JP2013508464A - 大腸炎を治療するための組成物および方法 - Google Patents

大腸炎を治療するための組成物および方法 Download PDF

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Abstract

本明細書において開示されているのは、大腸炎および他の炎症性腸疾患、とりわけ、非定型大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群および虚血性大腸炎を治療するための組成物および方法である。本発明の組成物は、炎症性上皮疾患を有する被験体を治療するための組成物であり、ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレートまたは薬学的に許容されるこの塩と、１種以上の添加剤と、１種以上の化学療法化合物とを含む。

Description

（優先権）
本出願は、共に２００９年１１月６日に出願された仮特許出願第６１／２５８，９１４号および仮特許出願第６１／２５８，９１８号の利益を主張し、これらの仮特許出願第６１／２５８，９１４号および同６１／２５８，９１８号の全容は、参照として本明細書に援用される。
（開示の分野）
本明細書において開示されているのは、大腸炎および他の炎症性腸疾患、とりわけ、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群および虚血性大腸炎を治療するための組成物および方法である。
（概要）
大腸炎とは、結腸の炎症を記載するのに使用される用語である。感染症、乏しい血液供給、および自己免疫反応を含めて、大腸炎には種々の原因がある。結腸の壁には多数の層がある。外側を覆う平滑筋層があり、結腸の長さに亘って未消化の食物を押し出すことに関与している。内層または粘膜は、液体と接触し、水および電解質の吸収を可能とし、糞便を固める助けをする。粘膜層は結腸の炎症が起こる場所であり、大腸炎の症状に関与している。
２つのタイプの炎症性腸疾患がある。第１の潰瘍性大腸炎は、体の免疫系が結腸を攻撃し、炎症をもたらす自己免疫疾病と考えられる。潰瘍性大腸炎は直腸において起こり、徐々に結腸全体に広がり得る。徴候および症状は一般に、腹痛および血性排泄物である。
クローン病は、第２のタイプの炎症性腸疾患であり、食道および胃から、小腸および大腸の両方までの消化管のいかなる部分も関与し得る。クローン病は皮膚病変を有することが多く、すなわち、罹患した領域は、組織の健康な領域と共に散在している。
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎およびクローン病は、現在段階的アプローチにおいて使用される薬物療法の組合せによって制御される。最初に、抗炎症性薬物療法が使用され、それが成功には達していない場合、免疫系を抑制する薬物療法を加えることができる。大部分の重症例において、手術によって結腸および小腸の全てまたは部分を除去する必要があり得る。虚血性大腸炎についての治療は、最初は支持的であり、腸を休め、かつ脱水状態を予防するための静脈内輸液を使用する。腸への適当な血液供給が回復しない場合、血液供給を失った腸の部分を除去する手術が必要となり得る。
開示されている組成物および方法は、ＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２α、ならびに大腸炎または他の炎症性腸疾患を患っている被験体の、欠陥があるか、消耗しているか、または酷使されている免疫系において存在する他の因子を安定化することができる化合物を含む。したがって、大腸炎および大腸炎が関連する疾患の原因は、外科的介入の必要なく首尾よく治療され得る。
図１は、表ＶＩＩＩに開示されている化合物による前処置によって、ＴＮＢＳにより誘発された大腸炎を有するマウスにおける体重減少の防止を示す。黒円（●）によって表されるデータは、誘発された大腸炎を有さず、かつビヒクルで事前処置された対照動物を表し、黒四角（■）は、ＴＮＢＳにより誘発された大腸炎を有し、かつビヒクルで事前処置された対照動物を表し、黒三角（▲）は、５ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で事前処置された、誘発された大腸炎を有さない動物を表し、黒逆三角（▼）は、０．３ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で事前処置された、ＴＮＢＳにより誘発された大腸炎を有する動物を表し、黒菱形（◆）は、１ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で事前処置された、ＴＮＢＳにより誘発された大腸炎を有する動物を表し、白円（○）は、５ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で事前処置された、ＴＮＢＳにより誘発された大腸炎を有する動物を表す。 図２ａは、下記の処置群において見出される結腸の長さのパーセントを示す。（Ａ）健康なマウス；（Ｂ）疾患誘発の１日前に５ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で事前処置された、ＴＮＢＳにより誘発された大腸炎を有するマウス；（Ｃ）疾患誘発の２日後に５ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で事後処置された、ＴＮＢＳにより誘発された大腸炎を有するマウス；および（Ｄ）ビヒクル処置のみを受けた、ＴＮＢＳにより誘発された大腸炎を有するマウス。 図２ｂは、（Ａ）健康なマウス；（Ｂ）疾患誘発の１日前に５ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で事前処置された、ＴＮＢＳにより誘発された大腸炎を有するマウス；（Ｃ）疾患誘発の２日後に５ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で事後処置された、ＴＮＢＳにより誘発された大腸炎を有するマウス；および（Ｄ）ビヒクル処置のみを受けた、ＴＮＢＳにより誘発された大腸炎を有するマウスについての疾患活性スコアを示す。 図２ｃは、ビヒクルを投与された動物（Ａ）、エタノールビヒクルのみを投与されたＴＮＢＳにより誘発された大腸炎（Ｂ）、１０ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物を投与されたＴＮＢＳにより誘発された大腸炎を有さない動物；およびＴＮＢＳにより誘発された大腸炎を有し、１０ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物を投与された動物についての腸間膜リンパ節（ＭＬＮ）全白血球数を示す。 図３は、この研究における様々な群についてのヘマトクリットレベルの変化を示す。群Ａ（健康な対照）は、ＴＮＢＳにより誘発された大腸炎に曝されず、ビヒクルによる前処置のみを受けた。群Ｂは、ＴＮＢＳにより誘発された大腸炎に曝され、ビヒクルによる前処置のみを受けた。群Ｃは、ＴＮＢＳにより誘発された大腸炎に曝されず、５ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物の前処置を受けた。群Ｄは、ＴＮＢＳにより誘発された大腸炎に曝され、０．３ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物の前処置を受けた。群Ｅは、ＴＮＢＳにより誘発された大腸炎に曝され、１ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物による前処置を受けた。群Ｆは、ＴＮＢＳにより誘発された大腸炎に曝され、５ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物による前処置を受けた。
本明細書および下記の特許請求の範囲において、下記の意味を有すると定義するいくつかの用語について言及する。
この明細書全体にわたり、文脈によってそれ以外のことが必要とされない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語またはそのバリエーション（「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」など）は、記載した整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群を含むことを意味するが、任意の他の整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群を含まないことを意味しないと理解される。
明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形である「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、文脈によって明らかにそれ以外のことの指示がない限り、複数の指示対象が含まれることに留意しなくてはならない。したがって、例えば、「キャリア」への言及には、２種以上のこのようなキャリアなどの混合物が含まれる。
「任意選択の」または「任意選択で」とは、引き続いて記載する事象もしくは状況が起こってもよく、または起こらなくてもよく、記載には、事象もしくは状況が起こる場合および事象もしくは状況が起こらない場合が含まれることを意味する。
「薬学的に許容される」とは、生物学的にまたはその他の点で望ましくないことはない材料を意味し、すなわち材料は、臨床的に許容されない生物学的作用をもたらさず、またはそれが含有されている薬学的組成物の他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなしに、関連する活性化合物と共に個体に投与することができる。範囲は、本明細書において、「約」の１つの特定の値から、および／または「約」の別の特定の値までと表現してよい。このような範囲が表現されるとき、別の態様には、１つの特定の値から、および／または他の特定の値までが含まれる。同様に、値が、先行する語「約」を使用することによって近似値として表現されているとき、特定の値は別の態様を形成することが理解される。範囲の各々の終点は、他の終点と関連して、かつ、他の終点とは独立して有意であることがさらに理解される。
成分の重量パーセントは、他に特に断りのない限り、成分が含まれる製剤または組成物の全重量に基づく。
「有効量」とは、本明細書において使用する場合、「所望の結果または治療結果を達成するのに必要な投与量においてかつ期間にわたって有効な、開示されている１つ以上のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の量」を意味する。有効量は、当技術分野において公知の要因（治療を受けるヒトまたは動物の病態、年齢、性別、および体重など）によって変化し得る。特定の投与計画を本明細書の実施例において記載し得るが、投与計画を変更して、最適な治療反応を実現し得ることを、当業者は認識するであろう。例えば、いくつかの分割用量を毎日投与してもよく、または治療状況の危急性によって示されるように、用量を比例的に減少させてもよい。さらに、本開示の組成物は、治療量を達成するために必要に応じた頻度で投与することができる。
「混合物」または「ブレンド」は本明細書において一般に使用され、２種以上の異なる成分の物理的組合せを意味する。
「添加剤」は本明細書において使用され、治療的または生物学的活性化合物ではない、開示されている１種以上の阻害剤中に含有され得るかまたは上記阻害剤と合わされ得る任意の他の化合物が含まれる。したがって、添加剤は、薬学的または生物学的に許容されるべきまたは関連するべきである（例えば、添加剤は一般に、被験体に対して無毒性であるべきである）。「添加剤」には単一のこのような化合物が含まれ、また「添加剤」は複数の添加剤を含むことが意図される。
本明細書において使用する場合、「被験体」とは、個体を意味する。したがって、「被験体」には、飼われた動物（例えば、ネコ、イヌなど）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモットなど）、および鳥を含めることができる。「被験体」にはまた、哺乳動物（霊長類またはヒトなど）を含めることができる。
「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」またはこの語の他の形態（「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」もしくは「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」など）は、特定の事象もしくは特徴を停止させるか、特定の事象もしくは特徴の発生もしくは進行を安定化もしくは遅延させるか、または特定の事象もしくは特徴が起こる機会を最小化することを意味する。予防することは、例えば、減少させることより典型的には絶対的であるので、対照との比較を必要としない。本明細書において使用する場合、あることは減少させることができるが予防することはできない。しかし、減少させるあることはまた予防することもできる。同様に、あることは予防することができるが減少させることはできない。しかし、予防するあることはまた減少させることができる。減少または予防が使用される場合、特に別に明記しない限り、他の語の使用もまた明確に開示されていることが理解される。
「減少する（ｒｅｄｕｃｅ）」またはこの語の他の形態（「減少する（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）」もしくは「減少（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）」など）は、事象もしくは特徴（例えば、血管漏出）の低下を意味する。これは典型的には、いくつかの基準値または期待値と関連する、すなわち相対的であるが、基準値または相対値が必ずしも言及されることが必要とは限らないことが理解される。
「治療する（ｔｒｅａｔ）」またはこの語の他の形態（「治療される（ｔｒｅａｔｅｄ）」もしくは「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」など）という用語は、本明細書において、本発明の化合物の投与が宿主における疾患もしくは障害を緩和し、かつ／または障害（例えば、微生物が起因する感染症）と関連する特定の特徴もしくは事象を減少、阻害、もしくは除去することを意味するために使用される。したがって、「治療」という用語には、宿主において障害が起こることを予防し、特に、宿主が疾患を得る傾向があるが、まだその疾患を有すると診断されていないときに、障害を阻害し、かつ／または障害を軽減もしくは逆行させることが含まれる。本発明の方法が障害を予防することを対象とする限り、「予防する」という用語は、病態が完全に防止されることを必要としないと理解される。むしろ、本明細書において使用する場合、予防するという用語は、本発明の化合物の投与を疾患の発症の前に行い得るように、当業者が障害の影響を受けやすい集団を同定する能力を意味する。この用語は、病態が完全に回避されることを意味しない。
範囲は、本明細書において、「約」の１つの特定の値から、および／または「約」の別の特定の値までと表現することができる。このような範囲が表現されるとき、別の態様には、１つの特定の値から、および／または他の特定の値までが含まれる。同様に、先行する語「約」の使用によって値が近似値として表現されるとき、特定の値が別の態様を形成することが理解される。範囲の各々の終点は、他の終点と関連して、かつ、他の終点とは独立して有意であることがさらに理解される。本明細書において開示されているいくつかの値があり、各値はまた、本明細書において、その値自体に加えて、「約」の特定の値として開示されていることがまた理解される。例えば、値「１０」が開示されている場合、「約１０」もまた開示されている。ある値が開示されているとき、当業者が適切に理解するように、その値「以下」、「その値以上」およびある値の間の可能な範囲もまた開示されていることがまた理解される。例えば、値「１０」が開示されている場合、「１０以下」および「１０以上」もまた開示されている。本出願全体にわたってデータはいくつかの異なるフォーマットで提供され、このデータは、終点および開始点、ならびにデータ点の任意の組合せについての範囲を表すことがまた理解される。例えば、特定のデータ点「１０」および特定のデータ点「１５」が開示されている場合、１０を超える、１０以上、１０未満、１０以下、および１０と等しい、ならびに１５を超える、１５以上、１５未満、１５以下、および１５と等しい、ならびに１０〜１５が開示されていると考えられると理解される。２つの特定の単位の間の各単位もまた開示されているとまた理解される。例えば、１０および１５が開示されているとき、１１、１２、１３、および１４もまた開示されている。「抗菌剤」とは、任意の濃度での微生物増殖または生存を処理または制御（例えば、減少、予防、阻害、分解、または除去）する能力を意味する。同様に、「抗菌」、「抗ウイルス」および「抗真菌」という用語は各々、任意の濃度で、細菌、ウイルス、および真菌の生育または生存を処理または制御（例えば、減少、予防、阻害、分解、または除去）する能力を意味する。
「アニオン」という用語は、イオンの１タイプであり、「イオン」という用語の意味に含まれる。「アニオン」は、正味の負電荷を含有するか、または正味の負電荷を含有するように生じさせることができる、任意の分子、分子の部分（例えば、双性イオン）、分子のクラスター、分子錯体、部分、または原子である。「アニオン前駆体」という用語は、本明細書において、化学反応（例えば、脱プロトン化）によってアニオンに変換することができる分子を特に指すために使用される。
「カチオン」という用語は、イオンの１タイプであり、「イオン」という用語の意味に含まれる。「カチオン」は、正味の正電荷を含有するか、または正味の正電荷を含有するように生じさせることができる、任意の分子、分子の部分（例えば、双性イオン）、分子のクラスター、分子錯体、部分、または原子である。「カチオン前駆体」という用語は、本明細書において、化学反応（例えば、プロトン化またはアルキル化）によってカチオンに変換することができる分子を特に指すために使用される。
「化学療法剤」は、本明細書において、開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤と併せて使用することができる任意の他の医薬活性化合物、例えば、細胞毒性薬（６−ヒドロキシメチルアシルフルベン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン、ドキソルビシン、およびメトトレキサートなど）が含まれる。他の化学療法剤にはまた、抗炎症薬、すなわち、非ステロイド性抗炎症性化合物（アスピリンなど）が含まれる。
他に断りのない限り、くさび形または点線ではなく実線のみとして示される化学結合を有する式は、各々の可能性のある異性体、例えば、各エナンチオマー、ジアステレオマー、およびメソ化合物、ならびに異性体の混合物（ラセミ混合物または非ラセミ（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物など）を意図する。
下記の化学的なヒエラルキーを明細書全体にわたって使用して、本開示の範囲を記載し、かつ可能とし、本開示の化合物を含む単位を特に指摘および明確に主張するが、他に特に定義しない限り、本明細書において使用する用語は、当業者の用語と同じである。「ヒドロカルビル」という用語は、任意の炭素原子をベースとする単位（有機分子）を表し、前記単位は、無機原子を含む塩、とりわけ、カルボン酸塩、第四級アンモニウム塩を含めて、１個以上の有機官能基を任意選択で含有する。「ヒドロカルビル」という用語の広範な意味の範囲内にあるのは、「非環状ヒドロカルビル」および「環状ヒドロカルビル」のクラスであり、これらの用語は、ヒドロカルビル単位を環状および非環状クラスに分けるのに使用される。
下記の化学的なヒエラルキーを明細書全体にわたって使用して、本開示の範囲を記載し、かつ可能とし、本開示の化合物を含む単位を特に指摘および明確に主張するが、他に特に定義しない限り、本明細書において使用する用語は、当業者の用語と同じである。「ヒドロカルビル」という用語は、任意の炭素原子をベースとする単位（有機分子）を表し、前記単位は、無機原子を含む塩、とりわけ、カルボン酸塩、第四級アンモニウム塩を含めて、１個以上の有機官能基を任意選択で含有する。「ヒドロカルビル」という用語の広範な意味の範囲内にあるのは、「非環状ヒドロカルビル」および「環状ヒドロカルビル」のクラスであり、これらの用語は、ヒドロカルビル単位を環状および非環状クラスに分けるのに使用される。
下記の定義と関連するように、「環状ヒドロカルビル」単位は、環（炭素環およびアリール環）中に炭素原子のみを含むことができるか、または環（複素環およびヘテロアリール環）中に１個以上のヘテロ原子を含むことができる。「炭素」環について、環中の炭素原子の最も少ない数は、３個の炭素原子（シクロプロピル）である。「アリール」環について、環中の炭素原子の最も少ない数は、６個の炭素原子（フェニル）である。「複素環」について、環中の炭素原子の最も少ない数は、１個の炭素原子（ジアジリニル）である。エチレンオキシドは２個の炭素原子を含み、Ｃ２複素環である。「ヘテロアリール」環について、環中の炭素原子の最も少ない数は、１個の炭素原子（１，２，３，４−テトラゾリル）である。下記は、本明細書において使用する場合、「非環状ヒドロカルビル」および「環状ヒドロカルビル」という用語の非限定的な記載である。
Ａ．置換および非置換非環状ヒドロカルビル：
本開示の目的のために、「置換および非置換非環状ヒドロカルビル」という用語は、３つのカテゴリーの単位を包含する。
１）直鎖状または有枝鎖状のアルキル、その非限定的例には、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）などが含まれる。直鎖状または有枝鎖状の置換アルキル、その非限定的例には、ヒドロキシメチル（Ｃ１）、クロロメチル（Ｃ１）、トリフルオロメチル（Ｃ１）、アミノメチル（Ｃ１）、１−クロロエチル（Ｃ２）、２−ヒドロキシエチル（Ｃ２）、１，２−ジフルオロエチル（Ｃ２）、および３−カルボキシプロピル（Ｃ３）などが含まれる。
２）直鎖状または有枝鎖状のアルケニル、その非限定的例には、エテニル（Ｃ２）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（また、２−メチルエテニル）（Ｃ３）、イソプロペニル（また、２−メチルエテン−２−イル）（Ｃ３）、およびブテン−４−イル（Ｃ４）などが含まれる。直鎖状または有枝鎖状の置換アルケニル、その非限定的例には、２−クロロエテニル（また、２−クロロビニル）（Ｃ２）、４−ヒドロキシブテン−１−イル（Ｃ４）、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−４−エン−２−イル（Ｃ９）、および７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−３，５−ジエン−２−イル（Ｃ９）などが含まれる。
３）直鎖状または有枝鎖状のアルキニル、その非限定的例には、エチニル（Ｃ２）、プロパ−２−イニル（また、プロパルギル）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、および２−メチル−ヘキサ−４−イン−１−イル（Ｃ７）が含まれる。直鎖状または有枝鎖状の置換アルキニル、その非限定的例には、５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−３−イニル（Ｃ７）、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−３−イン−２−イル（Ｃ８）、および５−ヒドロキシ−５−エチルヘプタ−３−イニル（Ｃ９）などが含まれる。
Ｂ．置換および非置換環状ヒドロカルビル：
本開示の目的のために、「置換および非置換環状ヒドロカルビル」という用語は、５つのカテゴリーの単位を包含する。
１）「炭素環」という用語は、本明細書において、「３〜２０個の炭素原子を含む環を包含し、前記環を構成する原子は炭素原子に限定され、さらに各環は、１個以上の水素原子を置き換えることができる１つ以上の部分で独立に置換されてもよい」と定義される。下記は、下記のカテゴリーの単位を包含する、「置換および非置換炭素環」の非限定的例である。
ｉ）単一の置換または非置換炭化水素環を有する炭素環、その非限定的例には、シクロプロピル（Ｃ３）、２−メチル−シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、２，３−ジヒドロキシシクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロペンタジエニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロオクタニル（Ｃ８）、２，５−ジメチルシクロペンチル（Ｃ５）、３，５−ジクロロシクロヘキシル（Ｃ６）、４−ヒドロキシシクロヘキシル（Ｃ６）、および３，３，５−トリメチルシクロヘキサ−１−イル（Ｃ６）が含まれる。
ｉｉ）２つ以上の置換または非置換縮合炭化水素環を有する炭素環、その非限定的例には、オクタヒドロペンタレニル（Ｃ８）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−イル（Ｃ９）、デカリニル（Ｃ１０）、デカヒドロアズレニル（Ｃ１０）が含まれる。
ｉｉｉ）置換または非置換二環式炭化水素環である炭素環、その非限定的例には、ビシクロ−［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１，３−ジメチル［２．２．１］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、およびビシクロ［３．３．３］ウンデカニルが含まれる。
２）「アリール」という用語は、本明細書において、「少なくとも１個のフェニルまたはナフチル環を包含する単位であって、この単位中にはフェニルまたはナフチル環と縮合しているヘテロアリールも複素環もなく、さらに各環は、１個以上の水素原子を置き換えることができる１つ以上の部分で独立に置換されていてもよい」と定義される。下記は、下記のカテゴリーの単位を包含する、「置換および非置換アリール環」の非限定的例である。
ｉ）Ｃ６またはＣ１０置換または非置換アリール環；フェニルおよびナフチル環（置換されているか非置換であるかに関係なく）、その非限定的例には、フェニル（Ｃ６）、ナフチレン−１−イル（Ｃ１０）、ナフチレン−２−イル（Ｃ１０）、４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−ヒドロキシフェニル（Ｃ６）、３−メチルフェニル（Ｃ６）、２−アミノ−４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル（Ｃ６）、２−シアノフェニル（Ｃ６）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル（Ｃ６）、３−メトキシフェニル（Ｃ６）、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル（Ｃ１０）、４，５−ジメトキシナフチレン−１−イル（Ｃ１０）、および６−シアノ−ナフチレン−１−イル（Ｃ１０）が含まれる。
ｉｉ）１個または２個の飽和環と縮合しているＣ６またはＣ１０アリール環、その非限定的例には、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル（Ｃ８）、およびインダニル（Ｃ９）が含まれる。
３）「複素環の」および／または「複素環」という用語は、本明細書において、「３〜２０個の原子を有する１個以上の環を含む単位であって、少なくとも１個の環中の少なくとも１個の原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、もしくは硫黄（Ｓ）、またはＮ、Ｏ、およびＳの混合物から選択されるヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含む環はまた芳香環ではない」と定義される。下記は、下記のカテゴリーの単位を包含する「置換および非置換複素環」の非限定的例である。
ｉ）１個以上のヘテロ原子を含有する単一の環を有する複素環単位、その非限定的例には、ジアジリニル（Ｃ１）、アジリジニル（Ｃ２）、ウラゾリル（Ｃ２）、アゼチジニル（Ｃ３）、ピラゾリジニル（Ｃ３）、イミダゾリジニル（Ｃ３）、オキサゾリジニル（Ｃ３）、イソオキサゾリニル（Ｃ３）、チアゾリジニル（Ｃ３）、イソチアゾリニル（Ｃ３）、オキサチアゾリジノニル（Ｃ３）、オキサゾリジノニル（Ｃ３）、ヒダントイニル（Ｃ３）、テトラヒドロフラニル（Ｃ４）、ピロリジニル（Ｃ４）、モルホリニル（Ｃ４）、ピペラジニル（Ｃ４）、ピペリジニル（Ｃ４）、ジヒドロピラニル（Ｃ５）、テトラヒドロピラニル（Ｃ５）、ピペリジン−２−オニル（バレロラクタム）（Ｃ５）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル（Ｃ６）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｃ８）、および１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（Ｃ９）が含まれる。
ｉｉ）２個以上の環（その１つは複素環である）を有する複素環単位、その非限定的例には、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル（Ｃ７）、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル（Ｃ７）、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリル（Ｃ８）、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル（Ｃ９）、およびデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｂ］ピロリル（Ｃ１０）が含まれる。
４）「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において、「５〜２０個の原子を含む１個以上の環を包含し、少なくとも１個の環中の少なくとも１個の原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、もしくは硫黄（Ｓ）、またはＮ、Ｏ、およびＳの混合物から選択されるヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含む環の少なくとも１つは、芳香環である」と定義される。下記は、下記のカテゴリーの単位を包含する「置換および非置換複素環」の非限定的例である。
ｉ）単一の環を含有するヘテロアリール環、その非限定的例には、１，２，３，４−テトラゾリル（Ｃ１）、［１，２，３］トリアゾリル（Ｃ２）、［１，２，４］トリアゾリル（Ｃ２）、トリアジニル（Ｃ３）、チアゾリル（Ｃ３）、１Ｈ−イミダゾリル（Ｃ３）、オキサゾリル（Ｃ３）、イソオキサゾリル（Ｃ３）、イソチアゾリル（Ｃ３）、フラニル（Ｃ４）、チオフェンイル（Ｃ４）、ピリミジニル（Ｃ４）、２−フェニルピリミジニル（Ｃ４）、ピリジニル（Ｃ５）、３−メチルピリジニル（Ｃ５）、および４−ジメチルアミノピリジニル（Ｃ５）が含まれる。
ｉｉ）２個以上の縮合環（その１つはヘテロアリール環である）を含有するヘテロアリール環、その非限定的例には、７Ｈ−プリニル（Ｃ５）、９Ｈ−プリニル（Ｃ５）、６−アミノ−９Ｈ−プリニル（Ｃ５）、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル（Ｃ６）、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル（Ｃ６）、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル（Ｃ７）、２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾリル（Ｃ７）、１Ｈ−インドリル（Ｃ８）、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−Ｈ−インドリル（Ｃ８）、キノキサリニル（Ｃ８）、５−メチルキノキサリニル（Ｃ８）、キナゾリニル（Ｃ８）、キノリニル（Ｃ９）、８−ヒドロキシ−キノリニル（Ｃ９）、およびイソキノリニル（Ｃ９）が含まれる。
５）Ｃ１〜Ｃ６アルキレン単位を介して別の部分、単位、または分子のコアに結合している、つなぎ鎖付き（ｔｅｔｈｅｒｅｄ）Ｃ１〜Ｃ６環状ヒドロカルビル単位（炭素環単位、Ｃ６またはＣ１０のアリール単位、複素環単位、またはヘテロアリール単位）。つなぎ鎖付き環状ヒドロカルビル単位の非限定的例には、下記式を有するベンジルＣ１〜（Ｃ６）が含まれる：
（式中、Ｒａは、任意選択で、水素に代わる１つ以上の独立に選択される置換基である）。さらなる例には、他のアリール単位、とりわけ、（２−ヒドロキシフェニル）ヘキシルＣ６〜（Ｃ６）；ナフタレン−２−イルメチルＣ１〜（Ｃ１０）、４−フルオロベンジルＣ１〜（Ｃ６）、２−（３−ヒドロキシ−フェニル）エチルＣ２〜（Ｃ６）、ならびに置換および非置換Ｃ３〜Ｃ１０アルキレン炭素環単位、例えば、シクロプロピルメチルＣ１〜（Ｃ３）、シクロペンチルエチルＣ２〜（Ｃ５）、シクロヘキシルメチルＣ１〜（Ｃ６）が含まれる。このカテゴリー内に含まれるのは、下記式を有する置換および非置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン−ヘテロアリール単位、例えば、２−ピコリルＣ１〜（Ｃ６）単位である：
（式中、Ｒａは、上記で定義されたものと同じである）。さらに、つなぎ鎖付きＣ１〜Ｃ１２環状ヒドロカルビル単位には、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレン複素環単位およびアルキレン−ヘテロアリール単位が含まれ、その非限定的例には、アジリジニルメチルＣ１〜（Ｃ２）およびオキサゾール−２−イルメチルＣ１〜（Ｃ３）が含まれる。
本開示の目的のために、炭素環は、Ｃ３からＣ２０であり、アリール環は、Ｃ６またはＣ１０であり、複素環は、Ｃ１からＣ９であり、ヘテロアリール環は、Ｃ１からＣ９である。
本開示の目的のために、および本開示を定義する上での一貫性を提供するために、縮合環単位、およびスピロ環、二環式環など（単一のヘテロ原子を含む）は、本明細書においてヘテロ原子含有環に相当する環状ファミリーに包含されるものとして特徴付けられ、言及されるが、当業者は、代替の特性付けをすることができる。例えば、式
を有する１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは、本開示の目的のために、複素環単位と考えられる。式
を有する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジンは、本開示の目的のために、ヘテロアリール単位と考えられる。縮合環単位が、飽和環（複素環）およびアリール環（ヘテロアリール環）の両方においてヘテロ原子を含有するとき、アリール環が優勢であり、本開示を記載する目的のために本明細書において環が割り当てられるカテゴリーのタイプを決定する。例えば、式
を有する１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジンは、本開示の目的のために、ヘテロアリール単位と考えられる。
「置換（された）」という用語は、明細書全体にわたり使用される。「置換（された）」という用語は、「置換単位または部分が、非環状か環状かに関係なく、ヒドロカルビル単位または部分であって、１個以上の水素原子が本明細書に下記で定義されているような１個の置換基またはいくつかの置換基で置き換えられているヒドロカルビル単位または部分である」場合、本明細書に記載されている単位に適用される。水素原子を置換するとき、単位は、ヒドロカルビル部分の１個の水素原子、２個の水素原子、または３個の水素原子を１度に置き換えることができる。さらに、これらの置換基は、２個の隣接する炭素上の２個の水素原子を置き換えて、前記置換基、新たな部分、または単位を形成することができる。例えば、単一の水素原子との置き換えを必要とする置換単位には、ハロゲンおよびヒドロキシルなどが含まれる。２個の水素原子の置き換えには、カルボニルおよびオキシイミノなどが含まれる。隣接する炭素原子からの２個の水素原子の置き換えには、エポキシなどが含まれる。３個の水素の置き換えには、シアノなどが含まれる。置換（された）という用語は、本明細書を通して使用され、ヒドロカルビル部分、とりわけ、芳香環、アルキル鎖は、１個以上の水素原子が置換基によって置き換えられ得ることを示す。部分が「置換（された）」と記載されているとき、任意の数の水素原子を置き換えることができる。例えば、４−ヒドロキシフェニルは、「置換芳香族炭素環（アリール環）」であり、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは、「置換Ｃ８直鎖状アルキル単位であり、３−グアニジノプロピルは、「置換Ｃ３直鎖状アルキル単位」であり、２−カルボキシピリジニルは、「置換ヘテロアリール単位」である。
下記は、炭素環、アリール、複素環、またはヘテロアリール単位上の水素原子を置換することができる単位の非限定的例である。
ｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、またはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル、例えば、メチル（Ｃ１）、クロロメチル（Ｃ１）、トリフルオロメチル（Ｃ１）、アミノメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ヒドロキシメチル １−クロロエチル（Ｃ２）、２−ヒドロキシエチル（Ｃ２）、１，２−ジフルオロエチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、３−カルボキシプロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、２−メチル−シクロプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、２，３−ジヒドロキシシクロブチル（Ｃ４）、ペンチル（Ｃ５）、シクロペンチル（Ｃ５）、ヘキシル（Ｃ６）、およびシクロヘキシル（Ｃ６）など；
ｉｉ）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、またはＣ３〜Ｃ１２環状アルケニル、例えば、エテニル（Ｃ２）、２−クロロエテニル（また、２−クロロビニル）（Ｃ２）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（また、２−メチルエテニル）（Ｃ３）、イソプロペニル（また、２−メチルエテン−２−イル）（Ｃ３）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、４−ヒドロキシブテン−１−イル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロペンタジエニル（Ｃ５）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−４−エン−２−イル（Ｃ９）、および７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−３，５−ジエン−２−イル（Ｃ９）など；
ｉｉｉ）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状またはＣ３〜Ｃ１２有枝鎖状アルキニル、例えば、エチニル（Ｃ２）、プロパ−２−イニル（また、プロパルギル）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、２−メチル−ヘキサ−４−イン−１−イル（Ｃ７）；５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−３−イニル（Ｃ７）、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−３−イン−２−イル（Ｃ８）、および５−ヒドロキシ−５−エチルヘプタ−３−イニル（Ｃ９）など；
ｉｖ）置換または非置換Ｃ６またはＣ１０アリール、例えば、フェニル、２−クロロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ニトロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、３，５−ジニトロフェニル、８−ヒドロキシナフト−１−イル、６−スルホニルナフタ−２−イルなど；
ｖ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環、例えば、本明細書においてさらに定義される通りのもの；
ｖｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリール、例えば、本明細書においてさらに定義される通りのもの；
ｖｉｉ）ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード；
ｖｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＯＲ１０
（Ｒ１０は、
ａ）−Ｈ；
ｂ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；
ｃ）Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリールもしくはアルキレンアリール；
ｄ）Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環；または
ｅ）Ｃ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリール
から選択される）；
ｉｘ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＮ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１１ｂ）
［Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、各々独立に、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−ＯＲ１２
（Ｒ１２は、水素もしくはＣ１〜Ｃ４直鎖状アルキルである）；
ｃ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；
ｄ）Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール；
ｅ）Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環；または
ｆ）Ｃ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリール
から選択されるか；あるいは
ｇ）Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］；
ｘ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＣ（Ｏ）Ｒ１３
［Ｒ１３は、
ａ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；
ｂ）−ＯＲ１４
（Ｒ１４は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４直鎖状アルキル、Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール、Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環、またはＣ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールである）；または
ｃ）−Ｎ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１５ｂ）
であり；
Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、各々独立に、水素；置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール；Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環；またはＣ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか；あるいはＲ１５ａおよびＲ１５ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］；
ｘｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ１６
［Ｒ１６は、
ａ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；または
ｂ）−Ｎ（Ｒ１７ａ）（Ｒ１７ｂ）
であり、
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、各々独立に、水素；置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール；Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環；またはＣ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか；あるいはＲ１７ａおよびＲ１７ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］；
ｘｉｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９
［Ｒ１８は、
ａ）−Ｈ；または
ｂ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４直鎖状、Ｃ３〜Ｃ４有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ４環状アルキル
であり；
Ｒ１９は、
ａ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；または
ｂ）−Ｎ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）
であり；
Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、各々独立に、水素；置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール；Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環；またはＣ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか；あるいはＲ２０ａおよびＲ２０ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］；
ｘｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＣＮ；
ｘｉｖ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＮＯ２；
ｘｖ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＲ２１
（Ｒ２１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉから選択される１〜２１個のハロゲン原子で置換された、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１０有枝鎖状、またはＣ３〜Ｃ１０環状アルキルである）；
ｘｖｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＳＯ２Ｒ２２
（Ｒ２２は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４直鎖状またはＣ３〜Ｃ４有枝鎖状アルキル；置換または非置換Ｃ６、Ｃ１０、またはＣ１４アリール；Ｃ７〜Ｃ１５アルキレンアリール；Ｃ１〜Ｃ９置換または非置換複素環；あるいはＣ１〜Ｃ１１置換または非置換ヘテロアリールである）；
Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂは、各々独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
添字ｘは、０〜５の整数である。
本明細書において開示されている化合物には、全ての塩の形態、例えば、塩基性基（とりわけ、アミン）の塩、および酸性基（とりわけ、カルボン酸）の塩の両方が含まれる。下記は、塩基性基と共に塩を形成することができるアニオンの非限定的例である：塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、酪酸イオン、ピルビン酸イオン、乳酸イオン、シュウ酸イオン、マロン酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、フマル酸イオン、およびクエン酸イオンなど。下記は、酸性基の塩を形成することができるカチオンの非限定的例である：ナトリウムイオン、リチウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、およびビスマスイオンなど。
本開示の目的のために、「化合物」、「類似体」および「組成物」という用語は、互いを同等に十分に表し、全ての鏡像異性形態、ジアストレオマー形態、および塩などが含まれる。ならびに「化合物」、「類似体」および「組成物」という用語。
ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
開示されている化合物は、下記の式を有し、
式中、Ｌは、ＣＨ２またはＳＯ２から選択され、それによって、Ｎ−置換ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２−（１Ｈ）−オンまたはＮ−置換スルホニルアリール−３−ヒドロキシピリジン−２−（１Ｈ）−オンを提供する。Ｙ、Ｒ１およびＲ２を、本明細書の下記でさらに定義する。
本明細書において開示されているのは、下記式を有するＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤であるＮ−置換ベンジル−４−アミノメチレン−３−ヒドロキシピリジン−２−（１Ｈ）−オンおよびＮ−置換スルホニルアリール−４−アミノメチレン−３−ヒドロキシピリジン−２−（１Ｈ）−オンである：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書の下記でさらに定義する）。
アルキルピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）−１−カルボキシレート
これらの化合物の１つのカテゴリーは、下記式を有するＣ１〜Ｃ４直鎖状または有枝鎖状アルキル４−｛［（１−Ｎ−（クロロ−またはフルオロ−置換）−ベンジル］−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート：
（式中、Ｚは、クロロおよびフルオロから選択される１〜５個のハロゲン原子で置換されているフェニル基であり、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、アルキルカルボキシ単位で置換されたピペラジン環を形成し、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖状またはＣ３〜Ｃ４有枝鎖状アルキルから選択される）に関しており、例えば、式：
を有するｔｅｒｔブチル４｛［１−（４クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレートに関する。
Ｒ４単位の一態様は、Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）である化合物に関する。Ｒ４単位の別の態様は、Ｒ４がメチル（Ｃ１）である化合物に関する。Ｒ４単位のさらなる態様は、Ｒ４がエチル（Ｃ２）である化合物に関する。Ｒ４単位のまたさらなる態様は、Ｒ４がｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、およびイソ−ブチル（Ｃ４）から選択される化合物に関する。Ｒ４は、水素ではなく、したがって、式：−ＣＯ２Ｈを有するカルボキシレート単位は、このカテゴリーから明確に除外されるが、本明細書の下記に記載の他のカテゴリーに含まれてもよい。
Ｚは、フッ素および塩素から選択される１〜５個のハロゲンで置換されたフェニルである。Ｚ単位の一態様は、Ｚが４−クロロフェニルである化合物に関する。Ｚ単位の別の態様は、Ｚが２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、または４−フルオロフェニルから選択される化合物に関する。Ｚ単位のさらなる態様は、Ｚが２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、および２，６−ジクロロフェニルから選択される化合物に関する。
下記は、このカテゴリーに従う化合物の非限定的例である。
下記式を有するメチル４−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するメチル４−｛［１−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するメチル４−｛［１−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するエチル４−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するエチル４−｛［１−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するエチル４−｛［１−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するメチル４−｛［１−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するメチル４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するメチル４−｛［１−（２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するエチル４−｛［１−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するエチル４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するエチル４−｛［１−（２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
下記式を有するｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
および
下記式を有するｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート：
化合物の別のカテゴリーは、下記式を有し、Ｚが非置換フェニル基であるＮ−非置換−ベンジル−４−アミノメチル−３−ヒドロキシピリジン−２−（１Ｈ）−オン：
（式中、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、置換もしくは非置換複素環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成する）に関する。
このカテゴリーの第１の態様は、下記式を有する化合物に関する：
（式中、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、２〜２０個の炭素原子および１〜７個のヘテロ原子を有する環Ａによって表される、置換もしくは非置換複素環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し、Ｒ２００は、水素に代わる０〜４０個の置換基を表す）。添字ｗは０〜４０の整数である。環の非限定的例には、ジアジリニル（Ｃ１）、１，２，３，４−テトラゾリル（Ｃ１）、アジリジニル（Ｃ２）、ウラゾリル（Ｃ２）、［１，２，３］トリアゾリル（Ｃ２）、［１，２，４］トリアゾリル（Ｃ２）、アゼチジニル（Ｃ３）、ピラゾリジニル（Ｃ３）、イミダゾリジニル（Ｃ３）、オキサゾリジニル（Ｃ３）、イソオキサゾリニル（Ｃ３）、イソオキサゾリル（Ｃ３）、チアゾリジニル（Ｃ３）、イソチアゾリル（Ｃ３）、イソチアゾリニル（Ｃ３）、オキサチアゾリジノニル（Ｃ３）、オキサゾリジノニル（Ｃ３）、ヒダントイニル（Ｃ３）、１Ｈ−イミダゾリル（Ｃ３）、ピロリジニル（Ｃ４）、モルホリニル（Ｃ４）、ピペラジニル（Ｃ４）、ピペリジニル（Ｃ４）、ピペリジン−２−オニル（バレロラクタム）（Ｃ５）、７Ｈ−プリニル（Ｃ５）、９Ｈ−プリニル（Ｃ５）、６−アミノ−９Ｈ−プリニル（Ｃ５）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル（Ｃ６）、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル（Ｃ６）、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル（Ｃ６）、および１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（Ｃ９）が含まれる。
各Ｒ２００単位は、独立に、以下から選択される。
ｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、またはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル、例えば、メチル（Ｃ１）、（Ｃ１）、クロロメチル（Ｃ１）、トリフルオロメチル（Ｃ１）、アミノメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ヒドロキシメチル １−クロロエチル（Ｃ２）、２−ヒドロキシエチル（Ｃ２）、１，２−ジフルオロエチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、３−カルボキシプロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、２−メチル−シクロプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、２，３−ジヒドロキシシクロブチル（Ｃ４）、ペンチル（Ｃ５）、シクロペンチル（Ｃ５）、ヘキシル（Ｃ６）、およびシクロヘキシル（Ｃ６）など；
ｉｉ）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、またはＣ３〜Ｃ１２環状アルケニル、例えば、エテニル（Ｃ２）、２−クロロエテニル（また、２−クロロビニル）（Ｃ２）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（また、２−メチルエテニル）（Ｃ３）、イソプロペニル（また、２−メチルエテン−２−イル）（Ｃ３）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、４−ヒドロキシブテン−１−イル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロペンタジエニル（Ｃ５）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−４−エン−２−イル（Ｃ９）、および７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−３，５−ジエン−２−イル（Ｃ９）など；
ｉｉｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状またはＣ３〜Ｃ１２有枝鎖状アルキニル、例えば、エチニル（Ｃ２）、プロパ−２−イニル（また、プロパルギル）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、２−メチル−ヘキサ−４−イン−１−イル（Ｃ７）；５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−３−イニル（Ｃ７）、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−３−イン−２−イル（Ｃ８）、および５−ヒドロキシ−５−エチルヘプタ−３−イニル（Ｃ９）など；
ｉｖ）置換または非置換Ｃ６またはＣ１０アリール、例えば、フェニル（Ｃ６）、ナフチレン−１−イル（Ｃ１０）、ナフチレン−２−イル（Ｃ１０）、４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−ヒドロキシフェニル（Ｃ６）、３−メチルフェニル（Ｃ６）、２−アミノ−４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル（Ｃ６）、２−シアノフェニル（Ｃ６）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル（Ｃ６）、３−メトキシフェニル（Ｃ６）、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル（Ｃ１０）、４，５−ジメトキシナフチレン−１−イル（Ｃ１０）、および６−シアノ−ナフチレン−１−イル（Ｃ１０）など；
ｖ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環、例えば、ジアジリニル（Ｃ１）、アジリジニル（Ｃ２）、ウラゾリル（Ｃ２）、アゼチジニル（Ｃ３）、ピラゾリジニル（Ｃ３）、イミダゾリジニル（Ｃ３）、オキサゾリジニル（Ｃ３）、イソオキサゾリニル（Ｃ３）、イソオキサゾリル（Ｃ３）、チアゾリジニル（Ｃ３）、イソチアゾリル（Ｃ３）、イソチアゾリニル（Ｃ３）、オキサチアゾリジノニル（Ｃ３）、オキサゾリジノニル（Ｃ３）、ヒダントイニル（Ｃ３）、テトラヒドロフラニル（Ｃ４）、ピロリジニル（Ｃ４）、モルホリニル（Ｃ４）、ピペラジニル（Ｃ４）、ピペリジニル（Ｃ４）、ジヒドロピラニル（Ｃ５）、テトラヒドロピラニル（Ｃ５）、およびピペリジン−２−オニル（バレロラクタム）（Ｃ５）など；
ｖｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリール、例えば、１，２，３，４−テトラゾリル（Ｃ１）、［１，２，３］トリアゾリル（Ｃ２）、［１，２，４］トリアゾリル（Ｃ２）、トリアジニル（Ｃ３）、チアゾリル（Ｃ３）、１Ｈ−イミダゾリル（Ｃ３）、オキサゾリル（Ｃ３）、フラニル（Ｃ４）、チオフェンイル（Ｃ４）、ピリミジニル（Ｃ４）、およびピリジニル（Ｃ５）など；
ｖｉｉ）ハロゲン、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ；
ｖｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ３７ａ）（Ｒ３７ｂ）］ｙＯＲ２４
（Ｒ２４は、
ａ）−Ｈ；
ｂ）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、またはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；
ｃ）置換もしくは非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリールまたは置換もしくは非置換Ｃ７もしくはＣ１０アルキレンアリール、例えば、フェニルまたはベンジル；
ｄ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；あるいは
ｅ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリールから選択される）、例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｉｘ）−［Ｃ（Ｒ３７ａ）（Ｒ３７ｂ）］ｙＮ（Ｒ２５ａ）（Ｒ２５ｂ）
［Ｒ２５ａおよびＲ２５ｂは、各々独立に、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−ＯＲ２６
（Ｒ２６は、水素またはＣ１〜Ｃ４直鎖状アルキルである）；
ｃ）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；
ｄ）置換もしくは非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール；
ｅ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；または
ｆ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリール
から選択されるか；あるいは
ｇ）Ｒ２５ａおよびＲ２５ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］、例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）など；
ｘ）−［Ｃ（Ｒ３７ａ）（Ｒ３７ｂ）］ｙＣ（Ｏ）Ｒ２７
［Ｒ２７は、
ａ）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；
ｂ）−ＯＲ２８
（Ｒ２８は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４直鎖状アルキル、置換もしくは非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリールである）；または
ｃ）−Ｎ（Ｒ２９ａ）（Ｒ２９ｂ）
であり；
Ｒ２９ａおよびＲ２９ｂは、各々独立に、水素；置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；置換もしくは非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール；置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリールであるか；あるいはＲ２９ａおよびＲ２９ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］、例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３など；
ｘｉ）−［Ｃ（Ｒ３７ａ）（Ｒ３７ｂ）］ｙＯＣ（Ｏ）Ｒ３０
［Ｒ３０は、
ａ）Ｃ１〜Ｃ１２置換または非置換直鎖状、有枝鎖状、または環状アルキル；あるいは
ｂ）−Ｎ（Ｒ３１ａ）（Ｒ３１ｂ）
であり、
Ｒ３１ａおよびＲ３１ｂは、各々独立に、水素；置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；置換もしくは非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール；置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリールであるか；あるいはＲ３１ａおよびＲ３１ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］、例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２など；
ｘｉｉ）−［Ｃ（Ｒ３７ａ）（Ｒ３７ｂ）］ｙＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３
［Ｒ３２は、
ａ）−Ｈ；または
ｂ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４直鎖状、Ｃ３〜Ｃ４有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ４環状アルキル
であり
Ｒ３３は、
ａ）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；または
ｂ）−Ｎ（Ｒ３４ａ）（Ｒ３４ｂ）
であり；
Ｒ３４ａおよびＲ３４ｂは、各々独立に、水素；置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；置換もしくは非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール；置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリール；またはＣ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか；あるいはＲ３４ａおよびＲ３４ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］、例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２など；
ｘｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ３７ａ）（Ｒ３７ｂ）］ｙＣＮ、例えば、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ；
ｘｉｖ）−［Ｃ（Ｒ３７ａ）（Ｒ３７ｂ）］ｙＮＯ２、例えば、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＮＯ２、および−ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２；
ｘｖ）−［Ｃ（Ｒ３７ａ）（Ｒ３７ｂ）］ｙＲ３５、例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３または−ＣＢｒ３
（Ｒ３５は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉから選択される１〜２１個のハロゲン原子で置換されている、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１０有枝鎖状、またはＣ３〜Ｃ１０環状アルキルである）；
ｘｖｉ）−［Ｃ（Ｒ３７ａ）（Ｒ３７ｂ）］ｙＳＯ２Ｒ３６
（Ｒ３６は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４直鎖状またはＣ３〜Ｃ４有枝鎖状アルキル；置換または非置換Ｃ６、Ｃ１０、またはＣ１４アリール；Ｃ７〜Ｃ１５アルキレンアリール；置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；あるいは置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリールである）、例えば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；
ｘｖ）環炭素原子上の２個の水素原子は置換され、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＨ単位を形成することができ、
Ｒ３７ａおよびＲ３７ｂは、各々独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
添字ｙは０〜５の整数である。
この態様の第１の実施形態は、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、５員の置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４複素環あるいは置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアリール環を形成する化合物に関し、その非限定的例には、
から選択される環が含まれる。
この実施形態の第１の実行は、下記式を有するＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤に関する：
（Ｒ２００は、環水素に代わる０〜２個の置換基を表し、水素に代わる置換基は、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ４直鎖状またはＣ３〜Ｃ４有枝鎖状アルキル；
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４直鎖状またはＣ３〜Ｃ４有枝鎖状アルコキシ；
ｉｉｉ）ヒドロキシル；
ｉｖ）シアノ；
ｖ）ニトロ；
ｖｉ）アミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノ；
ｖｉｉ）カルボキシ、メチルカルボキシ；またはエチルカルボキシ；
ｖｉｉｉ）ホルミル、アセチル、またはプロピオニル；
ｉｘ）アミド、メチルアミド、またはジメチルアミド；
ｘ）ハロゲン；
ｘｉ）複素環；あるいは
ｘｉｉ）ヘテロアリール
から独立に選択される）。
この実行の非限定的例には、下記式を有するＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤が含まれる。
この実施形態のさらなる実行は、ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤に関し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、環中に複数のヘテロ原子を有する、５員の置換もしくは非置換複素環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成する。非限定的例には、
が含まれる。
この態様の別の実施形態は、ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤に関し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ１１複素環、または置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ１１ヘテロアリール環を形成し、その非限定的例は、
から選択される。
この実施形態の非限定的例には、
が含まれる。
化合物の別のカテゴリーは、下記式を有し、
式中、Ｒ２００および添字ｗは、本明細書に上記で定義されているのと同じである。Ｒは、水素に代わる０〜５個の置換基を表し、各Ｒは、独立に、以下から選択される。
ｉ）Ｃ１〜Ｃ１２置換または非置換直鎖状、有枝鎖状、または環状アルキル、例えば、メチル（Ｃ１）、（Ｃ１）、クロロメチル（Ｃ１）、トリフルオロメチル（Ｃ１）、アミノメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ヒドロキシメチル １−クロロエチル（Ｃ２）、２−ヒドロキシエチル（Ｃ２）、１，２−ジフルオロエチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、３−カルボキシプロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、２−メチル−シクロプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、２，３−ジヒドロキシシクロブチル（Ｃ４）、ペンチル（Ｃ５）、シクロペンチル（Ｃ５）、ヘキシル（Ｃ６）、およびシクロヘキシル（Ｃ６）など；
ｉｉ）Ｃ２〜Ｃ１２置換または非置換直鎖状、有枝鎖状、または環状アルケニル、例えば、エテニル（Ｃ２）、２−クロロエテニル（また、２−クロロビニル）（Ｃ２）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（また、２−メチルエテニル）（Ｃ３）、イソプロペニル（また、２−メチルエテン−２−イル）（Ｃ３）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、４−ヒドロキシブテン−１−イル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロペンタジエニル（Ｃ５）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−４−エン−２−イル（Ｃ９）、および７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−３，５−ジエン−２−イル（Ｃ９）など；
ｉｉｉ）Ｃ２〜Ｃ１２置換または非置換直鎖状または有枝鎖状アルキニル、例えば、エチニル（Ｃ２）、プロパ−２−イニル（また、プロパルギル）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、２−メチル−ヘキサ−４−イン−１−イル（Ｃ７）；５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−３−イニル（Ｃ７）、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−３−イン−２−イル（Ｃ８）、および５−ヒドロキシ−５−エチルヘプタ−３−イニル（Ｃ９）など；
ｉｖ）Ｃ６またはＣ１０置換または非置換アリール、例えば、フェニル（Ｃ６）、ナフチレン−１−イル（Ｃ１０）、ナフチレン−２−イル（Ｃ１０）、４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−ヒドロキシフェニル（Ｃ６）、３−メチルフェニル（Ｃ６）、２−アミノ−４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル（Ｃ６）、２−シアノフェニル（Ｃ６）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル（Ｃ６）、３−メトキシフェニル（Ｃ６）、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル（Ｃ１０）、４，５−ジメトキシナフチレン−１−イル（Ｃ１０）、および６−シアノ−ナフチレン−１−イル（Ｃ１０）など；
ｖ）Ｃ１〜Ｃ９置換または非置換複素環、例えば、ジアジリニル（Ｃ１）、アジリジニル（Ｃ２）、ウラゾリル（Ｃ２）、アゼチジニル（Ｃ３）、ピラゾリジニル（Ｃ３）、イミダゾリジニル（Ｃ３）、オキサゾリジニル（Ｃ３）、イソオキサゾリニル（Ｃ３）、イソオキサゾリル（Ｃ３）、チアゾリジニル（Ｃ３）、イソチアゾリル（Ｃ３）、イソチアゾリニル（Ｃ３）、オキサチアゾリジノニル（Ｃ３）、オキサゾリジノニル（Ｃ３）、ヒダントイニル（Ｃ３）、テトラヒドロフラニル（Ｃ４）、ピロリジニル（Ｃ４）、モルホリニル（Ｃ４）、ピペラジニル（Ｃ４）、ピペリジニル（Ｃ４）、ジヒドロピラニル（Ｃ５）、テトラヒドロピラニル（Ｃ５）、およびピペリジン−２−オニル（バレロラクタム）（Ｃ５）など；
ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ１１置換または非置換ヘテロアリール、例えば、１，２，３，４−テトラゾリル（Ｃ１）、［１，２，３］トリアゾリル（Ｃ２）、［１，２，４］トリアゾリル（Ｃ２）、トリアジニル（Ｃ３）、チアゾリル（Ｃ３）、１Ｈ−イミダゾリル（Ｃ３）、オキサゾリル（Ｃ３）、フラニル（Ｃ４）、チオフェニル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｙｌ）（Ｃ４）、ピリミジニル（Ｃ４）、およびピリジニル（Ｃ５）など；
ｖｉｉ）ハロゲン、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ；
ｖｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＯＲ１０
（Ｒ１０は、
ａ）−Ｈ；
ｂ）Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルキル；
ｃ）Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリールもしくはアルキレンアリール；
ｄ）Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環；または
ｅ）Ｃ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される）、例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｉｘ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＮ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１１ｂ）
［Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、各々独立に、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−ＯＲ１２
（Ｒ１２は、水素もしくはＣ１〜Ｃ４直鎖状アルキルである）；
ｃ）Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルキル；
ｄ）Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール；
ｅ）Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環；または
ｆ）Ｃ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリール
から選択されるか；あるいは
ｇ）Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］、例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）など；
ｘ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＣ（Ｏ）Ｒ１３
［Ｒ１３は、
ａ）Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルキル；
ｂ）−ＯＲ１４
（Ｒ１４は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４直鎖状アルキル、Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール、Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環、Ｃ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールである）；または
ｃ）−Ｎ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１５ｂ）
であり；
Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、各々独立に、水素；Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルキル；Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール；Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環；またはＣ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか；あるいはＲ１５ａおよびＲ１５ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］、例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３など；
ｘｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ１６
［Ｒ１６は、
ａ）Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルキル；または
ｂ）−Ｎ（Ｒ１７ａ）（Ｒ１７ｂ）
であり、
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、各々独立に、水素；Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルキル；Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール；Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環；またはＣ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］；
ｘｉｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９
［Ｒ１８は、
ａ）−Ｈ；または
ｂ）Ｃ１〜Ｃ４置換もしくは非置換直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルキル
であり
Ｒ１９は、
ａ）Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルキル；または
ｂ）−Ｎ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）
であり；
Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、各々独立に、水素；Ｃ１〜Ｃ１２置換もしくは非置換直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルキル；Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール；Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環；またはＣ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］、例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２など；
ｘｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＣＮ、例えば、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ；
ｘｉｖ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＮＯ２、例えば、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＮＯ２、および−ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２；
ｘｖ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＲ２１、例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、または−ＣＢｒ３
（Ｒ２１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉから選択される１〜２１個のハロゲン原子で置換された、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状、有枝鎖状、または環状アルキルである）；
ｘｖｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＳＯ２Ｒ２２
（Ｒ２２は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４直鎖状または有枝鎖状アルキル；置換または非置換Ｃ６、Ｃ１０、またはＣ１４アリール；Ｃ７〜Ｃ１５アルキレンアリール；Ｃ１〜Ｃ９置換または非置換複素環；あるいはＣ１〜Ｃ１１置換または非置換ヘテロアリールである）、例えば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；
Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂは、各々独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
添字ｘは０〜５の整数である。
このカテゴリーの非限定的例には、下記式を有する化合物が含まれる。
化合物のさらなるカテゴリーは、下記式を有する非置換Ｎ−ベンジル−４−アミノメチル−３−ヒドロキシピリジン−２−（１Ｈ）−オンに関する：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状、有枝鎖状、または環状アルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ１０直鎖状、有枝鎖状、または環状アルケニル；
ｉｖ）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ１０直鎖状または有枝鎖状アルキニル；
ｖ）置換または非置換Ｃ６またはＣ１０アリール；
ｖｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；あるいは
ｖｉｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール
から選択される）。
このカテゴリーの第１の態様は、ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤に関し、Ｒ２は、水素であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリールである。第１の実施形態において、Ｒ１は、置換複素環基であり、その非限定的例には、アジリジニル（Ｃ２）、アゼチジニル（Ｃ３）、ピロリジニル（Ｃ４）、モルホリニル（Ｃ４）、ピペラジニル（Ｃ４）、ピペリジニル（Ｃ４）、ピペリジン−２−オニル（バレロラクタム）（Ｃ５）、およびアゼパン−２−オニル（カプロラクタム）（Ｃ６）が含まれ、Ｒ１単位は、環中の任意の位置で窒素原子に結合することができる。さらに、Ｃ１〜Ｃ９複素環またはＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環は、任意の位置で置換されていてもよい（環炭素または環ヘテロ原子、例えば、環窒素）。この実施形態の非限定的例には、
が含まれる。
別の実施形態において、Ｒ２は、水素であり、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルであり、シクロアルキル環は、任意の環位置で置換されていてもよい。この実施形態の非限定的例には、
が含まれる。
化合物のまたさらなるカテゴリーは、下記式を有する非置換Ｎ−ベンジル−４−アミノメチル−３−ヒドロキシピリジン−２−（１Ｈ）−オンに関する：
（Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状もしくは有枝鎖状アルキルであり、アルキル単位は、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ８直鎖状、有枝鎖状、または環状アルコキシ；
ｉｉ）ヒドロキシ；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）シアノ；
ｖ）アミノ、Ｃ１〜Ｃ８モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノ；
ｖｉ）−ＳＲ４０；［Ｒ４０は水素、またはＣ１〜Ｃ４直鎖状もしくは有枝鎖状アルキルである］；
ｖｉｉ）置換または非置換Ｃ６またはＣ１０アリール；
ｖｉｉｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；あるいは
ｉｘ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール
から独立に選択される１個以上の単位で置換することができる）。
このカテゴリーの非限定的例には、
が含まれる。
開示されている化合物のまたさらなるカテゴリーは、下記式を有し、
式中、Ｒ２００および添字ｗは、本明細書に上記で定義されているのと同じである。Ｒは、水素に代わる０〜５個の置換基を表し、各Ｒは、独立に、以下から選択される。
ｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、またはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル、例えば、メチル（Ｃ１）、（Ｃ１）、クロロメチル（Ｃ１）、トリフルオロメチル（Ｃ１）、アミノメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ヒドロキシメチル １−クロロエチル（Ｃ２）、２−ヒドロキシエチル（Ｃ２）、１，２−ジフルオロエチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、３−カルボキシプロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、２−メチル−シクロプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、２，３−ジヒドロキシシクロブチル（Ｃ４）、ペンチル（Ｃ５）、シクロペンチル（Ｃ５）、ヘキシル（Ｃ６）、およびシクロヘキシル（Ｃ６）など；
ｉｉ）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、またはＣ３〜Ｃ１２環状アルケニル、例えば、エテニル（Ｃ２）、２−クロロエテニル（また、２−クロロビニル）（Ｃ２）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（また、２−メチルエテニル）（Ｃ３）、イソプロペニル（また、２−メチルエテン−２−イル）（Ｃ３）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、４−ヒドロキシブテン−１−イル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロペンタジエニル（Ｃ５）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−４−エン−２−イル（Ｃ９）、および７−ヒドロキシ−７−メチルオクタ−３，５−ジエン−２−イル（Ｃ９）など；
ｉｉｉ）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状またはＣ３〜Ｃ１２有枝鎖状アルキニル、例えば、エチニル（Ｃ２）、プロパ−２−イニル（また、プロパルギル）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、２−メチル−ヘキサ−４−イン−１−イル（Ｃ７）；５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−３−イニル（Ｃ７）、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ−３−イン−２−イル（Ｃ８）、および５−ヒドロキシ−５−エチルヘプタ−３−イニル（Ｃ９）など；
ｉｖ）置換または非置換Ｃ６またはＣ１０アリール、例えば、フェニル（Ｃ６）、ナフチレン−１−イル（Ｃ１０）、ナフチレン−２−イル（Ｃ１０）、４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−ヒドロキシフェニル（Ｃ６）、３−メチルフェニル（Ｃ６）、２−アミノ−４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル（Ｃ６）、２−シアノフェニル（Ｃ６）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル（Ｃ６）、３−メトキシフェニル（Ｃ６）、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル（Ｃ１０）、４，５−ジメトキシナフチレン−１−イル（Ｃ１０）、および６−シアノ−ナフチレン−１−イル（Ｃ１０）など；
ｖ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環、例えば、ジアジリニル（Ｃ１）、アジリジニル（Ｃ２）、ウラゾリル（Ｃ２）、アゼチジニル（Ｃ３）、ピラゾリジニル（Ｃ３）、イミダゾリジニル（Ｃ３）、オキサゾリジニル（Ｃ３）、イソオキサゾリニル（Ｃ３）、イソオキサゾリル（Ｃ３）、チアゾリジニル（Ｃ３）、イソチアゾリル（Ｃ３）、イソチアゾリニル（Ｃ３）、オキサチアゾリジノニル（Ｃ３）、オキサゾリジノニル（Ｃ３）、ヒダントイニル（Ｃ３）、テトラヒドロフラニル（Ｃ４）、ピロリジニル（Ｃ４）、モルホリニル（Ｃ４）、ピペラジニル（Ｃ４）、ピペリジニル（Ｃ４）、ジヒドロピラニル（Ｃ５）、テトラヒドロピラニル（Ｃ５）、およびピペリジン−２−オニル（バレロラクタム）（Ｃ５）など；
ｖｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリール、例えば、１，２，３，４−テトラゾリル（Ｃ１）、［１，２，３］トリアゾリル（Ｃ２）、［１，２，４］トリアゾリル（Ｃ２）、トリアジニル（Ｃ３）、チアゾリル（Ｃ３）、１Ｈ−イミダゾリル（Ｃ３）、オキサゾリル（Ｃ３）、フラニル（Ｃ４）、チオフェンイル（Ｃ４）、ピリミジニル（Ｃ４）、およびピリジニル（Ｃ５）など；
ｖｉｉ）ハロゲン、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ；
ｖｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＯＲ１０
（Ｒ１０は、
ａ）−Ｈ；
ｂ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；
ｃ）置換もしくは非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリールまたは置換もしくは非置換Ｃ７もしくはＣ１０アルキレンアリール；
ｄ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；あるいは
ｅ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリールから選択される）、例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｉｘ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＮ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１１ｂ）
［Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、各々独立に、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−ＯＲ１２
（Ｒ１２は、水素もしくはＣ１〜Ｃ４直鎖状アルキルである）；
ｃ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；
ｄ）置換もしくは非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール；
ｅ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；または
ｆ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリール
から選択されるか；あるいは
ｇ）Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］、例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＣＨ３、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）など；
ｘ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＣ（Ｏ）Ｒ１３
［Ｒ１３は、
ａ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；
ｂ）−ＯＲ１４
（Ｒ１４は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４直鎖状アルキル、置換もしくは非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリールである）；または
ｃ）−Ｎ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１５ｂ）
であり；
Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、各々独立に、水素；置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；置換もしくは非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール；置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリールであるか；あるいはＲ１５ａおよびＲ１５ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］、例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３など；
ｘｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ１６
［Ｒ１６は、
ａ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；または
ｂ）−Ｎ（Ｒ１７ａ）（Ｒ１７ｂ）
であり、
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、各々独立に、水素；置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；置換もしくは非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール；置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリールであるか；あるいはＲ１７ａおよびＲ１７ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］；
ｘｉｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９
［Ｒ１８は、
ａ）−Ｈ；または
ｂ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４直鎖状、Ｃ３〜Ｃ４有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ４環状アルキル
であり
Ｒ１９は、
ａ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；または
ｂ）−Ｎ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）
であり；
Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、各々独立に、水素；置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；置換もしくは非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール；置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリールであるか；あるいはＲ２０ａおよびＲ２０ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する置換環または非置換環を形成することができる］、例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２など；
ｘｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＣＮ、例えば、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ；
ｘｉｖ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＮＯ２、例えば、−ＮＯ２、−ＣＨ２ＮＯ２、および−ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２；
ｘｖ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＲ２１、例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３または−ＣＢｒ３
（Ｒ２１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉから選択される１〜２１個のハロゲン原子で置換されている、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状、有枝鎖状、または環状アルキルである）；
ｘｖｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＳＯ２Ｒ２２
（Ｒ２２は、水素、ヒドロキシル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４直鎖状またはＣ３〜Ｃ４有枝鎖状アルキル；置換または非置換Ｃ６、Ｃ１０、またはＣ１４アリール；Ｃ７〜Ｃ１５アルキレンアリール；置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；あるいは置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１１ヘテロアリールである）、例えば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；
Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂは、各々独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
添字ｘは、０〜５の整数である。
このカテゴリーの一態様の実施形態は、ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤に関し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、５員の置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４複素環または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアリール環を形成し、その非限定的例には、
から選択される環が含まれる。
このカテゴリーの別の態様は、ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤に関し、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ１１複素環または置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ１１ヘテロアリール環を形成し、その非限定的例は、
から選択される。
このカテゴリーの非限定的例には、下記式を有する化合物が含まれる。
開示されている化合物のさらなるカテゴリーは、下記式を有する：
（式中、Ｒは、フェニル環水素原子についての１〜５個の任意選択の置換基を表し、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状もしくは有枝鎖状アルキルであり、アルキル単位は、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ８直鎖状、Ｃ３〜Ｃ８有枝鎖状、またはＣ３〜Ｃ８環状アルコキシ；
ｉｉ）ヒドロキシ；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）シアノ；
ｖ）アミノ、Ｃ１〜Ｃ８モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノ；
ｖｉ）−ＳＲ４０；［Ｒ４０は水素、またはＣ１〜Ｃ４直鎖状もしくは有枝鎖状アルキルである］；
ｖｉｉ）置換または非置換Ｃ６またはＣ１０アリール；
ｖｉｉｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；あるいは
ｉｘ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール
から独立に選択される１個以上の単位で置換することができる）。
このカテゴリーの非限定的例には、
が含まれる。
開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤のさらにまたさらなるカテゴリーは、下記式を有する化合物に関する：
（式中、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、置換または非置換ピペラジン環を形成し、環上の置換基は、本明細書の上記においてＲ２００について定義されている通りである）。
開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤のさらにまたさらなるカテゴリーは、下記式を有する：
（式中、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、２〜２０個の炭素原子および１〜７個のヘテロ原子を有する、置換もしくは非置換複素環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成することができ、形成される環には、ピペラジン環が除外される）。
本明細書において、被験体において細胞性免疫応答を刺激するために使用することができる、式：
を有するＮ−置換ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２−（１Ｈ）−オンまたはＮ−置換スルホニルアリール−３−ヒドロキシピリジン−２−（１Ｈ）−オンも開示される。これらの化合物について、ＺおよびＬは、本明細書の上記に開示されているのと同じである。これらの化合物の非限定的例には、
下記式を有する１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン：
下記式を有する１−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン：
および
下記式を有する１−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン：
が含まれる。
さらに本明細書において開示されているのは、下記式を有するＮ−置換ベンジル−５−置換−３−ヒドロキシピリジン−２−（１Ｈ）−オンまたはＮ−置換スルホニルアリール−５−置換−３−ヒドロキシピリジン−２−（１Ｈ）−オンである：
（式中、Ｙは、置換または非置換フェニルであり、ＺおよびＬは、本明細書に上記で定義されているのと同じである）。
Ｙの一態様は、１〜５個のハロゲン原子で置換されているフェニル基に関し、例えば、Ｙは、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、または４−フルオロフェニルから選択される。Ｙ単位のさらなる態様は、Ｙが２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、および２，６−ジクロロフェニルから選択される化合物に関する。
このカテゴリーによる化合物の非限定的例には、式
を有する１−（４−クロロベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンが含まれる。
さらなる非限定的例には、
１−（２−クロロベンジル）−５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−クロロベンジル）−５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−クロロベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−クロロベンジル）−５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−クロロベンジル）−５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−クロロベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロベンジル）−５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロベンジル）−５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−フルオロベンジル）−５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−フルオロベンジル）−５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−フルオロベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−フルオロベンジル）−５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−フルオロベンジル）−５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−フルオロベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（４−フルオロベンジル）−５−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（２−クロロベンジル）−５−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−クロロベンジル）−５−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−クロロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−クロロベンジル）−５−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−クロロベンジル）−５−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−クロロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロベンジル）−５−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロベンジル）−５−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−クロロベンジル）−５−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（２−フルオロベンジル）−５−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−フルオロベンジル）−５−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−フルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−フルオロベンジル）−５−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−フルオロベンジル）−５−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（３−フルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−フルオロベンジル）−５−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン；および
１−（４−フルオロベンジル）−５−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
が含まれる。
開示されている化合物は、本明細書において明確に例示されていない開示されている化合物の範囲内にある化合物の亜属の調製のための合成戦略についての代替物を記載する厳密に非限定的な目的のために、いくつかのカテゴリーに編成される。この観念的なカテゴリーへの編成は、本明細書に記載されている化合物または組成物のいずれかに関する生物学的有効性の増加または減少に関して何も意味しない。
開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤のカテゴリーＩは、下記式を有する化合物に関する：
（式中、Ａは、２〜２０個の炭素原子および１〜７個のヘテロ原子を有する、置換もしくは非置換複素環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環であり、Ｒ２００は、水素に代わる０〜４０個の置換基を表し、Ｒは、本明細書に上記で定義されているような水素に代わる１〜５個の置換基を表し、添字ｎは、１〜５である）。表Ｉは、このカテゴリーに従う化合物の代表例を提供する。
このカテゴリーの開示されている化合物は、本明細書の下記でスキームＩにおいて概要を述べ、かつ実施例１に記載する手順によって調製することができる。
スキームＩ
試薬および条件：（ａ）ＴＢＤＭＳＣｌ、イミダゾール、ＤＭＦ：室温、３０分。
試薬および条件：（ｂ）（４−クロロ）ベンジルクロリド、Ｃｓ２ＣＯ３、ＴＨＦ；室温。
試薬および条件：（ｃ）５ＭのＨＣｌ、ＥｔＯＨ；３０分。
試薬および条件：（ｄ）（ｉ）Ｈ２ＣＨＯ、ＡｃＯＨ、ｔ−Ｂｏｃ−ピペラジン、ＥｔＯＨ；３日。
（実施例１）
ｔｅｒｔ−ブチル−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（４）
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１）の調製：３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２３ｇ、３３８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に不活性雰囲気下で懸濁させた。塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２０．５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液を、室温で３０分にわたり滴下で添加する。次いで、反応物を一晩撹拌した。次いで、このように得られた溶液を水（３００ｍＬ）に注ぎ、混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をヘプタンから結晶化し、１６．３ｇ（５３％収率）の所望の生成物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １２．９８（１Ｈ，ｍ）；６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．０２ − ６．００７（１Ｈ，ｍ）；０．９０（９Ｈ，ｓ）および０．１７（６Ｈ，ｓ）．
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２）の調製：不活性雰囲気下で０℃にて、４−クロロベンジルクロリド（４．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、１（１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（２．１７ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に滴下で添加した。反応溶液を室温に温め、撹拌を一晩続けた。このように得られた溶液を水（４０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカ（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン４：１）上で精製し、所望の生成物を白色の固体として得る。
１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（３）の調製：３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（３−クロロベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、２（２．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液に、５ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ）を激しく撹拌しながら室温で加えた。出発物質の消失について反応物をＴＬＣによってモニターし、３０分以内に完了した。有機層をデカントして分け、水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ジクロロメタンから再結晶させた。収量は、ほぼ定量的であった。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ５．１２（２Ｈ，ｓ）；６．１３（１ Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０４）；６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０４，１．５９）；７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ）；７．３６−７．４３（２Ｈ，ｍ）；９．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ｔｅｒｔ−ブチル−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（４）の調製：ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（９７．６ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（８ｍＬの３７％溶液、９７．６ｍｍｏｌ）および酢酸（８ｍＬ）をエタノール（３５０ｍＬ）に溶解させ、溶液を室温で１時間撹拌した。１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、３（４８．８ｍｍｏｌ）のエタノール（３５０ｍＬ）溶液を、３０分にわたり滴下で添加した。３日撹拌した後、ホルムアルデヒド（３ｍＬ）を加え、反応物を５０℃に加熱し、その後反応溶液を減圧下で約５００ｍＬに濃縮した。所望の生成物を、エタノールからの結晶化によって得る。１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １．４６（ｓ，９Ｈ）；２．３８−２．５７（ｍ，４Ｈ）；３．４０−３．４９（ｍ，４Ｈ）；３．５１（ｓ，２Ｈ）；５．１３（ｓ，２Ｈ）；６．１３（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ），１Ｈ）；６．７９（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０−７．４１（ｍ，４Ｈ）；８．３３−８．８５（ｍ，１Ｈ）．開示されている生物学的データは、Ａ４１に関する。
開示されているプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤のカテゴリーＩＩは、下記式を有する化合物に関する：
（式中、Ａは、２〜２０個の炭素原子および１〜７個のヘテロ原子を有する、置換もしくは非置換複素環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環であり、Ｒ２００は、水素に代わる０〜４０個の置換基を表す）。表ＩＩは、このカテゴリーによる化合物の代表例を提供する。
カテゴリーＩＩによる化合物は、スキームＩにおいて概要を述べ、かつ実施例１に開示した手順によって調製することができる。下記は、カテゴリーＩＩによる阻害剤のさらなる例である。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．８１（ｍ，６Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８５．５；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２１．３，２２．７，５１．８，５２．５，５３．１，１０６．４，１１７．４，１２７．７，１２８．０，１２８．２，１２８．９，１３７．３，１４７．４，１５８．０；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）２９９．１２；ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ２の計算値、２９８．３８。実測値：（Ｍ＋１）２９９．１７。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．２５（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，６Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．５；１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ５１．６，５１．８，５３．４，６３．５，１０７．９，１１９．１，１２７．８，１２８．０，１２８．２，１２８．９，１３７．３，１４７．５，１５８．３；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３０１．１２；ＨＲＭＳ Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ３の計算値、３００．３５。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（チオモルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．９２（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．４；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２４．３，５１．９，５３．４，５３．７，１０７．９，１１０．９，１２７．８，１２８．０，１２８．２，１２８．８，１３７．２，１４７．６，１５７．６；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３１７．１４；ＨＲＭＳ Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値、３１６．４２。実測値：（Ｍ＋１）３１７．１３。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（チアゾリジン−３−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），１０．４８（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８７．９；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２８．３，４８．３，５０．１，５６．３，５７．０，１０７．４，１２２．１，１２７．８，１２８．２，１２８．８，１３７．４，１４６．３，１５７．６；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３０３．０８；分析、Ｃ１８Ｈ１９Ｎ２Ｏ４ＳＦの計算値、Ｃ、５１．９２；Ｈ、４．６０；Ｎ、６．７３；Ｓ、７．７０。実測値：Ｃ、５１．６７；Ｈ、４．４８；Ｎ、６．６９；Ｓ、７．６５。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．９６（ｓ，４Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，４Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．７；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２２．８，５０．９，５１．８，５３．７，１０７．３，１１８．０，１２８．０，１２８．２，１２８．９，１３７．３，１４６．７，１５７．６；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）２８５．１３；分析、Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４の計算値、Ｃ、５７．２８；Ｈ、５．３１；Ｎ、７．０３。実測値：Ｃ、５７．１０；Ｈ、５．１１；Ｎ、７．０２。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．４３（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．８；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３８９．２１；ＨＲＭＳ Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ２の計算値、３８８．５０。実測値：（Ｍ＋１）３８９．２２。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（４−ベンジルピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．１１（ｂｒｏａｄ ｓ，４Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），７．４６（ｍ，５Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．２；１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３９０．２１；ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ２の計算値、３８９．４９。実測値：（Ｍ＋１）３９０．２１。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．９０（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８９．０；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ５１．８，５２．６，６１．３，６８．６，１０７．４，１１７．９，１２８．０，１２８．２，１２８．９，１３７．３，１４６．７，１５７．６；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３０１．１３；ＨＲＭＳ Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ３の計算値、３００．３５。実測値：（Ｍ＋１）３０１．１５。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．９０（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，４Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），１０．０１（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．３；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３１．７，５０．７，５１．９，５２．５，６４．５，１０１．１，１０８．０，１１６．５，１２７．８，１２８．０，１２８．３，１２８．９，１３７．３，１４７．５ １５７．６；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３５７．１９；ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ２の計算値、３５６．４２。実測値：（Ｍ＋１）３５７．１８。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−アゼパン−１−イルメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．６１（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．９；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２２．８，２６．４，５１．８，５３．４，５４．４，１０７．６，１１７．２，１２７．９，１２８．０，１８．２，１２８．９，１３７．３，１４７．２，１５７．６；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３１３．１８；ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４の計算値、３１２．４１。実測値：（Ｍ＋１）３１３．１９。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（アゾカン−１−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．５９（ｍ，１０Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．９；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３２７．２；ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ２の計算値、３２６．４３。実測値：（Ｍ＋１）３２７．２０。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−（１，４’−ビピペリジニル−１’−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．４３−１．９８（ｍ，１０Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），９．８５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．７；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２１．６，２２．９，２３．８，４９．６，５０．５，５１．８，５３．０，５９．５，１０８．０，１２７．８，１２８．０，１２８．２，１２８．９，１３７．３，１４７．５，１５７．６；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３８２．４；ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ２の計算値、３８３．５１。実測値：（Ｍ＋１）３８２．２５。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．１３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，１０Ｈ），１０．１５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．９；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２５．４；４９．３，５１．８，５２．７，５２．９，１０７．６，１１．６，１１６．８，１２６．９，１２７．０，１２７．９，１２８．０，１２８．１，１２８．２，１２８．８，１２８．９，１３１．７，１３７．３，１４７．３，１５７．６；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３４７．４０；ＨＲＭＳ Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ２の計算値、３４６．４２。実測値：（Ｍ＋１）３４７．１７。
メチル１−［（１−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル］ピロリジン−２−カルボキシレート：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，．ＤＭＳＯ）δ２．０１（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｄ，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，６Ｈ），１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．３；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３４３．２０；ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ４の計算値、３４２．３９。実測値：（Ｍ＋１）
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−｛［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．７１（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ）；９．６０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．３；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３２９．２；ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ３の計算値、３２８．４１。実測値：（Ｍ＋１）
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−｛［２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．１２（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｍ，．１Ｈ），５．１０（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，６Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．０；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３６２．２２；ＨＲＭＳ Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２の計算値、３６１．４４。実測値：（Ｍ＋１）。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イルメチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，６Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），１１．５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４２．１，５０．３，５１．９，５２．５，１０８．２，１１６．２；１１８．０，１２８．０，１２８．２，１２８．９，１２９．８，１３７．３，１４７．４，．１５７．６，１５８．８；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）４７６．０９；ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ５Ｎ３Ｏ２の計算値、４１１．８８。実測値：（Ｍ＋１）４１２．７６。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．９５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．５；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４７．２，５１．８，５３．０，５５．３，１０８．１，１１２．２，１１４．８，１１６．２，１１８．６，１２１．２，１２３．８，１２７．８，１２８．０，１２８．９，１３７．３，１３９．６，１４７．５，１５２．２，１５７．６；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）４０５．８２；ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３の計算値、４０５．４９。実測値：（Ｍ＋１）４０６．２１。
開示されているプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤のカテゴリーＩＩＩは、下記式を有する化合物に関する：
（Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状もしくは有枝鎖状アルキルであり、アルキル単位は、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ８直鎖状、Ｃ３〜Ｃ８有枝鎖状、またはＣ３〜Ｃ８環状アルコキシ；
ｉｉ）ヒドロキシ；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）シアノ；
ｖ）アミノ、Ｃ１〜Ｃ８モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノ；
ｖｉ）−ＳＲ４０；［Ｒ４０は水素、Ｃ１〜Ｃ４直鎖状アルキルまたはＣ３〜Ｃ４有枝鎖状アルキルである］；
ｖｉｉ）置換または非置換Ｃ６またはＣ１０アリール；
ｖｉｉｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；あるいは
ｉｘ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール；
から独立に選択される１個以上の単位で置換することができる）。
本明細書の下記において表ＩＩＩは、このカテゴリーに包含される化合物の非限定的例を提供する。
このカテゴリーの開示されている化合物は、本明細書の下記でスキームＩＩにおいて概要を述べ、かつ実施例２に記載されている手順によって調製することができる。
スキームＩＩ
試薬および条件：（ａ）（ｉ）ＨＣＨＯ、ＥｔＯＨ；０．５時間（ｉｉ）３−（１−Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−アミン；２時間。
（実施例２）
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−｛［３−（１−Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］メチル｝−ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６）
Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（５）は、（４−クロロ）ベンジルクロリドの代わりに臭化ベンジルまたは塩化ベンジルをステップ（ｂ）に使用することによって実施例１に従い調製することができる。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−｛［３−（１−Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノ］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６）：Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（５）（２５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（２００ｍｇ、２７３当量）を、水性エタノール（１０ｍＬ）中で合わせ、３０分間撹拌する。次いで、３−（１−Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン−１−アミン（３４０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２時間撹拌する。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、水／アセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．１９（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．１７（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，６Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．５；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２６．５，４４．０，４６．０，５１．８，１０６．８，１１８．７，１２０．５，１２２．２，１２７．９，１２８．２，１２８．９，１３５．８，１３７．４，１４６．０，１５８．２；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３３９．０５；ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ２、計算値３３８．４４。実測値（Ｍ＋１）３３９．１８。
下記は、開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤のこの態様のさらなる非限定的例である。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルアミノメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４．０１（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１１Ｈ），９．１６（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．６；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３２１．１６；分析、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４の計算値、Ｃ、６０．８３；Ｈ、４．８７；Ｎ、６．４５。実測値：Ｃ、６０．７５；Ｈ、４．５６；Ｎ、６．３４。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−｛［（２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．２６（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ）；６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，６Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），８．８４（ｍ，２Ｈ），９．３２（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．６；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３１．５，４４．１，４６．３，５１．８，１０６．９，１１４．８，１２７．１，１２８．１，１２８．８，１３７．４，１４３．８，１４６．１，１５５．３，１５７．５，１５８．４；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３３６．１８；ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ２の計算値、３３５．４０。実測値：３３６．１６。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−｛［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．５６（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ）；８．９１（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．５；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３１５．１６；ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ３の計算値、３１４．３８。実測値：（Ｍ＋１）３１５．１６。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチルアミノ）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．１３（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），８．９１（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．４；１３Ｃ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）２８９．１３；ＨＲＭＳ Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ３の計算値、２８８．３４。実測値：（Ｍ＋１）２８９．１５。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．２７（ｓ，６Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），８．４７（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ），９．９４（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．７；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３０３．１９；ＨＲＭＳ Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ３の計算値、３０２．３７。実測値：（Ｍ＋１）３０３．１７。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［（ピリジン−４−イルメチルアミノ）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４．０７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），５，１６（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．０；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３２２．１７；ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２の計算値、３２１．３７。実測値：（Ｍ＋１）３２２．１５。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ４−｛［（フラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４．００（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｍ ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），９．２７（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．３；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３２３．１５；ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ３の計算値、３１０．３５。実測値：（Ｍ＋１）
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−｛［２−（メチルチオ）エチルアミノ］メチル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．１０（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８９．０；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３０５．１４；ＨＲＭＳ Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値、３０４．４１。実測値：（Ｍ＋１）
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［（４−メトキシベンジルアミノ）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ）；９．０７（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８９．０；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３５１．１０；ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３の計算値、３５０．４１。実測値：（Ｍ＋１）３５１．１７。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［（１−フェニルエチルアミノ）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．７１−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．９；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１９．６，４２．５，５１．７，５８．０，１０６．８，１１９．３，１２８．０，１２８．１，１２８．２，１２８．９，１２９．３，１２９．４，１３７．３，１４５．９，１５８．３；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３３５．１３；ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２の計算値、３３４．４１。実測値：（Ｍ＋１）３３５．１７。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（シクロヘプチルアミノメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．５５（ｍ，１０Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，６Ｈ），８．６５（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ），９．９８（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．６；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２３．０，２７．２，３０．４，４１．６，５１．７，５８．９，１０７．０，１１１．７，１２７．９，１２８．０，１２８．２，１２８．８，１３７．４，１４６．０，１５７．５；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３２７．１３；ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ２の計算値、３２６．４３。実測値：（Ｍ＋１）３２７．２０。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［（４−メチルシクロヘキシルアミノ）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），８．０５（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ），９．９８（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．９；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３２７．１４；ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ２の計算値、３２６．４３。実測値：（Ｍ＋１）３７２．２０。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．７７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），．２９（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），７．４９（ｓ，５Ｈ），９．１２（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．８；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２７．１，４３．４，５１．８，５２．１，５４．２，５４．７，５７．６，１０６．９，１１８．５，１２８．０，１２８．１，１２８．８，１２９．３，１２９．８，１３０．７，１３１．３，１３７．３，１４６．２，１５７．４；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）４０４．５６；ＨＲＭＳ Ｃ２５Ｈ２８Ｎ３Ｏ２の計算値、４０３．５２。実測値：（Ｍ＋１）４０４．２３。
３−［（１−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルアミノ］アゼパン−２−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．２５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，６Ｈ），８．３１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ），９．９０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．４；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２７．０，２７．２，２８．４，４３．４，５１．７，５９．３，１０７．１，１１８．９，１２７．８，１２７．９，１２８．１，１２８．９，１３７．４，１４６．０，１５７．５，１６６．３；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３４２．０１；ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ３の計算値、３４１．４０。実測値：（Ｍ＋１）３４２．１８。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［（１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．２２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．５２（ｍ，１１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．５；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２７．１，４３．４，５１．８，５２．１，５４．２，５４．７，５７．５，１０６．９，１１８．５，１２８．０，１２８．８，１２９．３，１２９．８，１３０．７，１３１．３，１３７．３，１４６．２，１５７．５；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３９０．１４；ＨＲＭＳ Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ２の計算値、３８９．４９。実測値：（Ｍ＋１）３９０．２１。
（Ｒ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［（１−フェニルエチルアミノ）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８９．４；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１９．６，４２．６，５１．７，５８．０，１０６．９，１８．７，１２８．０，１２８．１，１２８．８，１２９．３，１２９．４，１３７．２，１３７．４，１４５．９，１５７．５；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３３５．１３；分析、Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２の計算値、３３４．４１。実測値：（Ｍ＋１）３３５．３１。
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［（［１，３］ジオキソラン−２−イルメチルメチルアミノ）メチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．８１（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ）；５．２７（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．５；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３３１．１８；ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ４の計算値、３３０．３８。実測値：（Ｍ＋１）３３１．１６。
開示されているプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤のカテゴリーＩＶは、下記式を有する化合物に関する：
（式中、Ａは、１個以上のＲ２００単位で任意選択で置換されている環を表す）。表ＩＶは、このカテゴリーの非限定的例を提供する。
このカテゴリーの開示されている化合物は、本明細書の下記でスキームＩＩＩにおいて概要を述べ、かつ実施例３に記載されている手順によって調製することができる。
スキームＩＩＩ
試薬および条件：（ａ）（ｉ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴｓＣｌ、ＴＨＦ；−７８℃から室温、１時間；（ｉｉ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ；室温、１時間。
試薬および条件：（ｂ）ピロリジン、ＨＣＨＯ、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ；室温、１２時間。
（実施例３）
１−（４’−メチルベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８）
１−（４’−メチルベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（７）：乾燥窒素雰囲気下で−７８℃に維持された、撹拌した３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１）（４．６６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍの溶液、２１．０ｍｍｏｌ）を加える。２０分後、４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（３．９５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ溶液として加える。溶液を１時間かけて室温に温め、水（１０ｍＬ）を加え、反応容器の内容物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理する。混合物を１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、所望の化合物を白色の固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．４３（ｓ，３Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）．
１−（４’−メチルベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８）：１−（４’−メチルベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（７）（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（２００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、水性エタノール（１０ｍＬ）中で合わせ、３０分間撹拌する。次いで、ピロリジン（１４９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２時間撹拌する。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、水／アセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．９３（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．４；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２１．５，２２．７，５０．５，５３．７，１０８．７，１１８．６，１１９．４，１２８．４，１２９．７，１３０．１，１３３．１，１４６．８，１４７．７，１５６．２；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３４９．２５；ＨＲＭＳ Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ、計算値３４８．４２。実測値（Ｍ＋１）３４９．４２。
下記は、このカテゴリーによるプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤のさらなる非限定的例である。
１−（４’−メチルベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−４−チアゾリジン−３−イルメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．４３（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．６ＭＨｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８７．９；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２１．５，２１．９，２４．６，２５．８，５０．３，５１．６，１０８．７，１１８．６，１２０．８，１２９．７，１３０．１，１３３．１，１４６．９，１４８．１，１５６．１，１５８．４，１５８．８；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３６７．１８；ＨＲＭＳ Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓ２の計算値、３６６．４６。実測値：（Ｍ＋１）３６７．４３。
１−（４’−メチルベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−４−アゾカン−１イルメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．５９（ｍ，１０Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．７；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２１．５，２１．９，２３．７，２４．６，２５．８，５０．３，５１．６，１０８．７，１１８．９，１２０．８，１２９．８，１３０．１，１３３．１，１４６．９，１４８．２，１５６．１；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３９１．１８；ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値、３９０．１８。実測値：（Ｍ＋１）３９１．２３。
１−（４’−メチルベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，．ＤＭＳＯ）δ２．４３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｍ，８Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１ ９ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２１．５，４２．６，４５．６，４６．２，５０．８，５１．９，１０９．６，１１６．４，１１６．８，１１７．７，１２０．６，１２１．１，１２９．５，１２９．６，１２９．８，１３０．１，１３３．２，１４６．８，１４９．５，１５６．１；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）４４０．１５；ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値、４３９．５３。実測値：（Ｍ＋１）４４０．１６。
１−（４’−メチルベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−４−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イルメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．４３（ｍ，１ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．７；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２１．４，２２．９，２３．６，４８．４，４９．５，５９．４，１０９．３，１１４．８，１１７．６，１２０．５，１２２．７，１２９．７，１３０．１，１３３．１，１４６．９，１４８．６，１５６．２；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）４４６．１９；ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値、４４５．５８。実測値：（Ｍ＋１）４４６．２１。
１−（４’−メチルベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−４−［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イルメチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．４４（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ ２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），１１．３（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）４７６．９２；ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ５Ｏ４Ｓの計算値、４７５．９５。実測値：（Ｍ＋１）４７６．１１。
ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤のカテゴリーＶは、下記式を有する化合物に関する：
（Ｒは、フェニル環の水素原子についての１〜５個の任意選択の置換基を表し、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状もしくは有枝鎖状アルキルであり、アルキル単位は、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ８直鎖状、Ｃ３〜Ｃ８有枝鎖状、またはＣ３〜Ｃ８環状アルコキシ；
ｉｉ）ヒドロキシ；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）シアノ；
ｖ）アミノ、Ｃ１〜Ｃ８モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノ；
ｖｉ）−ＳＲ４０；［Ｒ４０は水素、Ｃ１〜Ｃ４直鎖状アルキルまたはＣ３〜Ｃ４有枝鎖状アルキルである］；
ｖｉｉ）置換または非置換Ｃ６またはＣ１０アリール；
ｖｉｉｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；あるいは
ｉｘ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール；
から独立に選択される１個以上の単位で置換することができる）。
表Ｖは、ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤のこのカテゴリーの非限定的例を提供する。
このカテゴリーの開示されている化合物は、本明細書の下記でスキームＩＶにおいて概要を述べ、かつ実施例４に記載されている手順によって調製することができる。
スキームＩＶ
試薬および条件：（ａ）臭化ベンジル、ＨＣＨＯ、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ；室温、１２時間。
（実施例４）
１−（４’−メチルベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−４−［（ベンジルアミノ）メチル］−ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９）
１−（４’−メチルベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−４−（ベンジルアミノメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９）：１−（４’−メチルベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（７）（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（２００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、水性エタノール（１０ｍＬ）中で合わせ、３０分間撹拌する。次いで、ベンジルアミン（２２９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２時間撹拌する。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、水／アセトニトリルで溶出する分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ ２．４４（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０（ｍ，７Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．７１（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ），１０．４４（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；ＥＳ ＭＳ（Ｍ＋１）３９６．６７；ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ、計算値３８４．４５。実測値（Ｍ＋１）３８５．１２。
下記は、ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤のこのカテゴリーのさらなる非限定的例である。
１−（４’−メチルベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシエチルアミノ）メチル］−ピリジン−２（１Ｈ）−オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．４３（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２５２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８８．６；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２１．５，４３．８，４６．２，４６．５，５８．５，６７．２，１０６．７，１１９．２，１２０．２，１２３．９，１２８．４，１２９．７，１３０．１，１３３．１，１４６．８，１４７．０，１５６．０；ＥＳ ＭＳ（Ｍ〔１）３５３．１２。ＨＲＭＳ Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｓ、計算値３５２．４１。実測値（Ｍ＋１）３５３．１１。
ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤のカテゴリーＶＩは、下記式を有する化合物に関する：
（式中、Ｌは、ＣＨ２またはＳＯ２から選択され、Ｚは、置換または非置換フェニルである）。このカテゴリーによる阻害剤の非限定的例を、下記の表ＶＩに開示する。
このカテゴリー内に包含されている化合物は、ＺがＣＨ２と等しい場合スキームＩに従って、ＺがＳＯ２と等しい場合スキームＩＩＩに従って調製することができる。
薬学的に許容される塩
大腸炎ならびに他の炎症性腸疾患および症候群を治療するのに有用な開示されている化合物は、薬学的に許容される塩の形態でよい。配合者は、薬学的に許容される塩を使用して、被験体への阻害剤の意図した送達とより適合した、または製剤の適合性のための、開示されている阻害剤の形態を提供することができる。
下記は、開示されている阻害剤であるｔｅｒｔ−ブチル−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレートの薬学的に許容される塩を調製する手順の例である。
ｔｅｒｔ−ブチル−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（２４２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）懸濁液を、均一溶液が得られるまで加熱還流させた。加熱を停止し、０．１ＮのＨＣｌ（６．７ｍＬ、１．２当量）をまだ熱い間に加え、溶液を室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、アモルファス残渣をアセトン（５ｍＬ）中で結晶化させた。固体を濾過によって集めた。
ｔｅｒｔ−ブチル−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（２１７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）懸濁液を、均一溶液が得られるまで加熱還流させた。加熱を停止し、メタンスルホン酸（１１５．２ｍｇ、１．２当量）をまだ熱い間に加え、溶液を室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、アモルファス残渣をアセトン（５ｍＬ）中で結晶化させた。固体を濾過によって集めた。
本明細書の下記の表ＶＩＩは、有機酸および無機酸から形成されるｔｅｒｔ−ブチル−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレートの薬学的に許容される塩の例を提供する。開始
＊ＨＰＬＣ分析によって決定
１Ｈ ＮＭＲ分析を使用して、塩の形態、例えば、本明細書において上記で形成されたメシル酸塩は下記の式を有することを決定した。
１Ｈ ＮＭＲ分析を使用して、分子のどの位置で塩の形成が行われたかを決定した。ピペラジンおよびピリジノン環を架橋するメチレン基上のプロトンについての化学シフトは、遊離塩基での３．５９ｐｐｍから塩の４．３１ｐｐｍにシフトした。さらに、第三級アミンと隣接するピペラジンメチレン基は、２．５０ｐｐｍから約３．６０ｐｐｍにシフトした。残存するプロトンについての化学シフトは大きく変化しなかった。これらのデータは、ピペラジン環の第三級アミン窒素が、塩の形態でプロトン化していることを示す。さらに、コア化合物に対するメタンスルホニル単位のメチルプロトンの積分は、１当量の酸の存在を示す。
配合者は、任意の望ましい方法によって、開示されている阻害剤の薬学的に許容される塩の溶解度を決定することができる。下記は、開示されている阻害剤の塩の溶解度を評価するための手順の非限定的例である。蒸留した脱イオン水（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレートメタンスルホネート（２６．６ｍｇ）の懸濁液を、２５℃未満の水浴温度で２０分間超音波処理する。懸濁液を濾過し、任意の不溶性塩を除去する。透明な濾液溶液（２００μＬ）を蒸留した脱イオン水（８００μＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ分析にかける。下記は、上記の表ＶＩＩに概要を述べた薬学的に許容される塩についての結果である。
＊ＨＰＬＣ分析によって決定
下記は、開示されている阻害剤の薬学的に許容される塩を形成するために使用することができる他の酸の非限定的例である：酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素塩、炭酸、炭酸水素塩、リン酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、およびフマル酸塩など。
腸の急性および慢性炎症は、いくつかの疾患によってもたらされる。典型的には粘膜組織の表面上の上皮細胞は、炎症の存在によって誘発された低酸素状態を有する。この低酸素状態に対する体の反応は、下流のＨＩＦ−１標的遺伝子、とりわけ、エリスロポエチンの発現を促進する低酸素誘導因子−１α（ＨＩＦ−１α）の存在を増加させることである。したがって、ＨＩＦ−１αは、炎症に対する体の反応において重要なメディエーターである。ＨＩＦ−１αの細胞内濃度は、正常酸素圧の間にＨＩＦ−１αを不安定化する働きをするプロリルヒドロキシラーゼ酵素によってレギュレートされ、このタンパク質の分解がもたらされる。
ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼの阻害は、このようにＨＩＦ−１αの安定化の増大をもたらし、ＨＩＦ−１のアップレギュレーションが結果として生じ、炎症に対する反応の相当する増加がもたらされる。１種以上の炎症性上皮疾患を患っている被験体において、１種以上の有効なＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤による治療は、体の細胞の炎症反応のレベルを増加させることができる。さらに、慢性疾患の場合、低炎症の期間に、ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤によって、体が通常提供する量に対して上皮細胞修復の量を増加させることができる。したがって、クローン病などの炎症性疾患を患っている被験体への、あるいは炎症性疾患と診断された被験体への、１種以上のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の投与は、状態の重症度を治癒、制御、媒介、低減、またはその他の点で影響を与える方法を提供する。
方法
本明細書において開示されているのは、腸上皮組織に影響を与える１つ以上の疾患または状態を有するまたは患っている被験体を治療するための方法である。一態様において、本明細書において開示されているのは、被験体に、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を投与することを含む、炎症性腸疾患を有する被験体を治療するための方法である。炎症性腸疾患の非限定的例には、クローン病、潰瘍性大腸炎、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、および非定型大腸炎が含まれる。したがって、開示されているのは、下記の方法である。開示されている方法はまた、下記の状態、症候群、疾病、病理、病気、および疾患などの１つ以上と診断された被験体を治療するための方法に関する。
被験体に、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を投与することを含む、被験体においてクローン病を治療するための方法。この方法の一実施形態は、クローン病を有する被験体に、有効量の本明細書に開示されている薬学的組成物を投与することに関する。この方法の別の実施形態は、クローン病を有する被験体に、有効量の１種以上の他の薬学的剤と組み合わせて、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を含む有効量の本明細書に開示されている薬学的組成物を投与することに関する。
被験体に、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を投与することを含む、被験体において潰瘍性大腸炎を治療するための方法。この方法の一実施形態は、潰瘍性大腸炎を有する被験体に、有効量の本明細書に開示されている薬学的組成物を投与することに関する。この方法の別の実施形態は、潰瘍性大腸炎を有する被験体に、有効量の１種以上の他の薬学的剤と組み合わせて、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を含む有効量の本明細書に開示されている薬学的組成物を投与することに関する。
被験体に、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を投与することを含む、被験体において膠原性大腸炎を治療するための方法。この方法の一実施形態は、膠原性大腸炎を有する被験体に、有効量の本明細書に開示されている薬学的組成物を投与することに関する。この方法の別の実施形態は、膠原性大腸炎を有する被験体に、有効量の１種以上の他の薬学的剤と組み合わせて、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を含む有効量の本明細書に開示されている薬学的組成物を投与することに関する。
被験体に、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を投与することを含む、被験体においてリンパ球性大腸炎を治療するための方法。この方法の一実施形態は、リンパ球性大腸炎を有する被験体に、有効量の本明細書に開示されている薬学的組成物を投与することに関する。この方法の別の実施形態は、リンパ球性大腸炎を有する被験体に、有効量の１種以上の他の薬学的剤と組み合わせて、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を含む有効量の本明細書に開示されている薬学的組成物を投与することに関する。
被験体に、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を投与することを含む、被験体において虚血性大腸炎を治療するための方法。この方法の一実施形態は、虚血性大腸炎を有する被験体に、有効量の本明細書に開示されている薬学的組成物を投与することに関する。この方法の別の実施形態は、虚血性大腸炎を有する被験体に、有効量の１種以上の他の薬学的剤と組み合わせて、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を含む有効量の本明細書に開示されている薬学的組成物を投与することに関する。
被験体に、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を投与することを含む、被験体において空置大腸炎を治療するための方法。この方法の一実施形態は、空置大腸炎を有する被験体に、有効量の本明細書に開示されている薬学的組成物を投与することに関する。この方法の別の実施形態は、空置大腸炎を有する被験体に、有効量の１種以上の他の薬学的剤と組み合わせて、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を含む有効量の本明細書に開示されている薬学的組成物を投与することに関する。
被験体に、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を投与することを含む、被験体において潰瘍性大腸炎を治療するための方法。この方法の一実施形態は、潰瘍性大腸炎を有する被験体に、有効量の本明細書に開示されている薬学的組成物を投与することに関する。この方法の別の実施形態は、潰瘍性大腸炎を有する被験体に、有効量の１種以上の他の薬学的剤と組み合わせて、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を含む有効量の本明細書に開示されている薬学的組成物を投与することに関する。
被験体に、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を投与することを含む、被験体においてベーチェット症候群を治療するための方法。この方法の一実施形態は、ベーチェット症候群を有する被験体に、有効量の本明細書に開示されている薬学的組成物を投与することに関する。この方法の別の実施形態は、ベーチェット症候群を有する被験体に、有効量の１種以上の他の薬学的剤と組み合わせて、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を含む有効量の本明細書に開示されている薬学的組成物を投与することに関する。
さらに本明細書において開示されているのは、１種以上の炎症性上皮疾患、状態、症候群、疾病、病理、および病気などを有する、または患っている被験体を治療するための方法である。一態様において、本明細書において開示されているのは、被験体に、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を投与することを含む、気道の炎症性上皮疾患を有する被験体を治療するための方法である。この方法の一実施形態は、気道の炎症性上皮疾患を有する被験体に、有効量の本明細書に開示されている薬学的組成物を投与することに関する。この方法の別の実施形態は、気道の炎症性上皮疾患を有する被験体に、有効量の１種以上の他の薬学的剤と組み合わせて、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を含む有効量の本明細書に開示されている薬学的組成物を投与することに関する。
別の態様において、本明細書において開示されているのは、被験体に、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を投与することを含む、粘膜の炎症性上皮疾患を有する被験体を治療するための方法である。この方法の一実施形態は、粘膜の炎症性上皮疾患を有する被験体に、有効量の本明細書に開示されている薬学的組成物を投与することに関する。この方法の別の実施形態は、粘膜の炎症性上皮疾患を有する被験体に、有効量の１種以上の他の薬学的剤と組み合わせて、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を含む有効量の本明細書に開示されている薬学的組成物を投与することに関する。
さらなる態様において、本明細書において開示されているのは、被験体に、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を投与することを含む、皮膚の炎症性上皮疾患を有する被験体を治療するための方法である。この方法の一実施形態は、皮膚の炎症性上皮疾患を有する被験体に、有効量の本明細書に開示されている薬学的組成物を投与することに関する。この方法の別の実施形態は、皮膚の炎症性上皮疾患を有する被験体に、有効量の１種以上の他の薬学的剤と組み合わせて、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を含む有効量の本明細書に開示されている薬学的組成物を投与することに関する。
またさらなる態様では、本明細書において開示されているのは、被験体に、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を投与することを含む、消化管の炎症性上皮疾患を有する被験体を治療するための方法である。この方法の一実施形態は、消化管の炎症性上皮疾患を有する被験体に、有効量の本明細書に開示されている薬学的組成物を投与することに関する。この方法の別の実施形態は、消化管の炎症性上皮疾患を有する被験体に、有効量の１種以上の他の薬学的剤と組み合わせて、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を含む有効量の本明細書に開示されている薬学的組成物を投与することに関する。
さらにまたさらなる態様において、本明細書において開示されているのは、被験体に、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を投与することを含む、１つ以上の主要な器官および／または内分泌腺の内膜の炎症性上皮疾患を有する被験体を治療するための方法である。この方法の一実施形態は、１つ以上の主要な器官および／または内分泌腺の内膜の炎症性上皮疾患を有する被験体に、有効量の本明細書に開示されている薬学的組成物を投与することに関する。この方法の別の実施形態は、１つ以上の主要な器官および／または内分泌腺の内膜の炎症性上皮疾患を有する被験体に、有効量の１種以上の他の薬学的剤と組み合わせて、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を含む有効量の本明細書に開示されている薬学的組成物を投与することに関する。
また別の態様において、本明細書において開示されているのは、被験体に、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を投与することを含む、血管組織の炎症性上皮疾患を有する被験体を治療するための方法である。この方法の一実施形態は、血管組織の炎症性上皮疾患を有する被験体に、有効量の本明細書に開示されている薬学的組成物を投与することに関する。この方法の別の実施形態は、血管組織の炎症性上皮疾患を有する被験体に、有効量の１種以上の他の薬学的剤と組み合わせて、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を含む有効量の本明細書に開示されている薬学的組成物を投与することに関する。
またさらに本明細書において開示されているのは、腸上皮組織の炎症性疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎（ｄｉｖｅｒｓｉｏｎ ｃｏｌｉｔｉｓ）、ベーチェット症候群、および非定型大腸炎（ｉｎｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｅ ｃｏｌｉｔｉｓ）を含む炎症性腸疾患など）を治療するための医薬品を作製するための、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上の使用である。また本明細書において開示されているのは、気道、粘膜、皮膚、消化管、主要な器官および内分泌腺の内膜、ならびに血管組織を含む炎症性上皮疾患を治療するための医薬品を作製するための、有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上の使用である。
製剤
医薬品および薬学的組成物
本開示はさらに、開示されている疾患の１つ以上を治療するための方法として使用することができる薬学的組成物に関する。さらに、開示されている製剤は、開示されている疾患、状態、不快、および症候群などの１つ以上を治療するのに有用な医薬品または薬学的組成物を作製するのに使用することができる。開示されている医薬品または薬学的組成物は、有効量の本開示に従うＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上を含む。
開示されている組成物の一態様は、
ａ）有効量の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の１種以上と、
ｂ）１種以上の添加剤と
を含む。
本開示の目的のために、「添加剤」および「キャリア」という用語は、本開示の記載を通して互換的に使用され、前記用語は、本明細書において、「安全で有効な薬学的組成物を製剤化する実践において使用される成分」と定義される。
添加剤は、送達のための全体的なビヒクルの一部としてだけでなく、レシピエントによる活性成分の有効な吸収を達成するための手段としての役割を果たす、安全、安定的、および機能的な医薬を送達する役割を主として果たすために使用されることを配合者であれば理解する。添加剤は、不活性な充填剤である場合と同じように単純および直接的な役割を果たしてもよく、または添加剤は本明細書において使用する場合、胃への成分の安全な送達を確実にするためのｐＨ安定化系もしくはコーティングの一部でよい。配合者はまた、本開示の化合物が改善された細胞効力、薬物動態特性、および改善された経口バイオアベイラビリティーを有するという事実を利用することができる。
本開示による組成物の非限定的例には、
ａ）約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの１種以上の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩と、
ｂ）１種以上の添加剤と
が含まれる。
本開示による別の例は、下記の組成物に関する。
ａ）約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの１種以上の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩；および
ｂ）１種以上の添加剤。
本開示によるさらなる例は、下記の組成物に関する。
ａ）約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの１種以上の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩；および
ｂ）１種以上の添加剤。
本開示による組成物のまたさらなる例は、
ａ）有効量の１種以上の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩と、
ｂ）本明細書にさらに記載されているような１種以上の化学療法剤または化学療法化合物と
を含む。
化学療法剤または化学療法化合物の１つのカテゴリーには、細胞毒性薬、例えば、６−ヒドロキシメチルアシルフルベン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン、ドキソルビシン、およびメトトレキサートが含まれる。
別のカテゴリーの化学療法剤または化学療法化合物には、これらに限定されないが、下記が含まれる：アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ジメシル酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カーベタイマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジコン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩすなわちｒＩＬ２を含む）、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉａ、インターフェロンγ−Ｉｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンロイロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシン。他の抗がん薬には、非限定的に、２０−エピ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホラリド、血管新生阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリクス、抗背側化形態形成タンパク質１、抗アンドロゲン（前立腺癌）、抗エストロゲン、抗新生物薬、アンチセンスオリゴヌクレオチド、グリシン酸アフィジコリン、アポトーシス遺伝子調節剤、アポトーシス調節剤、アプリン酸、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、β−ラクタム誘導体、β−アレチン、β−クラミシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシイミン、カルシポトリオール、カルフォスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カナリアポックスＩＬ−２、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ Ｍ３、ＣＡＲＮ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリクス、クロリン（ｃｈｌｏｒｌｎｓ）、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シスポルフィリン、クラドリビン、クロミフェンアナログ、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチンアナログ、コナゲニン、クラムベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクホスフェート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジコン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、９−ジヒドロタキソール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチンアナログ、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルビシン、ホルフェニメクス、フォルメスタン、フォストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリックス、ゲラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インスリン様成長因子１受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、４−イポメアノール、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノライド、カハラリドＦ、三酢酸ラメラリン−Ｎ、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病阻害因子、白血球αインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、ロイプロレリン、レバミゾール、リアロゾール、直鎖ポリアミンアナログ、親油性二糖類ペプチド、親油性白金化合物、リッソクリナミド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解ペプチド、メイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ２本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシンアナログ、メトナフィド、ミトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロフィン、モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発腫瘍抑制因子１に基づく療法、マスタード抗がん剤、ミカペルオキシドＢ、ミコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素調節剤、ニトロキシド抗酸化剤、ニトルリン、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘導因子、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタキセル、パクリタキセルアナログ、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、パーフルブロン、パーホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニルアセテート、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニル、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、プロテインＡ系免疫調節剤、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、タンパク質キナーゼＣ阻害剤（微細藻）、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチンアミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ１模倣体、セムスチン、老化由来


阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達調節剤、単鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ボロカプト酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｏｒｏｃａｐｔａｔｅ）、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホス酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン１、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワンソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣体、チマルファシン、チモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、尿生殖洞由来成長阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンＢ、ベクター系、赤血球遺伝子療法、ベラレソール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、およびジノスタチンスチマラマーが挙げられる。一実施形態において、抗がん薬は、５−フルオロウラシル、タキソールまたはロイコボリンである。
開示されているＨＩＦ−１α阻害剤と組み合わせて使用することができる他の化学療法剤には、これらに限定されないが、有糸分裂阻害剤（ビンカアルカロイド）が含まれる。これらには、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびＮａｖｅｌｂｉｎｅ（商標）（ビノレルビン，５’−ノルアンヒドロブラスチン（ｎｏｒａｎｈｙｄｒｏｂｌａｓｔｉｎｅ））が含まれる。また他の実施形態において、がん化学療法剤には、カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼＩ阻害剤が含まれる。本明細書において使用する場合、「カンプトテシン化合物」には、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）（イリノテカンＨＣＬ）、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（商標）（トポテカンＨＣＬ）およびカンプトテシンに由来する他の化合物、ならびにその類似体が含まれる。本明細書において開示されている方法および組成物において使用し得る別のカテゴリーのがん化学療法剤は、ポドフィロトキシン誘導体（エトポシド、テニポシドおよびミトポドジドなど）である。本開示は、腫瘍細胞中の遺伝物質をアルキル化するアルキル化剤として公知の他のがん化学療法剤をさらに包含する。これらの公知の他のがん化学療法剤には、シスプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、トリメチレンチオホスホルアミド、カルムスチン、ブスルファン、クロラムブシル、ベルスチン（ｂｅｌｕｓｔｉｎｅ）、ウラシルマスタード、クロルナファジン（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎ）、およびダカルバジンが含まれるが、これらに限定されない。本開示は、化学療法剤として代謝拮抗剤を包含する。これらのタイプの薬剤の例には、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｍｅ）、およびプロカルバジンが含まれる。本明細書において開示されている方法および組成物において使用し得るさらなるカテゴリーのがん化学療法剤には、抗生物質が含まれる。例には、これらに限定されないが、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、マイトマイシンＣ（ｍｙｔｏｍｙｃｉｎ Ｃ）、およびダウノマイシンが含まれる。これらの化合物について市販されている多数のリポソーム製剤がある。本開示は、これらに限定されないが、抗腫瘍抗体、ダカルバジン、アザシチジン、アムサクリン、メルファラン、イホスファミドおよびミトキサントロンを含む他のがん化学療法剤をさらに包含する。
本明細書において開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤は、細胞毒性剤／抗新生物剤および血管新生阻害剤を含む他の抗腫瘍剤と組み合わせて投与することができる。細胞毒性剤／抗新生物剤は、がん細胞を攻撃および死滅させる薬剤と定義される。いくつかの細胞毒性剤／抗新生物剤は、腫瘍細胞中の遺伝物質をアルキル化するアルキル化剤、例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、トリメチレンチオホスホルアミド、カルムスチン、ブスルファン、クロラムブシル、ベルスチン、ウラシルマスタード、クロルナファジン、およびダカルバジン（ｄａｃａｂａｚｉｎｅ）である。他の細胞毒性剤／抗新生物剤は、腫瘍細胞についての代謝拮抗剤、例えば、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｉｒｉｎｅ）、アザチオプリン、およびプロカルバジンである。他の細胞毒性剤／抗新生物剤は、抗生物質、例えば、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、マイトマイシンＣ、およびダウノマイシンである。これらの化合物について市販されている多数のリポソーム製剤がある。また他の細胞毒性剤／抗新生物剤は、有糸分裂阻害剤（ビンカアルカロイド）である。これらには、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびエトポシドが含まれる。種々の細胞毒性剤／抗新生物剤には、タキソールおよびその誘導体、Ｌ−アスパラギナーゼ、抗腫瘍抗体、ダカルバジン、アザシチジン、アムサクリン、メルファラン、ＶＭ−２６、イホスファミド、ミトキサントロン、およびビンデシンが含まれる。
本開示による組成物のさらにまたさらなる例は、
ａ）有効量の１種以上の開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩と、
ｂ）感染症の治療のための１種以上のワクチンと
を含む。
単独で、または別の薬物もしくは他の治療剤、とりわけ、化学療法剤もしくは化学療法化合物と組み合わせて、大腸炎ならびに他の炎症性腸疾患および症候群を治療するのに有用な化合物を含む開示されている組成物および医薬調製物の形態は、意図する投与経路によって変化し得る。
経口的に投与される調製物は、固体、液体、乳剤、懸濁剤、もしくはゲル剤の形態、または投与単位形態、例えば錠剤またはカプセル剤としての投与単位形態でよい。錠剤は、通常使用される他の成分（タルク（ｔａｌｅ）、植物油、ポリオール、ガム、ゼラチン、デンプン、および他のキャリアなど）と組み合わせて配合することができる。大腸炎ならびに他の炎症性腸疾患および症候群の治療に有用な化合物は、液剤、懸濁剤、または乳剤中で、適切な液体キャリアに分散させるか、または適切な液体キャリアと合わせることができる。
皮下、筋肉内、または静脈内での注射を意図する非経口組成物は、液体もしくは注射前の液体中の液剤用固体形態として、または乳剤として調製することができる。このような調製物は無菌であり、静脈内に注射される液体は等張であるべきである。適切な添加剤は、例えば、水、デキストロース、食塩水、およびグリセロールである。
本明細書に記載されている物質の薬学的に許容される塩の投与は、本開示の範囲内に含まれる。このような塩は、有機塩基および無機塩基を含む薬学的に許容される無毒性塩基から調製することができる。無機塩基由来の塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが含まれる。薬学的に許容される無毒有機塩基に由来する塩には、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、および塩基性アミノ酸などの塩が含まれる。医薬塩の有益な考察については、その開示が参照により本明細書に組み込まれているＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻：１〜１９頁（１９７７）を参照されたい。
注射のための物質は、アンプル中、または複数回用量容器中で、単位剤形で調製することができる。送達する、大腸炎ならびに他の炎症性腸疾患および症候群を治療するのに有用な化合物、または大腸炎ならびに他の炎症性腸疾患および症候群を治療するのに有用な１種以上の化合物を含む組成物は、油性ビヒクル、または好ましくは水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、または乳剤などの形態で存在することができる。あるいは、ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の塩は、無菌の発熱物質なしの水などの適切なビヒクルと共に、送達のときに、再構成のための凍結乾燥した形態でよい。液体、および再構成する凍結乾燥した形態の両方は、注射する溶液のｐＨを適切に調整するのに必要な量で、薬剤、好ましくは緩衝液を含む。任意の非経口使用のために、特に製剤が静脈内に投与される場合、溶質の総濃度を制御して、調製物を等張性、低張性、またはわずかに高張性にすべきである。糖などの非イオン性材料は、浸透圧を調整するのに好ましく、スクロースが特に好ましい。これらの形態のいずれかは、適切な製剤化剤（デンプンまたは糖、グリセロールまたは食塩水など）をさらに含むことができる。単位用量毎の組成物は、液体か固体かに関係なく、０．１％〜９９％のポリヌクレオチド材料を含有することができる。
手順
ＥＧＬＮ−１活性アッセイ
ＥＧＬＮ−１（またはＥＧＬＮ−３）酵素活性は、質量分析法（マトリックス支援レーザー脱離イオン化法、飛行時間型ＭＳ、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ）を使用して決定する。組換えヒトＥＧＬＮ−１−１７９／４２６を、上記および補足データのように調製する。完全長組換えヒトＥＧＬＮ−３を、同様の方法で調製するが、開裂したタンパク質の不安定性のために、アッセイのためにＨｉｓ−ＭＢＰ−ＴＶＭＶ−ＥＧＬＮ−３融合物を使用することが必要である。両方の酵素について、残基５５６〜５７４に相当するＨＩＦ−１αペプチドを基質として使用する。反応は、ＴｒｉｓＣｌ（５ｍＭ、ｐＨ７．５）、アスコルベート（１２０μＭ）、２−オキソグルタレート（３．２μＭ）、ＨＩＦ−１α（８．６μＭ）、およびウシ血清アルブミン（０．０１％）を含有する５０μＬの総容量中で行なう。２０分以内に基質の２０％をヒドロキシル化するように予め定められた量の酵素を加え、反応を開始させる。阻害剤が使用される場合、化合物は、１０倍の最終アッセイ濃度でジメチルスルホキシド中にて調製する。室温で２０分後、１０μＬの反応混合物を５０μＬの質量分析マトリックス溶液（α−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸、５０％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ中５ｍｇ／ｍＬ、５ｍＭのＮＨ４ＰＯ４）に移すことによって反応を停止させる。Ｎｄ：ＹＡＧレーザー（３５５ｎｍ、３ｎｓパルス幅、２００Ｈｚ繰返し数）を備えたＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）４７００プロテオミクス分析計ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳによる分析のために、２マイクロリットルの混合物をＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ標的プレート上に置く。ヒドロキシル化ペプチド産物を、１６Ｄａを得ることによって基質から同定する。産物への基質の変換パーセントとして定義するデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ４で分析し、ＩＣ５０値を計算する。
ＶＥＧＦ ＥＬＩＳＡアッセイ
ＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルポリ−リシンコーティングプレートに、ＤＭＥＭ（１０％ＦＢＳ、１％ＮＥＡＡ、０．１％グルタミン）中１ウェルあたり２０，０００個の細胞を播種する。一晩のインキュベーション後、細胞を１００μＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）で洗浄し、血清を除去する。ＤＭＳＯ中の化合物をＯｐｔｉ−ＭＥＭで段階希釈し（１００μΜから開始）、細胞に加える。順化培地を、ＱｕａｎｔｉｋｉｎｅヒトＶＥＧＦ免疫アッセイキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）でＶＥＧＦについて分析する。４５０ｎｍでの光学濃度測定を、Ｓｐｅｃｔｒａ Ｍａｘ２５０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して記録する。ＤＦＯ刺激の％として定義するデータを使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェア（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）でＥＣ５０値を計算する。
マウス虚血後肢研究
全ての動物研究は、Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；著作権、１９９６年）に従って行う。これらの実験において使用されたのは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｐｏｒｔａｇｅ、ＭＩ）からの９〜１０週齢の雄性Ｃ５７Ｂｌ／６マウスであった。マウスに、ビヒクル（水性炭酸塩緩衝液、５０ｍＭ；ｐＨ９．０）、または５０ｍｇ／ｋｇもしくは１００ｍｇ／ｋｇで試験するビヒクル中の化合物を経口的に投与する。動物に３回投与する：１日目の午前８時および午後５時、ならびに２日目の午前８時。最初の投与の１時間後に、イソフルランを使用した麻酔下で片側の動脈結紮を行う。膝窩動脈の起始部の近位で大腿動脈を結紮する。反対側の肢にシャム外科手技を行なう。右および左の後肢を交互の様式で結紮を行なう。２日目の午前８時の投与の２時間後に、心室スティック（ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｓｔｉｃｋ）によって血液を得て、その間マウスをイソフルランで麻酔する。ＥＰＯ分析のための血清試料を、ゲルクロット血清分離管を使用して得る。心臓、肝臓、および腓腹筋を回収し、液体窒素中で瞬間冷凍し、−８０℃で使用するまで保存する。
マウス血清ＥＰＯアッセイ
マウス血清ＥＰＯを、製造業者の説明書に従って、Ｒ＆Ｄ ＳｙｓｔｅｍｓからのマウスＱｕａｎｔｉｋｉｎｅエリスロポエチンＥＬＩＳＡキットを使用して検出する。
マウス組織ＨＩＦウエスタンブロット分析
−８０℃で保存したマウスからの組織を、液体窒素で冷却した乳鉢および乳棒で粉末化する。ＮＥ−ＰＥＲキット（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を使用して、核抽出物を調製する。免疫沈降のために、核抽出物を、２００：１の組織：抗体比で、ＨＩＦ−１αに対するモノクローナル抗体（Ｎｏｖｕｓ、Ｌｉｔｔｌｅｔｏｎ、ＣＯ）に加える。懸濁液を、円錐微量遠心分離管中で４℃にて４時間インキュベートする。次いで、プロテインＡ／Ｇが結合したアガロースビーズ（４０μＬの５０％懸濁液）を管に加える。４℃で一晩回転させた後に、ビーズを氷冷のリン酸塩緩衝食塩水で３回洗浄する。次いで、４０μＬのＬａｅｍｍｌｉ試料緩衝液を用いて、ＳＤＳ−ＰＡＧＥのためにビーズを調製する。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で分離したタンパク質を、ＸＣｅｌｌ−ＩＩ Ｂｌｏｔ Ｍｏｄｕｌｅシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を用いてニトロセルロースシート上に移す。ブロットを５％ＢＳＡでブロックし、その後１：１００希釈のＨＩＦ−１αに対するウサギ抗体（Ｎｏｖｕｓ）と共にインキュベートする。次いで、ブロットを、トリス緩衝生理食塩水／Ｔｗｅｅｎ−２０緩衝液で洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ−結合ヤギ抗ウサギ二次抗体（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）と共にインキュベートする。ブロットを、ＥＣＬ試薬（Ａｍｅｒｓｈａｍ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）によって顕色させる。ブロットの画像をＥｐｓｏｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ１６００スキャナーで取り込む。
下記の表ＶＩＩＩは、本開示による化合物についてのインビボの応答の非限定的例、例えば、ＨＩＦＰＨ２（ＥＧＬＮ１）阻害およびＶＥＧＦ刺激を提供する。
化合物Ｆ２を本明細書の上記に記載するマウス血清ＥＰＯアッセイにおいてさらに試験し、ＥＰＯ ＥＣ５０＝１４μＭを有することを見出した。
開示されている化合物、組成物および方法は、ＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２α、ならびに欠陥がある免疫系中に存在するか、または病態および病態の顕在化、とりわけ、下痢および腸疼痛の存在によって枯渇するかまたは酷使される他の因子を安定化させる。開示されている化合物を使用して、大腸炎および他の炎症性腸疾患、とりわけ、非定型大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群および虚血性大腸炎を治療することができ、他の腸疾患の治療薬物と一緒に共投与することができる。
誘発された大腸炎の研究
Ｋａｒｈａｕｓｅｎ ＪＯら、「Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ−１ ｉｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｉｎ ｍｕｒｉｎｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｃｏｌｉｔｉｓ．」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００４年；１１４巻：１０９８〜１１０６頁に記載されているように、２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）を使用して、被験体動物において大腸炎を誘発させた。手短に言えば、１〜７日目に１００％エタノール中の１％ＴＮＢＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を皮膚上に塗布し、次いで、７日目に５μＬ／ｇ体重の５０％エタノール中の２．５％ＴＮＢＳ溶液を直腸内投与することによってマウスを感作させた。ビヒクル対照動物は、相当する容量の５０％エタノールのみを投与された。処置に対する最初の反応を示した動物のみをこの研究に含めた。この反応は、大腸炎の誘発後の体重の５％減少と定義した。さらなるパラメーターとして、結腸の長さを、盲腸最先端の側面から直腸最末端の側面までの距離を測定することによって決定した。
化合物Ａ４１を、首筋への１００ｍＬの皮下注射によって毎日投与した。０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、もしくは５．０ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物、または１００μＬのシクロデキストリンビヒクルで動物を処置した。全ての群において注射部位で脱皮および脱毛が観察された。死体解剖の間に、首筋の部位における反復注射およびビヒクル蓄積による軽度の線維症もまた観察された。
動物の体重を、疾患誘発の１日前（−１日目）から実験が進行する間、２４時間毎に測定した。犠牲にして、結腸の長さを測定し、線維症および短縮を評価した。結腸を分析のために切除した。試料を採取し、組織分析のために４％ホルマリン中で固定した。血液をヘマトクリット分析のために心臓穿刺によって採取し、残りは血清分析のために保存した。
図１は、この研究の結果を示す。ＴＮＢＳにより誘発された大腸炎を受けず、ビヒクルのみを投与された対照群を、黒円（●）で示された線で示す。この線は平らであり、この群では本質的に体重が減少しなかったことを示す。黒四角（■）によって表されるデータは、ＴＮＢＳにより誘発された大腸炎を有し、ビヒクルによる前処置のみを受けた対照動物を表す。したがって、表ＶＩＩＩに開示されている化合物の前処置用量を投与されていない２群の動物について、黒円（●）は健康な動物を表す一方、黒四角（■）はＴＮＢＳにより誘発された大腸炎を有する動物を表す。これらの２つの線を比較して、ＴＮＢＳにより誘発された大腸炎が、誘発された疾患を有する未処置動物において少なくとも約２０％の体重減少をもたらしたことが証明される。
５ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で事前処置されたＴＮＢＳにより誘発された大腸炎を有する動物（白円（○））は、この研究の進行する間、体重を維持した。５ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で事前処置されたＴＮＢＳにより誘発された大腸炎を有さない動物（黒三角（▲））は僅かに体重が減少したが、体重は、この研究の進行する間にほぼ正常に戻った。
１ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で事前処置されたＴＮＢＳにより誘発された大腸炎を有する動物（黒菱形（◆））は、１日目までに体重の約１０％を減少させたが、研究の残りの期間中に体重は回復を始めた。０．３ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で事前処置されたＴＮＢＳにより誘発された大腸炎を有する動物（黒逆三角（▼））は、３日目までの体重の減少はより少なく、減少はより遅い速度であった。
図２ａ、２ｂ、および２ｃは、研究の４日以内の動物についての３つの臨床疾患指標の反転を示す。結腸の長さは結腸炎症のマーカーであり、炎症と関連する線維症（ｆｉｂｏｒｓｉｓ）の増加による短縮量の増加として反映される。
図２ａは、下記の処置群において見出される結腸の長さのパーセントを示す。（Ａ）健康なマウス；（Ｂ）−１日目から５ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で処置されたＴＮＢＳにより誘発された大腸炎を有するマウス；（Ｃ）２日目から５ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で処置されたＴＮＢＳにより誘発された大腸炎を有するマウス；および（Ｄ）ビヒクルのみを投与されたＴＮＢＳにより誘発された大腸炎を有するマウス。
図２ｂは、この研究において処置された動物についての疾患活性スコア（ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ）を示す。体重および全体的な様子の変化（毛髪、元気のよさ）を考慮して、炎症の重症度を肉眼的に実証した。便および直腸の出血、ならびに腹部の切開の直後の結腸の色、膨張および漿膜外見をスコア化した。１２ポイントの肉眼での最大スコアを、下記によって割り当てた。幼若マウスは１週毎に少なくとも５％の体重が増加するため、５％超の体重変化は０、０〜５％の増加＝１、体重の減少＝２とスコア化した。毛髪は、正常（０）または艶がない（１）であった。マウスは、元気（０）または元気がない（１）であった。便は、正常（０）、半液体（１）または液体（２）であった。直腸の出血には、１ポイントを与えた。結腸の色は、正常（０）または赤（１）であった。膨張は、なし（０）または目につく（１）であった。漿膜の態様は、正常（０）または肥厚（１）であった。図２ｂに示された群は下記の通りである。（Ａ）健康なマウス；（Ｂ）−１日目から５ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で処置されたＴＮＢＳにより誘発された大腸炎を有する動物；（Ｃ）２日目から５ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物で処置されたＴＮＢＳにより誘発された大腸炎を有する動物；および（Ｄ）ビヒクルのみを投与されたＴＮＢＳにより誘発された大腸炎を有する動物。
Ｃｏｏｐｅｒ ＨＳら、「Ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｄｅｘｔｒａｎ ｓｕｌｆａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｕｒｉｎｅ ｃｏｌｉｔｉｓ．」、Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９３年８月；６９巻（２号）：２３８〜２４９頁を参照されたい。
図２ｃは、ビヒクルを投与された動物（Ａ）、エタノールビヒクルのみを投与されたＴＮＢＳにより誘発された大腸炎（Ｂ）、１０ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物を投与されたＴＮＢＳにより誘発された大腸炎を有さない動物（Ｃ）；およびＴＮＢＳにより誘発された大腸炎を有し、１０ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物を投与された動物（Ｄ）についての、腸間膜リンパ節（ＭＬＮ）全白血球数を示す。これらのデータから示されるように、表ＶＩＩＩに開示されている化合物による処置を受けた動物は、薬物を投与されない誘発された大腸炎を有する動物よりも少ない白血球数を有した。
図３は、この研究における様々な群についてのヘマトクリットレベルの変化を示す。群Ａ（健康な対照）は、ＴＮＢＳにより誘発された大腸炎に曝されず、前処置ビヒクルのみを投与された。群Ｂは、ＴＮＢＳにより誘発された大腸炎に曝され、ビヒクルによる前処置のみを受けた。群Ｃは、ＴＮＢＳにより誘発された大腸炎に曝されなかったが、５ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物の前処置を受けた。群Ｄは、ＴＮＢＳにより誘発された大腸炎に曝され、０．３ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物による前処置を受けた。群Ｅは、ＴＮＢＳにより誘発された大腸炎に曝され、１ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物による前処置を受けた。群Ｆは、ＴＮＢＳにより誘発された大腸炎に曝され、５ｍｇ／ｋｇの表ＶＩＩＩに開示されている化合物による前処置を受けた。これらのデータからも明らかなように、表ＶＩＩＩに開示されている化合物で事前処置された動物について、ヘマトクリットレベルの変化はなかった。
異種移植モデル：マウス結腸癌２６
ヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ、Ｉｎｃ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ ＩＮ）を、右側腹部の皮下にマウス結腸２６腫瘍細胞の懸濁液（概ね１×１０６個の細胞／マウス）を含有する０．１ｍＬの０．９％ＮａＣｌ混合物を播種した。播種の９日後、このように得られた腫瘍を、バーニヤキャリパスを使用して測定し、式を使用して腫瘍重量を計算した。
式中、幅は腫瘍の最も小さな直径と考えることができ、長さは腫瘍の最も大きな直径と考えることができる。７５〜１４４ｍｇの範囲の腫瘍を有する２４匹のマウスを、次いで選択した。マウスを各々８匹のマウスの３つの群に無作為化した。１日目にマウスを対応対としたときに各動物の体重を測定し、記録した。次いで、その後腫瘍測定と合わせて体重を週に２回測定した。参照によりその全体が本明細書に組み込まれているＢｒｉｔｔｅｎ Ｃ．Ｄ．ら、「Ｅｎｈａｎｃｅｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ６−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−ａｃｙｌｆｕｌｖｅｎｅ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ ａｎｄ ５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ ｉｎ ｔｈｅ ＨＴ２９ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｎ ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ ｍｏｄｅｌ．」、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、１９９９年；５９巻：１０４９〜５３頁を参照されたい。
１日目から始めることとして、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を、各動物（群１〜３）に５日間１日１回静脈内に投与した。２日目から始めることとして、表ＶＩＩＩに開示されている化合物を、３回の投与（２日目、４日目、および６日目）について５ｍｇ／ｋｇ（群２）または１０ｍｇ／ｋｇ（群３）の用量で、１日おきに皮下投与した。対照群の腫瘍重量が平均１９２６．９ｍｇに達した２７日目に研究を終了した。マウスを犠牲にし、腫瘍を全てのマウスから集めた。全ての動物はこの研究の全過程において生存した。各腫瘍の実際の重量を記録した。下記の表ＩＸは、この研究の結果を示す。
＊阻害剤は、表ＶＩＩＩに開示されている化合物である。
表ＩＸにおいて明らかなように、全体的な腫瘍重量は、５−フルオロウラシルを単独で投与された群１よりも、５−フルオロウラシルと組み合わせて表ＶＩＩＩに開示されている化合物を投与された両方の群において有意に減少した。群３の動物についての平均腫瘍縮小は、８７％であったが、１匹の動物は腫瘍が完全に縮小した。
キット
また開示されているのは、腸上皮組織に影響を与える１つ以上の疾患または状態、とりわけ、クローン病、潰瘍性大腸炎、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、および非定型大腸炎を患っている、あるいはそれらと診断されたヒトまたは哺乳動物に送達されるＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を含むキットである。キットは、ヒトまたは哺乳動物に送達する１種以上のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤を含む組成物の１つ以上の包装された単位用量を含むことができる。単位用量アンプルまたは複数回用量容器（送達されるＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤は使用前に上記アンプルまたは上記容器中に包装されている）は、その薬学的有効用量、または有効用量の倍数に適した物質を含有する、ある量のポリヌクレオチドまたは溶液を封入した、気密的に密封された容器を含むことができる。ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤は、無菌製剤として包装することができ、気密的に密封された容器は、使用するまで製剤の無菌性を保持するように設計される。
開示されているＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤はまた、体腔（鼻、喉、または気管支の通路など）へのエアゾール形態の活性治療剤の送達のための液剤、乳剤、または懸濁剤で存在することができる。これらの調製物中のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤と他の配合剤の比は、必要とされる剤形に応じて変化する。
意図した投与様式によって、薬学的組成物は、固体、半固体または液体の剤形の形態（例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、または同様のものなど）、好ましくは正確な投与量の単回投与に適した単位剤形でよい。上記組成物には、上で述べたように、薬学的に許容されるキャリアと組み合わせた有効量のＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤が含まれ、さらに、他の薬剤、薬学的剤、キャリア、アジュバント、賦形剤などを含むことができる。
固体組成物のために、通常の無毒性固体キャリアには、例えば、薬学的グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが含まれる。液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、本明細書に記載の活性化合物および任意選択の医薬アジュバントを、添加剤（例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど）に溶解、分散させることなどによって調製することができ、それによって液剤または懸濁剤が形成される。必要に応じて、投与される薬学的組成物はまた、少量の無毒性補助物質（湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン 酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエートなど）を含有することができる。このような剤形を調製する実際の方法は、公知、または当業者には明らかである。例えば、上記で参照したＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照されたい。
非経口投与は、使用される場合、一般に注射によって特徴付けられる。注射剤は、液体の液剤もしくは懸濁剤として、注射前の液体の液剤もしくは懸濁剤に適した固体形態として、または乳剤として、通常の形態で調製することができる。非経口投与のための最近になって改訂されたアプローチは、一定レベルの投与量が維持されるように、徐放性放出または持続放出系の使用を伴う。例えば、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第３，７１０，７９５号を参照されたい。
ＨＩＦ−１αプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤が哺乳動物に送達されるとき、哺乳動物は、ヒトではない霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモットまたはげっ歯類でよい。ヒトおよび哺乳動物という用語は、特定の年齢や性別を表さない。したがって、成人（体）および新生児（仔）の被験体、ならびに胎児（仔）は、雄性でもまたは雌性でも包含されることを意図する。患者、被験体、ヒトまたは哺乳動物は、疾患または障害を患っている被験体を意味する。「患者」という用語には、ヒトおよび獣医学の被験体が含まれる。
本開示の特定の実施形態を例示および記載してきたが、本開示の精神および範囲から逸脱することなく、様々な他の変更および変形を行うことができることは当業者には明らかであろう。したがって、添付の特許請求の範囲において、本開示の範囲内である全てのこのような変更および変形を包含することを意図する。
開示されている組成物および方法は、ＨＩＦ−１αおよびＨＩＦ−２α、ならびに大腸炎または他の炎症性腸疾患を患っている被験体の、欠陥があるか、消耗しているか、または酷使されている免疫系において存在する他の因子を安定化することができる化合物を含む。したがって、大腸炎および大腸炎が関連する疾患の原因は、外科的介入の必要なく首尾よく治療され得る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
被験体に、有効量の下記式を有する１種以上の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、炎症性上皮疾患を有する被験体を治療するための方法

（式中、ＬはＣＨ ２ またはＳＯ ２ から選択され、
Ｒは、水素に代わる０〜５個の置換基を表し、
添字ｎは、０〜５の整数であり、
Ｒ １ およびＲ ２ は、各々独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換もしくは非置換Ｃ １ 〜Ｃ １０ 直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルキル；
ｉｉｉ）置換もしくは非置換Ｃ ２ 〜Ｃ １０ 直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルケニル；
ｉｖ）置換もしくは非置換Ｃ ２ 〜Ｃ １０ 直鎖状もしくは有枝鎖状アルキニル；
ｖ）置換もしくは非置換Ｃ ６ またはＣ １０ アリール；
ｖｉ）置換もしくは非置換Ｃ １ 〜Ｃ ９ 複素環；または
ｖｉｉ）置換もしくは非置換Ｃ １ 〜Ｃ ９ ヘテロアリール
から選択されるか、あるいは
ｖｉｉｉ）Ｒ １ およびＲ ２ は一緒になって、２〜２０個の炭素原子および１〜７個のヘテロ原子を有する、置換もしくは非置換複素環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成することができる）。
（項目２）
前記１種以上の化合物が、塩酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホニル塩、メタンスルホニル塩およびこれらの混合物から選択される薬学的に許容される塩の形態である、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｌが、ＣＨ ２ である、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
Ｌが、ＳＯ ２ である、項目１または２に記載の方法。
（項目５）
各Ｒが、
ｉ）置換または非置換Ｃ １ 〜Ｃ １２ 直鎖状、Ｃ ３ 〜Ｃ １２ 有枝鎖状、またはＣ ３ 〜Ｃ １２ 環状アルキル；
ｉｉ）置換または非置換Ｃ １ 〜Ｃ １２ 直鎖状、Ｃ ３ 〜Ｃ １２ 有枝鎖状、またはＣ ３ 〜Ｃ １２ 環状アルケニル；
ｉｉｉ）置換または非置換Ｃ ２ 〜Ｃ １２ 直鎖状またはＣ ３ 〜Ｃ １２ 有枝鎖状アルキニル；
ｉｖ）Ｃ ６ またはＣ １０ 置換または非置換アリール；
ｖ）Ｃ １ 〜Ｃ ９ 置換または非置換複素環；
ｖｉ）Ｃ １ 〜Ｃ １１ 置換または非置換ヘテロアリール；
ｖｉｉ）ハロゲン；
ｖｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ ２３ａ ）（Ｒ ２３ｂ ）］ ｘ ＯＲ １０
［Ｒ １０ は、
ａ）−Ｈ；
ｂ）置換もしくは非置換Ｃ １ 〜Ｃ １２ 直鎖状、Ｃ ３ 〜Ｃ １２ 有枝鎖状、もしくはＣ ３ 〜Ｃ １２ 環状アルキル；
ｃ）Ｃ ６ もしくはＣ １０ である、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アルキレンアリール；
ｄ）Ｃ １ 〜Ｃ ９ 置換または非置換複素環；
ｅ）Ｃ １ 〜Ｃ １１ 置換または非置換ヘテロアリール
から選択される］；
ｉｘ）−［Ｃ（Ｒ ２３ａ ）（Ｒ ２３ｂ ）］ ｘ Ｎ（Ｒ １１ａ ）（Ｒ １１ｂ ）
［Ｒ １１ａ およびＲ １１ｂ は、各々独立に、
ａ）−Ｈ；
ｂ）−ＯＲ １２
（Ｒ １２ は水素もしくはＣ １ 〜Ｃ ４ 直鎖状アルキルである）；
ｃ）置換もしくは非置換Ｃ １ 〜Ｃ １２ 直鎖状、Ｃ ３ 〜Ｃ １２ 有枝鎖状、もしくはＣ ３ 〜Ｃ １２ 環状アルキル；
ｄ）Ｃ ６ もしくはＣ １０ である置換もしくは非置換アリール；
ｅ）Ｃ １ 〜Ｃ ９ 置換もしくは非置換複素環；または
ｆ）Ｃ １ 〜Ｃ １１ 置換もしくは非置換ヘテロアリール
から選択されるか、あるいは
ｇ）Ｒ １１ａ およびＲ １１ｂ は一緒になって、３〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子とを有する、置換環または非置換環を形成することができる］；
ｘ）−［Ｃ（Ｒ ２３ａ ）（Ｒ ２３ｂ ）］ ｘ Ｃ（Ｏ）Ｒ １３
［Ｒ １３ は、
ａ）置換もしくは非置換Ｃ １ 〜Ｃ １２ 直鎖状、Ｃ ３ 〜Ｃ １２ 有枝鎖状、もしくはＣ ３ 〜Ｃ １２ 環状アルキル；
ｂ）−ＯＲ １４
（Ｒ １４ は、水素、置換もしくは非置換Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖状アルキル、Ｃ ６ もしくはＣ １０ 置換もしくは非置換アリール、Ｃ １ 〜Ｃ ９ 置換もしくは非置換複素環、またはＣ １ 〜Ｃ １１ 置換もしくは非置換ヘテロアリールである）；
ｃ）−Ｎ（Ｒ １５ａ ）（Ｒ １５ｂ ）
であり、
Ｒ １５ａ およびＲ １５ｂ は、各々独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ １ 〜Ｃ １２ 直鎖状、Ｃ ３ 〜Ｃ １２ 有枝鎖状、もしくはＣ ３ 〜Ｃ １２ 環状アルキル；Ｃ ６ もしくはＣ １０ 置換もしくは非置換アリール；Ｃ １ 〜Ｃ ９ 置換もしくは非置換複素環；またはＣ １ 〜Ｃ １１ 置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ １５ａ およびＲ １５ｂ は一緒になって、３〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子とを有する置換環または非置換環を形成することができる］；
ｘｉ）−［Ｃ（Ｒ ２３ａ ）（Ｒ ２３ｂ ）］ ｘ ＯＣ（Ｏ）Ｒ １６
［Ｒ １６ は、
ａ）置換もしくは非置換Ｃ １ 〜Ｃ １２ 直鎖状、Ｃ ３ 〜Ｃ １２ 有枝鎖状、もしくはＣ ３ 〜Ｃ １２ 環状アルキル；または
ｂ）−Ｎ（Ｒ １７ａ ）（Ｒ １７ｂ ）
であり、
Ｒ １７ａ およびＲ １７ｂ は、各々独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ １ 〜Ｃ １２ 直鎖状、Ｃ ３ 〜Ｃ １２ 有枝鎖状、もしくはＣ ３ 〜Ｃ １２ 環状アルキル；Ｃ ６ もしくはＣ １０ 置換もしくは非置換アリール；Ｃ １ 〜Ｃ ９ 置換もしくは非置換複素環；またはＣ １ 〜Ｃ １１ 置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ １７ａ およびＲ １７ｂ は一緒になって、３〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子とを有する置換環または非置換環を形成することができる］；
ｘｉｉ）−［Ｃ（Ｒ ２３ａ ）（Ｒ ２３ｂ ）］ ｘ ＮＲ １８ Ｃ（Ｏ）Ｒ １９
［Ｒ １８ は、
ａ）−Ｈ；または
ｂ）置換もしくは非置換Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖状、Ｃ ３ 〜Ｃ ４ 有枝鎖状、もしくはＣ ３ 〜Ｃ ４ 環状アルキルであり、
Ｒ １９ は、
ａ）置換もしくは非置換Ｃ １ 〜Ｃ １２ 直鎖状、Ｃ ３ 〜Ｃ １２ 有枝鎖状、もしくはＣ ３ 〜Ｃ １２ 環状アルキル；または
ｂ）−Ｎ（Ｒ ２０ａ ）（Ｒ ２０ｂ ）であり、
Ｒ ２０ａ およびＲ ２０ｂ は、各々独立に、水素、置換もしく非置換Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖状もしくはＣ ２ 〜Ｃ ４ 有枝鎖状アルキル；Ｃ ６ もしくはＣ １０ 置換もしくは非置換アリール；Ｃ １ 〜Ｃ ９ 置換もしくは非置換複素環；またはＣ １ 〜Ｃ １１ 置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ ２０ａ およびＲ ２０ｂ は一緒になって、３〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子とを有する置換環または非置換環を形成することができる］；
ｘｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ ２３ａ ）（Ｒ ２３ｂ ）］ ｘ ＣＮ；
ｘｉｖ）−［Ｃ（Ｒ ２３ａ ）（Ｒ ２３ｂ ）］ ｘ ＮＯ ２ ；
ｘｖ）−［Ｃ（Ｒ ２３ａ ）（Ｒ ２３ｂ ）］ ｘ Ｒ ２１
［Ｒ ２１ は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉから選択される１〜２１個のハロゲン原子で置換されている、Ｃ １ 〜Ｃ １０ 直鎖状、有枝鎖状、または環状アルキルである］；ならびに
ｘｖｉ）−［Ｃ（Ｒ ２３ａ ）（Ｒ ２３ｂ ）］ ｘ ＳＯ ２ Ｒ ２２
［Ｒ ２２ は、水素、ヒドロキシル、置換もしくは非置換Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖状もしくはＣ ２ 〜Ｃ ４ 有枝鎖状アルキル；置換もしくは非置換Ｃ ６ 、Ｃ １０ 、もしくはＣ １４ アリール；Ｃ ７ 〜Ｃ １５ アルキレンアリール；Ｃ １ 〜Ｃ ９ 置換もしくは非置換複素環；またはＣ １ 〜Ｃ １１ 置換もしくは非置換ヘテロアリールである］
から独立に選択される水素に代わる置換基であり、
Ｒ ２３ａ およびＲ ２３ｂ は、各々独立に、水素またはＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルであり、
添字ｘは０〜５の整数である、
項目１から４のいずれかに記載の方法。
（項目６）
Ｒ １ およびＲ ２ が一緒になって、５員の置換もしくは非置換Ｃ １ 〜Ｃ ４ 複素環、または置換もしくは非置換Ｃ １ 〜Ｃ ４ ヘテロアリール環を形成する、項目１から５のいずれかに記載の方法。
（項目７）
Ｒ １ およびＲ ２ が一緒になって、下記式を有する環を形成する、項目１から６のいずれかに記載の方法。

（項目８）
Ｒ １ およびＲ ２ が一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ ４ 〜Ｃ １１ 複素環、または置換もしくは非置換Ｃ ４ 〜Ｃ １１ ヘテロアリール環を形成する、項目１から７のいずれかに記載の方法。
（項目９）
Ｒ １ およびＲ ２ が一緒になって、下記式を有する環を形成する、項目１から５のいずれかに記載の方法。

（項目１０）
Ｒ １ およびＲ ２ が一緒になって、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル、２−メチルカルボキシピロリジン−１−イル、２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−ベンジルピペリジン−１−イル、１，４’−ビピペリジニル−１’−イル、ピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル、４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、および３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルから選択される環を形成する、項目１から５および９のいずれかに記載の方法。
（項目１１）
Ｒ ２ が水素であり、Ｒ １ がベンジル、４−メトキシベンジル、４−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、４−メチルベンジル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、２−メトキシエチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、ピリジン−４−イルメチル、フラン−２−イルメチル、２−（メチルチオ）エチル、１−フェニルエチル、３−イミダゾール−１−イルプロピル、シクロヘプチル、４−メチルシクロヘキシル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、アゼパン−２−オン−３−イル、および１−ベンジル−ピロリジン−３−イルから選択される、項目１から５のいずれかに記載の方法。
（項目１２）
前記１種以上の化合物または薬学的に許容されるその塩が、下記式を有する、項目１に記載の方法

（式中、Ｚは、フッ素および塩素から選択される１〜５個のハロゲンで置換されているフェニルであり、
Ｒ ４ は、Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖状アルキルまたはＣ ３ 〜Ｃ ４ 有枝鎖状アルキルである）。
（項目１３）
Ｒ ４ がメチルである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
Ｒ ４ がエチルである、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
Ｒ ４ がｔｅｒｔ−ブチルである、項目１２に記載の方法。
（項目１６）
Ｚが４−クロロフェニルである、項目１２から１５のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
Ｚが２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、または４−フルオロフェニルから選択される、項目１２から１５のいずれかに記載の方法。
（項目１８）
Ｚが２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、および２，６−ジクロロフェニルから選択される、項目１２から１５のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
前記１種以上の化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート、または塩酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホニル塩、メタンスルホニル塩およびこれらの混合物から選択される薬学的に許容される塩である、項目１に記載の方法。
（項目２０）
前記１種以上の化合物が、
メチル４−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−｛［１−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−｛［１−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−｛［１−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−｛［１−（２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−｛［１−（２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；および
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
から選択される、項目１に記載の方法。
（項目２１）
前記炎症性上皮疾患が、腸上皮組織に影響を与える疾患である、項目１から２０のいずれかに記載の方法。
（項目２２）
前記疾患がクローン病である、項目１から２０のいずれかに記載の方法。
（項目２３）
前記疾患が潰瘍性大腸炎である、項目１から２０のいずれかに記載の方法。
（項目２４）
前記疾患が膠原性大腸炎である、項目１から２０のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
前記疾患がリンパ球性大腸炎である、項目１から２０のいずれかに記載の方法。
（項目２６）
前記疾患が虚血性大腸炎である、項目１から２０のいずれかに記載の方法。
（項目２７）
前記疾患が空置大腸炎である、項目１から２０のいずれかに記載の方法。
（項目２８）
前記疾患がベーチェット症候群である、項目１から２０のいずれかに記載の方法。
（項目２９）
前記疾患が非定型大腸炎である、項目１から２０のいずれかに記載の方法。
（項目３０）
前記炎症性上皮疾患が気道、粘膜、皮膚、消化管、主要な器官および内分泌腺の内膜、血管組織、ならびにこれらの組合せに影響を与える疾患から選択される、項目１から２０のいずれかに記載の方法。
（項目３１）
ａ）有効量の下記式を有する１種以上の化合物、または薬学的に許容されるその塩

（式中、Ｌは、ＣＨ ２ またはＳＯ ２ から選択され、
Ｒは、水素に代わる０〜５個の置換基を表し、
添字ｎは、０〜５の整数であり、
Ｒ １ およびＲ ２ は、各々独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換もしくは非置換Ｃ １ 〜Ｃ １０ 直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルキル；
ｉｉｉ）置換もしくは非置換Ｃ ２ 〜Ｃ １０ 直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルケニル；
ｉｖ）置換もしくは非置換Ｃ ２ 〜Ｃ １０ 直鎖状もしくは有枝鎖状アルキニル；
ｖ）置換もしくは非置換Ｃ ６ もしくはＣ １０ アリール；
ｖｉ）置換もしくは非置換Ｃ １ 〜Ｃ ９ 複素環；または
ｖｉｉ）置換もしくは非置換Ｃ １ 〜Ｃ ９ ヘテロアリール
から選択されるか、あるいは
ｖｉｉｉ）Ｒ １ およびＲ ２ は一緒になって、２〜２０個の炭素原子および１〜７個のヘテロ原子を有する、置換もしくは非置換複素環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成することができる）と、
ｂ）１種以上の添加剤と
を含む、炎症性上皮疾患を有する被験体を治療するための組成物。
（項目３２）
前記１種以上の化合物が、塩酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホニル塩、メタンスルホニル塩およびこれらの混合物から選択される薬学的に許容される塩の形態である、項目３１に記載の組成物。
（項目３３）
前記１種以上の化合物、または薬学的に許容されるその塩が、下記式を有する項目３１に記載の組成物

（式中、Ｚは、フッ素および塩素から選択される１〜５個のハロゲンで置換されているフェニルであり、
Ｒ ４ は、Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖状アルキルまたはＣ ３ 〜Ｃ ４ 有枝鎖状アルキルである）。
（項目３４）
Ｒ ４ がメチルである、項目３１から３３のいずれかに記載の組成物。
（項目３５）
Ｒ ４ がエチルである、項目３１から３３のいずれかに記載の組成物。
（項目３６）
Ｒ ４ がｔｅｒｔ−ブチルである、項目３１から３３のいずれかに記載の組成物。
（項目３７）
Ｚが４−クロロフェニルである、項目３１から３３のいずれかに記載の組成物。
（項目３８）
Ｚが２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、または４−フルオロフェニルから選択される、項目３１から３３のいずれかに記載の組成物。
（項目３９）
前記１種以上の化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート、または塩酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホニル塩、メタンスルホニル塩およびこれらの混合物から選択される薬学的に許容される塩である、項目３１から３３のいずれかに記載の組成物。
（項目４０）
１種以上の化学療法化合物をさらに含む、項目３１から３９のいずれかに記載の組成物。
（項目４１）
前記１種以上の化学療法化合物が、６−ヒドロキシメチルアシルフルベン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン、ドキソルビシン、およびメトトレキサートから選択される、項目４１に記載の組成物。
（項目４２）
前記炎症性上皮疾患がクローン病、潰瘍性大腸炎、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、および非定型大腸炎から選択される、項目３２に記載の組成物。
（項目４３）
ａ）有効量の下記式を有する１種以上の化合物、または薬学的に許容されるその塩

（式中、Ｌは、ＣＨ ２ またはＳＯ ２ から選択され、
Ｒは、水素に代わる０〜５個の置換基を表し、
添字ｎは、０〜５の整数であり、
Ｒ １ およびＲ ２ は、各々独立に、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換もしくは非置換Ｃ １ 〜Ｃ １０ 直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルキル；
ｉｉｉ）置換もしくは非置換Ｃ ２ 〜Ｃ １０ 直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルケニル；
ｉｖ）置換もしくは非置換Ｃ ２ 〜Ｃ １０ 直鎖状もしくは有枝鎖状アルキニル；
ｖ）置換もしくは非置換Ｃ ６ もしくはＣ １０ アリール；
ｖｉ）置換もしくは非置換Ｃ １ 〜Ｃ ９ 複素環；または
ｖｉｉ）置換もしくは非置換Ｃ １ 〜Ｃ ９ ヘテロアリール
から選択されるか、あるいは
ｖｉｉｉ）Ｒ １ およびＲ ２ は一緒になって、２〜２０個の炭素原子および１〜７個のヘテロ原子を有する、置換もしくは非置換複素環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成することができ、
Ｒ ４ は、Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖状またはＣ ３ 〜Ｃ ４ 有枝鎖状アルキルである）と、
ｂ）１種以上の添加剤と
を含む、大腸炎を有する被験体を治療するための組成物。

Claims (43)

  1. 被験体に、有効量の下記式を有する１種以上の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、炎症性上皮疾患を有する被験体を治療するための方法
    （式中、ＬはＣＨ２またはＳＯ２から選択され、
    Ｒは、水素に代わる０〜５個の置換基を表し、
    添字ｎは、０〜５の整数であり、
    Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、
    ｉ）水素；
    ｉｉ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルキル；
    ｉｉｉ）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ１０直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルケニル；
    ｉｖ）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ１０直鎖状もしくは有枝鎖状アルキニル；
    ｖ）置換もしくは非置換Ｃ６またはＣ１０アリール；
    ｖｉ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；または
    ｖｉｉ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール
    から選択されるか、あるいは
    ｖｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は一緒になって、２〜２０個の炭素原子および１〜７個のヘテロ原子を有する、置換もしくは非置換複素環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成することができる）。
  2. 前記１種以上の化合物が、塩酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホニル塩、メタンスルホニル塩およびこれらの混合物から選択される薬学的に許容される塩の形態である、請求項１に記載の方法。
  3. Ｌが、ＣＨ２である、請求項１または２に記載の方法。
  4. Ｌが、ＳＯ２である、請求項１または２に記載の方法。
  5. 各Ｒが、
    ｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、またはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；
    ｉｉ）置換または非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、またはＣ３〜Ｃ１２環状アルケニル；
    ｉｉｉ）置換または非置換Ｃ２〜Ｃ１２直鎖状またはＣ３〜Ｃ１２有枝鎖状アルキニル；
    ｉｖ）Ｃ６またはＣ１０置換または非置換アリール；
    ｖ）Ｃ１〜Ｃ９置換または非置換複素環；
    ｖｉ）Ｃ１〜Ｃ１１置換または非置換ヘテロアリール；
    ｖｉｉ）ハロゲン；
    ｖｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＯＲ１０
    ［Ｒ１０は、
    ａ）−Ｈ；
    ｂ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；
    ｃ）Ｃ６もしくはＣ１０である、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換アルキレンアリール；
    ｄ）Ｃ１〜Ｃ９置換または非置換複素環；
    ｅ）Ｃ１〜Ｃ１１置換または非置換ヘテロアリール
    から選択される］；
    ｉｘ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＮ（Ｒ１１ａ）（Ｒ１１ｂ）
    ［Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、各々独立に、
    ａ）−Ｈ；
    ｂ）−ＯＲ１２
    （Ｒ１２は水素もしくはＣ１〜Ｃ４直鎖状アルキルである）；
    ｃ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；
    ｄ）Ｃ６もしくはＣ１０である置換もしくは非置換アリール；
    ｅ）Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環；または
    ｆ）Ｃ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリール
    から選択されるか、あるいは
    ｇ）Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子とを有する、置換環または非置換環を形成することができる］；
    ｘ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＣ（Ｏ）Ｒ１３
    ［Ｒ１３は、
    ａ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；
    ｂ）−ＯＲ１４
    （Ｒ１４は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４直鎖状アルキル、Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール、Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環、またはＣ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールである）；
    ｃ）−Ｎ（Ｒ１５ａ）（Ｒ１５ｂ）
    であり、
    Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、各々独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール；Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環；またはＣ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１５ａおよびＲ１５ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子とを有する置換環または非置換環を形成することができる］；
    ｘｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ１６
    ［Ｒ１６は、
    ａ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；または
    ｂ）−Ｎ（Ｒ１７ａ）（Ｒ１７ｂ）
    であり、
    Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、各々独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール；Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環；またはＣ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１７ａおよびＲ１７ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子とを有する置換環または非置換環を形成することができる］；
    ｘｉｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９
    ［Ｒ１８は、
    ａ）−Ｈ；または
    ｂ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４直鎖状、Ｃ３〜Ｃ４有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ４環状アルキルであり、
    Ｒ１９は、
    ａ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状、Ｃ３〜Ｃ１２有枝鎖状、もしくはＣ３〜Ｃ１２環状アルキル；または
    ｂ）−Ｎ（Ｒ２０ａ）（Ｒ２０ｂ）であり、
    Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、各々独立に、水素、置換もしく非置換Ｃ１〜Ｃ４直鎖状もしくはＣ２〜Ｃ４有枝鎖状アルキル；Ｃ６もしくはＣ１０置換もしくは非置換アリール；Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環；またはＣ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ２０ａおよびＲ２０ｂは一緒になって、３〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素、および硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子とを有する置換環または非置換環を形成することができる］；
    ｘｉｉｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＣＮ；
    ｘｉｖ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＮＯ２；
    ｘｖ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＲ２１
    ［Ｒ２１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉから選択される１〜２１個のハロゲン原子で置換されている、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状、有枝鎖状、または環状アルキルである］；ならびに
    ｘｖｉ）−［Ｃ（Ｒ２３ａ）（Ｒ２３ｂ）］ｘＳＯ２Ｒ２２
    ［Ｒ２２は、水素、ヒドロキシル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４直鎖状もしくはＣ２〜Ｃ４有枝鎖状アルキル；置換もしくは非置換Ｃ６、Ｃ１０、もしくはＣ１４アリール；Ｃ７〜Ｃ１５アルキレンアリール；Ｃ１〜Ｃ９置換もしくは非置換複素環；またはＣ１〜Ｃ１１置換もしくは非置換ヘテロアリールである］
    から独立に選択される水素に代わる置換基であり、
    Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂは、各々独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    添字ｘは０〜５の整数である、
    請求項１から４のいずれかに記載の方法。
  6. Ｒ１およびＲ２が一緒になって、５員の置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４複素環、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアリール環を形成する、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
  7. Ｒ１およびＲ２が一緒になって、下記式を有する環を形成する、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
  8. Ｒ１およびＲ２が一緒になって、置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ１１複素環、または置換もしくは非置換Ｃ４〜Ｃ１１ヘテロアリール環を形成する、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
  9. Ｒ１およびＲ２が一緒になって、下記式を有する環を形成する、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
  10. Ｒ１およびＲ２が一緒になって、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル、２−メチルカルボキシピロリジン−１−イル、２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル、チアゾリジン−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−ベンジルピペリジン−１−イル、１，４’−ビピペリジニル−１’−イル、ピペラジン−１−イル、４−ベンジルピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル、４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、および３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルから選択される環を形成する、請求項１から５および９のいずれかに記載の方法。
  11. Ｒ２が水素であり、Ｒ１がベンジル、４−メトキシベンジル、４−フルオロベンジル、４−クロロベンジル、４−メチルベンジル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、２−メトキシエチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、ピリジン−４−イルメチル、フラン−２−イルメチル、２−（メチルチオ）エチル、１−フェニルエチル、３−イミダゾール−１−イルプロピル、シクロヘプチル、４−メチルシクロヘキシル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、アゼパン−２−オン−３−イル、および１−ベンジル−ピロリジン−３−イルから選択される、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
  12. 前記１種以上の化合物または薬学的に許容されるその塩が、下記式を有する、請求項１に記載の方法
    （式中、Ｚは、フッ素および塩素から選択される１〜５個のハロゲンで置換されているフェニルであり、
    Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖状アルキルまたはＣ３〜Ｃ４有枝鎖状アルキルである）。
  13. Ｒ４がメチルである、請求項１２に記載の方法。
  14. Ｒ４がエチルである、請求項１２に記載の方法。
  15. Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１２に記載の方法。
  16. Ｚが４−クロロフェニルである、請求項１２から１５のいずれかに記載の方法。
  17. Ｚが２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、または４−フルオロフェニルから選択される、請求項１２から１５のいずれかに記載の方法。
  18. Ｚが２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、および２，６−ジクロロフェニルから選択される、請求項１２から１５のいずれかに記載の方法。
  19. 前記１種以上の化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート、または塩酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホニル塩、メタンスルホニル塩およびこれらの混合物から選択される薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  20. 前記１種以上の化合物が、
    メチル４−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    メチル４−｛［１−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    メチル４−｛［１−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    エチル４−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    エチル４−｛［１−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    エチル４−｛［１−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    メチル４−｛［１−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    メチル４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    メチル４−｛［１−（２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    エチル４−｛［１−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    エチル４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    エチル４−｛［１−（２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；
    ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（３−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート；および
    ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
    から選択される、請求項１に記載の方法。
  21. 前記炎症性上皮疾患が、腸上皮組織に影響を与える疾患である、請求項１から２０のいずれかに記載の方法。
  22. 前記疾患がクローン病である、請求項１から２０のいずれかに記載の方法。
  23. 前記疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項１から２０のいずれかに記載の方法。
  24. 前記疾患が膠原性大腸炎である、請求項１から２０のいずれかに記載の方法。
  25. 前記疾患がリンパ球性大腸炎である、請求項１から２０のいずれかに記載の方法。
  26. 前記疾患が虚血性大腸炎である、請求項１から２０のいずれかに記載の方法。
  27. 前記疾患が空置大腸炎である、請求項１から２０のいずれかに記載の方法。
  28. 前記疾患がベーチェット症候群である、請求項１から２０のいずれかに記載の方法。
  29. 前記疾患が非定型大腸炎である、請求項１から２０のいずれかに記載の方法。
  30. 前記炎症性上皮疾患が気道、粘膜、皮膚、消化管、主要な器官および内分泌腺の内膜、血管組織、ならびにこれらの組合せに影響を与える疾患から選択される、請求項１から２０のいずれかに記載の方法。
  31. ａ）有効量の下記式を有する１種以上の化合物、または薬学的に許容されるその塩
    （式中、Ｌは、ＣＨ２またはＳＯ２から選択され、
    Ｒは、水素に代わる０〜５個の置換基を表し、
    添字ｎは、０〜５の整数であり、
    Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、
    ｉ）水素；
    ｉｉ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルキル；
    ｉｉｉ）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ１０直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルケニル；
    ｉｖ）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ１０直鎖状もしくは有枝鎖状アルキニル；
    ｖ）置換もしくは非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール；
    ｖｉ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；または
    ｖｉｉ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール
    から選択されるか、あるいは
    ｖｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は一緒になって、２〜２０個の炭素原子および１〜７個のヘテロ原子を有する、置換もしくは非置換複素環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成することができる）と、
    ｂ）１種以上の添加剤と
    を含む、炎症性上皮疾患を有する被験体を治療するための組成物。
  32. 前記１種以上の化合物が、塩酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホニル塩、メタンスルホニル塩およびこれらの混合物から選択される薬学的に許容される塩の形態である、請求項３１に記載の組成物。
  33. 前記１種以上の化合物、または薬学的に許容されるその塩が、下記式を有する請求項３１に記載の組成物
    （式中、Ｚは、フッ素および塩素から選択される１〜５個のハロゲンで置換されているフェニルであり、
    Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖状アルキルまたはＣ３〜Ｃ４有枝鎖状アルキルである）。
  34. Ｒ４がメチルである、請求項３１から３３のいずれかに記載の組成物。
  35. Ｒ４がエチルである、請求項３１から３３のいずれかに記載の組成物。
  36. Ｒ４がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３１から３３のいずれかに記載の組成物。
  37. Ｚが４−クロロフェニルである、請求項３１から３３のいずれかに記載の組成物。
  38. Ｚが２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、または４−フルオロフェニルから選択される、請求項３１から３３のいずれかに記載の組成物。
  39. 前記１種以上の化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］メチル｝−ピペラジン−１−カルボキシレート、または塩酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホニル塩、メタンスルホニル塩およびこれらの混合物から選択される薬学的に許容される塩である、請求項３１から３３のいずれかに記載の組成物。
  40. １種以上の化学療法化合物をさらに含む、請求項３１から３９のいずれかに記載の組成物。
  41. 前記１種以上の化学療法化合物が、６−ヒドロキシメチルアシルフルベン、シクロホスファミド、ダカルバジン、カルムスチン、ドキソルビシン、およびメトトレキサートから選択される、請求項４１に記載の組成物。
  42. 前記炎症性上皮疾患がクローン病、潰瘍性大腸炎、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、および非定型大腸炎から選択される、請求項３２に記載の組成物。
  43. ａ）有効量の下記式を有する１種以上の化合物、または薬学的に許容されるその塩
    （式中、Ｌは、ＣＨ２またはＳＯ２から選択され、
    Ｒは、水素に代わる０〜５個の置換基を表し、
    添字ｎは、０〜５の整数であり、
    Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、
    ｉ）水素；
    ｉｉ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１０直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルキル；
    ｉｉｉ）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ１０直鎖状、有枝鎖状、もしくは環状アルケニル；
    ｉｖ）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ１０直鎖状もしくは有枝鎖状アルキニル；
    ｖ）置換もしくは非置換Ｃ６もしくはＣ１０アリール；
    ｖｉ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９複素環；または
    ｖｉｉ）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール
    から選択されるか、あるいは
    ｖｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は一緒になって、２〜２０個の炭素原子および１〜７個のヘテロ原子を有する、置換もしくは非置換複素環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成することができ、
    Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖状またはＣ３〜Ｃ４有枝鎖状アルキルである）と、
    ｂ）１種以上の添加剤と
    を含む、大腸炎を有する被験体を治療するための組成物。
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