適用される近傍の消化管で放出されるように、又は所望の作用を延長するために様々な時間で放出されるように、こうした組成物は、従来の方法である、典型的にはｐＨ又は時間依存性のコーティングによって被覆されてもよい。このような剤形としては、典型的には、１つ以上の、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、ユードラギット（Eudragit）コーティング剤、ワックス及びセラックが挙げられるが、これらに限定されない。
主題発明の組成物は、任意選択的に他の薬品活性物質を包含してもよい。

対象の化合物を全身へ送達するために有用なその他の組成物には、舌下剤、口腔剤及び経鼻剤の剤形が挙げられる。そのような組成物は、典型的には１つ以上のスクロース、ソルビトール、及びマンニトールのような、可溶性増量物質；及びアラビアゴム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤を含む。上記に開示される滑り剤、潤滑剤、甘味剤、着色料、酸化防止剤、及び着香剤もまた包含されてもよい。

本発明の組成物はまた、例えば被験体の表皮組織又は上皮組織上に直接組成物を置く又は広げることによって、被験体に局所的に投与することもできるし、又は「貼付剤」により経皮的に投与することもできる。このような組成物としては、例えば、ローション、クリーム、溶液、ゲル及び固体が挙げられる。これらの局所適用組成物は、好ましくは、安全及び有効な量である、式（Ｉ）の化合物を通常少なくとも約０．１％、好ましくは約１％〜約５％含む。局所投与のための好適な担体は、好ましくは、連続的なフィルムとして皮膚の適切な位置に置かれたままであり、発汗又は水中への浸漬によって剥がれないように耐性を有する。一般に、担体は本質的に有機物であり、式（Ｉ）の化合物をその中に分散又は溶解させることができる。担体としては、製薬上許容できる皮膚軟化剤、乳化剤、増粘剤、溶媒などを挙げてもよい。

（ＶＩ．投与の方法）
本発明はまた、ヒト又は他の動物被験体に安全で有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することによって、前記被験体の微生物感染を治療する方法を提供する。
本発明の組成物は、局所に又は全身に投与され得る。全身投与には、式（Ｉ）の化合物を体組織に導入するいずれかの方法、例えば、経皮的、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸、及び経口投与が挙げられる。本発明の式（Ｉ）の化合物は、経口投与されることが好ましい。

投与する阻害剤の特定の投与量、並びに治療期間、及び治療が局所であるか又は全身であるかということは、相互に関連し合う。投与量及び治療計画はまた、使用される具体的な式（Ｉ）の化合物、治療の指示、感染部位における最小阻害濃度に達するための式（Ｉ）の化合物の性能、被験体個人の特性（重量など）、治療計画の適応性、並びに治療でのいかなる副作用の存在及びその重大性といった要因に依存することになる。

典型的には、成人に対して（重量約７０ｋｇ）、全身投与で、１日当り式（Ｉ）の化合物を約５ｍｇ〜約３０００ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ投与する。これらの投薬範囲は単なる例にすぎず、日々の投与は上に列挙した要因に応じて調節できることが理解されるべきである。
全身投与の好ましい方法は、経口投与である。個体投与量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約３００ｍｇであることが好ましい。

局所的投与を用いて、式（Ｉ）の化合物を全身に送達することができ、又は被験体を局部的に治療することもできる。局所的に投与する式（Ｉ）の化合物の量は、皮膚の感度、治療する組織のタイプ及び位置、投与する組成物及び担体（ある場合）、投与する特定の式（Ｉ）の化合物、並びに治療する特定の疾患及び全身（局部とは区別する）の効果を望む範囲、といった要因に依存する。

局部的な状態に対しては、局所的投与が好ましい。例えば、目の微生物感染を治療するために、冒された目に直接適用するには、眼薬又はエアゾール処方として採用してもよい。角膜の治療には、本発明の化合物はまた、ジェル、滴下、若しくは軟膏としても処方することができるし、又はコラーゲン若しくは親水性ポリマーの遮蔽物中に組み込むこともできる。この材料はまた、コンタクトレンズ、若しくはリザーバとして、又は結膜下製剤として挿入することもできる。皮膚の微生物感染の治療については、本化合物はジェル、ペースト、膏薬又は軟膏として局部的及び局所的に適用される。口腔感染の治療については、本化合物を、ジェル、ペースト、うがい薬、又はインプラントとして、局部的に適用してもよい。そのため治療の様式は状態の性質を反映し、いかなる選択投与法に対しても好適な製剤が、当該技術分野において入手可能である。
前述のすべてにおいて、言うまでもなく、本発明の化合物は単体又は混合物として投与することができ、その組成物は適応症にふさわしいその他の薬剤又は賦形剤を更に包含してもよい。

（ＶＩＩ．実施例−化合物の調製）
以下の部分構造及び表は、本明細書の以下に記載される手順に従って製造される実施例１〜８の化合物の構造を示す。化合物の実施例を示すために用いられるＲ基又はＸ基は、請求項の中の式（Ｉ）の様々な部分を記載するために用いられる、それぞれのＲ基及びＸ基に必ずしも相関しているわけではない。

Ａ．好ましい中間体３−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの合成

３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１当量）（ポスナー（Posner）ら、有機化学誌（J.Org.Chem.）、１９９２年、５７、４０８８）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で−７８℃まで冷却し、及びｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、１．１当量）により処理する。溶液を−７８℃で２０分間攪拌し、その後ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１．１当量）を添加する。溶液を１時間にわたって室温まで温めさせ、水（１０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、食塩水で洗浄し（１ｘ）、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、及び濃縮する。残留物をエタノール（１０ｍＬ）中に採取し、濃塩酸（２ｍＬ）により処理する。混合物を１時間攪拌し、溶媒を除去して所望の化合物を白色固体として得る。

１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．４３（ｓ，３Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）。

Ｂ．ピリドン、ホルムアルデヒド、及びアミン間の３構成成分カップリングの一般手順
工程Ａのピリドン中間体（１当量）、ＨＣＨＯ又はアルデヒド（２．２当量）を水性ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で共に混合し、３０分間攪拌する。アミン（２．２当量）を添加し、１２時間攪拌し、濃縮する。残留物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、及びＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ）により精製する。特に指定しない限り、生成物をＴＦＡ塩として単離する。収率は７５〜９５％である。

（実施例１）
３−ヒドロキシ−４−ピロリジン−１−イルメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．９３（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ）；¹⁹ＦＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．４；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２１．５，２２．７，５０．５，５３．７，１０８．７，１１８．６，１１９．４，１２８．４，１２９．７，１３０．１，１３３．１，１４６．８，１４７．７，１５６．２；ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）３４９．２５；Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₄ＳについてのＨＲＭＳ計算値３４８．４２。実測値（Ｍ＋１）３４９．４２。

（実施例２）
３−ヒドロキシ−４−チアゾリジン−３−イルメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．４３（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．６ＭＨｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），¹⁹ＦＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８７．９；¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２１．５，２１．９，２４．６，２５．８，５０．３，５１．６，１０８．７，１１８．６，１２０．８，１２９．７，１３０．１，１３３．１，１４６．９，１４８．１，１５６．１，１５８．４，１５８．８；ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）３６７．１８；Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓ₂についてのＨＲＭＳ計算値３６６．４６。実測値（Ｍ＋１）３６７．４３。

（実施例３）
４−アゾカン−１イルメチル−３−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．５９（ｍ，１０Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；¹⁹ＦＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．７；¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２１．５，２１．９，２３．７，２４．６，２５．８，５０．３，５１．６，１０８．７，１１８．９，１２０．８，１２９．８，１３０．１，１３３．１，１４６．９，１４８．２，１５６．１；ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）３９１．１８；Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄ＳについてのＨＲＭＳ計算値３９０．１８。実測値（Ｍ＋１）３９１．２３。

（実施例４）
３−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチルアミノ）メチル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．４３（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；¹⁹ＦＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．６；¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２１．５，４３．８，４６．２，４６．５，５８．５，６７．２，１０６．７，１１９．２，１２０．２，１２３．９，１２８．４，１２９．７，１３０．１，１３３．１，１４６．８，１４７．０，１５６．０；ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）３５３．１２，Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₅ＳについてのＨＲＭＳ計算値３５２．４１。実測値（Ｍ＋１）３５３．１１。

（実施例５）
３−ヒドロキシ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．４３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｍ、８Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１９ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２１．５，４２．６，４５．６，４６．２，５０．８，５１．９，１０９．６，１１６．４，１１６．８，１１７．７，１２０．６，１２１，１．１２９．５，１２９．６，１２９．８，１３０．１，１３３．２，１４６．８，１４９．５，１５６．１；ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）４４０．１５；Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₅ＳについてのＨＲＭＳ計算値４３９．５３。実測値（Ｍ＋１）４４０．１６。

（実施例６）
４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−３−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．４３（ｍ，１ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；¹⁹ＦＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．７；¹³ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２１．４，２２．９，２３．６，４８．４，４９．５，５９．４，１０９．３，１１４．８，１１７．６，１２０．５，１２２．７，１２９．７，１３０．１，１３３．１，１４６．９，１４８．６，１５６．２；ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）４４６．１９；Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₄ＳについてのＨＲＭＳ計算値４４５．５８。実測値（Ｍ＋１）４４６．２１。

（実施例７）
４−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．４４（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），１１．３（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ），ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）４７６．９２，Ｃ₂₁Ｈ₂₅ＣｌＮ₅Ｏ₄ＳについてのＨＲＭＳ計算値４７５．９５。実測値（Ｍ＋１）４７６．１１。

（実施例８）
４−（ベンジルアミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ２．４４（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０（ｍ，７Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．７１（ｂｒｏａｄｓ，２Ｈ），１０．４４（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ）；ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）３９６．６７；Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₄ＳについてのＨＲＭＳ計算値３８４．４５。実測値（Ｍ＋１）３８５．１２。

特に指定される場合を除き、分量、百分率、部分、及び比率を包含するすべての量は、「約」という言葉により修正されると理解され、量は有効数字を示すことを意図しない。
特に指定される場合を除き、冠詞「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は「１以上」を意味する。
発明を実施するための最良の形態において引用したすべての文書は、関連する部分において、参考として本明細書に組み込まれるが、いかなる文書の引用も、本発明に関する先行技術であることの容認と考えられるべきではない。
本発明の特定の実施形態を例示し記載したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく他の様々な変更及び修正を実施できることが、当業者には自明であろう。したがって、本発明の範囲内にあるそのようなすべての変更及び修正を、添付の特許請求の範囲で扱うものとする。

Claims

式（Ｉ）の化合物であって、

式中：
ａ）Ｒ¹は、アリール又はヘテロアリールから選択され、任意選択的に、これらは少なくとも水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、フェニル、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルにより置換され；
ｂ）各Ｒ²は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、フェニル、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、及びこれらの組合せから独立して選択され；及び
ｃ）Ｒ³、及びＲ⁴は、各々水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、及びアルキルヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ³、及びＲ⁴は、それらが結合する窒素原子と共に結合してヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル部分を形成し、任意選択的に、これらは少なくとも水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、フェニル、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、及びこれらの組合せにより置換されるか；又は
ｄ）Ｒ⁵、及びＲ⁶は、各々水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、フェニル、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され；並びに
ｅ）上記の式の光学異性体、ジアステレオマー及びエナンチオマー、並びにそれらの製薬上許容できる塩、生物学的加水分解の可能なアミド、エステル、及びイミドであることを特徴とする化合物。
Ｒ¹が、置換された又は置換されていないフェニルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
Ｒ²が水素であることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
Ｒ⁴、及びＲ⁵が水素であることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
次のものから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物：
３−ヒドロキシ−４−ピロリジン−１−イルメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−ヒドロキシ−４−チアゾリジン−３−イルメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−アゾカン−１イルメチル−３−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチルアミノ）メチル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−ヒドロキシ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチル−３−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
４−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−３−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン；及び４−（ベンジルアミノメチル）−３−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン。
治療を必要とする患者の細菌感染を治療するための医薬組成物の製造に、請求項１に記載の化合物を使用する方法。
ａ．安全で有効な量の請求項１に記載の化合物と、
ｂ．製薬上許容できる賦形剤と、を含むことを特徴とする医薬組成物。
式ＩＩＩの化合物を製造する方法であって：

式中：
ａ）Ｒ¹は、アリール又はヘテロアリールから選択され、任意選択的に、これらは少なくとも水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、フェニル、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、及びこれらの組合せにより置換され；
ｂ）各Ｒ²は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、フェニル、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され；及び
ｃ）Ｐ¹は、保護基である；
（ａ）式ＩＩの化合物を提供する工程と：
（ｂ）前記式ＩＩの化合物を、塩基の存在下でスルホニルクロライド剤を用いてスルホン化する工程と、を含む方法であって：

式中：
（ｉ）各Ｒ²は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、フェニル、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され；及び
（ｉｉ）Ｐ¹は、保護基であることを特徴とする方法。
アルコール溶媒中の濃縮酸を用いて前記式ＩＩＩの化合物の保護を外し、式ＩＶの化合物を製造する工程を更に含む請求項８に記載の方法であって：

式中：
ａ）Ｒ¹は、アリール又はヘテロアリールから選択され、任意選択的に、これらは少なくとも水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、フェニル、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、及びこれらの組合せにより置換され；並びに
ｂ）各Ｒ²は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、フェニル、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択されることを特徴とする方法。
式（ＩＶ）の前記化合物をホルミル化剤によりホルミル化し、そして、アミノ化剤によりアミノ化して、式（Ｉ）の化合物を製造する工程を更に含む請求項９に記載の方法であって：

式中：
ａ）Ｒ¹は、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記アリール又はヘテロアリールは、任意選択的に、少なくとも水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、フェニル、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、及びこれらの組合せにより置換され；
ｂ）各Ｒ²は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、フェニル、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され；及び
ｃ）Ｒ³、及びＲ⁴は、各々水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルシクロアルキル、及びアルキルヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか；又はＲ³、及びＲ⁴は、それらが結合する窒素原子と共に結合してヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル部分を形成し、任意選択的に、少なくとも水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、フェニル、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、及びこれらの組合せにより置換され；並びに
ｄ）Ｒ⁵、及びＲ⁶は、各々水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、フェニル、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択されることを特徴とする方法。