PT2496236E - Métodos para aumentar a estabilização de factor-1 alfa indutível por hipóxia - Google Patents

Métodos para aumentar a estabilização de factor-1 alfa indutível por hipóxia Download PDF

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PT2496236E
PT2496236E PT108291766T PT10829176T PT2496236E PT 2496236 E PT2496236 E PT 2496236E PT 108291766 T PT108291766 T PT 108291766T PT 10829176 T PT10829176 T PT 10829176T PT 2496236 E PT2496236 E PT 2496236E
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hydroxy
oxo
carboxylate
piperazine
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PT108291766T
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Joseph H Gardner
Robert Shalwitz
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Aerpio Therapeutics Inc
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Description

ΡΕ2496236 1
DESCRIÇÃO "MÉTODOS PARA AUMENTAR A ESTABILIZAÇÃO DE FACTOR-1 ALFA INDUTÍVEL POR HIPÓXIA"
PRIORIDADE
Esta aplicação reivindica o beneficio do Pedido Provisório número de Série 61/258,914 e Pedido Provisório número de Série 61/258,918 que foram ambos submetidos em 6 de Novembro de 2009.
CAMPO DA REVELAÇÃO São aqui revelados inibidores de prolil hidro-xilase que podem estabilizar o factor-1 alfa indutivel por hipóxia (HIF-Ια), bem como o factor-2 alfa indutivel por hipóxia (HIF-2a). Também são aqui reveladas as composições farmacêuticas compreendendo um ou mais dos compostos revelados. São ainda revelados adicionalmente métodos para estimular a resposta imunitária celular num mamífero, tais como o aumento da fagocitose, por exemplo, prolongando a vida de fagócitos, inter alia, queratinócitos, neutrófilos. Como tal, os compostos revelados providenciam métodos para tratar doenças que se relacionam com a resposta imunológica do corpo. 2 ΡΕ2496236
SUMÁRIO
Os compostos revelados estabilizam HIF-Ια e HIF-2a, bem como outros factores que estão presentes num sistema imunitário comprometido ou que foram esgotados, ou sobre taxados pela presença de um estado de doença e as manifestações do estado de doença, inter alia, sepsia. Os compostos revelados podem ser utilizados para tratar o cancro e podem ser coadministrados com outros fármacos de terapia do cancro. Além disso, os compostos revelados podem ser utilizados para aumentar a resposta imunológica de um mamifero, quando coadministrados com uma vacina, por exemplo, vacinas contra a gripe, vacinas contra a malária, vacinas contra a febre-amarela, vacinas contra o cancro, e semelhantes.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 ilustra a via metabólica normal do HIF-Ια durante normoxia. A Figura 2 mostra o aumento da morte de neutrófilos de S. aureus (estirpe Newman) com 50 μΜ e 200 μΜ [de um composto revelado na Tabela VIII versus o controlo (DMSO) a 60 e 90 minutos. A Figura 3 ilustra o aumento da linha celular de monócitos humanos (U937) contra S. aureus (estirpe Newman) por 10 μΜ de um composto revelado na Tabela VIII versus amostras não tratadas. 3 ΡΕ2496236 A Figura 4 representa a percentagem média de bactérias sobreviventes em células U937 tratadas versus não tratadas após a infecção com S. aureus (estirpe Newman) após 1 hora de pré-tratamento (preto) ou 2 horas (tracejado) de pré-tratamento com 10 μΜ de um composto revelado na Tabela VIII. A Figura 5 mostra a percentagem média de sobrevivência de bactérias em células U937 tratadas versus não tratadas após a infecção com duas estirpes de S. aureus, Newman (preto) ou S. aureus resistente à meticilina (MRSA) (tracejado), após 1 hora de pré-tratamento com 10 μΜ de um composto revelado na Tabela VIII. A Figura 6 representa a percentagem média de bactérias sobreviventes em células U937 tratadas versus não tratadas após a infecção com duas estirpes de S. aureus Newman (preto) ou MRSA (tracejado) e tratamento com 10 μΜ de um composto revelado na Tabela VIII. A Figura 7 representa a percentagem média de bactérias sobreviventes em células U937 tratadas versus não tratadas após a infecção com duas estirpes de S. aureus Newman (barras tracejadas) ou MRSA (barras pretas), após tratamento com mimosina 100 mM (A) , 10 μΜ de um composto revelado na Tabela VIII (B) , ou 2 mg/mL de vancomicina (C) a 2 horas após a infecção. 4 ΡΕ2496236 A Figura 8 representa a percentagem média de bactérias sobreviventes em células U937 tratadas versus não tratadas após a infecção com S. aureus (Newman) após sem pré-tratamento, a 1 hora de pré-tratamento, ou 2 horas de pré-tratamento com 10 μΜ de um composto revelado na Tabela VIII. A Figura 9 representa a percentagem média de bactérias sobreviventes em células HaCaT tratadas versus não tratadas infectadas com duas estirpes de S. aureus
Newman (barras tracejadas) ou MRSA (barras pretas) e pré-tratadas durante 1 hora com DMSO (controlo), mimosina 800 μΜ, 10 μΜ um composto revelado na Tabela VIII ou 1 μg/mL de vancomicina. Os dados apresentados são de 2 horas após o tratamento. A Figura 10 representa a percentagem média de bactérias sobreviventes em células HaCaT tratadas versus não tratadas infectadas com duas estirpes de S. aureus
Newman (barras tracejadas) ou MRSA (barras pretas), após o pré-tratamento com 10 μΜ de um composto revelado na Tabela VIII. A Figura 11 ilustra a regulação positiva da expressão de fosfoglicerato quinase (PGK) em fibroblastos embrionários de murinos de tipo selvagem como um resultado do tratamento com um composto revelado na Tabela VIII em dosagens de 1 μΜ (E) , 10 μΜ (F) , e 50 μΜ (G) vs. controlo do tipo selvagem (H) e a falta de regulação positiva da 5 ΡΕ2496236 expressão PGK em células bloqueadas (knock out) para HIF-1 como um resultado do tratamento com um composto revelado na Tabela VIII em dosagens de 1 μΜ (A) , 10 μΜ (B) , e 50 μΜ (C), e controlo bloqueado (knock out) para HIF-1 (D). Ambos os tipos de células foram tratados durante 7 horas. A Figura 12 ilustra a regulação positiva da expressão fosfoglicerato quinase (PGK) em fibroblastos de embrionários de murinos de tipo selvagem como um resultado do tratamento com o composto 1-(3-clorobenzil)-3-hidroxipiridin-2 (1H) -ona em dosagens de 1 μΜ (E) , 10 μΜ (F) , vs. o controle do tipo selvagem (G) e da falta de regulação positiva de expressão PGK em células bloqueadas (knock out) para HIF-1 como resultado do tratamento com um composto revelado na Tabela VIII, em dosagens de 1 μΜ (A), 10 μΜ (B), e 50 μΜ (C) , e controlo bloqueado (knock out) para HIF-1 (D) . A Figura 13 ilustra a regulação positiva da expressão defosfoglicerato quinase (PGK) em fibroblastos embrionários de murinos de tipo selvagem como um resultado do tratamento com um composto revelado na Tabela VIII em dosagens de 1 μΜ (E) , 10 μΜ (F) , e 50 μΜ (G) vs. controlo do tipo selvagem (H) e a falta de regulação positiva de expressão PGK em células bloqueadas (knock out) para HIF-1 como um resultado do tratamento com um composto revelado na Tabela VIII em dosagens de 1 μΜ (A) , 10 μΜ (B) , e 50 μΜ (C), e controlo bloqueado (knock out) para HIF-1 (D). 6 ΡΕ2496236 A Figura 14 ilustra a regulação positiva da expressão do factor de crescimento dos endotélios vasculares (VEGF) em fibroblastos embrionários de murinos de tipo selvagem como um resultado do tratamento com um composto revelado na Tabela VIII em dosagens de 1 μΜ (E) , 10 μΜ (F) , e 50 μΜ (G) vs. controlo (H) e a ausência de regulação positiva da expressão do VEGF em células bloqueadas (knock out) para HIF-1 tratadas com um composto revelado no Quadro VIII em doses de 1 μΜ (A) , 10 μΜ (B) , e 50 μΜ (C), e controlo bloqueado (knock out) para HIF-1 (D). Ambos os tipos de células foram tratados durante 7 horas. A Figura 15 mostra os resultados do Exemplo 11, em que 3 grupos de animais são tratados com a estirpe de Staphylococcus aureus Newman sensivel a antibióticos. Os dados mostram uma redução significativa no tamanho das lesões cutâneas (feridas) para os animais do Grupo 1 (circulos a cheio (·) ) tratados com 10 μΜ de um composto revelado na Tabela VIII vs. animal administrado com um bolo de DMSO (quadrados a cheio ()) . A Figura 15 ilustra murganhos infectados com estirpe Newman de S. aureus, seguido por tratamento com 10 μΜ de um composto revelado na Tabela VIII ou DMSO (controlo) a 2 horas após a infecção. Os dados mostram a redução estatisticamente significativa no tamanho das lesões cutâneas (feridas) para os animais tratados com um composto revelado na Tabela VIII (circulos a cheio (·) ou DMSO (quadrados a cheio ()) . A Figura 16 também ilustra os resultados do 7 ΡΕ2496236
Exemplo 11, mostrando a redução no tamanho das lesões cutâneas (feridas) para os animais no Grupo 1 (círculos a cheio (·) tratados com 10 μΜ de um composto revelado na Tabela VIII versus os animais que são tratados (triângulos a cheio (A). A Figura 16 mostra murganhos infectados com a estirpe Newman de S. aureus seguido por tratamento com 10 μΜ de um composto revelado na Tabela VIII ou sem tratamento duas horas após a infecção. Os dados mostram a redução do tamanho das lesões cutâneas (feridas) para os animais tratados com um composto revelado no Tabela VIII (circulos sólidos (·) ou não tratados (triângulos a cheio (A) . A Figura 17 é um histograma gráfico que descreve os resultados do Exemplo 12 em que 3 grupos de animais são tratados com estirpe Newman de Staphylococcus aureus sensível aos antibióticos [ATCC # 25904]. Os dados mostram os resultados para o grupo não tratado traçados como (A) , os resultados para o grupo tratado com DMSO traçados como (B) e os resultados para o grupo tratado com 10 μΜ de um composto revelado no Tabela VIII traçados como (C). A Figura 18 também mostra os resultados do Exemplo 12 em que o número de unidades formadoras de colónias no rim é representado para os vários grupos: o grupo não tratado é representado como (A) , o grupo tratado com DMSO é representado como (B) e o grupo tratado com 10 μΜ de um composto revelado na Tabela VIII é representado como (C). ΡΕ2496236 A Figura 19 mostra os resultados do Exemplo 13, em que 2 grupos de animais são tratados com Streptococcus pyogenes NZ131 [estirpe M49]. Os dados mostram a redução do tamanho das lesões cutâneas (feridas) para os animais do Grupo 1 (triângulos a cheio (A), tratados com 0,5 mg/kg de um composto revelado na Tabela VIII versus o animal tratado com o controlo de veiculo (ciclodextrano) (circulos a cheio (·) · A Figura 20 é um histograma gráfico que também mostra os resultados do Exemplo 12 em que o número de unidades formadoras de colónias para as lesões da pele observadas em animais tratados com veiculo de controlo (ciclodextrano) é representado como (A) e os resultados para o grupo tratado com 0,5 mg/kg de um composto revelado na Tabela VIII são representados em (B).
DESCRIÇÃO DETALHADA
Nesta especificação e nas reivindicações que se seguem, será feita referência a um número de termos que serão definidos para possuírem os seguintes significados:
Ao longo desta especificação, a menos que o contexto exija o contrário, a palavra "compreendem", ou variações tais como "compreende" ou "compreendendo", será entendida como implicando a inclusão de um inteiro declarado ou passo ou grupo de inteiros ou passos mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou passo ou grupo de inteiros ou passos. 9 ΡΕ2496236
Deve ser notado que, como usado na especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o" incluem referências plurais a menos que o contexto dite claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "um veiculo" inclui misturas de dois ou mais de tais veiculos, e outros semelhantes. "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância subsequentemente revelado pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre.
Por "farmaceuticamente aceitável" pretende-se significar um material que não é biologicamente ou de outra forma indesejável, i.e., o material pode ser administrado a um indivíduo juntamente com o composto ativo relevante sem causar efeitos biológicos clinicamente inaceitáveis ou interagir de um modo prejudicial com qualquer um dos outros componentes da composição farmacêutica na qual está contido. Os intervalos podem ser aqui expressos como desde "cerca de" um valor particular, e/ou até "cerca de" outro valor particular. Quando uma tal gama é expressa, outro aspecto inclui desde um valor particular e/ou até o outro valor em particular. Similarmente, quando os valores são expressos como aproximações, através do uso do antecedente "cerca de" será entendido que o valor particular forma outro aspecto. Entender-se-á ainda que os extremos de cada uma das gamas são significativos tanto em relação à outra extremidade, e independentemente do outro ponto final. 10 ΡΕ2496236
Uma percentagem em peso de um componente, a não ser que especificamente indicado em contrário, é baseada no peso total da formulação ou composição em que o componente está incluído.
Por "quantidade efetiva" tal como é aqui utilizado significa "uma quantidade de um ou mais dos inibidores da HIF-Ια prolil hidroxilase revelados, eficazes em dosagens e por períodos de tempo necessários para alcançar o resultado desejado ou terapêutico". Uma quantidade efetiva poderá variar de acordo com factores conhecidos na técnica, tais como o estado da doença, idade, sexo, e peso do ser humano ou animal a ser tratado. Embora os regimes de dosagem específicos possam ser revelados nos exemplos deste documento, um perito na técnica compreenderá que o regime de dosagem poderá ser alterado para providenciar a resposta terapêutica óptima. Por exemplo, poderão ser administradas diariamente várias doses divididas ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida conforme indicado pelas exigências da situação terapêutica. Além disso, as composições desta revelação podem ser administradas tão frequentemente quanto necessário para se obter uma quantidade terapêutica. "Mistura" ou "combinação" é geralmente aqui usado e significa uma combinação física de dois ou mais componentes diferentes. 11 ΡΕ2496236 "Excipiente" é aqui utilizado para incluir qualquer outro composto que possa estar contido em ou combinado com um ou mais dos inibidores revelados que não é um composto biologicamente ou terapeuticamente ativo. Como tal, um excipiente deve ser farmaceuticamente ou biologicamente aceitável ou relevante (por exemplo, um excipiente, geralmente deverá ser não-tóxico para o sujeito). "Excipiente" inclui um único tal composto e também se pretende que inclua uma pluralidade de excipientes.
Tal como utilizado aqui, por um "sujeito" entende-se um indivíduo. Assim, o "sujeito" pode incluir animais domesticados (e.g., gatos, cães, etc.), animais de pecuária (e.g., gado, cavalos, porcos, ovelhas, cabras, etc.), animais de laboratório (e.g., murganho, coelho, rato, porquinho da índia, etc.), e aves. "Sujeito" pode também incluir um mamífero, tal como um primata ou um ser humano.
Por "prevenir" ou outras formas da palavra, tais como "prevenindo" ou "prevenção", pretende-se significar parar um evento ou característica particular, estabilizar ou retardar o desenvolvimento ou a progressão de um evento ou de uma característica particular, ou minimizar as hipóteses de que um evento ou característica particular ocorrer. Prevenir não necessita comparação com um controlo uma vez que é tipicamente mais absoluto do que, por exemplo, reduzir. Tal como utilizado aqui, algo poderá ser 12 ΡΕ2496236 reduzido, mas não prevenido, mas algo que é reduzido poderá também ser prevenido. Do mesmo modo, algo pode ser impedido mas não reduzido, mas é algo que é prevenido pode também ser reduzido. Entende-se que, quando é utilizado reduzir ou prevenir, a menos que seja especificamente indicado de outra forma, o uso da outra palavra é também expressamente revelado.
Por "reduzir" ou outras formas da palavra, tais como "reduzindo" ou "redução" pretende-se significar a redução de um evento ou caracteristica (e.g., derrame vascular). Entende-se que isto é tipicamente em relação a um valor padrão ou esperado, em outras palavras é relativo, mas que nem sempre é necessário que o valor padrão ou relativo seja referido. 0 termo "tratar" ou outras formas da palavra, tais como "tratado" ou "tratamento" é utilizado aqui para significar que a administração de um composto da presente invenção atenua uma doença ou uma patologia num hospedeiro e/ou reduz, inibe, ou elimina uma determinada caracteristica ou evento associado a uma patologia (e.g., a infecção causada por um microrganismo). Assim, o termo "tratamento" inclui, prevenir a ocorrência de uma patologia num hospedeiro, particularmente quando o hospedeiro está predisposto a contrair a doença, mas que não foi ainda diagnosticada com a doença, inibir a patologia, e/ou aliviar ou inverter a patologia. Na medida em que os métodos da presente invenção são dirigidos à prevenção de 13 ΡΕ2496236 patologias, entende-se que o termo "prevenir" não requer que o estado de doença seja completamente impedido. Em vez disso, tal como utilizado aqui, o termo prevenir refere-se à capacidade de um especialista na matéria identificar uma população que é susceptivel a perturbações, tal que a administração dos compostos da presente invenção possa ocorrer antes do início de uma doença. 0 termo não implica que o estado de doença ser totalmente evitado.
Os intervalos podem ser expressos aqui como desde "cerca de" um valor particular e/ou até "cerca de" outro valor particular. Quando uma tal gama é expressa, outro aspecto inclui desde um valor particular e/ou até outro valor particular. Similarmente, quando os valores são expressos como aproximações, pelo uso do antecedente "cerca de", será entendido que o valor particular forma outro aspecto. Entender-se-á ainda que os extremos de cada uma das gamas são significativos tanto em relação à outra extremidade, e independentemente do outro ponto final. Entende-se também que há uma série de valores aqui revelados, e que cada valor é também aqui revelado como "cerca de" determinado valor em adição ao próprio valor. Por exemplo, se for revelado o valor "10", então "cerca de 10" é também revelado. Entende-se também que quando um valor que é revelado, então são também revelados "inferior a ou igual a" o valor, "superior a ou igual ao valor", e possíveis intervalos entre os valores, como adequadamente compreendido pelo perito na arte. Por exemplo, se o valor "10", é revelado, em seguida, "inferior ou igual a 10", bem 14 ΡΕ2496236 como "superior ou igual a 10" é também revelado. Entende-se também que ao longo do pedido os dados são providenciados num certo número de formatos diferentes e que estes dados representam pontos finais e os pontos de partida e intervalos para qualquer combinação dos pontos de dados. Por exemplo, se são revelados um determinado ponto de dados "10" e um ponto de dados "15", entende-se que maior do que, igual ou superior a, menor que, igual ou inferior a, e igual a 10 e 15 são considerados revelados bem como entre 10 e 15. Entende-se também que cada unidade entre duas unidades particulares é também revelada. Por exemplo, se 10 e 15 são revelados, então 11, 12, 13, e 14 são também revelados. Por "anti-microbiano" entende-se a capacidade de tratar ou controlar (e.g., reduzir, prevenir, inibir, quebrar, ou eliminar) o crescimento de microrganismos ou a sobrevivência em qualquer concentração. Da mesma forma, os termos "antibacteriano", "antiviral", e "antifúngico" significam, respectivamente, a capacidade de tratar ou controlar (e.g., reduzir, prevenir, inibir, quebrar ou eliminar) o crescimento de bactérias, virus, e fungos ou a sobrevivência em qualquer concentração. O termo "anião" é um tipo de ião e está incluido no âmbito do significado do termo "ião". Um "anião" é qualquer molécula, porção de uma molécula (e.g., zwiterião), aglomerado de moléculas, complexo molecular, unidade, ou átomo que contém uma carga negativa liquida ou que pode ser preparado para conter uma carga negativa liquida. O termo "precursor de anião" é utilizado aqui para 15 ΡΕ2496236 se referir especif icamente a uma molécula que pode ser convertida num anião através de uma reação química (e.g., desprotonação) . 0 termo "catião" é um tipo de ião e está incluído no âmbito do significado do termo "ião". Um "catião" é qualquer molécula, porção de uma molécula (e.g., zwite-rião), aglomerado de moléculas, complexo molecular, unidade, ou átomo, que contém uma carga positiva líquida ou que pode ser preparado para conter uma carga positiva líquida. 0 termo "precursor de catião" é usado aqui para referir-se especificamente a uma molécula que pode ser convertida num catião através de uma reação química (e.g., alquilação ou protonação). "Agente quimioterapêutico" é aqui utilizado para incluir qualquer outro composto farmaceuticamente ativo que pode ser utilizado em conjunto com os inibidores da HIF-la prolil hidroxilase revelados, por exemplo, fármacos citotóxicos tais como β-hidroximetilacilfulveno, ciclofos-famida, dacarbazina, carmustina, doxorubicina, e meto-trexato. Outros agentes quimioterapêuticos incluem também medicamentos anti-inflamatórios, i.e., compostos anti-inflamatórios não-esteroides, tais como aspirina.
Salvo indicação em contrário, uma fórmula com ligações químicas indicadas apenas como linhas sólidas e não como cunhas ou linhas tracejadas contempla cada um dos isómeros possíveis, e.g., cada um enantiómero, diastereó- 16 ΡΕ2496236 mero, e composto meso, e uma mistura de isómeros, tais como uma mistura racémica ou escalémica. 0 factor de transcrição de Factor 1 Indutível por Hipóxia (HIF-1) é um dos principais reguladores da homeostase do oxigénio. Regula as respostas fisiológicas a baixos niveis de oxigénio (hipóxia) e a patofisiologia de ataque cardíaco, cancro, acidente vascular cerebral e doença pulmonar crónica. HIF-1 é uma proteína hetero-dimérica que consiste em duas subunidades, HIF-Ια e HIF-Ιβ.
Enquanto que HIF-Ιβ é expresso constitutivamente, a expressão de HIF-la é induzida por concentrações de oxigénio inferiores a 6%. Os heterodímeros de HIF-1 ligam-se ao elemento de resposta de hipóxia (HRE), uma sequência de consenso 5-RCGTG-3. Várias dezenas de genes regulados por HIF-1 foram identificados até o momento, incluindo os genes que codificam para proteínas envolvidas em angio-génese, metabolismo da energia, eritropoiese, proliferação e viabilidade celular, remodelação vascular e respostas vasomotores. Assim, a modulação de ativação de HIF em células é essencial para prevenir, controlar, curar, ou de outro modo afectar uma vasta gama de doenças, estados de doença e condições. 0 factor de transcrição indutível por hipóxia 1-alfa (HIF-Ια) desempenha um papel central na adaptação celular à disponibilidade reduzida de oxigénio. Sob tensão hipóxica, o HIF-Ια ativado compete por homeostase de oxigénio não só através da manutenção da produção de 17 ΡΕ2496236 energia intracelular através da indução de angiogénese e glicólise, mas também limitando o consumo de energia em virtude da inibição da proliferação celular e da reparação de ADN. Em geral, o HIF-Ια ativa os seus genes alvos, inter alia, EPO, VEGF, e PGKl, por meio da ligação ao elemento de resposta à hipóxia no promotor do gene (Wang, G.L. et al.f J Biol Chem (1993), 268: 21513 - 21518). 0 HIF-1-α sob condições saudáveis normais, em que as células têm um fornecimento suficiente de oxigénio é facilmente convertido numa forma degradada por uma das várias enzimas prolil-4-hidroxilase, inter alia, EGLN1 (aqui referida como HIFPH2). Como indicado acima, quando as células sofrem hipóxia, esta transformação enzimática é lenta ou completamente interrompida e o HIF-Ια começa a acumular-se na célula. Quando ocorre esta acumulação de HIF-la, esta proteina combina-se com o HIF-Ιβ para formar o complexo de factor de transcrição ativo HIF-1. Este factor de transcrição, em seguida, ativa diversas vias biológicas que estão presentes como uma resposta a e um meio para aliviar o estado do corpo de hipóxia. Estas respostas incluem, inter alia, angiogénicas, eritropoiéticas (EPO), metabolismo da glicose (PGK), alteração de matriz, e capacidade aumentada dos fagócitos para responder aos agentes patogénicos. A Figura 1 resume o metabolismo de HIF-Ια em condições normais e saudáveis. As subunidades de HIF α são instáveis sob condições de normóxia, as células 18 ΡΕ2496236 continuamente sintetizam e degradam estas proteínas. A meia-vida curta do HIF-Ια é o subproduto de uma familia de prolil hidroxilases (PH1-3) dependentes de O2- e ferro, cuja ação, dirige subunidades HIF-Ια para degradação pela via de ubiquitina-proteassoma num processo dependente da interação com proteina supressora de tumor de von Hippel-Lindau (vHL). Na Figura 1, as PDH's representam as prolil hidroxilases que atuam na presença de uma asparaginil hidroxilase a hidroxilato prolinas 402 e 564, bem como a asparaginas 804. A partir deste ponto, porque a HIF-la hidroxilada também é impedida de se associar a p300-CPB por causa de outros fatores, a ubiquitina ligase começa a metabolizar a HIF-Ια hidroxilada pela via da vHL.
Em pacientes em que haja uma necessidade de estimular a resposta, por exemplo, em pacientes com necessidade de um aumento de oxigénio no tecido devido a doença vascular periférica (PVD), a inibição das enzimas HIF 1, por exemplo, Egl nove homólogo 1 (HIFPH2), irá estimular a própria resposta angiogénica do corpo sem as consequências da deficiência de oxigénio. Além disso, em doenças de isquemia, inter alia, CAD e anemia, a estimulação de adaptação angiogénica, eritropoiética e do metabolismo pode proporcionar benefícios terapêuticos. Por regulação de HIF-Ια também se providencia um método para aumentar a imunidade, por exemplo, aumentando a capacidade de fagócitos.
Existe portanto uma necessidade há muito sentida 19 ΡΕ2496236 de métodos para controlar a atividade de HIF-Ια, que pode ser eficazmente realizada por compostos que inibem as enzimas 4-prolil hidroxilase, que degradam o HIF-Ια. Esta inibição de enzimas 4-prolil hidroxilase, inter alia, HIFPH2 (também referido aqui como EGLNlou PHD2) e HIFPH3 (também referido aqui como EGLN3 ou DHP-3) , proporciona consequentemente um método para aumentar a concentração de HIF-Ια nas células e, assim, providenciar métodos para tratar uma variedade de doenças ou estados de doença.
Aqui são revelados métodos para tratar uma ou mais doenças, estados, sindromes e semelhantes que são afectados pelo nivel de factores de transcrição indutiveis por hipóxia. A regulação destes fatores, tanto durante a hipóxia e como normóxia pode providenciar métodos para reequilibrar ou regular uma ou mais vias biológicas associadas a condições anormais, inter alia, invasão do corpo por agentes patogénicos, inter alia, bactérias, fungos, virus e parasitas, regulação celular anormal, i.e., isquemia de cancro, e os efeitos colaterais causados pela vacinação.
Direção de Estabilização de HIF1 em Células HIF-Ια é dirigido para a destruição através de prolil hidroxilação, uma modificação dependente de oxigénio que sinaliza o reconhecimento por parte do complexo ubiquitina ligase E3 que contém o supressor de tumor de von Hippel-Lindau (vHL). Três prolil hidroxilases anteriormente 20 ΡΕ2496236 referidas na literatura como um EGLN1, EGLN2 e EGLN3 (também conhecidas como, foram identificadas em mamíferos, entre as quais, EGLN1 (também conhecida como HIFPH2 ou PHD2) e EGLN3 (também conhecida como HIFPH3 ou PHD3), são indutiveis por hipóxia aos seus niveis de ARNm de um modo dependente de HIF-Ια. Os niveis de HIF-la são controlados por estas 4-prolil hidroxilases por hidroxilação dos resíduos de prolina HIF-Ια Pro 402 e Pro-564 em seres humanos (Ivan, M. et al., (2001) "HIFa targeted for VLH-mediated destuction by proline hydroxylation: implications for O2 sensing." Science 292, 464-468; Jaakkola, P. et al., (2001) "Targeting of HIF-Ια to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by 02-regulated prolyl hidroxylation." Science 292, 468-472; e Masson, N. et al., (2001) "Independent function of two destruction domains in hipoxia-inducible factor-α chains activated by prolyl hidroxylation." EMBO J. 20, 5197-5206). Sob condições de hipóxia, a atividade de EGLN1 e EGLN3 é suprimida.
Estimulada por uma acumulação da concentração celular de HIF-Ια é a produção de fosfoglicerato quinase (PGK) e o Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF). Tem sido mostrado que a estimulação de VEGF induz a formação de neo-vasos funcionais na córnea do murganho e o fluxo de sangue aumentado em modelo canino de doença da artéria coronária. Os inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase da presente revelação proporcionam um aumento na expressão de múltiplos genes indutiveis por hipóxia, incluindo VEGF, GAPDH e eritropoietina (EPO). Além disso, 21 ΡΕ2496236 os inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase da presente revelação providenciam a acumulação aumentada de HIF-Ια no citoplasma e no núcleo. Os murganhos transgénicos que expressam um HIF-Ια constitutivamente ativo na pele têm um aumento da vascularização dérmica e tiveram um aumento de 13 vezes nos niveis de VEGF.
Feridas
As feridas crónicas, que não cicatrizam são uma causa principal de morbidez prolongada na população humana de idade avançada. Este é especialmente o caso em pacientes acamados ou diabéticos que desenvolvem úlceras cutâneas graves, que não cicatrizam. Em muitos destes casos, a demora na cura é um resultado de fornecimento de sangue insuficiente quer como resultado de pressão continua ou de bloqueio vascular. A deficiente circulação capilar devido a aterosclerose da artéria pequena ou a estase venosa contribui para a falha na reparação do tecido danificado. Tais tecidos são frequentemente infectados com microrganismos que proliferam sem oposição pelos sistemas de defesa inatos do corpo que requerem tecido bem vascu-larizado para eliminar eficazmente os organismos patogé-nicos. Como um resultado, a maioria dos centros de intervenção terapêutica restauram o fluxo sanguíneo para os tecidos isquémicos, permitindo, assim, o acesso de nutrientes e factores imunológicos ao local da ferida. A presente descrição refere-se a métodos para 22 ΡΕ2496236 tratar feridas e promover a cicatrização de feridas num sujeito que compreende, administrar a um sujeito em necessidade de tratamento uma quantidade eficaz de um ou mais dos compostos revelados. A presente revelação refere-se à utilização de um ou mais dos compostos revelados para utilizar na fabricação de um medicamento para tratar feridas e promover a cicatrização de feridas.
Anti-microbiano 0 fator de transcrição HIF-Ια sensivel à hipóxia é essencial para a regulação da inflamação in vivo. Como tal, foi descoberto (Peyssonnaux C. et al., "HIF-la expression regulates the bactericidal capacity of phagocytes" J. Clinicai Investigation 115(7), pp 1808-1815 (2005)) que a infecção bacteriana induz a expressão de HIF-la em células mielóides, mesmo em condições de normóxia, e de que o HIF-la regula a geração de efetores moleculares críticos da defesa imunológica incluindo proteases de grânulo, péptidos antimicrobianos, óxido nítrico, e TNF-a. A infecção bacteriana induz um subconjunto de genes objectivos de HIF-la, especificamente relacionados com a morte microbiana, demonstrando assim que o HIF-la tem uma função essencial na imunidade inata distinta da resposta hipóxica. Portanto, a função do HIF-la é fundamental para a atividade bactericida de células mielóides e a capacidade do hospedeiro para limitar a propagação sistémica da 23 ΡΕ2496236 infecção de um foco de tecido inicial. 0 aumento da atividade da via HIF-Ια através da exclusão de vHL suporta a produção de células mielóides de fatores de defesa e melhora a capacidade bactericida. Os compostos apresentados induzem a atividade de HIF-Ια e também podem aumentar a morte bacteriana e a produção de NO em uma forma especifica de HIF-Ια. Estas descobertas providenciam métodos para melhorar as respostas imunológicas inatas à infecção microbiana, por exemplo, bacteriana.
Sem querer estar limitado pela teoria, os compostos revelados podem aumentar a estabilização da proteina HIF-1 atuando direta ou indiretamente sobre um ou mais processos celulares que atuam para desestabilizar ou para metabolizar os componentes celulares que estabilizam a presença da proteina HIF-1, protegê-la de inibição, ou aumentar a atividade da proteina. Alternativamente, os compostos revelados podem aumentar a atividade da proteina HIF-1 ao inibir ou de outro modo bloquear a atividade de compostos que inibem a atividade da proteina HIF-1. Como tal, é aqui revelado um método para melhorar o tratamento de infecções microbianas através da administração de uma substância que aumenta o nível ou a atividade de pelo menos uma proteína de HIF-1 num indivíduo que sofre de infecção microbiana ou em risco aumentado de infecção microbiana.
Num aspecto, são aqui revelados métodos para modular a atividade de pelo menos uma proteína HIF-1. Como tal, os métodos revelados compreendem contactar pelo menos 24 ΡΕ2496236 uma proteína HIF-1 ou uma proteína que interage com HIF-1 com um ou mais dos compostos revelados que modulam a atividade da proteína de HIF-1, ou provocando o contacto entre a proteína e a substância. Na forma de realização, o contacto é realizado in vitro. Noutra forma de realização, o contacto é realizado in vivo. Numa forma de realização adicional, o contacto é realizado ex vivo.
Num outro aspecto, é aqui revelado um método de tratar um indivíduo infectado ou em risco de infecção por um agente microbiano que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos revelados a um sujeito. Numa concretização, o composto aumenta a quantidade ou a atividade de HIF-1. Numa outra forma de realização, o agente microbiano é um agente patogénico. As iterações desta forma de realização relacionadas com agentes patogénicos incluem bactérias, fungos, protozoários, vírus, leveduras, e afins. Uma iteração adicional deste aspecto refere-se a um método para tratar um indivíduo infectado por ou em risco de infecção por um agente microbiano compreendendo, o aumento da atividade aniquiladora de patógenos microbianos das células do sistema imunológico do sujeito.
Um método para aumentar a estabilização de HIF-1 é a inibição da atividade de enzimas 4-prolil hidroxilase que iniciam a ruptura celular de HIF-Ια impedindo assim que o HIF-Ια se combine com o HIF- ip para formar HIF-1. Como tal, são aqui revelados métodos para aumentar a 25 ΡΕ2496236 resposta celular aos estados de doença, tais como infecção, i.e., a presença de um agente patogénico, tal como uma bactéria, um vírus, um parasita, uma levedura, um fungo, e similares através do aumento da fagocitose. São também aqui revelados métodos para tratar cancro, aumentando a resposta imunológica celular, por exemplo, por meio da estabilização de HIF-1, aumentando assim a capacidade do corpo para reduzir o tamanho do tumor. Além disso são aqui revelados métodos para tratar doenças em que uma resposta imunológica pode ser estimulada através da vacinação. A seguinte hierarquia química é utilizada através da especificação para descrever e permitir o âmbito da presente revelação e para particularmente assinalar e nitidamente reivindicar as unidades que compreendem os compostos da presente revelação, no entanto, a menos que seja definido especificamente o contrário, os termos aqui utilizados são os mesmos daqueles do perito na matéria. 0 termo "hidrocarbilo" significa qualquer unidade baseada num átomo de carbono (molécula orgânica), as referidas unidades contendo opcionalmente um ou mais grupos funcionais orgânicos, incluindo átomos inorgânicos compreendendo sais, inter alia, sais de carboxilato, sais amónio quaternário. Dentro do amplo significado do termo "hidrocarbilo" estão as classes "hidrocarbilo acíclico" e "hidrocarbilo cíclico" cujos termos são utilizados para dividir unidades de hidrocarbilo em classes cíclicas e não cíclicas.
No que se refere às seguintes definições, unida- 26 ΡΕ2496236 des "hidrocarbilo cíclico" podem compreender só átomos de carbono no anel (anéis carbocíclico e arilo) ou pode compreender um ou mais heteroátomos no anel (heterocíclico e heteroarilo) . Para os anéis "carbocíclicos" o menor número de átomos de carbono num anel são 3 átomos de carbono; ciclopropilo. Para anéis "arilo" o menor número de átomos de carbono no anel são 6 átomos de carbono; fenilo. Para anéis "heterocíclico" o menor número de átomos de carbono num anel é 1 átomo de carbono; diazinilo. 0 óxido de etileno compreende 2 átomos de carbono e é um C2 heterociclo. Para anéis "heteroarilo" o menor número de átomos de carbono num anel é 1 átomo de carbono; 1,2,3,4-tetrazolilo. 0 que se segue é uma descrição não limitante dos termos "hidrocarbilo acíclico" e "hidrocarbilo cíclico" como aqui utilizado. A. Hidrocarbilo acíclico substituído e não substituído:
Para os propósitos da presente revelação o termo "hidrocarbilo acíclico substituído e não substituído" compreende 3 categorias de unidades: 1) alquilo linear ou ramificado, cujos exemplos não limitantes incluem, metilo (Ci) , etilo (C2) , n-propilo (C3) , iso-propilo (C3) , n-butilo (C4) , sec-butilo (C4) , iso-butilo (C4) , terc-butilo (C4) , e semelhantes; alquilo linear ou ramificado substituído, cujos exemplos não limitantes incluem, hidroximetilo (Ci) , cloro- 27 ΡΕ2496236 metilo (Ci) , trifluorometilo (Ci) , aminometilo (Ci) , 1-cloroetilo (C2) , 2-hidroxietilo (C2) , 1,2-difluoroetilo (C2) , 3-carboxipropilo (C3) , e semelhantes. 2) alcenilo linear ou ramificado, cujos exemplos não limitantes incluem, etenilo (C2) , 3-pro-penilo (C3) , 1-propenilo (também 2-metilete-nilo) (C3) , isopropenilo (também 2-metileten-2-ilo) (C3) , buten-4-ilo (C4) , e semelhantes; alcenilo substituído linear ou ramificado, cujos exemplos não limitantes incluem, 2-cloroetenilo (também 2-clorovinilo) (C2) , 4-hidroxibuten-l-ilo (C4) , 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (Cg), 7-hidroxi-7-metiloct-3,5-dien-2-ilo (Cg), e semelhantes. 3) alcinilo linear ou ramificado, cujos exemplos não limitantes incluem, etinilo (C2), prop-2-inilo (também propargilo) (C3) , propin-l-ilo (C3) , e 2-metil-hex-4-in-l-ilo (C7) ; alcinilo substituído linear ou ramificado, exemplos não limitantes dos quais incluem, 5-hidroxi-5-metil-hex-3-inilo (C7) , 6-hidroxi-6-metil-hept-3-in-2-ilo (Cs) , 5-hidroxi-5-etil-hept-3-inilo (Cg), e semelhantes. B. Hidrocarbilo cíclico substituído e não substituído:
Para os propósitos da presente revelação o termo 28 ΡΕ2496236 "hidrocarbilo cíclico substituído e não substituído" compreende 5 categorias de unidades: 1) 0 termo "carbocíclico" é aqui definido como "abrangendo anéis compreendendo de 3 até 20 átomos de carbono, em que os átomos que compreendem os referidos anéis estão limitados a átomos de carbono, e adicionalmente cada anel pode ser independentemente substituído com um ou mais unidades capazes de substituir um ou mais átomos de átomos de hidrogénio." Os exemplos seguintes não são limitantes de "anéis carbocíclicos substituídos e não substituídos" que abrangem as categorias seguintes de unidades: i) anéis carbocíclicos tendo um único anel hidrocarboneto substituído ou não substituído, exemplos não limitantes dos quais incluem, ciclopropilo (C3) , 2-metilciclo-propilo (C3) , ciclopropenilo (C3) , ciclobu-tilo (C4) , 2,3-di-hidroxiciclobutilo (C4) , ciclobutenilo (C4) , ciclopentilo (C5) , ci-clopentenilo (C5) , ciclopentadienilo (C5) , ciclo-hexilo (Cê) , ciclo-hexenilo (C6) , ci-clo-heptilo (C7) , ciclooctanilo (Cs) , 2,5- dimetilciclopentilo (C5) , 3,5-diclorociclo- hexilo (Ce) , 4-hidroxiciclo-hexilo (Ce) , e 3,3,5-trimetilociclo-hex-l-ilo (Ce) . 29 ΡΕ2496236 ii) anéis carbocíclicos possuindo dois ou mais anéis hidrocarboneto fundido substituído ou não substituído, cujos exemplos não limi-tantes incluem, octahidropentalenilo (Cs), octahidro-lfí-indenilo (Cg), 3a,4,5,6,7,7a- hexa-hidro-3H-inden-4-ilo (Cg) , decalinilo (Cio) , deca-hidroazulenilo (Cio) . iii) anéis carbocíclicos que são anéis hidrocarboneto bicíclicos substituídos ou não substituídos, cujos exemplos não limitantes incluem, biciclo-[2.1.1]hexanilo, biciclo- [2.2.1] heptanilo, biciclo[3.1.1]heptanilo, 1,3-dimetil[2.2.1]heptan-2-ilo, biciclo- [2.2.2] octanilo, e biciclo[3.3.3]undecani-lo. 2) 0 termo "arilo" é aqui definido como "unidades abrangendo pelo menos um anel fenilo ou naftilo e em que não existem anéis heteroarilo ou heterocíclico fundidos com o anel fenilo ou naftilo e adicionalmente cada anel pode ser independentemente substituído com um ou mais unidades capazes de substituir um ou mais unidades capazes de substituir um ou mais átomos de hidrogénio. Os exemplos seguintes não são limitantes de "anéis arilo substituído e não substituído" que compreendem as seguintes categorias de unidades: ΡΕ2496236 30 i) anéis arilo Ce ou Cio substituídos ou não substituídos; anéis fenilo e naftilo quer substituídos ou não substituídos, cujos exemplos não limitantes incluem, fenilo (C6) , naftilen-l-ilo O 1—l 0 naftilen-2-ilo O 1—l 0 4-fluorofenilo (C6) , 2-hidroxifenilo (C6) , 3-metilfenilo (C6) , 2-amino-4-fluo- rofenilo (Οε) , 2- (NrN-dietilamino)fenilo (C6) , 2-cianofenilo (C6) , 2,6-di-terc-bu- tilfenilo (Ce) , 3-metoxifenilo (Ce) , 8-hi- droxinaftilen-2-ilo (Cio), 4,5-dimetoxina-ftilen-l-ilo (Cio), e 6-ciano-naftilen-1-ilo (Cio) · ii) exemplos não limitantes de anéis C6 ou Cio arilo fundidos com 1 ou 2 anéis saturados dos quais incluem, biciclo[4.2.0]octa-1,3, 5-trienil (C3) , e indanilo (Cg). 3) O termos "heterocíclico" e/ou "heterociclo" são aqui definidos como "unidades compreendendo um ou mais anéis possuindo de 3 a 20 átomos em que pelo menos um átomo em pelo menos um anel é um heteroátomo selecionado a partir de azoto (N) , oxigénio (O), ou enxofre (S), ou misturas de N, O, e S, e em que adicionalmente o anel que compreende o heteroátomo também não é um anel aromático. Os exemplos seguintes não são ΡΕ2496236 31 limitantes de "anéis heterocíclicos substituídos e não substituídos" que compreendem as seguintes categorias de unidades: i) unidades heterocíclicas possuindo um anel único contendo um ou mais heteroátomos, exemplos não limitantes dos quais incluem, diazinilo (Ci) , aziridinilo (C2) , urazolilo (C2), azetidinilo (C3), pirazolidinilo (C3), imidazolidinilo (C3) , oxazolidinilo (C3) , isoxazolinilo (C3) , tiazolidinilo (C3) , isotiazolinilo (C3) , oxatiazolidino-nilo (C3) , oxazolidinonilo (C3) , hidantoi-nilo (C3) , tetra-hidrofuranilo (C4) , pirro-lidinilo (C4) , morfolinilo (C4) , piperazi-nilo (C4) , piperidinilo (C4) , di-hidro-piranilo (C5) , tetra-hidropiranilo (C5), piperidin-2-onilo (valerolactama) (C5), 2,3, 4,5-tetra-hidro-lfí-azepinilo (Ce), 2,3- di-hidro-lií-indole (Cs) , e 1,2,3, 4-tetra-hidro-quinolina (Cg) . ii) unidades heterocíclicas possuindo 2 ou mais anéis um dos quais é um anel heterociclico, cujos exemplos não limitantes incluem hexa-hidro-l-ff-pirrolizinilo (C7) , 3a, 4,5, 6, 7,7a- hexa-hidro-l-ff-benzo[d]imidazolilo (C7) , 3a, 4,5, 6, 7,7a-hexa-hidro-líí-indolilo (Cs) , 1, 2,3,4-tetra-hidroquinolinilo (Cg), e deca-hidro-li3-cicloocta [b] pirrolilo (Cio) . 32 ΡΕ2496236 4) 0 termo "heteroarilo" é aqui definido como "abrangendo um ou mais anéis compreendendo de 5 a 20 átomos em que pelo menos um átomo em pelo menos um anel é um heteroátomo selecionado a partir azoto (N), oxigénio (0), ou enxofre (S) , ou misturas de N, 0, e S, e em que adicionalmente pelo menos um dos anéis que compreende um heteroátomo é um anel aromático. Os exemplos seguintes não são limitantes de "anéis heterocíclicos substituídos e não substituídos" que compreendem as seguintes categorias de unidades: i) anéis heteroarilo contendo um anel único, cujos exemplos não limitantes incluem, 1,2,3,4-tetrazolilo (Ci) , [ 1,2,3]triazolilo (C2) , [ 1,2,4 ] triazolilo (C2) , triazinilo (C3) , tiazolilo (C3) , lií-imidazolilo (C3) , oxazolilo (C3) , isoxazolilo (C3) , isotiazo-lilo (C3) , furanilo (C4), tiofenilo (C4), pi-rimidinilo (C4) , 2-fenilpirimidinilo (C4) , piridinilo (C5) , 3-metilpiridinilo (C5) , e 4-dimetilaminopiridinilo (C5) . ii) anéis heteroarilo contendo 2 ou mais anéis fundidos, um dos quais é um anel heteroarilo, exemplos não limitantes dos quais incluem: 7fí-purinilo (C5) , 9H-purinilo (C5) , ΡΕ2496236 33 6-amino-9fí-purinilo (C5) , 5tf-pirrolo [3,2-d]pirimidinilo (Ce), 7tf-pirrolo[2,3d]piri-midinilo (Ce), pirido[2,3-d]pirimidinilo (C7) , 2-fenilbenzo [d] tiazolilo (C7) , 1H- indolilo (C8), 4,5,6,7-tetra-hidro-l-tf-in- dolilo (Cg) , quinoxalinilo (C8) , 5-metil-quinoxalinilo (Cg) , quinazolinilo (Cg) , quinolinilo (C9) , 8-hidroxi-quinolinilo (C9) , e isoquinolinilo (C9) . 5) unidades Ci-C6 hidrocarbilo cíclico liqadas (quer unidades carbociclico, unidades Ce ou Cio arilo, unidades heterocíclico, ou unidades heteroarilo) que estão ligadas a outra fracção, unidade, ou núcleo da molécula por via de uma unidade de C1-C6 alquileno. Os exemplos não limitantes de unidades de hidrocarbilo ligadas incluem benzilo Ci-(Ce) possuindo a fórmula:
em que Ra é opcionalmente uma ou mais substituições selecionadas independentemente para hidrogénio. Os exemplos adicionais incluem outras unidades arilo, inter alia, (2-hidroxi-fenil)hexilo Ce~ (Ce); naftalen-2-ilmetilo Ci~ (C10) , 4-fluorobenzilo C7- (Ce) , 2- (3-hidroxi- fenil)etilo C2-(Cõ) , bem como unidades C3-C10 alquilenocarbocíclico substituído e não substi- ΡΕ2496236 34 tuído, por exemplo, ciclopropilmetilo Ci-(C3) , ciclopentiletilo C2- (C5) , ciclo-hexilmetilo Ci-(Ce); incluídas nesta categoria estão unidades C1-C10 alquileno-heteroarilo substituído e não substituído, por exemplo uma unidade 2-picolil Ci- (Cè) possuindo a fórmula:
em que Ra é o mesmo como definido acima. Adicionalmente, as unidades hidrocarbilo cíclico C1-C12 ligadas incluem unidades C1-C10 alquileno-heterocíclico e unidades alquileno-heteroarilo, cujos exemplos não limitantes incluem, aziri-dinilmetilo Ci- (C2) e oxazol-2-ilmetilo Ci~ (C3) .
Para os propósitos da presente revelação os anéis carbocíclicos são de C3 a C2o; anéis arilo são Cô ou Cio; os anéis heterocíclicos são de Ci a C9; e os anéis heteroarilo são de Ci a Cg.
Para os propósitos da presente revelação, e para providenciar consistência na definição da presente revelação, as unidades de anel fundido, bem como os anéis espirocíclicos, anéis bicíclicos e semelhantes, que compreendem um heteroátomo único serão caracterizados e referidos aqui como sendo abrangidos pela família cíclica correspondente ao heteroátomo contendo o anel, embora o 35 ΡΕ2496236 especialista possa ter caracterizações alternativas. Por exemplo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina possuindo a fórmula:
N é, para os propósitos da presente revelação, considerada uma unidade heterociclica. 6,7-Di-hidro-5fí-ciclopentapiri-midina possuindo a fórmula:
é, para os propósitos da presente revelação, considerada uma unidade heteroarilo. Quando uma unidade de anel fundido contém heteroátomos em ambos anéis saturados (anel hete-rocíclico) e um anel arilo (anel heteroarilo), o anel arilo será predominante e determina o tipo de categoria ao qual o anel é aqui designado para o propósito da descrição da revelação. Por exemplo, 1,2,3,4-tetra-hidro-[1,8]naftiridina possuindo a fórmula:
é, para os propósitos da presente revelação, considerada uma unidade heteroarilo. 0 termo "substituído" é utilizado através da especificação. 0 termo "substituído" é aplicado às unida- 36 ΡΕ2496236 des aqui descritas como "unidade ou fração substituída é uma unidade ou fração de hidrocarbilo, quer acíclica ou cíclica, que tem um ou mais átomos de hidrogénio substituídos por um substituinte ou diversos substituintes como aqui abaixo definidos." As unidades, quando substituintes para átomos de hidrogénio são capazes de substituir um átomo de hidrogénio, dois átomos de hidrogénio, ou três átomos de hidrogénio de uma unidade hidrocarbilo de uma vez. Adicionalmente, estes substituintes podem substituir dois átomos de hidrogénio em dois carbonos adjacentes para formar o referido substituinte, nova unidade, ou fração. Por exemplo, uma unidade substituída que requer a substituição de um átomo de hidrogénio único inclui halogéneo, hidroxilo, e semelhantes. Uma substituição de dois átomos de hidrogénio inclui carbonilo, oximino, e semelhantes. Uma substituição de dois átomos de hidrogénio de dois átomos de carbono adjacentes inclui epoxi, e semelhantes. A substituição de três átomos de hidrogénio inclui ciano, e semelhantes. 0 termo substituído é utilizado através da presente especificação para indicar que uma unidade hidrocarbilo, inter alia, anel aromático, cadeia de alquilo; pode ter um ou mais átomos de hidrogénio substituídos por um substituinte. Quando uma unidade é descrita como "substituída" qualquer número de átomos de hidrogénio pode ser substituído. Por exemplo, 4-hidroxifenilo é um "anel carbocíclico aromático substituído (anel arilo)", (N, N-dimetil-5-amino)octanilo é uma "unidade alquilo C8 linear substituída, 3-guanidinopropilo é uma "unidade alquilo C3 linear substituída", e 2-carboxipiridinilo é uma "unidade de heteroarilo substituída". 37 ΡΕ2496236
Os exemplos seguintes são não limitantes das unidades que podem substituir átomos de hidrogénio numa unidade de carbociclico, arilo, heterociclico, ou hetero-arilo: i) C1-C12 alquilo linear, C3-C12 alquilo ramificado, ou C3-C12 alquilo ciclico substituído ou não substituído; por exemplo, metilo (Ci) , clorometilo (Ci) , trifluorometilo (Ci) , aminometilo (Ci) , etilo (C2) , hidroximetil 1-cloroetilo (C2) , 2-hidroxi-etilo (C2) , 1,2-dif luoroetilo (C2) , n-propilo (C3) , iso-propilo (C3) , 3-carboxipropilo (C3), ciclopro-pilo (C3) , 2-metil-ciclopropilo (C3) , n-butilo (C4) , sec-butilo (C4) , iso-butilo (C4) , terc-butilo (C4) , ciclobutilo (C4) , 2,3-di-hidroxiciclobutilo (C4) , pentilo (C5) , ciclopentilo (C5) , hexilo (Ce) , e ciclo-hexilo (C6) , e semelhantes; ii) C2-C12 alcenilo linear, C3-C12 alcenilo ramificado, ou C3-C12 alcenilo ciclico substituído ou não substituído; por exemplo, etenilo (C2), 2-clo-roetenilo (também 2-clorovinilo) (C2) , 3-propenilo (C3), 1-propenilo (também 2-metiloetenilo) (C3) , isopropenilo (também 2-metileten-2-ilo) (C3) , bu-ten-4-ilo (C4) , 4-hidroxibuten-l-ilo (C4) , ciclobu-tenilo (C4) , ciclopentenilo (C5) , ciclopentadienilo (C5) , ciclo-hexenilo (C6) , 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (Cg), e 7-hidroxi-7-metiloct-3,5-dien-2-ilo (C9), e semelhantes; 38 ΡΕ2496236 iii) C2-Ci2 linear substituído ou não substituído ou alcinilo C3-C12 ramificado; por exemplo, etinilo (C2) , prop-2-inilo (também propargilo) (C3) , pro-pin-l-ilo (C3) , 2-metil-hex-4-in-l-il(C7) ; 5-hi- droxi-5-metil-hex-3-inilo (C7) , 6-hidroxi-6-metil-hept-3-il-2-ilo (Cs) , 5-hidroxi-5-etil-hept-3-inilo (Cg), e semelhantes; iv) arilo C6 ou Cio substituído ou não substituído; por exemplo, fenilo, 2-clorofenilo, 3-hidroxifenilo, 4-nitrofenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 3,5-dinitro-fenilo, 8-hidroxinaft-l-ilo, 6-sulfonilnaft-2-ilo, e semelhantes; v) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; por exemplo, como aqui adicionalmente definido; vi) C1-C11 heteroarilo substituído ou não substituído; por exemplo, como aqui adicionalmente definido; vii) halogéneo; por exemplo, flúor, cloro, bromo, ou iodo ; viii) -[C (R23a) (R23b) ] xOR10; R10 é selecionado a partir: a) -H; b) C1-C12 alquilo linear, C3-C12 alquilo ramificado, 39 ΡΕ2496236 ou C3-C12 alquilo cíclico substituído ou não substituído; c) C& ou Cio arilo ou alquilenoarilo substituído ou não substituído; d) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; e) C1-C11 heteroarilo substituído ou não substituído; ix) — [C (R23a) (R23b) ]xN(Rlla) (Rllb) ;
Rlla e Rllb são cada selecionados independentemente a partir: a) -H; b) —OR12; R12 é hidrogénio ou C1-C4 alquilo linear; c) C1-C12 alquilo linear, C3-C17 alquilo ramificado, ou C3-C12 alquilo cíclico substituído ou não substituído; d) C& ou Cio arilo substituído ou não substituído; e) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; f) Ci-Cn heteroarilo substituído ou não substituído; ou g) Rlla e Rllb podem ser tomados conjuntamente para formar um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 até 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigénio, azoto, e enxofre; 40 ΡΕ2496236 x) -[C (R23a) (R23b) ]XC (O)R13; R13 é: a) C1-C12 alquilo linear, C3-C12 alquilo ramificado, ou C3-C12 alquilo cíclico substituído ou não substituído; b) -OR14; R14 é hidrogénio, alquilo C1-C4 linear substituído ou não substituído, arilo Ce ou Cio substituído ou não substituído, heterocíclico C1-C9 substituído ou não substituído, heteroarilo Ci-C11, substituído ou não substituído; c) —N (R1Sa) (R1Sb) ; R15a e R15b são cada independentemente hidrogénio, C1-C12 alquilo linear, C3-C12 alquilo ramificado, ou C3-C12 alquilo cíclico substituído ou não substituído; C6 ou Cio arilo substituído ou não substituído; C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; Ci-Cn heteroarilo substituído ou não substituído; ou R15a e R15b podem ser tomados conjuntamente para formar um anel substituído ou não substituído possuindo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionado a partir oxigénio, azoto, e enxofre; xi) - [C (R23a) (R23b)xOC (O)R16; R16 é: a) C1-C12 alquilo linear substituído ou não 41 ΡΕ2496236 substituído, C3-C12 alquilo ramificado, ou C3-C12 alquilo cíclico; b) —N (R17a) (R17b) ; R17a e R17b são cada um independentemente hidrogénio, C1-C12 alquilo linear, C3-C12 alquilo ramificado, ou C3-C17 alquilo cíclico substituído ou não substituído; Ce ou Cio substituído ou não substituído arilo; C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; C1-C11 heteroarilo substituído ou não substituído; ou R17a e R17b podem ser tomados conjuntamente para formar anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionado a partir oxigénio, azoto, e enxofre; xii) — [C (R23a) (R23b) ] xNR18C (O) R19; R18 é: —H; ou C!-C4 alquilo linear, C3-C4 alquilo ramificado, ou C3-C4 alquilo cíclico substituído ou não substituído; a) b) R19 é: C1-C12 alquilo linear, C3-C12 alquilo ramificado, ou C3-C12 alquilo cíclico substituído ou não substituído; -N (R20a) (R20b) ; a) b) 42 ΡΕ2496236 R20a e R20b são cada um independentemente hidrogénio, Ci-C12 alquilo linear, C3-C12 alquilo ramificado, ou C3-C12 alquilo cíclico substituído ou não substituído; Cts ou Cio arilo substituído ou não substituído; Ci~ C9 heterocíclico substituído ou não substituído; C1-C11 heteroarilo substituído ou não substituído; ou R20a e R20b podem ser tomados conjuntamente para formar um anel substituído ou não substituído possuindo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir oxigénio, azoto, e enxofre; xiii) -[C (R23a) (R23b) ]XCN; xiv) -[C (R23a) (R23b) ] xN02; xv) [C (R23a) (R23b) ]XR21; R21 é C1-C10 alquilo linear, C3-C10 alquilo ramificado, ou C3-C10 alquilo cíclico substituído por de 1 a 21 átomos de halogéneo selecionado a partir —F, —Cl, — Br, ou —I; xvi) — [C(R23a) (R23b) ] xS02R22; R22 é hidrogénio, hidroxilo, C1-C4 alquilo linear ou C3-C4 alquilo ramificado substituído ou não substituído; Ce, Cio, ou C14 arilo substituído ou não substituído; C7-C15 alquilenoarilo; C1-C9 hetero- 43 ΡΕ2496236 cíclico substituído ou não substituído; ou Ci-Cn heteroarilo substituído ou não substituído; R23a e R23b são cada um independentemente hidrogénio ou C1-C4 alquilo; e o índice x é um inteiro de 0 a 5.
Os compostos aqui revelados incluem todas as formas de sal, por exemplo, sais de ambos grupos básicos, inter alia, aminas, bem como grupos de sais acídicos, inter alia, ácidos carboxilicos. Os exemplos que se seguem são não limitantes de aniões que podem formar sais com grupos básicos: cloreto, brometo, iodeto, sulfato, bissul-fato, carbonato, bicarbonato, fosfato, formato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tatarato, fumarato, citrato, e semelhantes. Os exemplos que se seguem são não limitantes de catiões que podem formar sais de grupos acídicos: sódio, litio, potássio, cálcio, magnésio, bismuto, e semelhantes.
Para os propósitos da presente revelação o termos "composto," "análogo" e "composição da matéria" especificam igualmente bem qualquer uma e incluem todas as formas enantioméricas, formas diastereoméricas, sais, e semelhantes, e os termos "composto," "análogo," e "composição da matéria."
Inibidores de HIF-Ια Prolil Hidroxilase
Os compostos revelados têm as fórmulas seguintes: 44 ΡΕ2496236
em que L é selecionado a partir CH2 ou S02, providenciando desse modo benzil sulfonilaril-3-hidroxipiridin-2-(1H)-onas N-benzil substituídas ou sulfonilaril-3-hidroxipiridin-2-(lH)-onas N-substituídas. Y, R1 e R2 são definidos adicionalmente aqui abaixo. São aqui revelados sulfonilarilo-4-aminometileno-3-hidroxipiridin-2-(1H)-onas N-benzil substituídas e sulfo-nilarilo-4-aminometileno-3-hidroxipiridin-2- (1H) -onas N-substituídas que são inibidores de HIF-Ια prolil hidro-xilase tendo a fórmula:
em que R1 e R2 são adicionalmente aqui abaixo definidos.
Piperizino-l-carboxilatos de alquilo
Uma categoria destes compostos relaciona-se com 4-{ [ (1-N- (cloro- ou fluoro-substituído)-benzil]-3-hidroxi- 45 ΡΕ2496236 2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)metiljpiperazino-l-carboxi-latos de Ci-C4 alquilo linear ou ramificado possuindo a fórmula:
em que Z é um grupo fenilo que é substituído com desde 1 a 5 átomos de halogéneo que são selecionados a partir de cloro e fluoro, e R1 e R2 são tomados conjuntamente para formar um anel piperazina que substituído com uma unidade alquilcarboxi em que R4 é selecionado a partir de C1-C4 alquilo linear ou C3-C4 alquilo ramificado, por exemplo, 4{[1-(4-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-ilmetil}piperazino-l-carboxilato de terc-butilo possuindo a fórmula:
Um aspeto das unidades R4 relaciona-se com compostos em que R4 é terc-butilo (C4) . Outro aspeto das unidades R4 relaciona-se com compostos em que R4 é metilo (Ci) . Um aspeto adicional das unidades R4 relaciona-se com compostos em que R4 é etilo (C2) · Um aspeto ainda adicional 46 ΡΕ2496236 das unidades R4 unidades relaciona-se com compostos em que R4 é selecionado a partir n-propilo (C3) , iso-propilo (C3) , n-butilo (C4) , sec-butilo (C4) , e iso-butilo (C4) . R4 não é hidrogénio, portanto, uma unidade carboxilato tendo a fórmula: —C02H é expressamente excluida desta categoria, mas poderá ser incluida em outras categorias como descrito aqui abaixo. Z é fenilo substituído com desde 1 a 5 halogéneos selecionados a partir flúor e cloro. Um aspeto das unidades Z relaciona-se com compostos em que Z é 4-clorofenilo. Outro aspeto das unidades Z relaciona-se com compostos em que Z é selecionado a partir 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, ou 4-fluorofenilo. Um aspeto adicional das unidades Z relaciona-se com compostos em que Z é selecionado a partir 2,3-difluorofenilo, 2,4-di-fluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, e 2,6-diclorofenilo.
Os exemplos de compostos que se seguem são não limitantes de acordo com esta categoria: 4-{[1-(4-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}-piperazino-1-carboxilato de metilo tendo a fórmula:
47 ΡΕ2496236 4-{ [1- (3-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}-piperazino-l-carboxilato de metilo tendo a fórmula:
4-{ [1- (2-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}-piperazino-l-carboxilato de metilo tendo a fórmula:
o o 4-{ [1- (4-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}-piperazino-l-carboxilato de etilo tendo a fórmula: o o
4-{ [1- (3-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}-piperazino-l-carboxilato de etilo tendo a fórmula: o Cl
4-{ [1- (2-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}-piperazino-l-carboxilato de etilo tendo a fórmula: 48 ΡΕ2496236
4-{ [1- (4-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}-piperazino-l-carboxilato de terc-butilo tendo a fórmula:
4-{ [1- (3-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}-piperazino-l-carboxilato de terc-butilo tendo a fórmula:
4-{ [1- (2-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}-piperazino-l-carboxilato de terc-butilo tendo a fórmula:
4-{ [1- (4 — fluorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}-piperazino-l-carboxilato de metilo tendo a fórmula:
o o 4-{ [1- (3-fluorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di- 49 ΡΕ2496236 hidropiridin-4-il]metil}-piperazino-l-carboxilato de metilo tendo a fórmula:
4-{ [1- (2 — fluorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}-piperazino-l-carboxilato de metilo tendo a fórmula:
o o 4-{ [1- (4-fluorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}-piperazino-l-carboxilato de etilo tendo a fórmula: o o
4-{ [1- (3-fluorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}-piperazino-l-carboxilato de etilo tendo a fórmula: o o
4-{ [1- (2-fluorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}-piperazino-l-carboxilato de etilo tendo a fórmula: o o 50 ΡΕ2496236 4-{ [1- (4 — fluorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}-piperazino-l-carboxilato de terc-butilo tendo a fórmula:
F
4-{ [1- (3-fluorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}-piperazino-l-carboxilato de terc-butilo tendo a fórmula:
4-{ [1- (2 — fluorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de terc-butilo tendo a fórmula:
Outra categoria de compostos relaciona-se com 4-aminometil-3-hidroxipiridin-2-(1H) -onas N-benzil não substituídas, em que Z é um grupo fenilo não substituído, tendo a fórmula:
R1 I
em que R1 e R2 podem ser tomados conjuntamente para formar 51 ΡΕ2496236 um anel heterocíclico ou heteroarilo substituído ou não substituído.
Um primeiro aspeto desta categoria relaciona-se com compostos tendo a fórmula:
em que R1 e R2 podem ser tomados conjuntamente para formar um anel heterocíclico ou heteroarilo substituído ou não substituído representado pelo anel A tendo de 2 a 20 átomos de carbono e de 1 a 7 heteroátomos, e R200 representa de 0 a 40 formas de substituições de hidrogénio. O índice w é um inteiro de 0 a 40. Os exemplos não limitantes de anéis incluem diazinilo (Ci) , 1,2,3,4-tetrazolilo (Ci) , aziridinilo (C2) , urazolilo (C2) , [ 1,2,3 ] triazolilo (C2) , [l,2,4]tri- azolilo (C2) , azetidinilo (C3) , pirazolidinilo (C3) , imidazolidinilo (C3) , oxazolidinilo (C3) , isoxazolinilo (C3) , isoxazolilo (C3) , tiazolidinilo (C3) , isotiazolilo (C3) , isotiazolinilo (C3) , oxatiazolidinonilo (C3) , oxa-zolidinonilo (C3) , hidantoinilo (C3) , lfí-imidazolilo (C3) , pirrolidinilo (C4) , morfolinilo (C4) , piperazinilo (C4) , piperidinilo (C4), piperidin-2-onilo (valerolactama) (C5) , 7H-purinilo (C5) , 9H-purinilo (C5) , 6-amino-9ií-purinilo (C5) , 2,3, 4,5-tetra-hidro-lií-azepinilo (Ce) , 5ií-pirro- 52 ΡΕ2496236 lo [3,2-d] pirimidinilo (C6) , 7í?-pirrolo [2,3-d] pirimidinilo (Cg), e 1,2,3,4-tetra-hidroquinolino (Cg).
Cada unidade R200 unidade é selecionada independentemente a partir de: i) C1-C12 alquilo linear, C3-C12 alquilo ramificado, ou C3-C12 alquilo ciclico substituído ou não substituído; por exemplo, metilo (Ci) , (Ci) , cloro-metilo (Ci) , trifluorometilo (Ci) , aminometilo (Ci) , etilo (C2) , hidroximetil 1-cloroetilo (C2) , 2- hidroxietilo (C2) , 1,2-difluoroetilo (C2) , n- propilo (C3) , iso-propilo (C3) , 3-carboxipropilo (C3) , ciclopropilo (C3) , 2-metil-ciclopropilo (C3) , n-butilo (C4) , sec-butilo (C4), iso-butilo (C4) , terc-butilo (C4) , ciclobutilo (C4) , 2,3-di-hidroxi- ciclobutilo (C4) , pentilo (C5) , ciclopentilo (C5) , hexilo (C6) , e ciclo-hexilo (C6) , e semelhantes; ii) C2-C12 alcenilo linear, C3-C12 alcenilo ramificado, ou C3-C12 alcenilo cíclico substituído ou não substituído; por exemplo, etenilo (C2) , 2-cloroetenilo (também 2-clorovinilo) (C2) , 3-propenilo (C3) , 1- propenilo (também 2-metiletenilo) (C3) , isopro-penilo (também 2-metileten-2-ilo) (C3) , buten-4-ilo (C4) , 4-hidroxibuten-l-ilo (C4), ciclobutenilo (C4) , ciclopentenilo (C5) , ciclopentadienilo (C5) , ciclo-hexenilo (Ce) , 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (Cg), e 7-hidroxi-7-metiloct-3,5-dien-2-ilo (Cg), e semelhantes; 53 ΡΕ2496236 iii) C1-C12 alcinilo linear ou C3-C12 alcinilo ramificado substituído ou não substituído; por exemplo, etinilo (C2) , prop-2-inilo (também propargilo) (C3) , propin-l-ilo (C3) , 2-metil-hex-4-in-l-ilo (C7); 5-hidroxi-5-metil-hex-3-inilo (C7) , 6-hidro-xi-6-metil-hept-3-in-2-ilo (C3) , 5-hidroxi-5-etil-hept-3-inilo (Cg), e semelhantes; iv) C6 ou Cio arilo substituído ou não substituído; por exemplo, fenilo (Ce) , naftilen-l-ilo (Cio) , nafti-len-2-ilo (Ci) , 4-fluorofenilo (C6) , 2-hidroxifeni- lo (Cs), 3-metilfenilo (C6) , 2-amino-4-fluorofenilo (Ce) , 2-(N,N-dietilamino)fenilo (Ce), 2-cianofenilo (C6), 2, β-di-terc-butilfenilo (C6) , 3-metoxifenilo (Ce), 8-hidroxinaf tilen-2-ilo (Cio), 4,5-dimetoxi-naftilen-l-ilo (Cio) , 6-cianonaftilen-l-ilo (Cio) , e semelhantes; v) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; por exemplo, diazinilo (Ci) , aziridinilo (C2) , ura zolilo (C2) , azetidinilo (C3) , pirazolidinilo (C3) , imidazolidinilo (C3) , oxazolidinilo (C3) , isoxazo-linilo (C3) , isoxazolilo (C3) , tiazolidinilo (C3) , isotiazolilo (C3), isotiazolinilo (C3) , oxatiazo-lidinonilo (C3) , oxazolidinonilo (C3) , hidantoinilo (C3) , tetra-hidrofuranilo (C4) , pirrolidinilo (C4) , morfolinilo (C4) , piperazinilo (C4) , prperidinilo (C4), di-hidropiranilo (C5) , tetra-hidropiranilo 54 ΡΕ2496236 (C5) , piperidin-2-onilo (valerolactama) (C5) , e semelhantes; vi) Ci-Cn heteroarilo substituído ou não substituído; por exemplo, 1,2,3,4-tetrazolilo (Ci) , [1,2,3]- triazolilo (C2) , [ 1,2,4]triazolilo (C2) , triazinilo (C3) , tiazolilo (C3) , lH-imidazolilo (C3) , oxazolilo (C3) , furanilo (C4) , tiofenilo (C4) , pirimidinilo (C4) , piridinilo (C5) , e semelhantes; vii) halogéneo; por exemplo, -F, -Cl, -Br, ou -I; viii) - [C (R37a) (R37b) ] yOR24; R24 é selecionado a partir: a) -H; b) C2-C12 alquilo linear, C3-C12 alquilo ramificado, ou C3-C12 cíclico alquilo substituído ou não substituído ; c) Cs ou Cio arilo ou C7 ou C10 alquilenoarilo substituído ou não substituído; por exemplo, fenilo ou benzilo d) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; e) Ci-Cn heteroarilo substituído ou não substituído; por exemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH7CH2CH3, e -CH2OCH2CH2CH3; 55 ΡΕ2496236 ix) - [C (R37a) (R37b) ] yN (R25a) (R25b) ; R25a e R75b são cada independentemente selecionados a partir: a) -H; b) -OR26; R26 é hidrogénio ou C1-C4 alquilo linear; c) C2-C12 alquilo linear, C3-C12 alquilo ramificado, ou C3-C12 alquilo cíclico substituído ou não substituído; d) Ce ou Cio arilo substituído ou não substituído; e) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; f) C1-C11 heteroarilo substituído ou não substituído; ou g) R25a e R25b podem ser tomados conjuntamente para formar um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigénio, azoto, e enxofre; por exemplo, — NH2, — CH2NH2, NHCH3, N (0113)2, NHOH, NHOCH3, NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -ch2nh- (CH2CH3) , e semelhantes; x) -[C (R37a) (R37b) ]yC (O)R27; R77 é: a) C2-C12 alquilo linear, C3-C12 alquilo ramificado, ou C3-C12 alquilo cíclico substituído ou não substituído; 56 ΡΕ2496236 b) -OR28; R28 é hidrogénio, C1-C4 alquilo linear substituído ou não substituído, C6 ou Cio arilo substituído ou não substituído, C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído, C1-C11 heteroarilo substituído ou não substituído; c) -N (R29a) (R29b) ; R29a e R29b são independentemente hidrogénio, C2-Ci2 alquilo linear, C3-C12 alquilo ramificado, ou C3-C12 alquilo ciclico substituído ou não substituído; Ce ou Cio arilo substituído ou não substituído, C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído, Ci-Cn heteroarilo substituído ou não substituído; ou R29a e R29b podem ser tomados conjuntamente para formar um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir oxigénio, azoto, e enxofre; por exemplo, -COCH3, -CH2OOCH3, -OCH2CH3, -CH2OOCH2CH3, -COCH2CH2CH3, —CH2OOCH2CH2CH3, e semelhantes; xi) — [C (R37a) (R37b)yOC (O)R30; R30 é: a) C1-C12 alquilo linear, alquilo ramificado, ou alquilo cíclico substituído ou não substituído; b) N (R31a) (R31b) ; R31a e R31b são cada independentemente hidrogénio, C7-Ci2 alquilo linear, C3-C12 alquilo ramificado, ou 57 ΡΕ2496236 C3-C12 alquilo cíclico substituído ou não substituído; C6 ou Cio arilo substituído ou não substituído, C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído, Ci-Cn heteroarilo substituído ou não substituído; ou R31a e R31b podem ser tomados conjuntamente para formar um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir oxigénio, azoto, e enxofre; por exemplo, -0C(0)CH3, —CH2OC (O) CH3, -0C(0)NH2, -CH2OC (0)NH2, -0C(0)NHCH3, -CH2OC (0)NHCH3, -0C(0)N- (CH3)2, —CH2OC (O) N (CH3) 2, e semelhantes; xii) — [C (R37a) (R37b) ] yNR32C (O) R33; R32 é: a) —H; ou b) C1-C4 alquilo linear, C3-C4 alquilo ramificado, ou C3-Ci2 alquilo cíclico substituído ou não substituído; a) C7-C22 alquilo linear, C3-Ci2 alquilo ramificado, ou C3-Ci2 alquilo cíclico substituído ou não substituído; b) -N (R34a) (R34b) ; R34a e R34b são cada independentemente hidrogénio, substituído ou não substituído C2-Ci2 alquilo 58 ΡΕ2496236 linear, C3-C12 alquilo ramificado, ou C3-C12 alquilo cíclico; C g ou Cio arilo substituído ou não substituído, Cl-C9 heterocíclico substituído ou não substituído, Ci-C 11 heteroarilo substituído ou não substituído; Ci-C 11 heteroarilo substituído ou não substituído; ou R34a e R34b podem ser tomados conjuntamente para formar um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionado a partir oxigénio, azoto, e enxofre; por exemplo, -NHC(0)CH3, —CH2NHC (O) CH3, —NHC (O) nh2, -CH2NHC (0)NH2, —NHC (O) NHCH3, -CH2NHC (0)NHCH3, -OC (O) N (CH3) 2, -ch2n-HC (O) N (CH3) 2, e semelhantes; xiii) -[C (R37a) (R37b) ]yCN; por exemplo; -CN, -CH2CN, e —CH2CH2CN; xiv) —[C(R37a) (R37b)]yN02; por exemplo; N02, — CH2N02, e -CH2CH2N02; xv) -[C (R37a) (R37b) ] yR35; por exemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3, —CC13, ou —CBr3; R35 é Ci-Cio alquilo linear, C3-Ci0 alquilo ramificado, ou C3-Cio alquilo cíclico substituído por a partir de 1 a 21 átomos de halogéneo selecionado a partir —F, —Cl, —Br, ou —I; xvi) -[C (R37a) (R37b) ] yS02R36; R36 é hidrogénio, hidroxilo, o C1-C4 alquilo linear ou C3-C4 alquilo ramificado substituído ou não subs- 59 ΡΕ2496236 tituído; Ce, Cio, ou Ci4 arilo substituído ou não substituído; C 7-Cl5 alquilenoarilo; C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; ou Ci-Cn heteroarilo substituído ou não substituído; por exemplo, —SO2H, —CH2SO2H, —SO2CH3, —CH2SO2CH3, -S02C6H5, e -CH2S02C6H5; e xv) dois átomos de hidrogénio num átomo de carbono do anel podem ser substituídos para formar uma unidade =0, = S, ou =NH; R37a e R37b) são cada independentemente hidrogénio ou Ci-c4 alquilo; e o índice y é um inteiro de 0 a 5.
Uma primeira concretização deste aspeto relaciona-se com compostos em que R1 e R2 são tomados conjuntamente para formar um anel de 5 membros C1-C4 heterocíclico substituído ou não substituído ou um C1-C4 heteroarilo substituído ou não substituído, exemplos não limi-tantes dos quais incluem um anel selecionado a partir: i) ii)
4VV
N.
ii) ΡΕ2496236 60 iii) «ryv ,Νν. iv) .N.1/
V
7v -N N' Ν' /
N vi) N' Í1 N-
> -N
N vii)
«ΛΛ, í ^Ns
O ; ou viii)
Uma primeira iteração desta concretização relaciona-se com inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase tendo a fórmula:
OH
N' fO 61 ΡΕ2496236 R200 representa de 0 a 2 substituições de um hidrogénio no anel, em que as substituições de hidrogénio são independentemente selecionadas a partir: i) C1-C4 linear ou C3-C4 alquilo ramificado; ii) C1-C4 linear ou C3-C4 alcoxi ramificado; iii) hidroxilo; iv) ciano; v) ) nitro; vi) amino, metilamino, ou dimetilamino; vii) carboxi, metil carboxi; ou etil carboxi; viii) formilo, acetilo, ou propionilo; ix) amido, metilo amido, ou dimetil amido; x) halogéneo; xi) heterociclico; ou xii) heteroarilo.
Exemplos não limitantes desta iteração incluem inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase tendo a fórmula:
ΡΕ2496236 62
Uma iteração adicional desta concretização rela ciona-se com inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase em que R1 e R2 são tomados conjuntamente para formar um anel de 5 membros heterociclico ou heteroarilo substituído ou não substituído tendo mais do que um heteroátomo no anel.
Exemplos não limitantes incluem:
Outra concretização adicional deste aspeto relaciona-se com inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase em que R1 e R2 são tomados conjuntamente para formar um anel C4-Cn heterociclico substituído ou não substituído ou um C4-C11 heteroarilo substituído ou não substituído, exemplos não limitantes dos quais são selecionado a partir: i)
ii) 63 ΡΕ2496236
Exemplos não limitantes desta concretização incluem:
ΡΕ2496236 64
Outra categoria de compostos tem a fórmula:
em que R200 e o índice w são os mesmos como aqui anterior-mente definidos. R representa de 0 a 5 substituições de hidrogénio, em que cada R é independentemente selecionado a partir: i) C1-C12 alquilo linear, alquilo ramificado, ou alquilo cíclico substituído ou não substituído; por exemplo, metilo (Ci) , (Ci) , clorometilo (Ci) , trifluorometilo (Ci) , aminometilo (Ci) , etilo (C2) , hidroximetil 1-cloroetilo (C2) , 2-hidroxietilo (C2) , 1,2-difluoroetilo (C2) , n-propilo (C3) , iso-propilo (C3) , 3-carboxipropilo (C3) , ciclopropilo (C3) , 2-metil-ciclopropilo (C3) , n-butilo (C4) , sec-butilo (C4) , iso-butilo (C4) , terc-butilo (C4) , ciclobutilo (C4) , 2,3-di- hidroxiciclobutilo (C4) , pentilo (C5) , ciclopentilo (C5) , hexilo (Ce) , e ciclo-hexilo (Ce) , e semelhantes; ii) C2-C12 alcenilo linear, alcenilo ramificado, ou alcenilo cíclico substituído ou não substituído; por exemplo, etenilo (C2) , 2-cloroetenilo (também 2-clorovinilo) (C2) , 3-propenilo (C3) , 1-propenilo (também 2-metil-etenilo) (C3) , isopropenilo (também 2-metileten-2-ilo) 65 ΡΕ2496236 (C3) , buten-4-ilo (C4) , 4-hidroxibuten-l-ilo (C4) , ci-clobutenilo (C4) , ciclopentenilo (C5) , ciclopentadi-enilo (C5) , ciclo-hexenilo (Ce) , 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (Cg), e 7-hidroxi-7-metiloct-3,5-dien-2-ilo (C9), e semelhantes; iii) C2-C12 alcinilo linear ou ramificado substituído ou não substituído; por exemplo, etinilo (C2) , prop-2-inilo (também propargilo) (C3) , propin-l-ilo (C3) , 2-metil-hex-4-in-l-ilo (C7) ; 5-hidroxi-5-metil-hex-3-inilo (C7) , 6-hidroxi-6-metil-hept-3-in-2-ilo (Ce) , 5-hidroxi-5-etil-hept-3-inilo (Cg) , e semelhantes; iv) C& ou Cio arilo substituído ou não substituído; por exemplo, fenilo (Ce) , naftilen-l-ilo (Cio) t naftilen-2-ilo (Cio) , 4-fluorofenilo (Ce) , 2-hidroxifenilo (Ce) , 3-metilfenilo (Ce), 2-amino-4-f luorofenilo (Ce), 2 - (N, N- dietilamino)fenilo (Ce), 2-cianofenilo (Ce), 2,6-di- terc-butilfenilo (Ce) , 3-metoxifenilo (C6) , 8- hidroxinaftilen-2-ilo (Cio), 4,5-dimetoxinaftilen-l-ilo (Cio), 6-cianonaftilen-l-ilo (Cio), e semelhantes; v) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; por exemplo, diazinilo (Ci) , aziridinilo (C2) , urazolilo (C2) , azetidinilo (C3) , pirazolidinilo (C3) , imidazo-lidinilo (C3) , oxazolidinilo (C3) , isoxazolinilo (C3) , isoxazolilo (C3) , tiazolidinilo (C3) , isotiazolilo (C3) , isotiazolinilo (C3) , oxatiazolidinonilo (C3) , oxazo-lidinonilo (C3) , hidantoinilo (C3) , tetra-hidrofuranilo (C4) , pirrolidinilo (C4) , morfolinilo (C4) , piperazinilo (C4) , piperidinilo (C4) , di-hidropiranilo (C5) , tetra-hidropiranilo (C5) , piperidin-2-onilo (valerolactama) (C5), e semelhantes; 66 ΡΕ2496236 vi) Ci-Cn heteroarilo substituído ou não substituído; por exemplo, 1,2,3,4-tetrazolilo (Ci) , [ 1,2,3]triazolilo (C2) , [1,2,4] triazolilo (C2) , triazinilo (C3) , tiazolilo (C3) , lH-imidazolilo (C3) , oxazolilo (C3) , furanilo (C4) , tiofenilo (C4) , pirimidinilo (C4) , piridinilo (C5), e semelhantes; vii) halogeno; por exemplo, —F, —Cl, —Br, ou —I; viii) - [C (R23a) (R23b) ]xOR10; R10 é selecionado a partir: a) -H; b) C1-C12 alquilo linear, alquilo ramificado, ou alquilo cíclico substituído ou não substituído; c) C6 ou Cio arilo ou alquilenoarilo substituído ou não substituído; d) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; e) Ci-Cn heteroarilo substituído ou não substituído; por exemplo, —OH, —CH2OH, —OCH3, — CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, e -CH2OCH2CH2CH3; ix) — [C (R23a) (R23b) ]xN(Rlla) (Rllb) ;
Rlla e Rllb são cada independentemente selecionados a partir: a) —H; b) -OR12; R12 é hidrogénio ou Ci-C4 alquilo linear; c) C1-C12 alquilo linear, alquilo ramificado, ou alquilo cíclico substituído ou não substituído; d) Ce ou Cio arilo substituído ou não substituído; e) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; 67 ΡΕ2496236 f) Ci-Cn heteroarilo substituído ou não substituído; ou g) Rlla e Rllb podem ser tomados conjuntamente para formar um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir oxigénio, azoto, e enxofre; por exemplo, — NH2, -CH9NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHOH, NHOCH3, NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NH (CH2CH3) , e semelhantes; x) — [C(R23a) (R23b) ] XC (O) R13; R13 é: a) Ci-Ci2 alquilo linear, alquilo ramificado, ou alquilo cíclico substituído ou não substituído; b) -OR14; R14 é hidrogénio, C1-C4 alquilo linear substituído ou não substituído, Cg ou Cio arilo substituído ou não substituído, C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído, C1-C11 heteroarilo substituído ou não substituído; c) -N (R15a) (R15b) ; R15a e R15b são cada independentemente hidrogénio, Ci-Ci2 alquilo linear, alquilo ramificado, ou alquilo cíclico substituído ou não substituído; C6 ou Cio arilo substituído ou não substituído; C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; Ci-Cn heteroarilo substituído ou não substituído; ou R15a e R15b podem ser tomados conjuntamente para formar um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 68 ΡΕ2496236 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir oxigénio, azoto, e enxofre; por exemplo, -C0CH3, -CH9COCH3, -OCH2CH3, -CH200-CH2CH3, -COCH2CH2CH3, -CH2COCH2CH2CH3, e semelhantes; x) -[C (R23a) (R23b) ]xOC (O)R16; R16 é: a) C1-C12 alquilo linear, alquilo ramificado, ou alquilo cíclico substituído ou não substituído; b) -N (R17a) (Rl7b) ; R17a e R17b são cada independentemente hidrogénio, C1-C12 alquilo linear, alquilo ramificado, ou alquilo cíclico substituído ou não substituído; Ce ou Cio arilo substituído ou não substituído; C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; Ci-Cn heteroarilo substituído ou não substituído; ou R17a e R17b podem ser tomados conjuntamente para formar um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir oxigénio, azoto, e enxofre; xii) — [C (R23a) (R23b) ]xNR18C(0)R19; R18 é: a) —H; ou b) C1-C4 alquilo linear, alquilo ramificado, ou alquilo cíclico substituído ou não substituído; R19 é: a) C1-C12 alquilo linear, alquilo ramificado, ou alquilo cíclico substituído ou não substituído; b) N(R20a) (R20b) ; 69 ΡΕ2496236 R20a e R20b são cada independentemente hidrogénio, C1-C12 linear, alquilo ramificado, ou alquilo ciclico alquilo substituído ou não substituído; Ce ou Cio arilo substituído ou não substituído; C1-C9 heterociclico substituído ou não substituído; Ci-Cn 2 0 3. heteroarilo substituído ou não substituído; ou R e R20b podem ser tomados conjuntamente para formar um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionado a partir oxigénio, azoto, e enxofre; por exemplo, -NHC(0)CH3, —CH2NHC (O) CH3, -NHC(0)NH2, -CH2NHC (0)NH2, -NHC (0)NHCH3, -ch2nhc (0)NHCH3, -oc-(0)N(CH3)2, —CH2NHC (O) N (CH3) 2, e semelhantes; xiii) — [C (R23a) (R23b)]xCN; por exemplo; —CN, —CH2CN, e — CH2-CH2CN; xiv) —[C(R23a) (R23b)]xN02; por exemplo; N02, — CH2N02, e -CH2CH2N02; xv) —[C(R23a) (R23b)]xR21; por exemplo, —CH2F, —CHF2, —CF3, —CC13, ou —CBr3; R21 é C1-C10 alquilo linear, alquilo ramificado, ou alquilo cíclico substituído de 1 a 21 átomos de halogéneo selecionado a partir —F, —Cl, —Br, ou —I; xvi) -[C (R23a) (R23b) ]xS02R22; R22 é hidrogénio, hidroxilo, C1-C4 alquilo linear ou ramificado substituído ou não substituído; substituído ou não substituído Ce, Cio, ou C14 arilo; C7-C15 alquilenoarilo; C1-C9 heterociclico substituído ou não substituído; ou Ci-Cu heteroarilo substituído ou não 70 ΡΕ2496236 substituído; por exemplo, —SO2H, —CH2SO2H, —SO2CH3, -CH2SO2CH3, -S02C6H5, e -CH2SO2C6H5; R23a e R23b são cada independentemente hidrogénio ou C1-C4 alquilo; e o índice x é um inteiro de 0 a 5.
Exemplos não limitantes desta categoria incluem compostos tendo a fórmula:
Uma categoria adicional de compostos relaciona-se com iV-benzil-4-aminometil-3-hidroxipiridin-2-(1H)-onas não substituídas tendo a fórmula:
em que R1 e R2 são cada um independentemente selecionados a partir de: i) hidrogénio; ii) C1-C10 alquilo linear, alquilo ramificado, ou alquilo cíclico substituído ou não substituído; iii) C2-C10 alcenilo linear, alcenilo ramificado, 71 ΡΕ2496236 ou alcenilo cíclico substituído ou não substituído; iv) C2-C10 alcenilo linear ou alcinilo ramificado substituído ou não substituído; v) Ce ou Cio arilo substituído ou não substituído; vi) C2-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; ou vii) C2—C9 heteroarilo substituído ou não substituído . 0 primeiro aspeto desta categoria relaciona-se com inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase em que R2 é hidrogénio e R1 é C1-C9 heterocíclico ou C2-C9 heteroarilo substituído ou não substituído. Numa primeira concretização, R1 é um grupo heterocíclico substituído, exemplos não limitantes dos quais incluem aziridinilo (C2) , azetidinilo (C3) , pirrolidinilo (C4) , morfolinilo (C4) , piperazinilo (C4) , piperidinilo (C4) , piperidin-2-onilo (valerolactama) (C5) , e azepan-2-onilo (caprolactama) (Ce) , em que a unidade R1 pode estar ligada ao átomo de azoto em qualquer posição do anel. Em adição, o anel C2-C9 heterocíclico ou C2-Cg heteroarilo pode ser substituído em qualquer posição de um carbono do anel ou um heteroátomo do anel, por exemplo, um azoto do anel.
Exemplos não limitantes desta concretização incluem: 72 ΡΕ2496236
Noutra concretização, R2 é hidrogénio e R1 é C3-C12 cicloalquilo substituido ou não substituido em que o anel cicloalquilo pode ser substituido em qualquer posição do anel. Exemplos não limitantes desta concretização incluem:
Cii-,
Ainda uma categoria adicional de compostos relaciona-se com IV-benzil-4-aminometil-3-hidroxipiridin-2-(lfí)-onas não substituídas tendo a fórmula: R* 1
73 ΡΕ2496236 R1 e R2 são cada independentemente hidrogénio ou C1-C10 alquilo linear ou alquilo ramificado substituido ou não substituido, em que a unidade alquilo pode ser substituída por uma ou mais unidades independentemente selecionadas a partir de: i) C1-C8 alcoxi linear, alcoxi ramificado, ou alcoxi cíclico; ii) hidroxi; iii) halogénio; iv) ciano; v) amino, Ci-Cs mono-alquilamino, Ci-Cs di-alquilamino; vi) —SR40; R40 é hidrogénio ou C1-C4 alquilo linear ou alquilo ramificado; vii) Cê de Cio arilo substituído ou não substituído ; viii) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; ou ix) C1-C9 heteroarilo substituído ou não substituído .
Exemplos não limitantes desta categoria incluem: 74 ΡΕ2496236
O*—V
.OH
NH *CH3
OH .OH ?0
Ainda uma categoria adicional dos compostos revelados tem a fórmula:
em que R200 e o indice w são o mesmo como definido aqui anteriormente. R representam de 0 a 5 substituições de hidrogénio, em que cada R é independentemente selecionado a partir: i) C1-C12 alquilo linear, C3-C12 alquilo ramificado, ou C3-C12 alquilo cíclico substituído ou não substituído; por exemplo, metilo (C1) , (Ci) , clorometilo (Ci) , 75 ΡΕ2496236 trifluorometilo (Ci) , aminometilo (Ci) , etilo (C2) , hidroximetil 1-cloroetilo (C2), 2-hidroxietilo (C2) , 1,2-difluoroetilo (C2) , n-propilo (C3) , iso-propilo (C3), 3-carboxipropilo (C3) , ciclopropilo (C3) , 2-metil-ciclopropilo (C3) , n-butilo (C4) , sec-butilo (C4) , iso-butilo (C4) , terc-butilo (C4) , ciclobutilo (C4) , 2,3-di-hidroxiciclobutilo (C4) , pentilo (C5) , ciclopentilo (C5) , hexilo (Ce) , e ciclo-hexilo (Ce) , e semelhantes; ii) C2-Ci2 alcenilo linear, C3~Ci2 alcenilo ramificado, ou C3-Ci2 alcenilo ciclico substituído ou não substituído; por exemplo, etenilo (C2) , 2-cloroetenilo (também 2-clorovinilo) (C2) , 3-propenilo (C3) , 1- propenilo (também 2-metiletenilo) (C3) , isopropenilo (também 2-metileten-2-ilo) (C3) , buten-4-ilo (C4) , 4- hidroxibuten-l-ilo (C4) , ciclobutenilo (C4) , ciclopentenilo (C5) , ciclopentadienilo (C5) , ciclo-hexenilo (Ce) , 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (Cg), e 7-hidroxi-7-metiloct-3,5-dien-2-ilo (Cg), e semelhantes; iii) C2-Ci2 alcenilo linear ou C3-Ci2 alcenilo ramificado substituído ou não substituído; por exemplo, etinilo (C2) , prop-2-inilo (também propargilo) (C3) , propin- 1- ilo (C3) , 2-metil-hex-4-in-l-ilo (C7) ; 5-hidroxi-5-metil-hex-3-inilo (C7) , 6-hidroxi-6-metil-hept-3-in- 2- ilo (C8) , 5-hidroxi-5-etil-hept-3-inilo (Cg) , e semelhantes; C6 ou Cio arilo substituído ou não substituído; por exemplo, fenilo (Ce) , naftilen-lilo (Cio) t naftilen-2-ilo (Cio) , 4-fluorofenilo (C6) , 2- 76 ΡΕ2496236 hidroxifenilo (Cg) , 3-metilfenilo (Cg) , 2-amino 4 fluorofenilo (Ce) , 2-(N, N-dietilamino) fenilo (Cg), 2 cianofenilo (Ce) , 2, 6-di-terc-butilfenilo (Cg), 3 metoxifenilo (Ce), 8-hidroxinaf tilen-2-ilo (Cio), 4,5- dimetoxinaftilen-l-ilo (Cio) , 6-ciano-naftilen-l-ilo (Cio) , e semelhantes; v) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; por exemplo, diazinilo (Ci) , aziridinilo (C2) , urazolilo (C2) , azetidinilo (C3) , pirazolidinilo (C3), imidazolidinilo (C3) , oxazolidinilo (C3) , isoxazo linilo (C3) , isoxazolilo (C3) , tiazolidinilo (C3) / isotiazolilo (C3), isotiazolinilo (C3) , oxatiazo-lidinonilo (C3) , oxazolidinonilo (C3) , hidantoinilo (C3), tetra-hidrofuranilo (Ca), pirrolidinilo (Ca), morfolinilo (C4) , piperazinilo (Ca), piperrdmilo (C4) , di-hidropiranilo (C5) , tetra-hidropiranilo (Ce), piperidin-2— onilo (valerolactama) (C5) , e seme lhantes; vi) Ci-Cn heteroarilo substituído ou não substituído; por exemplo, 1,2,3,4-tetrazolilo (Ci) , [ 1,2,3]triazolilo (C2) , [ 1,2,4 ] triazolilo (C2) , triazinilo (C3) , tia- zolilo (C3) , lH-imidazolilo (C3) , oxazolilo (C3) , fu ranilo (C4) , tiofeneilo (C4) , pirimidinilo (C4) , pi“ ridinilo (Ce), e semelhantes; vii) halogéneo; por exemplo, -F, -Cl, -Br, ou -I; viii) - [C (R23a) (R23b) IxOR10; R10 é selecionado a partir: a) -H; b) C1-C12 alquilo linear, C3-Ci2 alquilo ramificado, ou 77 ΡΕ2496236 C3-C12 cíclico alquilo substituído ou não substituído; c) Ce ou Cio arilo ou C7 ou Cio alquilenoarilo substituído ou não substituído; d) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; e) Ci-Cn, heteroarilo substituído ou não substituído; por exemplo, —OH, —CH2OH, —OCH3, — CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, e -CH2OCH2CH2-CH3; ix) — [C (R23a) (R23b) ]XN (Rlba) (R11b) ;
Rlla e Rllb são cada independentemente selecionados a partir: a) -H; b) -0R12; R12 é hidrogénio ou C1-C4 alquilo linear; c) C1-C12 alquilo linear, C3-C12 alquilo ramificado, ou C3-C12 alquilo cíclico substituído ou não substituído; d) Cg ou Cio arilo substituído ou não substituído; e) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; f) C1-C11 heteroarilo substituído ou não substituído; ou g) Rlla e Rllb podem ser tomados conjuntamente para formar um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir oxigénio, azoto, e enxofre; por exemplo, — NH2, — CH2NH2, -NHCH3, -N(CH3)2/ -NHOH, -NHOCH3, -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, 78 ΡΕ2496236 -CH2N(CH3)2, —CH2NH (CH2CH3) , e semelhantes; x) - [C (R23a) (R23b) ]XC (0)R13; R13 é: a) C1-C12 alquilo linear, C3-C12 alquilo ramificado, ou C3-C12 alquilo ciclico substituído ou não substituído; b) -0R14; R14 é hidrogénio, C1-C4 alquilo linear substituído ou não substituído, Cê ou Cio arilo substituído ou não substituído, C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído, Ci-Cn heteroarilo substituído ou não substituído; c) -N (R1Sa) (R1Sb) ; R15a e R15b são cada independentemente hidrogénio C1-C12 alquilo linear, C3-Ci2 alquilo ramificado, ou C3-Ci2 alquilo cíclico, substituído ou não substituído; Ce ou Cio arilo substituído ou não substituído; C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; Ci-Cn heteroarilo substituído ou não substituído; ou R15a e R15b podem ser tomados conjuntamente para formar um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir oxigénio, azoto, e enxofre; por exemplo, —COCH3, —CH2COCH3, —OCH2CH3, —CH2CO-CH2CH3, -COCH2CH2CH3, -CH2COCH2CH2CH3, e semelhantes; xi) — [C (R23a) (R23b)xOC (O)R16; R16 é: a) C1-C12 alquilo linear, C3-Ci2 alquilo ramificado, ou C3-Ci2 alquilo cíclico substituído ou não substituído; 79 ΡΕ2496236 b) N(R17a) (R17b) ; R17a e R17b são cada independentemente hidrogénio C1-C12 alquilo linear, C3-C12 alquilo ramificado, ou C3-C12 alquilo ciclico, substituído ou não substituído; C6 ou Cio arilo substituído ou não substituído; C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; Ci-Cn heteroarilo substituído ou não substituído; ou R17a e R17b podem ser tomados conjuntamente para formar um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir oxigénio, azoto, e enxofre; xii) -[C (R23a) R23b) ]XNR18C (O)R19; R18 é: a) —H; ou b) C1-C4 alquilo linear, C3-C4 alquilo ramificado, ou C3-C4 alquilo cíclico substituído ou não substituído; R19 é: a) C1-C12 alquilo linear, C3-C12 alquilo ramificado, ou C3-C12 alquilo cíclico substituído ou não substituído b) -N (R20a) (R20b) ; R20a e R20b são cada independentemente hidrogénio C1-C12 alquilo linear, C3-C12 alquilo ramificado, ou C3-C12 alquilo cíclico, substituído ou não substituído; Ce ou Cio arilo substituído ou não substituído; C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; Ci-Cn heteroarilo substituído ou não substituído; ou R20a e 80 ΡΕ2496236 R20b podem ser tomados conjuntamente para formar um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir oxigénio, azoto, e enxofre; por exemplo, -NHC(0)CH3, —CH2NHC (O) CH3, -NHC(0)NH2, -CH2NHC (0)NH2, -NHC (0)NHCH3, -CH2NHC (0)NHCH3, -0C(0)N- (CH3)2, —CH2NHC (O) N (CH3) 2, e semelhantes; xiii) —[C(R23a) (R23b)]xCN; por exemplo; —CN, —CH2CN, e —CH2CH2CN; xiv) —[C(R23a) (R23b)]xN02; por exemplo; -N02, —CH2N02, e -CH2CH2N02; xv) — [C (R23a) (R23b)]xR21; por exemplo, —CH2F, —CHF2, — CF3, — CC13, ou —CBr3; R21 é Ci-Cio alquilo linear, alquilo ramificado, ou alquilo cíclico substituído por de 1 a 21 átomos de halogéneo selecionados a partir —F, —Cl, —Br, ou —I; xvi) [C (R23a) (R23b) ]xS02R22; R22 é hidrogénio, hidroxilo, Ci_C4 alquilo linear ou C3-C4 alquilo ramificado substituído ou não substituído; substituído ou não substituído Ce, Cio, ou Ci4 arilo; C7-C15 alquilenoarilo; C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; ou Ci-Cn heteroarilo substituído ou não substituído; por exemplo, —S02H, —CH2S02H, —S02CH3, —CH2S02CH3, -S02C6H5, e -CH2S02C6H5; R23a e R23b são cada independentemente hidrogénio ou Ci-C4 alquilo; e o índice x é um inteiro de 0 a 5.
Um aspeto da concretização desta categoria relaciona-se com inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase 81 ΡΕ2496236 em que R1 e R2 são tomados conjuntamente para formar um anel de 5 membros C1-C4 heterocí clico substituído ou não substituído ou uma C1-C4 heteroarilo substituído ou não substituído, exemplos não limitantes dos quais incluem a anel selecionado a partir: i) ii) ii)
vAA b
iii) iv) v) vi)
l /
> N ·
vii) ΡΕ2496236 82 ( y*° ™ { Ύ*° x-Μϊ-ϊ
Um outro aspeto desta categoria relaciona-se com inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase em que R1 e R2 são tomados conjuntamente para formar um anel C4-Cn heterociclico substituído ou não substituído ou um anel C4-Cn heteroarilo substituído ou não substituído, exemplos não limitantes dos quais são selecionado a partir:
D 11) iii) iv)
jVW
>0
>0
Ν' K
> ΟΪ1
83 ΡΕ2496236
Exemplos não limitantes desta categoria incluem compostos tendo a fórmula:
Uma categoria tem a fórmula: adicional dos compostos revelados
em que R representa de 1 a 5 substituições opcionais para átomo de hidrogénio de um anel fenilo, R1 e R7 são cada independentemente hidrogénio ou Ci-Cio alquilo linear ou 84 ΡΕ2496236 alquilo ramificado substituído ou não substituído, em que a unidade alquilo pode ser substituída por uma ou mais unidades independentemente selecionadas a partir: i) Ci-Cg alcoxi linear, C3-C8 alcoxi ramificado, ou C3-C8 alcoxi cíclico; ii) hidroxi; iii) halogéneo; iv) ciano; v) amino, Ci-C8 mono-alquilamino, Ci-C8 di-al-quilamino; vi) —SR40; R40 é hidrogénio ou C1-C4 alquilo linear ou alquilo ramificado; vii) Ce de Cio arilo substituído ou não substituído; viii) substituído ou não substituído C1-C9 hete-rocíclico; ou ix) C1-C9 heteroarilo substituído ou não substituído .
Exemplos não limitantes desta categoria incluem:
Uma ainda categoria adicional de inibidores de 85 ΡΕ2496236 HIF-Ια prolil hidroxilase revelados relaciona-se com compostos tendo a fórmula:
em que R1 e R2 são tomados conjuntamente para formar um anel piperazino substituído ou não substituído, as substituições no anel como definido para R200 aqui anterior-mente. Uma ainda categoria adicional de inibidores de HIF-la prolil hidroxilase revelados têm a fórmula:
em que R1 e R2 podem ser tomados conjuntamente para formar um anel heterocíclico ou heteroarilo substituído ou não substituído tendo de 2 a 20 átomos de carbono e de 1 a 7 heteroátomos em que os anéis formados excluem um anel piperazina.
Também aqui reveladas são N-substituído benzil ou N-substituído sulfonilaril-3-hidroxipiridin-2-(1H)-onas tendo a fórmula: ΡΕ2496236 86 >ί Λί α:
L que podem ser usadas para estimular a resposta imunitária celular num indivíduo. Para estes compostos, Z e L são o mesmo como revelado aqui anteriormente. Exemplos não limitantes destes compostos incluem: 1-(4-clorobenzil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona tendo a fórmula:
1-(3-clorobenzil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona tendo a fórmula: o
1-(2-clorobenzil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona tendo a fórmula :
São aqui adicionalmente reveladas sulfonilaril-5-substituído-3-hidroxipiridin-2-(1H)-onas N-benzil substituídas ou N-substituídas tendo a fórmula: 87 ΡΕ2496236 em que Y é fenilo substituído ou não substituído, Z e L são o mesmo como aqui anteriormente definidos.
Um aspeto de Y relaciona-se com um grupo fenilo que é substituído com de 1 a 5 átomos de halogéneo, por exemplo, Y é selecionado a partir 2-clorofenilo, 3-clo-rofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, ou 4-fluorofe-nilo. Um aspeto adicional de unidades Y relaciona-se com compostos em que Y é selecionado a partir 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluo-rofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclo-rofenilo, e 2,6-diclorofenilo.
Um exemplo não limitante dos compostos de acordo com esta categoria incluem 1-(4-clorobenzil)-5-(4-cloro-fenil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona tendo a fórmula:
OH
Exemplos adicionais não limitantes incluem: 1- (2-clorobenzil)-5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona; 1-(2-clorobenzil)-5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona; 1- (2-clorobenzil)-5-(4-clorofenilo)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona; 88 ΡΕ2496236 1-(3-clorobenzil)-5-(2-clorofenilo)-3-hidroxipiridin-2(1H) ona; 1-(3-clorobenzil)-5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona; 1-(3-clorobenzil)-5-(4-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona; 1-(4-clorobenzil)-5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona; 1- (4-clorobenzil)-5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona; 1-(2-fluorobenzil)-5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H) ona; 1-(2-fluorobenzil)-5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H) ona; 1-(2-fluorobenzil)-5-(4-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H) ona; 1-(3-fluorobenzil)-5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H) ona; 1- (3-fluorobenzil)-5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H) ona; 1- (3-fluorobenzil)-5-(4-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H) ona; 1-(4-fluorobenzil)-5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H) ona; 1- (4-fluorobenzil)-5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H) ona; 1-(4-fluorobenzil)-5-(4-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H) ona; 1-(2-clorobenzil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H) ona; 89 ΡΕ2496236 1-(2-clorobenzil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H) ona; 1-(2-clorobenzil)-5-(4 — fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H) ona; 1- (3-clorobenzil)-5-(2 — fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H) ona; 1- (3-clorobenzil)-5-(3-fluorofenilo)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona; 1- (3-clorobenzil)-5-(4 — fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H) ona; 1-(4-clorobenzil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H) ona; 1-(4-clorobenzil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H) ona; 1-(4-clorobenzil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H) ona 1-(2-fluorobenzil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidroxipiridin 2(1 H) -ona; 1- (2-fluorobenzil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona; 1- (2-fluorobenzil)-5-(4-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona; 1- (3-fluorobenzil)-5- (2-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona; 1- (3-fluorobenzil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2 (1H) -ona; 1- (3-fluorobenzil)-5-(4-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona; 1- (4-fluorobenzil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona; 90 ΡΕ2496236 1- (4 — fluorobenzil)-5-(3 — fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona; e 1-(4 — fluorobenzil)-5-(3 — fluorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1 H) -ona.
Os compostos revelados estão organizados em diversas categorias para o propósito estritamente não limitante de descrever alternativas para as estratégias sintéticas para a preparação de subgéneros de compostos dentro do âmbito dos compostos revelados que não são aqui expressamente exemplificados. Esta organização mental em categorias não implica em nada com respeito ao aumento ou diminuição da eficácia biológica com respeito a qualquer um dos compostos ou das composições da matéria aqui descrita. A categoria hidroxilase revelados fórmula: I dos inibidores de HIF-Ια prolil relaciona-se com compostos tendo a
em que A é um anel heterociclico ou heteroarilo substituído ou não substituído tendo de 2 a 20 átomos de carbono e de 1 a 7 heteroátomos, R200 representa de 0 a 40 formas de substituições de hidrogénio, R representa de 1 a 5 substituições para hidrogénio como aqui anteriormente 91 ΡΕ2496236 definidos, e o indice n é de 1 a 5. A Tabela I providencia exemplos representativos de compostos de acordo com esta categoria.
TABELA I
No. R Anel A AI 3-metoxi pirrolidin-l-ilo A2 3-metoxi 3-hidroxipirrolidin-l-ilo A3 3-metoxi 2 -(piridin-2-il)pirrolidin-l-ilo A4 3-metoxi 2-metilcarboxipirrolidin-l-ilo A5 3-metoxi 2-(metoximetil)pirrolidin-l-ilo A6 3-metoxi tiazolidin-3-ilo A7 3-metoxi lA-imidazol-l-ilo A8 3-metoxi piperidin-l-ilo A9 3-metoxi 4-benzilpiperidin-l-ilo AIO 3-metoxi 1,4'-bipiperidinilo-1'-ilo AI 1 3-metoxi piperazin-l-ilo A12 3-metoxi 4-benzilpiperazin-l-ilo AI 3 3-metoxi 4- (2-metoxifenil)piperazin-l-ilmetilo AI 4 3-metoxi 4 - (6-cloropiridazin-3-il)piperazin-l-ilo A 15 3-metoxi 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ilo AI 6 3-metoxi morfolin-4-ilo AI 7 3-metoxi tiomorfolin-4-ilo Ai 8 3-metoxi azepan-l-ilo AI 9 3-metoxi azocan-l-ilo A2 0 3-metoxi 3,4-di-hidroquinolin-l(2H)-ilo 92 ΡΕ2496236 (continuação)
No. R Anel A A21 4-cloro pirrolidin-l-ilo A22 4-cloro 3-hidroxipirrolidin-l-ilo A2 3 4-cloro 2 -(piridin-2-il)pirrolidin-l-ilo A2 4 4-cloro 2-metilocarboxipirrolidin-l-ilo A2 5 4-cloro 2-(metoximetil)pirrolidin-l-ilo A2 6 4-cloro tiazolidin-3-ilo A2 7 4-cloro lH-imidazol-l-ilo A2 8 4-cloro piperidin-l-ilo A2 9 4-cloro 4-benzilpiperidin-l-ilo A30 4-cloro 1,4'-bipiperidinilo-1'-ilo A31 4-cloro piperazin-l-ilo A32 4-cloro 4-benzilpiperazin-l-ilo A33 4-cloro 4- (2-metoxifenil)piperazin-l-ilmetilo A34 4-cloro 4 - (6-cloropiridazin-3-il)piperazin-l-ilo A35 4-cloro 1,4-dioxB-8-azaspiro[4,5]dec-8-ilo A3 6 4-cloro morfolin-4-ilo A37 4-cloro tiomorfolin-4-ilo A38 4-cloro azepan-l-ilo A3 9 4-cloro azocan-l-ilo A4 0 4-cloro 3,4-di-hidroquinolin-l(2H)-ilo A41 4-cloro 4-terc-butoxicarbonilpiperazin-l-ilo
Os compostos revelados desta categoria podem ser preparados pelo procedimento aqui abaixo sublinhado no Esquema I e descrito no Exemplo 1. ΡΕ2496236 93
Esquema I
Reagentes e condições: (a) TBDMSC1, imidazole DMF: ta, 30 min.
(b)
Reagentes e condições: cloro)benzilo, Cs2C03, THF; ta. cloreto de (4
Reagentes e condições: (c) HC1 5 M,
EtOH; 3 0 min
Reagentes e condições: (d) (i) H2CHO, AcOH, t-Boc piperazina, EtOH; 3 dias. ΡΕ2496236 94 EXEMPLO 1 fcerc-Butil-{[1-(4-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin -4-il]metil}piperazino-l-carboxilato (4)
Preparação de 3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-1H-piridin-2-ona (1): 3-Hidroxipiridin-2(1H)-ona (15 g, 135 mmol) e imidazole (23 g, 338 mmol) foram suspensos em dimetilformamida (200 mL) sob atmosfera inerte. Uma solução de cloreto de terc-butildimetilsililo (20,5 g, 136 mmol) em dimetilformamida (200 mL) é adicionada gota a gota à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi seguidamente deixada a agitar durante a noite. A solução resultante foi seguidamente deitada em água (300 mL) e a mistura extraida com éter terc-butil metilico (3 x 500 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (300 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 mL) seguidamente seca sobre Na2S04. O solvente é removido sob pressão reduzida e o produto bruto cristalizado a partir de heptanos para originar 16,3 g (rendimento 53%) do produto desejado. RMN (250 MHz, CDC13) δ ppm 12,98 (1H, m) ; 6,91 (1H, dd, J = 1, Hz, J = 6,8 Hz) ; 6,81 (1H, dd, J = 7,2 Hz); 6, 02 - 6,007 (1H, m) ; 0,90 (9H, (6H, s) .
Preparação de 3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-1-(3-clorobenzil)-lfí-piridin-2-ona (2): foi adicionada gota a gota a 0 °C sob uma atmosfera inerte, uma solução de cloreto de 4-clorobenzilo (4,44 mmol) em THF (10 mL) a uma 95 ΡΕ2496236
solução de 3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-lH-piridin-2-ona, 1, (1 g, 4,44 inmol) e CSCO3 (2,17 g, 6,66 mmol) em THF (10 mL) . A solução reacional foi deixada a aquecer até temperatura ambiente e a agitação foi continuada durante a noite. A solução resultante foi diluída com água (40 mL) e seguidamente extraída com EtOAc (3 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) seguidamente seca sobre Na2SC>4. O solvente é removido sob pressão reduzida e o produto bruto purificado sobre sílica (EtOAc:heptano 4:1) para originar o produto desejado como um sólido branco.
Preparação de 1-(4-clorobenzil)-3-hidroxipiridin-2(lH)-ona (3): Foi adicionado a uma solução de 3-(terc-butildimetilsilaniloxi) -1- (3-clorobenzil) -lfí-piridin-2-ona, 2, (2,36 g, 10 mmol) em EtOAc (25 mL) HC1 5 M (25 mL) com agitação vigorosa à temperatura ambiente. A reação foi monitorizada por TLC para o desaparecimento do material de partida e foi completa dentro de 30 minutos. A fase orgânica foi decantada e a fase aquosa extraída com diclorometano (2 x 50 mL) . As fase orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi recristalizado a partir de diclorometano. O rendimento foi aproximadamente quantitativo. ΧΗ RMN (360 MHz, DMSO-dg) δ ppm 5,12 (2H, s) ; 6,13 (1 H, t, J= 7,04); 6,71 (1H, dd, J= 7, 04, 1,59); 7,23-7,28 (2H, m) ; 7,36-7,43 (2H, m); 9,10 (1H, s largo).
Preparação de terc-butil-{[1-(4-clorobenzil)-3- 96 ΡΕ2496236 hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato (4) : piperazino-l-carboxilato de terc-butilo (97,6 iranol) , formaldeído (8 mL de uma solução a 37%, 97,6 mmol) e ácido acético (8 mL) foram dissolvidos em etanol (350 mL) e a solução agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Foi adicionada gota a gota uma solução de 1-(4-clorobenzil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona, 3, (48,8 mmol) em etanol (350 mL) durante 30 minutos. Após 3 dias de agitação, foi adicionado formaldeido (3 mL) e a reação aquecida até 50 °C após o qual a solução reacional foi concentrada sob pressão reduzida até aproximadamente 500 mL. O produto desejado é obtido por cristalização a partir de etanol. 1H RMN (250 MHz, CDC13) δ ppm 1,4 6 (s, 9H) ; 2,38-2,57 (m, 4H) ; 3,40-3,49 (m, 4H) r 3,51 (s, 2H) ; 5,13 (s, 2H) ; 6,13 (d, J = 7,16 Hz; ), 1H); 6, 79 (d, J = 7,16 Hz, 1H) ; 7,20-7,41 (m, 4H); 8, 33-8,85 (m, 1H). Os dados biológicos revelados relacionam-se com A41.
Categoria II de inibidores de prolil hidroxilase revelados relacionam-se com compostos tendo a fórmula:
em que A é uma anel heterociclico ou heteroarilo substituído ou não substituído tendo de 2 a 20 átomos de 97 ΡΕ2496236 carbono e de 1 a 7 heteroátomos, e R200 representa de 0 a 40 forma de substituições de hidrogénio. A Tabela II providencia exemplos representativos de compostos de acordo com esta categoria.
TABELA II
No. Anel A BI pirrolidin-l-ilo B2 3-hidroxipirrolidin-l-ilo B3 2-(piridin-2-il)pirrolidin-l-ilo B4 2-metilcarboxipirrolidin-l-ilo B5 2-(metoximetil)pirrolidin-l-ilo B6 tiazolidin-3-ilo B7 lH-imidazol-l-ilo B8 piperidin-l-ilo B9 4-benzilpiperidin-l-ilo BI 0 1,4'-bipiperidinil-1'-ilo BI 1 piperazin-l-ilo B12 4-benzilpiperazin-l-ilo B13 4- (2-metoxifenil)piperazin-l-ilmetilo BI 4 4-(6-cloropiridazin-3-il)piperazin-l-ilo BI 5 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ilo BI 6 morfolin-4-ilo BI 7 tiomorfolin-4-ilo BI 8 azepan-l-ilo BI 9 azocan-l-ilo B20 3,4-di-hidroquinolin-l(2H)-ilo 98 ΡΕ2496236
Os compostos de acordo com a Categoria II podem ser preparados de acordo com procedimento sublinhado no Esquema I e revelado no Exemplo 1. Os seguintes são exemplos adicionais de inibidores de acordo com a categoria H.
l-Benzil-3-hidroxi-4-(piperidin-l-ilmetil)piri-din-2 (lH)-ona: 3H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,81 (m, 6H) , 3,07 (m, 2H) , 3,51 (m, 2H) , 4,23 (s, 2H) , 5,24 (s, 2H) , 6,31 (d, J= 6,9 Hz, 1H) , 7,35 (m, 6H) ; 19F RMN (252 MHz, CD3OD) δ 85,5; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 21,3, 22,7, 51,8, 52,5, 53,1, 106,4, 117,4, 127,7, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 147,4, 158,0; ES MS(M+1) 299, 12; HRMS Calcd. para C18H72N7O2, 298.38. Encontrado (M+l) 299,17.
l-Benzil-3-hidroxi-4-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2 (1H) -ona: 1R RMN (300 MHz, DMSO) δ 3,25 (m, 4H), 3,81 (m, 4H) , 4,18 (s, 2H) , 5,17 (s, 2H) , 6,31 (d, J= 6,9 Hz, 1H) , 7,35 (m, 6H) ; 19F RMN (300 MHz, DMSO) δ 88,5; 13C RMN (300 MHz, DMSO) δ 51, 6, 51,8, 53, 4, 63, 5, 107, 9, 119, 1, 127,8, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 147,5, 158,3; ES MS(M+l) 301,12; HRMS Calcd. para Ci7H20N203, 300,35. 99 ΡΕ2496236
l-Benzil-3-hidroxi-4-(tiomorfolin-4-ilmetil)piri-din-2 (lH)-ona: ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,92 (m, 4H), 3,38
(m, 4H) , 4,17 (s, 2H) , 5,16 (s, 2H) , 6,29 (d, J= 7,5 Hz 1H), 7, 34 (m, 6H), 9,97 (s, 1H) ; 19F RMN (300 MHz, DMSO) 8 8,4; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 24,3, 51, 9, 53, 4, 53,7 107,9, 110,9, 127,8, 128,0, 128 ,2, 128,8, 137,2 , 147,6 157,6; ES MS (M+l) 317,14; HRMS Calcd. para C17H2ON2O2S 316,42. Encontrado: (M+l) 317,13. l-Benzil-3-hidroxi-4-(tiazolidin-3-ilmetil)piri-din-2 (lJÍ)-ona: ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO) δ 3,09 (t, J= 6,3 Hz, 2H) , 3,42 (t, J= 6,3 Hz, 2H) , 4,03 (s, 2H) , 4,29 (s, 2H) , 5,16 (s, 2H) , 6,34 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 10,48 (s largo, 1H) ; 19F RMN (300 MHz, DMSO) δ 87,9; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 28,3, 48,3, 50,1, 56,3, 57,0, 107,4, 122,1, 127,8, 128,2, 128,8, 137,4, 146,3, 157,6; ES MS (M+l) 303, 08; Anal. Calcd para C18H19N2O4SF, C, 51,92; H, 4,60; N, 6,73; S, 7,70. Encontrado: C, 51,67; H, 4,48; N, 6,69; S, 7, 65. 100 ΡΕ2496236 l-Benzil-3-hidroxi-4-(pirrolidin-l-ilmetil)piri-din-2(lH)-ona: 3H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,96 (s, 4H), 3,16 (s, 2H) , 3,43 (s, 2H) , 4,23 (s, 4H) , 5,17 (s, 2H) , 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,34 (m, 6H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88.7; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 22,8, 50, 9, 51,8, 53,7,
107,3, 118,0, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 146,7, 157,6; ES MS (M+l) 285, 13; Anal. Calcd. para C19H21F3N7O4, C, 57,28; H, 5,31; N, 7,03. Encontrado: C, 57,10; H, 5,11, N, 7,02.
l-Benzil-3-hidroxi-4-(4-benzilpiperidin-l-ilme- til)piridin-2 (lfí)-ona: ΧΗ RMN (DMSO) δ 1,43 (m, 2H), 1,72 (m, 4H) , 2,96 (m, 2H) , 3,41 (m, 3H), 4,09 (s, 2H) , 5,16 (s, 2H) , 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,35 (m, 11H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,8; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ; ES MS (M+l) 389, 21; HRMS Calcd. para C25H28N2O2, 388,50. Encontrado (M+l) 389,22.
l-Benzil-3-hidroxi-4-(4-benzilpiperazin-l-ilme-
til)piridin-2(1H) -ona: 3H RMN (300 MHz, DMSO) δ 3,11 (s largo, 4H), 3,81 (s, 2H) , 4,18 (s, 2H) , 5 ,15 (s, 2H) , 6,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,34 (m, 6H) , 7,46 (m, 5H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,2; 13C (75 MHz, DMSO) δ; ES MS (M+l) 101 ΡΕ2496236 390,21; HRMS Calcd. para C24H27N3O2, 389, 49. Encontrado (M+l) 390,21.
N o «i l-Benzil-3-hidroxi-4-[(3-hidroxipirrolidin-l-il)metil]piridin-2 (1H) -ona: 3H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,90 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,47 (m, 3H), 4,24 (s, 2H), 4,43 (s, 1H) , 5,17 (s, 2H) , 6,34 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 7,34 (m, 6H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 89,0; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 51,8, 52, 6, 61,3, 68, 6, 107,4, 117, 9, 128,0, 128,2, 128, 9, 137,3, 146,7, 157,6; ES MS(M+l) 301,13; HRMS Calcd. para C17H20N2O3, 300,35. Encontrado: (M+l) 301,15.
l-Benzil-3-hidroxi-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]-dec-8-ilmetil)piridin-2(1H)-ona: 3H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1, 90 (m, 4H) , 3, 11 (m, 2H) , 3,43 (m, 2H) , 3,93 (s 4,19 (s, 2H) , 5,,16 (s, 2H) , 6,34 (d, J= 7,2 Hz, 1H) (m, 6H) , 10,01 (s largo, 1H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,3; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 31,7, 50,7, 51, 9, 52,5, 64,5, 101,1, 108,0, 116,5, 127,8, 128,0, 128,3, 128,9, 137,3, 147,5 157, 6; ES MS (M+l) 357,19; HRMS Calcd. para C20H24N4O2, 356,42. Encontrado (M+l) 357,18. ΡΕ2496236 102 Γ) \/“Λ /“\ / l-Benzil-3-hidroxi-4-azepan-l-ilmetilpiridin-2 (1Η) -ona: 3Η RMN (300 ΜΗζ, DMSO) δ 1,61 (m, 4Η) , 1,80 (m, 4Η) , 3,20 (m, 4Η) , 4,17 (s, 2Η) , 5,16 (s, 2Η) , 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1Η) , 7,34 (m, 6Η) ; 19F RMN (252 ΜΗζ, DMSO) δ 88,9; 13C RMN (75 ΜΗζ, DMSO) δ 22,8, 26, 4, 51,8, 53,4, 54,4, 107,6, 117,2, 127,9, 128,0, 18,2, 128,9, 137,3, 147,2, 157,6; ES MS(M+1) 313,18; HRMS Calcd. para C19H24N2O4, 312,41. Encontrado (M+l) 313,19.
l-Benzil-3-hidroxi-4-(azocan-l-ilmetil)piridin-2(1H) -ona: 3H RMN (300 ΜΗζ, DMSO) δ 1,59 (m, 10H) , 3,18 (m, 2H) , 3,38 (m, 2H) , 4,17 (s, 2H) , 5,16 (s, 2H) , 6,34 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 7,34 (m, 6H) ; 19F RMN (252 ΜΗζ, DMSO) δ 88,9; 13C RMN (75 ΜΗζ, DMSO) δ; ES MS (M+l) 327,2; HRMS Calcd. para C20H26N2O2, 326, 43. Encontrado (M+l) 327,20.
l-Benzil-3-hidroxi-(1,4'-bipiperidinil-1'-ilmetil)piridin-2 (1H) -ona: 3H RMN (300 ΜΗζ, DMSO) δ 1,43-1,98 (m, 10H) , 2,21 (m, 2H) , 3,01 (m, 4H) , 3,43 (m, 3H) , 103 ΡΕ2496236 4,12 (s, 2H) , 5,16 (s, 2H) , 6,34 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H) , 9, 85 (s largo, 1H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,7 ; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 21,6, 22,9, 23, 8, 49, 6, 50,5, 51,8, 53, 0, 59, 5, 108,0, 127,8, 128,0, 128,2, 128, 9, 137,3, 147,5, 157,6; ES MS(M+1) 382,4; HRMS Calcd. para C23H31N3O2, 383, 51. Encontrado (M+l) 382,25.
l-Benzil-3-hidroxi-4-[(3,4-di-hidroquinolin-1 (2H)-il)metil] piridin-2 (1H) -ona: ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO) δ 3,13 (t, J= 6,3 Hz, 2H) , 3,52 (m, 2H) , 4,28 (s, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 5,18 (s, 2H) , 6,34 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 7,23-7,41 (m, 1 OH) , 10,15 (s largo, 1H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ
co co 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 25,4; 49,3, 51,8, 52,7, 52,9, 107,6, 11,6, 116, 8, 126, 9, 127,0, 127, 9, 128,0, 128,1, 128,2, 128,8 , 128,9, 131,7, 137,3, 147,3, 157 .6; ES MS (M+l) 347,40; HRMS Calcd. para C22H22N2O2, 346, 42.
Encontrado (M+l) 347,17.
l-[(l-Benzil-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il)metil]pirrolidino-2-carboxilato de metilo: ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,01 (m, 3H) , 2,45 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,53 (m, \—1 3,69 (s, 3H) , 4,30 (m, 3H), 5,17 (s, 2H) , 6,27 (d, 6, 9 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H) , 19f RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,3; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+l) 343,20 ; HRMS Calcd. para C19H22N2O4, 342,39. Encontrado (M+l) 104 ΡΕ2496236
l-Benzil-3-hidroxi-4-l[2-(metoximetil)pirrolidin-l-il]metil}piridin-2 (lJí)-ona: RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,71 (m, 1H) , 1,84 (m, 1H) , 1,99 (m, 1H) , 2,15 (m, 1H) , 3,19 (m, 1H) , 3.30 (s, 3H) , 3,41 (m, 1H) , 3,62 (m, 2H) , 3,77 (m, 1H), 4,15 (m, 1H) , 4,39 (m, 1H) , 5,17 (s, 2H) , 6,34 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H) ; 9,60 (s largo, 1H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,3; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 329,2; HRMS Calcd. para C19H24N2O3, 328,41. Encontrado (M+l)
l-Benzil-3-hidroxi-4-{[2-(piridin-2-il)pirroli-din-l-il]metil}piridin-2 (lJí)-ona: XH RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,12 (m, 4H) , 3,39 (m , 1H) , 3, 63 (m, 1H) , 4,07 (m, 2H) , 4, 60 (m, 1H) , 5,10 (m, 2H) , 6.15 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.33 (m, 6H) , 7.44 (m, 1H), 8.05 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 8.74 (s, 1H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,0; ES MS (M+l) 362,22; HRMS Calcd. para C22H23N3O2, 361,44.
Encontrado (M+l).
105 ΡΕ2496236 l-Benzil-3-hidroxi-4-[4-(6-cloropiridazin-3-il)-piperazin-l-ilmetil]piridin-2(ÍH)-ona: 3H RMN (300 MHz, DMSO) δ 3,18 (m, 2H) , 3,48 (m, 4H) , 4,19 (s, 2H) , 4,46 (m, 2H) , 5,16 (s, 2H) , 6,62 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 7,35 (m, 6H) , 7,48 (m, 1H) , 7,68 (m, 1H) , 11,5 (s largo, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 42,1, 50,3, 51, 9, 52,5, 108,2, 116, 2; 118,0, 128,0, 128,2, 128,9, 129,8, 137,3, 147,4, 157,6, 158,8; ES MS (M+l) 476.09. HRMS Calcd. para C21H22CIN5N3O2, 411,88. En contrado (M+l) 412,76.
l-Benzil-3-hidroxi-4-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-ilmetil]piridin-2 (1H) -ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,95 (m, 2H) , 3,30 (m, : 2H) , 3, 48 (m, 4H) , 3,80 (s, 3H) , 4,25 (s, 2H) , 5, 18 (s, 2H) , 6,34 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6, 93 (m, 2H), 7,01 (m , 2H) , 7,34 (m, 6H) ; 19f RMN (252 MHz, DMSO) δ 88 ,5; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 4 7,2 , 51 ,8, 53,0, 55,3 , 108 ,1, 112, 2, 114,8, 116 ,2, 118, 6 , 121,2, . 123,8, 127,8, , 128 ,0, 128, 9, 137,3, 13 9, 6, 147, 5, 152, 2, 157,6 ; ES MS(M+l) 405, 82; HRMS Calcd. para C24H27N3O3, 405, 49. Encontrado (M+l) 406,21.
Categoria III dos inibidores de prolil hidroxi-lase revelados relacionam-se com compostos tendo a fórmula: ΡΕ2496236 106 R! 1 XJ. R1 e R2 são cada independentemente hidrogénio ou C1-C10 alquilo linear ou alquilo ramificado substituído ou não substituído, em que a unidade alquilo pode ser substituída por um ou mais unidades independentemente selecionadas a partir: i) C1-C8 alcoxi linear, C3-C8 alcoxi ramificado, ou C3-C8 alcoxi cíclico; ii) hidroxi; iii) halogéneo; iv) ciano; v) amino, Ci-Cs mono-alquilamino, Ci-C8 di-al-quilamino; vi) —SR40; R40 é hidrogénio ou C1-C4 alquilo linear ou C3-C8 alquilo ramificado; vii) Ce de Cio arilo substituído ou não substituído; viii) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; ou ix) C1-C9 heteroarilo substituído ou não substituído . A Tabela III aqui abaixo providencia exemplos não limitantes de compostos abrangidos por esta categoria. 107 ΡΕ2496236
TABELA III
No. R1 R2 Cl benzilo hidrogénio C2 4-metoxibenzilo hidrogénio C3 4-fluorobenzilo hidrogénio C4 4-clorobenzilo hidrogénio C5 4-metilbenzilo hidrogénio C6 2-(piridin-2-il)etilo hidrogénio Cl [1,3]dioxolan-2-ilmetilo hidrogénio C8 tetra-hidrofuran-2-ilmetilo hidrogénio C9 2-metoxietilo hidrogénio CIO l-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo hidrogénio Cll piridin-4-ilmetil hidrogénio C12 furan-2-ilmetil hidrogénio C13 2-(metiltio)etilo hidrogénio Cl 4 1-feniletilo hidrogénio C15 3-imidazol-l-ilpropilo hidrogénio Cl 6 Ciclo-heptilo hidrogénio Cl 7 4-metilciclo-hexilo hidrogénio Cl 8 l-benzilpiperidin-4-ilo hidrogénio Cl 9 azepan-2-on-3-ilo hidrogénio C20 l-benzilpirrolidin-3-ilo hidrogénio C21 Benzilo metilo C22 4-metoxibenzilo metilo C23 4-fluorobenzilo metilo C24 4-clorobenzilo metilo C25 4-metilbenzilo metilo 108 ΡΕ2496236 (continuação)
No. R1 R2 C26 2 - (piridin-2-il)etilo metilo C27 [1,3]dioxolan-2-ilmetilo metilo C28 tetra-hidrofuran-2-ilmetilo metilo C29 2-metoxietilo metilo C30 l-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo metilo C31 piridin-4-ilmetilo metilo C32 furan-2-ilmetilo metilo C33 2-(me tiltio)etilo metilo C34 1-feniletilo metilo C35 3- (líí-imidazol-l-il) propilo metilo C36 Ciclo-heptilo metilo C37 4-metilciclo-hexilo metilo C38 l-benzilpiperidin-4-ilo metilo C39 azepan-2-on-3-ilo metilo C40 l-benzilpirrolidin-3-ilo metilo
Os compostos revelados desta categoria podem ser preparados pelo procedimento sublinhado aqui abaixo no Esquema II e descrito no Exemplo 2.
Esquema II
5 6 109 ΡΕ2496236
Reagentes e condições: (a)(i) HCHO, EtOH; 0,5 hr (ii) 3-(1-H-imidazol-l-il)propan-l-amina; 2 h. EXEMPLO 2 l-Benzil-3-hidroxi-4-{ [3- (l-Jí-imidazol-l-il) pro-pilamino]metil}-piridin-2 (lJí)-ona (6) iV-Benzil-3-hidroxipiridin-2 (1H) -ona (5) pode ser preparada de acordo com o Exemplo 1 pela substituição de brometo de benzilo ou cloreto de benzilo no passo (b) para cloreto de (4-cloro)benzilo. l-Benzil-3-hidroxi-4-{[3-(1-H-imidazol-l-il)pro-pilamino]metil}piridin-2(1H)-ona (6): N- Benzil-3-hidroxi-piridin-2(1H)-ona (5) (250 mg, 1,23 mmol) e formaldeido (200 mg, 273 eq.) são combinados em etanol aquoso (10 mL) e agitados durante 30 minutos. É seguidamente adicionada 3-(Ι-ϋ-Imidazol-l-il)propan-l-amina (340 mg, 2,7 mmol) e a reação agitada durante 12 horas. O solvente é removido por evaporação e o resíduo dissolvido em metanol (2 mL) e purificado através de HPLC preparativa eluindo com água/acetonitrilo para originar o produto desejado como o sal trif luoroacetato. ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,19 (m, 2H) , 2,97 (m, 2H) , 4,02 (s, 2H) , 4,30 (t, J= 6,6 Hz, 2H) ; 5,17 (s, 2H) , 6,30 (d, J= 6,9 Hz, 1H) , 7,36 (m, 6H) , 7,26
(s, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 9,03 (s, 1H) , 9,11 (s, 1H) ; 19F RMN 120,5, 122,2 127, 9, 128,2 (252 MHz, DMSO) δ 88,5; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 26, 5, 44, 0, 46, 0, 51,8, 106, 8, 118,7, 110 ΡΕ2496236
128,9, 135,8, 137,4, 146,0, 158,2; ES MS(M+l) 339,05; HRMS
Calcd. para C19H22N4O2, 338,44. Encontrado (M+l) 339, 18. O que se segue são exemplos não limitantes adicionais deste aspeto dos inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase revelados.
l-Benzil-3-hidroxi-4-(benzilaminometil)piridin-2 (ÍH) -ona: 3H RMN (300 MHz, DMSO) δ 4,01 (s, 2H), 4,20 (s, 2H) , 5,16 (s, 2H) , 6,34 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 7,36 (m, 11H) , 9,16 (s largo, 1H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,6; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+l) 321,16; Anal. Calcd. para C22H21F3N2O4, C, 60,83; H, 4,87; N, 6,45. Encontrado: C, 60,75; H, 4,56; N, 6,34.
l-Benzil-3-hidroxi-4-{[(2-(piridin-2-il)etilami-no]metil}piridin-2 (lH)-ona: ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO) δ 3,26 (m, 2H) , 3,37 (m, 2H) , 4,08 (s, 2H) , 5,17 (s, 2H) ; 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,38 (m, 6H) , 7,86 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 8,84 (m, 2H) , 9,32 (s largo, 1H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,6; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 31,5, 44, 1, 46, 3, 51,8, 106, 9, 114, 8, 127,1, 128,1, 128,8, 137,4, 143, 8, 146, 1, 155,3, 157,5, 158,4; ES MS (M+l) 336, 18; HRMS Calcd Para C20H21N3O2, 335, 40. Encontrado: 336, 16. 111 ΡΕ2496236
l-Benzil-3-hidroxi-4-{[(tetra-hidrofuran-2-ilme-til) amino] metil}piridin-2 (1H) -ona: XH RMN (300 MHz, DMSO) δ 1, 56 (m, 1H) , 1,86 (m, 2H) , 1,99 (m, 1H) , 2, 92 (m, 1H) , 3, • 05 (m, 1H) , 3 , 80 (m, 2H) , 4,09 (m, 3H) , 5, 16 (s, 2H) , 6, 34 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , , 7,34 (m, 6H) ; 8, 91 (s largo, 1H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,5; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 315,16; HRMS. Calcd. para C18H22N2O3, 314,38.
Encontrado (M+l) 315,16.
OCHx l-Benzil-3-hidroxi-4-[(2-metoxietilamino)metil]-piridin-2 (1H) -ona: XH RMN (300 MHz, DMSO) 63,13 (s largo, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 3,59 (t, J= 5,4 Hz, 2H) , 4,02 (s, 2H) , 5,16 (s, 2H) , 6,34 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 7,34 (m, 6H) , 8,91 (s largo, 1H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 884; 13C RMN (252 MHz, DMSO) δ; ES MS (M+l) 289, 13; HRMS Calcd. para C16H2oN203, 288,34. Encontrado (M+l) 289,15.
l-Benzil-3-hidroxi-4-[(l-hidroxi-2-metilpropan-2-ilamino)metil]piridin-2 (1H) -ona: 1R RMN (300 MHz, DMSO) δ 112 ΡΕ2496236
1,27 (s, 6H), 3,49 (s, 2H) , 3,95 (s, 2H) , 5,17 (s, 2H) , 6, 34 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,34 (m, 6H), 8,47 (s largo, 2H) , 9, 94 (s largo, 1H); 19f RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,7; 13 C RMN (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+l) 303,19; HRMS Calcd. Para C17H22N203, 302,37 . Encontrado (M+l) 303, 17. l-Benzil-3-hidroxi-4-[(piridin-4-ilmetilamino)me-til] piridin-2 (1H) -ona: ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO) δ 4,07 (s, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 5,16 (s, 2H) , 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,34 (m, 6H) ; 7,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 8,71 (d, J = 4,5
Hz, 2H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,0; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ; ES MS (M+l) 322,17; HRMS Calcd. para C19H19N3O2, 321,37. Encontrado (M+l) 322,15.
l-Benzil-3-hidroxi-4-{[(furan-2-ilmetil)amino]me-til}piridin-2 (lH)-ona: 3H RMN (300 MHz, DMSO) δ 4,00 (s,
2H) , 4,28 (s, 2H) , 5,16 (s, 2H) , 6,27 (d, J= 6,9 Hz, 1H) , 6, 54 (m, 1H) , 6, 65 (m ,1H) , 7,34 (m, 6H), 7,80 (m, 1H) , 9, 27 (s largo, 1H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,3 ; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ; ES MS (M+l) 323, 15; HRMS Calcd. para
Ci8Hi8N203, 310,35. Encontrado (M+l) ΡΕ2496236 113
SOÍ.» l-Benzil-3-hidroxi-4-{[2-(metiltio)etilamino]me-til}piridin-2 (1H) -ona: RMN (30 0 MHz, DMSO) δ 2,10 (s,
3H) , 2,74 (t, J= 6, 9 Hz, 2H) , 3,16 (t, J= 8,1 Hz, 2H) , < 1,0! (s, 2H) , 5,17 (s, 2H) , 6, 34 (d, J= 7, .2 Hz, 1H) , 7,34 (m 6H) , 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 8 9,0; ES MS(M+l ) 305, . 14 HRMS Calcd. para C16H20N2O2S, 304,41. Encontrado (M+l) l-Benzil-3-hidroxi-4-[(4-metoxibenzilamino)me-
til]piridin-2(1H)-ona: XH RMN (30 0 MHz, DMSO) δ 3,70 (s 3H) , 3,98 (s, 2H) , 4,13 (s, 2H) , 5,16 (s, 2H) , 6,28 (d, J 7,5 Hz, 1H) , 7,00 (d, J= 9,0 Hz, 4H) , 7,34 (m, 6H) ; 9,07 (s largo, 1H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 89,0; ES MS (M+l) 351,10; HRMS Calcd. para C21H22N2O3, 350,41. Encontrado (M+l) 351,17.
l-Benzil-3-hidroxi-4-[(l-feniletilamino)metil] piridin-2 (lJí)-ona: XH RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,59 (d, J= 7,2 Hz, 3H) , 3,71-3,93 (m, 2H) , 4.,45 (m, 1H) , 5,15 (s, 2H) , 6,28 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 7,34 (m, 11H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,9; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 19,6, 42,5, 51,7, 58,0, 106, 8, 119, 3, 128,0, 128,1, 128,2, 128, 9, 129, 3, 114 ΡΕ2496236 129,4, 137,3, 145,9, 158,3; ES MS(M+1) 335,13; HRMS Calcd. para C21H22N2O2, 334,41. Encontrado (M+l) 335, 17.
l-Benzil-3-hidroxi-4-(ciclo-heptilaminometil)pi-
ridin- -2 (1 .ff)-ona: ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,55 (m, 10H) , 2,03 (m, 2H) , 3,18 (s, 1H) , 3, 99 (m, 2H) , 5,17 (s, 2H) , 6, 32 (d, J= 6, 9 Hz, 1H) , 7,35 (m, 6H) , 8,65 (s largo, 2H), 9, 98 (s largo, 1H); 19f RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,6; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 23,0, 27,2, 30,4, 41,6, 51,7, 58,9, 107,0, 111,7, 127,9, 128,0, 128,2, 128,8, 137,4, 146,0, 157,5; ES MS (M+l) 327,13; HRMS Calcd. parar C20H26N2O2, 326, 43.
Encontrado (M+l) 327,20.
C)í, l-Benzil-3-hidroxi-4-[(4-metilciclo-hexilamino)-metil]piridin-2 (1H) -ona: XH RMN (300 MHz, DMSO) δ 0,93 (d, J= 6, 9 Hz, 3H) , 1,38 (m, 4H), 1,74 (m, 4H) , 2,05 (m, 1H) , 3, 10 (m, 1H) , 4,01 (s, 2H) , 5,17 (s, 2H) , 6,31 (m, 1H) , 7,34 (m, 6H) , 8,05 (s largo, 2H), 9,98 (s largo, 1H) ; 19f RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,9; ES MS(M+l) 327,14; HRMS Calcd. para C20H26N2O2, 326, 43; Encontrado (M+l) 372,20.
115 ΡΕ2496236 l-Benzil-3-hidroxi-4-[(l-benzilpiperidin-4-ilami-no)metil]piridin-2 (1H) -ona: 3H RMN (30 0 MHz, DMSO) δ 1,7 7 (m, 2H) , 2,31 (m, 2H) , 2,98 (m, 2H) , 3,30 (m, 3H) , 3,46 (m, 2H) , 4,03 (s, 2H) , ,29 (s, 2H) , 5,16 (s, 2H) , 6,30 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 7,34 (m, 6H) , 7,49 (s, 5H) , 9,12 (s largo, 1H) , 10,05 (s largo, 1H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,8; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 27,1, 43, 4, 51,8, 52,1, 54,2, 54,7, 57, 6, 106, 9, 118,5, 128,0, 128,1, 128,8, 129, 3, 129,8, 130,7, 131,3, 137,3, 146,2, 157,4; ES MS(M+1) 404,56; HRMS Calcd. para C25H28N3O2, 403, 52. Encontrado (M+l) 404,23.
3-[(l-Benzil-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il)metilamino]azepan-2-ona: XH RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,25 (m, 1H) , 1,59 (m, 2H), 1,74 (m, 1H) , 1,92 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H) , 3,18 (m, 3H) , 4,03 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 5, 17 (s, 2H), 6, 33 (d, J= 7 ,5 Hz, IH), 7, 34 (m, 6H), 8,31 (t, J= = 5,4 Hz, 1H) , 9,07 (s largo, 2H), 9 ,90 (s largo, 1H) ; 19f RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,4; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 27, 0, 27,2, 28,4, 43, 4, 51,7, 59, 3, 107,1, 118, 9, 127,8, 127, 9, 128,1, 128,9, 137,4, 146,0, 157,5, 166,3; ES MS(M+l) 342,01; HRMS Calcd. para C19H23N3O3, 341,40. Encontrado (M+l) 342,18.
116 ΡΕ2496236 l-Benzil-3-hidroxi-4-[(l-benzilpirrolidin-3-il-amino)metil]piridin-2 (lJí)-ona: RMN (300 MHz, DMSO) δ
2,22 (m, 2H) , 2,42 (m, 1H), 3, , 39 (m, 3H) , 3, 68 (m , 1H) , 4,06 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 5,: L7 1 (s, 2H) , 6, 33 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,30 -7,52 (m, 11H) ; 19f RMN (2 52 MHz, DMSO) δ 88,5 ; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 27,1 , 43,4, 51, 8, 52,1, 54,2 , 54,7, 57 ,5, 1( 36, 9, 118,5, 128 !, 0, 128,8, 129, 3, 129, 8, 130, 7, 131,3, 137,3 , 14' 6,2, 157 ,5; ES MS(M+l) 390 ,14 ; HRMS
Calcd. para C24H27N3O2, 389, 49. Encontrado (M+l) 390,21. (R)-l-Benzil-3-hidroxi-4-[(l-feniletilamino)me- til]piridin-2(1H)-ona: 3H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1 ,58 (d, J = 6,9 Hz, 3H) , 3,74 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 5,14 (s, 2H) , 6,23 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 7,35 (m, 6H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 89,4; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 19,6, 42,6, 51,7, 58,0, 106, 9, 18,7, 128,0, 128,1, 128,8, 129, 3, 129, 4, 137,2, 137,4, 145,9, 157,5; ES MS(M+l) 335,13; Anal. Calcd. para C21H27N2O2, 334,41. Encontrado (M+l) 335, 31. N-CH,
l-Benzil-3-hidroxi-4-[([1,3]dioxolan-2-ilmetilme-tilamino)metil]piridin-2(1H)-ona: 3H RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,81 (s, 3H) , 3,35 (d, J= 3,9 Hz, 2H) , 3,89 (m, 2H) , 4,01 117 ΡΕ2496236 (m, 2H) , 4 ,21 (m, 2H) , 5,17 (s, 2H) ; 5,27 (t, J= 3,9 Hz, 1H) , 6, 34 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 7 , 35 (m, 6H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,5; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ; ES MS (M+l) 331,18; HRMS Calcd. para C18H22N2O4, 330,38. Encontrado (M+l) 331,16. xilase fórmula: A Categoria IV dos inibidores de prolil hidro-revelados relacionam-se com compostos tendo a
em que A representes um anel opcionalmente substituído por um ou mais unidades R700 unidades. A Tabela IV providencia exemplos não limitantes desta categoria.
TABELA IV NO. Anel A Dl pirrolidin-l-ilo D2 3-hidroxipirrolidin-l-ilo D3 2-(piridin-2-il)pirrolidin-l-ilo D4 2-metilcarboxipirrolidin-l-ilo D5 2-(metoximetil)pirrolidin-l-ilo D6 tiazolidin-3-ilo 118 ΡΕ2496236 (continuação)
No. Anel A D7 lH-imidazol-l-ilo D8 piperidin-l-ilo D9 4-benzilpiperidin-l-ilo Dl 0 1,4' -bipiperidinil-1'-ilo Dl 1 piperazin-l-ilo D12 4-benzilpiperazin-l-ilo Dl 3 4-(2-metoxifenil)piperazin-l-ilmetilo Dl 4 4 - (6-cloropiridazin-3-il)piperazin-l-ilo D15 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ilo Dl 6 morfolin-4-ilo Dl 7 tiomorfolin-4-ilo Dl 8 azepan-l-ilo Dl 9 azocan-l-ilo D2 0 3,4-di-hidroquinolin-l(2H)-ilo
Os compostos revelados desta categoria podem ser preparados pelo procedimento aqui abaixo sublinhado no Esquema III e descrito no Exemplo 3.
Esquema III
Ϊ 7
Reagentes e condições: (a) (i) n-BuLi, TsCl, THF; -78 °C até ta, 1 h; (ii) HC1, MeOH; ta, 1 h. 119 ΡΕ2496236
Reagentes e condições: (b) pirrolidina, HCHO, H20/EtOH; ta, 12 h. EXEMPLO 3 1-(4'-Metilbenzenossulfonil)-3-hidroxi-4-(pirrolidin-l-ilmetil)piridin-2(lH)-ona (8) 1-(4'-Metilbenzenossulfonil)-3-hidroxipiridin-2 (1H) -ona (7): A uma solução agitada de 3-[(terc-
Butildimetilsilil)oxi]piridin-2(1H)-ona (1) (4,66 g, 20,7 mmol) em THF seco (150 mL) , mantida a -78°C sob atmosfera de azoto seco é adicionado n-butil lítio (solução 1, 6 M em hexano, 21,0 mmol). Após 20 minutos, é adicionado cloreto de 4-metil-benzenossulfonilo (3,95 g, 20,7 mmol) como uma solução de THF. A solução é deixada aquecer até temperatura ambiente durante uma hora, é adicionada água (10 mL) e os conteúdos do vaso reacional são extraídos com EtOAc (3x) , lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (lx), secos sobre Na2S04 e concentrados. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2S04 e concentradas. O resíduo é incorporado em etanol (10 mL) e tratado como HC1 conc. (2 mL) . A mistura é deixada a agitar durante 1 hora e o 120 ΡΕ2496236 solvente é removido sob pressão reduzida para originar o composto desejado como um sólido branco. XH RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,43 (s, 3H) , 6, 14 (t, J = 6, 9 Hz, 1H) , 6,76 = 7,65 Hz, 1 , 5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 6, 6 Hz, 1,8 Hz 7,32 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 7, 9 Hz, 2H) . 1-(4'-Metilbenzenossulfonil)-3-hidroxi-4-(pirrolidin-l-ilmetil)piridin-2 (lJí)-ona (8) : 1- (4 ' -Metil benzenossulfonil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona (7) (250 mg, 0,94 mmol) e formaldeido (200 mg, 2,07 inmol) são combinados em etanol aquoso (10 mL) e agitados durante 30 minutos. É seguidamente adicionada pirrolidina (149 mg, 2,07 mmol) e a reação agitada durante 12 horas. O solvente é removido por evaporação e o residuo dissolvido em metanol (5 mL) e purificado através de HPLC preparativa eluindo com água/acetonitrilo para originar o produto desejado. XH RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,87 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,09 (m, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 4,19 (s, 2H) , 6,51 (d, J= 7,5
Hz, 1H) , 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 9,93 (s largo, 1H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,4; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 21,5, 22,7, 50,5, 53,7, 108,7, 118,6, 119,4, 128,4, 129,7, 130,1, 133,1, 146,8, 147,7, 156,2; ES MS(M+1) 349,25; HRMS Calcd.
Para C17H20N2O4S, 348,42. Encontrado (M+l) 349, 42.
Os que se seguem são exemplos não limitantes adicionais dos inibidores de prolil hidroxilase de acordo com esta categoria. 121 ΡΕ2496236 h3c. x9 o ° o Ό 1-(4'-Metilbenzenossulfonil)-3-hidroxi-4-tiazolidin-3-ilmetilpiridin-2(1H) -ona: RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,43 (s, 3H), 2,94 (t, J= 6,6 MHz, 2H), 3,18 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 3,66 (s, 2H) , 4,12 (s, 2H) , 6,51 (d, J= 7,5
Hz, 1H) , 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 87,9; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 21,5, 21, 9, 24, 6, 25, 8, 50,3, 51, 6, 108,7, 118, 6, 120,8, 129, 7, 130,1, 133, 1, 146, 9, 148,1, 156,1, 158,4, 158,8; ES MS(M+1) 367,18; HRMS Calcd. para C16H18N2O4S2, 366, 46. Encontrado (M+l) 367,43.
H,C. 1-(4'-Metilbenzenesulfonil)-3-hidroxi-4-azocan-l-ilmetilpiridin-2(1H)-ona: 3H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,59 (m, 10H) , 2,44 (s, 3H) , 3, 17 (m, 2H) , 3,32 (m, 2H) , 4, 15 (s, 2H) , 6,51 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,76 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7, 98 (d, J= 8,1 Hz); 19f RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,7; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 21,5, 21,9, 23,7, 24, 6, 25, 8, 50,3, 51, 6, 108,7, 118, 9, 120,8, 129, 8, 130,1, 133,1, 146,9, 148,2, 156,1; ES MS(M+l) 391,18; HRMS Calcd. para C70H26N2O4S, 390,18. Encontrado (M+l) 391,23.
122 ΡΕ2496236 1-(4'-Metilbenzenossulfonil)-3-hidroxi-4-(4- fenilpiperazin- l-ilmetil)piridin-2 (lfí) -ona: 3H RMN (300 MHz, . DMSO) δ 2.43 (s, 3H) , 3,13 (m, 8H) , 3, 43 (s , 2H) , 6, 47 (d, J= 7,5 Hz, : 1H) , 6, 78 (t, J= 7 ,2 Hz, 1H) , 7,2 1 (9m, 2H) , 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,67 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,97 (d, J= 8,4 Hz, 2H) ; 13c RMN (75 MHz, DMSO) δ 21 ,5, 42,6, 45, 6 , 46,2, 50, 8, 51 ,9, 109, 6 , 116,4, 116,8, 117, 7, 120,6, 121, 1, 129, 5, 129, 6 , 129,8, 130,1, 133,2, 146, 8, 149,5, 156,1; ES MS (M+l) 440,15; HRMS Calcd. para C23H25N3O5S, 439,53. Encontrado (M+l) 440,16.
MSC. 1-(4'-Metilbenzenossulfonil)-3-hidroxi-4-[1,4'] Bipiperidinil—1'-ilmetilpiridin-2(1H)-ona: ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,43 (m, 1H) , 1,67 (m, 2H) , 1,82 (m, 4H) , 2,19 (m, 2H) , 2,44 (s, 3H) , 2,94 (m, 4H) , 3,39 (m, 2H) , 3,54 (m, 3H) , 4,06 (s, 2H) , 6,47 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,51 (d, J= 8,1 Hz, 2H) , 7,73 (d, 7,8 Hz, 1H) , 7,99 (d, J= 8,4 Hz, 2H) ; 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,7; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 21,4, 22, 9, 23, 6, 48,4, 49, 5, 59, 4, 109, 3, 114, 8, 117, 6, 120,5, 122,7, 129, 7, 130,1, 133, 1, 146, 9, 148, 6, 156, 2; ESMS(M+1) 446, 19; HRMS Calcd. para C23H31N3O4S, 445,58. Encontrado (M+l) 446,21.
H,C 123 ΡΕ2496236 1-(4'-Metilbenzenossulfonil)-3-hidroxi-4-[4-(6-cloropiridazin-3-ilo)piperazin-l-ilmetil]piridin-2(1H)-ona: ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,44 (s, 3H) , 3,17 (m, 2H) , 3,46 (m, 4H) , 4,17 (s, 2H) , 4,45 (m, 2H) , 6,77 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,04 (m, 1H) , 7,53 (m 2H) , 7,68 (m, 2H) , 7,98 (m, 2H) , 11,3 (s largo, 1H) , ES MS(M+1) 476, 92. HRMS Calcd. para C21H25CIN5O4S, 475, 95. Encontrado (M+l) 476, 11. A Categoria V dos Inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase relacionam-se com compostos tendo a fórmula:
Rl
R representa de 1 a 5 substituições opcionais para um átomo de hidrogénio num anel fenilo, R1 e R2 são cada independentemente hidrogénio ou C1-C10 alquilo linear ou alquilo ramificado substituído ou não substituído, em que a unidade alquilo pode ser substituída por uma ou mais unidades independentemente selecionadas a partir: 1
Ci-Cs alcoxi linear, C3-C8 alcoxi ramificado, ou C3-C8 alcoxi cíclico; ii) hidroxi; 2 iii) halogéneo; 124 ΡΕ2496236 iv) ciano; v) amino, Ci-Cs mono-alquilamino, Ci-Cs di-al-quilamino; vi) —SR40; R40 é hidrogénio ou C1-C4 alquilo li near ou C3-C4 alquilo ramificado; vii) C6 de Cio arilo substituído ou não substituído; viii) C1-C9 heterociclico substituído ou não substituído; ou ix) C1-C9 heteroarilo substituído ou não substituído . A Tabela V providencia exemplos não limitantes desta categoria de inibidores de HIF-Ια prolil hidro-xilase.
TABELA V
No. R R1 R2 EI 4-metilo benzilo hidrogénio E2 4-metilo 4-metoxibenzilo hidrogénio E3 4-metilo 4-fluorobenzilo hidrogénio E4 4-metilo 4-clorobenzilo hidrogénio E5 4-metilo 4-metilobenzilo hidrogénio E 6 4-metilo 2-(piridin-2-il)etilo hidrogénio E7 4-metilo [1,3]dioxolan-2-ilmetilo hidrogénio E8 4-metilo tetra-hidrofuran-2-ilmetilo hidrogénio E 9 4-metilo 2-metoxietilo hidrogénio E10 4-metilo l-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo hidrogénio 125 ΡΕ2496236 (continuação)
No. R R1 R2 Eli 4-metilo piridin-4-ilmetilo hidrogénio E12 4-metilo furan-2-ilmetilo hidrogénio E13 4-metilo 2-(metiltio)etilo hidrogénio E14 4-metilo 1-feniletilo hidrogénio E15 4-metilo 3-imidazol-l-ilpropilo hidrogénio EI 6 4-metilo ciclo-heptilo hidrogénio E17 4-metilo 4-metilciclo-hexilo hidrogénio EI 8 4-metilo l-benzilpiperidin-4-ilo hidrogénio EI 9 4-metilo azepan-2-on-3-ilo hidrogénio E20 4-metilo l-benzilpirrolidin-3-ilo hidrogénio E21 4-metilo benzilo metilo E22 4-metilo 4-metoxibenzilo metilo E23 4-metilo 4-fluorobenzilo metilo E24 4-metilo 4-clorobenzilo metilo E25 4-metilo 4-metilobenzil metilo E26 4-metilo 2-(piridin-2-il)etilo metilo E27 4-metilo [1,3]dioxolan-2-ilmetilo metilo E28 4-metilo tetra-hidrofuran-2-ilmetilo metilo E29 4-metilo 2-metoxietilo metilo E30 4-metilo l-hidroxi-2-metilpropan-2-ilo metilo E31 4-metilo piridin-4-ilmetilo metilo E32 4-metilo furan-2-ilmetilo metilo E33 4-metilo carboximetilo metilo E34 4-metilo 2 - (metiltio)etilo metilo E35 4-metilo 1-feniletilo metilo E36 4-metilo 3-imidazol-l-ilpropilo metilo 126 ΡΕ2496236 (continuação)
No. R R1 R2 E37 4-metilo ciclo-heptilo metilo E38 4-metilo 4-metilciclo-hexilo metilo E39 4-metilo l-benzilpiperidin-4-ilo metilo E40 4-metilo azepan-2-on-3-ilo metilo E41 4-metilo l-benzilpirrolidin-3-ilo metilo
Os compostos revelados desta categoria podem ser preparados pelo procedimento aqui abaixo sublinhado no Esquema IV e descrito nos Exemplos 4.
Esquema IV
Reagentes e condições: (a) brometo de benzilo, HCHO, H20/Et0H; ta, 12 h. EXEMPLO 4 1-(4'-Metilbenzenossulfonil)-3-hidroxi-4-[ (benzilamino)metil] -piridin-2 (lJí) -ona (9) 1-(4'-Metilbenzenossulfonil)-3-hidroxi-4-(ben-zilaminometil)piridin-2(1H)-ona (9): 1-(4'-Metilbenzenossulfonil) -3-hidroxipiridin-2(1H)-ona (7) (250 mg, 0,94 mmol) e formaldeido (200 mg, 2,07 mmol) são combinados em 127 ΡΕ2496236 etanol aquoso (10 mL) e agitados durante 30 minutos. Seguidamente é adicionada benzilamina (229 mg, 2,07 mmol) e a reação agitada durante 12 horas. 0 solvente é removido por evaporação e o residuo dissolvido em metanol (5 mL) e purificado através de HPLC preparativa eluindo com água/acetonitrilo para originar o produto desejado como o sal de trif luoracetato. 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,44 (s, 3H) , 3,96 (s, 2H) , 4,16 (s, 2H) , 6,69 (d, J= 8,1 Hz), 7,40 (m, 7H), 7,52 (m, 1H), 7,73 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J=
8,1 Hz, 1H) , 9,71 (s largo, 2H) , 10,44 (s largo, 1H) ; ES MS (M+l) 396, 67; HRMS Calcd. para C2oH2oN204S, 384,45.
Encontrado (M+l) 385,12. O que se segue é um exemplo adicional não limi-tante desta categoria de inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase.
tíjC 1-(4'-Metilbenzenossulfonil)-3-hidroxi-4-[(2-metoxietilamino)metil]-piridin-2(1H)-ona: ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,43 (s, 3H) , 3,12 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,56 (t, J= 5,1 Hz, 2H) , 3,99 (s, 2H) , 6,51 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,76 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 7,98 (d, J= 8,1 Hz); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,6; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 21,5, 43, 8, 46,2, 46, 5, 58,5, 67,2, 106, 7, 119, 2, 120,2, 123,9, 128,4, 129,7, 130,1, 133,1, 146,8, 147,0, 156,0; ES MS (M+l) 353, 12. HRMS Calcd. para C16H20N2O5S, 352,41. Encontrado (M+l) 353,11. 128 ΡΕ2496236 A Categoria VI dos Inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase relaciona-se com compostos tendo a fórmula:
t ^z em que L é selecionado a partir 0¾ ou S02, e Z é fenilo substituido ou não substituido. Exemplos não limitantes de inibidores de acordo com esta categoria são revelados na Tabela VI abaixo.
TABELA VI
No. L z F1 ch2 2-clorofenilo F2 ch2 3-clorofenilo F3 ch2 4-clorofenilo F4 ch2 2-fluorofenilo F5 ch2 3-fluorofenilo F6 ch2 4-fluorofenilo F7 ch2 2,3-diclorofenilo F8 ch2 2,4-diclorofenilo F9 ch2 2,5-diclorofenilo FIO ch2 2,6-diclorofenilo Fll ch2 3,4-diclorofenilo F12 ch2 3,5-diclorofenilo F13 ch2 2,3-difluorofenilo F14 ch2 2,4-difluorofenilo F15 ch2 2,5-difluorofenilo 129 ΡΕ2496236 (continuação)
No. L z F16 ch2 2,6-difluorofenilo F17 ch2 3,4-difluorofenilo F18 ch2 3,5-difluorofenilo F19 ch2 2-cianofenilo F2 0 ch2 3-cianofenilo F21 ch2 4-cianofenilo F22 so2 2-clorofenilo F23 so2 3-clorofenilo F24 so2 4-clorofenilo F25 so2 2-fluorofenilo F2 6 so2 3-fluorofenilo F27 so2 4-fluorofenilo F2 8 so2 2,3-diclorofenilo F2 9 so2 2,4-diclorofenilo F30 so2 2,5-diclorofenilo F31 so2 2,6-diclorofenilo F32 so2 3,4-diclorofenilo F33 so2 3,5-diclorofenilo F34 so2 2,3-difluorofenilo F35 so2 2,4-difluorofenilo F36 so2 2,5-difluorofenilo F37 so2 2,6-difluorofenilo F38 so2 3,4-difluorofenilo F39 so2 3,5-difluorofenilo F40 so2 2-cianofenilo F41 so2 3-cianofenilo F42 so2 4-cianofenilo 130 ΡΕ2496236
Os compostos abrangidos dentro desta categoria podem ser preparados de acordo com o Esquema I para Z igual a CH2 e de acordo com o Esquema III para Z igual a SO2.
Sais Aceitáveis farmaceuticamente
Os inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase revelados podem estar na forma de um sal aceitável farmaceuticamente. Sais aceitáveis farmaceuticamente podem ser utilizados pelo formulador para providenciar uma forma de inibidor revelada que é mais compatível com administração pretendida de inibidor a um individuo ou para compatibilidade da formulação.
Os que se seguem são exemplos de procedimentos para preparação do sal aceitável farmaceuticamente do inibidor revelado, {[ 1-(4-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l, 2-di-hidropiridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de terc-butilo.
Uma suspensão de {[ 1-(4-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de terc-butilo (242 mg, 0,56 mmol) em MeOH (15 mL) foi aquecida ao refluxo até ser uma solução homogénea obtida. O aquecimento foi parado e foi adicionado ainda quente HC1 0,1N (6,7 mL, 1,2 eq.) e a solução foi arrefecida até à temperatura ambiente. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e o residuo amorfo foi cristalizado em 131 ΡΕ2496236 acetona (5 mL) . 0 sólido foi recolhido por filtração. Uma suspensão de { [1-(4-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de terc-butilo (217 mg, 0,5 mmol) em MeOH (15 mL) foi aquecida ao refluxo até ser obtida uma solução homogénea. O aquecimento foi parado e foi adicionado ácido metanossulfónico (115,2 mg, 1,2 eq.) ainda a quente e a solução foi arrefecida até à temperatura ambiente. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo amorfo foi cristalizado em acetona (5 mL). O sólido foi recolhido por filtração. A Tabela VII aqui abaixo providencia exemplos de sais aceitáveis farmaceuticamente de terc-butil-{ [1-(4-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil} -piperazino-l-carboxilato formados a partir de ácidos orgânicos e inorgânicos. Início
TABELA VII
Ácido Rendimento Pureza* P.E. (°C) cor Base livre __ 99, 3% 183-184 rosa HC1 90% 99, 7% 185-186 branco H2S04 93% 99,7% 175 (dec.) ligeiramente rosa p-toluenossulfonilo 74% 99, 8% 185-186 branca metanossulfonilo 79% 99, 9% 155-157 branca * análise por HPLC A análise por ΧΗ RMN foi utilizada para deter 132 ΡΕ2496236 minar a forma do sal, por exemplo, que o sal de mesilato aqui anteriormente formado tinha a seguinte fórmula:
A análise por ΧΗ RMN foi utilizada para determinar qual o local da molécula em que ocorreu a formação do sal. Os desvios químicos para os protões no grupo metileno em ponte com os anéis de piperazina e a piridinona foram desviados desde 3,59 ppm na base livre para 4,31 ppm no sal. Adicionalmente, os grupos metileno da piperazina adjacentes a amina terciária desviados desde 2,50 ppm para aproximadamente 3,60 ppm. Os desvios químicos para os restantes protões estavam praticamente inalterados. Estes dados indicam, que o azoto da amina terciária do anel piperazina é protonado na forma de sal. Adicionalmente, a integração dos protões metilo da unidade metano sulfonilo relativo ao núcleo do composto indica a presença de um equivalente de ácido. O formulador pode determinar a solubilidade dos sais aceitáveis farmaceuticamente dos inibidores revelados por qualquer método desejável. O que se segue é um exemplo não limitante de um procedimento para avaliação da solubilidade de um sal de um inibidor revelado. A suspensão de metanossulfonato de terc-butil-{[1-(4-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}-piperazino-l-carboxilato (26,6 mg) em água desionizada destilada (3,0 mL) é sujeita a ultrassons 133 ΡΕ2496236 durante 20 min com a temperatura do banho de água inferior a 25 °C. A suspensão é filtrada para remover qualquer sal insolúvel. A solução de filtrado transparente (200 pL) é diluida com água desionizada destilada (800 pL) e sujeita a análise por HPLC. Os que se seguem são resultados para os sais aceitáveis farmaceuticamente sublinhados na Tabela VII acima.
Sal Solubilidade (mg/mL) Pureza* Base livre -0,001 99, 3% cloridrato 5, 9 99, 7% hidrogenossulfonato 13,2 99, 7% p-toluenossulfonato 2,3 99, 8% metanossulfonato 16, 6 99% * Análise por HPLC
Os que se seguem são exemplos não limitantes de outros ácidos que podem ser utilizados para formar sais farmaceuticamente aceitáveis dos inibidores revelados: acetato, citrato, maleato, succinato, lactato, glicolato e tartarato. É aqui adicionalmente revelado um processo para a preparação de inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase revelados, compreendendo: a) Proteção da unidade hidroxilo da hidroxi- piridin-2 (1H) -ona para preparar uma piridona protegida tendo a fórmula: ΡΕ2496236 134 α .ο.
AV em que W representa um grupo protetor; b) Podendo reagir a piridona protegida com um composto tendo a fórmula:
em que R representa de 1 até 5 substituições para hidrogénio como aqui definidos, o indice n é um inteiro de 0 a 5, Q é um grupo de saida, para formar uma N-benzil piridona ou N-sulfonilfenil piridona O-protegida tendo a fórmula: ,o. Λ>
c) Remoção do grupo do grupo protegido da N-benzil piridona ou ΛΙ-sulfonilfenil piridona O-protegida para formar uma N-benzil piridona ou IV-sulf onilfenil piridona tendo a fórmula:
,ÔH
ΡΕ2496236 135 d) Reagindo uma amina tendo a fórmula: R1
I em que R1 e R2 são os mesmos como aqui definido, com formaldeido para formar uma N-formilamina tendo a fórmula: R.(
H
O e) reagindo a N-formilamina formada no passo (d) com a N- benzil piridona ou iV-sulf onilfenil piridona formada no passo (c) para formar um composto tendo a fórmula:
Passo (a) Preparação de uma hidroxipiridin-2(1H)-ona 0-protegida 0 passo (a) relaciona-se com a formação de uma hidroxipiridin-2(1H)-ona O-protegida tendo a fórmula:
H 'w 136 ΡΕ2496236 W pode ser qualquer grupo de proteção. Exemplos não limitantes de grupos protetores incluem carbamatos, por exemplo, terc-butoxicarbonilo e metoxicarbonilo, alquil-silanos, por exemplo, trimetilsililo e terc-butildimetil-sililo, e semelhantes.
Passo (b) Preparação de N-benzil hidroxipiridin-2(1H)-ona O-protegida ou N-sulfonilfenil hidroxipiridin-2(1H) -ona O-protegida 0 passo (b) relaciona-se com a formação de uma N-benzil hidroxipiridin-2 (1H) -ona O-protegida ou IV-sulfo-nilfenil hidroxipiridin-2(1H)-ona O-protegida tendo a fórmula
A hidroxipiridin-2(1H)-ona protegida formada no passo (a) é feita reagir com um composto tendo a fórmula: <x .0
em que Q é um grupo de saida capaz de ser eliminado pelo azoto do anel hidroxipiridin-2(1H)-ona protegido. 137 ΡΕ2496236
Passo (c) Preparação de N-benzil-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona ou N-sulfonilfenil-3-hidroxipiridin-2(lH)-ona 0 passo (c) relaciona-se com a formação de uma IV-benzil-3-hidroxipiridin-2 (1H) -ona ou N-sulfonilfenil-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona tendo a fórmula:
em que a N-benzil hidroxipiridin-2(1H)-ona O-protegida ou iV-sulf onilfenil hidroxipiridin-2 (lfí)-ona O-protegida formada no passo (b) é feita reagir com um ou mais reagentes apropriados para a remoção do grupo de proteção W numa maneira compatível com qualquer substituições R para hidrogénio no anel fenilo.
Passo (d) Preparação de um sintão N-formilamina 0 passo (d) relaciona-se com a formação de um sintão N-formilamina tendo a fórmula: R[ ( ii. -N, _ Y ** A IV-f o rmi lamina é formada pela reação de uma amina tendo a fórmula: r! 138 ΡΕ2496236 com formaldeído ou um reagente capaz de gerar o formaldeído in situ.
Passo (e) Preparação dos inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase revelados 0 passo (e) relaciona-se com a formação dos compostos finais revelados tendo a fórmula:
pela reação de N-formilamina formada no passo (d) com N-benzil-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona ou N-sulfonilfenil-3-hi-droxipiridin-2(1H)-ona formada no passo (c).
FORMULAÇÕES
Medicamentos e Composições Farmacêuticas A presente revelação refere-se adicionalmente a composições ou formulações que são úteis para fabricar um medicamento ou uma composição farmacêutica. Os medicamentos ou as composições farmacêuticas revelados que compreendem os inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase de proteina humana revelados podem compreender: a) uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores 139 ΡΕ2496236 de HIF-Ια prolil hidroxilase de acordo com a presente revelação, e b) um ou mais excipientes.
As doenças ou estados afectados pela estabilização aumentada de HIF-1 por inibição de HIF-Ια prolil hidroxilase incluem PVD, CAD, insuficiência cardiaca, isquemia, anemia, cicatrização de feridas, atividade anti-microbiana, aumento da fagocitose, atividade anti-cancro, e aumento na eficácia de vacinas.
Para os fins da presente revelação, os termos "excipiente" e "veiculo" são utilizados alternadamente ao longo da descrição da presente revelação e os referidos termos são aqui definidos como "componentes que são utilizados na prática de formulação de uma composição farmacêutica segura e eficaz". 0 formulador compreenderá que os excipientes são usados primariamente para servir na entrega de um fármaco seguro, estável e funcional, servindo não só como parte do veiculo geral para a administração, mas também como um meio para alcançar a absorção efetiva pelo receptor do componente ativo. Um excipiente pode desempenhar um papel tão simples e direto tal como sendo um material de enchimento inerte, ou um excipiente, tal como aqui utilizado pode ser parte de um sistema estabilizante de pH ou um revestimento para assegurar a administração segura dos componentes no estômago. 0 formulador pode também tirar 140 ΡΕ2496236 partido do facto de os compostos da presente revelação possuírem melhoradas potência celular, propriedades farmacoci-néticas, bem como uma biodisponibilidade oral melhorada.
Os exemplos não-limitativos de composições de acordo com a presente revelação incluem: a) desde cerca de 0,001 mg até cerca de 1000 mg de um ou mais inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase de proteína humana de acordo com a presente revelação, e b) um ou mais excipientes.
Outro exemplo de acordo com a presente revelação relaciona-se com as seguintes composições: a) desde cerca de 0,01 mg até cerca de 100 mg de uma ou mais inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase de proteína humana de acordo com a presente revelação, e b) um ou mais excipientes.
Um exemplo adicional de acordo com a presente revelação relaciona-se com as seguintes composições: a) desde cerca de 0,1 mg até cerca de 10 mg de um ou mais inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase de proteína humana de acordo com a presente revelação, e b) um ou mais excipientes.
Ainda um outro exemplo de composições de acordo com a presente revelação compreende: 141 ΡΕ2496236 a) uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase de proteina humana de acordo com a presente revelação, e b) um ou mais agentes quimioterapêuticos ou compostos quimioterapêuticos, como revelado adicionalmente aqui.
Um ainda assim exemplo adicional de composições de acordo com a presente revelação compreende: a) uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase de proteina humana de acordo com a presente revelação, e b) uma ou mais vacinas para o tratamento de uma doença infecciosa. A presente revelação refere-se adicionalmente à utilização de um ou mais dos inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase aqui revelados para preparar um medicamento para tratar anemia. A presente revelação refere-se adicionalmente à utilização de um ou mais dos inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase aqui revelados para preparar um medicamento para tratar o aumento da imunidade celular. A presente revelação refere-se adicionalmente à utilização de um ou mais dos inibidores de HIF-Ια prolil 142 ΡΕ2496236 hidroxilase aqui revelados para preparar um medicamento para tratar o cancro. A presente revelação refere-se adicionalmente à utilização de um ou mais dos inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase aqui revelados para preparar um medicamento para aumentar a estabilização de HIF-1. A presente revelação refere-se adicionalmente à utilização de um ou mais dos inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase aqui revelados para preparar um medicamento para tratar a anemia. A presente revelação refere-se adicionalmente à utilização de um ou mais dos inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase aqui revelados para preparar um medicamento para tratar a doença vascular periférica. A presente revelação refere-se adicionalmente à utilização de um ou mais dos inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase aqui revelados para preparar um medicamento para tratar feridas. A presente revelação refere-se adicionalmente à utilização de um ou mais dos inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase aqui revelados para preparar um medicamento que é um agente anti-microbiano. A presente revelação refere-se adicionalmente à utilização de um ou mais dos inibidores de HIF-Ια prolil 143 ΡΕ2496236 hidroxilase aqui revelados para preparar um medicamento para tratar lesões ateroscleróticas. A presente revelação refere-se adicionalmente à utilização de um ou mais dos inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase aqui revelados para preparar um medicamento para tratar a diabetes. A presente revelação refere-se adicionalmente à utilização de um ou mais dos inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase aqui revelados para preparar um medicamento para tratar hipertensão. A presente revelação refere-se adicionalmente à utilização de um ou mais dos inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase aqui revelados para preparar um medicamento para tratar uma doença afectada pelo nivel de factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), de qliceraldeido 3 - fosfato desidroqenase (GAPDH), e de eritropoietina (EPO). A presente revelação refere-se adicionalmente à utilização de um ou mais dos inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase aqui revelados para preparar um medicamento para o tratamento de uma patoloqia escolhida de entre doença de Crohn e colite ulcerativa, psoríase, sarcoidose, artrite reumatóide, hemangiomas, doença de Osler-Weber-Rendu, ou telangiectasia hemorrágica hereditária, tumores sólidos ou do sangue e sindrome da imunodeficiência adquirida. 144 ΡΕ2496236 A presente revelação refere-se adicionalmente à utilização de um ou mais dos inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase aqui revelados para preparar um medicamento para tratar uma patologia escolhida de entre retinopatia diabética, degeneração macular, cancro, anemia falciforme, sarcoidose, sifilis, pseudoxantoma elástico, doença de Paget, oclusão venosa, oclusão arterial, doença obstrutiva da carótida, uveite/vitrite crónica, infecções micobacte-rianas, doença de Lyme, lúpus eritematoso sistémico, retinopatia da prematuridade, doença de Eales, doença de Behcet, infecções causando uma retinite ou coroidite, histoplasmose ocular presumida, doença de Best, miopia, fossas ópticas, doença de Stargardt, pars planitis, descolamento de retina crónica, sindrome de hiperviscosidade, toxoplasmose, trauma e complicações pós-Laser, doenças associadas a rubeose e vitreoretinopatia proliferativa.
As composições reveladas e a forma de preparações farmacêuticas compreendendo inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase sozinhos, ou em combinação com outro fármaco ou outro agente terapêutico, nomeadamente, um agente quimio-terapêutico ou um composto quimioterapêutico, podem variar de acordo com a via de administração pretendida.
As preparações administradas oralmente podem estar na forma de sólidos, líquidos, emulsões, suspensões ou géis, ou na forma de dosagem unitária, por exemplo como comprimidos ou cápsulas. Os comprimidos podem ser compostos 145 ΡΕ2496236 em combinação com outros componentes normalmente utilizados, tais como talco, óleos vegetais, polióis, gomas, gelatina, amido, e outros veiculos. Os inibidores de HIF-la prolil hidroxilase podem ser dispersos em ou combinados com um veiculo liquido apropriado em soluções, suspensões ou emulsões.
As composições parentéricas destinadas a injeção, quer subcutaneamente, por via intramuscular, ou por via intravenosa, podem ser preparadas nas formas de líquidos ou de sólidos para solução num líquido antes da injeção, ou como emulsões. Tais preparações são estéreis e os líquidos a serem injetados por via intravenosa deverão ser isotónicos. Os excipientes adequados são, por exemplo, água, dextrose, solução salina, e glicerol. A administração de sais farmaceuticamente aceitáveis das substâncias aqui descritas está incluída no âmbito da presente revelação. Tais sais podem ser preparados a partir de bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases orgânicas e bases inorgânicas. Os sais derivados a partir de bases inorgânicas incluem sais de sódio, potássio, lítio, amónio, cálcio, magnésio, e semelhantes. Os sais derivados a partir de bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminoácidos básicos, e outros semelhantes. Para uma discussão útil de sais farmacêuticos ver S.M. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences 66: 1-19 (1977), cuja revelação é aqui incorporada por referência. 146 ΡΕ2496236
As substâncias para injeção podem ser preparadas em forma de dosagem unitária em ampolas, ou em recipientes multidose. Os inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase ou composições que compreendem um ou mais inibidores de HIF-la prolil hidroxilase a serem administrados podem estar presente em formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou de preferência aquosos. Alternativamente, o sal do inibidor de HIF-Ια prolil hidroxilase pode estar na forma liofilizada para reconstituição, no momento da administração, com um veículo adequado, tal como água estéril isenta de pirogénio. Ambas as formas líquidas, bem como as formas liofilizadas que serão reconstituídas irão compreender agentes, de preferência reguladores de pH, em quantidades necessárias para ajustar convenientemente o pH da solução injetada. Para qualquer uso parentérico, especialmente se a formulação é para ser administrada por via intravenosa, a concentração total dos solutos deverá ser controlada para tornar a preparação isotónica, hipotónica ou fracamente hipertónica. Os materiais não-iónicos, tais como os açúcares, são preferíveis para ajustar a tonicidade, e a sacarose é particularmente preferida. Qualquer destas formas pode compreender adicionalmente agentes de formulação adequados, tais como amido ou açúcar, glicerol ou uma solução salina. As composições por unidade de dosagem, sejam líquidas ou sólidas, podem conter desde 0,1% a 99% de material polinucleótido. ΡΕ2496236 147
MÉTODOS Métodos Relacionados com a Estabilização de HIF-1 A erradicação de microrganismos invasores depende, inicialmente, de mecanismos imunológicos inatos que pré-existem em todos os indivíduos e atuam dentro de minutos de infecção. Os tipos de células fagocíticas, incluindo os macrófagos e os neutrófilos, desempenham um papel chave na imunidade inata, porque podem reconhecer, ingerir e destruir muitos agentes patogénicos, sem a ajuda de uma resposta imunitária adaptativa. A eficácia das células mielóides na defesa inata reflete a sua capacidade de funcionar em ambientes com pouco oxigénio. Enquanto que, em tecidos saudáveis a tensão de oxigénio é geralmente 20-70 mm HG (i.e. 2,5 - 9% de oxigénio), níveis muito mais baixos (<1% de oxigénio) foram revelados nas feridas e em focos de tecido necrosado (Arnold et al., Sr. J. Exp. Pathol 68, 569 (1987); Vogelberg & Konig, Clin Investig 71, 466 (1993); Negus et al., Am J Pathol 150, 1723 (1997)).
Foi também demonstrado (Zinkernagel A. S. et al., "Phamacologic Augmntation of Hypoxia-Inducible Factor-la, with Mimosine Boosts the Bactericidal Capacity of Phago-cytes" J. Infectious Diseases (2008): 197: 214-217) que o agonista de HIF-Ια mimosina pode aumentar a capacidade de fagócitos humanos e sangue total para matar o patógeno principal Staphylococcus aureus de uma forma dependente da dose e reduzir o tamanho da lesão num modelo murino de infecção da pele por S. aureus. 148 ΡΕ2496236
Os macrófagos são uma população de células efectoras envolvidas nas respostas imunológicas. 0 seu papel na imunidade natural inclui a mediação de fagocitose, bem como a libertação de citoquinas e de mediadores cito-tóxicos. Também facilitam o desenvolvimento de imunidade adquirida através da apresentação de antigeno e libertação de citoquinas imunomoduladoras. Embora os macrófagos sejam efectores imunes, também são susceptíveis à infecção por agentes tais como bactérias, protozoários, parasitas e vírus (The Macrophage, C. E. Lewis & J.O'D. McGee. Eds., IRL Press at Oxford University Press, New York, NY, 1992). Os vírus capazes de infectar macrófagos incluem diversos vírus de ARN tais como o vírus do sarampo (MV) (e.g.,
Joseph et al., J. Virol. 16, 1638-1649, 1975), vírus sincicial respiratório (RSV) (Midulla et al., Am. Rev. Respir. Dis. 140, 771-777, 1989), e vírus da imunodefi- ciência humana tipo 1 (HIV-1) (Meltzer and Gendelman, in Macrophage Biology and Activation, S. W. Russel and S. Gordon, eds., Springer-Verlag, New York, NY, pp. 239-263 (1992, Potts et al., Virology 175, 465-476, 1990). É aqui revelado um método para aumentar a estabilização de HIF-1 numa célula, compreendendo contactar uma célula in vivo, in vitro ou ex vivo com uma quantidade efetiva de um ou mais dos HIF-Ια prolil hidroxilase revelados.
Também são aqui revelados métodos para aumentar a 149 ΡΕ2496236 resposta imunológica celular de um ser humano ou de um mamífero com necessidade de imunidade celular aumentada, que compreende a administração a um ser humano ou um mamífero com necessidade com uma quantidade eficaz de um ou mais dos inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase revelados .
Além disso são aqui revelados métodos para aumentar a resposta imunitária celular de um ser humano ou de um mamífero diagnosticado com um estado médico que provoca uma diminuição da imunidade celular, compreendendo a administração a um ser humano ou a um mamífero necessitado de uma quantidade eficaz de um ou mais dos inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase revelados.
Ainda adicionalmente aqui revelados são os métodos para aumentar a resposta imunitária celular de um ser humano ou de um mamífero diagnosticado com um estado médico que provoca uma diminuição da imunidade celular, compreendendo a administração a um ser humano ou a um mamífero necessitado de uma quantidade eficaz de um ou mais dos inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase revelados.
Ainda adicionalmente aqui revelados são os métodos para aumentar a resposta imunitária celular de um ser humano ou de um mamífero possuindo um estado médico que provoca uma diminuição da imunidade celular, compreendendo a administração a um ser humano ou a um mamífero necessitado com uma quantidade eficaz de um ou mais dos inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase revelados. 150 ΡΕ2496236
Como tal, a uma ou mais dos inibidores de HIF-la prolil hidroxilase e quaisquer compostos podem ser coadministrados ou administrados ou colocados em contacto com uma célula por via tópica, bucal, oral, intradérmica, subcutânea, por via mucosa no olho, vagina, recto, e nariz, por via intravenosa, e por via intramuscular. Métodos Relativos ao Tratamento de Cancro
Tal como utilizado aqui o cancro é definido aqui como "um crescimento anormal de células que tendem a proliferar de uma forma descontrolada e, em alguns casos, a sofrer metástase." Como tal, ambos os cancros metastáticos e não metastáticos podem ser tratadas pelos métodos revelados. São revelados métodos para tratar o cancro num ser humano ou num mamífero, compreendendo a administração a um ser humano ou a um mamífero com um cancro de uma quantidade eficaz de um ou mais dos inibidores de HIF-la prolil hidroxilase revelados.
Também são aqui revelados métodos para tratar um ser humano ou um mamífero diagnosticado com cancro, para coadministrar a um ser humano ou a um mamífero, um ou mais agente quimioterapêutico ou composto quimioterapêutico em conjunto com um ou mais dos inibidores de HIF-la prolil hidroxilase revelados. 151 ΡΕ2496236 0 que se segue são exemplos não limitativos de cancros malignos e não-malignos. Linfoblástico Agudo; Leucemia Mielóide Aguda; Carcinoma Adrenocortical; Carcinoma Adrenocortical na Infância; Cancro do Apêndice; Carcinoma Basocelular; Cancro do Dueto Biliar, Extra-Hepático; Cancro da Bexiga, Cancro Ósseo; Osteossarcoma e Histiocitoma Fibroso Maligno; Glioma do Tronco Cerebral na Infância; Tumor Cerebral no Adulto, Tumor Cerebral, Glioma do Tronco Cerebral na Infância; Tumor Cerebral, Tumor do Sistema Nervoso Central Atipico Teratóide/Rabdóide na Infância; Tumores Embrionários do Sistema Nervoso Central; Astrocitoma Cerebelar; Astrocitoma Cerebral/Glioma Maligno; Craniofaringioma; Ependimoblastoma; Ependimoma; Meduloblastoma; Meduloepitelioma; Tumores do Parênquima Pineal de Diferenciação Intermediária; Tumores Supraten-torial Primitivo Neuroectodérmicos e Pineoblastoma; Glioma do Hipotálamo e do Percurso Visual; Tumores do Cérebro e da Espinal Medula; Cancro da Mama; Tumores Brônquicos; Linforna de Burkitt; Tumor Carcinóide; Tumor Carcinóide Gastrointestinal; Tumor do Sistema Nervoso Central Atípico Teratóide/Rabdóide; Tumores Embrionários do Sistema Nervoso Central, Linfoma do Sistema Nervoso Central; Astrocitoma Cerebelar; Astrocitoma Cerebral/Glioma Maligno da Infância; Cancro do Colo do Útero; Cordoma da Infância; Leucemia Linfocítica Crónica; Leucemia Mielóide Crónica; Doenças Mieloproliferativas Crónicas; Cancro do Cólon; Cancro Colorretal; Craniofaringioma; Linfoma Cutâneo de Células T, Cancro do Esófago; Tumores da Família de Ewing; Tumor 152 ΡΕ2496236
Celular Germinativo Extragonadal; Cancro do Duto Biliar Extra-Hepático; Cancro do Olho, Melanoma Intra-Ocular; Cancro Ocular, Retinoblastoma; Cancro da Vesicula Biliar, Cancro Gástrico (Estômago), Tumor Carcinóide Gastrointestinal; Tumor do Estroma Gastrointestinal (GIST); Tumor de Células Germinativas Extracraniano; Tumor de Células Germinativas, Extragonadal; Tumor de Células Germinativas, do Ovário; Tumor Trofoblástico Gestacional; Glioma; Glioma do Tronco Cerebral na Infância; Glioma, Astrocitoma Cerebral na Infância; Glioma, Percurso Visual e Hipotálamo na Infância; Leucemia de Células Pilosas; Cancro da Cabeça e do Pescoço; Cancro Hepatocelular (Figado); Histiocitose de Células de Langerhans; Linfoma de Hodgkin, Cancro da Hipofaringe; Glioma do Hipotálamo e do Percurso Visual; Melanoma Intraocular, Tumores de Células Ilhotas; Cancro do Rim (Célula Renal); Histiocitose de Células de Langerhans; Cancro de Laringe; Leucemia Linfoblástica Aguda, Leucemia Mielóide Aguda, Leucemia Linfocitica Crónica; Leucemia Mielóide Crónica, Leucemia de Células Pilosas; Cancro do Lábio e de Cavidade Oral; Cancro do Figado, Cancro do Pulmão de Células Não Pequenas; Cancro do Pulmão de Pequenas Células; Linfoma Relacionado com SIDA; Linfoma de Burkitt; Linfoma Cutâneo de células T; Linfoma de Hodgkin; Linfoma de não-Hodgkin; Linfoma do Sistema Nervoso Central Primário; Macroglobulinemia de Waldenstrom; Histiocitoma Fibroso Maligno do Osso e Osteossarcoma; Meduloblastoma; Melanoma; Melanoma intraocular (olho); Carcinoma Celular de Merkel; Mesotelioma, Cancro do pescoço Escamoso Metastático com Primário Oculto; Cancro da Boca; Sindrome de Neoplasia 153 ΡΕ2496236
Endócrina Múltipla (Infância); Mieloma Múltiplo/Neoplasia de Células do Plasma; Micoses Fungóides; Síndromes de Mielodisplasia; Doenças Mielodisplásicas /Mielo- prolife-rativas; Leucemia Mielóide Crónica; Leucemia Mielóide Aguda no Adulto; Leucemia Mielóide Aguda na Infância; Mieloma Múltiplo; Patologias Mieloproliferativas Crónicas; Cancro da Cavidade Nasal e dos Seio Paranasal, Cancro de Nasofaringe; Neuroblastoma; Cancro do Pulmão das Células Não-pequenas; Cancro Oral, Cancro de Cavidade Oral; Cancro de orofaringe, Osteossarcoma e Fibrohistiocitoma Maligno do Osso; Cancro do Ovário, Cancro Epitelial do Ovário, Tumor de Células Germinativas do Ovário; Tumor Potencial Maligno Baixo Ovário; Cancro do Pâncreas, Cancro Pancreático, Tumores de Células das Ilhotas; Papilomatose; Cancro da Para-tireoide, Cancro Peniano, Cancro da Faringe; Feocromocito-ma; Tumores do Parênquima Pineal de Diferenciação Intermediária; Pineoblastoma e Tumores Neuroectodérmicos Primitivos Supratentoriais; Tumor Pituitário; Neoplasia Celular do Plasma/Mieloma Múltiplo; Blastoma pleuropulmonar; Lin-foma do Sistema Nervoso Central Primário; Cancro de Próstata; Cancro Retal; Cancro Celular Renal (Rim); Cancro de Células Transicionais Renais da Pélvis e do Uréter; Carcinoma do Trato Respiratório Envolvendo o Gene NUT no Cromossoma 15; Retinoblastoma; Rabdomiossarcoma, Cancro da Glândula Salivar; Sarcoma, Tumores da Família de Ewing; Sarcoma de Kaposi; Sarcoma de Tecidos Moles; Sarcoma Uterino; Síndrome de Sezary; Cancro de Pele (Não Melanoma); Cancro de Pele (Melanoma), Carcinoma de Pele, Celular de Merkel; Cancro do Pulmão de Células Pequenas, Cancro do 154 ΡΕ2496236
Intestino Delgado; Sarcoma dos Tecidos Moles; Carcinoma de Célula Escamosa; Cancro do Pescoço escamosas com Primário Oculto, Metastático; Cancro de Estômago (Gástrico); Tumores Neuroectodérmicos Primitivos Supratentoriais; Linfoma de Célula T, Cutâneo; Cancro Testicular, Cancro da Garganta; Timoma e Carcinoma Timico, Cancro da Tiróide; Cancro da Célula Transitional da Pélvis Renal e do Uréter; Tumor Trofoblástico Gestacional; Cancro Uretral, Cancro Uterino, Endométrico; Sarcoma Uterino; Cancro Vaginal; Cancro Vulvar; Macroglobulinemia de Waldenstrom e Tumor de Wilms.
Além disso são agui revelados métodos para tratar o cancro num ser humano ou num mamífero, compreendendo coadministrar a um ser humano ou a um mamífero, juntamente com um ou mais agente quimioterapêutico ou composto quimioterapêutico, um ou mais dos inibidores de HIF-la prolil hidroxilase revelados. São também aqui revelados métodos para tratar um ser humano ou um mamífero diagnosticado com cancro, através da coadministração a um ser humano ou a um mamífero, juntamente com um ou mais agente quimioterapêutico ou composto quimioterapêutico de um ou mais dos inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase revelados.
Um "agente quimioterapêutico" ou "composto quimioterapêutico" é um composto químico útil no tratamento do cancro. Os agentes quimioterapêuticos de cancro que podem ser utilizados em combinação com os inibidores de HIF-la 155 ΡΕ2496236 revelados incluem, mas não estão limitados a, inibidores da mitose (alcaloides da vinca). Estes incluem vincristina, vinblastina, vindesina e Navelbine™ (vinorelbina,5'-noranidroblastina) . Ainda noutras formas de realização, os agentes quimioterapêuticos do cancro incluem inibidores da topoisomerase I, tais como os compostos de camptotecina. Tal como utilizado aqui, os "compostos de camptotecina" incluem Camptosar™ (irinotecano HCl), Hycamtin™ (topote-cano HCl) e outros compostos derivados de camptotecina e os seus análogos. Outra categoria de agentes quimioterapêuticos de cancro que pode ser utilizada nos métodos e composições aqui revelados são os derivados de podofil-otoxina, tais como etoposida, teniposida e mitopodozide. A presente revelação abrange adicionalmente outros agentes quimioterapêuticos do cancro conhecidos como agentes alqui-lantes, que alquilam o material genético em células tumo-rais. Estes incluem sem limitação cisplatina, ciclofos-famida, mostarda de azoto, tiofosforamida de trimetileno, carmustina, busulfano, clorambucilo, belustina, mostarda de uracilo, clomafazina, e dacarbazina. A revelação engloba antimetabolitos como agentes quimioterapêuticos. Exemplos destes tipos de agentes incluem arabinósido de citosina, fluorouracilo, metotrexato, mercaptopurina, azatioprima, e procarbazina. Uma categoria adicional de agentes quimioterapêuticos de cancro que pode ser utilizada nos métodos e composições aqui revelados inclui antibióticos. Os exemplos incluem sem limitação doxorrubicina, bleomicina, dacti-nomicina, daunorubicina, mitramicina, mitomicina, mitomi-cina C, e daunomicina. Existem numerosas formulações lipos- 156 ΡΕ2496236 sómicas comercialmente disponíveis para estes compostos. A presente revelação abrange adicionalmente outros agentes quimioterapêuticos do cancro, incluindo sem limitação anticorpos anti-tumorais, dacarbazina, azacitidina, amsa-crina, melfalano, ifosfamida e mitoxantrona.
Os inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase aqui revelados podem ser administrados em combinação com outros agentes anti-tumorais, incluindo os agentes citotóxicos/ antineoplásicos e agentes anti-angiogénicos. Os agentes citotóxicos/antineoplásicos são definidos como agentes que atacam e matam células cancerosas. Alguns agentes citotóxicos/antineoplásicos, que alquilam o material genético em células tumorais, e.g., cisplatina, ciclofosfamida, mostarda de azoto, tiofosforamida de trimetileno, carmustina, busulfano, clorambucilo, belustina, mostarda de uracilo, clomafazina, e dacarbazina.
Outros agentes citotóxicos/antineoplásicos são anti-metabolitos para as células tumorais, e.g., citosina-arabinósido, fluorouracilo, metotrexato, mercaptopuirina, azatioprima, e procarbazina. Outros agentes citotóxicos/ antineoplásicos são antibióticos, e.g., doxorrubicina, ble-omicina, dactinomicina, daunorubicina, mitramicina, mitomi-cina, mitomicina C, e daunomicina. Existem numerosas formulações lipossómicas comercialmente disponíveis para estes compostos. Ainda outros agentes citotóxicos/antineoplásicos são inibidores mitóticos (alcaloides vinca). Estes incluem vincristina, vinblastina e etopósido. As miscelâneas de agentes citotóxicos/antineoplásicos diversos incluem taxol 157 ΡΕ2496236 e os seus derivados, a L-asparaginase, anticorpos anti-tumorais, dacarbazina, azacitidina, amsacrina, melfalano, VM-26, ifosfamida, mitoxantrona, e vindesina.
Os agentes anti-angiogénicos são bem conhecidos daqueles peritos na técnica. Os agentes anti-angiogénicos adequados para utilizar nos métodos e composições revelados incluem anticorpos anti-VEGF, incluindo anticorpos quiméricos e humanizados, aptâmeros anti-VEGF e oligonucleótidos anti-sentido. Outros inibidores da angiogénese conhecidos incluem angiostatina, endostatina, interferões, interleu-cina 1 (incluindo α e β), interleucina 12, o ácido retinóico, e inibidores de tecido de metaloproteinase-1 e -2. (TIMP-1 e -2). As moléculas pequenas, incluindo as topoisomerases tais como razoxano, um inibidor da topo-isomerase II com atividade anti-angiogénica, podem também ser usadas.
Outros agentes anti-cancro que podem ser utilizados em combinação com os inibidores de HIF-Ια revelados incluem, mas não estão limitados a: acivicina; aclarubi-cina; cloridrato de acodazole; acronina; adozelesina; al-desleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametan-trona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antrami-cina; asparaginase; asperlina; azacitidina; azetepa; azoto-micina; batimastat; benzodepa; bicalutamide; cloridrato de bisantreno; dimesilato de bisnafide; bizelesina, sulfato de bleomicina; brequinar de sódio; bropirimina; bussulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimero; carbo- 158 ΡΕ2496236 platina; carmustina; cloridrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucila; cirolemicina; cisplatina; cladri-bina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina; dactinomicina; cloridrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de deza-guanina, diaziquona, docetaxel, doxorrubicina, cloridrato de doxorrubicina, droloxifeno, citrato de droloxifeno, pro-pionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato, cloridrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpro-mato; epipropidina; cloridrato de epirubicina; erbulozole, cloridrato de esorubicina, estramustina, fosfato sódico de estramustina; etanidazole, etoposideo; fosfato de etopó-sido; etoprina; cloridrato de fadrozole; fazarabina; fen-retinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluoro-uracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina de sódio; gemcitabina; cloridrato de gemcitabina; hidroxiureia; cloridrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; inter-leucina II (incluindo interleucina II recombinante, ou rIL2), interferão alfa-2a, interferão alfa-2b, interferão alfa-nl; interferão alfa-n3, interferão beta-I a; interferão gama-I b, iproplatina, cloridrato de irinotecano, acetato de lanreotida, letrozole, acetato de leuprolide; cloridrato de liarozole, lometrexol de sódio; lomustina, cloridrato de losoxantrona, masoprocol, maitansina, cloridrato de mecloretamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol, melfalano, menogarilo; mercaptopurina, meto-trexato, metotrexato de sódio; metoprina; meturedepa; mi-tindomide; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mito-malcina; mitomicina; mitosper; mitotano; cloridrato de 159 ΡΕ2496236 mitoxantrona, ácido micofenóico, nocodazol, nogalamicina, ormaplatina, oxisurano, paclitaxel, pegaspargase; peliomi-cina; pentamustina, sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; pipossulfano; cloridrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero de sódio, porfiromicina, prednimustina, cloridrato de procarbazina, puromicina, cloridrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogleti-mida; safingol, cloridrato de safingol, semustina; sim-trazeno; sparfosato de sódio; esparsomicina; cloridrato de espirogermânio; espiromustina, espiroplatina, estreptoni-grina, estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan de sódio; tegafur; cloridrato de teloxantrona; temoporfina, teniposido, teroxirona, testolactona, tiamiprina, tio-guanina, tiotepa, tiazofurina; tirapazamina, citrato de toremifeno, acetato de trestolone; fosfato de triciribina, trimetrexato, trimetrexato de glucuronato, triptorelina, cloridrato de tubulozole, mostarda de uracilo, uredepa, vapreotida, verteporfina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleuro-sina; tartarato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina, sulfato de vinzolidina; vorozole, zeniplatina, zinostatina, cloridrato de zorubicina. Outros fármacos anti-cancro incluem, mas não estão limitados a: 20-epi-l, 25 di-hidro-xivitamina D3,5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina, aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifos-tina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagre-lida; anastrozol; andrografolida; inibidores de angiogé- 160 ΡΕ2496236 nese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteina-1 morfogenética anti-dorsalização; antiandrógeno, carcinoma da próstata; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleot-ídeos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de apoptose, reguladores de apoptose, ácido apuri-nico; ara-CDP-DL-PTBA, arginina desaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1, axinastatina 2, axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III, balanol, batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B, ácido betu-línico, inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; sulfoximina butionina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canáripox IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazole; carboxiamidotriazole CaRest M3; CARN 700; inibidor de derivado de cartilagem; carzelesina; inibidores da caserna quinase (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina, cladribina, análogos de clomifeno; clotrimazol; collismicina A; collismicina B, combretastatina A4; combretastatina analógica; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; fator citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; desidro-didemnina B, deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dex-verapamil; diaziquona, didemnina B, didox; dietilnoresper- 161 ΡΕ2496236 mina; hidro-5-azacitidina; di-hidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirrubicina; epristeride; estramustina analógica; agonistas de estrogénio; antagonistas de estrogénio; etanidazole; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozole; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finaste-rida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorunicina; forfenimex, formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio, nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores da gelati-nase; gemcitabina; inibidores da glutationa; hepsulfame; heregulina; bisacetamida de hexametileno; ácido ibandro-nato; hipericina; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; pépti-dos imunoestimulantes; inibidor do receptor de factor-1 de crescimento tipo insulina; agonistas de interferão; inter-ferões, interleucinas; iobenguano; iododoxorubicina; ipome-anol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazole; iso-homo-halicondrina B; itasetron; jasplaquinolida; ca-halalida F, triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; leno-grastim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozole, fator inibidor de leucemia, interferão de leucócito alfa; leuprolide + estrogénio + progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozole; análogo de poliamina linear; péptido dissacárido lipofilico, compostos de platina lipofilicos; lissoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurto- 162 ΡΕ2496236 tecano, texafirina de lutécio; lisofilina; péptidos líti-cos; maitansina; mannostatina A; marimastate; masoprocol; maspina; inibidores de matrilisina; inibidores de metalo-proteinase de matriz; menogaril; merbarone; meterelina; metioninase; metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristone; miltefosina; mirimostim; RNA de dupla cadeia sem correspondência; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; fator de crescimento-saporina de fibroblastos de mitotoxina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal, gonadotrofina coriónica humana; lípido A + parede celular de miobacteria sk; mopidamol; inibidor do gene de resistência múltipla a fármaco; terapia baseada em 1- supressor de tumor múltipla; agente anticancerigeno mostarda; micaperóxido B; extrato de parede celular de micobactérias; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-substituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstima; neda-platina; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrulina, 06-benzil-guanina; octreotida; oquicenona; oligonucleótidos; onapris-tona, ondansetron; ondansetron; oracina; indutor de cito-cina oral, ormaplatina; osaterona, oxaliplatina; oxauno-micina; paclitaxel; análogos de paclitaxel, derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina, ácido pamidróni-co; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pe-gaspargase; peldesine; pentosano polissulfato de sódio; pentostatina; pentrozole; perflubron; perfosfamida; álcool perílico; fenazinomicina; fenilacetato; inibidores de fos- 163 ΡΕ2496236 fatase; picibanilo; cloridrato de pilocarpina; pira-rubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inibidor de ativador de plasminogénio, complexo de platina, compostos de platina, complexo de platina-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prosta-glandina J2, inibidores de proteassoma; modulador imunitário à base de proteína A; inibidor de proteína quinase C, inibidores de proteína quinase C, microalgal; inibidores da proteína tirosina fosfatase, inibidores da purina nucle-osídeo fosforilase, purpurinas; pirazoloacridina; polioxi-etileno de hemoglobina piridoxilada conjugada; antagonistas raf; raltitrexedo, ramosetrona, inibidores ras farnesil proteína transferase, inibidores ras; inibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilados; etidronato de rénio Re 186; rizoxina; ribozimas; RII retinamida; rogletimida; ro-hituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; Sdi 1 miméticos; semustina; inibidor do derivado de senescência 1; oligonucleotídeos de sentido, inibidores de transdução de sinais, moduladores de transdução de sinal; proteína de ligação ao antígeno de cadeia única; sizo-firano; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação a somatomedina; soner-mina, ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; inibidor de células-tronco, inibidores da divisão de células-tronco; estipiamida; inibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista do péptido intestinal vasoativo superactivo; suradista; suramina; suainsonina; glicosaminoglicanos 164 ΡΕ2496236 sintéticos; talimustina; metiodeto de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan de sódio; tegafur; telurapirilio, inibidores de telomerase; temoporfina; temozolomida; teniposido; tetraclorodecaoxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; trombopoietina mimética; timalfasina; agonista do recetor de timopoietina; timotrinano; hormonas estimulantes da tireoide; etil etiopurpurina de estanho; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentina; toremifeno; fator de células-tronco totipotentes, inibidores da tradução; tretinoina; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrona; turosterida; inibidores da tirosina quinase; tirfostinas; inibidores da UBC; ubenimex; fator inibidor do crescimento derivado do seio urogenital; antagonistas do recetor de uroquinase; vapreotide; variolin B, sistema de vetor, a terapia gênica eritrócitos; velaresol, veramina; Verdinas; verteporfina; vinorelbinã; vinxaltine; vitaxin; vorozole; zanoterone; zeniplatina; zilascorbe e zinostatina estimalamer. Numa concretização, o fármaco anti-cancro é o 5-fluorouracilo, taxol, ou leucovorina. Métodos relacionados com o tratamento de estados que envolvem micro-organismos É revelado um método para tratamento profiláctico de um ser humano ou um mamifero contra a infecção por um micro-organismo, compreendendo a administração a um humano ou a um mamifero de uma quantidade eficaz de um ou mais dos inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase revelados. 165 ΡΕ2496236
Além disso é revelado um método para diminuir a virulência de um micro-organismo quando um ser humano ou de um mamífero é infetado com um microrganismo, compreendendo a administração a um humano ou a um mamífero de uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores de HIF-Ια de prolil hidroxilase revelados.
No entanto, ainda é revelado um método para o tratamento de uma infecção num ser humano ou mamífero causada por um micro-organismo, compreendendo a administração a um ser humano ou mamífero de uma quantidade eficaz de um ou mais dos revelados inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase.
Além disso ainda é revelado um método para tratar um humano ou um mamífero diagnosticado com uma infecção causada por um micro-organismo, compreendendo a administração a um humano ou um mamífero de uma quantidade eficaz de um ou mais dos inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase revelados.
Também é revelado um método para a prevenção da transmissão de uma doença causada por um microrganismo a partir de um ser humano ou um mamífero para um humano ou mamífero, compreendendo a administração a um humano ou um mamífero de uma quantidade eficaz de um ou mais dos revelados inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase. 166 ΡΕ2496236
Ainda é adicionalmente revelado um método para a prevenção da infecção de um ser humano ou de um mamifero durante um procedimento cirúrgico, que compreende a administração a um humano ou um mamifero de uma quantidade eficaz de um ou mais dos inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase revelados. 0 micro-organismo pode ser qualquer microrganismo benigno ou virulento, por exemplo, bactérias, virus, leveduras, fungos ou parasitas. A seguir, são exemplos não-limitação de micro-organismos que podem ser afetados pelos inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase revelados. Pelo termo "afectado", significa, a virulência do micro-organismo é reduzida, diminuida ou eliminada. A causa da redução, diminuição ou eliminação da virulência pode ser a partir da estabilização do HIF-1 e/ou do aumento do nivel de fagocitose, devido à administração de um ou mais dos inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase revelados.
Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemo-lyticus, Aeromonas hydrophilia, Agrobacterium tumefaciens, Bacillus anthracis, Bacillus halodurans, Bacillus subtilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovalus, grupo de homologia Bacteroides 3452A, Bacteroides splanchnicus, Bacteroides theta-iotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Bordetella bronchiseptica, Bordetella parapertussis, Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi, Branhamella catarrhaiis, Brucella melitensis, Burkholderia cepacia, Burkholderia pseudomallei, Campylobacter coli, 167 ΡΕ2496236
Campylobacterfetus, Campylobacter jejuni, Caulobacter crescentus, Citrobacter freundii, Clostridium difficile, Clostridium perftingens, Corynebacterium diphtheriae, Cory-nebacterium glutamicum, Corynebacterium ulcerans, Edwar-dsiella tarda, Enterobacter aerogenes, Erwinia chrysan-themi, Enterobacter cloacae, Enterococcus faecalis, Entero-coccus faecium, Escherichia coli, Francisella tularensis, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus influenzae, Haemophilus parahae-molyticus, Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Kluyvera cryocrescens, Legionella pneumophila, Listeria innocua, Histeria monocytogenes, Listeria welshimeri, Methanosarcina acetivorans, Methanosarcina mazei, Morganella morganii, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobac-terium leprae, Mycobacterium tuberculosas, Mesorhizobium loti, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella haemolytica, Pasteurella multocida, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas acidovo-rans, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas putida, Ralstonia solanacearum, Salmonella enterica subsp. enteridtidis, Salmonella entérica subsp. paratyphi, Salmonella enterica subsp. typhimurium, Salmonella enterica subsp. typhi, Serratia marcescens, Shigella dysenteriae, Shigella flex-neri, Shigella sonnei, Sinorhizobium meliloti, Staphylococcus aureus, Streptococcus criceti, Staphylo-coccus epidemmidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylo- 168 ΡΕ2496236 coccus hominis, Staphylococcus hyicus, Staphylococcus intermedius, Stenotrophomonas maltophilia, Staphylococcus saccharolyticus, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus sclurl, Streptomyces avermltilis, Streptomyces coelicolor, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneu-moniae, Streptococcus pyogenes Sulfobalblobus soffiatari-cus, Thermotoga marítima, Vibrio cholerae, Vibrio para-haemolyticus, Vogesella índigo fera, Xanthomonas axonopodis, Xanthomonas campestris, Yersinia enterocolitica, Yersinia intermédia, Yersinia pestis, e Yersinia pseudotuberculosis. Métodos Relativos à Vacinação ou Inoculação São aqui revelados métodos para aumentar a eficácia de uma vacina, compreendendo a coadministração a um humano ou mamífero de uma vacina em combinação com um ou mais inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase.
Exemplos não limitativos de vacinas são aqueles para estimular os anticorpos contra hepatite, gripe, sarampo, rubéola, tétano, poliomielite, raiva, e semelhantes.
Portanto, os métodos revelados incluem administrar, ou no caso de contactar com células in vitro, in vivo ou ex vivo, o um ou mais inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase e quaisquer compostos coadministrados por via tópica, bucal, oral, intradérmica, subcutânea, por via mucosa no olho, vagina, recto, e nariz, por via intravenosa e por via intramuscular. ΡΕ2496236 169
PROCEDIMENTOS
Ensaio de atividade EGLN-1 A atividade da enzima EGLN-1 (ou EGLN-3) é determinada por espectrometria de massa (ionização de desabsorção de laser assistida por matriz, MS tempo de voo, MALDI-TOF MS. A EGLN-1 recombinante humana -179/426 é preparada como descrito acima e nos Dados Complementares. A EGLN-3 recombinante humana de comprimento total é preparada de uma forma semelhante, no entanto, é necessário utilizar a fusão de His-MBP-TVMV-EGLN-3 para o ensaio devido à instabilidade da proteina clivada. Para ambas as enzimas, o péptido de HIF-Ια correspondente aos residuos 556-574 é utilizado como substrato. A reação é conduzida num volume total de 50 μΕ, que contém TrisCl (5 mM, pH 7,5), ascorbato (120 μΜ) , 2-oxoglutarato (3,2 μΜ), HIF-la (8,6 μΜ), e albumina de soro bovino (0,01%) . A enzima, a quantidade predeterminada de hidroxilar 20% do substrato em 20 minutos, é adicionada para iniciar a reação. Quando são utilizados os inibidores, os compostos são preparados em dimetilsulfóxido numa concentração de ensaio final de 10 vezes. Após 20 minutos à temperatura ambiente, a reação é parada através da transferência de 10 μΕ de mistura reacional para 50 μΕ de uma solução de matriz de espectrometria de massa do ácido (a-ciano-4-hidroxicinâmico, 5 mg/mL em 50% de acetonitrilo/0,1% de TFA, 5 mM NH4PO4) . Dois microlitros da mistura são aplicados numa placa-alvo de MALDI-TOF MS para a análise com um Applied Biosystems 170 ΡΕ2496236 (Foster City, CA) 4700 Proteomics Analyzer MALDI-TOF MS equipado com um laser Nd:YAG (355 nm, 3 ns de pulso, 200 Hz de indice de repetição). O produto de péptido hidroxilado é identificado a partir do substrato através do ganho de 16 Da. Os dados definidos como percentagem de conversão do substrato em produto são analisados em GraphPad Prism 4 para calcular os valores de IC5o.
Ensaio de VEGF ELISA
As células HEK293 são semeadas em placas de 96 poços com revestidas com polilisina a 20000 células por poço em meio DMEM (10% de FBS, 1% de NEAA, 0,1% de glutamina). Após incubação durante a noite, as células são lavadas com 100 μΐι de Opti-MEM (Gibco, Carlsbad, CA) para remover o soro. O composto em DMSO é diluído em série (começando com 100 μΜ) em Opti-MEM e adicionado às células. O meio condicionado é analisado relativamente a VEGF com um kit (conjunto) de imunoensaio de VEGF humano Quantikine (R&D Systems, Minneapolis, MN) . As medições de densidade óptica a 450 nm são registadas utilizando o Spectra Max 250 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Os dados definidos como % da estimulação por DFO são utilizados para calcular os valores de EC50 com o suporte lógico GraphPad Prism 4 (San Diego, CA).
Estudo dos Membros Posteriores Isquémicos no Murganho
Todo o trabalho animal é conduzido de acordo com o Guide for the Care and Use of Laboratory Animais 171 ΡΕ2496236 (National Academy of Sciences; Copyright© 1996). Nestas experiências foram utilizados murganhos C57B1/6 machos de 9-10 semanas de idade a partir de Charles River Laboratory (Portage, MI) . Os murganhos são doseados oralmente com veiculo (regulador de pH de carbonato aquoso 50 mM, pH 9,0) ou com o composto a ser testado em veiculo a 50 mg/kg ou 100 mg/kg. Os animais são dosados três vezes: dia 1 às 8 h da manhã e 5 h da tarde, e no dia 2, às 8 da manhã. Uma hora após a primeira dose, é realizada a ligação arterial unilateral sob anestesia com isoflurano. A artéria femoral é ligada proximal à origem da artéria popliteal. O membro contralateral passa por um procedimento cirúrgico de simulação. A ligação é realizada de uma forma alternada entre as patas traseiras direita e esquerda. Duas horas após o doseamento das 8 da manhã no dia 2, o sangue é obtido por punção ventricular enquanto os murganhos são anestesiados com isoflurano. As amostras de soro para análise de EPO são obtidas utilizando tubos de separação de soro coagulado em gel. O coração, o figado e os músculos gastrocnémios são recolhidos, congelados instantaneamente em azoto liquido e armazenadas em -80°C até à sua utilização.
Ensaio de EPO de Soro de Murganho O EPO de soro de murganho é detectado utilizando um kit (conjunto) Mouse Quantikine Erithropoietin ELISA de R&D Systems de acordo com as instruções do fabricante. 172 ΡΕ2496236
Análise de Western Blot de HIF em Tecido de Murganho
Os tecidos de ratos armazenados a -80 °C são pulverizados com almofariz e pilão refrigerados com azoto liquido. Os extractos nucleares são preparados utilizando um kit (conjunto) de NE-PER (Pierce Biotechnology). Para a imunoprecipitação, o extracto nuclear é adicionado ao anticorpo monoclonal para HIF-Ια (Novus, Littleton, CO), a uma proporção de anticorpo para o tecido de 200:1. A suspensão foi incubada num tubo de microcentrifuga cónico durante 4 horas a 4 °C. Os grânulos de agarose acoplados a proteina A /G (40 μ]1 de uma suspensão a 50%) são então adicionados ao tubo. Após revolver durante a noite a 4 °C, as esferas são lavadas 3 vezes com solução salina regulada com fosfato arrefecido em gelo. As esferas são então preparadas para SDS-PAGE com 40 μ]1 de tampão de pH de amostra de Laemmli. As proteínas separadas em SDS-PAGE são transferidas sobre folhas de nitrocelulose com o sistema XCell-II Blot Module (Invitrogen, Carlsbad, CA). As manchas são bloqueadas com BSA a 5% antes da incubação com um anticorpo de coelho de HIF-Ια a uma diluição de 1: 100 (Novus). As manchas foram então lavadas com solução salina tamponada com Tris/tampão Tween-20 e incubadas com anticorpo secundário anti-coelho de cabra conjugado com peroxidase de rábano (Pierce, Rockford, IL). As manchas são desenvolvidas com o reagente ECL (Amersham, Piscataway, NJ) . As imagens das manchas são capturadas com um digitalizador Epson Expression 1600. 173 ΡΕ2496236 A tabela VIII abaixo providencia exemplos não limitativos da resposta in vivo para os compostos de acordo com a presente revelação, por exemplo, inibição de HIFPH2 (EGLN1) e estimulação de VEGF.
TABELA VIII
No. Composto HIFPH2 ICso(MM) VEGF ICso(MM) C17 /=/- \—t HN—/ )-CH, l-benzil-3-hidroxi-4-[(4-metoxiciclo-hexilamino)metil]piridin-2(IV)-ona 11 27,4 C35 /---N / \ /^\ #—\ HN—^ / )' O OH l-benzil-3-hidroxi-4-{[3-(lV-imidazol-1-il)propilamino]metil}piridin-2(IV)-ona 12 42,5 C14 J)—\ CK> /«ee«í Jk**\ HN'*'*'*£ iJ 0 m r\ l-benzil-3-hidroxi-4-[(1-feniletilamino)metil]piridin-2(IV) -ona 12 20,6 B5 /swsy HjCQ /¾55¾ Ν'-'Λ o ° m o (R)-l-benzil-3-hidroxi-4-{[(2-(metoximetil)pirrolidin-l-il]metil}piridin-2(IV)-ona 9 53 C33 /—N \ /sssssdf \J o OH l-benzil-3-hidroxi-4-{[2-(metiltio)etilamino]metil}piridin-2(IV)- ona 16 53 174 ΡΕ2496236 (continuação)
No. Composto HIFPH2 ICso(MM) VEGF ICso(MM) B14 Ci l-benzil-3-hidroxi-4-{[4-(6-cloropiridazin-3-il)piperazin-1-il]metil}piridin-2(IA) -ona 11 78 C19 Α’Οΐ-Π \J ° OÍÍ /"í 3-[(l-benzil-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il)metilamino]azepan-2-ona 12 62,9 B9 .........\ yssss\ Y> 0 íM0 l-benzil-3-hidroxi-4-[(4-benzilpiperazin-l-il)metil}piridin-2(1H)-ona 17 12,6 AI 8 ΓΑ HvCO / N }-γ oKo 1-(2-metoxibenzil)-3-hidroxi-4-(azepan-1-ilmetil)piridin-2(1H)-ona 18 29,2 D10 0 oMb» Q íf*C N“v O 1-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-hidroxi-4-(1,4'-bipiperidin-1'-ilmetil)piridin-2-(1H)-ona 4,4 27 175 ΡΕ2496236 (continuação)
No. Composto HIFPH2 ICso(MM) VEGF ICso(MM) D14 0 íi>C \—Ν' * # * \ N 1-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-hidroxi-4-{[(4-(6-cloropiridazin-3-il)piperazin-l-il]metil}piridin-2-(1H)-ona 12 19 Cl / V / w-, y) ° 0H r\ £$ \s5KV 1 (4-clorobenzil)-3-hidroxi-4-[(4-benzilamino)metil]piridin-2 (1/í) -ona 12 42 A41 /****% s—H v /^\ y~\_ /~\ yj 0 y,:iw Cl ^—CKXCH,):; 4-{[1-(4-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de terc-butilo 14 16,6 E33 «4··/0>··λ HjC ácido 2-{[(3-hidroxi-2-oxo-l-tosil-l,2-di-hidropiridin-4-il)metil](metil)amino]acético 21 2,1 F3 OH Js-O 1 (- (4-clorobenzil) -3-hidroxipiridin-2 (lfí) - ona 1,2 7,4 176 ΡΕ2496236 (continuação)
0 composto F2 foi testado adicionalmente no ensaio de EPO no soro do murganho descrito anteriormente e verificou-se que teria uma EPO CE50 = 14 μΜ.
Atividade de Neutrófilos Alimentada
Um aspecto da revelação relaciona-se com a atividade de neutrófilos aumentada e a vida útil de neutrófilos aumentada que os compostos revelados podem proporcionar. 0 que se segue providencia exemplos e métodos de fagocitose aumentada pelos compostos revelados. Nos exemplos adiante, a estirpe de célula de Newman Staphylococcus aureus é ATCC # 25904 e a estirpe de Staphylococcus aureus resistente à meticilina é ATCC # 33591, e a linha de células U937 é ATCC # CRL-1593.2. As células HaCaT foram geradas pelo processo de Boukamp P et al., "Normal keratinization in a spontaneously immortalized aneuploid human keratinocyte cell line". J Cell Biol. (1988) Mar: 106 (3):761-71.
S. aureus (ATCC
Para os ensaios bacterianos 177 ΡΕ2496236 33591) podem ser cultivada em caldo Todd-Hewitt (THB) à fase logarítmica (OD6oo de 0,4 ou de 5 x 107 cfu/mL) e, em seguida, sedimentada, lavada e ressuspensa em meio de cultura de tecido PBS ou RPMI 1640 à concentração desejada. O sangue venoso de voluntários saudáveis pode ser usado para o sangue total e o isolamento de neutrófilos. Os neutrófilos podem ser purificados utilizando o Kit PolyMorphPrep (Axis Shield) de acordo com as instruções do fabricante. A linha de células monocíticas humanas U937 pode ser propagada em meio RPMI 1640 mais soro bovino fetal a 10%, 1 mmol/L de NaPyr, 10 mmol/L de HEPES, e glicose. O sangue completo ou as células fagocíticas podem ser pré-incubados com mimosina (Sigma-Aldrich) (0-500 jjmol/L) durante 2-4 horas e depois desafiados com S. aureus (quer 105 cfu em 100 μ]1 adicionados a 300 μ]1 do sangue total ou a uma MOI de 1 bactéria/célula para fagócitos isolados) . As alíquotas são então semeadas em agar THB após 30 (sangue total e neutrófilos) ou 60 (monócitos U937) min para enumeração de unidades formadoras de colónias de S. aureus sobreviventes. EXEMPLO 5
Os neutrófilos humanos isolados foram pré-incu-bados durante 1 hora a 37 °C, com um controle que consiste em dimetilsulfóxido (DMSO) , 50 μΜ e 200 μΜ de um composto revelado na Tabela VIII. Os Staphylococcus aureus (estirpe de Newman) foram então adicionados aos neutrófilos a uma MOI de aproximadamente 0,1 (uma bactéria para cada 10 178 ΡΕ2496236 neutrófilos) . As amostras foram recolhidas aos 60 e 90 minutos em que os neutrófilos foram sujeitos a lise com água, e o total de bactérias remanescentes foi enumerado em placas de agar com caldo de Todd-Hewitt (THB). A Figura 2 representa a eficácia de um composto revelado na Tabela VIII para providenciar a morte aumentada de S. aureus (estirpe de Newman) em concentrações de 50 μΜ e 200 μΜ versus controlo. Como pode ser visto na Figura 2, aos 90 minutos após a infecção, aproximadamente metade da colónia formando unidades estão ausentes em uma concentração de 200 μΜ. EXEMPLO 6 Células da linha celular de monócitos humanos U937 foram pré-incubadas durante 2 horas a 37 °C sob uma atmosfera de 5% de CCg com um controle que consiste em DMSO e 10 μΜ de um composto descrito na Tabela VIII. Staphylococcus aureus (estirpe de Newman virulenta) foi então adicionado às células a uma MOI de aproximadamente 1 (1 bactéria por cada célula). São retiradas amostras a 30, 60, 90 e 120 minutos após a infecção. As células U937 foram sujeitas a lise com Triton™, e a quantidade de bactérias remanescentes foi enumerada em placas de agar THB.
Como representado na Figura 3, um composto ini-bidor de 4-prolil hidroxilase descrito na Tabela VIII é eficaz na aniquilação de S. aureus em comparação com um 179 ΡΕ2496236 controlo (DMSO). Aos 120 minutos, um composto revelado na Tabela VIII produz 84% de morte da estirpe de Newman de S. aureus quando os monócitos são tratados com 10 μΜ de um composto revelado no Tabela VIII, mostrando assim fagocitose aumentada devido à duração prolongada da vida dos neutrófilos. EXEMPLO 7
Duas amostras de células da linha celular de monócitos humanos U937 foram pré-tratadas com 10 μΜ de um composto revelado na Tabela VIII. Uma amostra foi pré-incubada durante 1 hora e a outra amostra pré-incubada durante 2 horas, ambas a 37 °C sob uma atmosfera de 5% de CO2 · A S. aureus (estirpe de Newman virulenta) foi então adicionada às células a um MOI de aproximadamente 1-2 (1-2 bactérias para cada célula). Foram removidas alíquotas de células a partir de cada amostra a 30, 60, 90 e 120 minutos após a infecção , as células U937 foram imediatamente sujeitas a lise com Triton™ e 0 total de bactérias remanescentes foi enumerado em placas de agar THB.
Como representado na Figura 4, as células de monócitos U937 pré-tratadas com 10 μΜ de um composto descrito na Tabela VIII durante 1 hora (barras pretas) quase não tiveram unidades formadoras de colónia presentes 120 minutos após a infecção, ao passo que as células pré-tratadas duas horas antes da infecção tiveram aproximadamente 15% de unidades formadoras de colónias presentes 180 ΡΕ2496236 em comparação com células que não foram tratadas. Além disso, a Figura 4 indica que dentro de 1 hora após as células de monócitos U937 foram expostas a S. aureus (estirpe de Newman), o número de unidades formadoras de colónias presentes foi significativamente reduzido em relação às células que não receberam o inibidor HIF-la. EXEMPLO 8
Duas amostras de células da linha celular de monócitos humanos U937 foram pré-tratadas com 10 μΜ de um composto revelado na Tabela VIII a 1 a 37 °C sob uma atmosfera de 5% de CO2. S. aureus (estirpe de Newman) foi adicionada a uma amostra e à outra adicionou-se S. aureus resistente a meticilina (MRSA). Ambas as bactérias foram adicionadas a uma MOI de aproximadamente 2-3 (2-3 bactérias para cada 1 célula). Foram removidas aliquotas de células a partir de cada amostra a 30, 60, 90 e 120 minutos após a infecção. As células U937 foram imediatamente sujeitas a lise com Triton™ e o total das bactérias remanescentes foi enumerado em placas de agar THB.
Como representado na Figura 5, aos 120 minutos após a infecção, as células infectadas por MRSA tinham apenas 25% da percentagem média de unidades formadoras de colónias presentes quando comparado com o controlo, como representado pelas barras pretas. Também representada na Figura 5, a 60 minutos após a infecção, a estirpe de Newman de S. aureus teve apenas cerca de 12% da percentagem média 181 ΡΕ2496236 de unidades formadoras de colónias presentes quando comparado com o controlo, e quase não houve unidades formadoras de colónias presentes a 120 minutos após a infecção, como se representa pelas barras tracejadas. EXEMPLO 9
Duas amostras de células da linha celular de monócitos humanos U937 tratadas com 10 μΜ de um composto revelado na Tabela VIII foram infectadas quer com S. aureus (estirpe de Newman) e S. aureus resistente à meticilina (MRSA). Ambas as bactérias foram adicionadas a uma MOI de aproximadamente 2-3 (2-3 bactérias para cada 1 célula).
Foram removidas aliquotas de células a partir de cada amostra a 30, 60, 90 e 120 minutos após a infecção. As células U937 foram imediatamente sujeitas a lise com Triton™ e o total das bactérias remanescentes foi enumerado em placas de agar THB.
Como representado na Figura 6, mesmo sem pré-tratamento com um composto descrito na Tabela VIII, a 60 minutos após a infecção, a estirpe de Newman de S. aureus tinha apenas 25% da percentagem média de unidades formadoras de colónias presentes quando comparado ao controlo tal como representado pelas barras negras. A estirpe de MRSA foi reduzida para menos do que aproximadamente 40% da percentagem média de unidades formadoras de colónias presentes quando comparado com o controlo como representado pelas barras tracejadas. 182 ΡΕ2496236 EXEMPLO 10
Três amostras de células da linha celular de monócitos humanos U937 foram tratadas com 100 μΜ de mimosina, 2 μg/mL de vancomicina ou 10 μΜ de um composto revelado na Tabela VIII. Cada amostra foi infectada quer com S. aureus (estirpe de Newman) ou S. aureus resistente à meticilina (MRSA). Ambas as bactérias foram adicionadas a uma MOI de aproximadamente 2-3 (2-3 bactérias para cada 1 célula). A 120 minutos após a infecção foram retirados aliquotas a partir de todas as seis amostras e as células U937 foram imediatamente sujeitas a lise com Triton™, e o total de bactérias remanescentes foi enumerado em placas de agar THB.
Como ilustrado na Figura 7, 10 μΜ de um composto descrito na Tabela VIII aumentou a morte de ambas estirpes bacterianas, i.e., S. aureus, Newman (barras tracejadas) ou MRSA (barras negras) em comparação com células tratadas com mimosina. Referindo-se às barras tracejadas que representam a estirpe de Newman, conforme melhor ilustrado na Figura 7, a amostra tratada com 10 μΜ de um composto descrito na Tabela VIII tinha uma percentagem média mais baixa de unidades formadoras de colónias presentes que as células tratadas com vancomicina. As células U937 infectadas com MRSA (barras pretas) tinham aproximadamente 40% das unidades formadoras de colónias presentes versus células não tratadas e menos de metade do número de doentes tratados com mimosina. 183 ΡΕ2496236 A Figura 8 representa a percentagem média de unidades formadoras de colónias presentes (estirpe de Newman) versus o controlo para as células de monócitos humanos (U937), a 30, 60, 90, e 120 minutos após a infecção, quando tratados com 10 μΜ de um composto revelado em Tabela VIII. As barras pretas representam o tratamento com um composto descrito na Tabela VIII começando no momento da infecção com S. aureus, as barras tracejadas representam células pré-tratadas com um composto revelado na Tabela VIII e as barras brancas representam as células pré-tratadas duas horas antes da infecção com S. aureus. A Figura 9 representa a percentagem média de unidades formadoras de colónias presente aos 120 minutos após infecção vs. DMSO (controlo) quando as células de HaCaT são pré-tratadas durante 1 hora, de acordo com os exemplos acima com 800 μΜ de mimosina, 10 μΜ de um composto descrito na Tabela VIII, ou 1 μρ/πΛ de vancomicina seguido por inoculação com S. aureus (estirpe de Newman, barras tracejadas) e S. aureus resistentes à meticilina (MRSA, barras pretas). A Figura 10 representa a percentagem média de unidades formadoras de colónias presentes a 30, 60, 90 e 120 minutos após a infecção para a estirpe de Newman de S. aureus (barras tracejadas) e MRSA (barras pretas) quando as células HaCaT são pré-tratadas durante 1 hora de acordo com os exemplos acima com 10 μΜ de um composto revelado na
Tabela VIII. 184 ΡΕ2496236 A Figura 11 ilustra a regulação ascendente da expressão de fosfoglicerato quinase (PGK) em fibroblastos embrionários de murino de tipo selvagem como resultado do tratamento com um composto descrito na Tabela VIII na dose de 1 μΜ (E) , 10 μΜ (F) , e 50 μΜ (G) vs. controlo de tipo selvagem (H) e a falta de regulação ascendente de expressão PGK em células bloqueadas para HIF-1 como resultado do tratamento com um composto revelado na Tabela VIII em dosagens de 1 μΜ (A) , 10 μΜ (B) , e 50 μΜ (C) , e controlo bloqueado para HIF-1 (D) . Ambos os tipos de células foram tratados durante 7 horas. A Figura 12 ilustra a regulação ascendente da expressão de fosfoglicerato quinase (PGK) em fibroblastos de embriões murinos de tipo selvagem como resultado de tratamento com um composto revelado na Tabela VIII, na dose de 1 μΜ (E), 10 μΜ (F), vs. controlo de tipo selvagem (G) e a falta de regulação ascendente de expressão PGK em células bloqueadas para HIF-1 como resultado de tratamento com um composto revelado na Tabela VIII, na dose de 1 μΜ (A), 10 μΜ (B), e 50 μΜ (C), e controlo bloqueado para HIF-1 (D). A Figura 13 ilustra a regulação ascendente da expressão de fosfoglicerato quinase (PGK) em fibroblastos de embriões murinos de tipo selvagem como resultado de tratamento com um composto revelado na Tabela VIII, na dose de 1 μΜ (E) , 10 μΜ (F) , e 50 μΜ (G) vs. controlo do tipo selvagem (H) e a falta de regulação ascendente de expressão PGK em células bloqueadas para HIF-1 como resultado do 185 ΡΕ2496236 tratamento com um composto revelado na Tabela VIII, na dose de 1 μΜ (A) , 10 μΜ (B) , e 50 μΜ (C) , e controlo bloqueado para HIF-1 (D). O Factor de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF) é dependente da presença de HIF-1 em células. A Figura 14 ilustra a regulação ascendente da expressão do factor de crescimento do endotélio vascular (VEGF) em fibroblastos de embriões murinos de tipo selvagem como resultado de tratamento com um composto revelado na Tabela VIII, na dose de 1 μΜ (E) , 10 μΜ (F) , e 50 μΜ (L) vs. o controlo (C) e a ausência de regulação ascendente da expressão do VEGF, em células bloqueadas para HIF-1 tratadas com um composto descrito na Tabela VIII em doses de 1 μΜ (A) , 10 μΜ (B) , e 50 μΜ (C) , e controlo bloqueado para HIF-1 (D) . Ambos os tipos de células foram tratados durante 7 horas. Como pode ser visto na Figura 14, o VEGF é aumentado quando administrado em doses de 10 μΜ (F) e 50 μΜ (G) . Em células bloqueadas para HIF-1, não há aumento na regulação ascendente de PGK quando as células bloqueadas para HIF-1 são doseadas em 1 μΜ (A) , 10 μΜ (B) , e 50 μΜ (C), quando comparado com o controlo de tipo selvagem (H) e controlo bloqueado para HIF-1 (D).
Cicatrização de Feridas EXEMPLO 11
Vinte e quatro (24) murganhos foram divididos em 186 ΡΕ2496236 três grupos. Os animais do grupo 2 foram administrados com inoculo bacteriano (estirpe de Newman de Staphylococcus aureus sensivel a antibiótico [ATCC # 25904]) por injeção subcutânea no dia 0 e receberam 10 μΜ de um composto descrito na Tabela VIII durante 6 dias com inicio às 2 horas após a infecção (dias 0-5). O grupo 1 recebeu injeções subcutâneas de DMSO. O grupo 3 serviu como um grupo de controlo e não recebeu qualquer tratamento. O tamanho da lesão foi monitorizado diariamente durante o estudo. Somente as feridas abertas foram consideradas lesões; os inchaços e manchas brancas sem uma ferida aberta não foram tomados em consideração para o tamanho da lesão. No dia 7, o tamanho final da lesão foi medido e os murganhos foram sacrificados para determinação da carga bacteriana na pele e no rim. No dia 7 após a infecção, os murganhos foram sacrificados após a medição do tamanho da final da lesão e o tecido da pele lesionada e ambos os rins foram recolhidos. A pele e os rins foram homogeneizados em solução salina tamponada com fosfato, diluídos em série, e semeados em placas de agar Todd-Hewitt para enumerar as unidades formadoras de colónias de bactérias. A Figura 15 mostra a redução significativa no tamanho das lesões cutâneas (feridas) para os animais do Grupo 1 (círculos a cheio (·) ) tratados com 10 μΜ de um composto revelado na Tabela VIII versus animais tratados com DMSO (quadrados a cheio () ) . Como representado na Figura 15, os murganhos foram infectados com estirpe de Newman de S. aureus, seguido por tratamento com 10 μΜ de um 187 ΡΕ2496236 composto revelado na Tabela VIII ou DMSO (controlo) às 2 horas após a infecção. Os dados mostram a redução estatisticamente significativa no tamanho das lesões cutâneas (feridas) para os animais tratados com um composto revelado na Tabela VIII (circulos a cheio (·) ) ou DMSO (quadrados a cheio ()). A Figura 16 mostra a redução significativa no tamanho das lesões cutâneas (feridas) para os animais do Grupo 1 (circulos a cheio (·) ) tratados com 10 μΜ de um composto revelado na Tabela VIII versus animais não tratados (triângulos a cheio (A) ) . Como representado na Figura 16, os murganhos foram infetados com estirpe de Newman de S. aureus, seguido por tratamento com 10 μΜ de um composto revelado na Tabela VIII, ou sem tratamento, às 2 horas após a infecção. Os dados mostram a redução do tamanho das lesões cutâneas (feridas) para os animais tratados com um composto revelado na Tabela VIII (circulos sólidos (·) ) ou não tratados (triângulos sólidos (A) ) . EXEMPLO 12
Vinte e quatro (24) murganhos foram divididos em três grupos. Os animais do grupo 2 foram administrados com inoculo bacteriano (estirpe de Newman de Staphylococcus aureus sensível a antibiótico [ATCC # 25904]) por injeção subcutânea no dia 0 e receberam 10 μΜ de um composto descrito na Tabela VIII durante 6 dias com início às 2 horas após a infecção (dias 0-5) . 0 grupo 1 recebeu ΡΕ2496236 injeções subcutâneas de DMSO. O grupo 3 serviu como um grupo de controlo e não recebeu qualquer tratamento. 0 tamanho da lesão foi monitorizado diariamente durante o estudo. Somente as feridas abertas foram consideradas lesões; os inchaços e manchas brancas sem uma ferida aberta não foram tomados em consideração para o tamanho da lesão. No dia 7 após a infecção, os murganhos foram sacrificados após a medição final do tamanho da lesão final e o tecido da pele lesionada e ambos os rins foram recolhidos. A pele e os rins foram homogeneizados em solução salina tamponada com fosfato, diluidos em série e semeados em placas de agar Todd-Hewitt para enumerar as unidades formadoras de colónias de bactérias. A Figura 17 é um histograma gráfico em que é revelado o número de unidades formadoras de colónias observadas por grama de tecido da pele. As linhas rectas indicam o valor médio para cada grupo. Os resultados para o grupo não tratado estão representados em (A) , os resultados para o grupo tratado com DMSO são representados em (B) e os resultados para o grupo tratado com 10 μΜ de um composto revelado na Tabela VIII são traçados em (C). A Figura 18 é uma representação gráfica das unidades formadoras de colónias de bactérias observadas encontradas nos rins dos animais. Os resultados para o grupo não tratado estão representados em (A), os resultados para o grupo tratado com DMSO são representados em (B) e os resultados para o grupo tratado com 10 μΜ de um composto 189 ΡΕ2496236 revelado na Tabela VIII são traçados em (C). Como pode ser visto a partir destes dados, a metade dos animais tratados com o inibidor da HIF-Ια prolil hidroxilase descrito na Tabela VIII não tinha bactérias no rim indicando que o composto revelado na Tabela VIII foi capaz de prevenir sistemicamente a propagação da infecção da ferida para o rim. EXEMPLO 13
Vinte (20) murganhos foram divididos em dois grupos. Os animais do Grupo 1 foram administrados com inoculo bacteriano (Streptococcus pyogenes NZ131 [estirpe M49]), por injeção subcutânea no Dia 0 e foram pré-tratados com um composto descrito na Tabela VIII uma vez por dia durante 4 dias, começando 2 horas antes da infecção (Dias 0-3). Um composto revelado na Tabela VIII foi formulado em ciclodextrano e diluido em água destilada antes da injeção subcutânea numa dose de 0,5 mg/kg. O tamanho da lesão foi monitorizado diariamente durante o estudo. Somente as feridas abertas foram consideradas lesões; inchaços e manchas brancas sem uma ferida aberta não foram tomados em consideração para o tamanho da lesão.
No dia 4 após a infecção, os murganhos foram sacrificados após a medição do tamanho de lesão final e o tecido da pele lesionada e ambos os rins foram recolhidos. A pele e os rins foram homogeneizados em solução salina tamponada com fosfato, diluídos em série, e semeados em 190 ΡΕ2496236 placas de agar Todd-Hewitt para enumerar as unidades formadoras de colónias de bactérias. A Figura 19 mostra os resultados do Exemplo 13, em que dois grupos de animais são tratados com
Streptococcus pyogenes NZ131 [estirpe M49]. Os dados mostram a redução do tamanho das lesões cutâneas (feridas) para os animais do Grupo 1 (triângulos a cheio (A)), tratados com 0,5 mg/kg de um composto revelado na Tabela VIII versus o animal tratado com o controlo de veiculo (ciclodextrano) (círculos a cheio (·) ) . A Figura 20 é um histograma gráfico que também mostra os resultados do Exemplo 12 em que o número de unidades formadoras de colónias para as lesões da pele observadas em animais tratados com veículo de controlo (ciclodextrano) são representados em (A) e os resultados para o grupo tratado com 0,5 mg/kg de um composto revelado na Tabela VIII são representados em (B).
KITS São também revelados kits (conjuntos) compreendendo os inibidores da HIF-Ια prolil hidroxilase que serão administrados a um ser humano, mamífero ou célula. Os kits (conjuntos) podem incluir uma ou mais doses unitárias embaladas de uma composição que compreende um ou mais de inibidores da HIF-Ια prolil hidroxilase que serão administrados a um ser humano, mamífero ou célula. As ampolas de dosagens unitárias ou os recipientes de dose múltipla, em que os inibidores da HIF-Ια prolil hidro- 191 ΡΕ2496236 xilase que serão administrados são embalados antes da utilização, podem compreender um recipiente hermeticamente fechado, que compreende uma quantidade de polinucleótido ou solução que contém uma substância adequada para uma dose farmaceuticamente efetiva, ou múltiplos de uma dose eficaz. 0 inibidor da HIF-Ια prolil hidroxilase pode ser embalado como uma formulação estéril, e o recipiente hermeticamente selado é concebido para preservar a esterilidade da formulação até à utilização.
Os inibidores da HIF-Ια prolil hidroxilase revelados podem também estar presentes em líquidos, emulsões ou suspensões para a administração de agentes terapêuticos ativos na forma de aerossol às cavidades do corpo, tais como o nariz, a garganta ou os brônquios. A proporção de inibidores de HIF-Ια prolil hidroxilase relativamente a os outros agentes da formulação nestas preparações pode variar conforme for requerido pela forma de dosagem.
Dependendo do modo de administração pretendida, as composições farmacêuticas podem estar na forma de formas de dosagem sólidas, semissólidas ou líquidas, tais como, por exemplo, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas, pós, líquidos, suspensões, loções, cremes, géis, ou similares, de preferência na forma de dosagem unidade adequada para administração única de uma dosagem precisa. As composições incluirão, como referido acima, uma quantidade eficaz do inibidor da HIF-Ια prolil hidroxilase em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável e, além 192 ΡΕ2496236 disso, podem incluir outros agentes medicinais, agentes farmacêuticos, veículos, adjuvantes, diluentes, etc.
Para composições sólidas, os veículos sólidos não tóxicos convencionais incluem, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, talco, celulose, glucose, sacarose, carbonato de magnésio, e semelhantes. As composições farmaceuticamente administráveis líquidas podem, por exemplo, ser preparadas por dissolução, dispersão, etc., de um composto ativo como aqui revelado e adjuvantes farmacêuticos opcionais num excipiente, tal como, por exemplo, água, dextrose aquosa salina, glicerol, etanol, e os semelhantes, para assim formar uma solução ou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica a ser administrada pode também conter quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes molhantes ou emulsionantes, agentes tampão de pH e semelhantes, por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, acetato de sódio de trietanolamina, oleato de trietanolamina, etc. Os métodos atuais de preparar tais formas de dosagem são conhecidos, ou serão evidentes, para os peritos na técnica, ver por exemplo Remington's Pharmaceutical Sciences's, referenciado acima. A administração parentérica, se utilizada, é geralmente caracterizada por injeção. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, quer como soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em líquido antes da injeção, ou como 193 ΡΕ2496236 emulsões. Uma abordagem revista mais recentemente para administração parentérica envolve a utilização de um sistema de libertação retardada ou de libertação controlada, de tal modo que é mantido um nivel de dosagem constante. Ver, e.g., a Patente U.S. N°. 3,710,795.
Quando os inibidores da HIF-Ια prolil hidroxilase são para ser administrados a um mamífero que não um ser humano, o mamífero pode ser um primata não humano, cavalo, porco, coelho, cão, ovelha, cabra, vaca, gato, cobaia ou roedor. Os termos humano e mamífero não denotam a idade ou o sexo em particular. Assim, pretende-se que estejam compreendidos sujeitos adultos e recém-nascidos, bem como os fetos, sejam do sexo masculino ou feminino. Um paciente, sujeito, ser humano ou mamífero refere-se a um indivíduo aflito com uma doença ou patologia. 0 termo "paciente" inclui indivíduos humanos e veterinários.
Embora tenham sido ilustradas e descritas formas de realização particulares da presente revelação, será óbvio para os especialistas na matéria que podem ser feitas várias outras alterações e modificações sem se sair do espírito e do âmbito da descrição. Por conseguinte, pretende-se compreender nas reivindicações anexas todas essas alterações e modificações que estão no âmbito desta descrição.
Lisboa, 27 de junho de 2013

Claims (8)

  1. ΡΕ2496236 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto tendo a fórmula:
    em que Z é fenilo substituído com de 1 a 5 halogéneos selecionados a partir flúor e cloro; R1 2 é C1-C4 alquilo linear ou C3-C4 alquilo ramificado; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 2. 0 composto da reivindicação í, em que o composto é 4-{[1-(4-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l, 2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de terc-butilo. 1 0 composto da reivindicação 1, em que o composto é selecionado a partir: 4-{[1-(4-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de metilo; 4-([1-(3-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4 — i1]metil}piperazino-l-carboxilato de metilo; 4-{ [1- (2-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de metilo; 2 4- ( [1- (4-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de etilo; 2 ΡΕ2496236 4- ( [1- (3-clorobenzil)- -3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin- 4-il]metiljpiperazino- -1-carboxilato de etilo; 4-{ [1- (2-clorobenzil)- -3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin- 4-il]metiljpiperazino- -1-carboxilato de etilo; 4-{ [1- (3-clorobenzil)- -3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin- 4-il]metiljpiperazino- -1-carboxilato de terc-butilo; 4-{ [1- (2-clorobenzil)- -3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin- 4-il]metil}piperazino- -1-carboxilato de terc-butilo; 4-{ [1- (4 — fluorobenzil) -3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin 4-il]metiljpiperazino- -1-carboxilato de metilo; 4-{ [1- (3-fluorobenzil) -3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin 4-il]metiljpiperazino- -1-carboxilato de metilo; 4-{ [1- (2-fluorobenzil) -3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin 4-il]metiljpiperazino- -1-carboxilato de metilo; 4-{ [1- (4-fluorobenzil) -3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin 4-il]metiljpiperazino- -1-carboxilato de etilo; 4-{ [1- (3-fluorobenzil) -3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin 4-il]metiljpiperazino- -1-carboxilato de etilo; 4-{ [1- (2-fluorobenzil) -3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin 4-il]metiljpiperazino- -1-carboxilato de etilo; 4-{ [1- (4-fluorobenzil) -3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin 4-il]metiljpiperazino- -1-carboxilato de terc-butilo; 4-{ [1- (3-fluorobenzil) -3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin 4il]metil}piperazino-l-carboxilato de terc-butilo; e 4-{ [1-(2 — fluorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin 4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de terc-butilo.
  2. 4. Um composto tendo a fórmula: 3 ΡΕ2496236
    '1 % z em que Z é fenilo substituído com de 1 a 5 halogéneos selecionados a partir flúor e cloro; R é Ci-C4 alquilo linear ou C3-C4 alquilo ramificado; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 5. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 4, em que R4 e R são selecionados a partir metilo, etilo, e terc-butilo. 6. 0 composto de acordo com qualquer das reivindicações 1, 4 ou 5, em que Z é selecionado a partir 2- clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo. 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, ou 4- fluorofenilo. 7. 0 composto da reivindicação 4, em que o composto é 4-{ [1-(4-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de terc-butilo. 8. 0 composto da reivindicação 4, em que o composto é selecionado a partir: 4-{ [1- (4-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de metilo; 4 ΡΕ2496236 4 - ( [1- (3-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de metilo; 4-{ [1- (2-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de metilo; 4- ( [1- (4-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de etilo; 4- ( [1- (3-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de etilo; 4-{ [1- (2-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de etilo; 4-{ [1- (3-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de terc-butilo; 4-{ [1- (2-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de terc-butilo; 4-{ [1- (4-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de metilo; 4-{ [1- (3-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de metilo; 4-{ [1- (2-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de metilo; 4-{ [1- (4-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de etilo; 4-{ [1- (3-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de etilo; 4-{ [1- (2-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de etilo; 4-{ [1- (4-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de terc-butilo; 4-{ [1- (3-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de terc-butilo; 5 ΡΕ2496236 e 4-{[1-(2-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l, 2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de terc-butilo.
  3. 9. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que o composto é um sal farma-ceuticamente aceitável de um anião selecionado a partir cloreto, brometo, iodeto, sulfato, bissulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrogenossulfonato, p-toluenossul-fonato, metanossulfonato, formato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartarato, fumarato, glicolato, ou citrato. 10. Uma composição compreendendo: a um ou mais compostos tendo a fórmula: o
    em que Z é fenilo substituído com de 1 a 5 halogéneos selecionados a partir de flúor e cloro; em que R4 é C1-C4 alquilo linear ou C3-C4 alquilo ramificado; ou um seu sal aceitável farmaceuticamente; e 6 ΡΕ2496236 b) um ou mais excipientes aceitáveis farma-ceuticamente.
  4. 11. A composição de acordo com a Reivindicação 10, em que R4 é selecionado a partir metilo, etilo, e terc-butilo.
  5. 12. A composição de acordo com as reivindicações 10 ou 11, em que Z é selecionado a partir 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, ou 4-fluorofenilo.
  6. 13. A composição de acordo com a Reivindicação 10, compreendendo 4-{[1-(4-cloro-benzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de terc-butilo.
  7. 14. A composição de acordo com a Reivindicação 10, compreendendo um ou mais compostos selecionados a partir de: 4-{[1-(4-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de metilo; 4- ( [1- (3-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de metilo; 4- ( [1- (2-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de metilo; 4-{[1-(4-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de etilo; 7 ΡΕ2496236 4-{ [1- (3-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de etilo; 4-{ [1- (2-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de etilo; 4- ( [1- (3-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de terc-butilo; 4-{ [1- (2-clorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de terc-butilo; 4-{[1-(4-fluorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de metilo; 4- ( [1- (3-fluorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de metilo; 4-{[1-(2-fluorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de metilo; 4-{ [1- (4-fluorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de etilo; 4-{ [1- (3-fluorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de etilo; 4-{ [1- (2-fluorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de etilo; 4-{ [1- (4-fluorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4 — i1]metil)piperazino-l-carboxilato de terc-butilo; 4-{[1-(3-fluorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de terc-butilo; 4-{ [1- (2-fluorobenzil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de terc-butilo; 4-{ [1- (4-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de metilo; 4-{ [1- (3-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de metilo; ΡΕ2496236 4-{ [1- (2-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de metilo; 4-{ [1- (4-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de etilo; 4-{ [1- (3-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de etilo; 4-{ [1- (2-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de etilo; 4-{ [1- (3-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de terc-butilo; 4-{ [1- (2-clorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de terc-butilo; 4-{ [1- (4-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de metilo; 4-{ [1- (3-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil} piperazino-l-carboxilato de metilo; 4-{ [1- (2-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de metilo; 4-{ [1- (4-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de etilo; 4-{ [ 1- (3-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di- hidropiridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de etilo; 4-{ [1- (2-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de etilo; 4- ( [1- (4-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de terc-butilo; 4-{ [1- (3-fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de terc-butilo; ou 9 ΡΕ2496236 4-{ [1- (2 — fluorofenilsulfonil)-3-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridin-4-il]metil}piperazino-l-carboxilato de terc-butilo.
  8. 15. A composição de acordo com qualquer das reivindicações 10 a 14, em que o composto é um sal farma-ceuticamente aceitável de um anião selecionado a partir de cloreto, brometo, iodeto, sulfato, bissulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrogenossulfonato, p-toluenossulfo-nato, metanossulfonato, formato, acetato, propionato, buti-rato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartarato, fumarato, glicolato, ou citrato. Lisboa, 27 de junho de 2013
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110122881A (ko) 2006-04-07 2011-11-11 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 인간 단백질 타이로신 포스파타아제 베타(ｈｐｔｐ베타)에 결합하는 항체 및 그의 용도
US7622593B2 (en) 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
JP5536113B2 (ja) 2009-07-06 2014-07-02 アケビア セラピューティクス インコーポレイテッド がん細胞の転移を予防するための化合物、組成物および方法
WO2011044492A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 University Of Rochester Methods of treatment and screening assays for hif-1alpha regulation
IN2012DN04950A (pt) * 2009-11-06 2015-09-25 Aerpio Therapeutics Inc
US20120329836A1 (en) * 2011-06-06 2012-12-27 The Ohio State University Methods for stabilizing hypoxia inducible factor-2 alpha as a method for treating cancer
NO2686520T3 (pt) 2011-06-06 2018-03-17
AU2012323856B2 (en) 2011-10-13 2017-05-25 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating Vascular Leak Syndrome and cancer
WO2014145068A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions, formulations and methods for treating ocular diseases
EP3935944A1 (en) * 2013-03-15 2022-01-12 University Of Southern California, USC Stevens Compounds for the treatment of musculoskeletal diseases
US20150050277A1 (en) 2013-03-15 2015-02-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
US11857543B2 (en) 2013-06-13 2024-01-02 Akebia Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating anemia
JP6549140B2 (ja) * 2014-02-19 2019-07-24 エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−置換ピリジン−２−（１ｈ）−オン
JP6483148B2 (ja) 2014-03-14 2019-03-13 エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド ＨＰＴＰ−β阻害剤
US9539245B2 (en) 2014-08-07 2017-01-10 Aerpio Therapeutics, Inc. Combination of immunotherapies with activators of Tie-2
JP2018502882A (ja) 2015-01-23 2018-02-01 アケビア セラピューティクス インコーポレイテッドＡｋｅｂｉａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． ２−（５−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピコリンアミド）酢酸の固体形態、その組成物及び使用
MX2017012460A (es) 2015-04-01 2018-01-30 Akebia Therapeutics Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de la anemia.
US10953036B2 (en) 2017-11-20 2021-03-23 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions and methods of modulating HIF-2A to improve muscle generation and repair
TWI822776B (zh) 2018-05-09 2023-11-21 美商阿克比治療有限公司 用於製備2-[[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基]乙酸之方法
US10894824B2 (en) 2018-09-24 2021-01-19 Aerpio Pharmaceuticals, Inc. Multispecific antibodies that target HPTP-β (VE-PTP) and VEGF
CA3159601A1 (en) * 2019-11-20 2021-05-27 Angion Biomedica Corp. Methods for treating inflammatory bowel disease
WO2021119033A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Gb004, Inc. Compositions and methods of treatment
AU2021233433A1 (en) * 2020-03-11 2022-10-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal of imidazopyridinone compound or salt thereof
WO2022036267A1 (en) * 2020-08-13 2022-02-17 Gb004, Inc. Compositions and methods of treatment
WO2022036269A1 (en) * 2020-08-13 2022-02-17 Gb004, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF AN HIF-1α PROLYL HYDROXYLASE INHIBITOR
AU2022216810A1 (en) * 2021-02-02 2023-08-24 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
KR102507532B1 (ko) * 2022-09-14 2023-03-10 주식회사 에이치디에스바이오 락토바실러스 플란타룸 hac03 균주 및 플라보노이드를 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물
CN116196314B (zh) * 2023-05-04 2023-08-15 广州市妇女儿童医疗中心 Ri-1或其盐在制备防治胃肠道疾病的药物中的应用

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
US3894920A (en) 1971-12-21 1975-07-15 Sagami Chem Res Process for preparing alkyl-substituted 3,6-dihydro-o-dioxin derivatives
US3853900A (en) 1973-09-14 1974-12-10 Searle & Co 4-benzyloxy-2 (1h)-pyridones
US5358949A (en) 1986-03-05 1994-10-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
TW219933B (pt) 1990-02-26 1994-02-01 Lilly Co Eli
DE4221583A1 (de) * 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
DE4316077A1 (de) * 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
ATE149485T1 (de) * 1993-11-02 1997-03-15 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische carbonsäureamidester, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
TW406076B (en) 1993-12-30 2000-09-21 Hoechst Ag Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals
US5789426A (en) 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US6046219A (en) 1995-01-20 2000-04-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of conditions mediated by collagen formation together with cell proliferation by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5849587A (en) 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
AU5762896A (en) 1996-04-30 1997-11-19 Hoechst Aktiengesellschaft 3-alkoxypyridine-2-carboxylic acid amide esters, their preparation and the ir use as drugs
DE19650215A1 (de) 1996-12-04 1998-06-10 Hoechst Ag 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
UA66370C2 (en) * 1997-12-16 2004-05-17 Lilly Co Eli Arylpiperazines having activity to setotonin 1 receptors
US6589758B1 (en) 2000-05-19 2003-07-08 Amgen Inc. Crystal of a kinase-ligand complex and methods of use
ES2330719T3 (es) 2000-12-28 2009-12-15 SHIONOGI & CO., LTD. Derivados de 2-piridona con afinidad para el receptor cannabinoide de tipo 2.
US6855510B2 (en) 2001-03-20 2005-02-15 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Pharmaceuticals and methods for treating hypoxia and screening methods therefor
US6849718B2 (en) 2001-03-20 2005-02-01 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Muteins of hypoxia inducible factor alpha and methods of use thereof
AU2002241154A1 (en) 2001-03-21 2002-10-03 Isis Innovation Ltd. Assays, methods and means relating to hypoxia inducible factor (hif) hydroxylase
US6566088B1 (en) 2001-10-04 2003-05-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Prolyl-4-hydroxylases
CN100522946C (zh) 2001-12-06 2009-08-05 法布罗根股份有限公司 低氧诱导因子(HIF)α的稳定化
AU2003214310B2 (en) 2002-01-11 2006-11-02 Rhodianyl Use of zinc sulfide as an anti-mite agent
US7226755B1 (en) 2002-09-25 2007-06-05 The Procter & Gamble Company HPTPbeta as a target in treatment of angiogenesis mediated disorders
US7507568B2 (en) 2002-09-25 2009-03-24 The Proctor & Gamble Company Three dimensional coordinates of HPTPbeta
EP1554394B1 (en) 2002-10-16 2009-12-16 Isis Innovation Limited Screening methods using a structural model of FIH
US6946479B2 (en) * 2002-11-09 2005-09-20 The Procter & Gamble Company N-sulfonyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
JP4736043B2 (ja) * 2003-03-14 2011-07-27 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
US7183287B2 (en) 2003-04-03 2007-02-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrimidinones
CA2528232C (en) 2003-06-06 2010-05-25 Fibrogen, Inc. Novel nitrogen-containing heteroaryl compounds and their use in increasing endogenous erythropoietin
US20060251638A1 (en) 2003-06-06 2006-11-09 Volkmar Guenzler-Pukall Cytoprotection through the use of hif hydroxylase inhibitors
MXPA06002159A (es) 2003-08-26 2006-05-22 Becton Dickinson Co Metodos para la administracion intradermica de agentes terapeuticos.
US20070027047A1 (en) * 2003-10-31 2007-02-01 Earth Chemical Co., Ltd. Material in gel state
WO2005051933A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited An improved process for the synthesis of 4-(4-benzyloxy-carbonylamino-2-fluorophenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, a key intermediate for oxazolidinone antimicrobials and compounds prepared thereby
JP2007519735A (ja) * 2004-01-30 2007-07-19 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤として有用であるｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド及びｎ−ベンジル−２，３−ジヒドロキシピリジン−４−カルボキサミド化合物
US20050258126A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Aniceto Canamasas Puigbo Double bottomed jar
AU2005250412B2 (en) 2004-05-28 2009-09-17 Fibrogen, Inc. HIF prolyl hydroxylase activity assay
US7718624B2 (en) 2004-09-01 2010-05-18 Sitkovsky Michail V Modulation of immune response and inflammation by targeting hypoxia inducible factors
WO2006084210A2 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Regents Of The University Of California, San Diego Hif modulating compounds and methods of use thereof
US7588824B2 (en) * 2005-02-25 2009-09-15 The Regents Of The University Of California Hydrogen cyano fullerene containing proton conducting membranes
JP2008534630A (ja) * 2005-04-08 2008-08-28 ニューロメッド ファーマシューティカルズ リミテッド 疼痛の軽減のためのｎ型カルシウムチャネルブロッカーを含む組み合わせ治療の方法
US8177417B2 (en) * 2005-04-25 2012-05-15 Harsco Technologies Corporation Apparatus for continuous blending
DE102005019712A1 (de) 2005-04-28 2006-11-09 Bayer Healthcare Ag Dipyridyl-dihydropyrazolone und ihre Verwendung
CN101849943A (zh) 2005-06-06 2010-10-06 菲布罗根公司 使用HIFα稳定剂的改进的贫血治疗
US20070154482A1 (en) 2005-09-12 2007-07-05 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for the treatment and diagnosis of diseases characterized by vascular leak, hypotension, or a procoagulant state
WO2007038571A2 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase antagonists
US20090176726A1 (en) 2005-10-11 2009-07-09 Fisher David E Methods for treating mitf-related disorders
ES2446416T3 (es) 2005-12-09 2014-03-07 Amgen, Inc. Compuestos basados en quinolona que presentan actividad inhibidora de prolil hidroxilasa, composiciones y usos de los mismos
EP1983823A1 (en) 2006-01-17 2008-10-29 VIB vzw Inhibitors of prolyl-hydroxylase 1 for the treatment of skeletal muscle degeneration
TW200808793A (en) 2006-03-07 2008-02-16 Smithkline Beecham Corp Prolyl hydroxylase inhibitors
US7588924B2 (en) 2006-03-07 2009-09-15 Procter & Gamble Company Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase
US8968702B2 (en) 2006-03-30 2015-03-03 Duke University Inhibition of HIF-1 activation for anti-tumor and anti-inflammatory responses
KR20110122881A (ko) 2006-04-07 2011-11-11 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 인간 단백질 타이로신 포스파타아제 베타(ｈｐｔｐ베타)에 결합하는 항체 및 그의 용도
WO2007136990A2 (en) 2006-05-16 2007-11-29 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
TWI394747B (zh) 2006-06-23 2013-05-01 Smithkline Beecham Corp 脯胺醯基羥化酶抑制劑
DK3357911T3 (da) * 2006-06-26 2022-07-04 Akebia Therapeutics Inc Prolylhydroxylaseinhibitorer og fremgangsmåder til anvendelse
US20130023542A1 (en) 2006-06-27 2013-01-24 Aerpio Therapeutics Inc. Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7622593B2 (en) 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7589212B2 (en) 2006-06-27 2009-09-15 Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US8846685B2 (en) 2006-06-27 2014-09-30 Aerpio Therapeutics Inc. Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7795444B2 (en) 2006-06-27 2010-09-14 Warner Chilcott Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
JP5265381B2 (ja) 2006-12-07 2013-08-14 テルモ株式会社 輸液チューブセット
US7635715B2 (en) 2006-12-18 2009-12-22 Amgen Inc. Naphthalenone compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof
CL2008000065A1 (es) 2007-01-12 2008-09-22 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de glicina n-sustituida, inhibidores de hif prolil hidroxilasas; su proceso de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de la anemia.
TW200845991A (en) 2007-01-12 2008-12-01 Smithkline Beecham Corp N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors
US20100056563A1 (en) 2007-04-18 2010-03-04 Deodialsingh Guiadeen Novel 1.8-naphthyridine compounds
ES2446418T3 (es) 2007-04-18 2014-03-07 Amgen, Inc Derivados de indanona que inhiben la prolil hidroxilasa
WO2008137060A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Amgen Inc. Thienopyridine and thiazolopyridine derivatives that inhibit prolyl hydroxylase activity
CA2685942A1 (en) 2007-05-16 2008-11-27 Merck & Co., Inc. Spiroindalones
TW200908984A (en) 2007-08-07 2009-03-01 Piramal Life Sciences Ltd Pyridyl derivatives, their preparation and use
EP2188295A4 (en) 2007-08-10 2011-11-16 Crystalgenomics Inc PYRIDINE DERIVATIVES AND METHODS OF USE
WO2009039321A1 (en) 2007-09-19 2009-03-26 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009039323A1 (en) 2007-09-19 2009-03-26 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009043093A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Newsouth Innovations Pty Limited Hif inhibition
WO2009049112A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
FR2924205B1 (fr) 2007-11-23 2013-08-16 Air Liquide Dispositif et procede de refrigeration cryogenique
WO2009067790A1 (en) 2007-11-26 2009-06-04 Uti Limited Partnership STIMULATION OF HYPOXIA INDUCIBLE FACTOR -1 ALPHA (HIF-1α) FOR THE TREATMENT OF CLOSTRIDIUM DIFFICILE ASSOCIATED DISEASE (CDAD), FOR INTESTINAL MOTILITY AND FOR DETECTING INFECTION
EP2227770A4 (en) 2007-11-30 2011-11-09 Glaxosmithkline Llc PROLYLHYDROXYLASEINHIBITOREN
US20100305154A1 (en) 2007-11-30 2010-12-02 Glaxosmithkline Llc Prolyl Hydroxylase Inhibitors
US8269008B2 (en) 2007-12-03 2012-09-18 Fibrogen, Inc. Oxazolopyridine and isoxazolopyridine derivatives for use in the treatment of HIF-mediated conditions
US8323952B2 (en) 2007-12-13 2012-12-04 Archer Daniels Midland Company Alcoholic xylose fermentation at high temperatures by the thermotolerant yeast Hansenula polymorpha
WO2009086044A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Smith Kline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009086592A1 (en) 2008-01-04 2009-07-16 Garvan Institute Of Medical Research Method of increasing metabolism
US8952160B2 (en) 2008-01-11 2015-02-10 Fibrogen, Inc. Isothiazole-pyridine derivatives as modulators of HIF (hypoxia inducible factor) activity
TR201809280T4 (tr) 2009-01-12 2018-07-23 Aerpio Therapeutics Inc Vasküler sızıntı sendromunun tedavi edilmesine yönelik yöntemler.
US9096555B2 (en) 2009-01-12 2015-08-04 Aerpio Therapeutics, Inc. Methods for treating vascular leak syndrome
US8883832B2 (en) 2009-07-06 2014-11-11 Aerpio Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells
JP5536113B2 (ja) 2009-07-06 2014-07-02 アケビア セラピューティクス インコーポレイテッド がん細胞の転移を予防するための化合物、組成物および方法
IN2012DN04950A (pt) 2009-11-06 2015-09-25 Aerpio Therapeutics Inc
CA2890554A1 (en) 2010-10-07 2012-04-12 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular edema, neovascularization and related diseases
US20120329836A1 (en) 2011-06-06 2012-12-27 The Ohio State University Methods for stabilizing hypoxia inducible factor-2 alpha as a method for treating cancer
AU2012323856B2 (en) 2011-10-13 2017-05-25 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating Vascular Leak Syndrome and cancer
EP3501536A1 (en) 2011-10-13 2019-06-26 Aerpio Therapeutics, Inc. Treatment of ocular disease
US20150050277A1 (en) 2013-03-15 2015-02-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
WO2014145068A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions, formulations and methods for treating ocular diseases
JP6549140B2 (ja) 2014-02-19 2019-07-24 エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−置換ピリジン−２−（１ｈ）−オン
US9884456B2 (en) 2014-02-24 2018-02-06 Ethicon Llc Implantable layers and methods for altering one or more properties of implantable layers for use with fastening instruments

Also Published As

Publication number Publication date
KR101591701B1 (ko) 2016-02-05
CA2774043A1 (en) 2011-05-12
JP5599467B2 (ja) 2014-10-01
WO2011057121A1 (en) 2011-05-12
KR20120079844A (ko) 2012-07-13
US8536181B2 (en) 2013-09-17
PT2853265T (pt) 2017-11-07
EP2496082A4 (en) 2012-11-21
ES2541613T3 (es) 2015-07-22
NZ600405A (en) 2014-08-29
KR20140095105A (ko) 2014-07-31
ZA201204104B (en) 2013-02-27
NZ629733A (en) 2016-02-26
CN102638983A (zh) 2012-08-15
CN102612367B (zh) 2014-02-19
EP2496236A4 (en) 2012-09-12
US20150157617A1 (en) 2015-06-11
IN2012DN04940A (pt) 2015-09-25
IL219611A0 (en) 2012-07-31
EP2952192B1 (en) 2019-05-15
US20190055198A1 (en) 2019-02-21
PL2496236T3 (pl) 2013-10-31
IL219611A (en) 2017-03-30
EP2496084A1 (en) 2012-09-12
HRP20150772T1 (hr) 2015-08-28
ES2533128T3 (es) 2015-04-07
KR20120079846A (ko) 2012-07-13
US20140364419A1 (en) 2014-12-11
MY160066A (en) 2017-02-15
US20150218098A1 (en) 2015-08-06
RS52870B (en) 2013-12-31
EP2496082B1 (en) 2016-10-12
DK2853265T3 (da) 2017-11-06
HK1169313A1 (en) 2013-01-25
SI2649998T1 (sl) 2015-06-30
EP2496084B1 (en) 2015-06-10
KR101445946B1 (ko) 2014-09-29
KR20140122283A (ko) 2014-10-17
PT2649998E (pt) 2015-04-21
EP2952192A1 (en) 2015-12-09
IL239918A0 (en) 2015-08-31
US20110112055A1 (en) 2011-05-12
MX2012005273A (es) 2012-06-19
SI2496084T1 (sl) 2015-08-31
AU2010314976B2 (en) 2014-03-06
CA2774046C (en) 2014-01-21
AU2010314982A1 (en) 2012-06-21
RU2012123388A (ru) 2013-12-20
EP2496236B1 (en) 2013-05-01
US8309537B2 (en) 2012-11-13
EP2853265B1 (en) 2017-07-26
KR101613103B1 (ko) 2016-04-18
US20220185778A1 (en) 2022-06-16
MX365138B (es) 2019-05-24
KR20140048341A (ko) 2014-04-23
PL2496236T4 (pl) 2015-11-30
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