MX2012005274A - Inhibidores de prolil hidroxilasa. - Google Patents

Inhibidores de prolil hidroxilasa.

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MX2012005274A
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MX
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hydroxy
oxo
dihydropyridin
carboxylate
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Application number
MX2012005274A
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English (en)
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Robert Shalwitz
Joseph H Gardner
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Aerpio Therapeutics Inc
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Abstract

En la presente se describen inhibidores de prolil-hidroxilasa que pueden estabilizar factor-1 alfa inducible por hipoxia (HIF-la), así como factor-2 alfa inducible por hipoxia (HIF-2); en la presente también se describen composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos descritos; además se describen métodos para estimular la respuesta inmunológica celular en un mamífero tal como incremento en fagocitosis, por ejemplo, prolongando la vida de los fagocitos, entre otros, queratinocitos, neutrófilos; como tales, los compuestos descritos proveen métodos para tratar enfermedades que se relacionan con la respuesta inmunológica del cuerpo.

Description

INHIBIDORES DE PROLIL HIDROXILASA REFERENCIA CRUZADA Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional con número de serie 61/258,914 y solicitud provisional con número de serie 61/258,918 que se presentaron ambas el 6 de noviembre de 2009, solicitudes que son incorporadas aquí por referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN Se describen en la presente inhibidores de prolil hidroxilasa que pueden estabilizar el factor-1 alfa inducible por hipoxia (HIF- a), así como factor-2 alfa inducible por hipoxia (HIF-2 ). En la presente también se describen composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos descritos. Además se describen métodos para estimular la respuesta inmunológica celular en un mamífero tal como incremento en fagocitosis, por ejemplo, prolongando la vida de los fagocitos, entre otros, queratinocitos, neutrófilos. Como tales, los compuestos descritos proveen métodos para tratar enfermedades que se relacionan con la respuesta inmunológica del cuerpo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los compuestos descritos estabilizan HIF-1a y HIF-2a, así como otros factores que están presentes en un sistema ¡nmunológico comprometido o o que están agotados o excedidos por la presencia de un estado de enfermedad y las manifestaciones del estado de enfermedad, entre otros, sepsis. Los compuestos descritos se pueden usar para tratar cáncer y pueden ser co-administrados con otros fármacos de terapia de cáncer. Además, los compuestos descritos se pueden usar para incrementar la respuesta inmunológica por un mamífero cuando se co-administran con una vacuna, por ejemplo, vacunas contra la influenza, vacunas contra la malaria, vacunas contra la fiebre amarilla, vacunas contra el cáncer y similares.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 ilustra la vía metabólica normal de HIF-1a durante normoxia.
La figura 2 ¡lustra el incremento de muerte por neutrófilos de S. aureus (cepa Newman) con 50 µ? y 200 µ? de un compuesto descrito en el cuadro VIII versus control (DEMO) a 60 y 90 minutos.
La figura 3 ilustra el mejoramiento de la línea celular de monocítos humanos (U937) contra S. aureus (cepa Newman) en 10 µ? un compuesto descrito en el Cuadro VIII contra muestras no tratadas.
La figura 4 ilustra el por ciento promedio de bacterias sobrevivientes en células U937 tratadas vs. no tratadas después de infección con S. aureus (cepa Newman) después de 1 hora de pretratamiento (negra) o 2 horas (diagonales) de pretratamiento con 10 µ de un compuesto descrito en el cuadro VIII.
La figura 5 ilustra el por ciento promedio de bacterias sobrevivientes en células U937 tratadas vs. no tratadas después de infección con dos cepas de S. aureus, Newman (negra) o S. aureus resistente a meticilina (MRSA) (diagonales), después de 1 hora de pretratamiento con 10 µ? de un compuesto descrito en el cuadro VIII.
La figura 6 ilustra el por ciento promedio de bacterias sobrevivientes en células U397 tratadas vs. no tratadas después de infección con dos cepas de S. aureus, Newman (negra) o MRSA (diagonales) y tratamiento con 10 µ? de un compuesto descrito en el cuadro VIII.
La figura 7 ilustra el por ciento promedio de bacterias sobrevivientes en células U937 tratadas vs. no tratadas después de infección con dos cepas de S. aureus, Newman (barras con diagonales) o MRSA (barras negras), después de tratamiento con 100 mM de mimosina (A), 10 µ? de un compuesto descrito en el cuadro VIII (B), o 2 mg/mL de vancomicina (C) a 2 horas después de la infección.
La figura 8 ilustra el por ciento promedio de bacterias sobrevivientes en células U937 tratadas vs. no tratadas después de infección con S. aureus (Newman) después de no pretratamiento, 1 hora de pretratamiento o 2 horas de pretratamiento con 10 µ? de un compuesto descrito en el cuadro VIII.
La figura 9 ilustra el por ciento promedio de bacterias sobrevivientes en células HaCaT tratadas vs. no tratadas infectadas con dos cepas de S. aureus, Newman (barras con diagonales) o MRSA (barras negras) y pre-tratadas durante 1 hora con DEMO (control), 800 µ? mimosina, 10 µ? un compuesto descrito en el cuadro VIII o 1 pg/mL de vancomicina. Los datos mostrados son 2 horas post-tratamiento.
La figura 10 ilustra el por ciento promedio de bacterias sobrevivientes en células HaCaT tratadas vs. no tratadas infectadas con dos cepas de S. aureus, Newman (barras con diagonales) o MRSA (barras negras), después de pretratamiento con 10 M un compuesto descrito en el cuadro VIII.
La figura 11 representa la regulación ascendente de expresión de fosfoglicerato cinasa (PGK) en fibroblastos embrionarios de murino de tipo silvestre como resultado de tratamiento con un compuesto descrito en el cuadro VIII a dosis de 1 µ? (E), 10 µ? (F) y 50 µ? (G) vs. el control de tipo silvestre (H) y la falta de regulación ascendente de expresión de PGK en células bloqueadas para HIF-1 como resultado de tratamiento con un compuesto descrito en el cuadro VIII a dosis de 1 µ (A), 10 µ? (B) y 50 µ? (C) y control bloqueado para HIF-1 (D). Ambos tipos de células se trataron durante 7 horas.
La figura 12 ilustra la regulación ascendente de expresión de fosfoglicerato cinasa (PGK) en fibroblastos embrionarios de murino de tipo silvestre como resultado de tratamiento con compuesto 1-(3-Clorobencil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona a dosis de 1 µ? (E), 10 µ? (F), vs. control de tipo silvestre (G) y la falta de regulación ascendente de expresión de PGK en células bloqueadas para HIF-1 como resultado de tratamiento con un compuesto descrito en el cuadro VIII a dosis de 1 µ? (A), 10 µ? (B) y 50 µ? (C) y control bloqueado para para HIF-1 (D).
La figura 13 ilustra la regulación ascendente de expresión de fosfoglicerato cinasa (PGK) en fibroblastos embrionarios de murino de tipo silvestre como resultado de tratamiento con compuesto un compuesto descrito en el cuadro VIII a dosis de 1 µ? (E), 10 µ? (F) y 50 µ? (G) vs. control de tipo silvestre (H) y la falta de regulación ascendente de expresión de PGK en células bloqueadas para HIF-1 como resultado de tratamiento con compuesto un compuesto descrito en el cuadro VIII a dosis de 1 M (A), 10 M (B) y 50 M (C) y control bloqueado para para HIF-1 (D).
La figura 14 ilustra la regulación ascendente de expresión de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en fibroblastos embrionarios de murino de tipo silvestre como resultado de tratamiento con compuesto un compuesto descrito en el cuadro VIII a dosis de 1 µ? (E), 10 µ? (F) y 50 µ? (G) vs. control (H) y la falta de regulación ascendente de expresión de VEGF en células bloqueadas para HIF-1 tratadas con un compuesto descrito en el cuadro VIII a dosis de 1 µ? (A), 10 µ? (B) y 50 µ? (C) y control bloqueado para para HIF-1 (D). Ambos tipos de células se trataron durante 7 horas.
La figura 15 ilustra los resultados del ejemplo 1 1 en donde 3 grupos de animales se tratan con cepa Newman sensible a antibiótico para Staphylococcus aureus. Los datos muestran la reducción significativa en el tamaño de las lesiones de la piel (heridas) para los animales en el grupo 1 (círculos sólidos (·)) tratados con 10µ? de un compuesto descrito en el Cuadro VIII contra animales que recibieron bolo de DMSO (cuadros sólidos (¦)). La figura 15, ilustra ratones infectados con cepa Newman de S. aureus seguida por tratamiento con 10 µ? de un compuesto descrito en el cuadro VIII o DEMO (control) a 2 horas después de la infección. Los datos muestran la reducción estadísticamente significativa en el tamaño de lesiones de la piel (heridas) para animales tratados con un compuesto descrito en el cuadro VIII (círculos sólidos (·)) o DEMO (cuadros sólidos (¦)).
La figura 16 también ilustra los resultados del ejemplo 1 1 que muestra la reducción en el tamaño de lesiones de la piel (heridas) para los animales en el grupo 1 (círculos sólidos (·)) tratados con 10µ? de un compuesto descrito en el Cuadro VIII versus animales que no son tratados (triángulos sólidos (A )). La figura 16 ilustra ratones infectados con cepa Newman de S. aureus seguido por tratamiento con 10 µ? de un compuesto descrito en el cuadro VIII o sin tratamiento a 2 horas después de la infección. Los datos muestran la reducción en el tamaño de lesiones de la piel (heridas) para animales tratados con un compuesto descrito en el cuadro VIII (círculos sólidos (·)) o no tratados (triángulos sólidos ( A)).
La figura 17 es un histograma que ilustra los resultados del ejemplo 12 en donde 3 grupos de animales son tratados con cepa Newman de Staphylococcus aureus sensible a antibiótico [ATCC #25904]. Los resultados para el grupo no tratado se grafican bajo (A), los resultados para el grupo no tratado con DEMO se grafican bajo (B) y los resultados para el grupo tratado con 10 M de un compuesto descrito en el cuadro VIII se grafican bajo (C).
La figura 18 también ilustra los resultados del ejemplo 12 en donde el número de unidades formadoras de colonia en el riñon se grafican para los diversos grupos: el grupo no tratado es graficado bajo (A), el grupo tratado con DEMO se gráfica bajo (B) y el grupo tratado con 10 M de un compuesto descrito en el cuadro VIII se gráfica bajo (C).
La figura 19 representa los resultados del ejemplo 13 en donde 2 grupos de animales son tratados con Streptococcus pyogenes NZ131 [cepa M49]. Los datos muestran la reducción en el tamaño de lesiones de la piel (heridas) para animales en el grupo 1 (triángulos sólidos (A )) tratados con 0.5 mg/kg de un compuesto descrito en el cuadro VIII versus animal tratado con control de vehículo (ciclodextrano) (círculos sólidos (·)).
La figura 20 es un histograma que también ilustra los resultados del ejemplo 12 en donde el número de unidades formadoras de colonia para las lesiones de la piel observadas en animales tratados con vehículo control (ciclodextrano) se grafican bajo (A) y los resultados para el grupo tratado con 0.5 mg/kg de un compuesto descrito en el cuadro VIII se grafican bajo (B).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a un número de términos que deben ser definidos para tener los siguientes significados: A lo largo de esta especificación, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprenden," o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", se entenderá que implican la inclusión de una entidad establecida o paso o grupo de entidades o pasos pero no la exclusión de cualquier otra entidad o paso o grupo de entidades o pasos.
Cabe notar que, como se usa en la especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto determine claramente otra cosa. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un vehículo" incluye mezclas de dos o más de dichos vehículos y similares.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia subsecuentemente descrito puede o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en donde el evento o circunstancia ocurre y los casos en donde no ocurre.
Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende un material que es no biológicamente o de otra manera indeseable, es decir, el material se puede administrar a un individuo junto con el compuesto activo pertinente sin causar efectos biológicos clínicamente inaceptables o interactuando de una manera deletérea con cualquiera de los otros componentes de la composición farmacéutica en la cual está contenido. Los intervalos pueden ser expresados aquí como de "aproximadamente" un valor particular, y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando dicho intervalo se expresa, otro aspecto incluye desde un valor particular y/o hasta el otro valor particular. De manera similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente," se entenderá que el valor particular forma otro aspecto. Se entenderá que los puntos finales de cada uno de los intervalos son significativos tanto en relación con el otro punto final, como independientemente del otro punto final.
Un por ciento en peso de un componente, a menos que se indique específicamente lo contrario, se basa en el peso total de la formulación o composición en la cual está incluido el componente.
Por "cantidad efectiva", como se usa en la presente, se entiende "una cantidad de uno o más de los inhibidores de HIF-1 prolil hidroxilasa descritos, efectivos a dosis y durante períodos necesarios para lograr el resultado deseado o terapéutico". Una cantidad efectiva puede variar de conformidad con factores conocidos en la técnica, tales como el estado de enfermedad, edad, sexo y peso del humano o animal que está siendo tratado. Aunque los regímenes de dosis particulares se pueden describir en ejemplos en la presente, un experto en la técnica apreciará que el régimen de dosis puede ser alterado para proveer respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias dosis divididas se pueden administrar diariamente o la dosis puede ser proporcionalmente reducida como se indica por las exigencias de la situación terapéutica. Además, las composiciones de esta descripción pueden ser administradas tan frecuentemente como sea necesario para lograr una cantidad terapéutica.
"Mezcla" o "combinación" como generalmente se usa en la presente significa una combinación física de dos o más componentes diferentes.
"Excipiente" se usa en la presente para incluir cualquier otro compuesto que pueda estar contenido en o combinado con uno o más de los inhibidores descritos que no es un compuesto terapéuticamente o biológicamente activo. Como tal, un excipiente debe ser farmacéuticamente o biológicamente aceptable o relevante (por ejemplo, un excipiente generalmente debe ser no tóxico al sujeto). "Excipiente" incluye un solo compuesto y también se pretende que incluya una pluralidad de excipientes.
Como se usa en la presente, por un "sujeto" se entiende un individuo. Por lo tanto, el "sujeto" puede incluir animales domésticos (v.gr., gatos, perros, etc.), ganado (v.gr., ganado vacuno, caballos, cerdos, ovejas, cabras, etc.), animales de laboratorio (v.gr., ratón, conejo, rata, cobayo, etc.), y aves. "Sujeto" también puede incluir un mamífero, tal como un primate o un humano.
Por "prevenir" u otras formas de la palabra, tales como "previniendo" o "prevención," se entiende detener un evento o característica particular, para estabilizar o retrasar el desarrollo o progresión de un evento o característica particular, o para reducir al mínimo la probabilidad de que ocurra un evento o característica particular. Prevenir no requiere comparación con un control ya que es típicamente más absoluto que, por ejemplo, reducir. Como se usa en la presente, algo podría ser reducido pero no prevenido, pero algo que es reducido también podría ser prevenido. Asimismo, algo podría ser prevenido pero no reducido, pero algo que es prevenido también podría ser reducido. Cabe entender que en donde se usa reducir o prevenir, a menos que se indique específicamente de otra manera, el uso de la otra palabra también se describe de manera expresa.
Por "reducir" u otras formas de la palabra, tales como "reduciendo" o "reducción," se entiende disminuir un evento o característica (v.gr., fuga vascular). Cabe entender que esto es típicamente en relación con algún valor estándar o esperado, en otras palabras es relativo, pero que no siempre es necesario para referirse al valor estándar o relativo.
El término "tratar" u otras formas de la palabra, tales como "tratado" o "tratamiento", se usa aquí para significar que la administración de un compuesto de la presente invención mitiga una enfermedad o un trastorno en un hospedero y/o reduce, inhibe, o elimina una característica o evento particular asociado con un trastorno (v.gr., infección causada por un microorganismo). Por lo tanto, el término "tratamiento" incluye, evitar que un trastorno ocurra en un hospedero, particularmente cuando el hospedero está predispuesto a adquirir la enfermedad, pero aún no se le ha diagnosticado la enfermedad; inhibir el trastorno; y/o aliviar o revertir el trastorno. En cuanto que los métodos de la presente invención están dirigidos para prevenir trastornos, se entiende que el término "prevenir" no requiere que el estado de enfermedad sea completamente impedido. Más bien, como se usa en la presente, el término prevenir se refiere a la capacidad de experto en la técnica para identificar una población que es susceptible a trastornos, de tal manera que la administración de los compuestos de la presente invención puede ocurrir antes del inicio de una enfermedad. El término no implica que el estado de enfermedad sea evitado por completo.
Los intervalos se pueden expresar aquí como de "aproximadamente" un valor particular y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando dicho intervalo se expresa, otro aspecto incluye desde un valor particular y/o hasta el otro valor particular. De manera similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente," se entenderá que el valor particular forma otro aspecto. Se entenderá que los puntos finales de cada uno de los intervalos son significativos tanto en relación con el otro punto final, como independientemente del otro punto final. Cabe entender que hay un número de valores descritos en la presente, y que cada valor también se describe aquí como "aproximadamente" ese valor particular además del valor mismo. Por ejemplo, si el valor "10" se describe, entonces "aproximadamente 10" también se describe. Cabe entender que cuando un valor se describe, entonces "menos que o igual a" el valor, "mayor que o igual al valor", y posibles intervalos entre valores también se describen, como apropiadamente lo entiende el experto en la técnica. Por ejemplo, si el valor "10" se describe, entonces "menor que o igual a 10" así como "mayor que o igual a 10" también se describe. Cabe entender también que a lo largo de la solicitud se proveen datos en un número de formatos diferentes y que estos datos representan puntos finales y puntos de partida y los intervalos para cualquier combinación de esos puntos de datos. Por ejemplo, si un punto de datos particular, "10" y un punto de datos particular, "15" se describen, se entiende que mayor que, mayor que o igual a, menor que, menor que o igual a, e igual a 10 y 15 se consideran descritos así como entre 10 y 15. Cabe entender también que cada unidad entre dos unidades particulares también se describe. También se entiende que cada unidad entre dos unidades particulares también se describen. Por ejemplo, si 10 y 15 se describen, entonces 1 1 , 12, 13 y 14 también se describen. Por "antimicrobiano", se entiende la capacidad para tratar o controlar {v.gr., reducir, prevenir, inhibir, descomponer o eliminar) el crecimiento o supervivencia de microorganismos a cualquier concentración. De manera similar, los términos "antibacteriano", "antiviral" y "antimicótico" respectivamente significan la capacidad para tratar o controlar (v.gr., reducir, prevenir, inhibir, descomponer o eliminar) el crecimiento o supervivencia de bacterias, virus y hongos a cualquier concentración.
El término "anión" es un tipo de ion y se incluyen dentro del significado del término "ion". Un "anión" es cualquier molécula, porción de una molécula molécula (v.gr., zwitterión), agregado de moléculas, complejo molecular, porción o átomo que contiene carga negativa neta o se puede hacer que contenga una carga negativa neta. El término "precursor de anión" se usa en la presente para referirse específicamente a una molécula que puede ser convertida a un anión por medio de una reacción química (v.gr., desprotonación).
El término "catión" es un tipo de ion y se incluyen dentro del significado del término "ion". Un "catión" es cualquier molécula, porción de una molécula (v.gr., zwitterión), agregado de moléculas, complejo molecular, porción o átomo, que contiene una carga positiva neta o que se puede hacer que contenga una carga positiva neta. El término "precursor de catión" se usa aquí para referirse específicamente a una molécula que puede ser convertida a un catión por medio de una reacción química (v.gr., protonación o alquilación).
"Agente quimioterapéutico" se usa en la presente para incluir cualquier otro compuesto farmacéuticamente activo que se puede usar junto con los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa descritos, por ejemplo, fármacos citotóxicos tales como 6-hidroximetilacilfulveno, ciclofosfamida, dacarbazina, carmustina, doxorrubicina y metotrexato. Otros agentes quimioterapéuticos también incluyen fármacos anti-inflamatorios, es decir, compuestos antiinflamatorios no esteroides tales como aspirina.
A menos que se indique lo contrario, una fórmula con enlaces quimicos mostrado sólo como líneas sólidas y no como líneas cuneiformes o discontinuas contempla cada isómero posible, v.gr., cada enantiómero, diastereoisómero y compuesto meso, y una mezcla de isómeros, tales como una mezcla racémica o escalémica.
El factor de transcripción factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1 ) es uno de los reguladores clave de homeostasis de oxígeno. Regula la respuesta fisiológica a niveles de oxígeno bajos (hipoxia) y la fisiopatología de ataque cardiaco, cáncer, accidente vascular cerebral y enfermedad pulmonar crónica. HIF-1 es una proteína heterodimérica que consiste de dos subunidades, HIF-1a y HIF-1 ß. Mientras que HIF-1 ß es constitutivamente expresado, la expresión de HIF-1 a es inducida por concentraciones de oxígeno por debajo de 6%. Heterodímeros de HIF-1 se unen al elemento de respuesta a hipoxia (HRE), una secuencia de consenso 5-RCGTG-3. Varias docenas de genes regulados por HIF-1 han sido identificados hasta ahora, incluyendo genes que codifican para proteínas implicadas en angiogénesis, metabolismo de la energía, eritropoyesis, proliferación y viabilidad celular, remodelación vascular y respuestas vasomotoras. Por lo tanto, la modulación de activación de HIF en células es crítica para prevenir, controlar, curar o de otra manera afectar una amplia gama de enfermedades, estados de enfermedad y condiciones.
El factor de transcripción inducible por hipoxia 1-alfa (HIF-1a) juega un papel central en la adaptación celular a disponibilidad de oxígeno reducido. Bajo estrés hipóxico, HIF-1 a activado compite por homeostasis de oxígeno no sólo manteniendo la producción de energía intracelular mediante la inducción de angiogénesis y glicólisis, sino también limitando el consumo de energía en virtud de la inhibición de proliferación celular y reparación de ADN. En general, HIF-1 a activa sus genes objetivos, entre otros, EPO, VEGF y PGK1 a través de la unión al elemento de respuesta a hipoxia en el promotor de gen (Wang, G.L ef al., J Biol Chem (1993); 268: 21513-21518).
HIF-1a bajo condiciones de salud normales en donde las células tienen un suministro de oxigeno suficiente es fácilmente convertido a una forma degradada por una de varias enzimas 4-prolil hidroxilasa, entre otros, EGLN1 (de aquí en adelante referida como HIFPH2). Como se señaló antes, cuando las células sufren hipoxia, esta transformación enzimática es lenta o completamente detenida y HIF-1a comienza a acumularse en la célula. Cuando ocurre esta acumulación de HIF-1a , la proteína se combina con HIF-1ß para formar el complejo de factor de transcripción activo HIF-1. Este factor de transcripción entonces activa varias vías biológicas que están presentes como respuesta a y un medio para aliviar el estado de hipoxia del cuerpo. Estas respuestas incluyen, entre otras, angiogénicas, eritropoyéticas (EPO), de metabolismo de la glucosa (PGK), alteración de matriz, y capacidad incrementada de fagocitos para responder a patógenos.
La figura 1 resume el metabolismo de HIF-1a durante condiciones de salud normales. Las subunidades HIF a son inestables bajo condiciones normóxicas; las células continuamente sintetizan y degradan estas proteínas. La vida corta de HIF-1a es el subproducto de una familia de prolil hidroxilasas (PH1-3) dependientes de 02- y hierro, cuya acción dirige subunidades HIF-1a para degradación por la vía de ubiquitina-proteasoma en un proceso dependiente de la interacción con proteína supresora de tumor de von Hippel-Lindau (vHL). En ia figura 1 , PDH's representa las prolil hidroxilasas que actúan en presencia de an asparaginil hidroxilasa para hidroxilar prolinas 402 y 564, así como asparaginas 804. Desde este punto, debido a que el HIF-1a hidroxilado también se evita que se asocie con p300-CPB debido a otros factores, la ubiquitina ligasa empieza a metabolizar el HIF- a hidroxilada por la vía de vHL.
En pacientes en donde existe necesidad de estimular esta respuesta, por ejemplo, en pacientes que necesitan oxígeno en el tejido incrementado debido a enfermedad vascular periférica (PVD), la inhibición de las enzimas para HIF1 , por ejemplo, Egl nueve homólogo 1 (HIFPH2), estimularán la respuesta angiogénica propia del cuerpo sin las consecuencias de deficiencia de oxígeno. Además, en enfermedades de isquemia, entre otras, CAD y anemia, la estimulación de adaptación angiogénica, eritropoyética y del metabolismo pueden proveer beneficios terapéuticos. Con la regulación de HIF-1a también se provee un método para incrementar la inmunidad, por ejemplo, al incrementar la capacidad de los fagocitos.
Por lo tanto, existe una necesidad grande de métodos para controlar la actividad de HIF-1a que se puede lograr efectivamente por compuestos que inhiben las enzimas 4-prolil hidroxilasa que degradan HIF-1a. Esta inhibición de enzimas 4-prolil hidroxilasa, entre otros, HIFPH2 (también referido aquí como EGLN1 o PHD2) y HIFPH3 (también referido aquí como EGLN3 o PHD-3) por lo tanto provee un método para incrementar la concentración de HIF-1a en células y por lo tanto provee métodos para tratar una variedad de enfermedades o estados de enfermedad.
En la presente se describen métodos para tratar una o más enfermedades, condiciones, síndromes y similares que son afectadas por el nivel de factores de transcripción inducibles por hipoxia. La regulación de estos factores tanto durante hipoxia como normoxia puede proveer métodos para re-equilibrar o regular una o más vías biológicas asociadas con condiciones anormales, entre otras, invasión del cuerpo por patógenos, entre otros, bacterias, hongos, virus y parásitos, regulación celular anormal, es decir, isquemia por cáncer, y los efectos colaterales causados por vacunación.
Dirección de estabilización de HIF1 en células HIF-1a es dirigido para destrucción por hidroxilación de prolilo, una modificación dependiente de oxígeno que envía señales para reconocimiento por el complejo de ubiquitina ligasa E3 que contiene el supresor de tumor de von Hippel-Lindau (VHL). Tres prolil hidroxilasas anteriormente referidas en la literatura como EGLN1 , EGLN2 y EGLN3 (también conocidas como, han sido identificadas en mamíferos, entre las cuales, EGLN1 (también conocida como HIFPH2 o PHD2), y EGLN3 (también conocida como HIFPH3 o PHD3), son inducibles por hipoxia a sus niveles de ARNm de una forma dependiente de HIF-1a. Los niveles de HIF-1a son controlados por estas prolilo-4-hidroxilasas al hidroxilar los residuos de prolina de HIF-1a Pro-402 y Pro-564 en humanos (Ivan, M. et al., (2001) "HIFa targeted for VHL-mediated destruction by proline hidroxilation: implications for 02 sensing." Science 292, 464-468; Jaakkola, P. et al., (2001) "Targeting of HIF-1a to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by 02-regulated prolyl hidroxilation." Science 292, 468-472; y Masson, N. et al., (2001) "Independent function of two destruction domains in hypoxia-inducible factor-a chains activated by prolyl hidroxilation." EMBO J. 20, 5197-5206). EMBO J. 20, 5197-5206). Bajo condiciones de hipoxia, la actividad de y EGLN1 y EGLN3 es suprimida.
Estimulada por una acumulación de la concentración celular de HIF-1a es la producción de Fosfoglicerato Cinasa (PGK) y el Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF). Se ha mostrado que la estimulación de VEGF induce la formación de neo-vasos funcional en la córnea de los ratones y el flujo sanguíneo incrementado en modelo de perro de enfermedad de arterial coronaria. Los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa de la presente descripción proveen incremento en la expresión de genes inducibles por hipoxia múltiple incluyendo VEGF, GAPDH y eritropoyetina (EPO). Además, los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa de la presente descripción proveen la acumulación incrementada de HIF1-a en el citoplasma y el núcleo. Ratones transgénicos que expresan un HIF-1a constitutivamente activo en la piel tienen vascularización dérmica incrementada y tuvieron un incremento de 13 veces en los niveles de VEGF.
Heridas Heridas crónicas, no cicatrizantes son una causa principal de morbidez prolongada en la población humana de edad avanzada. Este es especialmente el caso en pacientes que permanecen en cama o diabéticos que desarrollan úlceras de la piel severas no cicatrizantes. En muchos de estos casos, la demora en cicatrización es un resultado del suministro de sangre inadecuado ya sea como resultado de presión continua o de bloqueo vascular. La circulación capilar deficiente debido a aterosclerosis de arteria pequeña o estasis venosa contribuye a la falla para reparar tejido dañado. Dichos tejidos a menudo son infectados con microorganismos que proliferan sin desafío por el sistema de defensa innato del cuerpo que requiere tejido bien vascularizado para eliminar de manera efectiva los organismos patógenos. Como resultado, la mayoría de los centros de intervención terapéuticos restauran el flujo sanguíneo a tejidos isquémicos, permitiendo así el acceso de nutrientes y factores inmunológicos al sitio de la herida.
La presente descripción se refiere a métodos para tratar heridas y promover cicatrización de heridas en un sujeto que comprende, administrar al sujeto que necesita tratamiento una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos descritos.
La presente descripción se refiere al uso de uno o más de los compuestos descritos para usarse en la fabricación de un medicamento para tratar heridas y promover cicatrización de heridas.
Compuestos antimicrobianos El factor de transcripción de respuesta a hipoxia HIF-1a es esencial para la regulación de inflamación in vivo. Como tal, se ha descubierto (Peyssonnaux C. et al, "HIF-1a expression regulates the bactericidal capacity of phagocytes" J. Clinical Investigation 115(7), pp 1808-1815 (2005)) que la infección bacteriana induce la expresión de HIF-1a en células mieloides, incluso bajo condiciones normóxicas, y que HIF-1a regula la generación de efectores moleculares críticos de defensa inmunológica incluyendo proteasas de granulo, péptidos antimicrobianos, óxido nítrico y el FNT-a. La infección bacteriana induce un subconjunto de genes objetivos de HIF-1a específicamente relacionados con muerte microbiana, demostrando así que HIF-1a tiene una función esencial en inmunidad innata distinta de la respuesta hipóxica. Por lo tanto, la función de HIF-1a es crítica para actividad bactericida de células mieloides y la capacidad del hospedero para limitar la diseminación sistémica de infección de un foco de tejido inicial. La actividad incrementada de la vía de HIF-1a a través de deleción de vHL soporta la producción de células mieloides de factores de defensa y mejora la capacidad bactericida. Los compuestos descritos inducen actividad de HIF-1a y también pueden incrementar la muerte bacteriana y la producción de NO de una manera específica de HIF-1a. Estos descubrimientos proveen métodos para incrementar las respuestas inmunológicas innatas a infección bacteriana, por ejemplo, bacteriana.
Sin desear estar limitado por la teoría, los compuestos descritos pueden incrementar la estabilización de proteína HIF-1 al actuar directamente o indirectamente sobre uno o más procesos celulares que actúan para desestabilizar o metabolizar componentes celulares que estabilizan la presencia de proteína HIF-1 , protegerla de inhibición, o incrementar la actividad de la proteína. Alternativamente, los compuestos descritos pueden incrementar la actividad de proteína HIF-1 al inhibir o de otra manera bloquear la actividad de compuestos que inhiben la actividad de proteína HIF-1. Como tal, en la presente se describe un método para mejorar el tratamiento de infecciones microbianas al administrar una sustancia que incrementa la actividad de nivel de por lo menos una proteína HIF-1 en un sujeto que padece de la infección microbiana o un riesgo incrementado de infección microbiana.
En un aspecto, en la presente se describen métodos para modular la actividad de por lo menos una proteína HIF-1. Como tales, los métodos descritos comprenden poner en contacto por lo menos una proteína HIF-1 o proteína de interacción con HIF-1 con uno o más de los compuestos descritos que modulan la actividad de la proteína HIF-1 , o causando contacto entre la proteína y la sustancia. En la modalidad, el contacto se logra in vitro. En otra modalidad, el contacto se logra in vivo. En una modalidad adicional, el contacto se logra ex vivo.
En otro aspecto, en la presente se describe un método para tratar a un sujeto infectado o en riesgo de infección por un agente microbiano que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos descritos. En una modalidad, el compuesto incrementa la cantidad o actividad de HIF-1. En otra modalidad, el agente microbiano es un patógeno. Iteraciones de esta modalidad relacionadas con patógenos incluyen, bacterias, hongos, protozoarios, virus, levaduras y similares. Una iteración adicional de este aspecto se refiere a un método para tratar a un sujeto infectado por o en riesgo de infección por un agente microbiano que comprende incrementar la actividad aniquiladora de patógenos microbianos de las células inmunes del sujeto.
Un método para incrementar la estabilización de HIF-1 es inhibir la actividad de enzimas 4-prolil hidroxilasa que empiezan la descomposición celular de HIF-1a previniendo así que HIF-1a se combine con HIF-1 ß para formar HIF-1. Como tal, en la presente se describen métodos para incrementar la respuesta celular a estado de enfermedad tal como infección, es decir, presencia de un patógeno tal como una bacteria, un virus, un parásito, una levadura, un hongo y similares al incrementar la fagocitosis. También en la presente se describen métodos para tratar cáncer al incrementar la respuesta inmunológica celular, por ejemplo, al estabilizar HIF-1 , incrementando así la capacidad del cuerpo para reducir el tamaño del tumor. Además en la presente se describen métodos para tratar enfermedades en donde una respuesta inmunológica puede ser estimulada por vacunación.
La siguiente jerarquía química se usa a lo largo de la especificación para describir y habilitar el alcance de la presente descripción y para señalar particularmente y reivindicar de manera distintiva las unidades que comprenden los compuestos de la presente descripción, sin embargo, a menos que se defina específicamente de otra manera, los términos usados en la presente son los mismos que los de un experto en la técnica. El término "hidrocarbilo" representa cualquier unidad a base de átomo de carbono (molécula orgánica), dichas unidades opcionalmente conteniendo uno o más grupos funcionales orgánicos, incluyendo sales que comprenden átomo inorgánico, entre otros, sales de carboxilato, sales de amonio cuaternario. Dentro del significado amplio del término "hidrocarbilo" están clases "hidrocarbilo acíclico" e "hidrocarbilo cíclico", dichos términos se usan para dividir unidades de hidrocarbilo en clases cíclicas y no cíclicas.
En lo que se refiere a las siguientes definiciones, unidades "hidrocarbilo cíclico" pueden comprender sólo átomos de carbono en el anillo (anillos carbocíclico y de arilo) o pueden comprender uno o más heteroátomos en el anillo (heterocíclico y heteroarilo). Para anillos "carbocíclico", el número de átomos de carbono más bajo en un anillo son 3 átomos de carbono; ciclopropilo. Para anillos de "arilo", el número de átomos de carbono más bajo en un anillo son 6 átomos de carbono; fenilo. Para anillos "heterocíclicos" el número de átomos de carbono más bajo en un anillo es 1 átomo de carbono; diazirinilo. El óxido de etileno comprende 2 átomos de carbono y es un heterociclo de C2. Para anillos de "heteroarilo", el número de átomos de carbono más bajo en un anillo es 1 átomo de carbono; 1 ,2,3,4-tetrazolilo. La siguiente es una descripción no limitante de los términos "hidrocarbilo acíclico" e "hidrocarbilo cíclico" como se usa en la presente.
A. Hidrocarbilo acíclico sustituido y no sustituido: Para los propósitos de la presente descripción, el término "hidrocarbilo acíclico sustituido y no sustituido" abarca 3 categorías de unidades: 1) alquilo lineal o ramificado, ejemplos no limitantes del cual incluyen, metilo (C-i), etilo (C2), n-propilo (C3), /'so-propilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C ), /so-butilo (C4), tert-butilo (C4), y similares; alquilo lineal o ramificado sustituido, ejemplos no limitantes del cual incluyen, hidroximetilo (Ci), clorometilo (C-i), trifluorometilo (Ci), aminometilo (Ci), 1-cloroetilo (C2), 2-hidroxietilo (C2), 1 ,2-difluoroetilo (C2), 3-carboxipropilo (C3), y similares. 2) alquenilo lineal o ramificado, ejemplos no limitantes del cual incluyen, etenilo (C2), 3-propenilo (C3), 1-propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C3), buten-4-ilo (C4) y similares; alquenilo lineal o ramificado sustituido, ejemplos no limitantes del cual incluyen, 2-cloroetenilo (también 2-clorovinilo) (C2), 4-hidroxibuten-1-ilo (C4), 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (C9), 7-hidroxi-7-metiloct-3,5-dien-2-ilo (C9) y similares. 3) alquinilo lineal o ramificado, ejemplos no limitantes del cual incluyen, etinilo (C2), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1-ilo (C3), y 2-metil-hex-4-in-1-ilo (C7); alquinilo lineal o ramificado sustituido, ejemplos no limitantes del cual incluyen, 5-hidroxi-5-metilhex-3-inilo (C7), 6-hidrox¡-6-metilhept-3-in-2-ilo (C8), 5-hidroxi-5-etilhept-3-inilo (Cg) y similares.
B. Hidrocarbilo cíclico sustituido y no sustituido: Para los propósitos de la presente descripción el término "hidrocarbilo cíclico sustituido y no sustituido" abarca 5 categorías de unidades: 1 ) El término "carbocíclico" se define aquí como "abarcando anillos que comprenden de 3 a 20 átomos de carbono, en donde los átomos que comprenden dichos anillos están limitados a átomos de carbono, y además cada anillo puede ser independientemente sustituido con una o más porciones capaces de reemplazar uno o más átomos de hidrógeno." Los siguientes son ejemplos no limitantes de "anillos carbocíclicos sustituidos y no sustituidos" que abarcan las siguientes categorías de unidades: i) anillos carbocíclicos que tienen un solo anillo de hidrocarburo sustituido o no sustituido, ejemplos no limitantes del cual incluyen, ciclopropilo (C3), 2-metil-ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), 2,3-dihidroxiciclobutilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclopentadienilo (C5), ciclohexilo (C&), ciclohexenilo (C6), cicloheptilo (C7), ciclooctanilo (Ce), 2,5-dimetilciclopentilo (C5), 3,5-diclorociclohexilo (C6), 4-hidroxiciclohexilo (C6), y 3,3,5-trimetilciclohex-1-ilo (Ce). ii) anillos carbocíclicos que tienen dos o más anillos de hidrocarburo fusionados sustituidos o no sustituidos, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen, octahidropentalenilo (Ce), octahidro-1 H-indenilo (Cg), 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-3H-inden-4-ilo (C9), decalinilo (C10), decahidroazulenilo (C10). ¡ii) anillos carbocíclicos que son anillos de hidrocarburo bicíclicos sustituidos o no sustituidos, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen, biciclo-[2.1 .1]hexanilo, biciclo[2.2.1 ]heptanilo, biciclo[3.1.1]heptanilo, 1 ,3-dimetil[2.2.1]heptan-2-ilo, biciclo[2.2.2]octanilo y biciclo[3.3.3]undecanilo. 2) El término "arilo" se define aquí como "unidades que abarcan por lo menos un anillo de fenilo o naftilo y en donde no hay anillos de heteroarilo o heterocíclico fusionados al fenilo o naftilo y además cada anillo puede ser independientemente sustituido con una o más porciones capaces de reemplazar uno o más átomos de hidrógeno." Los siguientes son ejemplos no limitantes de "anillos de arilo sustituido y no sustituido" que abarcan las siguientes categorías de unidades: i) anillos de arilo sustituido y no sustituido de Ce o Ci0; anillos de fenilo y naftilo ya sea sustituido o no sustituido, ejemplos no limitantes del cual incluyen, fenilo (C6), naftilen-1 -ilo (Cío), naftilen-2-ilo (C-io), 4-fluorofenilo (Ce), 2-hidroxifenilo (C6), 3-metilfenilo (C6), 2-amino-4-fluorofenilo (C6), 2-(N,/V-dietilamino)fenilo (C6), 2-cianofenilo (C6), 2,6-di-tert-butilfenilo (C6), 3-metoxifenilo (Ce), 8-hidroxinaftilen-2-ilo (Cío), 4,5-dimetoxinaftilen-1-ilo (Cío), y 6-ciano-naftilen-1-¡lo (C-io). ii) anillos de arilo de e o Cío fusionados con 1 ó 2 ejemplos no limitantes de anillos saturados de los cuales incluyen, biciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trienilo (C8), e indanilo (Cg). 3) El término "heterocíclico" y/o "heterociclo" se definen aquí como "unidades que comprenden uno o más anillos que tienen de 3 a 20 átomos en donde por lo menos un átomo en por lo menos un anillo es un heteroátomo escogido de nitrógeno (N), oxígeno (O), o azufre (S), o mezclas de N, O y S, y en donde además el anillo que comprende el heteroátomo también no es un anillo aromático". Los siguientes son ejemplos no limitantes de "anillos heterocíclicos sustituidos y no sustituidos" que abarcan las siguientes categorías de unidades: i) unidades heterocíclicas que tienen un solo anillo que contiene uno o más heteroátomos, ejemplos no limitantes del cual incluyen, diazirinilo (Ci), aziridinilo (C2), urazolilo (C2), azetidinilo (C3), pirazolidinilo (C3), imidazolidinilo (C3), oxazolidinilo (C3), isoxazolinilo (C3), tiazolidinilo (C3), isotiazolinilo (C3), oxatiazolidinonilo (C3), oxazolidinonilo (C3), hidantoinilo (C3), tetrahidrofuranilo (C4), pirrolidinilo (C4), morfolinilo (C4), piperazinilo (C4), piperidinilo (C4), dihidropiranilo (C5), tetrahidropiranilo (C5), piperidin-2-onilo (valerolactama) (C5), 2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-azepinilo (?e), 2,3-dihidro-1H-indol (C8), y 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina (C9). ii) unidades heterocíclicas que tienen 2 o más anillos, uno de los cuales es un anillo heterocíclico, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen hexahidro-1 H-pirrolizinilo (C7), 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 H-benzo[d]imidazolilo (C7), 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1 H-indolilo (C8), 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo (C9), y decahidro-1 H-cicloocta[b]pirrolilo (Cío). 4) El término "heteroarilo" se define aquí como "abarcando uno o más anillos que comprenden de 5 a 20 átomos en donde por lo menos un átomo en por lo menos un anillo es un heteroátomo escogido de nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S), o mezclas de N, O y S, y en donde además por lo menos uno de los anillos que comprenden un heteroátomo es un anillo aromático". Los siguientes son ejemplos no limitantes de "anillos heterocíclicos sustituidos y no sustituidos" que abarcan las siguientes categorías de unidades: i) anillos de heteroarilo que contienen un solo anillo, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen, 1 ,2,3,4-tetrazolilo (C-i), [1 ,2,3]triazolilo (C2), [1 ,2,4]triazolilo (C2), triazinilo (C3), tiazolilo (C3), 1 H-imidazolilo (C3), oxazolilo (C3), isoxazolilo (C3), isotiazolilo (C3), furanilo (C4), tiofenilo (C4), pirimidinilo (C4), 2-fenilpirimidinilo (C4), piridinilo (C5), 3-metilpiridinilo (C5) y 4-dimetilaminopiridinilo (C5). ii) anillos de heteroarilo que contienen 2 o más anillos fusionados, uno de los cuales es un anillo de heteroarilo, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen: 7H-purinilo (C5), 9H-purinilo (C5), 6-amino-9H-purinilo (C5), 5/-/-pirrolo[3,2-d]pirimidinilo (C6), 7/-/-pirrolo[2,3-c ]pinmidinilo (C6), pir¡do[2,3-Gf]pirimidinilo (C7), 2-fenilbenzo[d]tiazolilo (C7), 1 /- -indolilo (C8), 4,5,6,7-tetrahidro-1-/-/-indolilo (C8), quinoxalinilo (C8), 5-metilquinoxalinilo (C8), quinazolinilo (C8), quinolinilo (C9), 8-hidroxi-quinolinilo (Cg), and isoquinolinilo (C9). 5) unidades hidrocarbilo cíclicas adjuntas de C1-C6 (ya sean unidades carbocíclicas, unidades arilo de C6 o C10, unidades heterocíclicas o unidades heteroarilo) que están conectadas a otra porción, unidad o núcleo de la molécula por medio de una unidad alquileno de Ci-C6. Ejemplos no limitantes de unidades hidrocarbilo cíclico adjuntas incluyen bencilo C (C6) que tiene la fórmula: en donde Ra es opcionalmente una o más sustituciones para hidrógeno independientemente escogidas. Ejemplos adicionales incluyen otras unidades arilo, entre otros, (2-hidroxifenil)hexilo C6-(C6)¡ naftalen-2-ilmetilo d-(Cio), 4-fluorobencilo Ci-(C6), 2-(3-hidroxi-fenil)etilo C2-(C6), así como unidades alquilencarbociclicas de C3-C10 sustituido y sustituido, por ejemplo, ciclopropilmetilo Ci-(C3), ciclopentiletilo C2-(C5), ciciohexilmetilo C-p (Ce);. incluidas dentro de esta categoría son las unidades alquilen-heteroarilo de Ci-C 0 sustituido y no sustituido, por ejemplo una unidad 2-picolilo Ci-(Ce) que tiene la fórmula: en donde Ra es el mismo que se definió antes. Además, unidades hidrocarbilo cíclico de C1-C12 adjuntas incluyen unidades alquilenheterocíclicas de CrC10 y unidades alquilen-heteroarilo, ejemplos no limitantes de las cuales incluyen, aziridinilmetilo C (C2) y oxazol-2-ilmetilo d-(C3).
Para los propósitos de la presente descripción, los anillos carbocíclicos son de C3 a C2o; los anillos de arilo son C6 o Ci0; los anillos de heterocíclico son de C-i a Cg; y los anillos de heteroarilo son de Ci a C9.
Para los propósitos de la presente descripción, y para proveer consistencia en definir la presente descripción, las unidades anillo fusionado, así como anillos espirocíclicos, anillos bicíclicos y similares, que comprende un solo heteroátomo se caracterizará y referidos aquí como siendo abarcados por la familia cíclica correspondiente al anillo que contiene heteroátomo, aunque el experto en la técnica puede tener caracterizaciones alternativas. Por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina que tiene la fórmula: es, para los propósitos de la presente descripción, considerado una unidad heterocíclico. 6,7-Dihidro-5H-ciclopentapirimidina que tiene la fórmula: es, para los propósitos de la presente descripción, considerada una unidad heteroarilo. Cuando una unidad anillo fusionado contiene heteroátomos tanto en anillo saturado (anillo heterocíclico) como un anillo de arilo (anillo de heteroarilo), el anillo de arilo predominará y determina el tipo de categoría a la cual el anillo es asignado aquí para los propósitos de describir la descripción. Por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-[1 ,8]naftiridina que tiene la fórmula: es, para los propósitos de la presente descripción, considerada una unidad heteroarilo.
El término "sustituido" se usa a lo largo de la especificación. El término "sustituido" se aplica a las unidades descritas aquí como "unidad o porción sustituida es una unidad o porción hidrocarbilo, ya sea acíclico o cíclico, que tiene uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por un sustituyente o varios sustituyentes como se define aquí más adelante". Las unidades, cuando sustituyen a los átomos de hidrógeno, son capaces de remplazar un átomo de hidrógeno, dos átomos de hidrógeno o tres átomos de hidrógeno de una porción hidrocarbilo en un tiempo. Además, estos sustituyentes pueden reemplazar dos átomos de hidrógeno en dos carbonos adyacentes para formar el sustituyente, nueva porción o unidad. Por ejemplo, una unidad sustituida que requiere reemplazo de un solo átomo de hidrógeno incluye halógeno, hidroxilo y similares. Un reemplazo de dos átomos de hidrógeno incluye carbonilo, oximino y similares. Un reemplazo de dos átomos de hidrógeno de átomos de carbono adyacentes incluye epoxi y similares. El reemplazo de tres hidrógenos incluye ciano y similares. El término sustituido se usa a lo largo de la presente especificación para indicar que una porción hidrocarbilo, entre otros, anillo aromático, cadena de alquilo; puede tener uno o más de los átomos de hidrógeno reemplazados por un sustituyente. Cuando una porción se describe como "sustituida" cualquier número de los átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados. Por ejemplo, 4-hidroxifenilo es un "anillo carbocíclico aromático sustituido (anillo de arilo)", (N,N-dimetil-5-amino)octanilo es una "unidad alquilo lineal de C8 sustituido, 3-guanidinopropilo es una "unidad alquilo lineal de C3 sustituido" y 2-carboxipiridinilo es una "unidad de heteroarilo sustituido".
Los siguientes son ejemplos no limitantes de unidades que pueden sustituir átomos de hidrógeno en una unidad carbocíclica, arilo, heterocíclica o heteroarilo: i) alquilo lineal de Ci-C-i2> ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; por ejemplo, metilo (C-i), clorometilo (C-i), trifluorometilo (C1), aminometilo (C1), etilo (C2), hidroximetilo 1-cloroetilo (C2), 2-hidroxietilo (C2), 1 ,2-difluoroetilo (C2), n-propilo (C3), /so-propilo (C3), 3-carboxipropilo (C3), ciclopropilo (C3), 2-metil-ciclopropilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4), fer-butilo (C4), ciclobutilo (C4), 2,3-dihidroxiciclobutilo (C4), pentilo (C5), ciclopentilo (C5), hexilo (C6), y ciclohexilo (C6), y similares; ii) alquenilo lineal de C2-C12 ramificado de C3-C12 , o cíclico de C3-Ci2 sustituido o no sustituido; por ejemplo, etenilo (C2), 2-cloroetenilo (también 2-clorovinilo) (C2), 3-propenilo (C3), 1-propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C3), buten-4-ilo (C4), 4-hidroxibuten-1-ilo (C ), ciclobutenilo (C4), ciclopentenilo (C5), ciclopentadienilo (C5), ciclohexenil (Ce), 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (Cg), y 7-hidrox¡-7-metiloct-3,5-dien-2-ilo (C9), y similares; iii) alquinilo lineal de C2-C12 o ramificado de C3-C12 sustituido o no sustituido; por ejemplo, etinilo (C2), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1-ilo (C3), 2-metil-hex-4-in-1-ilo (C7); 5-hidroxi-5-metilhex-3-inilo (C7), 6-hidroxi-6-metilhept-3-in-2-ilo (Ce), 5-hidroxi-5-etilhept-3-inilo (C9) y similares; iv) arilo de C6 o C10 sustituido o no sustituido; por ejemplo, fenilo, 2-clorofenilo, 3-hidroxifenilo, 4-nitrofenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 3,5-dinitrofenilo, 8-hidroxinaft-1-ilo, 6-sulfonilnaft-2-ilo y similares; v) heterocíclico de C1-C9 sustituido o no sustituido; por ejemplo, como se define adicionalmente aquí; vi) heteroarilo de d-Cn sustituido o no sustituido; por ejemplo, como se define adicionalmente aquí; vii) halógeno; por ejemplo, fluoro, cloro, bromo y yodo; viii) -[C(R23a)(R23b)]xOR10; R10 se escoge de: a) -H; b) alquilo lineal de C1-C12 , ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; c) arilo o alquilenarilo sustituido o no sustituido de C o C10; d) heterocíclico sustituido o no sustituido de C1-C9; e) heteroarilo sustituido o no sustituido de C Cn ; ix) -[C(R23a)(R23b)]xN(R1 1a)(R1 b); pi la y pi ib se esc0gen ca(ja uno independientemente de: a) -H; b) -OR12; R12 es hidrógeno o alquilo lineal de C C4; c) alquilo lineal de C1-C12 , ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; d) arilo sustituido o no sustituido de C6 o C10; e) heterocíclico sustituido o no sustituido de C1-C9; f) heteroarilo sustituido o no sustituido de C-i-Cn ; o g) R11a y R1 b se pueden tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos escogido de oxígeno, nitrógeno y azufre; x) x) -[C(R23a)(R23b)]xC(O)R13; R13 es: a) alquilo lineal de C-1-C12 , ramificado de C3-C 2 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; b) -OR14; R14 es hidrógeno.alquilo lineal de C1-C4 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido de C6 o C10 , heterocíclico sustituido o no sustituido de C Cg, heteroarilo sustituido o no sustituido de C Cn ; c) -N(R15a)(R15b); R15a y R15b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal de C1-C12 , ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido de C6 o C-m , heterocíclico sustituido o no sustituido de C Cg , heteroarilo sustituido o no sustituido de C-i-C-n ; o R15a y R15b se pueden tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos escogidos de oxígeno, nitrógeno y azufre; xi) -[C(R23a)(R23b)]xOC(0)R16; R16 es: a) alquilo lineal de Ci-C 2, ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; b) -N(R17a)(R17b); R17a y R17b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal de CrC12 , ramificado de C3-Ci2, o cíclico de C3-Ci2 sustituido o no sustituido; arilo de Ce o C10 sustituido o no sustituido; heterocíclico de C^Cg sustituido o no sustituido; heterorilo de C-i-C-n sustituido o no sustituido; o R17a y R17b se pueden tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos escogidos de oxígeno, nitrógeno y azufre; xii) -[C(R23a)(R23b)]xNR18C(0)R19; R18 es: a) -H; o b) alquilo lineal de CI-C1, ramificado de C3-C4 o cíclico de C3-C4 sustituido o no sustituido; R19 es: a) alquilo lineal de C1-C12, ramificado de C3-C-|2 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; b) -N(R20a)(R20 ); R20a y R 0b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal de C C12 , ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido de C6 o C-|0 ; heterocíclico sustituido o no sustituido de C1-C9 ; heteroarilo sustituido o no sustituido de C C ; o R20a y R20b se pueden tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos escogidos de oxígeno, nitrógeno y azufre; xiii) -[C(R23a)(R23b)]xCN; xiv) -[C(R23a)(R23b)]xN02; xv) -[C(R23a)(R23b)]xR21; R21 es alquilo lineal de C1-C1 , ramificado de C3-C10 o cíclico de C3-C 0 sustituido por de 1 a 21 átomos de halógeno escogido de -F, -Cl, -Br, o -l; xvi) -[C(R23a)(R23b)]xS02R22; R22 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo lineal de C1-C4 o ramificado de C3-C4 sustituido o no sustituido; arilo de C6, C10, o C14 sustituido o no sustituido; alquilenarilo de C7-C15; heterocíclico sustituido o no sustituido de C1-C9; o heteroarilo sustituido o no sustituido de C1-C11 ; R23a y R23b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de CrC4; y el subíndice x es un entero de 0 a 5.
Los compuestos descritos aquí incluyen todas las formas de sal, por ejemplo, sales de grupos básicos, entre otros, aminas, así como sales de grupos ácidos, entre otros, ácidos carboxílicos. Los siguientes son ejemplos no limitantes de aniones que pueden formar sales con grupos básicos: cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, formiato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartrato, fumarato, citrato y similares. Los siguientes son ejemplos limitantes de cationes que pueden formar sales de grupos ácidos: sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, bismuto, y similares.
Para los propósitos de la presente descripción los términos "compuesto," "análogo" y "composición de materia" se usan igualmente unos por otros e incluyen todas las formas enantioméricas, formas diastereoméricas, sales y similares, y los términos "compuesto," "análogo" y "composición de materia".
Inhibidores de HIF-1a Prolil hidroxilasa Los compuestos descritos tienen las siguientes fórmulas: en donde L se escoge de CH2 o S02, proveyendo así bencilo N- sustituido o sulfonilarilo-3-hidroxipiridin-2-(1 H)-onas N-sustituidos. Y, R1 y R2 se definen adicionalmente aquí más adelante.
En la presente se desciben bencilo N-sustituido y sulfonilarilo-4-aminometilen-3-hidroxipiridin-2-(1 H)-onas N-sustituidas que son inhibidores de HIF-1 prolil hidroxilasa que tienen la fórmula: en donde R1 y R2 se definen adicionalmente aquí más adelante.
Piperizin-1-carboxilatos de alquilo Una categoría de estos compuestos se refiere a 4-{[(1-/V-(cloro-o fluoro-sustituido)-benc¡l]- 3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il)metil}piperazin-1-carboxilatos de alquilo lineal o ramificado de C C4 que tienen la fórmula: en donde Z es un grupo fenilo que es sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno que se escogen de cloro y fluoro, y R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo de piperazina que es sustituido con unidad alquilcarboxi en donde R4 se escoge de alquilo lineal de C1-C4 o alquilo ramificado de C3-C4, por ejemplo, 4[1-(4clorobenc¡l)-3-hidroxi-2-oxo1 ,2-dihidropiridin-4-il]metilpiperazin-1-carboxilato de ter-butilo que tiene la fórmula: Un aspecto de unidades R4 se refiere a compuestos en donde R4 es ter-butilo (C4). Otro aspecto de unidades R4 se refiere a compuestos en donde R4 es metilo (C1). Un aspecto adicional de unidades R4 se refiere a compuestos en donde R4 es etilo (C2). Un aspecto adicional de unidades R se refiere a compuestos en donde R4 se escoge de n-propilo (C3), iso-propilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4) e iso-butilo (C4). R4 no es hidrógeno, por lo tanto, una unidad carboxilato que tiene la fórmula: -CO2H es expresamente excluida de esta categoría, pero puede ser incluida en otras categorías como se describe aquí más adelante.
Z es fenilo sustituido con de 1 a 5 halógenos escogidos de flúor y cloro. Un aspecto de unidades Z se refiere a compuestos en donde Z es 4-clorofenilo. Otro aspecto de unidades Z se refiere a compuestos en donde Z se escoge de 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo o 4-fluorofenilo. Un aspecto adicional de unidades Z se refiere a compuestos en donde Z se escoge de 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo y 2,6-diclorofenilo.
Los siguientes son ejemplos no limitantes de compuestos de conformidad a esta categoría: 4-{[1-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de metilo que tiene la fórmula: 4-{[1-(3-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de metilo que tiene la fórmula: 4-{[1-(2-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de metilo que tiene la fórmula: 4-{[1-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de etilo que tiene la fórmula: 4-{[1-(3-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}- piperazin-1-carboxilato de etilo que tiene la fórmula: 4-{[1-(2-clorobenc¡l)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de etilo que tiene la fórmula: 4-{[1-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-p¡perazin-1-carboxilato de ter-butilo que tiene la fórmula: 4-{[1-(3-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de ter-butilo que tiene la fórmula: 4-{[1-(2-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de ter-butilo que tiene la fórmula: 4-{[1 -(4-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de metilo que tiene la fórmula: 4-{[1-(3-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihiclropiriclin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de metilo que tiene la fórmula: 4-{[1 -(2-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de metilo que tiene la fórmula: 4-{[1 -(4-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de etilo que tiene la fórmula: 4-{[1-(3-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de etilo que tiene la fórmula: 4-{[1-(2-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de etilo que tiene la fórmula: 4-{[1-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ter-butilo que tiene la fórmula: 4-{[1 -(3-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de ter-butilo que tiene la fórmula: 4-{[1-(2-fluorobencil)-3-hidrox¡-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1-carboxilato de ter-butilo que tiene la fórmula: Otra categoría de compuestos relacionados con /V-bencilo no sustituido-4-aminometil-3-hidroxipiridin-2-(1H)-onas, en donde Z es un grupo fenilo no sustituido, que tiene la fórmula: en donde R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo heterociclico o de heteroarilo sustituido o no sustituido.
Un primer aspecto de esta categoría se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: en donde R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico o de heteroarilo sustituido o no sustituido representado por el anillo A que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y de 1 a 7 heteroatomos, y R200 representa de 0 a 40 sustituciones del hidrógeno. El subíndice w es un entero de 0 a 40. Ejemplos no limitantes de anillos incluyen diazirinilo (Ci), 1 ,2,3,4-tetrazolilo (d), aziridinilo (C2), urazolilo (C2), [1 ,2,3]triazolilo (C2), [1 ,2,4]triazolilo (C2), azetidinilo (C3), pirazolidinilo (C3), imidazolidinilo (C3), oxazolidinilo (C3), isoxazolinilo (C3), ¡soxazolilo (C3), tiazolidinilo (C3), isotiazolilo (C3), isotiazolinilo (C3), oxatiazolidinonilo (C3), oxazolidinonilo (C3), hidantoinilo (C3), 1H-imidazolilo (C3), pirrolidinilo (C4), morfolinilo (C4), piperazinilo (C4), piperidinilo (C ), piperidin-2-onilo (valerolactama) (C5), 7H-purinilo (C5), 9/-/-purinilo (C5), 6-amino-9/-/-purinilo (C5), 2,3,4,5-tetrahidro-l /-/-azepinilo (C6), 5H-pirrolo[3,2-c Jpirim¡dinilo (Ce), 7H-pirrolo[2,3-cT|pinm¡dinilo (C6), y1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (C9).
Cada unidad R200 se escoge independientemente de: i) alquilo lineal de C Ci2 , ramificado de C3-C 2 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; por ejemplo, metilo (Ci), (Ci), clorometilo (CÍ), trifluorometilo (Ci), aminometilo (Ci), etilo (C2), hidroximetiol 1-cloroetilo (C2), 2-hidroxietilo (C2), 1 ,2-difluoroetilo (C2), n-propilo (C3), /'so-propilo (C3), 3-carboxipropilo (C3), ciclopropilo (C3), 2-metil-ciclopropilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /'so-butilo (C4), fer-butil (C4), ciclobutilo (C4), 2,3-dihidroxiciclobutilo (C4), pentilo (C5), ciclopentilo (C5), hexilo (C6), y ciclohexilo (Ce), y similares; ii) alquenilo lineal de C2-Ci2 ramificado de C3-C 2 , o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; por ejemplo, etenilo (C2), 2-cloroetenilo (también 2-clorovinilo) (C2), 3-propenilo (C3), 1-propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C3), buten-4-ilo (C4), 4-hidroxibuten-1-ilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentenilo (C5), ciclopentadienilo (C5), ciclohexenil (C6), 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (C9), y 7-hidroxi-7-metiloct-3,5-dien-2-ilo (Cg), y similares; iii) alquinilo lineal de C1-C12 o ramificado de C3-Ci2 sustituido o no sustituido; por ejemplo, etinilo (C2), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1-ilo (C3), 2-metil-hex-4-in-1-ilo (C7); 5-hidroxi-5-metilhex-3-inilo (C7), 6-hidroxi-6-metilhept-3-in-2-ilo (C8), 5-hidroxi-5-etilhept-3-inilo (C9) y similares; iv) arilo de C6 o C10 sustituido o no sustituido; por ejemplo, fenilo (C6), naftilen-1-ilo (C10), naftilen-2-ilo (C10), 4-fluorofenilo (C6), 2-hidroxifenilo (C6), 3-metilfenilo (C6), 2-amino-4-fluorofenilo (C6), 2-(N,N-dietilamino)fenilo (C6), 2-cianofenilo (C6), 2,6-di-fer-butilfenilo (C6), 3-metoxifenilo (C6), 8-hidroxinaftilen-2-ilo (C10), 4,5-dimetox¡naftilen-1-ilo (C10), 6- ciano-naftilen-1-ilo (Cío), y similares; v) heterocíclico de C1-C9 sustituido o no sustituid; por ejemplo, diazirinilo (C1), aziridinilo (C2), urazolilo (C2), azetidinilo (C3), pirazolidinilo (C3), imidazolidinilo (C3), oxazolidinilo (C3), isoxazolinilo (C3), isoxazolilo (C3), tiazolidinilo (C3), isotiazolilo (C3), isotiazolinilo (C3), oxatiazolidinonilo (C3), oxazolidinonilo (C3), hidantoinilo (C3), tetrahidrofuranilo (C4), pirrolidinilo (C4), morfolinilo (C4), piperazinilo (C4), piperidinilo (C4), dihidropiranilo (C5), tetrahidropiranilo (C5), piperidin-2-onilo (valerolactama) (C5), y similares; vi) heteroarilo de C-pCn sustituido o no sustituido; por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrazolilo (C1), [1 ,2,3]triazolilo (C2), [1 ,2,4]triazolilo (C2), triazinilo (C3), tiazolilo (C3), 1 H-imidazolilo (C3), oxazolilo (C3), furanilo (C4), tiofeneilo (C4), pirimidinilo (C4), piridinilo (C5) y similares; vii) halógeno; por ejemplo, -F,— Cl, -Br o -I; viii) -[C(R37a)(R37 )]yOR24; R24 se escoge de: a) -H; b) alquilo lineal de C2-Ci2, ramificado de C3-C-i2 o cíclico de C3-Ci2 sustituido o no sustituido; c) a lo de Ce o C10 o alquilenarilo de C7 o C10 sustituido o no sustituido; por ejemplo, fenilo o bencilo; d) heterocíclico de C1-C9 sustituido o no sustituido; e) heteroarilo de C-i-C sustituido o no sustituido; por ejemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, y -CH2OCH2CH2CH3; ix) -[C(R37a)(R37b)]yN(R25a)(R25b); R25a y R25b se escogen cada uno independientemente de: a) -H; b) -OR26; R26 es hidrógeno o alquilo lineal de C1-C4; c) alquilo lineal de C2-Ci2, ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; d) arilo de C o C10 sustituido o no sustituido; e) heterocíclico de C1-C9 sustituido o no sustituido; f) heteroarilo de C Cn sustituido o no sustituido; o g) R25a y R25b se pueden tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos escogido de oxígeno, nitrógeno y azufre; por ejemplo, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHOH, -NHOCH3) -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CH2CH3), y similares; x) -[C(R37a)(R37b)]yC(O)R27; R27 es: a) alquilo lineal de C2-Ci2, ramificado de C3-Ci2 o cíclico de C3-Ci2 sustituido o no sustituido; b) -OR28; R28 es hidrógeno, alquilo lineal de C C4 sustituido o no sustituido, arilo de C6 o C10 sustituido o no sustituido, heterocíclico de C1-C9 sustituido o no sustituido, heteroarilo de C Cn sustituido o no sustituido; c) -N(R29a)(R29b); R29a y R29b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal de C2-C12 .ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; arilo de C& o C10 sustituido o no sustituido, heterocíclico de C1-C9 sustituido o no sustituido, heteroarilo de C-i-C-n sustituido o no sustituido; o R29a y R 9 se pueden tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos escogidos de oxígeno, nitrógeno y azufre; por ejemplo, -COCH3, -CH2COCH3, -OCH2CH3, -CH2COCH2CH3 -COCH2CH2CH3, -CH2COCH2CH2CH3, y similares; xi) -[C(R37a)(R37b)]yOC(0)R30; R30 es: a) alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido de C1-C-12; b) -N(R31a)(R31b); R31a y R3 son cada independientemente hidrógeno, alquilo lineal de C2-C12 .ramificado de C3-Ci2 o cíclico de C3-Ci2 sustituido o no sustituido; arilo de C6 o C10 sustituido o no sustituido, heterocíclico de C1-C9 sustituido o no sustituido, heteroarilo de C-i-Cn sustituido o no sustituido; o R31a y R31b se pueden tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos escogidos de oxígeno, nitrógeno y azufre; por ejemplo, -OC(0)CH3, -CH2OC(O)CH3, -OC(0)NH2> -CH2OC(0)NH2,-OC(0)NHCH3, -CH2OC(0)NHCH3, -OC(0)N(CH3)2, -CH2OC(0)N(CH3)2, y similares; xii) -[C(R37a)(R37b)]yNR32C(0)R33; R32 es: a) -H; o b) alquilo lineal de C1-C4, ramificado de C3-C4 o cíclico de C3-C4 sustituido o no sustituido; R33 es: a) alquilo lineal de C2-Ci2, ramificado de C3-Ci2 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; b) -NÍR343)^3 "); R34a y R34b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal de C2-Ci2 , ramificado de C3-C-|2 o cíclico de C3-Ci2 sustituido o no sustituido; arilo de C6 o C10 sustituido o no sustituido, heterocíclico de C1-C9 sustituido o no sustituido, heteroarilo de C Cn sustituido o no sustituido; heteroarilo de C-i-Cn sustituido o no sustituido; o R34a y R3 b se pueden tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos escogidos de oxígeno, nitrógeno y azufre; por ejemplo, -NHC(0)CH3, -CH2NHC(0)CH3, -NHC(0)NH2, - CH2NHC(0)NH2, -NHC(0)NHCH3, -CH2NHC(0)NHCH3) -OC(0)N(CH3)2, -CH2NHC(0)N(CH3)2, y similares; xiii) -[C(R37a)(R37 )]yCN; por ejemplo; -CN, -CH2CN, y - CH2CH2CN; xiv) -[C(R37a)(R37b)]yN02; por ejemplo; -N02l -CH2N02, y - CH2CH2N02; xv) -[C(R37a)(R37b)]yR35; por ejemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCI3, o -CBr3; R35 es alquilo lineal de C1-C1 , ramificado de C3-C10 o cíclico de C3-Cio sustituido por de 1 a 21 átomos de halógeno escogido de -F, -Cl, -Br, o -l; xvi) -[C(R37a)(R37b)]yS02R36; R36 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo lineal de C1-C4 o ramificado de C3-C4 sustituido o no sustituido; arilo de C6, Cío, o Ci4 sustituido o no sustituido; alquilenarilo de C7-C15 sustituido o no sustituido; heterocíclico de C1-C9 sustituido o no sustituido; o heteroarilo de CrC sustituido o no sustituido; por ejemplo, -S02H, -CH2SO2H, -S02CH3, -CH2S02CH3, -S02C6H5l y -CH2S02C6H5; y xv) dos átomos de hidrógeno en un átomo de carbono del anillo puede ser sustituido para formar una unidad =0, =S o =NH; R37a y R37b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de CrC4; y el subíndice y es un entero de 0 a 5.
Una primera modalidad de este aspecto se refiere a compuestos en donde R1 y R2 se toman juntos para formar un heterociclico de C-i-C4 sustituido o no sustituido de 5 miembros o un anillo de heteroarilo de C1-C sustituido o no sustituido, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen un anillo escogido de: i) «¡ N—' iv) Una primera iteración de esta modalidad relacionada inhibidores de HIF-1a prolil hidroxiiasa que tiene la fórmula: R representa de O a 2 sustituciones para un hidrógeno del anillo, en donde las sustituciones para hidrógeno se escogen independientemente de: >) alquilo lineal de C1-C4 0 ramificado de C3-C4 ü) alcoxi lineal de C1-C4 0 ramificado de C3-C4; iii) hidroxilo; iv) ciano; v) nitro; vi) amino, metilamino 0 dimetilamino; vii) carboxi, metil carboxi 0 etil carboxi; viii) formilo, acetilo 0 propionilo; ¡X) amido, metil amido 0 dimetil amido; x) halógeno xi) heterocíclico; 0 xii) heteroarilo.
Ejemplos no limitantes de esta iteración incluyen inhibidores de prolil hidroxilasa que tienen la fórmula: Una iteración adicional de esta modalidad relacionada con inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa en donde R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo de heterociclico o heteroarilo sustituido o no sustituido de 5 miembros que tienen más de un heteroátomo en el anillo. Ejemplos no limitantes incluyen: Otra modalidad de este aspecto relacionado con inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa en donde R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo de heterocíclico de C4-Cn sustituido o no sustituido o un anillo de heteroarilo de C4-Cn sustituido o no sustituido, ejemplos no limitantes de los cuales se escogen de: ¡) H Otra categoría de compuestos tiene la fórmula: en donde R y el subíndice w son los mismos que se definieron aquí anteriormente. R representa de 0 a 5 sustituciones para hidrógeno, en donde cada R se escoge independientemente de: i) alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido de C1-C12; por ejemplo, metilo (C1), (C1), clorometilo (C-i), trifluorometilo (C1), aminometilo (C^, etilo (C2), hidroximetilo 1-cloroetilo (C2), 2-hidroxietilo (C2), 1 ,2-difluoroetilo (C2), n-propilo (C3), /so-propilo (C3), 3-carboxipropilo (C3), ciclopropilo (C3), 2-metil-ciclopropilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4), ferf-butilo (C4), ciclobutilo (C4), 2,3-dihidroxiciclobutilo (C4), pentilo (C5), ciclopentilo (C5), hexilo (C6), y ciclohexilo (C6), y similares; ii) alquenilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido deC2-Ci2 ; por ejemplo, etenilo (C2), 2-cloroetenilo (también 2-clorovinilo) (C2), 3-propenilo (C3), 1-propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C3), buten-4-ilo (C4), 4-hidroxibuten-1 -ilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentenilo (C5), ciclopentadienilo (C5), ciclohexenilo (Ce), 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (Cg), y 7-hidroxi-7-metiloct-3,5-dien-2-ilo (Cg), y similares; iii) alquinilo lineal o ramificado de C2-C12 sustituido o no sustituido; por ejemplo, etinilo (C2), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1 -ilo (C3), 2-metil-hex-4-in-1 -ilo (C7); 5-hidroxi-5-metilhex-3-inilo (C7), 6-hidroxi-6-metilhept-3-in-2-ilo (C8), 5-hidroxi-5-etilhept-3-inilo (C9), y similares; iv) arilo sustituido o no sustituido de C6 o C-i0; por ejemplo, fenilo (C6), naftilen-1-ilo (C10), naftilen-2-ilo (C10), 4-fluorofenilo (C6), 2-hidroxifenilo (C6), 3-metilfenilo (C6), 2-amino-4-fluorofenilo (C6), 2-(N,N-dietilamino)fenilo (C6), 2-cianofenilo (C6), 2,6-di-terf-butilfenilo (C6), 3-metoxifenilo (Ce), 8-hidroxinaftilen-2-ilo (C10), 4,5-dimetoxinaftilen-1-ilo (C10), 6-ciano-naftilen-1-ilo (C10), y similares; v) heterocíclico sustituido o no sustituido de C Cg; por ejemplo, diazirinilo (C-i), aziridinilo (C2), urazolilo (C2), azetidinilo (C3), pirazolidinilo (C3), imidazolidinilo (C3), oxazolidinilo (C3), isoxazolinilo (C3), isoxazolilo (C3), tiazolidinilo (C3), isotiazolilo (C3), isotiazolinilo (C3), oxatiazolidinonilo (C3), oxazolidinonilo (C3), hidantoinilo (C3), tetrahidrofuranilo (C4), pirrolidinilo (C4), morfolinilo (C4), piperazinilo (C4), piperidinilo (C4), dihidropiranilo (C5), tetrahidropiranilo (C5), piperidin-2-onilo (valerolactama) (C5), y similares; vi) C1-C11 sustituido o no sustituido heteroarilo; por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrazolilo (C-,), [1 ,2,3]triazolilo (C2), [1 ,2,4]triazolilo (C2), triazinilo (C3), tiazolilo (C3), 1H-imidazolilo (C3), oxazolilo (C3), furanilo (C4), tiofeneilo (C4), pirimidinilo (C4), piridinilo (C5), y similares; vii) halógeno; por ejemplo, -F, -Cl, -Br o -I; viii) -[C(R23a)(R23b)]xOR10; R10 se escoge de: a) -H; b) alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido de C1-C12; c) arilo o alquilenarilo sustituido o no sustituido de C6 o Ci0; d) heterocíclico sustituido o no sustituido de C1-C9; e) heteroarilo sustituido o no sustituido de C-i-Cn ; por ejemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3l -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, and -CH2OCH2CH2CH3; ¡x) -[C(R23a)(R 3b)]xN(R11a)(R11b); pi la y pi ib se esC0gen cac|a uno independientemente de: a) -H; b) -OR12; R12 es hidrógeno o alquilo lineal de C1-C4; c) alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido de C Ci2; d) arilo sustituido o no sustituido de C6 o Ci0; e) heterocíclico sustituido o no sustituido de C1-C9; f) heteroarilo sustituido o no sustituido de C-i-C ; o g) R1 1 a y R1 1 b se pueden tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos escogido de oxígeno, nitrógeno y azufre; por ejemplo, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHOH , -NHOCH3) -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CH2CH3), y similares; x) -[C(R23a)(R23b)]xC(0)R13; R13 es: a) alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido de C1-C12; b) -OR14; R 4 es hidrógeno, alquilo lineal de C1-C4 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido de C6 o C 0 , heterocíclico sustituido o no sustituido de C1-C9, heteroarilo sustituido o no sustituido de C-i-Cn ; c) -N(R15a)(R 5b); R15a y R 5b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido de C1-C12; arilo sustituido o no sustituido de C6 o C10 ; heterocíclico sustituido o no sustituido de C1-C9 ; heteroarilo sustituido o no sustituido de C-i-Cn ; o R15a y R 5b se pueden tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos escogidos de oxígeno, nitrógeno y azufre; por ejemplo, -COCH3, -CH2COCH3, -OCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, -CH2COCH2CH2CH3, y similares; xi) -[C(R23a)(R23b)]xOC(0)R16; R16 es: a) alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido de C1-C12; b) -N(R17a)(R 7b); R17a y R17b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal ramificado o cíclico sustituido o no sustituido de CrCi2; arilo sustituido o no sustituido de C6 o C-i0; heterocíclico sustituido o no sustituido de C Cg; hetroarilo sustituido o no sustituido de C1-C11; o R17a y R 7b se pueden tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos escogidos de oxígeno, nitrógeno y azufre; xii) -[C(R23a)(R23b)]xNR 8C(O)R19; R 8 es: a) -H; o b) alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido de C1-C4; R19 es: a) alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido de C Ci2Í b) -N(R20a)(R20b); R20a y R20b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido de C1-C12; arilo sustituido o no sustituido de C6 o Cio¡ heterocíclico sustituido o no sustituido de C1-C9; heteroarilo sustituido o no sustituido de C Cn ; -o R20a y R20b se pueden tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos escogidos de oxígeno, nitrógeno y azufre; por ejemplo, -NHC(0)CH3, -CH2NHC(0)CH3, -NHC(0)NH2, -CH2NHC(0)NH2, -NHC(0)NHCH3, -CH2NHC(0)NHCH3, -OC(O)N(CH3)2, -CH2NHC(0)N(CH3)2, y similares; xiii) -[C(R23a)(R 3b)]xCN; por ejemplo; -CN, -CH2CN, y -CH2CH2CN; xiv) -[C(R23a)(R23b)]xN02; por ejemplo; -N02, -CH2N02, y - CH2CH2N02; xv) -[C(R23a)(R23 )]xR21; por ejemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCI3, o -CBr3; R21 es alquilo lineal, ramificado o cíclico de Ci-C 0 sustituido por de 1 a 21 átomos de halógeno escogido de -F, -Cl, -Br o -I; xvi) -[C(R23a)(R23b)]xS02R22; R22 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo lineal o ramificado de C1-C4 sustituido o no sustituido; arilo de C6, C10, o C14 sustituido o no sustituido; alquilenarilo de C7-C 5; heterocíclico sustituido o no sustituido de C-i-C9; o heteroarilo sustituido o no sustituido de C-i-Cn ; por ejemplo, -SO2H, -CH2SO2H, -S02CH3, -CH2SO2CH3, -S02C6H5, y -CH2SO2C6H5; R23a y R23b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4; y el subíndice x es un entero de 0 a 5.
Ejemplos no limitantes de esta categoría incluyen compuestos que tienen la fórmula: en donde R1 y R2 se escogen cada uno independientemente de: i) hidrógeno; ii) alquilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido de C1-C10; iii) alquenilo lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido de C2-C10; iv) alquinilo lineal o ramificado sustituido o no sustituido de C2-C10; v) arilo sustituido o no sustituido de C6 o Ci0; vi) heterocílico de C1-C9 sustituido o no sustituido; o vii) heteroarilo de C1-C9 sustituido o no sustituido. El primer aspecto de esta categoría se refiere a inhibidores de HI F-1a prolil hidroxilasa en donde R2 es hidrógeno y R1 es heterocíclico de C1-C9 sustituido o no sustituido o heteroarilo de C1-C9. En una primera modalidad, RT es un grupo heterocíclico sustituido, ejemplos no limitantes del cual incluyen aziridinilo (C2), azetidinilo (C3), pirrolidinilo (C4), morfolinilo (C4), piperazinilo (C4), piperidinilo (C4), piperidin-2-onilo (valerolactama) (C5), y azepan-2-onilo (caprolactama) (C6), en donde la unidad R puede ser unida al átomo de nitrógeno en cualquier posición en el anillo. Además, el anillo de heterocíclico de C1-C9 o heteroarilo de C1-C9 puede ser sustituido en cualquier posición ya sea un carbono del anillo o un heteroátomo del anillo, por ejemplo, un nitrógeno del anillo. Ejemplos no limitantes de esta modalidad incluyen: En otra modalidad, R2 es hidrógeno y R1 es cicloalquilo de C3-C12 sustituido o no sustituido en donde el anillo de cicloalquilo puede ser sustituido en cualquier posición en el anillo. Ejemplos no limitantes de esta modalidad incluyen: Una categoría adicional de compuestos se refiere a N-bencil-4-aminometil-3-hidroxip¡ridin-2-(1 H)-onas no sustituidas que tienen la fórmula: R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C10 lineal o ramificado sustituido o no sustituido, en donde la unidad de alquilo puede ser sustituida por una o más unidades independientemente escogidas de: i) alcoxi lineal, ramificado o cíclico de C Ce; ii) hidroxi; iii) halógeno iv) ciano; v) amino, mono-alquilamino de C Ce, di-alquilamino de d- C8; vi) -SR ; R es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado de C1-C4 ; vii) arilo de C6 o C-10 sustituido o no sustituido; viii) heterocílico de C1-C9 sustituido o no sustituido; ¡x) heteroarilo de C Cg sustituido o no sustituido. Ejemplos no limitantes de esta categoría incluyen: ?? Una categoría adicional de los compuestos descritos tiene la fórmula: en donde R y el subíndice w son los mismos que se definieron aquí anteriormente. R representa de 0 a 5 sustituciones para hidrógeno, en donde cada R se escoge independientemente de. i) alquilo lineal de C1-C12 , ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; por ejemplo, metilo (C^, (C1), clorometilo (C-?), trifluorometilo (C1), aminometilo (C^, etilo (C2), hidroximetiol 1-cloroetilo (C2), 2-hidroxietilo (C2), 1 ,2-difluoroetilo (C2), n-propilo (C3), /so-propilo (C3), 3-carboxipropilo (C3), ciclopropilo (C3), 2-metil-ciclopropilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /'so-butilo (C4), íer-butil (C4), ciclobutilo (C4), 2,3- dihidroxiciclobutilo (C4), pentilo (C5), ciclopentilo (C5), hexilo (C6), y ciclohexilo (C6), y similares; ii) alquenilo lineal de C2-C12 ramificado de C3-C12 , o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; por ejemplo, etenilo (C2), 2-cloroetenilo {también 2-clorovinilo) (C2), 3-propenilo (C3), 1 -propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (también 2-metileten-2-ilo) (C3), buten-4-ilo (C4), 4-hidroxibuten-1-ilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentenilo (C5), ciclopentadienilo (C5), ciclohexenil (C6), 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (C9), y 7-hidrox¡-7-metiloct-3,5-dien-2-ilo (C9), y similares; iii) alquinilo lineal de C2-C12 o ramificado de C3-C12 sustituido o no sustituido; por ejemplo, etinilo (C2), prop-2-inilo (también propargilo) (C3), propin-1-ilo (C3), 2-metil-hex-4-in-1 -ilo (C7); 5-hidroxi-5-metilhex-3-inilo (C7), 6-hidroxi-6-metilhept-3-in-2-ilo (C8), 5-hidroxi-5-etilhept-3-inilo (C9) y similares; iv) arilo de Ce o C10 sustituido o no sustituido; por ejemplo, fenilo (C6), naftilen-1-ilo (C10), naftilen-2-ilo (C10), 4-fluorofenilo (C6), 2-hidroxifenilo (Ce), 3-metilfenilo (C6), 2-amino-4-fluorofenilo (C6), 2-(N,N-dietilam¡no)fenilo (Cs), 2-cianofenilo (C6), 2,6-di-ter-butilfenilo (C6), 3-metoxifenilo (C6), 8-hidroxinaftilen-2-ilo (C10), 4,5-dimetoxinaftilen-1-ilo (C10), 6-ciano-naftilen-1-ilo (C10), y similares; v) heterocíclico de C1-C9 sustituido o no sustituid; por ejemplo, diazirinilo (C-i), aziridinilo (C2), urazolilo (C2), azetidinilo (C3), pirazolidinilo (C3), imidazolidinilo (C3), oxazolidinilo (C3), isoxazolinilo (C3), isoxazolilo (C3), tiazolidinilo (C3), isotiazolilo (C3), isotiazolinilo (C3), oxatiazolidinonilo (C3), oxazolidinonilo (C3), hidantoinilo (C3), tetrahidrofuranilo (C4), pirrolidinilo (C4), morfolinilo (C4), piperazinilo (C4), piperidinilo (C4), dihidropiranilo (C5), tetrahidropiranilo (C5), piperidin-2-onilo (valerolactama) (C5), y similares; vi) heteroarilo de Ci-Cn sustituido o no sustituido; por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrazolilo (d), [1 ,2,3]triazolilo (C2), [1 ,2,4]triazolilo (C2), triazinilo (C3), tiazolilo (C3), 1H-imidazolilo (C3), oxazolilo (C3), furanilo (C ), tiofeneilo (C4), pirimidinilo (C ), piridinilo (C5) y similares; vii) halógeno; por ejemplo, -F, -Cl, -Br o -I; viii) -[C(R23a)(R23b)]xOR10; R 0 se escoge de: a) -H; b) alquilo lineal de C1-C12, ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; c) arilo de C6 o C10 o alquilenarilo de C7 o C10 sustituido o no sustituido; d) heterocíclico de CrC9 sustituido o no sustituido; e) heteroarilo de C-i-Cn sustituido o no sustituido; por ejemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, y -CH2OCH2CH2CH3; ix) -[C(R23a)(R23b)]xN(R 1a)(R1 b); piia y piib se esc0gen cac|a uno independientemente de: a) -H; b) -OR12; R12 es hidrógeno o alquilo lineal de C-i-C4; c) alquilo lineal de C-i-C-^, ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; d) arilo de C6 o C10 sustituido o no sustituido; e) heterocíclico de C1-C9 sustituido o no sustituido; f) heteroarilo de C Cn sustituido o no sustituido; o g) R11a y R11b se pueden tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos escogido de oxígeno, nitrógeno y azufre; por ejemplo, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHOH, -NHOCH3, -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CH2CH3), y similares; x) -[C(R23a)(R23b)]xC(O)R13; R13 es: a) alquilo lineal de C-1-C12, ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; b) -OR14; R 4 es hidrógeno, alquilo lineal de C1-C4 sustituido o no sustituido, arilo de C6 o C10 sustituido o no sustituido, heterocíclico de C1-C9 sustituido o no sustituido, heteroarilo de CrCn sustituido o no sustituido; c) -N(R15a)(R15b); Ri5a y Ri5b sor| cac)a uno jnc|epenc|jentemente hidrógeno, alquilo lineal de C1-C12 , ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; arilo de C6 o C10 sustituido o no sustituido; heterocíclico de C1-C9 sustituido o no sustituido; heteroarilo de C-pCn sustituido o no sustituido; o R 5a y R15b se pueden tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos escogidos de oxígeno, nitrógeno y azufre; por ejemplo, -COCH3, -CH2COCH3, -OCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, -CH2COCH2CH2CH3, y similares; xi) -[C(R23a)(R23b)]xOC(0)R16; R16 es: a) alquilo lineal de C1-C12, ramificado de C3-Ci2 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; b) -N(R17a)(R17b); R17a y R17b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal de Ci-C 2 , ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-Ci2 sustituido o no sustituido; arilo de C6 o C10 sustituido o no sustituido; heterocíclico de C1-C9 sustituido o no sustituido; heteroarilo de C-i-Cn sustituido o no sustituido; o R17a y R17b se pueden tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos escogidos de oxígeno, nitrógeno y azufre; xii) -[C(R23a)(R23b)]xNR18C(0)R19; R18 es: a) -H; o b) alquilo lineal de C1-C4, ramificado de C3-C4 o cíclico de C3-C4 sustituido o no sustituido; R 9 es: a) alquilo lineal de C1-C-12, ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; b) -N(R20a)(R20b); R20a y R20b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal de C1-C12 , ramificado de C3-C12 o cíclico de C3-C12 sustituido o no sustituido; arilo de C6 o C10 sustituido o no sustituido; heterocíclico de C1-C9 sustituido o no sustituido; heteroarilo de C C-n sustituido o no sustituido; o R20a y R20b se pueden tomar juntos para formar un anillo sustituido o no sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos escogidos de oxígeno, nitrógeno y azufre; por ejemplo, -NHC(0)CH3, -CH2NHC(0)CH3, -NHC(0)NH2, -CH2NHC(0)NH2, -NHC(0)NHCH3, -CH2NHC(0)NHCH3, -OC(O)N(CH3)2, -CH2NHC(O)N(CH3)2, y similares; xiii) -[C(R23a)(R23b)]xCN; por ejemplo; -CN, -CH2CN, y - CH2CH2CN; xiv) -[C(R23a)(R23b)]xN02; por ejemplo; -N02, -CH2N02, y -CH2CH2N02; xv) -[C(R23a)(R 3b)]xR21; por ejemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCI3, o -CBr3; R21 es alquilo lineal, ramificado o cíclico de C1-C10 sustituido por de 1 a 21 átomos de halógeno escogido de -F,— Cl, -Br o -I; xvi) -[C(R23a)(R23b)]xS02R22; R22 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo lineal de C1-C4 o ramificado de C3-C4 sustituido o no sustituido; arilo de C6, C10, o C14 sustituido o no sustituido; alquilenarilo de C7-Ci5; heterocíclico de C1-C9 sustituido o no sustituido; o heteroarilo de C Cn sustituido o no sustituido; por ejemplo, -S02H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5, y -CH2SO2C6H5; R 3a y R23b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C4; y el subíndice x es un entero de 0 a 5.
Un aspecto de esta categoría se refiere a inhibidores de HIF-1 prolil hidroxilasa en donde R1 y R2 se toman juntos para formar un heterocíclico de C1-C4 de 5 miembros sustituido o no sustituido o un anillo de heteroarilo de C1-C4 sustituido o no sustituido, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen un anillo escogido de: i) Otro aspecto de esta categoría se refiere a inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa en donde R1 y R2 se toman juntos para formar un heterociclico de C4-Cn sustituido o no sustituido o un anillo de heteroarilo de C4-C11 sustituido o no sustituido, ejemplos no limitantes de los cuales se escogen de: >) ?? Una categoría adicional de los compuestos descritos tiene la fórmula: en donde R representa de 1 a 5 sustituciones opcionales para un átomo de hidrógeno del anillo de fenilo, R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo lineal o ramificado de C-i-C-io sustituido o no sustituido, en donde la unidad alquilo puede ser sustituida por una o más unidades independientemente escogidas de: i) alcoxi lineal de C-i-Ce, ramificado de C3-C8, o cíclico de C3-C8; i i) hidroxi; iii) halógeno iv) ciano; v) amino, mono-alquilamino de C-i-C8 , d¡-alqu¡lam¡no de C C8 ; vi) -SR40; R40 es hidrógeno o alquilo de C C4 lineal o ramificado; vii) arilo de C6 o C10 sustituido o no sustituido; viii) heterocílico de C1-C9 sustituido o no sustituido; o ix) heteroarilo de C1-C9 sustituido o no sustituido. Ejemplos no limitantes de esta categoría incluyen: Una categoría adicional de los inhibidores de HIF-1 hidroxilasa descritos se refiere a compuestos que tienen la fórmula: en donde R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo de piperazina sustituido o no sustituido, las sustituciones en el anillo como se definen para R200 anteriormente.
Una categoría adicional de los inhibidores de HIF-1 prolil hidroxilasa descritos tienen la fórmula: en donde R1 y R2 se pueden tomar juntos para formar un anillo heterociclico o de heteroarilo sustituido o no sustituido que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y de 1 a 7 heteroátomos en donde los anillos formados excluyen un anillo de piperazina.
También en la presente se describen bencilo N-sustituido o sulfonilaril-3-hidroxipiridin-2-(1 H)-onas N-sustituidas que tienen la fórmula: que se pueden usar para estimular la respuesta inmunológica celular en un sujeto. Para estos compuestos, Z y L son los mismos que se describieron anteriormente. Ejemplos no limitantes de estos compuestos incluyen: 1-(4-clorobencil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona que tiene la fórmula: 1-(3-clorobenc¡l)-3-hidroxip¡ridin-2(1 H)-ona que tiene la fórmula: 1-(2-clorobencil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona que tiene la fórmula: Además, en la presente se describen bencilo N-sustituido o sulfonilarilo-5-sustituido-3-hidroxipiridin-2-(1 H)-onas N-sustituidas que tienen la fórmula: en donde Y es fenilo sustituido o no sustituido, Z y L son los mismos que se definieron aquí anteriormente.
Un aspecto de Y se refiere a grupo fenilo que es sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno, por ejemplo, Y se escoge de 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, o 4-fluorofenilo. Un aspecto adicional de unidades Y se refiere a compuestos en donde Y se escoge de 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo y 2,6-diclorofenilo.
Un ejemplo no limitante de compuestos de conformidad con esta categoría incluyen 1-(4-clorobencil)-5-(4-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona que tiene la fórmula: Ejemplos no limitantes adicionales incluyen: 1-(2-clorobencil)-5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 1-(2-clorobencil)-5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 1-(2-clorobencil)-5-(4-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 1-(3-clorobencil)-5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 1-(3-clorobencil)-5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 1-(3-clorobencil)-5-(4-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 1-(4-clorobencil)-5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 1-(4-clorobencil)-5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 1-(2-fluorobencil)-5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 1-(2-fluorobencil)-5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 1-(2-fluorobencil)-5-(4-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 1-(3-fluorobencil)-5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 1-(3-fluorobencil)-5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 1-(3-fluorobencil)-5-(4-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona¡ 1-(4-fluorobencil)-5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 1-(4-fluorobencil)-5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona 1- ;4-fluorobencil)-5-(4-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona 1- ¡2-clorobencil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 1- (2-clorobencil)-5-(3-fluorofen¡l)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 1- 2-clorobencil)-5-(4-fluorofenil)-3-hidroxipirid¡n-2(1H)-ona; 1- (3-clorobencil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 1- (3-clorobencil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 1- (3-clorobencil)-5-(4-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 1- (4-clorobencil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 1- (4-clorobencil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona; 1- (4-clorobencil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona 1- (2-fluorobencil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 1- (2-fluorobencil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipi din-2(1 H)-ona; 1- (2-fluorobencil)-5-(4-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 1- (3-fluorobencil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona¡ 1- (3-fluorobencil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 1- (3-fluorobencil)-5-(4-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 1- (4-fluorobencil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; 1- (4-fluorobencil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona; y 1- (4-fluorobencil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona.
Los compuestos descritos están organizados en varias categorías para el propósito estrictamente no limitante de describir alternativas para estrategias sintéticas para la preparación de subgéneros de compuestos dentro del alcance de los compuestos descritos que no se ilustran de manera expresa aquí. Esta organización mental en categorías no implica nada con respecto a eficacia biológica incrementada o disminuida con respecto a cualquiera de los los compuestos o composiciones de materia descritos aquí.
La categoría I de los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa descritos se refiere a compuestos que tienen la fórmula: en donde A es un anillo heterocíclico o de heteroarilo sustituido o no sustituido que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y de 1 a 7 heteroátomos, R200 representa de 0 a 40 sustituciones de hidrógeno, R representa de 1 a 5 sustituciones para hidrógeno como se definió anteriormente, y el subíndice n es de 1 a 5. El cuadro I provee ejemplos representativos de compuestos de conformidad con esta categoría.
CUADRO I Los compuestos descritos de esta categoría se pueden preparar por el procedimiento delineado más adelante en el esquema I y descrito en el ejemplo 1.
ESQUEMA I 1 Reactivos y condiciones: (a) TBDMSCI, imidazol, DMF Reactivos y condiciones: (b) cloruro de (4-cloro)bencilo, CS2CO3, THF; t.a. 3 4 Reactivos y condiciones: (d)(i) H2CHO, AcOH, t-Boc-piperazina, EtOH; 3 días.
EJEMPLO 1 (ri-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dih¡dropiridin-4-¡nmetil)piperazin- 1-carboxilato de fór-butilo (4) Preparación de 3-(ter-butildimetilsilaniloxi)-1 H-piridin-2-ona (1): 3- Hidroxipiridin-2(1H)-ona (15 g, 135 mmoles) e imidazol (23 g, 338 mmoles) se suspendieron en dimetilformamida (200 mL) bajo atmósfera inerte. Una solución de cloruro de ter-butildimetilsililo (20.5 g, 136 mmoles) en dimetilformamida (200 mL) se añadió gota a gota a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción después se dejó agitar durante la noche. La solución resultante después se vació en agua (300 mL) y la mezcla se extrajo con éter metílico de ter-butilo (3 x 500 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua (300 mL), salmuera (300 mL) después se secó sobre a2S02. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se cristalizó a partir de heptanos para dar 16.3 g (53% de rendimiento) del producto deseado. 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d ppm 12.98 (1 H, m); 6.91 (1 H, dd, J = 1. Hz, J = 6.8 Hz); 6.81 (1 H, dd, J = 1.8 Hz, J = 7.2 Hz); 6.02 - 6.007 (1 H, m); 0.90 (9H, s), y 0.17 (6H, s).
Preparación de 3-(ter-butildimetilsilaniloxi)-1-(3-clorobencil)-1H-piridin-2-ona (2): A 0°C bajo una atmósfera inerte, una solución de cloruro de 4- clorobencilo (4.44 mmoles) en THF (10 mL) se añadió gota a gota a una solución de 3-(ter-butildimetilsilaniloxi)-1 H-piridin-2-ona, 1 , (1 g, 4,44 mmoles) y CSCO3 (2.17 g, 6.66 mmoles) en THF (10 mL). La solución de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante la noche. La solución resultante se diluyó con agua (40 mL) y después se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL) después se secó sobre Na2SO2. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se purificó sobre sílice (EtOAc: hepta no 4:1) para dar el producto deseado como un sólido blanco.
Preparación de 1-(4-clorobencil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona (3): A una solución de 3-(ter-butildimetilsilaniloxi)-1-(3-clorobencil)-1 H-piridin-2-ona, 2, (2.36 g, 10 mmoles) en EtOAc (25 mL) se añadió HCI 5 M (25 mL) con agitación vigorosa a temperatura ambiente. La reacción se monitoreó por CCD para la desaparición del material de partida y se completó en 30 minutos. La capa orgánica se decantó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO2 y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se recristalizó a partir de diclorometano. El rendimiento fue casi cuantitativo. 1H RMN (360 MHz, DEMO-d6) d ppm 5.12 (2H, s); 6.13 (1 H, t, J = 7.04); 6.71 (1 H, dd, J = 7.04, 1.59); 7.23-7.28 (2H, m); 7.36-7.43 (2H, m); 9.10 (1 H, br. s).
Preparación de {[1-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo (4): piperazin-1-carboxilato de íer-butilo (97.6 mmoles), formaldehído (8 mL de una solución al 37%, 97.6 mmoles) y ácido acético (8 mL) se disolvieron en etanol (350 mL) y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Una solución de 1-(4-clorobencil)-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona, 3, (48.8 mmoles) en etanol (350 ml_) se añadió gota a gota durante 30 minutos. Después de 3 días de agitación, se añadió formaldehído (3 mL) y la reacción se calentó a 50°C, después de lo cual la solución de reacción se concentró bajo presión reducida a aproximadamente 500 mL. El producto deseado se obtuvo por cristalización a partir de etanol. 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d ppm 1.46 (s, 9H); 2.38-2.57 (m, 4H); 3.40-3.49 (m, 4H); 3.51 (s, 2H); 5.13 (s, 2H); 6.13 (d, J = 7.16 Hz), 1 H); 6.79 (d, J = 7.16 Hz, 1 H); 7.20-7.41 (m, 4H); 8.33-8.85 (m, 1 H). Los datos biológicos descritos se refieren a A41.
La categoría II de los inhibidores de prolil hidroxilasa descritos se refiere a compuestos que tienen la fórmula: en donde A es un anillo heterocíclico o de heteroarilo sustituido o no sustituido que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y de 1 a 7 heteroátomos, y R200 representa de 0 a 40 sustituciones del hidrógeno. El cuadro II provee ejemplos representativos de compuestos de conformidad con esta categoría.
CUADRO II Los compuestos de conformidad con la categoría II se pueden preparar de conformidad con el procedimiento delineado en el esquema I y descrito en el ejemplo 1 . Los siguientes son ejemplos adicionales de inhibidores de conformidad con la categoría II. 1 -Bencil-3-hidroxi-4-(piperidin-1 -ilmetil)piridin-2( 1 H)-ona 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.81 (m, 6H), 3.07 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.31 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.35 (m, 6H); 19F RMN (252 MHz, CD3OD) d 85.5; 13C RMN (75 MHz, DEMO) d 21.3, 22.7, 51.8, 52.5, 53.1 , 106.4, 1 17.4, 127.7, 128.0, 128.2, 128.9, 137.3, 147.4, 158.0; ES EM(M+1) 299.12; HREM Calculado para C^H^NzC^, 298.38. Encontrado (M+1) 299.17. 1-Bencil-3-hidroxi-4-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2(1 /-/)-ona 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 3.25 (m, 4H), 3.81 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.31 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.35 (m, 6H); 19F RMN (300 MHz, DEMO) d 88.5; 13C RMN (300 MHz, DEMO) d 51.6, 51.8, 53.4, 63.5, 107.9, 1 19.1 , 127.8, 128.0, 128.2, 128.9, 137.3, 147.5, 158.3; ES EM(M+1) 301.12; HREM Calculado para C17H2oN203, 300.35. 1 -Bencil-3-h¡droxi-4-(tiomorfolin-4-ilmetil)piridin-2(1 H)-ona 1HNMR(300 MHz, DEMO) d 2.92 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.29 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.34 (m, 6H), 9.97 (s, 1 H); 19F RMN (300 MHz, DEMO) d 88.4; 13C RMN (75 MHz, DEMO) d 24.3, 51.9, 53.4, 53.7, 107.9, 110.9, 127.8, 128.0, 128.2, 128.8, 137.2, 147.6, 157.6; ES EM (M+1 ) 317.14; HREM Calculado para C17H2oN2O2S, 316.42. Encontrado: (M+1) 317.13. 1-Bencil-3-hidroxi-4-(tiazolidin-3-ilmetil)piridin-2(1 H)-ona: 1HNMR (300 MHz, DEMO) d 3.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 (m, 6H), 10.48 (ancho s, 1 H); 9F RMN (300 MHz, DEMO) d 87.9; 13C RMN (75 MHz, DEMO) d 28.3, 48.3, 50.1 , 56.3, 57.0, 107.4, 122.1 , 127.8, 128.2, 128.8, 137.4, 146.3, 157.6; ES EM (M+1) 303.08; Anal. Calculado para Ci8H19N2O4SF, C, 51.92; H, 4.60; N, 6.73; S, 7.70. Encontrado: C, 51.67; H, 4.48; N, 6.69; S, 7.65. 1-Benc¡l-3-hidroxi-4-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-2(1 H)-ona 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 1.96 (s, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.43 (s, 2H),4.23 (s, 4H), 5.17 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 (m, 6H); 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 88.7; 13C RMN (75 MHz, DEMO) d 22.8, 50.9, 51.8, 53.7, 107.3, 118.0, 128.0, 128.2, 128.9, 137.3, 146.7, 157.6; ES EM (M+1) 285.13; Anal. Calculado para C 9H2iF3N2O4, C, 57.28; H, 5.31 ; N, 7.03. Encontrado: C, 57.10; H, 5.11 , N, 7.02. 1-Bencil-3-hidroxi-4-(4-bencilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2(1/-/)-ona H RMN (DEMO) d 1.43 (m, 2?), 1.72 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 3.41 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.35 (m, 11 H); 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 88.8; 3C RMN (75 MHz, DEMO) d; ES EM(M+1) 389.21 ; HREM Calculado para C25H28 2O2, 388.50. Encontrado (M+1) 389.22. 1-Benc¡l-3-hidroxi-4-(4-bencilp¡perazin-1-ilmetil)piridin-2(1 /- )-ona 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 3.1 1 (ancho s, 4H), 3.81 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.24 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 (m, 6H), 7.46 (m, 5H); 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 88.2; 13C (75 MHz, DEMO) d ; ES EM(M+1) 390.21 ; HREM Calculado para C24H27 3O2, 389.49. Encontrado (M+1) 390.21. 1 -Bencil-3-hidroxi-4-[(3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil1piridin-2(1 H -ona 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 1.90 (m, 1 H), 3.18 (m, 2H), 3.47 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 4.43 (s, 1 H), 5.17 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 (m, 6H); 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 89.0; 13C RMN (75 MHz, DEMO) d 51.8, 52.6, 61.3, 68.6, 107.4, 1 17.9, 128.0, 128.2, 128.9, 137.3, 146.7, 157.6; ES EM(M+1 ) 301.13; HREM Calculado para C17H2oN2O3, 300.35. Encontrado: (M+1) 301.15. 1-Bencil-3-hidroxi-4-(1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4,51dec-8-ilmetil)piridin-2(1 H)-ona 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 1.90 (m, 4H), 3.11 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.93 (s, 4H), 4.19 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 (m, 6H), 10.01 (ancho s, 1 H); 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 88.3; 13C RMN (75 MHz, DEMO) d 31.7, 50.7, 51.9, 52.5, 64.5, 101.1 , 108.0, 116.5, 127.8, 128.0, 128.3, 128:9, 137.3, 147.5 157.6; ES EM(M+1) 357.19; HREM Calculado para C20H24N4O2, 356.42. Encontrado(M+1) 357.18. 1-Bencil-3-hidroxi-4-azepan-1-ilmetilpiridin-2(1/- )-ona 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 1.61 (m, 4H), 1.80 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 (m, 6H); 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 88.9; 13C RMN (75 MHz, DEMO) d 22.8, 26.4, 51.8, 53.4, 54.4, 107.6, 117.2, 127.9, 128.0, 18.2, 128.9, 137.3, 147.2, 157.6; ES EM(M+1 ) 313.18; HREM Calculado para C19H24N2O4, 312.41. Encontrado (M+1) 313.19. 1-Benc¡l-3-hidroxi-4-(azocan-1-ilmetil)piridin-2(1H)-ona H RMN (300 MHz, DEMO) d 1.59 (m, 10H), 3.18 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 (m, 6H); 9F RMN (252 MHz, DEMO) d 88.9; 13C RMN (75 MHz, DEMO) d; ES EM(M+1) 327.2; HREM Calculado para C20H26 2O2, 326.43. Encontrado (M+1) 327.20. 1-Bencil-3-hidroxi-(1 ,4'-bipiperidinil-1 '-ilmetil)piridin-2(1/-/)-ona 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 1.43-1.98 (m, 10H), 2.21 (m, 2H), 3.01 (m, 4H), 3.43 (m, 3H), 4.12 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 (m, 6H), 9.85 (ancho s, 1 H)¡ 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 88.7; 13C RMN (75 MHz, DEMO) d 21.6, 22.9, 23.8, 49.6, 50.5, 51.8, 53.0, 59.5, 108.0, 127.8, 128.0, 128.2, 128.9, 137.3, 147.5, 157.6; ES EM(M+1) 382.4; HREM Calculado para C23H31N3O2, 383.51. Encontrado (M+1) 382.25. 1-Bencil-3-hidroxi-4-[(3,4-dihidroquinolin-1(2/- )-il)metillpiridin- 2(1H)-ona 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 3.13 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.52 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.23-7.41 (m, 10H), 10.15 (ancho s, 1 H); 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 88.9; 13C RMN (75 MHz, DEMO) d 25.4; 49.3, 51.8, 52.7, 52.9, 107.6, 11.6, 116.8, 126.9, 127.0, 127.9, 128.0, 128.1 , 128.2, 128.8, 128.9, 131.7, 137.3, 147.3, 157.6; ES EM(M+1) 347.40; HREM Calculado para C22H22N2O2, 346.42. Encontrado (M+1) 347.17. 1-f(1-bencil-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)metil]pirrolidin-2-carboxilato de metilo 1H RMN (300 MHz,. DEMO) d 2.01 (m, 3H), 2.45 (m, 1 H), 3.26 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.30 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 6.27 (d, 6.9 Hz, 1 H), 7.35 (m, 6H), 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 88.3; 13C RMN (75 MHz, DEMO) d; ES EM(M+1) 343.20; HREM Calculado para C19H22N2O4, 342.39. Encontrado (M+1) 1-Bencil-3-hidroxi-4-{[2-(metoximetil)pirrolidin-1-illmetil)piridin- 2(1H)-ona H RMN (300 MHz, DEMO) d 1.71 (m, 1 H), 1.84 (m, 1 H), 1.99 (m, 1H), 2.15 (m, 1 H), 3.19 (m, 1 H), 3.30 (s, 3H), 3.41 (m, 1 H), 3.62 (m, 2H), 3.77 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.39 (m, 1 H), 5.17 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 (m, 6H); 9.60 (ancho s, 1 H); 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 88.3; 13C RMN (75 MHz, DEMO) d ; ES EM(M+1) 329.2; HREM Calculado para C19H24N2O3, 328.41. Encontrado (M+1) 1-Bencil-3-hidroxi-4-{f2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-illmetil)piridin-2(1 7)-ona H RMN (300 MHz, DEMO) d 2.12 (m, 4H), 3.39 (m, 1 H), 3.63 (m, 1 H), 4.07 (m, 2H), 4.60 (m,. 1 H), 5.10 (m, 2H), 6.15 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.33 (m, 6H), 7.44 (m, 1 H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H); 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 88.0; ES EM(M+1 ) 362.22; HREM Calculado para C22H23 3O2, 361.44. Encontrado (M+1). 1 -Bencil-3-hidroxi-4-í4-(6-cloropiridazin-3-il)piperazin-1 -¡lmet¡npiridin-2(1 H)-ona H RMN (300 MHz, DEMO) d 3.18 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 4.46 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.62 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.35 (m, 6H), 7.48 (m, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 11.5 (ancho s, 1 H); 13C RMN (75 MHz, DEMO) d 42.1 , 50.3, 51.9, 52.5, 108.2, 116.2; 118.0, 128.0, 128.2, 128.9, 129.8, 137.3, 147.4,. 157.6, 158.8; ES EM(M+1) 476.09. HREM Calculado para C21 H22CIN5N3O2, 411.88. Encontrado (M+1 ) 412.76. 1-Benc¡l-3-h¡droxi-4-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-ilmetil1piridin-2(1 H)-ona 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 2.95 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.93 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.34 (m, 6H); 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 88.5; 13C RMN (75 MHz, DEMO) d 47.2, 51.8, 53.0, 55.3, 108.1, 112.2, 114.8, 116.2, 118.6, 121.2, 123.8, 127.8, 128.0, 128.9, 137.3, 139.6, 147.5, 152.2, 157.6; ES EM(M+1) 405.82; HREM Calculado para C24H27N3O3, 405.49. Encontrado (M+1) 406.21.
La Categoría III de los inhibidores de prolil hidroxilasa descritos se refiere a compuestos que tienen la fórmula: R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C10 lineal o ramificado sustituido o no sustituido, en donde la unidad de alquilo puede ser sustituida por una o más unidades independientemente escogidas de: ¡) alcoxi lineal de CrCe, ramificado de C3-C8, o cíclico de C3-C8; hidroxi; iii) halógeno iv) ciano; v) amino, mono-alquilamino de CrC8 , di-alquilamino de d- C8 ; vi) -SR40; R40 es hidrógeno o alquilo lineal de C1-C4 o ramificado de C3-C4; vii) arilo de C6 o C10 sustituido o no sustituido; viii) heterocílico de C1-C9 sustituido o no sustituido; o ix) heteroarilo de C1-C9 sustituido o no sustituido. El cuadro III siguiente provee ejemplos no limitantes de compuestos abarcados por esta categoría.
CUADRO III Los compuestos descritos de esta categoría se pueden preparar por el procedimiento delineado aquí a continuación en el esquema II y descrito en el ejemplo 2.
ESQUEMA II Reactivos y condiciones: (a)(i) HCHO, EtOH; 0.5 hr (i¡) 3-(1 -H- imidazol-1 -il)propan-1 -amina; 2 hr.
EJEMPLO 2 1 -Bencil-3-hidroxi-4-(f3-(1 -H-imidazol-1 -ilo)propilaminolmetil>- piridin-2(1H)-ona (6) /V-Bencil-3-h¡droxip¡ridin-2(1 H)-ona (5) se pueden preparar de conformidad con el ejemplo 1 utilizar bromuro de bencilo o cloruro de bencil en el paso (b) en vez de cloruro de (4-cloro)bencilo. 1 -Bencil-3-hidroxi-4-{[3-(1 -H-imidazol-1 -il)propilamino]metil}piridin-2(1H)-ona (6) V-Bencil-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona (5) (250 mg, 1.23 mmoles) y formaldehído (200 mg, 273 eq.) se combinaron en etanol acuoso (10 ml_) y se agitaron durante 30 minutos. 3-(1-/-/-lmidazol-1-il)propan-1 -amina (340 mg, 2.7 mmoles) después se añadió y la reacción se agitó durante 12 horas. El solvente se removió por evaporación y el residuo se disolvió en metanol (2 ml_) y se purificó mediante CLAR prep., eluyendo con agua/acetonitrilo para dar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 2.19 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.30 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 5.17 (s, 2H), 6.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.36 (m, 6H), 7.26 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.11 (s, 1H); 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 88.5; 13C RMN (75 MHz, DEMO) d 26.5, 44.0, 46.0, 51.8, 106.8, 118.7, 120.5, 122.2, 127.9, 128.2, 128.9, 135.8, 137.4, 146.0, 158.2; ES EM(M+1) 339.05; HREM Calculado para C19H22N4O2, 338.44. Encontrado (M+1) 339.18.
Los siguientes son ejemplos adicionales no limitantes de este aspecto de los inhibidores de prolil hidroxilasa HIF-1a descritos. 1-Bencil-3-hidrox¡-4-(bencilam¡nometil)piridin-2(1H)-ona H RMN (300 MHz, DEMO) d 4.01 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.36 (m, 11H), 9.16 (ancho s, 1H); 19F RMN(252 MHz, DEMO) d 88.6; 3C RMN (75 MHz, DEMO) d; ES EM(M+1) 321.16; Anal. Calculado para C22H21F3 2O4, C, 60.83; H, 4.87; N, 6.45. Encontrado: C, 60.75; H, 4.56; N, 6.34. 1-Bencil-3-hidroxi-4-{[(2-(piridin-2-il)etilamino1metil)piridin-2(1/-)-ona H RMN (300 MHz, DEMO) d 3.26 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 5.17 (s, 2H); 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (m, 6H), 7.86 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.84 (m, 2H), 9.32 (ancho s, 1H); 9F RMN(252 MHz, DEMO) d 88.6; 13C RMN (75 MHz, DEMO) d 31.5, 44.1, 46.3, 51.8, 106.9, 114.8, 127.1, 128.1, 128.8, 137.4, 143.8, 146.1, 155.3, 157.5, 158.4; ES EM (M+1) 336.18; HREM Calculado para C20H21N3O2, 335.40. Encontrado: 336.16 1-Bencil-3-hidroxi-4-{[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino1metil)piridin-2(1/- )-ona 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 1.56 (m, 1 H), 1.86 (m, 2H), 1.99 (m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 3.80 (m, 2H), 4.09 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 (m, 6H); 8.91 (ancho s, 1 H); 9F RMN (252 MHz, DEMO) d 88.5; 13C RMN(75 MHz, DEMO) d ; ES EM(M+1) 315.16; HREM. Calculado para C18H22N2O3, 314.38. Encontrado (M+1) 315.16. 1-Bencil-3-hidroxi-4-í(2-metoxietilamino)metillpirid¡n-2(1 -/)-ona 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 3.13 (ancho s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.59 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 (m, 6H), 8.91 (ancho s, 1 H); 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 88.4; 13C RMN (252 MHz, DEMO) d ; ES EM(M+1 ) 289.13; HREM Calculado para C16H2oN2O3, 288.34. Encontrado (M+1) 289.15. 1-Bencil-3-hidroxi-4-f(1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilamino)metillpiridin-2(1 H)-ona 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 1.27 (s, 6H), 3.49 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 (m, 6H), 8.47 (ancho s, 2H), 9.94 (ancho s, 1 H); 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 88.7; 13C RMN (75 MHz, DEMO) d ; ES EM(M+1) 303.19; HREM Calculado para C17H22N2O3, 302.37. Encontrado (M+1) 303.17. 1-Bencil-3-hidroxi-4-[(piridin-4-ilmetilamino)metinpiridin-2(1/-Q-ona 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 4.07 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 (m, 6H); 7.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.71 (d, J = 4.5 Hz, 2H); 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 88.0; 13C RMN (75 MHz, DEMO) d; ES EM(M+1) 322.17; HREM Calculado para C^H^NgOz, 321.37. Encontrado (M+1) 322.15. 1-Bencil-3-hidroxi 4-([(furan-2-ilmetil)aminolmetil)p¡ridin-2(1/-/)-ona 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 4.00 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.27 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 6.54 (m, 1 H), 6.65 (m ,1 H), 7.34 (m, 6H), 7.80 (m, 1 H), 9.27 (ancho s, 1 H); 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 88.3; 3C RMN (75 MHz, DEMO) d ; ES E (M+1 ) 323.15; HREM Calculado para C18H 8N203, 310.35. Encontrado (M+1) 1-Bencil-3-hidroxi-4-([2-(metiltio)etilaminolmetil)piridin-2(1/- )-ona H RMN (300 MHz, DEMO) d 2.10 (s, 3H), 2.74 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 (m, 6H), 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 89.0; ES EM(M+1) 305.14, HREM Calculado para C16H2o 2O2S, 304.41. Encontrado (M+1 ) 1-Benc¡l-3-hidroxi-4-[(4-metoxibencilamino)metil1piridin-2(1/-/)-ona 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 3.70 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.28 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 7.34 (m, 6H); 9.07 (ancho s, 1 H); 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 89.0; ES EM(M+1 ) 351.10; HREM Calculado para C21H22 2O3, 350.41. Encontrado (M+1) 351.17. 1-Bencil-3-hidroxi-4-r(1-feniletilamino)metillpiridin-2(1/-/)-ona 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.71-3.93 (m, 2H), 4.45 (m, 1 H), 5.15 (s, 2H), 6.28 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.34 (m, 1 1 H); 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 88.9; 3C RMN (75 MHz, DEMO) S 9.6, 42.5, 51.7, 58.0, 106.8, 1 19.3, 128.0, 128.1 , 128.2, 128.9, 129.3, 129.4, 137.3, 145.9, 158.3; ES EM(M+1) 335.13; HREM Calculado para C21H22 2O2, 334.41.
Encontrado (M+1 ) 335.17. 1 -Bencil-3-hidroxi-4-(cicloheptilaminometil)piridin-2( 1 H)-ona 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 1.55 (m, 10H), 2.03 (m, 2H), 3.18 (s, 1 H), 3.99 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.32 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.35 (m, 6H), 8.65 (ancho s, 2H), 9.98 (ancho s, 1 H); 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 88.6; 13C RMN (75 MHz, DEMO) d 23.0, 27.2, 30.4, 41.6, 51.7, 58.9, 107.0, 1 11.7, 127.9, 128.0, 128.2, 128.8, 137.4, 146.0, 157.5; ES EM(M+1 ) 327.13; HREM Calculado para C20H26N2O2, 326.43. Encontrado (M+1) 327.20. 1-Bencil-3-hidroxi-4-[(4-metilciclohexilamino)metil1piridin-2(1/- )-ona H RMN (300 MHz, DEMO) d 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.38 (m, 4H),1.74 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.31 (m, 1H), 7.34 (m, 6H), 8.05 (ancho s, 2H), 9.98 (ancho s, 1 H); 9F R N (252 MHz, DEMO) d 88.9; ES EM(M+1) 327.14; HREM Calculado para C2oH26N202, 326.43; Encontrado (M+1) 372.20. 1-Bencil-3-hidroxi-4-f(1-bencilpiperidin-4-ilamino)metil1piridin-2(1H)-ona 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 1.77 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 3.46 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), .29 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H), 7.49 (s, 5H), 9.12 (ancho s, 1 H), 10.05 (ancho s, 1 H); 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 88.8; 3C RMN (75 MHz, DEMO) d 27.1 , 43.4, 51.8, 52.1 , 54.2, 54.7, 57.6, 106.9, 118.5, 128.0, 128.1 , 128.8, 129.3, 129.8, 130.7, 131.3, 137.3, 146.2, 157.4; ES EM(M+1) 404.56; HREM Calculado para C25H28 3O2, 403.52. Encontrado (M+1) 404.23. 3-f(1-Bencil-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)metilamino1azepan-2-ona 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 1.25 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 3.18 (m, 3H), 4.03 (s, 2H), 4.2 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H), 8.31 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 9.07 (ancho s, 2H), 9.90 (ancho s, 1H); 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 88.4; 13C RMN (75 MHz, DEMO) d 27.0, 27.2, 28.4, 43.4, 51.7, 59.3, 107.1, 118.9, 127.8, 127.9, 128.1, 128.9, 137.4, 146.0, 157.5, 166.3; ES EM(M+1) 342.01; HREM Calculado para C^h NsOa, 341.40. Encontrado (M+1) 342.18. 1-Bencil-3-hidroxi-4-[(1-bencilp¡rrolidin-3-ilamino)metil1piridin- 2(1H)-ona 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 2.22 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 3.39 (m, 3H), 3.68 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.52 (m, 11H); 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 88.5; 13C RMN (75 MHz, DEMO) d 27.1, 43.4, 51.8, 52.1, 54.2, 54.7, 57.5, 106.9, 118.5, 128.0, 128.8, 129.3, 129.8, 130.7, 131.3, 137.3, 146.2, 157.5; ES EM(M+1) 390.14; HREM Calculado para C24H27N3O2, 389.49. Encontrado (M+1 ) 390.21. (f?)-1 -Bencil-3-hidroxi-4-[(1 -feniletilamino)metinpiridin-2(1 H)-ona 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.74 (m, 2H), 4.44 (m, 1 H), 5.14 (s, 2H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.35 (m, 6H); 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 89.4; 13C RMN (75 MHz, DEMO) d 19.6, 42.6, 51.7, 58.0, 106.9, 18.7, 128.0, 128.1 , 128.8, 129.3, 129.4, 137.2, 137.4, 145.9, 157.5; ES EM(M+1) 335.13; Anal. Calculado para C21H22N2O2, 334.41. Encontrado (M+1) 335.31. 1-Bencil-3-hidroxi-4-f([1 ,3]dioxolan-2-ilmetilmetilamino)metin-piridin-2(1H)-ona 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 2.81 (s, 3H), 3.35 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 5.17 (s, 2H); 5.27 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.35 (m, 6H); 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 88.5; 3C RMN (75 MHz, DEMO) d; ES EM(M+1) 331.18; HREM Calculado para C 8H22N2O4, 330.38. Encontrado (M+1) 331.16.
La categoría IV de los inhibidores de prolil hidroxilasa descritos se refiere a compuestos que tienen la fórmula: en donde A representa un anillo opcionalmente sustituido por una o más unidades R200. El cuadro IV provee ejemplos no limitantes de esta categoría.
CUADRO IV Los compuestos descritos de esta categoría se pueden preparar por el procedimiento delineado aquí a continuación en el esquema III y descrito en el ejemplo 3.
ESQUEMA III 1 Reactivos y condiciones: (a) (i) n-BuLi, TsCI, THF; -78 °C a t.a., 1 hr; (ii) HCI, MeOH; tr., 1 hr. 8 Reactivos y condiciones: (b) pirrolidina, HCHO, H20/EtOH; tr, 12 hr.
EJEMPLO 3 1-(4'-Metilbencensulfonil)-3-hidroxi-4-(pirrol¡din-1-ilmetil)p¡ridin mi 1-(4'-Metilbencensulfonil)-3-hidroxipiridin-2(1 H -ona (7): A una solución agitada de 3-[(ter-butildimetilsilil)oxi]piridin-2(1 H)-ona (1) (4.66 g, 20.7 mmoles) en THF seco (150 mL), mantenido a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno seco se añadió n-butil-litio (solución 1.6 M en hexano, 21.0 mmoles). Después de 20 minutos, cloruro de 4-metil-bencensulfonilo (3.95 g, 20.7 mmoles) se añadió a una solución de THF. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante una hora, el agua (10 mL) se añadió y los contenidos del recipiente de reacción se extrajeron con EtOAc (3x), se lavaron con salmuera (1x), se secaron sobre Na2S02 y se concentraron. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO2 y se concentraron. El residuo se recogió en etanol (10 mL) y se trató con HCI conc. (2 mL). La mezcla se dejó agitar durante 1 hora y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto deseado como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 2.43 (s, 3H), 6.14 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J = 7.65 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 6.6 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7. 98 (d, J = 7.9 Hz, 2H). 1-(4'-Metilbencensulfonil)-3-hidroxi-4-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-2(1 H)-ona (8): 1-(4'-Metilbencensulfonil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona (7) (250 mg, 0.94 mmol) y formaldehído (200 mg, 2.07 mmol) se combinan en etanol acuoso (10 mL) y se agitan durante 30 minutes. Pirrolidina (149 mg, 2.07 mmoles) se añadió después y la reacción se agitó durante 12 horas. El solvente se removió por evaporación y el residuo se disolvió en metanol (5 ml_) y se purificó mediante CLAR prep., eluyendo con agua/acetonitrilo para dar el producto deseado. 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 1.87 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 6.51 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 9.93 (ancho s, 1 H); 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 88.4; 13C RMN (75 MHz, DEMO) 5 21.5, 22.7, 50.5, 53.7, 108.7, 118.6, 119.4, 128.4, 129.7, 130.1 , 133.1 , 146.8, 147.7, 156.2; ES EM(M+1) 349.25; HREM Calculado para C17H2oN2O4S, 348.42. Encontrado (M+1) 349.42.
Los siguientes son ejemplos adicionales no limitantes de inhibidores de prolil hidroxilasa de conformidad con esta categoría. 1-(4'-Metilbencensulfonil)-3-hidroxi-4-tiazolidin-3-ilmetilpiridin-2(1 H)-ona 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 2.43 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6.6 MHz, 2H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 6.51 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 9F RMN (252 MHz, DEMO) d 87.9; 13C RMN (75 MHz, DEMO) d 21.5, 21.9, 24.6, 25.8, 50.3, 51.6, 108.7, 1 18.6, 120.8, 129.7, 130.1 , 133.1 , 146.9, 148.1 , 156.1 , 158.4, 158.8; ES EM(M+1) 367.18; HREM Calculado para C 6H18N2O4S2, 366.46. Encontrado (M+1) 367.43. 1-(4'-Metilbencensulfonil)-3-hidroxi-4-azocan-1-ilmetilpiridin-2(1H)-ona 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 1.59 (m, 10H), 2.44 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 6.51 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz); 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 88.7; 13C RMN (75 MHz, DEMO) d 21.5, 21.9, 23.7, 24.6, 25.8, 50.3, 51.6, 108.7, 118.9, 120.8, 129.8, 130.1 , 133.1 , 146.9, 148.2, 156.1 ; ES EM(M+1) 391.18; HREM Calculado para C20H26N2O4S, 390.18. Encontrado (M+1) 391.23. 1-(4'-Metilbencensulfonil)-3-hidroxi-4-(4-fenilpiperazin-1-ilmetil)-piridin-2(1H)-ona 1H RMN (300 MHz,. DEMO) d 2.43 (s, 3H), 3.13 (m, 8H), 3.43 (s, 2H), 6.47 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.78 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.21 9m, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, DEMO) d 21.5, 42.6, 45.6, 46.2, 50.8, 51.9, 109.6, 116.4, 116.8, 117.7, 120.6, 121.1 , 129.5, 129.6, 129.8, 130.1 , 133.2, 146.8, 149.5, 156.1 ; ES EM(M+1) 440.15; HREM Calculado para C23H25N3O5S, 439.53. Encontrado (M+1) 440.16. 1-(4'-Metilbencensulfonil)-3-hidroxi-4-[1 ,4'1Bip¡peridinil-1 '-ilmetilpir¡d¡n-2(1 H)-ona 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 1.43 (m, 1 h), 1.67 (m, 2H), 1.82 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.94 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.54 (m, 3H), 4.06 (s, 2H), 6.47 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (d, 7.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 88.7; 13C RMN (75 MHz, DEMO) d 21.4, 22.9, 23.6, 48.4, 49.5, 59.4, 109.3, 114.8, 117.6, 120.5, 122.7, 129.7, 130.1 , 133.1 , 146.9, 148.6, 156.2; ES EM(M+1) 446.19; HREM Calculado para C23H31 N3O4S, 445.58. Encontrado (M+1 ) 446.21. 1-(4'-Metilbencensulfonil)-3-hidroxi-4-[4-(6-cloropiridazin-3-il)piperazin-1 -ilmet¡llpiridin-2( 1H)-or\a H RMN (300 MHz, DEMO) d 2.44 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.46 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 4.45 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 7.53 (m 2H), 7.68 (m, 2H), 7.98 (m, 2H), 11.3 (ancho s, 1H), ES EM(M+1) 476.92. HREM Calculado para C2iH25CIN504S, 475.95. Encontrado (M+1) 476.11.
La categoría V de inhibidores de HIF-1a de prolil hidroxilasa se refiere a compuestos que tienen la fórmula: R representa de 1 a 5 sustituciones opcionales para átomo de hidrógeno del anillo de fenilo, R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C-i-C-io lineal o ramificado sustituido o no sustituido, en donde la unidad alquilo puede ser sustituida por una o más unidades independientemente escogidas de: i) alcoxi lineal de Ci-C8> ramificado de C3-C8l o cíclico de C3-C8; ii) hidroxi; iii) halógeno iv) ciano; v) amino, mono-alquilamino de C Ce , di-alquilamino de C-i- C8 ; vi) -SR40; R40 es hidrógeno o alquilo lineal de C C4 o ramificado de C3-C4; v¡¡) arilo de C6 o C10 sustituido o no sustituido; viii) heterocílico de d-Cg sustituido o no sustituido; o ix) heteroarilo de C Cg sustituido o no sustituido.
El cuadro V provee ejemplos no limitantes de esta categoría de inhibidores de HIF-1 prolil hidroxilasa.
CUADRO V Los compuestos descritos de esta categoría se pueden preparar por el procedimiento delineado aquí a continuación en el esquema IV y descrito en el ejemplo 4.
ESQUEMA IV 7 9 Reactivos y condiciones: (a) bromuro de bencilo, HCHO, H20/EtOH; tr, 12hr.
EJEMPLO 4 1-(4'-Metilbencensulfonil)-3-hidroxi-4-r(bencilamino)met¡n- piridin-2(1 H)-ona (9) 1-(4'-Metilbencensulfonil)-3-h¡droxi-4-(bencilaminometil)piridin-2(1H)-ona (9) 1-(4'-Metilbencensulfonil)-3-hidroxip¡ridin-2(1/-/)-ona (7) (250 mg, 0.94 mmol) y formaldehido (200 mg, 2.07 mmol) se combinan en etanol acuoso (10 ml_) y se agitan durante 30 minutes. Bencilamina (229 mg, 2.07 mmoles) se añadió después y la reacción se agitó durante 12 horas. El solvente se removió por evaporación y el residuo se disolvió en metanol (5 ml_) y se purificó mediante CLAR prep., eluyendo con agua/acetonitrilo para dar el producto deseado como la sal de trifluoracetato. 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 2.44 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz), 7.40 (m, 7H), 7.52 (m, 1 H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 9.71 (ancho s, 2H), 10.44 (ancho s, 1 H); ES EM(M+1) 396.67; HREM Calculado para C20H20N2O4S, 384.45. Encontrado (M+1) 385.12.
El siguiente es un ejemplo no limitante adicional de esta categoría de inhibidores de HIF-1a de prolil hidroxilasa. 1-(4'-Metilbencensulfonil)-3-hidroxi-4-f(2-metoxietilamino)metil1-piridin-2(1 /-/)-ona 1H RMN (300 MHz, DEMO) d 2.43 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 6.51 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz); 19F RMN (252 MHz, DEMO) d 88.6; 3C RMN (75 MHz, DEMO) d 21.5, 43.8, 46.2, 46.5, 58.5, 67.2, 106.7, 1 19.2, 120.2, 123.9, 128.4, 129.7, 130.1 , 133.1 , 146.8, 147.0, 156.0; ES EM(M+1) 353.12. HREM Calculado para CieHzo^OsS, 352.41. Encontrado (M+1) 353.1 1.
La categoría VI de inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa se refiere a compuestos que tienen la fórmula: en donde L se escoge de CH2 o SO2, y Z es fenilo sustituido o no sustituido. Ejemplos no limitantes de inhibidores de conformidad con esta categoría se describen en el Cuadro VI siguiente.
CUADRO VI Los compuestos abarcados dentro de esta categoría se pueden preparar de conformidad con el esquema I para Z igual a CH2 y de conformidad con el esquema III para Z igual a S02.
Sales farmacéuticamente aceptables Los inhibidores de HIF-1 prolil hídroxilasa descritos pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser usadas por el formulador para proveer una forma del inhibidor descrito que es más compatible con el suministro pretendido del inhibidor a un sujeto o para compatibilidad de formulación.
Los siguientes son ejemplos de procedimientos para preparar la sal farmacéuticamente aceptable del inhibidor descrito, -[1-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metilpiperazina-1 -carboxilato de ter-butilo.
Una suspensión de -[1-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metilpiperazina-1 -carboxilato de ter-butilo (242 mg, 0.56 mmoles) en MeOH (15 mL) se calentó a reflujo hasta obtener una solución homogénea. El calentamiento se detuvo y HCI 0.1 N (6.7 mL, 1.2 eq.) se añadió mientras aún estaba caliente y la solución se enfrió a temperatura ambiente. Los compuestos volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo amorfo se recristalizó en acetona (5 mL). El sólido se recogió por filtración.
Una suspensión de -[1-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2- dihidropiridin-4-il]metilpiperazina-1 -carboxilato de ter-butilo (217 mg, 0.5 mmoles) en MeOH (15 ml_) se calentó a reflujo hasta obtener una solución homogénea. El calentamiento se detuvo y se añadió ácido metansulfónico (1 15.2 mg, 1 .2 eq.) mientras aún estaba caliente y la solución se enfrió a temperatura ambiente. Los compuestos volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo amorfo se recristalizó en acetona (5 ml_). El sólido se recogió por filtración.
El cuadro VII en la siguiente provee ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de -[1 -(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil-piperazin-1-carboxilato de ter-butilo formado a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Inicio CUADRO VII * Análisis de CLAR Se usó análisis de 1H RMN para determinar la forma de la sal, por ejemplo, que la sal de mesilato formada anteriormente tenía la siguiente fórmula: Se usó análisis de 1H RMN para determinar en qué sitio de la formación de sal de la molécula estaba teniendo lugar. Los desplazamientos químicos para los protones en el grupo metileno que forma puente entre la piperazina y los anillos de piridinona se desplazó de 3.59 ppm en la base libre a 4.31 ppm de la sal. Además, los grupos metileno de piperazina adyacentes a la amina terciaria se desplazaron de 2.50 ppm a aproximadamente 3.60 ppm. Los desplazamientos químicos para los protones restantes fueron en gran parte invariables. Estos datos indican que el nitrógeno de amina terciaria del anillo de piperazina es protonado en formas de sal. Además, la integración de los protones del metilo de la unidad sulfonilo del metano en relación con el compuesto del núcleo indica la presencia de un equivalente del ácido.
El formulador puede determinar la solubilidad de las sales farmacéuticamente aceptables de los inhibidores descritos por cualquier método deseable. El siguiente es un ejemplo no limitante de un procedimiento para evaluar la solubilidad de una sal de un inhibidor descrito. Una suspensión de metansulfonato de -[1-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil-piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (26.6 mg) en agua desionizada destilada (3.0 mL) se somete a sonicación por 20 min con temperatura de baño de agua bajo 25°C. La suspensión se filtra para remover cualquier sal insoluble. La solución filtrada clara (200 µ?) se diluye con agua desionizada destilada (800 µ?) y sometida a análisis de CLAR. Los siguientes son resultados para las sales farmacéuticamente aceptables delineadas en el cuadro VII anterior.
* Análisis de CLAR Los siguientes son ejemplos no limitantes de otros ácidos que se pueden usar para formar sales farmacéuticamente aceptables de los inhibidores descritos: En la presente se describe un proceso para preparar los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa descritos, que comprenden: a) proteger la porción hidroxilo de hidroxipiridin-2(1 H)-ona para preparar una piridona protegida que tiene la fórmula: en donde W representa un grupo protector; b) hacer reaccionar la piridona protegida con un compuesto que tiene la fórmula: en donde R representa de 1 a 5 sustituciones para hidrógeno como se define aquí, el subíndice n es un entero de 0 a 5, Q es un grupo residual, para formar una N-bencil piridona O-protegida o N-sulfonilfenilo piridona que tiene la fórmula: c) remover el grupo protector de la N-bencil piridona O-protegida o N-sulfonilfenilo piridona para formar un N-bencil piridona o N-sulfonilfenilo piridona que tiene la fórmula: d) hacer reaccionar una amina que tiene la fórmula: en donde R1 y R2 son los mismos que se definen aquí, con formaldehído para formar una N-formilamina que tiene la fórmula: e) hacer reaccionar la N-formilamina formada en el paso (d) con la N-bencil piridona o N-sulfonilfenilo piridona formada en el paso (c) para formar un compuesto que tiene la fórmula: Paso (a) Preparación de una hidroxipiridin-2(1H)-ona O-protegida El paso (a) se refiere a la formación de una hidroxip¡ridin-2(1 H)-ona O-protegida que tiene la fórmula: W puede ser cualquier grupo protector. Ejemplos no limitantes de grupos protectores incluyen carbamatos, por ejemplo, ter-butoxicarbonilo y metoxicarbonilo, alquilsilanos, por ejemplo, trimetilsililo y ter-butilodimetilsililo y similares.
Paso (b) Preparación de N-bencil hidroxipiridin-2(1H)-ona 0-protegida o N-sulfonilfenilo hidroxipiridin-2(1H)-ona O-protegida El paso (b) se refiere a la formación de una N-bencil hidroxipiridin-2(1 H)-ona O-protegida o N-sulfonilfenilo hidroxipiridin-2(1 H)-ona O-protegida que tiene la fórmula La hidroxipiridin-2(1 H)-ona protegida formada en el paso (a) se hace reaccionar con un compuesto que tiene la fórmula: en donde Q es un grupo residual capaz de ser eliminado por el nitrógeno del anillo de la hidroxipiridin-2(1H)-ona protegida.
Paso (c) Preparación de N-bencil-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona o N-sulfonilfenil-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona El paso (c) se refiere a la formación de una N-bencil-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona o N-sulfonilfenil-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona que tiene la fórmula: en donde la N-bencil hidroxipiridin-2(1H)-ona O-protegida o N-sulfonilfenilo hidroxipiridin-2(1 H)-ona O-protegida formada en el paso (b) se hace reaccionar con uno o más reactivos adecuados para remover el grupo protector W de una manera compatible con cualesquiera R sustituciones para hidrógeno en el anillo de fenilo.
Paso (d) Preparación de una N-formilamina sintona El paso (d) se refiere a la formación de una /V-formilamina sintona que tiene la fórmula: La N-formilamina se forma haciendo reaccionar una amina que tiene la fórmula: con formaldehido o un reactivo capaz de generar formaldehido in situ.
Paso (e Preparación de los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos El paso (e) se refiere a la formación de los compuestos finales descritos que tienen la fórmula: haciendo reaccionar la N-formilamina formada en el paso (d) con la N-bencil-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona o N-sulfonilfenil-3-hidroxipiridin-2(1 H)-ona formada en el paso (c).
Formulaciones Medicamentos y composiciones farmacéuticas La presente descripción además se refiere a composiciones o formulaciones que son útiles para hacer un medicamento o una composición farmacéutica. Los medicamentos o composiciones farmacéuticas descritos que comprenden los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa de proteina humana descritos pueden comprender: a) una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa de conformidad con la presente descripción; y b) uno o más excipientes.
Enfermedades o condiciones afectadas por estabilización incrementada de HIF-1 por inhibición de HIF-1 a prolil hidroxilasa incluyen PVD, CAD, insuficiencia cardiaca, isquemia, anemia, cicatrización de heridas, actividad antimicrobiana, fagocitosis incrementada, actividad anticancerosa, e incremento en la efectividad de vacunas.
Para los propósitos de la presente descripción, el término "excipiente" y "vehículo" se usan indistintamente a lo largo de la descripción de la presente descripción y dichos términos se definen aquí como, "ingredientes que se usan en la práctica de formulación de una composición farmacéutica segura y efectiva".
El formulador entenderá que los excipientes se usan principalmente para servir en el suministro de una ración farmacéutica segura, estable y funcional, sirviendo no sólo como parte del vehículo general para suministro sino también como un medio para lograr absorción efectiva por el receptor del ingrediente activo. Un excipiente puede tener una función de llenado simple y directa, ya que es un llenador inerte, o un excipiente como se usa en la presente puede ser parte de un sistema estabilizador de pH o revestimiento para asegurar el suministro de los ingredientes de manera segura al estómago. El formulador también puede aprovechar el hecho de que los compuestos de la presente descripción tienen potencia celular mejorada, propiedades farmacocinéticas, así como biodisponibilidad oral mejorada.
Ejemplos no limitantes de composiciones de conformidad con la presente descripción incluyen: a) de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 1000 mg de uno o más inhibidores de HIF-1 prolil hidroxilasa de proteína humana de conformidad con la presente descripción; y b) uno o más excipientes.
Otro ejemplo de conformidad con la presente descripción se refiere a las siguientes composiciones: a) de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg de uno o más inhibidores de HIF-1 ot prolil hidroxilasa de conformidad con la presente descripción; y b) uno o más excipientes.
Un ejemplo adicional de conformidad con la presente descripción se refiere a las siguientes composiciones: a) de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10 mg de uno o más inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa de proteína humana de conformidad con la presente descripción; y b) uno o más excipientes.
Un ejemplo adicional de composiciones de conformidad con la presente descripción comprende: a) una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa de proteína humana de conformidad con la presente descripción; y b) uno o más agentes quimioterapéuticos o compuestos quimioterapéuticos como se describe aquí más adelante.
Un ejemplo adicional de composiciones de conformidad con la presente descripción comprende: a) una cantidad efectiva de uno o más inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa de proteína humana de conformidad con la presente descripción; y b) una o más vacunas para tratamiento de una enfermedad infecciosa.
La presente descripción además se refiere al uso de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa descritos aquí para hacer un medicamento para tratar anemia.
La presente descripción además se refiere al uso de uno o más de los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos aquí para hacer un medicamento para tratar inmunidad celular incrementada.
La presente descripción además se refiere al uso de uno o más de los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos aquí para hacer un medicamento para tratar cáncer.
La presente descripción además se refiere al uso de uno o más de los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos aquí para hacer un medicamento para incrementar estabilización de HIF-1.
La presente descripción además se refiere al uso de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa descritos aquí para hacer un medicamento para tratar anemia.
La presente descripción además se refiere al uso de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa descritos aquí para hacer un medicamento para tratar enfermedad vascular periférica.
La presente descripción además se refiere al uso de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa descritos aquí para hacer un medicamento para tratar heridas.
La presente descripción además se refiere al uso de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa descritos aquí para hacer un medicamento que es un antimicrobiano.
La presente descripción además se refiere al uso de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa descritos aquí para hacer un medicamento para tratar lesiones ateroscleróticas.
La presente descripción además se refiere al uso de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa descritos aquí para hacer un medicamento para tratar diabetes.
La presente descripción además se refiere al uso de uno o más de los inhibidores de HIF-1ot prolil hidroxilasa descritos aquí para hacer un medicamento para tratar hipertensión.
La presente descripción además se refiere al uso de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa descritos aquí para hacer un medicamento para tratar una enfermedad afectada por el nivel de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH), y eritropoyetina (EPO).
La presente descripción además se refiere al uso de uno o más de los inhibidores de HIF-1 prolil hidroxilasa descritos aquí para hacer un medicamento para tratar un trastorno escogido de enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, psoriasis, sarcoidosis, artritis reumatoide, hemangiomas, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, o telangiectasia hemorrágica hereditaria, tumores sólidos o de la sangre y síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
La presente descripción además se refiere al uso de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa descritos aquí para hacer un medicamento para tratar un trastorno escogido de retinopatía diabética; degeneración macular, cáncer, anemia de células falciformes, sarcoidosis, sífilis, pseudoxantoma elástico, enfermedad de Paget, oclusión de venas, oclusión de arterias, enfermedad obstructiva de la carótida, uveitis/vitritis crónica, infecciones por micobacterias, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso sistémico, retinopatía de premadurez, enfermedad de Eales, enfermedad de Behcet, infecciones que causan una retinitis o coroiditis, histoplasmosis ocular supuesta, enfermedad de Best; miopía, fosas ópticas, enfermedad de Stargardt, pars planitis, desprendimiento de retina crónica, síndromes de hiperviscosidad, toxoplasmosis, trauma y complicaciones post-láser, enfermedades asociadas con rubeosis y vitreoretinopatía proliferativa.
Las composiciones descritas y la forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa solos, o en combinación con otro fármaco un otro agente terapéutico, entre otros, agente quimioterapéutico o compuesto quimioterapéutico, pueden variar de conformidad con la vía de administración pretendida.
Las preparaciones oralmente administradas pueden estar en forma de sólidos, líquidos, emulsiones, suspensiones o geles, o en forma de dosis unitaria, por ejemplo como tabletas o cápsulas. Las tabletas pueden ser combinadas con otros ingredientes usados de manera acostumbrada, tales como talco, aceites vegetales, polioles, gomas, gelatina, almidón y otros vehículos. Los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa pueden estar dispersos en o combinados con un vehículo líquido acuoso en soluciones, suspensiones o emulsiones.
Las composiciones parenterales diseñadas para inyección, ya sea subcutáneamente, intramuscularmente o intravenosamente, se pueden preparar como formas líquidas o sólidas para solución en líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Dichas preparaciones son estériles, y líquidas para ser inyectadas intravenosamente deben ser isotónicas. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, dextrosa, solución salina y glicerol.
La administración de sales farmacéuticamente aceptables de las sustancias descritas aquí se incluye dentro del alcance de la presente descripción. Dichas sales se pueden preparar a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyendo bases orgánicas y bases inorgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminoácidos básicos y similares. Para una discusión útil de sales farmacéuticas, véase S.M. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences 66:1-19 (1977) cuya descripción es incorporada aquí por referencia.
Las sustancias para inyección se pueden preparar en forma de dosis unitaria en ampolletas, o en contenedores de dosis múltiples. Los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa o composiciones que comprenden uno o más inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa que se han de suministrar pueden estar presentes en formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o preferiblemente acuosos.
Alternativamente, la sal del inhibidor de HIF-1a prolil hidroxilasa puede estar en forma liofilizada para reconstitución, en el tiempo de suministro, con un vehículo adecuado, tal como agua libre de pirógenos estéril. Tanto las formas líquidas como liofilizadas que han de ser reconstituidas comprenderán agentes, preferiblemente reguladores de pH, en cantidades necesarias para ajustar adecuadamente el pH de la solución inyectada. Para cualquier uso parenteral, particularmente si la formulación ha de ser administrada intravenosamente, la concentración total de solutos debe ser controlada para hacer la preparación isotónica, hipotónica, o débilmente hipertónica. Los materiales no iónicos, tales como azúcares, son preferidos para ajustar tonicidad, y la sacarosa es particularmente preferida. Cualquiera de estas formas además puede comprender agentes de formulación adecuados, tales como almidón o azúcar, glicerol o solución salina. Las composiciones por dosis unitaria, ya sea líquida o sólida, pueden contener de 0.1% a 99% de material de polinucleótido.
Métodos Métodos relacionados con estabilización de HIF-1 La erradicación de microorganismos invasores depende inicialmente de mecanismos inmunológicos innatos que preexisten en todos los individuos y actúan dentro de minutos de infección. Tipos de células fagocíticas, incluyendo macrófagos y neutrófilos, juegan un papel clave en inmunidad innata porque pueden reconocer, ingerir y destruir muchos patógenos sin la ayuda de una respuesta inmunológica adaptativa. La efectividad de células mieloides en defensa innata refleja su capacidad para funcionar en ambiente con bajo contenido de oxigeno. Mientras que en los tejidos sanos la tensión del oxígeno es generalmente 20-70 mm HG (es decir 2.5-9% de oxígeno), niveles mucho más bajos (<1 % de oxígeno) se han descrito en heridas y focos de tejido necrótico (Arnoid et al., Br J Exp Pathol 68, 569 (1987); Vogelberg y Konig, Clin Investig 71 , 466 (1993); Negus et al., Am J Pathol 150, 1723 (1997)). También se ha mostrado (Zinkernagel A. S. et al., "Pharmacologic Augmentation of Hypoxia-lnducible Factor-l a con Mimosine Boosts the Bactericidal Capacity of Phagocytes" J. Infectious Diseases (2008):197: 214-217) que el agonista de HIF-1 mimosina puede incrementar la capacidad de fagocitos humanos y sangre entera para matar el patógeno principal Staphylococcus aureus de una manera dependiente de la dosis y reducir el tamaño de la lesión en un modelo de murino de infección de la piel por S. aureus.
Los macrófagos son una población de células efectoras implicadas en respuestas inmunológicas. Su papel en inmunidad natural incluye mediación de fagocitosis, así como liberación de citocinas y mediadores citotóxicos. También facilitan el desarrollo de inmunidad adquirida a través de presentación de antígeno y liberación de citocinas inmunomoduladoras. Aunque los macrófagos son efectores inmunes, también son susceptibles a infección por agentes tales como bacterias, protozoarios, parásitos y virus (The Macrophage, C. E. Lewis & J.O'D. McGee. eds., IRL Press at Oxford University Press, New York, N.Y., 1992). McGee. eds., IRL Press at Oxford University Press, New York, N.Y., 1992). Los virus capaces de infectar macrófagos incluyen varios virus de ARN tales como virus del sarampión (MV) (e.g., Joseph et al., J. Virol. 16, 1638-1649, 1975), virus de sincicio respiratorio (RSV) (Midulla et al., Am. Rev. Respir. Dis. 140, 771-777, 1989), y virus de inmunodeficiencia humana de tipo 1 (HIV-1) (Meltzer y Gendelman, en Macrophage Biology and Activation, S. W. Russell y S. Gordon, eds., Springer-Verlag, New York, N.Y., pp. 239-263(1992: Potts et al., Virology 175, 465-476, 1990).
En la presente se describe un método para incrementar la estabilización de HIF-1 en una célula, que comprende poner en contacto una célula in vivo, in vitro o ex vivo con una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1 prolil hidroxilasa descritos.
También se describen en la presente métodos para incrementar la respuesta inmunológica celular de un humano o mamífero que necesita inmunidad celular incrementada, que comprende administrar a un humano o mamífero que lo necesita una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1 prolil hidroxilasa descritos.
En la presente se describen además métodos para incrementar la respuesta inmunológica celular de un humano o mamífero diagnosticado con una condición médica que causa una inmunidad celular disminuida, que comprende administrar a un humano o mamífero que lo necesita una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa descritos.
En la presente se describen adicionalmente métodos para incrementar la respuesta inmunológica celular de un humano o mamífero diagnosticado con una condición médica que causa una inmunidad celular disminuida, que comprende administrar a un humano o mamífero que lo necesita una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa descritos.
En la presente se describen adicionalmente todavía métodos para incrementar la respuesta inmunológica celular de un humano o mamífero diagnosticado con una condición médica que causa una inmunidad celular disminuida, que comprende administrar a un humano o mamífero que lo necesita una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa descritos.
Como tal, el uno o más inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa y cualesquiera compuestos co-administrados se pueden administrar o ponerse en contacto con una célula por vía tópica, bucal, oral, intradérmica, subcutánea, mucosal en los ojos, vagina, recto y nariz, intravenosa e intramuscular Métodos relacionados con tratamiento de cáncer Como se usa en la presente, el cáncer se define aquí como "un crecimiento anormal de células que tienden a proliferar de una manera descontrolada y, en algunos casos, a metastasizarse". Como tales, tanto los cánceres metastáticos como no metastáticos pueden ser tratados por los métodos descritos.
Se describen métodos para tratar cáncer en un humano o mamífero, que comprenden administrar a un humano o mamífero que padece cáncer una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1 prolil hidroxilasa descritos.
También en la presente se describen métodos para tratar a un humano o mamífero diagnosticado con cáncer, co-administrando a un humano o mamífero uno o más agentes quimioterapéuticos o compuestos quimioterapéuticos junto con uno o más de los inhibidores de HIF-1 prolil hidroxilasa descritos.
Los siguientes son ejemplos no limitantes de cánceres malignos y no malignos.
Leucemia linfoblástica aguda; mieloide aguda; carcinoma adrenocortical; carcinoma adrenocortical, en niños; cáncer de apéndice; carcinoma de células básales; cáncer de conducto biliar, extrahepático; cáncer de vejiga; cáncer de hueso; osteosarcoma e histocitoma fibroso maligno; glioma de tallo cerebral, en niños; tumor de cerebro, en adultos; tumor de cerebro, glioma de tallo cerebral, en niños; tumor de cerebro, tumor teratoide/rabdoide atípico del sistema nervioso central, en niños; tumores embrionarios del sistema nervioso central; astrocitoma cerebelar; astrocitoma cerebelar/glioma maligno; craneofaringioma; ependimoblastoma; Ependimoma; meduloblastoma; meduloepitelioma; tumores parenquimales pineales de diferenciación intermedia; tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales y pineoblastoma; glioma de vía visual e hipotalámico; tumores de cerebro y médula espinal; cáncer de mama; tumores bronquiales; linfoma de Burkitt; tumor carcinoide; tumor carcinoide, gastrointestinal; tumor teratoide/rabdoide atípico del sistema nervioso central; tumores embrionarios del sistema nervioso central; linfoma del sistema nervioso central; astrocitoma cerebelar; astrocitoma cerebelar/glioma maligno, en niños; cáncer cervical; cordoma, en niños; leucemia linfocítica crónica; leucemia mielógena crónica; trastornos mieloproliferativos crónicos; cáncer de colon; cáncer colorrectal; craniofaringioma; linfoma de células T cutáneo; cáncer esofágico; familia de tumores de Edwing; tumor de células germinales extragonadales; cáncer de conducto biliar extrahepático; cáncer de ojo, melanoma intraocular; cáncer de ojo, retinoblastoma; cáncer de vesicular biliar; cáncer gástrico (estómago); tumor carcinoide gastrointestinal; tumor estromal gastrointestinal (GIST); tumor de células germinales, extracraneal; tumor de células germinales, extragonadal; tumor de células germinales, ovario; tumor trofoblástico gestacional; glioma; glioma, tallo cerebral en niños; glioma, astrocitoma cerebral en niños; glioma, vía visual e hipotalámico en niños; leucemia de células pilosas; cáncer de cabeza y cuello; cáncer hepatocelular (hígado); histocitosis, células de Langerhans; linfoma de Hodgkin; cáncer hipofaríngeo; glioma hipotalámico y de vía visual; melanoma intraocular; tumores de células del islote; cáncer de riñon (células renales); histocitosis de células de Langerhans; cáncer laríngeo; leucemia, linfoblástica aguda; leucemia, mieloide aguda; leucemia, leucemia linfocítica crónica; leucemia, mielógena crónica; leucemia, células pilosas; cáncer de labio y cavidad oral; cáncer de hígado; cáncer de pulmón, células no pequeñas; cáncer de pulmón, células pequeñas; linfoma, relacionado con SIDA; LINFOMA, Burkitt; linfoma, células T cutáneas; linfoma, de Hodgkin; linfoma, no Hodgkin; linfoma, sistema nervioso central primario; macroglobulinemia, Waldenstróm; histocitoma fibroso maligno de hueso y osteosarcoma; meduloblastoma; melanoma, melanoma, intraocular (ojos); carcinoma de células de Merkel; mesotelioma; cáncer de cabeza y cuello escamoso metastático con primario oculto; cáncer de boca; síndrome de neoplasia endocrina múltiple, (en niños); mieloma múltiple/neoplasma de células plasmáticas; micosis fungoides; síndromes mielodisplásicos; enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas; leucemia mielógena, crónico; leucemia mieloide, agudo en adultos; leucemia mieloide, agudo en niños: mieloma, múltiple; trastornos mieloproliferativos, crónicos; cáncer de cavidad nasal y senos paranasales; cáncer nasofaríngeo; neuroblastoma; cáncer de pulmón de células no pequeñas; cáncer oral; cáncer de cavidad oral; cáncer orofaríngeo: osteosarcoma e histocitoma fibroso maligno de hueso; cáncer de ovario; cáncer epitelial de ovario; tumor de células germinales de ovario; tumor potencial maligno bajo de ovario; cáncer pancreático; cáncer pancreático, tumores de células del islote; papilomatosis; cáncer de paratiroides; cáncer penil; cáncer faríngeo: feocromocitoma; tumores parenquimales pineales de diferenciación intermedia; pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales; tumor de pituitaria; neoplasma de células plásmáticas/mieloma múltiple; blastoma pleuropulmonar; linfoma de sistema nervioso central primario; cáncer de próstata; cáncer rectal; cáncer de células renales (riñon); pelvis renal y uréter, cáncer de células de transición; carcinoma de tracto respiratorio que implica el gen NUT en el cromosoma 15; retinoblastoma; rabdomiosarcoma; cáncer de glándulas salivales; sarcoma, familia de tumores de Ewing; Sarcoma, Kaposi; sarcoma, tejido blando; sarcoma, uterino; síndrome de Sézary; cáncer de la piel (no melanoma); cáncer de la piel (melanoma); carcinoma de la piel, célula de Merkel; cáncer de pulmón de células pequeñas; cáncer de intestino delgado; sarcoma de tejido blando; carcinoma de células escamosas, cáncer de cuello escamoso con primario oculto, metastático; cáncer de estómago (gástrico); tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales; linfoma de células T, cutáneo; cáncer testicular; cáncer de garganta; timoma y carcinoma tímico; cáncer tiroideo; cáncer de células de transición de la pelvis renal y uréteres; tumor trofoblástico, gestacional; cáncer uretral; cáncer uterino, endometrial; sarcoma uterino; cáncer vaginal; cáncer vulvar; macroglobulinemia de Waldenstróm; y tumor de Willms.
Además se describen métodos para tratar cáncer en un humano o mamífero, que comprende co-administrar a un humano o mamífero, junto con uno o más agentes quimioterapéuticos o compuestos quimioterapéuticos, uno o más de los inhibidores de HIF-1 prolil hidroxilasa descritos.
También se describen aquí métodos para tratar un humano o mamífero diagnosticado con cáncer, co-administrar a un humano o mamífero, junto con uno o más agentes quimioterapéuticos o compuesto quimioterapéutico uno o más de los inhibidores de HIF-1 prolil hidroxilasa descritos.
Un "agente quimioterapéutico" o "compuesto quimioterapéutico" es un compuesto químico útil en el tratamiento de cáncer. Los agentes quimioterapéuticos para el cáncer que se pueden usar en combinación con los inhibidores de HIF-1 descritos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores mitóticos (alcaloides de vinca). Estos incluyen vincristine, vinblastine, vindesine y Navelbine™ (vinorelbine,5'-noranhidroblastine). En otras modalidades adicionales, los agentes quimioterapéuticos para el cáncer incluyen inhibidores de topoisomerasa I, tales como compuestos de camptotecina. Como se usa aquí, "compuestos de camptotecina" incluyen Camptosar™ (irinotecan HCL), Hicamtin™ (HCI de topotecan) y otros compuestos derivados de camptotecina y sus análogos. Otra categoría de agentes quimioterapéuticos para el cáncer que se pueden usar en los métodos y composiciones descritas aquí son derivados de podofilotoxina, tales como etopósido, tenipósido y mitopodózido. La presente descripción además abarca otros agentes quimioterapéuticos para el cáncer conocidos como agentes alquilantes, que alquilan el material genético en células tumorales. Éstos incluyen, sin limitación, cisplatin, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, trimetilentiofosforamida, carmustine, busulfán, clorambucil, belustine, mostaza de uracilo, clomafazin y dacarbazine. La descripción abarca antimetabolitos como agentes quimioterapéuticos. Ejemplos de estos tipos de agentes incluyen citosina arabinósido, fluorouracilo, metotrexato, mercaptopurina, azatioprima y procarbazina. Una categoría adicional de agentes quimioterapéuticos para el cáncer que se pueden usar en los métodos y composiciones descritos aquí incluyen antibióticos. Ejemplos incluyen sin limitación doxorubicina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, mitramicina, mitomicina, mitomicina C y daunomicina. Hay numerosas formulaciones liposomales comercialmente disponibles para estos compuestos. La presente descripción además abarca otros agentes quimioterapéuticos para el cáncer incluyendo sin limitación anticuerpos anti-tumorales, dacarbazine, azacitidine, amsacrine, melfalán, ifosfamida y mitoxantrona.
Los inhibidores de HIF-1 prolil hidroxilasa descritos aquí se pueden administrar en combinación con otros agentes anti-tumorales, incluyendo agentes citotóxicos/antineoplásicos y agentes anti-angiogénicos. Los agentes citotóxicos/antineoplásicos se definen como agentes que atacan y matan células cancerosas. Algunos agentes citotóxicos/antineoplásicos son agentes alquilantess, que alquilan el material genético en células tumorales, v.gr., cis-platin, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, trimetilentiofosforamida, carmustine, busulfán, clorambucil, belustine, mostaza de uracilo, clomafazin y dacarbazine. Otros agentes citotóxicos/antineoplásicos son antimetabolitos para células tumorales, v.gr., citosina arabinósido, fluorouracilo, metotrexato, mercaptopurine, azatioprime y procarbazine. Otros agentes citotóxicos/antineoplásicos son antibióticos, v.gr., doxorubicina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, mitramicina, mitomicina, mtomicina C y daunomicina. Hay numerosas formulaciones liposomales comercialmente disponibles para estos compuestos. Otros agentes citotóxicos/antineoplásicos más son inhibidores mitóticos (alcaloides de vinca). Estos incluyen vincristine, vinblastine y etopósido. Agentes citotóxicos/antineoplásicos diversos incluyen taxol y sus derivados, L-asparaginasa, anticuerpo anti-tumorales, dacarbazine, azacitidine, amsacrine, melfalán, VM-26, ifosfamida, mitoxantrona y vindesine.
Los agentes anti-angiogénicos son bien conocidos por los expertos en la técnica. Los agentes anti-angiogénicos adecuados para usarse en los métodos y composiciones descritos incluyen anticuerpos anti-VEGF, incluyendo anticuerpos humanizados y quiméricos, aptámeros anti-VEGF y oligonucleótidos de antisentido. Otros inhibidores de angiogénesis conocidos incluyen angiostatina, endostatina, interferones, interleucina 1 (incluyendo a y ß), interleucina 12, ácido retinoico, e inhibidores de metaloproteinasa-1 y -2 del tejido (TIMP-1 y -2). (TIMP-1 and -2). También se pueden usar moléculas pequeñas, incluyendo topoisomerasas tales como razoxana, un inhibidor de topoisomerasa II con actividad anti-angiogénica.
Otros agentes anti-cancerosos que se pueden usar en combinación con los inhibidores de HIF-1a descritos incluyen, pero no se limitan: acivicin; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesin; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrine; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlin; azacitidine; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafide; bizelesin; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatin; carmustine; clorhidrato de carubicina; carzelesin; cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cisplatin; cladribine; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabine; dacarbazine; dactinomicina; clorhidrato de daunorubicina; decitabine; dexormaplatin; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitine; elsamitrucin; enloplatin; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustine; fiosfato de estramustine sodio; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprine; clorhidrato de fadrozol; fazarabine; fenretinide; floxuridine; fludarabine fosfato; fluorouracilo; flurocitabine; fosquidona; fostriecin sódico; gemcitabine; clorhidrato de gemcitabine; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleucina II (incluyendo interleucina II recombinante, o rll_2), interferón alfa- 2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-n1 ; interferón alfa-n3; interferón beta-I a; interferón gamma-I b; iproplatin; clorhidrato de irinotecan; acetato de lanreótido; letrozol; acetato de leuprólido; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustine; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansine; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprine; meturedepa; mitindomide; mitocarcin; mitocromin; mitogilin; mitomalcin; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrono; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatin; oxisuran; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustine; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromán; piposulfán; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestane; porfimer sódico; porfiromicina; prednimustine; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurin; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustine; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustine; espiroplatin; estreptonigrin; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan sódico; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfin; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprine; tioguanina; tiotepa; tiazofurin; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribine; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelin; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotide; verteporfin; sulfato de vinblastine; sulfato de vincristine; vindesine; sulfato de vindesine; sulfato de vinepidine; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosine; tartrato de vinorelbine; sulfato de vinrosidine; sulfato de vinzolidine; vorozol; zeniplatin; zinostatin; clorhidrato de zorubicina.. Otros fármacos anti-cancerosos incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-1 ,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesin; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustine; amidox; amifostine; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrine; anagrélido; anastrozol; andrografólido; inhibidores de angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética anti-dorsalizante; antiandrógeno, carcinoma prostético; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos de antisentido; afidicolin glicinato; moduladores de gen de apoptosis; reguladores de apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrine; atamestano; atrimustine; axinastatin 1 ; axinastatin 2; axinastatin 3; azasetron; azatoxin; azatirosina; derivados de bacatin III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzocloros; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletine; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafide; bistrateno A; bizelesin; breflate; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostin C; derivados de camptotecina; IL-2 de viruela de los canarios; capecitabine; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesin; inhibidores de caseína cinasa (ICOS); castanoespermina; cecropin B; cetrorelix; chlorlns; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porphyrin; cladribine; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidin 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacin A; ciclopentanthraquinonas; cicloplatama; cipemicina; ocfosfato de citarabine; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabine; deshidrodidemnin B; deslorelin; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diaziquona; didemnin B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenilo espiromustine; docetaxel; docosanol; dolasetrón; doxifluridine; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustine; edelfosine; edrecolomab; eflornitine; elemeno; emitefur; epirubicina; epristeride; análogo de estramustine; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; etopósido fosfato; exemestano; fadrozol; fazarabine; fenretinide; filgrastim; finasteride, flavopiridol; flezelastine; fluasterone; fludarabine; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecin; fotemustine; gadolinio texafirin; nitrato de galio; galocitabine; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabine; inhibidores de glutatión; hepsulfám; heregulin; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; ¡doxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor de receptor de factor-1 de crecimiento similar a la insulina; agonistas de interferón; interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladine; isobengazol; isohomohalicondrin B; itasetrón; jasplakinolide; kahalalide F; triacetato de lamelarin-N; lanreótido; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatin; letrozol; factor inhibidor de leucemia; alfa interferón de leucocitos; leuprólido+estrógeno+progesterona; leuprorelin; levamisol; liarozol; linear análogo de poliamina; péptido disacárido lipofílico; compuestos de platino lipofílicos; lisoclinamida 7; lobaplatin; lombricine; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatin; loxoribine; lurtotecan; lutecio texafirin; lisofilina; péptidos líticos; maitansine; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspin; inhibidores de matrilisin; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarone; meterelin; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristone; miltefosine; mirimostim; ARN de doble cadena discordante; mitoguazone; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafide; mitotoxina factor de crecimiento de fibroblastos-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana; monofosforilo lípido A+pared celular de miobacteria sk; mopidamol; inhibidor de gen de resistencia múltiple a fármaco; terapia basada en supresor-1 de tumores múltiples; agente anticanceroso de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular de micobacteria; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelin; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatin; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; 06-bencilguanina; octreótido; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrona; ondansetrona; oracin; inductor de citocina oral; ormaplatin; osaterona; oxaliplatin; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifén; parabactin; pazeliptine; pegaspargasa; peldesine; polisulfato de pentosán sódico; pentostatina; pentrozol; perflubrón; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpine; pirarubicina; piritrexim; placetin A; placetin B; inhibidor de activador de plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfimer sódico; porfiromicina; prednisona; propilo bis- acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; inmunomodulador a base de proteína A; inhibidor de proteína cinasa C; inhibidores de proteína cinasa C, microalgales; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina piridoxilada-polioxietileno; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de ras farnesilo proteína transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptine desmetilado; etidronato de renio Re 186; rizoxin; ribozimas; Rll retinamida; rogletimida; rohitukine; romurtide; roquinimex; rubiginona B1 ; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; Sdi 1 miméticos; semustine; inhibidor derivado de senescencia 1 ; oligonucleótidos de sentido; inhibidores de transducción de señal; moduladores de transducción de señal; proteína de unión a antígeno de cadena sencilla; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión a somatomedin; sonermin; ácido esparfósico; espicamícina D; espiromustine; esplenopentin; espongistatina 1 ; escualamina; inhibidor de células madre; inhibidores de división de células madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramin; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustine; tamoxifén metiodide; tauromustine; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfin; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaoxide; tetrazomina; taliblastine; tiocoraline; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasin; agonista de receptor de timopoyetina; timotrinan; hormona estimulante de la tiroides; estaño etilo etiopurpurina; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentin; toremifén; factor de células madre totipotenciales; inhibidores de traducción; tretinoina; triacetiluridina; triciribine; trimetrexato; triptorelin; tropisetrona; turosteride; inhibidores de tirosina cinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor de crecimiento derivado de senos urogenitales; antagonistas de receptor de urocinasa; vapreotide; variolin B; sistema de vector, terapia génica de eritrocitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbine; vinxaltine; vitaxin; vorozol; zanoterona; zeniplatin; zilascorb; y zinostatina estimalamer. En una modalidad, el fármaco anti-canceroso es 5-fluorouracilo, taxol o leucovorin.
Métodos relacionados con tratamiento de condiciones que implican microorganismos Se describe un método para tratar profilácticamente a un humano o un mamífero contra infección por un microorganismo, que comprenden administrar a un humano o mamífero una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1 prolil hidroxilasa descritos.
Además se describe un método para disminuir la virulencia de un microorganismo cuando un humano o un mamífero es infectado con un microorganismo, que comprende administrar a un humano o mamífero una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa descritos.
Además se describe un método para tratar una infección en un humano o mamífero causado por un microorganismo, que comprende administrar a un human o mamífero una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa descritos.
Además se describe un método para tratar a un humano o mamífero diagnosticado con una infección causada por un microorganismo, que comprende administrar a un humano o mamífero una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1 prolil hidroxilasa descritos.
También se describe un método para prevenir la transmisión de una enfermedad causada por un microorganismo de un humano o mamífero a un humano o mamífero, que comprende administrar a un humano o mamífero una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa descritos.
Además se describe un método para prevenir infección de un humano o un mamífero durante un procedimiento quirúrgico, que comprende administrar a un humano o mamífero una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos.
El microorganismo puede ser cualquier microorganismo benigno o virulento, por ejemplo, bacterias, virus, levaduras, hongos o parásitos. Los siguientes son ejemplos no limitantes de microorganismos que pueden ser afectados por los inhibidores de HIF-1 prolil hidroxilasa descritos. Por el término "afectado" se entiende que la virulencia del microorganismo es reducida, disminuida o eliminada. La causa de la reducción, disminución o eliminación de la virulencia puede ser a partir de la estabilización de HIF-1 y/o del nivel incrementado de fagocitosis debido a la administración de uno o más de los inhibidores de HIF-1 prolil hidroxilasa descritos.
Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Aeromonas hydrophilia, Agrobacterium tumefaciens, Bacillus anthracis, Bacillus halodurans, Bacillus subtilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovalus, Bacteroides 3452A homology group, Bacteroides splanchnicus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Bordetella bronchiseptica, Bordetella parapertussis, Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi, Branhamella catarrhalis, Brucella melitensis, Burkholdería cepacia, Burkholdería pseudomallei, Campylobacter coli, Campylobacteríetus, Campylobacter jejuni, Caulobacter crescentus, Citrobacter freundii, Clostrídium difficile, Clostridium perítingens, Corynebacteríum diftheriae, Corynebacteríum glutamicum, Corynebacteríum ulcerans, Edwardsiella tarda, Enterobacter aerogenes, Erwinia chrysanthemi, Enterobacter cloacae, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Escherichia coli, Francisella tularensis, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus influenzae, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella oxitoca, Klebsiella pneumoniae, Kluyvera cryocrescens, Legionella pneumophila, Listeria innocua, Listeria monocytogenes, Listeria welshimeri, Methanosarcina acetivorans, Methanosarcina mazei, Morganella morganii, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mesorhizobium loti, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella haemolytica, Pasteurella multocida, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonasfluorescens, Pseudomonas putida, Ralstonia solanacearum, Salmonella entérica subsp. enteridtidis, Salmonella entérica subsp. paratyphi, Salmonella entérica, subsp. typhimurium, Salmonella entérica, subsp. typhi, Serratia marcescens, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Sinorhizobium meliloti, Staphylococcus aureus, Streptococcus criceti, Staphylococcus epidemmidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus hyicus, Staphylococcus intermedius, Stenotrophomonas maltophilia, Staphylococcus saccharolyticus, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus sciuri, Streptomyces avermitilis, Streptomyces coelicolor, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes Sulfobalblobus soffiataricus, Thermotoga marítima, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vogesella indigofera, Xanthomonas axonopodis, Xanthomonas campestris, Yersinia enterocolitica, Yersinia intermedia, Yersinia pestis, y Yersinia pseudotuberculosis Métodos relacionados con vacunación o inoculación Se describen métodos para incrementar la efectividad de una vacuna, que comprenden co-administrar a un humano o mamífero una vacuna en combinación con uno o más inhibidores de HIF-1 prolil hidroxilasa.
Ejemplos no limitantes de vacunas son aquellos para estimular anticuerpos contra hepatitis, influenza, sarampión, rubéola, tétano, polio, rabia y similares.
Por lo tanto, los métodos descritos incluyen administrar, o en el caso de poner en contacto células in vitro, in vivo o ex vivo, el uno o más inhibidores de HIF-1 prolil hidroxilasa y cualesquiera compuestos coadministrados por vía tópica, bucal, oral, intradérmica, subcutánea, mucosal en los ojos, vagina, recto y nariz, intravenosa e intramuscular.
Procedimientos Prueba de actividad de EGLN-1 La actividad enzimática de EGLN-1 (o EGLN-3) se determina usando espectrometría de masa (ionización de desorción por láser asistida por matriz, tiempo de vuelo EM, MALDI-TOF EM. EGLN-1 -179/426 humana recombinante se prepara como se describió antes y en los datos complementarios. EGLN-3 humana recombinante de longitud completa se prepara de una manera similar, sin embargo, es necesario usar la fusión de His-MBP-TVMV-EGLN-3 para la prueba debido a la inestabilidad de la proteína digerida. Para ambas enzimas, el péptido HIF-1a correspondiente a los residuos 556-574 se usa como sustrato. La reacción es conducida en un volumen total de 50 L que contiene TrisCI (5 mM, pH 7.5), ascorbato (120 M), 2-oxoglutarato (3.2 M), HIF-1a (8.6 M), y albúmina de suero de bovino (0.01%). La enzima, cantidad predeterminada para hidroxilato 20% de sustrato en 20 minutos, se añade para iniciar la reacción. En donde se usan inhibidores, los compuestos se preparan en sulfóxido de dimetilo a una concentración de prueba final de 10 veces. Después de 20 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detiene al transferir 10 L de mezcla de reacción a 50 L de una solución de matriz de espectrometría de masa (ácido a-ciano-4-hidroxicinámico, 5 mg/mL en 50% de acetonitrilo/0.1% de TFA, 5 mM de NH4P04). Dos microlitros de la mezcla se aplican en una placa objetivo de MALDI-TOF EM para análisis con un Applied Biosystems (Foster City, CA) 4700 Proteomics Analyzer MALDI-TOF EM equipado con un Nd:YAG láser (355 nm, ancho de 3 ns pulso, 200 Hz de índice de repetición). El producto de péptido hidroxilado es identificado a partir de un sustrato por la ganancia de 16 Da. Los datos definidos como por ciento de conversión de sustrato a producto son analizados en GraphPad Prism 4 para calcular valores de CI50.
Prueba de VEGF ELISA Células HEK293 se siembran en placas de 96 pozos revestidas con poli-lisina a 20,000 células por pozo en DMEM (10% de FBS, 1% de NEAA, 0.1% de glutamina). Después de incubación durante la noche, las células se lavan con 100 L de Opti-MEM (Gibco, Carisbad, CA) para remover el suero. El compuesto en DEMO es diluido en serie (empezando con 100 M) en Opti-MEM y se añade a las células. El medio acondicionado es analizado para VEGF con un kit de inmunoensayo de VEGF humano Quantikine (R&D Systems, Minneapolis, MN). Mediciones de densidad óptica a 450 nm son registradas usando el Spectra Max 250 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Los datos definidos como % de estimulación por DFO se usan para calcular valores de CE50 con software GraphPad Prism 4 (San Diego, CA).
Estudio de extremidades posteriores isquémicas en ratón Todo el trabajo con animales se condujo de conformidad con la Guide for the Care and Use of Laboratory Animáis (Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio) (National Academy of Sciences; Copiright ©1996). En estos experimentos se usaron ratones C57BI/6 machos de 9-10 semanas de edad de Charles River Laboratory (Portage, MI). Los ratones son dosificados oralmente con vehículo (regulador de pH acuoso de carbonato, 50 mM; pH 9.0) o con el compuesto que ha de ser probado en el vehículo a 50 mg/kg o 100 mg/kg. Los animales son dosificados tres veces al: el día 1 a las 8 AM y 5 PM, y el día 2 a las 8 AM. Una hora después de la primera dosis, se realiza ligación arterial unilateral bajo anestesia usando isoflurano. La arteria femoral es ligada proxímal al origen de la arteria popliteal. La extremidad contralateral sufre un procedimiento quirúrgico de simulación. La ligación se realiza de una manera alternante entre las extremidades posteriores derecha e izquierda. Dos horas después de la dosificación de las 8 AM el día 2, se obtiene sangre por pinchazo ventricular mientras los ratones son anestesiados con isoflurano. Las muestras de suero para análisis de EPO se obtienen usando tubos de separación de suero coagulado en gel. El corazón, hígado y músculo gastrocnemio son cosechados, congelados instantáneamente en nitrógeno liquido y almacenados a -80°C hasta usarse.
Prueba de EPO de suero de ratón El EPO de suero de ratón es detectado usando kit Mouse Quantikine Erythropoietin ELISA de R&D Systems de conformidad con las instrucciones del fabricante.
Análisis de Western Blot de HIF en tejido de ratón Tejidos de ratones almacenados a -80°C son pulverizados con mortero y pistilo enfriado con nitrógeno líquido. Los extractos nucleares se preparan usando un kit NE-PER (Pierce Biotechnology). Para inmunoprecipitación, el extracto nuclear se añade a anticuerpo monoclonal a HIF-1a (Novus, Littleton, CO) a una relación de tejido a anticuerpo de 200:1. La suspensión se incuba en un tubo de microcentrífuga cónico durante 4 horas a 4°C. Cuentas de agarosa acopladas a proteína A/G (40 ? de una suspensión al 50%) se añaden después al tubo. Después de revolver durante la noche a 4°C, las cuentas se lavan 3 veces con solución salina regulada con fosfato enfriada con hielo. Las cuentas después se preparan para SDS-PAGE con 40 µ?. de regulador de pH de muestra de Laemmli. Las proteínas separadas en SDS-PAGE son transferidas sobre hojas de nitrocelulosa con sistema XCell-ll Blot Module (Invitrogen, Carlsbad, CA). Las transferencias son bloqueadas con 5% de BSA antes de la incubación con un anticuerpo de conejo a HIF-1a a una dilución de 1 :100 (Novus). Las transferencias después son lavadas con solución salina regulada en su pH con Tris/regulador de pH Tween-20, e incubadas con anticuerpo secundario anti-conejo de cabra conjugado con peroxidasa de rábano picante (Pierce, Rockford, IL). Las transferencias son con el reactivo ECL (Amersham, Piscataway, NJ). Imágenes de las transferencias son capturadas por un escudriñador Epson Expression 1600.
El cuadro VIII siguiente provee ejemplos no limitantes de la respuesta in vivo para compuestos de conformidad con la presente descripción, por ejemplo, inhibición de HIFPH2 (EGLN1) y estimulación de VEGF.
CUADRO VIH El compuesto F2 se probó adicionalmente en la prueba de EPO de suero de ratón descrito anteriormente y se encontró que tenía un EPO CE50 = 14 µ?.
Actividad de neutrófilos incrementada Un aspecto de la descripción relacionado con la actividad de neutrófilos incrementada y la vida de neutrófilos incrementada que pueden proveer los compuestos descritos. Lo siguiente provee métodos y ejemplos de fagocitosis incrementada por los compuestos descritos. En los siguientes ejemplos, la cepa de célula de Newman de Staphylococcus aureus es ATCC # 25904 y la cepa de Staphylococcus aureus resistente a meticilina es ATCC # 33591 , y la línea de células U937 es ATCC # CRL-1593.2. Las células HaCaT se generaron a través del procedimiento de Boukamp P et al., "Normal keratinization in a spontaneously immortalized aneuploid human keratinocyte cell line." J Cell Biol. (1988) Mar:106(3):761-71.
Para pruebas bacterianas, S. Aureus (ATCC 33591 ) se puede hacer crecer en caldo de Todd-Hewitt (THB) a fase logarítmica (??ß?? de 0.4 o ~5 x 107 cfu/mL) y después formarse en una pastilla, lavarse y resuspender en medio de cultivo de tejido PBS o RPMI 1640 a la concentración deseada. La sangre venosa de voluntarios sanos se puede usar para sangre entera y aislamiento de neutrófilos. Los neutrófilos pueden ser purificados usando el kit PolyMorphPrep (Axis Shield) de conformidad con las instrucciones del fabricante. La línea de células monocíticas humanas U937 se puede propagar en RPMI 1640 más 10% de suero de ternera fetal, 1 mmol/L de NaPyr, 10 mmoles/L de HEPES y glucosa. La sangre entera o células fagocíticas pueden ser preincubadas con mimosina (Sigma-Aldrich) (0-500 µp???/?) durante 2-4 horas, después desafiarse con S. Aureus (ya sea 105 cfu en 100 µ? añadidos a 300 µ? de sangre entera o a una MOI de 1 bacteria/célula para fagocitos aislados). Después de se colocan alícuotas en agar THB después de 30 (sangre entera y neutrófilos) o 60 (U937 monocitos) min para enumeración de unidades formadoras de colonias de S. Aureus sobrevivientes.
EJEMPLO 5 Neutrófilos humanos aislados fueron pre-incubados durante 1 hora a 37oC con un control que consistía de sulfóxido de dimetilo (DEMO), 50 µ? y 200 µ? de un compuesto descrito en el cuadro VIII. Staphylococcus aureus (cepa Newman) después se añadió a los neutrófilos a una MOI de aproximadamente 0.1 (1 bacteria por cada 10 neutrófilos). Se tomaron muestras a 60 y 90 minutos en donde los neutrófilos fueron lisados con agua, y el total de bacterias que quedaron se enumeraron en placas de agar con caldo de Todd-Hewitt (THB).
La figura 2 representa la efectividad de un compuesto descrito en el cuadro VIII para proveer muerte incrementada de S. aureus (cepa Newman) a concentraciones de 50 µ? y 200 µ? versus control. Como se puede ver en la figura 2, a 90 minutos después de la infección, aproximadamente la mitad de las unidades formadoras de colonias están ausentes a una concentración de 200 µ?.
EJEMPLO 6 Células de la línea de células de monocito humanas U937 fueron pre-incubadas durante 2 horas a 37°C bajo una atmósfera de 5% de CO2 con un control que consistía de DEMO y 10 µ? de un compuesto descrito en el cuadro VIII. Staphylococcus aureus (cepa de Newman virulenta) se añadió después a las células a una MOI de aproximadamente 1 (1 bacteria por cada 1 célula). Se extrajeron muestras a 30, 60, 90 y 120 minutos después de la infección. Las células U937 fueron lisadas con TritonTM, y la cantidad de bacterias que quedaron fueron enumeradas en placas con agar THB.
Como se ilustra en la figura 3, un compuesto inhibidor de 4-prolil hidroxilasa descrito en el cuadro VIII es efectivo en la aniquilación de S. aureus cuando se compara con un control (DEMO). A 120 minutos, un compuesto descrito en el cuadro VIII produce un 84% de muerte de cepa Newman de S. aureus cuando las células monocíticas se tratan con 10 µ? de un compuesto descrito en el cuadro VIII, mostrando así fagocitosis incrementada debido a la duración de vida de los neutrófilos extendida.
EJEMPLO 7 Dos muestras de células de la línea de células de monocito humanas U937 se pre-trataron con 10 µ? de un compuesto descrito en el cuadro VIII. Una muestra fue pre-incubada durante 1 hora y la otra muestra fue pre-incubada durante 2 horas, ambas a 37°C bajo una atmósfera de 5% de CO2. S. aureus (cepa de Newman virulenta) se añadió después a las células a una MOI de aproximadamente 1-2 (1-2 bacterias por cada 1 célula). Alícuotas de células fueron removidas de cada muestra a 30, 60, 90 y 120 minutos después de la infección, las células U937 fueron inmediatamente lisadas con Tritón™, y el total de bacterias restantes fueron enumeradas en placas de agar THB.
Como se ¡lustra en la figura 4, células monocíticas U937 pre-tratadas con 10 µ? de un compuesto descrito en el cuadro VIII durante 1 hora (barras negras) casi no tuvieron unidades formadoras de colonias presentes 120 minutos después de la infección, mientras que las células pre-tratadas dos horas antes de la infección tuvieron aproximadamente 15% unidades formadoras de colonias presentes en comparación con células que no fueron tratadas. Además, la figura 4 indica que dentro de 1 hora después de las células monocíticas U937 se habían expuestas a S. aureus (cepa de Newman), el número de unidades formadoras de colonias presentes fue significativamente reducido en relación con células que no recibieron inhibidor de HIF-1a.
EJEMPLO 8 Dos muestras de células de la línea de células de monocito humanas U937 fueron pre-tratadas con 10 µ? de un compuesto descrito en el cuadro VIII por 1 a 37°oC bajo una atmósfera de 5% de CO2. S. aureus (cepa de Newman) se añadió a una muestra y a la otra se añadió S. aureus resistente a meticilina (MRSA). Ambas bacterias se añadieron a una MOI de aproximadamente 2-3 (2-3 bacterias por cada 1 célula). Alícuotas de células fueron removidas de cada muestra a 30, 60, 90 y 120 minutos después de la infección. Las células U937 fueron lisadas inmediatamente con Tritón™, y el total de las bacterias restantes fueron enumeradas en placas de agar THB.
Como se ilustra en la figura 5, a 120 minutos después de la infección, las células infectadas con MRSA tuvieron sólo 25% del porcentaje promedio de unidades formadoras de colonias presentes cuando se comparó con el control como se representan por las barras negras. También representada en la figura 5, a 60 minutos después de la infección, la cepa de Newman de S. aureus tuvo sólo aproximadamente 12% del porcentaje promedio de unidades formadoras de colonias presentes cuando se comparó con el control, y casi no hubo unidades formadoras de colonias presentes a 120 minutos después de la infección como se representa por las barras con diagonales.
EJEMPLO 9 Dos muestras de células de la línea de células de monocito humanas U937 tratadas con 10 µ? de un compuesto descrito en el cuadro VIII fueron infectadas ya sea con S. aureus (cepa de Newman) y S. aureus resistente a meticilina (MRSA). Ambas bacterias se añadieron a una MOI de aproximadamente 2-3 (2-3 bacterias por cada 1 célula). Alícuotas de células fueron removidas de cada muestra a 30, 60, 90 y 120 minutos después de la infección. Las células U937 fueron lisadas inmediatamente con Tritón™, y el total de las bacterias restantes fueron enumeradas en placas de agar THB.
Como se ilustra en la figura 6, incluso sin pre-tratamiento con un compuesto descrito en el cuadro VIII, a 60 minutos después de la infección, la cepa de Newman de S. aureus tuvo sólo 25% del porcentaje promedio de unidades formadoras de colonias presentes cuando se comparó con el control como se representan por las barras negras. Las cepas de MRSA se redujeron a menos de aproximadamente 40% del porcentaje promedio de unidades formadoras de colonias presentes cuando se comparó con el control como se representan por las barras con diagonales.
EJEMPLO 10 Tres muestras de células de la línea de células de monocito humanas U937 se trataron con 100 µ? de mimosina, 2 g/mL de vancomicina o 10 µ? de un compuesto descrito en el cuadro VIII. Cada muestra fue infectada ya sea con S. aureus (cepa de Newman) o S. aureus resistente a meticilina (MRSA). Ambas bacterias se añadieron a una MOI de aproximadamente 2-3 (2-3 bacterias por cada 1 célula). A 120 minutos después de la infección, se extrajeron alícuotas de todas las seis muestras y las células U937 fueron lisadas inmediatamente con Tritón™, y el total de bacterias restantes se enumeraron en placas de agar THB.
Como se ilustra en la figura 7, 10 µ? de un compuesto descrito en el cuadro VIII incrementó la muerte de ambas cepas bacterianas, es decir, S. aureus, Newman (barras con diagonales) o MRSA (barras negras), cuando se compararon con células tratadas con mimosina. Haciendo referencia a las barras con diagonales que representan la cepa de Newman, como se representa adicionalmente en la figura 7, la muestra tratada con 10 µ? de un compuesto descrito en el cuadro VIII tuvo un porcentaje promedio más bajo de unidades formadoras de colonias presentes que las células tratadas con vancomicina. Las células U937 infectadas con MRSA (barras negras) tuvieron aproximadamente 40% de las unidades formadoras de colonias presentes versus células no tratadas y menos de la mitad del número de aquellas tratadas con mimosina.
La figura 8 representa el porcentaje promedio de unidades formadoras de colonias presentes (cepa de Newman) versus el control para células de monocitos humanas (U937) a 30, 60, 90 y 120 minutos después de la infección, cuando se trataron con 10 µ? de un compuesto descrito en el cuadro VIII. Las barras negras representan el tratamiento con un compuesto descrito en el cuadro VIII empezando al mismo tiempo de infección con S. aureus, las barras con diagonales representan células pretratadas con un compuesto descrito en el cuadro VIII y las barras blancas representan células pretratadas dos horas antes de la infección con S. aureus.
La figura 9 representa el por ciento promedio de unidades formadoras de colonias presentes a 120 minutos después de la infección vs DEMO (control) cuando las células HaCaT son pre-tratadas durante 1 hora de conformidad con los ejemplos anteriores con 800 µ? de mimosina, 10 µ? un compuesto descrito en el cuadro VIII o 1 pg/mL de vancomicina seguido por inoculación con S. aureus (cepa de Newman, barras con diagonales) y S. aureus resistentes a meticilina (MRSA, barras negras). La figura 10 representa el por ciento promedio de unidades formadoras de colonias presentes a 30, 60, 90 y 120 minutos después de la infección para cepa de Newman de S. aureus (barras con diagonales) y MRSA (barras negras) cuando las células HaCaT son pre-tratadas durante 1 hora de conformidad con los ejemplos anteriores con 10 M de un compuesto descrito en el cuadro VIII.
La figura 11 representa la regulación ascendente de expresión de fosfoglicerato cinasa (PGK) en fibroblastos embrionarios de murino de tipo silvestre como resultado de tratamiento con un compuesto descrito en el cuadro VIII a dosis de 1 µ? (E), 10 µ? (F) y 50 µ? (G) vs. el control de tipo silvestre (H) y la falta de regulación ascendente de expresión de PGK en células bloqueadas para HIF-1 como resultado de tratamiento con un compuesto descrito en el cuadro VIII a dosis de 1 µ? (A), 10 µ? (B) y 50 µ? (C) y control bloqueado para HIF-1 (D). Ambos tipos de células se trataron durante 7 horas.
La figura 12 representa la regulación ascendente de expresión de fosfoglicerato cinasa (PGK) en fibroblastos embrionarios de murino de tipo silvestre como resultado de tratamiento con compuesto descrito en el cuadro VIII a dosis de 1 µ? (E), 10 µ? (F), vs. control de tipo silvestre (G) y la falta de regulación ascendente de expresión de PGK en células bloqueadas para HIF-1 como resultado de tratamiento con un compuesto descrito en el cuadro VIII a dosis de 1 µ? (A), 10 µ? (B) y 50 µ? (C) y control bloqueado para HIF-1 (D).
La figura 13 representa la regulación ascendente de la expresión de fosfoglicerato cinasa (PGK) en fibroblastos embrionarios de murino de tipo silvestre como resultado de tratamiento con compuesto un compuesto descrito en el cuadro VIII a dosis de 1 µ? (E), 10 µ? (F) y 50 µ? (G) vs. el control de tipo silvestre (H) y la falta de regulación ascendente de expresión de PGK en células bloqueadas para HIF-1 como resultado de tratamiento con compuesto un compuesto descrito en el cuadro VIII a dosis de 1 µ? (A), 10 µ? (B) y 50 µ? (C) y el control bloqueado para HIF-1 (D).
El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es dependiente de la presencia de HIF-1 en células. La figura 14 representa la regulación ascendente de expresión de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en fibroblastos embrionarios de murino de tipo silvestre como resultado de tratamiento con compuesto un compuesto descrito en el cuadro VIII a dosis de 1 µ? (E), 10 µ? (F) y 50 µ? (G) vs. control (H) y la falta de regulación ascendente de expresión de VEGF en células bloqueadas para HIF-1 tratadas con un compuesto descrito en el cuadro VIII a dosis de 1 µ? (A) , 10 µ? (B) y 50 µ? (C) y control bloqueado para HIF-1 (D). Ambos tipos de células se trataron durante 7 horas. Como se ve en la figura 14, VEGF se incrementa cuando se dosifica a 10 µ? (F)y 50 µ? (G). En células bloqueadas para HIF-1 , no hay incremento en regulación ascendente de PGK cuando las células bloqueadas para HIF-1 son dosificadas a 1 µ? (A), 10 µ? (B) , y 50 µ? (C) cuando se compara con el control de tipo silvestre (H) y el control bloqueado para para HIF-1 (D).
Cicatrización de heridas EJEMPL0 11 Veinticuatro (24) ratones fueron divididos en tres grupos. A los animales del grupo 2 se les administró inoculo bacteriano (cepa de Newman de Staphylococcus aureus sensible a antibiótico [ATCC #25904]) por inyección subcutánea el día 0 y recibieron 10 µ? de un compuesto descrito en el cuadro VIII durante 6 días empezando a las 2 horas después de la infección (días 0-5). El grupo 1 recibió inyecciones subcutáneas de DEMO. El grupo 3 sirvió como un grupo de control y no recibió tratamiento. El tamaño de la lesión se monitoreó diariamente durante el estudio. Sólo las heridas abiertas se consideraron lesiones; los golpes y parches blancos sin una herida abierta no se midieron para tamaño de lesión. El día 7, el tamaño de lesión final se midió y los ratones fueron sacrificados para la determinación de carga bacteriana en la piel y riñon. El día 7 después de la infección, los ratones fueron sacrificados después de la medición del tamaño de lesión final y el tejido de la piel lesionado y ambos ríñones fueron recolectados. La piel y los ríñones fueron homogenizados en solución salina regulada en su pH con fosfato, diluidos en serie y colocados en placas de agar Todd-Hewitt para enumerar unidades formadoras de colonias de bacterias.
La figura 15 muestra la reducción significativa en el tamaño de las lesiones de la piel (heridas) para los animales en el grupo 1 (círculos sólidos (·)) tratados con 10 M de un compuesto descrito en el cuadro VIII versus animales tratados con DEMO (cuadros sólidos (¦)). Como se ilustra en la figura 15, los ratones fueron infectados con cepa de Newman de S. aureus seguido por tratamiento con 10 µ? de un compuesto descrito en el cuadro VIII o DEMO (control) a 2 horas después de la infección. Los datos muestran la reducción estadísticamente significativa en el tamaño de las lesiones de la piel (heridas) para animales tratados con un compuesto descrito en el cuadro VIII (círculos sólidos (·)) o DEMO (cuadros sólidos (¦)).
La figura 16 muestra la reducción significativa en el tamaño de las lesiones de la piel (heridas) para animales en el grupo 1 (círculos sólidos (·)) tratados con 10 M de un compuesto descrito en el cuadro VIII versus animales no tratados (triángulos sólidos (A )). Como se ilustra en la figura 16, los ratones infectados con cepa de Newman de S. aureus seguido por tratamiento con 10 µ? de un compuesto descrito en el cuadro VIII o no tratamiento a 2 horas después de la infección. Los datos muestran la reducción en el tamaño de las lesiones de la piel (heridas) para animales tratados con un compuesto descrito en el cuadro VIII (círculos sólidos (·)) o no tratados (triángulos sólidos (A)).
EJEMPLO 12 Veinticuatro (24) ratones fueron divididos en tres grupos. A los animales del grupo 1 se les administró inoculo bacteriano (cepa de Newman de Staphylococcus aureus sensible a antibiótico [ATCC #25904]) por inyección subcutánea el día 0 y recibieron 10 µ? de un compuesto descrito en el cuadro VIII durante 6 días empezando a las 2 horas después de la infección (días 0-5). El grupo 2 recibió inyecciones subcutáneas de DEMO. El grupo 3 sirvió como un grupo de control y no recibió tratamiento. El tamaño de la lesión se monitoreó diariamente durante el estudio. Sólo las heridas abiertas se consideraron lesiones; los golpes y parches blancos sin una herida abierta no se midieron para tamaño de lesión. El día 7 después de la infección, los ratones fueron sacrificados después de la medición del tamaño de lesión final y el tejido de la piel lesionado y ambos ríñones fueron recolectados. La piel y los ríñones fueron homogenizados en solución salina regulada en su pH con fosfato, diluidos en serie y colocados en placas de agar Todd-Hewitt para enumerar unidades formadoras de colonias de bacterias.
La figura 17 es un histograma en donde se ilustra el número de unidades formadoras de colonias observadas por gramo de tejido de la piel. Las líneas rectas indican el valor medio para cada grupo. Los resultados para el grupo no tratado se grafican bajo (A), los resultados para el grupo no tratado con DEMO se grafican bajo (B) y los resultados para el grupo tratado con 10 M de un compuesto descrito en el cuadro VIII se grafican bajo (C).
La figura 18 es una gráfica de las unidades formadoras de colonias de bacterias observadas encontradas en los ríñones de los animales. Los resultados para el grupo no tratado se grafican bajo (A), los resultados para el grupo no tratado con DEMO se grafican bajo (B) y los resultados para el grupo tratado con 10 M de un compuesto descrito en el cuadro VIII se grafican bajo (C). Como se puede ver a partir de estos datos, la mitad de los animales tratados con el inhibidor de HIF-1a prolil hidroxilasa descrito en el cuadro VIII no tuvieron bacterias en el riñon, lo que indicó que el compuesto descrito en el cuadro VIII fue capaz de prevenir sistemáticamente la diseminación de la infección de la herida al riñon.
EJEMPLO 13 Veinte (20) ratones fueron divididos en tres grupos. A los animales del grupo 1 se les administró inoculo bacteriano (Streptococcus pyogenes NZ131 [cepa M49]) por inyección subcutánea el día 0 y fueron pretratados con el compuesto descrito en el cuadro VIII una vez al día durante 4 días, empezando 2 horas antes de la infección (días 0-3). El compuesto descrito en el cuadro VIII se formuló en ciclodextrano y se diluyó en agua destilada antes de la inyección subcutánea, a una dosis de 0.5 mg/kg. El tamaño de la lesión se monitoreó diariamente durante el estudio. Sólo las heridas abiertas se consideraron lesiones; los golpes y parches blancos sin una herida abierta no se midieron para tamaño de lesión. El día 4 después de la infección, los ratones fueron sacrificados después de la medición del tamaño de lesión final y el tejido de la piel lesionado y ambos ríñones fueron recolectados. La piel y los ríñones fueron homogenizados en solución salina regulada en su pH con fosfato, diluidos en serie y colocados en placas de agar Todd-Hewitt para enumerar unidades formadoras de colonias de bacterias.
La figura 19 representa los resultados del Ejemplo 13 en donde 2 grupos de animales son tratados con Streptococcus pyogenes NZ131 [cepa M49]. Los datos muestran la reducción en el tamaño de lesiones de la piel (heridas) para animales en el grupo 1 (triángulos sólidos (A)) tratados con 0.5 mg/kg de un compuesto descrito en el cuadro VIII versus animal tratado con control de vehículo (ciclodextrano) (círculos sólidos (·)). La figura 20 es un histograma que también representa los resultados del ejemplo 12 en donde el número de unidades formadoras de colonias para las lesiones de la piel observadas en animales tratados con vehículo control (ciclodextrano) se grafican bajo (A) y los resultados para el grupo tratado con 0.5 mg/kg de un compuesto descrito en el cuadro VIII se grafican bajo (B).
Kits También se describen kits que comprenden los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa que han de ser suministrados a un humano, mamífero o célula. Los kits pueden comprender una o más dosis unitarias empacadas de una composición que comprende uno o más inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa que ha de ser suministrada a un humano, mamífero o célula. Las ampolletas de dosis unitarias o contenedores de dosis múltiples, en los cuales los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa que han de ser suministrados se marcan antes de usarse, pueden comprender un contenedor herméticamente sellado que encierra una cantidad de polinucleótido o solución que contiene una sustancia adecuada para una dosis farmacéuticamente efectiva del mismo, o múltiples de una dosis efectiva. El inhibidor de HIF-1 a prolil hidroxilasa puede ser empacado como una formulación estéril y el contenedor herméticamente sellado está diseñado para conservar esterilidad de la formulación hasta usarse.
Los inhibidores de HIF-1 a prolil hidroxilasa descritos también pueden estar presentes en líquidos, emulsiones o suspensiones para el suministro de agentes terapéuticos activos en forma de aerosol a cavidades del cuerpo tales como la nariz, garganta o pasajes bronquiales. La relación de inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa a los otros agentes de la combinación en estas preparaciones variará según lo requiera la forma de dosis.
Dependiendo del modo de administración pretendido, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de formas de dosis sólidas, semisólidas o líquidas, tales como, por ejemplo, tabletas, supositorios, pildoras, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, lociones, cremas, geles o similares, preferiblemente en forma de dosis unitaria adecuada para administración sencilla de una dosis precisa. Las composiciones incluirán, como se señaló antes, una cantidad efectiva del inhibidor de HIF-1 a prolil hidroxilasa en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y, además, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, diluyentes, etc.
Para composiciones sólidas, los vehículos sólidos no tóxicos convencionales incluyen, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. Las composiciones farmacéuticamente administrables líquidas se pueden preparar, por ejemplo, disolviendo, dispersando, etc., un compuesto activo como se describe aquí y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un excipiente, tal como, por ejemplo, agua, dextrosa acuosa salina, glicerol, etanol y similares, para formar así una solución o suspensión. Si se desea,, la composición farmacéutica que se ha de administrar también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes reguladores de pH y similares, por ejemplo, acetatio de sodio, monolaurato de sorbitán, trietanolamina- acetato de sodio, oleato de trietanolamina, etc. Métodos reales de preparación de dichas formas de dosis son conocidos, o serán evidentes, para los expertos en la técnica; por ejemplo véase Remington's Pharmaceutical Sciences, referenciada anteriormente.
La administración parenteral, si se usa, generalmente se caracteriza por inyección. Las sustancias inyectables se pueden preparar en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Un enfoque más recientemente revisado para administración parenteral implica el uso de un sistema de liberación lenta o liberación sostenida, de tal manera que se mantiene un nivel constante de dosis. Véase, v.gr., patente de E.U.A. No. 3,710,795, que se incorpora aquí por referencia.
Cuando los inhibidores de HIF-1a prolil hidroxilasa han de ser suministrados a un mamífero distinto de un humano, el mamífero puede ser un primate no humano, caballo, cerdo, conejo, perro, oveja, cabra, vaca, gato, cobayo o roedor. El término humano y mamífero no denotan una edad o sexo particular. Por lo tanto, se pretende que sean cubiertos los sujetos adultos y recién nacidos, así como fetos, ya sea de sexo masculino o femenino. Un paciente, sujeto, humano o mamífero se refiere a un sujeto que padece una enfermedad o trastorno. El término "paciente" incluye sujetos humanos y veterinarios.
Aunque se han ilustrado y descrito modalidades particulares de la presente descripción, será obvio para los expertos en la técnica que se pueden hacer algunos otros cambios y modificaciones sin apartarse de la esencia y alcance de la descripción. Por lo tanto, se pretende cubrir en las reivindicaciones anexas todos aquellos cambios y modificaciones que estén dentro del alcance de esta descripción.

Claims (68)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la fórmula: Z es fenilo sustituido con de 1 a 5 halógenos escogidos de flúor y cloro; R4 es alquilo lineal de C1-C4 o alquilo ramificado de C3-C4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es metilo.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es etilo.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es fer-butilo.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque Z es 4-clorofenilo.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque Z se escoge de 2- clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo o 4-fluorofenilo.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque Z se escoge de 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo y 2,6-diclorofenilo.
8. El compuesto 4-{[1-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de terf-butilo.
9. Un compuesto escogido de: 4-{[1-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 , 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de metilo; 4-{[1-(3-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dih¡dropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de metilo; 4-{[1-(2-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de metilo; 4-{[1-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de etilo; 4-{[1-(3-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de etilo; 4-{[1-(2-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de etilo; 4-{[1-(3-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo; 4-{[1-(2-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo; 4-{[1-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de metilo; 4-{[1-(3-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de metilo; 4-{[1-(2-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4- ¡l]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1-(3-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1-(2-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilat^ de etilo; 4-{[1 -(4-fluorobencil)-3-hidrox¡-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de fer-butilo; 4-{[1-(3-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 , 2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de rer-butilo; y 4-{[1-(2-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-car^ de rer-butilo.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable de un anión escogido de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, bisulfato, p-toluensulfonato, metansulfonato, formiato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartrato, fumarato, glicolato o citrato.
11. Un compuesto que tiene la fórmula: en donde Z es fenilo sustituido con de 1 a 5 halógenos escogidos de flúor y cloro; R4 es alquilo lineal de CrC4 o alquilo ramificado de C3-C4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R4 es metilo.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R4 es etilo.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R4 es ter-butilo.
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizado además porque Z es 4-clorofenilo.
16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizado además porque Z se escoge de 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo o 4-fluorofenilo.
17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado además porque Z se escoge de 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo y 2,6-diclorofenilo.
18. El compuesto 4-{[1-(4-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo.
19. Un compuesto escogido de: 4-{[1-(4-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de metilo; 4- {[1-(3-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1-(2-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de metilo; 4-{[1-(4- clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1-(3-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1-(2-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1-(3-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de ter-butilo; 4-{[1-(2-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-^ carboxilato de ter-butilo; 4-{[1-(4-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de metilo; 4-{[1-(3-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-carboxilato de metilo; 4-{[1-(2-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de metilo; 4-{[1-(4-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropirid¡n-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1-(3-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de etilo; 4-{[1-(2-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1-(4-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo; 4-{[1-(3-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de ter-butilo; y 4-[1-(2-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo.
20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 19, caracterizado además porque el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable de un anión escogido de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, bisulfato, p-toluensulfonato, metansulfonato, formiato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartrato, fumarato, glicolato o citrato.
21. Una composición farmacéutica que comprende: a) uno o más compuestos que tienen la fórmula: en donde Z es fenilo sustituido con de 1 a 5 halógenos escogidos de flúor y cloro; en donde R4 es alquilo lineal de C1-C4 o alquilo ramificado de C3-C4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
22. La composición de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque R4 es metilo.
23. La composición de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque R4 es etilo.
24. La composición de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque R4 es rer-butilo.
25. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, caracterizada además porque Z es 4-clorofenilo.
26. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, caracterizada además porque Z se escoge de 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo o 4-fluorofenilo.
27. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, caracterizada además porque Z se escoge de 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo y 2,6-diclorofenilo.
28. La composición de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque comprende 4-{[1-(4-cloro-bencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de íer-butilo.
29. La composición de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque comprende uno o más compuestos escogidos de: 4-{[1-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1-(3-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1-(2-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de metilo; 4-{[1-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de etilo; 4-{[1-(3-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de etilo; 4-{[1-(2-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de etilo; 4-{[1-(3-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo; 4-{[1-(2-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4- ¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ter-butilo; 4-{[1-(4-fluorobencil)-3-hidrox¡-2-oxo-1 , 2-dih¡dropirid¡n-4-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de metilo; 4-{[1-(3-fluorobencil)-3-h¡drox¡-2-oxo-1 ,2-d¡hidrop¡rid¡n-4-il]met¡l}p¡perazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1 -(2-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1-(3-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxil^ de etilo; 4-{[1-(2-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo; 4-{[1-(3-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de ter-butilo; 4-{[1-(2-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo.
30. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 29, caracterizada además porque el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable de un anión escogido de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, bisulfato, p-toluensulfonato, metansulfonato, formiato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartrato, fumarato, glicolato o citrato.
31. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 30, caracterizada además porque también comprende uno o más agentes quimioterapéuticos o compuestos quimioterapéuticos.
32. La composición de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizada además porque el agente quimioterapéutico o compuesto quimioterapéutico se escoge de 5-fluorouracil, taxol o leucovorin.
33. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 30, caracterizada además porque comprende una o más vacunas.
34. La composición de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada además porque la vacuna estimula anticuerpos contra hepatitis, influenza, sarampión, rubéola, tétanos, polio o rabia.
35. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 30, caracterizada además porque también comprende un antimicrobiano.
36. Una composición farmacéutica que comprende: a) uno o más compuestos que tienen la fórmula: en donde Z es fenilo sustituido con de 1 a 5 halógenos escogidos de flúor y cloro; en donde R4 es alquilo lineal de C1-C4 o alquilo ramificado de C3-C ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
37. La composición de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque R4 es metilo.
38. La composición de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque R4 es etilo.
39. La composición de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque R4 es rer-butilo.
40. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 39, caracterizada además porque Z es 4-clorofenilo.
41. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 39, caracterizada además porque Z se escoge de 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo o 4-fluorofenilo.
42. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 39, caracterizada además porque Z se escoge de 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo y 2,6-diclorofenilo.
43. La composición de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque comprende 4-{[1-(4-cloro-fenilsulfonilo)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de ter-butilo.
44. La composición de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque comprende uno o más compuestos escogidos de: 4-{[1-(4-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-¡l]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1-(3-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2- oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]met¡l}p¡peraz¡n-1-carboxilato de metilo; 4-{[1-(2-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1-(4-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1-(3-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de etilo; 4-{[1-(2-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1-(3-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de ter-butilo; 4-{[1-(2-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo; 4-{[1-(4-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1-(3-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de metilo; 4-{[1-(2-fluorofenilsulfonil)-3-h¡droxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1-(4-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de etilo; 4-{[1-(3-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1-(2-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-díhidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de etilo; 4-{[1-(4-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de ter-butilo; 4-{[1-(3-fluorofenilsulfonilo-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de ter-butilo; 4-{[1-(2-fluorofenilsulfonilo-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1- carboxilato de ter-butilo.
45. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 44, caracterizada además porque el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable de un anión escogido de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, bisulfato, p-toluensulfonato, metansulfonato, formiato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartrato, fumarato, glicolato o citrato.
46. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 45, caracterizada además porque también comprende uno o más agentes quimioterapéuticos o compuestos quimioterapéuticos.
47. La composición de conformidad con la reivindicación 46, caractenzada además porque el agente quimioterapéutico o compuesto quimioterapéutico se escoge de 5-fluorouracilo, taxol o leucovorin.
48. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 45, caracterizada además porque también comprende una o más vacunas.
49. La composición de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada además porque la vacuna estimula anticuerpos contra hepatitis, influenza, sarampión, rubéola, tétanos, polio o rabia.
50. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 45, caracterizada además porque la composición además comprende un antimicrobiano.
51. El uso de un compuesto para hacer un medicamento para tratar una enfermedad o condición en donde la enfermedad o condición se escoge de cáncer, una infección microbiana, anemia, angiogénesis disminuida, sepsis, enfermedad de arteria periférica, diabetes o hipertensión, el compuesto teniendo la fórmula: en donde Z es fenilo sustituido con de 1 a 5 halógenos escogidos de flúor y cloro; R4 es alquilo lineal de C1-C4 o alquilo ramificado de C3-C4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
52. El uso de un compuesto para hacer un medicamento para tratar una enfermedad o condición en donde la enfermedad o condición se escoge de cáncer, una infección microbiana, anemia, angiogénesis disminuida, sepsis, enfermedad de arteria periférica, diabetes o hipertensión, el compuesto teniendo la fórmula: en donde Z es fenilo sustituido con de 1 a 5 halógenos escogidos de flúor y cloro; R4 es alquilo lineal de C1-C4 o alquilo ramificado de C3-C4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
53. El uso de un compuesto para hacer un medicamento para tratar una herida, el compuesto teniendo la fórmula: en donde Z es fenilo escogidos de flúor y cloro; R4 es alquilo lineal de CrC4 o alquilo ramificado de C3-C4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
54. El uso de un compuesto para hacer un medicamento para tratar una herida, el compuesto teniendo la fórmula: en donde Z es fenilo sustituido con de 1 a 5 halógenos escogidos de flúor y cloro; R4 es alquilo lineal de C C4 o alquilo ramificado de C3-C4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
55. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 51 a 54, en donde R4 es metilo.
56. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 51 a 54, en donde R4 es etilo.
57. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 51 a 54, en donde R4 es terí-butilo.
58. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 51 a 54, en donde Z s 4-clorofenilo.
59. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 51 a 54, en donde Z se escoge de 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo o 4-fluorofenilo.
60. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 51 a 54, en donde Z se escoge de 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo y 2,6-diclorofenilo.
61. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 51 o 53, que comprende 4-{[1-(4-cloro-bencil)-3-hidroxi-2-oxo- 1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de íer-butilo.
62. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 51 a 54, en donde el compuesto se escoge de: 4-{[1-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de metilo; 4-{[1-(3-clorobencil)-3- idroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de metilo; 4-{[1-(2-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de metilo; 4-{[1-(4-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1 -carboxilato de etilo; 4-{[1-(3-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1-(2-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1-(3-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]m de ter-butilo; 4-{[1-(2-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]met¡l}piperazin-1-carboxilato de ter-butilo; 4-{[1-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}p¡perazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1-(3-fluorobencil)-3-h¡droxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1-(2-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{[1-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1-(3-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1 -(2-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de etilo; 4-{[1-(4-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de ter-butilo; 4-{[1-(3-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de ter-butilo; 4-{[1-(2-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazin-1-carboxilato de ter-butilo.
63. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 51 a 62, en donde el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable de un anión escogido de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, bisulfato, p-toluensulfonato, metansulfonato, formiato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartrato, fumarato, glicolato o citrato.
64. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 51 a 63, en donde el medicamento además comprende uno o más agentes quimioterapéuticos o compuestos quimioterapéuticos.
65. El uso como se reclama en la reivindicación 64, en donde el agente quimioterapéutico o compuesto quimioterapéutico se escoge de 5-fluorouracilo, taxol o leucovorin.
66. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 51 a 63, en donde el medicamento además comprende una o más vacunas.
67. El uso como se reclama en la reivindicación 66, en donde la vacuna estimula anticuerpos contra hepatitis, influenza, sarampión, rubéola, tétanos, polio o rabia.
68. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 53 ó 54, en donde el medicamento además comprende un antimicrobiano.
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