BR112012010762B1 - Compostos alquil piperazina-1-carboxilato inibidores de prolil hidroxilase e composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos - Google Patents

Compostos alquil piperazina-1-carboxilato inibidores de prolil hidroxilase e composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos Download PDF

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Joseph H. Gardner
Robert Shalwitz
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Aerpio Therapeutics Inc.
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Abstract

inibidores de prolil hidroxilalse. são aqui revelados inibidores de prolil hidroxilase que podem estabilizar o fator-1 alfa induzido por hipóxia (hif-1a), bem como o fator-2 induzido por hipóxia (hif-2). são também reveladas composições farmacêuticas que compreendem um ou mais dos compostos revelados. são ainda revelados métodos de estímulo da resposta imune celular em um mamífero, tal como o aumento da fagocitose, por exemplo, prolongando a vida de fagócitos como, dentre outras, queratinócitos e neutrófilos. desta forma, os compostos revelados fornecem métodos de tratamento de doenças relacionadas á resposta imune do corpo.

Description

PRIORIDADE
[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisional No. Serial 61/258,914 e do Pedido Provisional No. Serial 61/258,918, que foram ambos depositados em 06 de Novembro de 2009, e cujos conteúdos integrais dos pedidos são aqui incorporados por referência.
CAMPO DA DESCRIÇÃO
[002] São aqui descritos inibidores de prolil hidroxilase que podem estabilizar o fator-1 alfa induzido por hipóxia (HIF-1α), bem como, o fator-2 alfa induzido por hipóxia (HIF-2α). São também descritas aqui composições farmacêuticas que compreendem um ou mais dos compostos descritos. São ainda descritos métodos para estimular a resposta imune celular em um mamífero, tais como aumentar a fagocitose, por exemplo, prolongar a vida de fagócitos, inter alia, queratinócitos e neutrófilos. Desta forma, os compostos descritos fornecem métodos para tratar doenças relacionadas à resposta imune do corpo.
SUMÁRIO
[003] Os compostos descritos estabilizam HIF-1α e HIF- 2α, bem como, outros fatores que estão presentes em uma resposta imune comprometida ou que estão depletados ou sobrecarregados pela presença de um estado de doença e das manifestações do estado de doença, inter alia, septicemia. Os compostos descritos podem ser utilizados para tratar cânceres e podem ser coadministrados com outras drogas de tratamento de câncer. Além disso, os compostos descritos podem ser utilizados para aumentar a resposta imune por um mamífero quando coadministrados com uma vacina, por exemplo, vacinas da gripe, vacinas da malária, vacinas da febre amarela, vacinas de cânceres, e similares.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[004] A Figura 1 descreve a via metabólica normal de HIF-1α durante a normóxia.
[005] A Figura 2 descreve o aumento da morte de neutrófilos de S. aureus(cepa Newman) com 50 μM e 200 μM de um composto descrito na Tabela VIII versus controle (DMSO) em 60 e 90 minutos.
[006] A Figura 3 descreve o aumento da linhagem celular de monócito humano (U937) contra S. aureus (cepa Newman) por 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII versus amostras não tratadas.
[007] A Figura 4 descreve a porcentagem média de bactérias sobreviventes em células U937 tratadas versus não tratadas após infecção com S. aureus (cepa Newman) após 1 hora de pré-tratamento (preto) ou 2 horas de pré-tratamento (tracejado) com 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII.
[008] A Figura 5 descreve a porcentagem média de bactérias sobreviventes em células U937 tratadas versus não tratadas após infecção com duas cepas de S. aureus, Newman (preto) ou S. aureus resistente à meticilina (MRSA) (tracejado), após 1 hora de pré-tratamento com 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII.
[009] A Figura 6 descreve a porcentagem média de bactérias sobreviventes em células U397 tratadas versus não tratadas após infecção com duas cepas de S. aureus, Newman (preto) ou MRSA (tracejado) e tratamento com 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII.
[0010] A Figura 7 descreve a porcentagem média de bactérias sobreviventes em células U937 tratadas versus não tratadas após a infecção com duas cepas de S. aureus, Newman (barras tracejadas) ou MRSA (barras pretas), após o tratamento com 100 mM de mimosina (A), 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII (B), ou 2 mg/mL de vancomicina (C) em 2 horas após a infecção.
[0011] A Figura 8 descreve a porcentagem média de bactérias sobreviventes em células U937 tratadas versus não tratadas após infecção com S. aureus (Newman) após nenhum pré-tratamento, 1 hora de pré-tratamento ou 2 horas de pré- tratamento com 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII.
[0012] A Figura 9 descreve a porcentagem média de bactérias sobreviventes em células HaCaT tratadas versus não tratadas infectadas com duas cepas de S. aureus, Newman (barras tracejadas) ou MRSA (barras pretas) e pré-tratadas durante 1 hora com DMSO (controle), 800 μM de mimosina, 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII ou 1 μg/mL de vancomicina. Os dados apresentados são de 2 horas de pós- tratamento.
[0013] A Figura 10 descreve a porcentagem média de bactérias sobreviventes em células HaCaT tratadas versus não tratadas
[0014] infectadas com duas cepas de S. aureus, Newman (barras tracejadas) ou MRSA (barras pretas), após pré- tratamento com 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII.
[0015] A Figura 11 descreve a regulação positiva da expressão de fosfoglicerato quinase (PGK) em fibroblastos embrionários murinos de tipo selvagem como um resultado do tratamento com um composto descrito na Tabela VIII nas dosagens de 1 μM (E), 10 μM (F) e 50 μM (G) versus controle de tipo selvagem (H) e a falta de regulação positiva da expressão de PGK em células de inativação de HIF-1 como um resultado do tratamento com um composto descrito na Tabela VIII em dosagens de 1 μM (A), 10 μM (B), e 50 μM (C) e controle de inativação de HIF-1 (D). Ambos os tipos de células foram tratados durante 7 horas.
[0016] A Figura 12 descreve a regulação positiva da expressão de fosfoglicerato quinase (PGK) em fibroblastos embrionários murinos de tipo selvagem como um resultado do tratamento com o composto 1-(3-clorobenzil)-3- hidroxipiridin-2(1H)-ona em dosagens de 1 μM (E), 10 μM (F), versus controle de tipo selvagem (G) e a falta de regulação positiva da expressão de PGK em células de inativação de HIF-1 como um resultado do tratamento com um composto descrito na Tabela VIII em dosagens de 1 μM (A), 10 μM (B) e 50 μM (C) e controle de inativação de HIF-1 (D).
[0017] A Figura 13 descreve a regulação positiva da expressão de fosfoglicerato quinase (PGK) em fibroblastos embrionários murinos de tipo selvagem como um resultado do tratamento com um composto descrito na Tabela VIII em dosagens de 1 μM (E), 10 μM (F) e 50 μM (G) versus controle de tipo selvagem (H) e a falta de regulação positiva da expressão de PGK em células de inativação de HIF-1 como um resultado do tratamento com um composto descrito na Tabela VIII em dosagens de 1 μM (A), 10 μM (B) e 50 μM (C) e controle de inativação de HIF-1 (D).
[0018] A Figura 14 descreve a regulação positiva da expressão do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) em fibroblastos embrionários murinos de tipo selvagem como um resultado do tratamento com um composto descrito na Tabela VIII em dosagens de 1 μM (E), 10 μM (F), e 50 μM (G) versus controle (H) e a falta de regulação positiva da expressão de VEGF em células de inativação de HIF-1 tratadas com um composto descrito na Tabela VIII em dosagens de 1 μM (A), 10 μM (B), e 50 μM (C) e controle de inativação de HIF- 1 (D). Ambos os tipos de células foram tratados durante 7 horas.
[0019] A Figura 15 descreve os resultados do Exemplo 11, em que 3 grupos de animais são tratados com a cepa Newman sensível a antibióticos de Staphylococcus aureus. Os dados mostram a redução significativa no tamanho das lesões de pele (feridas) para os animais do Grupo 1 (círculos sólidos (•)) tratados com 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII versus o animal que recebeu um bolus de DMSO (quadrados sólidos (■)). A Figura 15 descreve camundongos infectados com a cepa Newman de S. aureus seguidos por tratamento com 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII ou DMSO (controle) em 2 horas após a infecção. Os dados mostram a redução estatisticamente significativa no tamanho das lesões de pele (feridas) para animais tratados com um composto descrito na Tabela VIII (círculos sólidos (•)) ou DMSO (quadrados sólidos (■)).
[0020] A Figura 16 também descreve os resultados do Exemplo 11 mostrando a redução no tamanho das lesões de pele (feridas) para os animais do Grupo 1 (círculos sólidos (•)) tratados com 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII versus animais que não são tratados (triângulos sólidos (▲)). A Figura 16 descreve camundongos infectados com a cepa Newman de S. aureusseguidos por tratamento com 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII ou nenhum tratamento em 2 horas após a infecção. Os dados mostram a redução no tamanho das lesões de pele (feridas) para animais tratados com um composto descrito na Tabela VIII (círculos sólidos (•)) ou não tratados (triângulos sólidos (▲)).
[0021] A Figura 17 é um histograma gráfico que descreve os resultados do Exemplo 12, em que 3 grupos de animais são tratados com a cepa Newman sensível a antibióticos de Staphylococcus aureus [ATCC #25904]. Os dados mostram os resultados para o grupo não tratado plotado em (A), os resultados para o grupo tratado com DMSO plotado em (B) e os resultados para o grupo tratado com 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII plotado em (C).
[0022] A Figura 18 também descreve os resultados do Exemplo 12, em que o número de unidades formadoras de colônia no rim é representado para os vários grupos: o grupo não tratado é representado em (A), o grupo tratado com DMSO é representado em (B) e o grupo tratado com 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII é representado em (C).
[0023] A Figura 19 descreve os resultados do Exemplo 13, em que 2 grupos de animais são tratados com Streptococcus pyogenes NZ131 [cepa M49]. Os dados mostram a redução no tamanho das lesões de pele (feridas) para animais do Grupo 1 (triângulos sólidos (▲)) tratados com 0,5 mg/kg de um composto descrito na Tabela VIII versus animal tratado com veículo de controle (ciclodextrano) (círculos sólidos (•)).
[0024] A Figura 20 é um histograma gráfico que também descreve os resultados do Exemplo 12, em que o número de unidades formadoras de colônia para as lesões de pele observadas em animais tratados com veículo de controle (ciclodextrano) é representado em (A) e os resultados para o grupo tratado com 0,5 mg/kg de um composto descrito na Tabela VIII estão representados em (B).
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0025] Neste relatório descritivo e nas reivindicações anexas, referência será feita a vários termos que serão definidos pelos seguintes significados:
[0026] Ao longo deste relatório descritivo, a não ser que o contexto indique ao contrário, a palavra “compreender”, ou variações tal como “compreende” ou “compreendendo” sugerem a inclusão de um número inteiro declarado ou etapa ou grupo de números inteiros etapas, porém não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.
[0027] Deve ser observado que, como utilizadas no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma” e “o”, “a”, incluem as referências plurais salvo indicação claramente ao contrário. Assim, por exemplo, a referência a “um veículo” inclui misturas de dois ou mais tais veículos, e similares.
[0028] “Opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre.
[0029] Por “farmaceuticamente aceitável” significa um material que não seja biologicamente ou de outro modo indesejável, ou seja, o material que possa ser administrado a um indivíduo juntamente com o composto ativo relevante sem causar efeitos biológicos clinicamente inaceitáveis ou interagir de forma prejudicial com qualquer um dos outros componentes da composição farmacêutica em que esteja contido.Faixas podem ser expressas aqui como de “aproximadamente” um valor particular e/ou até “aproximadamente” um outro valor particular. Quando uma tal faixa for expressa, um outro aspecto inclui desde o um valor particular e/ou até o outro valor particular. De forma similar, quando os valores são expressos como aproximações, pelo uso do antecedente “aproximadamente”, deve ser entendido que o valor particular forma um outro aspecto. Deve ser entendido ainda que os pontos extremos de cada faixa são significativos tanto em relação ao outro ponto extremo como independentemente do outro ponto extremo.
[0030] O percentual em peso de um componente, salvo declarado especificamente ao contrário, é com base no peso total da formulação ou composição em que o componente esteja incluído.
[0031] Por “quantidade eficaz” como usado aqui, significa “uma quantidade de um ou mais dos inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase descritos, eficaz em dosagens e durante períodos de tempo necessários para atingir o resultado desejado ou terapêutico”. Uma quantidade eficaz pode variar de acordo com fatores conhecidos na técnica, tais como estado de doença, idade, sexo e peso do ser humano ou animal a ser tratado. Embora regimes particulares de dosagem possam ser descritos em exemplos aqui, os versados na técnica irão observar que o regime de dosagem pode ser alterado para fornecer a resposta terapêutica ideal. Por exemplo, diversas doses divididas podem ser administradas diariamente ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida conforme indicado pelas exigências da situação terapêutica. Além disso, as composições desta invenção podem ser administradas com qualquer frequência necessária para alcançar uma quantidade terapêutica.
[0032] “Mistura” ou “mescla” geralmente significa uma combinação física de dois ou mais componentes diferentes.
[0033] “Excipiente” é utilizado aqui para incluir qualquer outro composto que possa estar contido ou combinado com um ou mais dos inibidores descritos que não seja um composto terapêutico ou biologicamente ativo. Desta forma, um excipiente deve ser farmacêutico ou biologicamente aceitável ou relevante (por exemplo, um excipiente deve geralmente ser não tóxico ao indivíduo). “Excipiente” inclui um único tal composto e também pode incluir uma pluralidade de excipientes.
[0034] Como utilizado aqui, por um “indivíduo” significa um indivíduo humano. Assim, o “indivíduo” pode incluir animais domesticados (por exemplo, gatos, cães, etc.), pecuária (gado, cavalos, porcos, ovelhas, cabras, etc.), animais de laboratório (por exemplo, camundongos, coelhos, ratos, porquinhos-da-índia, etc.), e aves. “Indivíduo” também pode incluir um mamífero, tal como um primata ou um ser humano.
[0035] Por “prevenir” ou outras formas da palavra, tal como “prevenindo” ou “prevenção”, significa a interrupção de um evento ou característica particular, para estabilizar ou retardar o desenvolvimento ou progressão de um evento ou característica particular, ou minimizar as chances de que um evento ou característica particular ocorra. A prevenção não requer comparação com um controle como é normalmente mais absoluta do que, por exemplo, uma redução. Como usado aqui, algo poderia ser reduzido porém não prevenido, mas algo que seja reduzido também poderia serprevenido . Da mesma forma, algo poderia ser prevenido porém não reduzido, mas algo que seja prevenido também poderia ser reduzido. Deve ser entendido que quando redução ou prevenção for utilizada, salvo indicação especificamente ao contrário, o uso de outra palavra também é expressamente descrito.
[0036] Por “reduzir” ou outras formas da palavra, tal como “reduzindo” ou “redução”, significa a diminuição de um evento ou característica (por exemplo, vazamento vascular). Deve ser entendido que issoé normalmente em relação a algum padrão ou valor esperado, em outras palavras é relativo, porém não é sempre necessário que o padrão ou valor esperado seja referido.
[0037] O termo “tratar” ou outras formas da palavra, tal como “tratado” ou “tratamento”, é usado aqui para significar que a administração de um composto da presente invenção atenua uma doença ou uma desordem em um hospedeiro e/ou reduz, inibe ou elimina uma característica ou evento particular associado a uma desordem (por exemplo, infecção causada por um microrganismo). Portanto, o termo “tratamento” inclui a prevenção de que umadesordem ocorra em um hospedeiro, particularmente quando o hospedeiro se encontra predisposto à aquisição da doença, porém ainda não foi diagnosticado com a doença; a inibição da desordem; e/ou o alívio ou a reversão da desordem. Embora os métodos da presente invenção sejam direcionados para a prevenção de desordens, deve ser entendido que o termo “prevenção” nem sempre requer que o estado da doença seja completamente frustrado. De preferência, como usado aqui, o termo “prevenção” se refere à capacidade de um versado na técnica identificar uma população que seja suscetível de adquirir desordens, de modo que a administração dos compostos da presente invenção possa ocorrer antes do início de uma doença. O termo não implica que o estado da doença seja completamente evitado.
[0038] As faixas podem ser expressas aqui como de "cerca de" um valor particular, e/ou a "cerca de" outro valor particular. Quando tal faixa é expressa, outro aspecto inclui a partir de um valor particular e/ou para outro valor particular. Da mesma forma, quando os valores são expressos como aproximações, pelo uso do antecedente "cerca de", será entendido que o valor particular forma outro aspecto. Será ainda compreendido que os critérios de avaliação de cada uma das faixas são significativos em relação ao outro critério de avaliação, e independentemente do outro critério de avaliação. É também entendido que há uma série de valores descritos aqui, e que cada valor também é descrito aqui como "cerca de" aquele valor particular, além do próprio valor. Por exemplo, se o valor "10" for descrito, em seguida, "cerca de 10"é também descrito. É também entendido que quando o valor é descrito, em seguida, "menor que ou igual" ao valor, "maior que ou igual ao valor", e faixas possíveis entre valores são também descritas, como adequadamente entendido pelo versado na técnica. Por exemplo, se o valor "10"é descrito, em seguida, "menor que ou igual a 10" bem como "maior que ou igual a 10"são também descritos. É também entendido que ao longo os dados do pedido são fornecidos em uma série de diferentes formatos e que estes dados representam critérios de avaliação e pontos de partida e faixas para qualquer combinação dos pontos de informação. Por exemplo, se um ponto de informação particular "10" e um ponto de informação particular "15"são descritos, é entendido que maior que, maior que ou igual a, menor que, menor que ou igual a, e igual a 10 e 15 são considerados descritos, bem como, entre 10 e 15. É também entendido que cada unidade entre duas unidades particulares também é descrita. Por exemplo, se 10 e 15 são descritos, em seguida, 11, 12, 13 e 14 também são descritos. Por "antimicrobiano" entende-se a capacidade de tratar ou controlar (por exemplo, reduzir, prevenir, inibir, quebrar ou eliminar) crescimento ou sobrevivência de microrganismos em qualquer concentração. Da mesma forma, os termos "antibacteriano", "antiviral" e "antifúngico", respectivamente, significam a capacidade de tratar ou controlar (por exemplo, reduzir, prevenir, inibir, quebrar ou eliminar) crescimento bacteriano, viral e fúngico ou sobrevivência em qualquer concentração.
[0039] O termo “ânion” é um tipo de íon e está incluído no significado do termo “íon”. Um “ânion” é qualquer molécula, porção de uma molécula (por exemplo, zwitterion), agrupamento de moléculas, complexo molecular, porção, ou átomo que contenha uma carga líquida negativa ou que possa vir a conter uma carga líquida negativa. O termo “precursor de ânion” é usado aqui para se referir especificamente a uma molécula que possa ser convertida em um ânion através de uma reação química (por exemplo, desprotonação).
[0040] O termo “cátion” é um tipo de íon e está incluído no significado do termo “íon”. Um “cátion” é qualquer molécula, porção de uma molécula (por exemplo, zwitterion), agrupamento de moléculas, complexo molecular, porção, ou átomo que contenha uma carga líquida positiva ou que possa vir a conter uma carga líquida positiva. O termo “precursor de cátion” é usado aqui para se referir especificamente a uma molécula que possa ser convertida em um cátion através de uma reação química (por exemplo, protonação ou alquilação).
[0041] “Agente quimioterapêutico” é usado aqui para incluir qualquer outro composto farmaceuticamente ativo que possa ser utilizado em conjunto com os inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase descritos, por exemplo, drogas citotóxicas, tais como 6-hidroximetilacilfulveno, ciclofosfamida, dacarbazina, carmustina, doxorrubicina e metotrexato. Outros agentes quimioterapêuticos também incluem drogas anti-inflamatórias, isto é, compostos anti- inflamatórios não esteroides, tal como a aspirina.
[0042] Salvo indicação ao contrário, uma fórmula com ligações químicas mostradas apenas como linhas sólidas ao invés de triângulos ou linhas tracejadas abrange cada possível isômero, por exemplo, cada enantiômero, diastereômero e composto meso, e uma mistura de isômeros, tal como uma mistura racêmica ou escalêmica.
[0043] O fator de transcrição Fator Induzido por Hipóxia 1 (HIF-1) é um dos reguladores cruciais da homeostase de oxigênio. Ele regula as respostas fisiológicas a baixos níveis de oxigênio (hipóxia) e a patofisiologia do ataque cardíaco, câncer, derrame e doença pulmonar crônica. O HIF- 1 é uma proteína heterodimérica que consiste em duas subunidades: HIF-1α e HIF-1β. Enquanto o HIF-1β é expresso constitutivamente, a expressão de HIF-1α é induzida por concentrações de oxigênio inferiores a 6%. Os heterodímeros de HIF-1 se ligam ao elemento de resposta à hipóxia (HRE), uma sequência de consenso 5-RCGTG-3. Várias dúzias de genes regulados por HIF-1 foram identificadas até hoje, incluindo genes que codificam proteínas envolvidas na angiogênese, metabolismo energético, eritropoiese, proliferação e viabilidade celular, remodelamento vascular e respostas vasomotoras. Portanto, a modulação da ativação de HIF em células é crítica para prevenir, controlar, curar ou afetar de outras formas uma ampla série de doenças, estados de doença e condições.
[0044] O fator de transcrição 1-alfa induzido por hipóxia (HIF-1α) desempenha um papel central na adaptação celular à disponibilidade reduzida de oxigênio. Sob estresse hipóxico, o HIF-1α ativado busca a homeostase de oxigênio não somente mantendo a produção de energia intracelular através da indução de angiogênese e glicólise, como também limitando o consumo de energia em virtude da inibição da proliferação celular e do reparo de DNA. Geralmente, o HIF- 1α ativa os seus genes alvo, inter alia, o EPO, o VEGF, e o PGK1, através de ligação ao elemento de resposta à hipóxia no promotor do gene (Wang, G.L. et al., J Biol Chem (1993); 268: 21513-21518).
[0045] HIF-1α sobcondições saudáveis normais, em que as células possuem um suprimento suficiente de oxigênio, é convertido para uma forma degradada por uma dentre várias enzimas 4-prolil hidroxilase, inter alia, EGLN1 (aqui referida por HIFPH2). Como afirmado acima, quando as células passam por hipóxia, essa transformação enzimática é lenta ou inteiramente interrompida e o HIF-1α começa a se acumular na célula. Quando esse acúmulo de HIF-1α ocorre, esta proteína combina com o HIF-1β para formar o complexo de fator de transcrição ativo HIF-1. Esse fator de transcrição, em seguida, ativa várias vias biológicas que estão presentes como uma resposta e como um meio de aliviar o estado de hipóxia do corpo. Essas respostas incluem, inter alia, metabolismo angiogênico, eritropoiético (EPO), o de glicose (PGK), alteração matricial, e a maior capacidade de fagócitos para responder aos patógenos.
[0046] A Figura 1 resume o metabolismo do HIF-1α durante condições saudáveis normais. As α-subunidades HIF são instáveis em condições normóxicas; as células continuamente sintetizam e degradam essas proteínas. A meia-vida curta de HIF-1α é o subproduto de uma família de prolil hidroxilases dependente de O2 e ferro (PH1-3), cuja atuação direciona as α-subunidades HIF para degradação pela via ubiquitina- proteassomo em um processo dependente de interação com a proteína supressora de tumor Hippel-Lindau (vHL). Na Figura 1, os PDH’s representam as prolil hidroxilases que atuam na presença de uma asparaginil hidroxilase para hidroxilar prolinas 402 e 564, bem como, asparaginas 804. A partir desse ponto, como o HIF-1α hidroxilado é também impedido de se associar com a p300-CBP por causa de outros fatores, a ubiquitina ligase começa a metabolizar o HIF-1α hidroxilado através da via vHL.
[0047] Em pacientes que tenham necessidade de estímulo a essa resposta como, por exemplo, em pacientes que precisam de mais oxigênio nos tecidos em decorrência de doença vascular periférica (PVD), a inibição das enzimas de HIF-1, por exemplo, Egl nove homólogos 1 (HIFPH2), irá estimular a resposta angiogênica do próprio corpo sem as consequências da deficiência de oxigênio. Além disso, em doenças isquêmicas, inter alia, a doença arterial coronariana (CAD) e a anemia, o estímulo da adaptação angiogênica, eritropoiética e metabólica podem oferecer benefícios terapêuticos. A suprarregulação de HIF-1α também fornece um método de aumento da imunidade, por exemplo, através do aumento da capacidade dos fagócitos.
[0048] Existe, portanto, uma necessidade por métodos de controle da atividade de HIF-1α que possam ser eficientemente realizados por compostos que inibam as enzimas 4-prolil hidroxilase que degradam o HIF-1α. Essa inibição das enzimas 4-prolil hidroxilase, inter alia, a HIFPH2 (também referida aqui comoEGLN1 ou PHD2) e a HIFPH3 (também referida aqui como EGLN3 ou PHD-3) desse modo fornecem um método de aumento da concentração de HIF-1α em células e, por conseguinte, fornecem métodos de tratamento de uma variedade de doenças ou estados de doença.
[0049] São aqui descritos métodos de tratamento de uma ou mais doenças, condições, síndromes, e similares que sejam afetadas pelo nível de fatores de transcrição induzidos por hipóxia. A regulação desses fatores tanto durante a hipóxia como durante a normóxia pode fornecer métodos para reequilibrar ou regular uma ou mais vias biológicas associadas a condições anormais, inter alia, invasão do corpo por patógenos, inter alia, bactérias, fungos, vírus e parasitas, regulação celular anormal, isto é, isquemia de cânceres, e os efeitos colaterais causados por vacinações.
Busca da estabilização de HIF1 em células
[0050] O HIF-1α é visado para destruição através da prolil hidroxilação, uma modificação dependente de oxigênio que sinaliza o reconhecimento pelo complexo ubiquitina ligase E3 que contém o supressor de tumor Hippel-Lindau (VHL). Três prolil hidroxilases, anteriormente referidas na literatura como EGLN1, EGLN2 e EGLN3 (também conhecidas como, foram identificadas em mamíferos, , dentre as quais, a EGLN1 (também conhecida como HIFPH2 ou PHD2), e a EGLN3 (também conhecida como HIFPH3 ou PHD3) são induzidas por hipóxia em seus níveis de mRNA de uma forma dependente de HIF-1α. Os níveis de HIF-1α são controlados por essas polil-4- hidroxilases através da hidroxilação dos resíduos de prolina de HIF-1α Pro-402 e Pro-564 em seres humanos (Ivan, M. et al., (2001) “HIFα targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: implications for O2 sensing.” Science 292, 464-468; Jaakkola, P. et al., (2001) “Targeting of HIF- 1α to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2- regulated prolyl hydroxylation.” Science 292, 468-472; e Masson, N. et al., (2001) “Independent function of two destruction domains in hypoxia-inducible factor-α chains activated by prolyl hydroxylation.” EMBO J. 20, 5197-5206). Em condições hipóxicas, a atividade da EGLN1 e da EGLN3 é suprimida.
[0051] Estimulado por um aumento da concentração celular de HIF-1α é a produção de Fosfoglicerato Quinase (PGK) e Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF). Foi demonstrado que a estimulação de VEGF induz a formação de neo-vasos funcionais na córnea de camundongo e aumento do fluxo sanguíneo em um modelo canino de doença arterial coronariana. Os inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase da presente invenção proporcionam aumento na expressão de múltiplos genes induzíveis por hipoxia, incluindo VEGF, GAPDH e eritropoietina (EPO).Além disso, os inibidores de HIF-1a prolil hidroxilase da presente invençãoinvenção fornecem um aumento do acúmulo de HIF-1α no citoplasma e no núcleo. Camundongos transgênicos que expressaram um HIF-1a constitutivamente ativo na pele tiveram vascularidade dérmica aumentada e tiveram um aumento de 13x nos níveis de VEGF.
Feridas
[0052] Feridas crônicas, que não saram, são uma grande causa de morbidez prolongada na população humana envelhecida. É o caso especialmente de pacientes de cama ou diabéticos que desenvolvem úlceras de pele graves e que não curam. Em muitos desses casos, o retardo na cura é resultante de um suprimento de sangue inadequado, em consequência de pressão contínua ou bloqueio vascular. Uma circulação capilar fraca, devido a pequenas ateroscleroses arteriais ou estases venosas, contribui para a falta de reparo dos tecidos danificados. Esses tecidos são, muitas vezes, infectados com microrganismos que se proliferam sem serem combatidos pelos sistemas de defesa inatos do corpo que requerem tecidos bem vascularizados para a eliminação eficaz de organismos patogênicos. Como um resultado, grande parte da intervenção terapêutica enfoca a restauração de fluxo sanguíneo para os tecidos isquêmicos, permitindo assim que nutrientes e fatores imunológicos acessem o local da ferida.
[0053] A presente invençãose refere a métodos de tratamento de feridas e de promoção da cura de feridas em um indivíduo compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade de tratamento uma quantidade eficaz de um ou mais dos compostos descritos.
[0054] A presente invençãose refere ao uso de um ou mais dos compostos descritos para o uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de feridas e a promoção da cura de feridas.
Atividade antimicrobiana
[0055] O fator de transcrição responsivo à hipóxia HIF- 1α é essencial para a regulação da inflamação in vivo. Desta forma, foi descoberto (Peyssonnaux C. et al., “HIF-1α expression regulates the bactericidal capacity of phagocytes” J. Clinical Investigation 115(7), pp 1808-1815 (2005)) que infecções bacterianas induzem a expressão de HIF-1a em células mieloides mesmo em condições normóxicas, e que o HIF-1a regula a geração de efetores moleculares cruciais de defesa imune incluindo proteases granulares, peptídeos antimicrobianos, óxido nítrico e TNF-α. A infecção bacteriana induz um subconjunto de genes alvo de HIF-1a especificamente relacionado ao extermínio microbiano, desse modo demonstrando que o HIF-1a tem uma função essencial na imunidade inata distinta da resposta hipóxica. Portanto, a função de HIF-1a é crítica para a atividade bactericida em células mieloides e para a capacidade do hospedeiro de limitar o alastramento sistêmico da infecção a partir de um foco de tecido inicial. A atividade aumentada da via de HIF- 1α através da eliminação de vHL reforça a produção nas células mieloides de fatores de defesa e melhora a atividade bactericida. Os compostos descritos induzem a atividade de HIF-1α e podem também realçar o extermínio bacteriano e a produção de NO de um modo específico ao HIF-1a. Essas descobertas fornecem métodos para aumentar respostas imunes inatas a infecções microbianas, por exemplo, bacterianas.
[0056] Sem pretensão de limitar a discussão à teoria, os compostos descritos podem aumentar a estabilização da proteína de HIF-1 ao atuar direta ou indiretamente em um ou mais processos celulares que atuam para desestabilizar ou metabolizar componentes celulares que estabilizem a presença da proteína de HIF-1, a protejam de inibição, ou aumentem a atividade da proteína. Alternativamente, os compostos descritos podem aumentar a atividade da proteína de HIF-1 ao inibir ou bloquear de outra forma a atividade de compostos que inibam a atividade da proteína de HIF-1. Desta forma, é descrito aqui um método de aprimoramento do tratamento de infecções microbianas pela administração de uma substância que aumente a atividade ou o nível de, pelo menos, uma proteína de HIF-1 em um indivíduo que sofra da infecção microbiana ou se encontre em risco aumentado de infecção microbiana.
[0057] Em um aspecto, são aqui descritos métodos de modulação da atividade de, pelo menos, uma proteína de HIF- 1. Desta forma, os métodos descritos compreendem o contato de, pelo menos, uma proteína de HIF-1 ou de uma proteína que interaja com o HIF-1 com um ou mais dos compostos descritos que modulem a atividade da proteína de HIF-1, ou a realização do contato entre a proteína e a substância. Em uma modalidade, o contato é realizado in vitro. Em outra modalidade, o contato é realizado in vivo. Em ainda outra modalidade, o contato é realizado ex vivo.
[0058] Em outro aspecto, é aqui descrito um método de tratamento de um indivíduo infectado ou com risco de infecção por um agente microbiano compreendendo administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos descritos. Em uma modalidade, o composto aumenta a quantidade ou a atividade de HIF-1. Em outra modalidade, o agente microbiano é um patógeno. As iterações dessa modalidade relacionadas aos patógenos incluem bactérias, fungos, protozoários, vírus, leveduras, e similares. Uma outra iteração deste aspecto se refere a um método de tratamento de um indivíduo infectado ou com risco de infecção por um agente microbiano compreendendo o aumento da atividade de extermínio de patógenos microbianos nas células imunes do indivíduo.
[0059] Um método de aumento da estabilização de HIF-1 é para inibir a atividade de enzimas 4-prolil hidroxilase que iniciam a ruptura celular de HIF-1α, desse modo impedindo que HIF-1α se combine com HIF-1β para formar o HIF-1. Desta forma, são aqui descritos métodos para aumentara resposta celular a estados de doença, tais como infecções, isto é, presença de um patógeno, tais como uma bactéria, um vírus, um parasita, uma levedura, um fungo, e similares através do aumento da fagocitose. São também aqui descritos métodos de tratamento de câncer através do aumento da resposta imune celular, por exemplo, pela estabilização de HIF-1, desse modo ampliando a capacidade do corpo de reduzir o tamanho do tumor. São ainda aqui descritos métodos de tratamento de doenças em que uma resposta imune pode ser estimulada por vacinação.
[0060] A hierarquia química a seguir é utilizada ao longo do relatório descritivo para descrever e expor o escopo da presente invenção, e particularmente para indicar e reivindicar especificamente as unidades que compreendem os compostos da presente invenção; contudo, salvo definição específica ao contrário, os termos utilizados aqui são os mesmos dos versados na técnica. O termo “hidrocarbil” representa qualquer unidade com base em átomo de carbono (molécula orgânica), as referidas unidades contendo opcionalmente um ou mais grupos funcionais orgânicos, incluindo átomo inorgânico compreendendo sais , inter alia, sais de carboxilato, e sais de amônio quaternário. Dentro do amplo significado do termo “hidrocarbil” estão as classes “hidrocarbil acíclico” e “hidrocarbil cíclico”, cujos termos são utilizados para dividir as unidades de hidrocarbil nas classes cíclica e não cíclica.
[0061] Com relação às definições a seguir, as unidades de “hidrocarbil cíclico” podem compreender somente átomos de carbono no anel (anéis carbocíclicos e aril) ou podem compreender um ou mais heteroátomos no anel (heterocíclico e heteroaril). Para anéis “carbocíclicos”, o menor número de átomos de carbono em um anel são 3 átomos de carbono; ciclopropil. Para anéis “aril”, o menor número de átomos de carbono em um anel são 6 átomos de carbono; fenil. Para anéis “heterocíclicos”, o menor número de átomos de carbono em um anel é 1 átomo de carbono; diazirinil. O óxido de etileno compreende 2 átomos de carbono e é um C2 heterociclo. Para anéis “heteroaril”, o menor número de átomos de carbono em um anel é 1 átomo de carbono; 1,2,3,4-tetrazolil. A seguir é uma descrição não limitativa dos termos “hidrocarbil acíclico” e “hidrocarbil cíclico” como usados aqui.
A.Hidrocarbil acíclico substituído e não substituído:
[0062] Para os propósitos da presente invenção, o termo “hidrocarboneto acíclico substituído e não substituído” abrange três categorias de unidades: 1) Alquil linear ou ramificado, cujos exemplos não limitativos incluem metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), iso-propil (C3), n-butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), tert-butil (C4), e similares; alquil linear ou ramificado substituído, cujos exemplos não limitativos incluem hidroximetil (C1), clorometil (C1), trifluorometil (C1), aminometil (C1), 1-cloroetil (C2), 2-hidroxietil (C2), 1,2- difluoroetil (C2), 3-carboxipropil (C3), e similares. 2) Alquenil linear ou ramificado, cujos exemplos não limitativos incluem etenil (C2), 3-propenil (C3), 1- propenil (também2-metilethenil) (C3), isopropenil (também 2-metileten-2-il) (C3), buten-4-il (C4), e similares; alquenil linear ou ramificado substituído, cujos exemplos não limitativos incluem 2-cloroetenil (também2-clorovinil) (C2), 4-hidroxibuten-1-il (C4), 7-hidróxi-7-metiloct-4-en-2- il (C9), 7-hidróxi-7-metiloct-3,5-dien-2-il (C9), e similares. 3) Alquinil linear ou ramificado, cujos exemplos não limitativos incluem etinil (C2), prop-2-inil (tambémpropargil) (C3), propin-1-il (C3), e 2-metil-hex-4- in-1-il (C7); alquinil linear ou ramificado substituído, cujos exemplos não limitativos incluem 5-hidróxi-5-metilhex- 3-inil (C7), 6-hidróxi-6-metilhept-3-in-2-il (C8), 5- hidróxi-5-etilhept-3-inil (C9), e similares. B. Hidrocarbil cíclico substituído e não substituído
[0063] Para os propósitos da presente invenção, o o termo “hidrocarbil cíclico substituído e não substituído” abrange cinco categorias de unidades: 1) O termo “carbocíclico” é definido aqui como “abrangendo anéis que compreendem de 3 a 20 átomos de carbono, em que os átomos que compõem tais anéis são limitados a átomos de carbono, e além disso, cada anel pode ser independentemente substituído por uma ou mais porções capazes de substituir um ou mais átomos de hidrogênio”. A seguir são exemplos não limitativos de “anéis carbocíclicos substituídos e não substituídos” que abrangem as seguintes categorias de unidades: i) Anéis carbocíclicos que têm um único anel de hidrocarboneto substituído ou não substituído, cujos exemplos não limitativos incluem ciclopropil (C3), 2-metil- ciclopropil (C3), ciclopropenil (C3), ciclobutil (C4), 2,3- dihidroxiciclobutil (C4), ciclobutenil (C4), ciclopentil (C5), ciclopentenil (C5), ciclopentadienil (C5), ciclohexil (C6), ciclohexenil (C6), cicloheptil (C7), ciclooctanil (C8), 2,5-dimetilciclopentil (C5), 3,5-diclorociclohexil (C6), 4- hidroxiciclohexil (C6), e 3,3,5-trimetilciclohex-1-il (C6). ii) Anéis carbocíclicos que têm dois ou mais anéis de hidrocarbonetos fundidos substituídos ou não substituídos, cujos exemplos não limitativos incluem octahidropentalenil (C8), octahidro-1H-indenil (C9), 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-3H-inden-4-il (C9), decalinil (C10), decahidroazulenil (C10). iii) Anéis carbocíclicos que são anéis de hidrocarbonetos bicíclicos substituídos ou não substituídos, cujos exemplos não limitativos incluem biciclo- [2.1.1]hexanil,biciclo[2.2.1]heptanil, biciclo[3.1.1]heptanil, 1,3-dimetil[2.2.1]heptan-2-il, biciclo[2.2.2]octanil, e biciclo[3.3.3]undecanil. 2) O termo “aril” é definido aqui como “unidades que abrangem pelo menos um anel fenil ou naftil e em que não há anéis heteroaril ou heterocíclicos fundidos ao anel fenil ou naftil, e além disso cada anel pode ser independentemente substituído por uma ou mais porções capazes de substituir um ou mais átomos de hidrogênio”. A seguir são exemplos não limitativos de “anéis aril substituídos e não substituídos” que abrangem as seguintes categorias de unidades: i) C6 ou C10 anéis aril substituídos ou não substituídos; anéis fenil e naftil, substituídos ou não substituídos, cujos exemplos não limitativos incluem fenil (C6), naftilen-1-il (C10), naftilen-2-il (C10), 4-fluorofenil (C6), 2-hidroxifenil (C6), 3-metilfenil (C6), 2-amino-4- fluorofenil (C6), 2-(N,N-dietilamino)fenil (C6), 2- cianofenil (C6), 2,6-di-tert-butilfenil (C6), 3-metoxifenil (C6), 8-hidroxinaftilen-2-il (C10), 4,5-dimetoxinaftilen-1- il (C10), e 6-ciano-naftilen-1-il (C10). ii) C6 ou C10 anéis aril fundidos com 1 ou 2 anéis saturados, cujos exemplos não limitativos incluem biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienil (C8), e indanil (C9). 3) Os termos “heterocíclico” e/ou “heterociclo” são definidos aqui como “unidades que compreendem um ou mais anéis que têm de 3 a 20 átomos, em que pelo menos um átomo em, pelo menos, um anel é um heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio (N), oxigênio (O) ou enxofre (S), ou misturas de N, O e S, e em que o anel que compreende o heteroátomo também não é um anel aromático”. A seguir são exemplos não limitativos de “anéis heterocíclicos substituídos e não substituídos” que abrangem as seguintes categorias de unidades: i) unidades heterocíclicas que possuem um único anel que contém um ou mais heteroátomos, cujos exemplos não limitativos incluem diazirinil (C1), aziridinil (C2), urazolil (C2), azetidinil (C3), pirazolidinil (C3), imidazolidinil (C3), oxazolidinil (C3), isoxazolinil (C3), tiazolidinil (C3), isotiazolinil (C3), oxatiazolidinonil (C3), oxazolidinonil (C3), hidantoinil (C3), tetrahidrofuranil (C4), pirrolidinil (C4), morfolinil (C4), piperazinil (C4), piperidinil (C4), dihidropiranil (C5), tetrahidropiranil (C5), piperidin-2-onil (valerolactama) (C5), 2,3,4,5-tetrahidro-1H-azepinil (C6), 2,3-dihidro-1H- indol (C8), e 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (C9). ii) unidades heterocíclicas que têm 2 ou mais anéis, um dos quais é um anel heterocíclico, cujos exemplos não limitativos incluem hexahidro-1H-pirrolizinil (C7), 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-benzo[d]imidazolil (C7), 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-indolil (C8), 1,2,3,4- tetrahidroquinolinil (C9), e decahidro-1H- cicloocta[b]pirrolil (C10). 4) O termo “heteroaril” é definido aqui como “abrangendo um ou mais anéis que compreendam de 5 a 20 átomos, em que pelo menos um átomo em, pelo menos, um anel é um heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio (N), oxigênio (O) ou enxofre (S), ou misturas de N, O e S, e em que pelo menos um dos anéis que compreende um heteroátomo é um anel aromático”. A seguir são exemplos não limitativos de “anéis heterocíclicos substituídos e não substituídos” que abrangem as seguintes categorias de unidades: i) Anéis heteroaril que contêm um único anel, cujos exemplos não limitativos incluem 1,2,3,4- tetrazolil (C1), [1,2,3]triazolil (C2), [1,2,4]triazolil (C2), triazinil (C3), tiazolil (C3), 1H-imidazolil (C3), oxazolil (C3), isoxazolil (C3), isotiazolil (C3), furanil (C4), tiofeneil (C4), pirimidinil (C4), 2-fenilpirimidinil (C4), piridinil (C5), 3-metilpiridinil (C5), e 4- dimetilaminopiridinil (C5). ii) Anéis heteroaril que contêm dois ou mais anéis fundidos, um dos quais é um anel heteroaril, cujos exemplos não limitativos incluem 7H-purinil (C5), 9H-purinil (C5), 6-amino-9H-purinil (C5), 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidinil (C6), 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinil (C6), pirido[2,3- d]pirimidinil (C7), 2-fenilbenzo[d]tiazolil (C7), 1H-indolil (C8), 4,5,6,7-tetrahidro-1-H-indolil (C8), quinoxalinil (C8), 5-metilquinoxalinil (C8), quinazolinil (C8), quinolinil (C9), 8-hidróxi-quinolinil (C9), e isoquinolinil (C9). 5) C1-C6 unidades de hidrocarbil cíclicas amarradas (sejam unidades carbocíclicas, C6 ou C10 unidades aril, unidades heterocíclicas, ou unidades heteroaril) que são conectadas a outra porção, unidade ou núcleo da molécula por meio de uma C1-C6 unidade alquileno. Exemplos não limitativos de unidades hidrocarbil cíclicas amarradas incluem benzil C1-(C6) tendo a fórmula:
Figure img0001
em que Raé opcionalmente uma ou mais substituições independentemente selecionadas para o hidrogênio. Exemplos adicionais incluem outras unidades aril, inter alia, (2- hidroxifenil)hexil C6-(C6); naftalen-2-ilmetil C1-(C10), 4- fluorobenzil C1-(C6), 2-(3-hidróxi-fenil)etil C2-(C6), bem como, C3-C10 unidades alquilenocarbocíclicas substituídas e não substituídas, por exemplo, ciclopropilmetil C1-(C3), ciclopentiletil C2-(C5), ciclohexilmetil C1-(C6). Incluídas nesta categoria estão as C1-C10 unidades alquileno-heteroaril substituídas e não substituídas, por exemplo, uma unidade 2- picolil C1-(C6) tendo a fórmula:
Figure img0002
em que Ra tem a mesma definição dada acima. Além disso, as C1-C12 unidades de hidrocarbil cíclicas amarradas incluem C1-C10 unidades alquilenoheterocíclicas e unidades alquileno-heteroaril, cujos exemplos não limitativos incluem aziridinilmetil C1-(C2) e oxazol-2-ilmetil C1-(C3).
[0064] Para os propósitos da presente invenção, os anéis carbocíclicos são de C3 a C20; os anéis aril são C6 ou C10; anéis heterocíclicos são de C1 a C9; e os anéis heteroaril são de C1 a C9.
[0065] Para os propósitos da presente invenção, e para que se tenha congruência na definição da presente invenção, as unidades de anéis fundidos, bem como, os anéis espirocíclicos, anéis bicíclicos, e similares, que compreendem um único heteroátomo, serão caracterizados e referidos aqui como sendo abrangidos pela família cíclica correspondente ao anel que contém o heteroátomo, embora os versados na técnica possam ter caracterizações alternativas. Por exemplo, a 1,2,3,4-tetrahidroquinolina tendo a fórmula:
Figure img0003
é, para os propósitos da presente invenção, considerada uma unidade heterocíclica. A 6,7-Dihidro-5H- ciclopentapirimidina tendo a fórmula:
Figure img0004
é,para os propósitos da presente invenção, considerada uma unidade heteroaril. Quando uma unidade de anel fundido contiver heteroátomos tanto em um anel saturado (anel heterocíclico) como em um anel aril (anel heteroaril), o anel aril irá predominar e determinar o tipo de categoria a que o anel pertence aqui para os propósitos da descrição da invenção. Por exemplo, a 1,2,3,4-tetrahidro- [1,8]naftiridina tendo a fórmula:
Figure img0005
é, para os propósitos da presente invenção,considerada uma unidade heteroaril.
[0066] O termo “substituído” é utilizado ao longo deste relatório descritivo. O termo “substituído” é aplicado às unidades descritas aqui como “ unidade ou porção substituída é uma unidade ou porção hidrocarbil, seja acíclica ou cíclica, que tem um ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um substituinte ou por diversos substituintes como definidos aqui adiante”. As unidades, quando substituem átomos de hidrogênio são capazes de substituir um átomo de hidrogênio, dois átomos de hidrogênio, ou três átomos de hidrogênio de uma porção hidrocarbil em um dado momento. Além disso, esses substituintes podem substituir dois átomos de hidrogênio em dois carbonos adjacentes para formar o referido substituinte, a nova porção, ou unidade. Por exemplo, uma unidade substituída que requer uma substituição de um único átomo de hidrogênio inclui halogênio, hidroxil, e similares. Uma substituição de dois átomos de hidrogênio inclui carbonil, oximino, e similares. Uma substituição de dois átomos de hidrogênio a partir de átomos de carbono adjacentes inclui epóxi, e similares. Uma substituição de três átomos de hidrogênio inclui ciano, e similares. O termo “substituído” é utilizado ao longo do presente relatório descritivo para indicar que uma porção hidrocarbil, inter alia, um anel aromático, uma cadeia alquil, pode ter um ou mais dos átomos de hidrogênio substituídos por um substituinte. Quando uma porção é descrita como “substituída”, qualquer número de átomos de hidrogênio pode ser substituído. Por exemplo, 4-hidroxifenil é um “anel carbocíclico aromático substituído (anel aril)”, (N,N- dimetil-5-amino)octanil é uma “C8 unidade alquil linear substituída”, 3-guanidinopropil é uma “C3 unidade alquil linear substituída”, e 2-carboxipiridinil é uma “unidade heteroaril substituída”.
[0067] A seguir são exemplos não limitativos de unidades que podem substituir átomos de hidrogênio em uma unidade carbocíclica, aril, heterocíclica ou heteroaril: i) C1-C12 linear, substituído ou não substituído, C3-C12 ramificado, ou C3-C12 alquil cíclico,; por exemplo, metil (C1), cclorometil (C1), trifluorometil (C1), aminometil (C1), etil (C2), hidroximetil 1-cloroetil (C2), 2-hidroxietil (C2), 1,2-difluoroetil (C2), n-propil (C3), iso-propil (C3), 3-carboxipropil (C3), ciclopropil (C3), 2-metil-ciclopropil (C3), n-butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), tert-butil (C4), ciclobutil (C4), 2,3-dihidroxiciclobutil (C4), pentil (C5), ciclopentil (C5), hexil (C6), ciclohexil (C6), e similares; ii) C2-C12 linear substituído ou não substituído, C3-C12ramificado, ou C3-C12 alquenil cíclico; por exemplo, etenil (C2), 2-cloroetenil (também2-clorovinil) (C2), 3- propenil (C3), 1-propenil (também2-metiletenil) (C3), isopropenil (também2-metileten-2-il) (C3), buten-4-il (C4), 4-hidroxibuten-1-il (C4), ciclobutenil (C4), ciclopentenil (C5), ciclopentadienil (C5), ciclohexenil (C6), 7-hidróxi-7- metiloct-4-en-2-il (C9), e 7-hyidróxi-7-metiloct-3,5-dien-2- il (C9), e similares; iii) C2-C12 linear substituído ou não substituído ou C3-C12 alquinil ramificado; por exemplo, etinil (C2), prop- 2-inil (tambémpropargil) (C3), propin-1-il (C3), 2-metil- hex-4-in-1-il (C7); 5-hidróxi-5-metilhex-3-inil (C7), 6- hidróxi-6-metilhept-3-in-2-il (C8), 5-hidróxi-5-etilhept-3- inil (C9), e similares; iv) C6 ou C10 aril substituído ou não substituído; por exemplo, fenil, 2-clorofenil, 3-hidroxifenil, 4- nitrofenil, 2-flúor-4-metilfenil, 3,5-dinitrofenil, 8- hidroxinaft-1-il, 6-sulfonilnaft-2-il, e similares; v) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; por exemplo, como definido aqui adiante; vi) C1-C9 heteroaril substituído ou não substituído; por exemplo, como definido aqui adiante; vii) halogênios; por exemplo, flúor, cloro, bromo, e iodo; viii) - [C(R23a)(R23b)]xOR10; R10 é selecionado a partir de: a) -H; b) C1-C 12 linearsubstituído ou não substituído , C3-C12 ramificado, ou C3-C12 alquil cíclico,; c) C6 ou C10 aril ou alquilenoaril substituído ou não substituído; d) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; e) C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; ix) -[C(R23a)(R23b)]xN(R11a)(R11b); R11a e R11b são, cada um, independentemente selecionados a partir de a) -H; b) -OR12; R12 é hidrogênio ou C1-C4 alquil linear; c) C1-C12 linear substituído ou não substituído, C3-C12 ramificado, ou C3-C12 alquil cíclico; d) C6 ou C10 aril substituído ou não substituído; e) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; f) C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; ou g) R11a e R11b podem formar juntamente um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir deoxigênio, nitrogênio e enxofre; x) - [C(R23a)(R23b)]xC(O)R13; R13é: a) C1-C12linear substituído ou não substituído, C3-C12 ramificado, ou C3-C12 alquil cíclico; b) -OR14; R14é hidrogênio, C1-C4 alquil linear substituído ou não substituído; C6 ou C10 aril substituído ou não substituído; C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; c) -N(R15a)(R15b); R15a e R15bsão, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C12 linear substituído ou não substituído, C3-C12 ramificado, ou C3-C12 alquil cíclico,; C6 ou C10 aril substituído ou não substituído; C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; ou R15a e R15b podem formar juntamente um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir deoxigênio, nitrogênio e enxofre; xi) -[C(R23a)(R23b)]xOC(O)R16; R16é: a) C1-C12 linear substituído ou não substituído, C3-C12 ramificado, ou C3-C12 alquil cíclico; b) -N(R17a)(R17b); R17a e R17bsão, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C12 linearsubstituído ou não substituído , C3-C12 ramificado, ou C3-C12 alquil cíclico,; C6 ou C10 aril substituído ou não substituído; C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; ou R17a e R17b podem formar juntamente um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir deoxigênio, nitrogênio e enxofre; xii) - [C(R23a)(R23b)]xNR18C(O)R19; R18é: a) -H; ou b) C1-C4 linear substituído ou não substituído, C3-C4 ramificado, ou C3-C4 alquil cíclico,; R19é: a) C1-C12 linear substituído ou não substituído, C3-C12 ramificado, ou C3-C12 alquil cíclico,; b) -N(R20a)(R20b); R20a e R20bsão, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C12 linear substituído ou não substituído, C3-C12 ramificado, ou C3-C12 alquil cíclico,; C6 ou C10 aril substituído ou não substituído; C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; ou R20a e R20b podem formar juntamente um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir deoxigênio, nitrogênio e enxofre; xiii) — [C(R23a)(R23b)]xCN; xiv) — [C(R23a)(R23b)]xN02; xv) — [C(R23a)(R23b)]xR21; R21é um C1-C10 linear, C3-C10 ramificado, ou C3-C10 alquil cíclico, substituído por 1 a 21 átomos de halogênio selecionados a partir de-F, —Cl, -Br ou -I; xvi) - [C(R23a)(R23b)]xSO2R22; R22é hidrogênio, hidroxil, C1-C4 linear substituído ou não substituído ou C3-C4 alquil ramificado, C6, C10 ou C14 aril substituído ou não substituído; C7-C15 alquilenoaril; C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; ou C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; R23a e R23bsão, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-C4 alquil; e o índice x é um número inteiro de 0 a 5.
[0068] Os compostos descritos aqui incluem todas as formas de sal, por exemplo, sais de ambos os grupos básicos, inter alia, aminas, bem como, sais de grupos acídicos, inter alia, ácidos carboxílicos. A seguir são exemplos não limitativos de ânions que podem formar sais com grupos básicos: cloreto, brometo, iodeto, sulfato, bissulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, formiato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartarato, fumarato, citrato, e similares. A seguir são exemplos não limitativos de cátions que podem formar sais de grupos acídicos: sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, bismuto, e similares.
[0069] Para os propósitos da presente invenção, os termos “composto”, “análogo” e “composição de matéria” são sinônimos e incluem todas as formas enantioméricas, formas diastereoméricas, sais, e similares, e os termos “composto”, “análogo”, e “composição de matéria”.
Inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase
[0070] Os compostos descritos possuem as seguintes fórmulas:
Figure img0006
em que L é selecionado a partir de CH2 ou SO2, desse modo fornecendo benzil N-substituído ou sulfonilaril-3- hidroxipiridin-2-(1H)-onas N-substituídas. Y, R1 e R2 são ainda definidos aqui adiante.
[0071] São aqui descritos benzil N-substituído e sulfonilaril-4-aminometileno-3-hidroxipiridin-2-(1H)-onas N-substituídas que são inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase tendo a fórmula:
Figure img0007
em que R1 e R2são definidos aqui adiante.
Alquil piperazina-1-carboxilatos
[0072] Uma categoria desses compostos se refere a C1-C4 linear ou ramificado alquil 4-{[(1-N-(cloro- ou flúor- substituído)-benzil]-3-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4- il)metil}piperazina-1-carboxilatos tendo a fórmula:
Figure img0008
em que Z é um grupo fenil que é substituído com 1 a 5 átomos de halogênio que são selecionados a partir decloro e flúor, e R1 e R2 formam juntamente um anel piperazina que é substituído com uma unidade de alquilcarbóxi, em que R4 é selecionado a partir de C1-C4 linear ou C3-C4 alquil ramificado, por exemplo, tert butyl 4{[1-(4clorobenzil)-3- hidróxi-2-oxo1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1- carboxilato tendo a fórmula:
Figure img0009
[0073] Um aspecto das unidades de R4 se refere a compostos em que R4é tert-butil (C4). Outro aspecto das unidades de R4 se refere a compostos em que R4é metil (C1). Mais um aspecto das unidades de R4 se refere a compostos em que R4é etil (C2). Ainda um outro aspecto das unidades de R4 se refere a compostos em que R4é n-propil (C3), isso- propil (C3), n-butil (C4), sec-butil (C4), e iso-butil (C4). R4não é hidrogênio; portanto, uma unidade de carboxilato tendo a fórmula: -CO2H é expressamente excluída desta categoria, mas pode estar incluída em outras categorias como aqui descritas adiante.
[0074] Z é fenil substituído com 1 a 5 halogênios selecionados a partir deflúor e cloro. Um aspecto das unidades de Z se refere a compostos em que Z é 4-clorofenil. Outro aspecto das unidades de Z se refere a compostos em que Z é selecionado a partir de 2-clorofenil, 3-clorofenil, 2- fluorofenil, 3-fluorofenil, ou 4-fluorofenil. Um outro aspecto de unidades de Z se refere a compostos, em que Z é selecionado a partir de 2,3-difluorofenil, 2,4- difluorofenil, 2,5-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 2,3- diclorofenil, 2,4-diclorofenil, 2,5-diclorofenil, e 2,6- diclorofenil.
[0075] A seguir são exemplos não limitativos de compostos de acordo com essa categoria: metil 4-{[1-(4-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}-piperazina-1-carboxilato tendo a fórmula:
Figure img0010
metil 4-{[1-(3-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}-piperazina-1-carboxilato tendo a fórmula:
Figure img0011
metil 4-{[1-(2-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}-piperazina-1-carboxilato tendo a fórmula:
Figure img0012
etil 4-{[1-(4-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}-piperazina-1-carboxilato tendo a fórmula:
Figure img0013
etil 4-{[1-(3-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}-piperazina-1-carboxilato tendo a fórmula:
Figure img0014
etil 4-{[1-(2-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}-piperazina-1-carboxilato tendo a fórmula:
Figure img0015
tert-butil 4-{[1-(4-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}-piperazina-1-carboxilato tendo a fórmula:
Figure img0016
tert-butil 4-{[1-(3-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}-piperazina-1-carboxilato tendo a fórmula:
Figure img0017
tert-butil 4-{[1-(2-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}-piperazina-1-carboxilato tendo a fórmula:
Figure img0018
metil 4-{[1-(4-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}-piperazina-1-carboxilato tendo a fórmula:
Figure img0019
metil 4-{[1-(3-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}-piperazina-1-carboxilato tendo a fórmula:
Figure img0020
metil 4-{[1-(2-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}-piperazina-1-carboxilato tendo a fórmula:
Figure img0021
etil 4-{[1-(4-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}-piperazina-1-carboxilato tendo a fórmula:
Figure img0022
etil 4-{[1-(3-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}-piperazina-1-carboxilato tendo a fórmula:
Figure img0023
etil 4-{[1-(2-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}-piperazina-1-carboxilato tendo a fórmula:
Figure img0024
tert-butil 4-{[1-(4-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}-piperazina-1-carboxilato tendo a fórmula:
Figure img0025
tert-butil 4-{[1-(3-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}-piperazina-1-carboxilato tendo a fórmula:
Figure img0026
tert-butil 4-{[1-(2-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato tendo a fórmula:
Figure img0027
[0076] Outra categoria de compostos se refere a N-não substituído-benzil-4-aminometil-3-hidroxipiridin-2-(1H)- onas, em que Z é um grupo fenil não substituído, tendo a fórmula:
Figure img0028
em que R1 e R2 formam juntamente um anel heteroaril ou heterocíclico substituído ou não substituído.
[0077] Um primeiro aspecto desta categoria se refere a compostos tendo a fórmula:
Figure img0029
em que R1 e R2 formam juntamente um anel heteroaril ou heterocíclico substituído ou não substituído representado pelo anel A tendo de 2 a 20 átomos de carbono e de 1 a 7 heteroátomos, e R200 representa de 0 a 40 substituições a partir de hidrogênio. O índice w é um número inteiro de 0 a 40. Exemplos não limitativos de anéis incluem diazirinil (C1), 1,2,3,4-tetrazolil (C1), aziridinil (C2), urazolil (C2), [1,2,3]triazolil (C2), [1,2,4]triazolil (C2), azetidinil (C3), pirazolidinil (C3), imidazolidinil (C3), oxazolidinil (C3), isoxazolinil (C3), isoxazolil (C3), tiazolidinil (C3), isotiazolil (C3), isotiazolinil (C3), oxatiazolidinonil (C3), oxazolidinonil (C3), hidantoinil (C3), 1H-imidazolil (C3), pirrolidinil (C4), morfolinil (C4), piperazinil (C4), piperidinil (C4), piperidin-2-onil (valerolactama) (C5), 7H-purinil (C5), 9H-purinil (C5), 6- amino-9H-purinil (C5), 2,3,4,5-tetrahidro-1H-azepinil (C6), 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidinil (C6), 7H-pirrolo[2,3- d]pirimidinil (C6), e 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (C9).
[0078] Cada unidade R200é independentemente selecionada a partir de: i) C1-C12 linear substituído ou não substituído, C3-C12 ramificado, ou C3-C12 alquil cíclico; por exemplo, metil (C1), (C1), clorometil (C1), trifluorometil (C1), aminometil (C1), etil (C2), hidroximetil 1-cloroetil (C2), 2-hidroxietil (C2), 1,2-difluoroetil (C2), n-propil (C3), iso-propil (C3), 3- carboxipropil (C3), ciclopropil (C3), 2-metil-ciclopropil (C3), n-butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), tert-butil (C4), ciclobutil (C4), 2,3-dihidroxiciclobutil (C4), pentil (C5), ciclopentil (C5), hexil (C6), e ciclohexil (C6), e similares; ii) C1-C12 linear substituído ou não substituído, C3-C12 ramificado, ou C3-C12 alquenil cíclico; por exemplo, etenil (C2), 2-cloroetenil (também2-clorovinil) (C2), 3-propenil (C3), 1-propenil (também2-metiletenil) (C3), isopropenil (também2-metileten-2-il) (C3), buten-4-il (C4), 4- hidroxibuten-1-il (C4), ciclobutenil (C4), ciclopentenil (C5), ciclopentadienil (C5), ciclohexenil (C6), 7-hidróxi-7- metiloct-4-en-2-il (C9), e 7-hidróxi-7-metiloct-3,5-dien-2- il (C9), e similares; iii) C1-C12 linear substituído ou não substituído, C3-C12 alquinil ramificado; por exemplo, etinil (C2), prop-2-inil (tambémpropargil) (C3), propin-1-il (C3), 2-metil-hex-4-in- 1-il (C7); 5-hidróxi-5-metilhex-3-inil (C7), 6-hidróxi-6- metilhept-3-in-2-il (C8), 5-hidróxi-5-etilhept-3-inil (C9), like similares; iv) C6 ou C10 aril substituído ou não substituído; por exemplo, fenil (C6), naftilen-1-il (C10), naftilen-2-il (C10), 4-fluorofenil (C6), 2-hidroxifenil (C6), 3-metilfenil (C6), 2-amino-4-fluorofenil (C6), 2-(N,N-dietilamino)fenil (C6), 2-cianofenil (C6), 2,6-di-tert-butilfenil (C6), 3- metoxifenil (C6), 8-hidroxinaftilen-2-il (C10), 4,5- dimetoxinaftilen-1-il (C10), 6-ciano-naftilen-1-il (C10), like similares; v) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; por exemplo, diazirinil (C1), aziridinil (C2), urazolil (C2), azetidinil (C3), pirazolidinil (C3), imidazolidinil (C3), oxazolidinil (C3), isoxazolinil (C3), isoxazolil (C3), tiazolidinil (C3), isotiazolil (C3), isotiazolinil (C3), oxatiazolidinonil (C3), oxazolidinonil (C3), hidantoinil (C3), tetrahidrofuranil (C4), pirrolidinil (C4), morfolinil (C4), piperazinil (C4), piperidinil (C4), dihidropiranil (C5), tetrahidropiranil (C5), piperidin-2-onil (valerolactama) (C5), e similares; vi) C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído ; por exemplo, 1,2,3,4-tetrazolil (C1), [1,2,3]triazolil (C2), [1,2,4]triazolil (C2), triazinil (C3), tiazolil (C3), 1H- imidazolil (C3), oxazolil (C3), furanil (C4), tiofeneil (C4), pirimidinil (C4), piridinil (C5), e similares; vii) halogênio; por exemplo, -F, —Cl, -Br, or -I; viii) - [C(R37a)(R37b)]yOR24; viii) é selecionado a partir de: a) -H; b) C1-C12 linear substituído ou não substituído, C3-C12 ramificado, ou C3-C12 alquil cíclico; c) C6 ou C10 aril substituído ou não substituído ou C7 ou C10 alquilenoaril; por exemplo, fenil ou benzil; d) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; e) C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; por exemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, e -CH2OCH2CH2CH3; ix)-[C(R37a)(R37b)]yN(R25a)(R25b); R25a e R25b são, cada um, independentemente selecionados a partir de: a) -H; b) -OR26; R26é hidrogênio ou C1-C4 alquil linear; c) C1-C12 linear substituído ou não substituído, C3-C12 ramificado, ou C3-C12 alquil cíclico; d) C6 ou C10 aril substituído ou não substituído; e) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; f) C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; ou g) R25a e R25b formam juntamente um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir deoxigênio, nitrogênio, e enxofre; por exemplo, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHOH, - NHOCH3, -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, - CH2NH(CH2CH3), e similares; x)-[C(R37a)(R37b)]yC(O)R27; R27é: a) C1-C12 linear substituído ou não substituído, C3-C12 ramificado, ou C3-C12 alquil cíclico; b) -OR28; R28é hidrogênio, C1-C4 alquil linear substituído ou não substituído, C6 ou C10 aril substituído ou não substituído,C1- C9 heterocíclico substituído ou não substituído, C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; c) -N(R29a)(R29b); R29a e R29bsão, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C12 linear substituído ou não substituído, C3-C12 ramificado, ou C3-C12 alquil cíclico; C6 ou C10 aril substituído ou não substituído; C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; ou R29a e R29b formam juntamente um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre;por exemplo, -COCH3, - CH2COCH3, -OCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, -CH2COCH2CH2CH3, e similares; xi) -[C(R37a)(R37b)]yOC(O)R30; R30 é: a) C1-C12 linear substituído ou não substituído, ramificado ou alquil cíclico; b) -N(R31a)(R31b); R31a e R31b são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C12 linear substituído ou não substituído, C3C12ramificado, ou C3-C12 alquil cíclico; C6 ou C10 aril substituído ou não substituído; C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; ou R31a e R31b formam juntamente um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; por exemplo, -OC(O)CH3, -CH2OC(O)CH3, -OC(O)NH2, - CH2OC(O)NH2, -OC(O)NHCH3, -CH2OC(O)NHCH3, -OC(O)N(CH3)2, -CH2OC(O)N(CH3)2, e similares; xii) -[C(R37a)(R37b)]yNR32C(O)R33;R32 é: a) -H; ou b) C1-C4 linear substituído ou não substituído, C3-C4 ramificado, ou C3-C4 alquil cíclico; R33é: a) C1-C12 linear substituído ou não substituído, C3-C12 ramificado, ou C3-C12 alquil cíclico; b) -N(R34a)(R34b); R34a e R34b são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C12 linear substituído ou não substituído, C3C12 ramificado, ou C3-C12 alquil cíclico; C6 ou C10 aril substituído ou não substituído; C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; ou R34a e R34b formam juntamente um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; por exemplo, -NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)CH3, -NHC(O)NH2, -CH2NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -CH2NHC(O)NHCH3, -OC(O)N(CH3)2, -CH2NHC(O)N(CH3)2, e similares; xiii) - [C(R37a)(R37b)]yCN; por exemplo; -CN, -CH2CN, e — CH2CH2CN; xiv) -[C(R37a)(R37b)]yNO2; por exemplo; -NO2, -CH2NO2, e -CH2CH2NO2; xv) -[C(R37a)(R37b)]yR35; por exemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3, ou -CBr3; R35é C1-C10 linear, C3-C10 ramificado, ou C3-C10 alquil cíclico substituído de 1 a 21 átomos de halogênio selecionados a partir de -F, -Cl, -Br, ou -I; xvi) -[C(R37a)(R37b)]ySO2R36; R36é hidrogênio, hidroxil, C1-C4 linear substituído ou não substituído ou C3-C4 alquil ramificado, C6, C10, ou C14 aril substituído ou não substituído; C7-C15 alquilenoaril; C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; ou C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; por exemplo, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, - SO2C6H5, e -CH2SO2C6H5; e xv) dois átomos de hidrogênio em um anel de átomo de carbono podem ser substituídos para formar uma unidade de =O, =S, ou =NH; R37a e R37bsão, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-C4 alquil; e o índice y é um número inteiro de 0 a 5.
[0079] Uma primeira modalidade deste aspecto se refere a compostos, em que R1 e R2 formam juntamente um C1-C4 heterocíclico substituído ou não substituído de cinco membros ou um C1-C4 anel heteroaril substituído ou não substituído, cujos exemplos não limitativos incluem um anel selecionado a partir de:
Figure img0030
Figure img0031
[0080] Uma primeira iteração desta modalidade se refere a inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase tendo a fórmula:
Figure img0032
R200 representa de 0 a 2 substituições para um anel de hidrogênio , em que as substituições para o hidrogênio são independentemente selecionadas a partir de: i) C1-C4 linear ou C3-C4 alquil ramificado; ii) C1-C4 linear ou C3-C4 alcóxi ramificado; iii) hidroxil; iv) ciano; v) nitro; vi) amino, metilamino, ou dimetilamino; vii) carbóxi, metil carbóxi; ou etil carbóxi; viii) formil, acetil, ou propionil; ix) amido, metil amido, ou dimetil amido; x) halogênio; xi) heterocíclico; ou xii) heteroaril.
[0081] Exemplos não limitativos desta iteração incluem inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase tendo a fórmula:
Figure img0033
[0082] Outra iteração desta modalidade se refere a inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase, em que R1 e R2 formam juntamente um anel heterocíclico ou heteroaril substituído membros com mais de um heteroátomo no anel. Exemplos não
Figure img0034
[0083] Outr a modalidade deste aspecto se refere a inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase, em que R1 e R2 formam a partir de
Figure img0035
Figure img0036
[0084] Exemplos não limitativos desta modalidade
Figure img0037
Figure img0038
[0085] Outra categoria de compostos tem a fórmula:
Figure img0039
em que R200 e o índice w são os mesmos como definidos acima. R representa de 0 a 5 substituições para hidrogênio, em que cada R é independentemente selecionado a partir de: i) C1-C12 linear substituído ou não substituído, ramificado, ou alquil cíclico ; por exemplo, metil (C1), clorometil (C1), trifluorometil (C1), aminometil (C1), etil (C2), hidroximetil 1-cloroetil (C2), 2-hidroxietil (C2), 1,2- difluoroetil (C2), n-propil (C3), iso-propil (C3), 3- carboxipropil (C3), ciclopropil (C3), 2-metil-ciclopropil (C3), n-butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), tert-butil (C4), ciclobutil (C4), 2,3-dihidroxiciclobutil (C4), pentil (C5), ciclopentil (C5), hexil (C6), e ciclohexil (C6), e similares; ii) C2-C12 linear substituído ou não substituído, ramificado, ou alquenil cíclico; por exemplo, etenil (C2), 2-cloroetenil (também2-clorovinil) (C2), 3-propenil (C3), 1-propenil (também2-metiletenil) (C3), isopropenil (também 2-metileten-2-il) (C3), buten-4-il (C4), 4-hidroxibuten-1-il (C4), ciclobutenil (C4), ciclopentenil (C5), ciclopentadienil (C5), ciclohexenil (C6), 7-hidróxi-7-metiloct-4-en-2-il (C9), e 7-hidróxi-7-metiloct-3,5-dien-2-il (C9), e similares; iii) C2-C12 alquinil linear ou ramificado substituído ou não substituído;; por exemplo, etinil (C2), prop-2-inil (tambémpropargil) (C3), propin-1-il (C3), 2- metil-hex-4-in-1-il (C7); 5-hidróxi-5-metilhex-3-inil (C7), 6-hidróxi-6-metilhept-3-in-2-il (C8), 5-hidróxi-5-etilhept- 3-inil (C9), e similares; iv) C6 ou C10 aril substituído ou não substituído; por exemplo, fenil (C6), naftilen-1-il (C10), naftilen-2-il (C10), 4-fluorofenil (C6), 2-hidroxifenil (C6), 3-metilfenil (C6), 2-amino-4-fluorofenil (C6), 2-(N,N-dietilamino)fenil (C6), 2-cianofenil (C6), 2,6-di-tert-butilfenil (C6), 3- metoxifenil (C6), 8-hidroxinaftilen-2-il (C10), 4,5- dimetoxinaftilen-1-il (C10), 6-ciano-naftilen-1-il (C10), e similares; v) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; por exemplo, diazirinil (C1), aziridinil (C2), urazolil (C2), azetidinil (C3), pirazolidinil (C3), imidazolidinil (C3), oxazolidinil (C3), isoxazolinil (C3), isoxazolil (C3), tiazolidinil (C3), isotiazolil (C3), isotiazolinil (C3), oxatiazolidinonil (C3), oxazolidinonil (C3), hidantoinil (C3), tetrahidrofuranil (C4), pirrolidinil (C4), morfolinil (C4), piperazinil (C4), piperidinil (C4), dihidropiranil (C5), tetrahidropiranil (C5), piperidin-2- onil (valerolactama) (C5), e similares; vi) C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; por exemplo, 1,2,3,4-tetrazolil (C1), [1,2,3]triazolil (C2), [1,2,4] triazolil (C2), triazinil (C3), tiazolil (C3), 1H-imidazolil (C3), oxazolil (C3), furanil (C4), tiofeneil (C4), pirimidinil (C4), piridinil (C5), e similares; vii) halogênio; por exemplo, -F, -Cl, - Br, ou -I; viii) - [C(R23a)(R23b)]xOR10; R10 éselecionado a partir de: a) -H; b) C1-C12 linear substituído ou não substituído, ramificado, ou alquil cíclico;; c) C6 ou C10 aril ou alquilenoaril substituído ou não substituído; d) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; e) C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; por exemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, e -CH2OCH2CH2CH3; ix) - [C(R23a)(R23b)]xN(R11a)(R11b); R11a e R11b são, cada um, independentemente selecionados a partir de a) -H; b) -OR12; R12é hidrogênio ou C1-C4 alquil linear; c) C1-C12 linear substituído ou não substituído, ramificado ou alquil cíclico;; d) C6 ou C10 aril substituído ou não substituído; e) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; f) C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; ou g) R11a e R11b podem formar juntamente um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir deoxigênio, nitrogênio e enxofre; por exemplo, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHOH, - NHOCH3, -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CH2CH3), e similares; x) -[C(R23a)(R23b)]xC(O)R13; R13é: a) C1-C12 linearsubstituído ou não substituído , ramificado ou alquil cíclico;,; b) -OR14; R14é hidrogênio, C1-C4 alquil linear substituído ou não substituído; C6 ou C10 aril substituído ou não substituído; C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; c) -N(R15a)(R15b); R15a e R15bsão, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C12 linear substituído ou não substituído, ramificado ou alquil cíclico,; C6 ou C10 aril substituído ou não substituído; C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; ou R15a e R15b formam juntamente um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir deoxigênio, nitrogênio e enxofre; por exemplo, -COCH3, -CH2COCH3, -OCH2CH3, -CH2COCH2CH3, - COCH2CH2CH3, -CH2COCH2CH2CH3, e similares xi) — [C(R23a)(R23b)]xOC(O)R16; R16é: a) C1-C12 linear substituído ou não substituído, ramificado ou alquil cíclico;; b) -N(R17a)(R17b); R17a e R17bsão, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C12 linear substituído ou não substituído, ramificado, ou alquil cíclico,; C6 ou C10 aril substituído ou não substituído; C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; ou R17a e R17b formam juntamente um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir deoxigênio, nitrogênio e enxofre; xii) - [C(R23a)(R23b)]xNR18C(O)R19; R18 é: a) -H; ou b) C1-C4 linear substituído ou não substituído, ramificado ou alquil cíclico ;R19é: a) C1-C12 linear substituído ou não substituído, ramificado ou alquil cíclico ; b) -N(R20a)(R20b); R20a e R20bsão, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C12 linear substituído ou não substituído, ramificado ou alquil cíclico ; C6 ou C10 aril substituído ou não substituído; C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; ou R20a e R20b formam juntamente um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir deoxigênio, nitrogênio e enxofre; por exemplo, -NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)CH3, -NHC(O)NH2, - CH2NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -CH2NHC(O)NHCH3, -OC(O)N(CH3)2, - CH2NHC(O)N(CH3)2, e similares; xiii) -[C(R23a)(R23b)]xCN; por exemplo; -CN, -CH2CN, e -CH2CH2CN; xiv) -[C(R23a)(R23b)]xNO2; por exemplo; -NO2, - CH2NO2, e -CH2CH2NO2; xv) -[C(R23a)(R23b)]xR21; por exemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3, ou -CBr3; R21é C1-C10 linear, ramificado ou alquil cíclico substituído por 1 a 21 átomos de halogênio selecionados a partir de-F, -Cl, -Br ou -I; xvi) -[C(R23a)(R23b)]xSO2R22; R22 é hidrogênio, hidroxil, C1-C4 alquil linear ou ramificado substituído ou não substituído, C6, C10 ou C14 aril substituído ou não substituído; C7-C15 alquilenoaril; C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; ou C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; por exemplo, - SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5, e -CH2SO2C6H5; R23a e R23bsão, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-C4 alquil; e o índice x é um número inteiro de 0 a 5.
[0086] Exemplos não limitativos desta categoria incluem compostos tendo a fórmula:
Figure img0040
[0087] Outra categoria de compostos se refere a N- benzil-4-aminometil-3-hidroxipiridin-2-(1H)-onas não substituídas tendo a fórmula:
Figure img0041
em que R1 e R2são, cada um, independentemente selecionados a partir de i) hidrogênio; ii) C1-C10 linear substituído ou não substituído, ramificado, ou alquil cíclico; iii) C2-C10 linear substituído ou não substituído ramificado, ou alquenil cíclico; iv) C2-C10 alquinil linear ou ramificado substituído ou não substituído; v) C6 ou C10 aril substituído ou não substituído; vi) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; ou vii) C1-C9 heteroaril substituído ou não substituído.
[0088] O primeiro aspecto desta categoria se refere a inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase, em que R2 é hidrogênio e R1 é C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído ou ou C1-C9 heteroaril. Em uma primeira modalidade, R1 é um grupo heterocíclico substituído, cujos exemplos não limitativos incluem aziridinil (C2), azetidinil (C3), pirrolidinil (C4), morfolinil (C4), piperazinil (C4), piperidinil (C4), piperidin-2-onil (valerolactama) (C5), e azepan-2-onil (caprolactama) (C6), em que a unidade de R1 pode ser ligada ao átomo de nitrogênio em qualquer posição do anel. Além disso, o C1-C9 heterocíclico ou anel heteroaril C1-C9 pode ser substituído em qualquer posiçãose um anel de carbono ou um anel de heteroátomo, por exemplo, um anel de nitrogênio. Exemplos não limitativos desta modalidade incluem:
Figure img0042
[0089] Em outra modalidade, R2é hidrogênio e R1é C3 C12 cicloalquil substituído ou não substituído , em que o anel cicloalquil pode ser substituído em qualquer posição do anel. Exemplos não limitativos desta modalidade incluem:
Figure img0043
[0090] Ainda outra categoria de compostos se refere a N-benzil-4-aminometil-3-hidroxipiridin-2-(1H)-onas não substituídas tendo a fórmula:
Figure img0044
R1 e R2são, cada um, independentemente hidrogênio substituído ou não substituído, C1-C10 alquil linear ou ramificado, em que a unidade de alquil pode ser substituída por uma ou mais unidades independentemente selecionadas a partir de: i) C1-C8 linear, ramificado, ou alcoxi cíclico; ii) hidróxi; iii) halogênio; iv) ciano; v) amino, C1-C8 mono-alquilamino, C1-C8 di- alquilamino; vi) -SR40; R40é hidrogênio ou C1-C4 alquil linear ou ramificado; vii) C6 de C10 aril substituído ou não substituído; viii) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; ou ix) C1-C9 heteroaril substituído ou não substituído.
[0091] Exemplos não limitativos desta categoria incluem:
Figure img0045
[0092] Mais uma categoria dos compostos descritos tem a fórmula:
Figure img0046
em que R200 e o índice w são os mesmos definidos aqui acima. R representa de 0 a 5 substituições para hidrogênio, em que cada R é independentemente selecionado a partir de: i) C1-C12 linear substituído ou não substituído, C3-C12ramificado, ou C3-C12 alquil cíclico,; por exemplo, metil (C1), C1), clorometil (C1), trifluorometil (C1), aminometil (C1), etil (C2), hidroximetil 1-cloroetil (C2), 2-hidroxietil (C2), 1,2-difluoroetil (C2), n-propil (C3), iso-propil (C3), 3-carboxipropil (C3), ciclopropil (C3), 2-metil-ciclopropil (C3), n-butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), tert-butil (C4), ciclobutil (C4), 2,3-dihidroxiciclobutil (C4), pentil (C5), ciclopentil (C5), hexil (C6), e ciclohexil (C6), e similares; ii) C2-C12linear substituído ou não substituído, C3-C12 ramificado, ou C3-C12 alquenil cíclico,; por exemplo, etenil (C2), 2-cloroetenil (também 2- clorovinil) (C2), 3-propenil (C3), 1-propenil (também 2- metiletenil) (C3), isopropenil (também 2-metileten-2-il) (C3), buten-4-il (C4), 4-hidroxibuten-1-il (C4), ciclobutenil (C4), ciclopentenil (C5), ciclopentadienil (C5), ciclohexenil (C6), 7-hidróxi-7-metiloct-4-en-2-il (C9), e 7-hidróxi-7- metiloct-3,5-dien-2-il (C9), e similares; iii) C2-C12 linear substituído ou não substituído ou C3-C12 alquinil ramificado; por exemplo, etinil (C2), prop- 2-inil (também propargil) (C3), propin-1-il (C3), 2-metil- hex-4-in-1-il (C7); 5-hidróxi-5-metilhex-3-inil (C7), 6- hidróxi-6-metilhept-3-in-2-il (C8), 5-hidróxi-5-etilhept-3- inil (C9), e similares; iv) C6 ou C10 aril substituído ou não substituído; por exemplo, fenil (C6), naftilen-1-il (C10), naftilen-2-il (C10), 4-fluorofenil (C6), 2-hidroxifenil (C6), 3-metilfenil (C6), 2-amino-4-fluorofenil (C6), 2-(N,N-dietilamino)fenil (C6), 2-cianofenil (C6), 2,6-di-tert-butilfenil (C6), 3- metoxifenil (C6), 8-hidroxinaftilen-2-il (C10), 4,5- dimetoxinaftilen-1-il (C10), 6-ciano-naftilen-1-il (C10), e similares; v) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; por exemplo, diaziridinil (C1), aziridinil (C2), urazolil (C2), azetidinil (C3), pirazolidinil (C3), imidazolidinil (C3), oxazolidinil (C3), isoxazolinil (C3), isoxazolil (C3), tiazolidinil (C3), isotiazolil (C3), isotiazolinil (C3), oxatiazolidinonil (C3), oxazolidinonil (C3), hidantoinil (C3), tetrahidrofuranil (C4), pirrolidinil (C4), morfolinil (C4), piperazinil (C4), piperidinil (C4), dihidropiranil (C5), tetrahidropiranil (C5), piperidin-2- onil (valerolactama) (C5), e similares; vi) C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; por exemplo, 1,2,3,4-tetrazolil (C1), [1,2,3]triazolil (C2), [1,2,4]triazolil (C2), triazinil (C3), tiazolil (C3), 1H-imidazolil (C3), oxazolil (C3), furanil (C4), tiofeneil (C4), pirimidinil (C4), piridinil (C5), e simlares. vii) halogênio; por exemplo, -F, -Cl, -Br, ou -I; viii) - [C(R23a)(R23b)]xOR10; R10 é selecionado a partir de: a) -H; b) C1-C12 linear substituído ou não substituído, C3-C12 ramificado ou C3-C12 alquil cíclico,; c) C6 ou C10 aril ou C7 ou C10 alquilenoaril substituído ou não substituído; d) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; e) C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; por exemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, e -CH2OCH2CH2CH3; ix) -[C(R23a)(R23b)]xN(R11a)(R11b); R11a e R11b são, cada um, independentemente selecionados a partir de a) -H; b) -OR12; R12 é hidrogênio ou C1-C4 alquil linear; c) C1-C12 linear substituído ou não substituído, C3-C12 ramificado ou C3-C12 alquil cíclico,; d) C6 ou C10 aril substituído ou não substituído; e) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; f) C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; ou g) R11a e R11b formam juntamente um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; por exemplo, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHOH, - NHOCH3, -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CH2CH3), e similares; x) - [C(R23a)(R23b)]xC(O)R13; R13é: a) C1-C12 linear substituído ou não substituído, C3-C12 ramificado ou C3-C12 alquil cíclico; b) -OR14; R14é hidrogênio, C1-C4 alquil linear substituído ou não substituído; C6 ou C10 aril substituído ou não substituído; C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; c) -N(R15a)(R15b); R15a e R15bsão, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C12 linear substituído ou não substituído, C3-C12 ramificado ou C3-C12 alquil cíclico,; C6 ou C10 aril substituído ou não substituído; C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; ou R15a e R15b formam juntamente um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; por exemplo, -COCH3, -CH2COCH3, -OCH2CH3, -CH2COCH2CH3, - COCH2CH2CH3, -CH2COCH2CH2CH3, e similares; xi) -[C(R23a)(R23b)]xOC(O)R16; R16é: a) C1-C12 linear substituído ou não substituído, C3-C12 ramificado ou C3-C12 alquil cíclico; b) -N(R17a)(R17b); R17a e R17bsão, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C12 linear substituído ou não substituído, C3-C12 ramificado ou C3-C12 alquil cíclico,; C6 ou C10 aril substituído ou não substituído; heterocíclico C1-C9 substituído ou não substituído; C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; ou R17a e R17b podem formar juntamente um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; xii) - [C(R23a)(R23b)]xNR18C(O)R19; R18é: a) -H; ou b) C1-C4 linear substituído ou não substituído, C3-C4 ramificado ou C3-C4 alquil cíclico; R19é: a) C1-C12 linear substituído ou não substituído, C3-C12 ramificado ou C3-C12 alquil cíclico; b) -N(R20a)(R20b); R20a e R20bsão, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C12 linear substituído ou não substituído, C3-C12 ramificado ou C3-C12 alquil cíclico,; C6 ou C10 aril substituído ou não substituído; C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; C1-C11heteroaril substituído ou não substituído; ou R20a e R20b podem formar juntamente um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre; por exemplo, -NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)CH3, -NHC(O)NH2, - CH2NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -CH2NHC(O)NHCH3, -OC(O)N(CH3)2, - CH2NHC(O)N(CH3)2, e similares; xiii) - [C(R23a)(R23b)]xCN; por exemplo; - CN, -CH2CN, e -CH2CH2CN; xiv) -[C(R23a)(R23b)]xNO2; por exemplo; -NO2, - CH2NO2, e -CH2CH2NO2; xv) -[C(R23a)(R23b)]xR21; por exemplo; -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3, ou -CBR3; R21é C1-C10 linear, ramificado ou alquil cíclico substituído por 1 a 21 átomos de halogênio selecionados a partir de -F, -Cl, -Br ou -I; xvi) -[C(R23a)(R23b)]xSO2R22; R22é hidrogênio, hidroxil, C1-C4 linear ou C3-C4 alquil ramificado substituído ou não substituído, C6, C10 ou C14 aril substituído ou não substituído; C7-C15 alquilenoaril; C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; ou C1-C11 heteroaril substituído ou não substituído; por exemplo, - SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5, e -CH2SO2C6H5; R23a e R23bsão, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-C4 alquil; e o índice x é um número inteiro de 0 a 5.
[0093] Um aspecto desta categoria se refere a inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase, em que R1 e R2 formam juntamente um C1-C4 heterocíclico substituído ou não substituído de cinco membros ou um C1-C4 anel heteroaril substituído ou não substituído, cujos exemplos não limitativos incluem um anel selecionado a partir de: i)
Figure img0047
Figure img0048
iii)
[0094] Outro aspecto desta categoria se refere a inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase, em que R1 e R2 formam juntamente um C4-C11 heterocíclico substituído ou não um C4-C11 anel heteroaril substituído ou não
Figure img0049
[095] Exemplos não limitativos desta categoria incluem compostos tendo a fórmula:
Figure img0050
[0096] Outra categoria dos compostos descritos tem a fórmula:
Figure img0051
em que R representa de 1 a 5 substituições opcionais para um átomo de hidrogênio de anel fenil, R1 e R2 são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-C10 alquil linear ou ramificado substituído ou não substituído , em que a unidade alquil pode ser substituída por uma ou mais unidades independentemente selecionadas a partir de: i) C1-C8 linear, C3-C8 ramificado, ou C3-C8 alcóxi cíclico; ii)hidróxi; iii) x) halogênio; iv) ciano; v) amino, C1-C8 mono-alquilamino, C1-C8 di-alquilamino; vi)-SR40; R40 é hidrogênio ou C1-C4 alquil linear ou ramificado; vii)C6 de C10 aril substituído ou não substituído; viii) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; ou ix) C1-C9 heteroaril substituído ou não substituído.
[0097] Exemplos não limitativos desta categoria incluem:
Figure img0052
[0098] Ainda outra categoria dos inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase se refere a compostos tendo a fórmula:
Figure img0053
em que R1 e R2 formam juntamente um anel piperazina substituído ou não substituído, as substituições no anel como definidas para R200 aqui acima .
[0099] Ainda outra categoria dos inibidores de HIF-1α hidroxilase descritos tem a fórmula:
Figure img0054
em que R1 e R2 podem formar juntamente um heterocíclico substituído ou não substituído ou anel heteroaril tendo de 2 a 20 átomos de carbono e de 1 a 7 heteroátomos, em que os anéis formados excluem um anel piperazina.
[00100] São também descritos aqui benzil N-substituído ou sulfonilaril-3-hidroxipiridin-2-(1H)-onas N-substituídas tendo a fórmula:
Figure img0055
que podem ser utilizados para estimular a resposta imune celular em um indivíduo. Para esses compostos, Z e L são os mesmos como descritos aqui acima. Exemplos não limitativos destes compostos incluem: 1-(4-clorobenzil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona tendo a fórmula:
Figure img0056
1-(3-clorobenzil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona tendo a fórmula:
Figure img0057
1-(2-clorobenzil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona tendo a fórmula:
Figure img0058
[00101] São ainda descritos aqui benzil N-substituídos ou sulfonilaril-5-substituído-3-hidroxipiridin-2-(1H)-onas N-substituídas tendo a fórmula:
Figure img0059
x em que Y é fenil substituído ou não substituído, Z e L são os mesmos como definidos aqui acima.
[00102] Um aspecto de Y dse refere a um grupo fenil que é substituído com 1 a 5 átomos de halogêneo, por exemplo, Y é escolhido a partir de 2-clorofenil, 3-clorofenil, 2- fluorofenil, 3-fluorofenil, ou 4-fluorofenil. Um outro aspecto de unidades Y se refere a compostos, em que Y é escolhido a partir de 2,3-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,5-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 2,3-diclorofenil, 2,4-diclorofenil, 2,5-diclorofenil, e 2,6-diclorofenil.
[00103] Um exemplo não limitativo de compostos de acordo com esta categoria inclui 1-(4-clorobenzil)-5-(4- clorofenil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona tendo a fórmula:
Figure img0060
[00104] Outros exemplos não limitativos incluem: 1-(2-clorobenzil)-5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(2-clorobenzil)-5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(2-clorobenzil)-5-(4-clorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(3-clorobenzil)-5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(3-clorobenzil)-5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(3-clorobenzil)-5-(4-clorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(4-clorobenzil)-5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(4-clorobenzil)-5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(2-fluorobenzil)-5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(2-fluorobenzil)-5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(2-fluorobenzil)-5-(4-clorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(3-fluorobenzil)-5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(3-fluorobenzil)-5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(3-fluorobenzil)-5-(4-clorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(4-fluorobenzil)-5-(2-clorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(4-fluorobenzil)-5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona 1-(4-fluorobenzil)-5-(4-clorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona 1-(2-clorobenzil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(2-clorobenzil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(2-clorobenzil)-5-(4-fluorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(3-clorobenzil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(3-clorobenzil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(3-clorobenzil)-5-(4-fluorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(4-clorobenzil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(4-clorobenzil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(4-clorobenzil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona 1-(2-fluorobenzil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(2-fluorobenzil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(2-fluorobenzil)-5-(4-fluorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(3-fluorobenzil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(3-fluorobenzil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(3-fluorobenzil)-5-(4-fluorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(4-fluorobenzil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; 1-(4-fluorobenzil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona; e 1-(4-fluorobenzil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidroxipiridin- 2(1H)-ona.
[00105] Os compostos descritos são organizados em várias categorias para a finalidade estritamente não limitativa de alternativas descritivas para estratégias sintéticas para a preparação de compostos de subgênero dentro do escopo dos compostos descritos que não são expressamente exemplificados aqui. Esta organização mental em categorias não implica nada com relação à eficácia biológica aumentada ou diminuída com relação a qualquer um de matéria aqui descrita.
[00106] Categoria I dos inibidores de HIF-1 prolil hidroxilase descritosdescritos se refere a compostos tendo a fórmula:
Figure img0061
em que A é um anel heterocíclico ou heteroaril substituído ou não substituído de 2 a 20 átomos de carbono e de 1 a 7 heteroátomos, R200 representa de 0 a 40 substituições de hidrogênio, R representa de 1 a 5 substituições de hidrogênio como definido aqui acima, e o índice n é de 1 a 5. Tabela I fornece exemplos representativos de compostos de acordo com esta categoria. TABELA I
Figure img0062
Figure img0063
[00107] Os compostos descritos desta categoria podem ser preparados pelo procedimento delineado aqui abaixo no Esquema 1 e descrito no Exemplo 1. Esquema I
Figure img0064
Reagentes e condições: (a) TBDMSCl, imidazol, DMF: temperatura ambiente (rt), 30 min.
Figure img0065
Reagentes e condições: (b) cloreto de (4-chloro)benzil, Cs2CO3, THF; rt.
Figure img0066
Reagentes e condições: (c) 5 M de HCl, EtOH; 30 min. Reagentes e condições: (d)(i) H2CHO, AcOH, t-Boc- piperazina, EtOH; 3 dias.
Figure img0067
EXEMPLO 1 tert-Butil-{[1-(4-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo- 1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato (4)
[00108] Preparação de 3-(tert- butildimetilsilanilóxi)-1H-piridin-2-ona (1): 3- hidroxipiridin-2(1H)-ona (15 g, 135 mmoles) e imidazol (23 g, 338 mmoles) foram suspensos em dimetilformamida (200 ml) sob atmosfera inerte. Uma solução de tert-butildimetilsilil (20,5 g, 136 mmoles) em dimetilformamida (200 mL) é adicionada gota a gota, à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi, em seguida, deixada agitar durante a noite. A solução resultante foi, em seguida, vertida em água (300 mL) e a mistura foi extraída com tert-butil metil éter (3 x 500 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (300 mL), salmoura (300 mL), em seguida, seca sobre Na2SO4. O solvente é removido sob pressão reduzida e o produto bruto cristalizado a partir de heptanos para fornecer 16,3 g (53% de rendimento) do produto desejado. 1H RMN (250 MHz, CDCl3) δppm 12,98 (1H, m); 6,91 (1H, dd, J = 1, Hz, J = 6,8 Hz); 6,81 (1H, dd, J = 1,8 Hz, J = 7,2 Hz); 6, 02 — 6, 007 (1H, m); 0,90 (9H, s), e 0,17 (6H, s).
[00109] Preparação de 3-(tert- butildimetilsilanilÓxi)-1-(3-clorobenzil)-1H-pridin-2-ona (2): A 0°C sob uma atmosfera inerte, uma solução de cloreto de 4-clorobenzil (4,44 mmoles) em THF (10 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de 3-(tert- butildimetilsilanilóxi)-1H-piridin-2-ona, 1 (1 g, 4,44 mmoles) e CsCO3 (2,17 g, 6,66 mmoles) em THF (10 mL). A solução de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitação continuou durante a noite. A solução resultante foi diluída com água (40 mL) e, em seguida, extraída com EtOAc (3 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), em seguida, seca sobre Na2SO4. O solvente é removido sob pressão reduzida e o produto bruto purificado sobre sílica (EtOAc: heptano 4:1) para fornecer o produto desejado como um sólido branco.
[00110] Preparação de 1-(4-clorobenzil)-3- hidroxipiridin-2 (1H)-ona (3): A uma solução de 3-(tert- butildimetilsilanilóxi)-1-(3-clorobenzil)-1H-pridin-2-ona, 2, (2,36 g, 10 mmoles) em EtOAc (25 mL) foram adicionados 5 M de HCl (25 mL) com agitação vigorosa à temperatura ambiente. A reação foi monitorada por TLC para o desaparecimento do material de partida e completada dentro de 30 minutos. A camada orgânica foi decantada e a fase foi aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi recristalizado a partir de diclorometano. O rendimento foi de quase quantitativo. 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,12 (2H, s); 6,13 (1 H, t, J = 7,04); 6,71 (1H, dd, J = 7,04, 1,59); 7,23-7,28 (2H, m); 7,36-7,43 (2H, m); 9,10 (1H, br. s).
[00111] Preparação de tert-butil-{[1-(4- clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4- il]metil}piperazina-1-carboxilato (4): tert-butil piperazina-1-carboxilato (97,6 mmoles), formaldeído (8 mL de uma solução a 37%, 97,6 mmoles) e ácido acético (8 mL) foram dissolvidos em etanol (350 mL) e a solução foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Uma solução de 1-(4- clorobenzil)-3-hidroxipiridin-2 (1H)-ona, 3, (48,8 mmoles) em etanol (350 mL) foi adicionada gota a gota durante 30 minutos. Após 3 dias de agitação, formaldeído (3 mL) foi adicionado e a reação foi aquecida a 50°C após a solução de reação ser concentrada sob pressão reduzida para aproximadamente 500 mL. O produto desejado é obtido por cristalização a partir de etanol. 1H RMN (250 MHz, CDCl3) d ppm 1,46 (s, 9H); 2,38-2,57 (m, 4H); 3,40-3,49 (m, 4H); 3,51 (s, 2H); 5,13 (s, 2H); 6,13 (d, J = 7,16 Hz), 1H); 6,79 (d, J = 7,16 Hz, 1H); 7,20-7,41 (m, 4H); 8,33-8,85 (m, 1H). Os dados biológicos descritos se referem ao A41.
[00112] A Categoria II dos inibidores de prolil hidroxilase descritos para os compostos tendo a fórmula:
Figure img0068
em que A é um anel heterocíclico ou heteroarilsubstituído ou não substituído de 2 a 20 átomos de carbono e de 1 a 7 heteroátomos, e R200 representa de 0 a 40 substituições a partir de hidrogênio. Tabela II fornece exemplos representativos de compostos de acordo com esta categoria. TABELA II
Figure img0069
Figure img0070
[00113] Os compostos de acordo com a Categoria II podem ser preparados de acordo com o procedimento descrito no Esquema I e descrito no Exemplo 1. A seguir são ainda exemplos de inibidores de acordo com a Categoria II.
Figure img0071
[00114] 1-Benzil-3-hidróxi-4-(piperidin-1- ilmetil)piridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,81 (m, 6H), 3,07 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,31 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H); 19F RMN (252 MHz, CD3OD) δ 85,5; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 21,3, 22,7, 51,8, 52,5, 53,1, 106,4, 117,4, 127,7, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 147,4, 158,0; ES MS(M+1) 299,12; HRMS calculado para C18H22N2O2, 298,38. Encontrado (M+1) 299,17.
Figure img0072
[00115] 1-Benzil-3-hidróxi-4-(morfolin-4- ilmetil)piridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 3,25 (m, 4H), 3,81 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,31 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H); 19FRMN (300 MHz, DMSO) δ 88,5; 13C RMN (300 MHz, DMSO) δ 51,6, 51,8, 53,4, 63,5, 107,9, 119,1, 127,8, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 147,5, 158,3; ES MS(M+1) 301,12; HRMS calculado para C17H20N2O3, 300,35.
Figure img0073
[00116] 1-Benzil-3-hidróxi-4-(tiomorfolin-4- ilmetil)piridin-2(1H)-ona: 1HRMN(300 MHz, DMSO) δ2,92(m, 4H), 3,38 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 9,97 (s, 1H); 19F RMN (300 MHz, DMSO) δ 88,4; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 24,3, 51,9, 53,4, 53,7, 107,9, 110,9, 127,8, 128,0, 128,2, 128,8, 137,2, 147,6, 157,6; ES MS (M+1) 317,14; HRMS calculado para C17H20N2O2S, 316,42. Encontrado: (M+1) 317,13.
Figure img0074
[00117] 1-Benzil-3-hidróxi-4-(tiazolidin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona: 1HRMN (300 MHz, DMSO) δ 3,09 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 10,48 (s amplo, 1H); 19FRMN (300 MHz, DMSO) δ 87,9; 13CRMN (75 MHz, DMSO) δ 28,3, 48,3, 50,1, 56,3, 57,0, 107,4, 122,1, 127,8, 128,2, 128,8, 137,4, 146,3, 157,6; ES MS (M+1) 303,08; Anál. calculada para C18H19N2O4SF, C, 51,92; H, 4,60; N, 6,73; S, 7,70. Encontrado: C, 51,67; H, 4,48; N, 6,69; S, 7,65.
Figure img0075
[00118] 1-Benzil-3-hidróxi-4-(pirrolidin-1- ilmetil)piridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,96 (s, 4H), 3,16 (s, 2H), 3,43 (s, 2H),4,23 (s, 4H), 5,17 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,7; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 22,8, 50,9, 51,8, 53,7, 107,3, 118,0, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 146,7, 157,6; ES MS (M+1) 285,13; Anál. calculada para C19H21F3N2O4, C, 57,28; H, 5,31; N, 7,03. Encontrado: C, 57,10; H, 5,11, N, 7,02.
Figure img0076
[00119] 1-Benzil-3-hidróxi-4-(4-benzilpiperidin-1- ilmetil)piridin-2(1H)-ona: 1H RMN (DMSO) δ 1,43 (m, 2H), 1,72 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 3,41 (m, 3H), 4,09 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 (m, 11H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,8; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 389,21; HRMS calculado para C25H28N2O2, 388,50. Encontrado (M+1) 389,22.
Figure img0077
[00120] 1-Benzil-3-hidróxi-4-(4-benzilpiperazin-1- ilmetil)piridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 3,11 (s amplo, 4H), 3,81 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 7,46 (m, 5H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,2; 13C (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 390,21; HRMS calculado para C24H27N3O2, 389,49. Encontrado (M+1) 390,21.
Figure img0078
[00121] 1-Benzil-3-hidróxi-4-[(3-hidroxipirrolidin- 1-il)metil]piridin-2(1H)-ona: 1HRMN (300 MHz, DMSO) δ 1,90 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,47 (m, 3H), 4,24 (s, 2H), 4,43 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 89,0; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 51,8, 52,6, 61,3, 68,6, 107,4, 117,9, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 146,7, 157,6; ES MS(M+1) 301,13; HRMS calculado para C17H20N2O3, 300,35. Encontrado: (M+1) 301,15.
Figure img0079
[00122] 1-Benzil-3-hidróxi-4-(1,4-dioxa-8- azaspiro[4,5]dec-8-ilmetil)piridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,90 (m, 4H), 3,11 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,93 (s, 4H), 4,19 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 10,01 (s amplo, 1H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,3; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 31,7, 50,7, 51,9, 52,5, 64,5, 101,1, 108,0, 116,5, 127,8, 128,0, 128,3, 128,9, 137,3, 147,5 157,6; ES MS(M+1) 357,19; HRMS calculado para C20H24N4O2, 356,42. Encontrado(M+1) 357,18.
Figure img0080
[00123] 1-Benzil-3-hidróxi-4-azepan-1- ilmetilpiridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,61 (m, 4H), 1,80 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,9; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 22,8, 26,4, 51,8, 53,4, 54,4, 107,6, 117,2, 127,9, 128,0, 18,2, 128,9, 137,3, 147,2, 157,6; ES MS(M+1) 313,18; HRMS calculado para C19H24N2O4, 312,41. Encontrado (M+1) 313,19.
Figure img0081
[00124] 1-Benzil-3-hidróxi-4-(azocan-1- ilmetil)piridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,59 (m, 10H), 3,18 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,9; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 327,2; HRMS calculado para C20H26N2O2, 326,43. Encontrado (M+1) 327,20.
Figure img0082
[00125] 1-Benzil-3-hidróxi-(1,4’-bipiperidinil-1’- ilmetil)piridin-2(1H)-ona: 1HO O RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,431,98 (m, 10H), 2,21 (m, 2H), 3,01 (m, 4H), 3,43 (m, 3H), 4,12 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 9,85 (s amplo, 1H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,7; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 21,6, 22,9, 23,8, 49,6, 50,5, 51,8, 53,0, 59,5, 108,0, 127,8, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 147,5, 157,6; ES MS(M+1) 382,4; HRMS calculado para C23H31N3O2, 383,51. Encontrado (M+1) 382,25.
Figure img0083
[00126] 1-Benzil-3-hidróxi-4-[(3,4-dihidroquinolin- 1(2H)-il)metil]piridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 3,13 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,23-7,41 (m, 10H), 10,15 (s amplo, 1H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,9; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 25,4; 49,3, 51,8, 52,7, 52,9, 107,6, 11,6, 116,8, 126,9, 127,0, 127,9, 128,0, 128,1, 128,2, 128,8, 128,9, 131,7, 137,3, 147,3, 157,6; ES MS(M+1) 347,40; HRMS calculado para C22H22N2O2, 346,42. Encontrado (M+1) 347,17.
Figure img0084
[00127] Metil 1-[(1-benzil-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il)metil]pirrolidina-2-carboxilato: 1H RMN (300 MHz,DMSO) δ 2,01 (m, 3H), 2,45 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 4,30 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 6,27 (d, 6,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H), 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,3; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 343,20; HRMS calculado para C19H22N2O4, 342,39. Encontrado (M+1).
Figure img0085
[00128] 1-Benzil-3-hidróxi-4-{[2- (metoximetil)pirrolidin-1-il]metil}piridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,71 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H); 9,60 (s amplo, 1H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,3; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 329,2; HRMS calculado para C19H24N2O3, 328,41. Encontrado (M+1).
Figure img0086
[00129] 1-Benzil-3-hidróxi-4-{[2-(pirdin-2- il)pirrolidin-1-il]metil}piridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,12 (m, 4H), 3,39 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,60 (m,, 1H), 5,10 (m, 2H), 6,15 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,33 (m, 6H), 7,44 (m, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,0; ES MS(M+1) 362,22; HRMS calculado para C22H23N3O2, 361,44. Encontrado (M+1).
Figure img0087
[00130] 1-Benzil-3-hidróxi-4-[4-(6-cloropiridazin-3- il)piperazin-1-ilmetil]piridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 3,18 (m, 2H), 3,48 (m, 4H), 4,19 (s, 2H), 4,46 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,48 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 11,5 (s amplo, 1H); 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 42,1, 50,3, 51,9, 52,5, 108,2, 116,2; 118,0, 128,0, 128,2, 128,9, 129,8, 137,3, 147,4, 157,6, 158,8; ES MS(M+1) 476,09. HRMS calculado para C21H22ClN5N3O2, 411,88. Encontrado (M+1) 412,76.
Figure img0088
[00131] 1-Benzil-3-hidróxi-4-[4-(2- metoxifenil)piperazin-1-ilmetil]piridin-2(1H)-ona:1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,95 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,48 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,34 (m, 6H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,5; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 47,2, 51,8, 53,0, 55,3, 108,1, 112,2, 114,8, 116,2, 118,6, 121,2, 123,8, 127.8, 128,0, 128,9, 137,3, 139,6, 147,5, 152,2, 157,6; ES MS(M+1) 405,82; HRMS calculado para C24H27N3O3, 405,49. Encontrado (M+1) 406,21.
[00132] A Categoria III dos inibidores de prolil hidroxilase descritos se refere a compostos tendo a fórmula: R1 I .N, R R2 X^/OH ^N^O
Figure img0089
em que R1 e R2 são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-C10 alquil linear ou ramificado substituído ou não substituído, em que a unidade de alquilpode ser substituída por uma ou mais unidades independentemente selecionadas a partir de: i) C1-C8 linear, C3-C8 ramificado, ou C3-C8 alcóxi cíclico; ii) hidróxi; iii) halogênio; iv) ciano; v) amino, C1-C8 mono-alquilamino, C1-C8 di- alalquilamino; vi) -SR40; R40 é hidrogênio ou C1-C4 linear ou C3-C4 alquil ramificado; vii) C6 de C10 aril substituído ou não substituído; viii) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído ; ou ix) C1-C9 heteroaril substituído ou não substituído.
[00133] A Tabela III abaixo fornece exemplos não limitativos de compostos abrangidos por essa categoria. TABELA III
Figure img0090
Figure img0091
[00134] Os compostos descritos desta categoria podem ser preparados pelo procedimento delineado aqui abaixo no Esquema II e descrito no Exemplo 2.
Figure img0092
Esquema II Reagentes e condições: (a)(i) HCHO, EtOH; 0,5 h (ii) 3- (1-H-imidazol-1-il)propan-1-amina; 2 h. EXEMPLO 2 1-Benzil-3-hidróxi-4-{[3-(1-H-imidazol-1- il)propilamino]metil}- piridin-2(1H)-ona (6)
[00135] N-Benzil-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona (5) pode ser preparada de acordo com o Exemplo 1, substituindo o brometo de benzil ou cloreto de benzil na etapa (b) para (4- cloro) cloreto de benzil.
[00136] 1-Benzil-3-hidróxi-4-{[3-(1-H-imidazol-1-il) propilamino] metil} piridin-2 (1H)-ona (6): N-Benzil-3- hidroxipiridin-2(1H)-ona (5) (250 mg, 1,23 mmol) e formaldeído (200 mg, 273 eq.) são combinados em etanol aquoso (10 mL) e agitados durante 30 minutos. 3-(1H-imidazol-1-il) propan-1-amina (340 mg, 2,7 mmoles) é, em seguida, adicionada e a reação foi agitada durante 12 horas. O solvente é removido por evaporação e o resíduo foi dissolvido em metanol (2 mL) e purificado através de HPLC preparativa eluindo com água/acetonitrila para fornecer o produto desejado como o sal de trifluoroacetato. 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,19 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,30 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 5,17 (s, 2H), 6,30 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,36 (m, 6H), 7,26 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,11 (s, 1H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,5; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 26,5, 44,0, 46,0, 51,8, 106,8, 118,7, 120,5, 122,2, 127,9, 128,2, 128,9, 135,8, 137,4, 146,0, 158,2; ES MS(M+1) 339,05; HRMS calculado para C19H22N4O2, 338,44. Encontrado (M+1) 339,18.
[00137] A seguir são exemplos não limitativos deste aspecto dos inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase descritos.
Figure img0093
[00138] 1-Benzil-3-hidróxi-4- (benzilaminometil)piridin-2(1H)-ona: 1HRMN (300 MHz, DMSO) δ 4,01 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36 (m, 11H), 9,16 (s amplo, 1H); 19FRMN(252 MHz, DMSO) δ 88,6; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 321,16; Anál. calculada para C22H21F3N2O4, C, 60,83; H, 4,87; N, 6,45. Encontrado: C, 60,75; H, 4,56; N, 6,34.
Figure img0094
[00139] 1-Benzil-3-hidróxi-4-{[(2-(piridin-2- il)etilamino]metil}piridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 3,26 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 5,17 (s, 2H); 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (m, 6H), 7,86 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,84 (m, 2H), 9,32 (s amplo, 1H); 19FRMN(252 MHz, DMSO) δ 88,6; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 31,5, 44,1, 46,3, 51,8, 106,9, 114,8, 127,1, 128,1, 128,8, 137,4, 143,8, 146,1, 155,3, 157,5, 158,4; ES MS (M+1) 336,18; HRMS calculado para C20H21N3O2, 335,40. Encontrado: 336,16.
Figure img0095
[00140] 1-Benzil-3-hidróxi-4-{[(tetrahidrofuran-2- ilmetil)amino]metil}piridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,56 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 4,09 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H); 8,91 (s amplo, 1H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,5; 13C RMN(75 MHz, DMSO) δ ; ES MS(M+1) 315,16; HRMS calculado para C18H22N2O3, 314,38. Encontrado (M+1) 315,16.
Figure img0096
[00141] 1-Benzil-3-hidróxi-4-[(2- metoxietilamino)metil]piridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 3,13 (s amplo, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,59 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 8,91 (s amplo, 1H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,4; 13C RMN (252 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 289,13; HRMS calculado para C16H20N2O3, 288,34. Encontrado (M+1) 289,15.
Figure img0097
[00142] 1-Benzil-3-hidróxi-4-[(1-hidróxi-2- metilpropan-2-ilamino)metil]piridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,27 (s, 6H), 3,49 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 8,47 (s amplo, 2H), 9,94 (s amplo, 1H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,7; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 303,19; HRMS calculado para C17H22N2O3, 302,37. Encontrado (M+1) 303,17.
Figure img0098
[00143] 1-Benzil-3-hidróxi-4-[(piridin-4- ilmetilamino)metil]piridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 4,07 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H); 7,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,71 (d, J = 4,5 Hz, 2H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,0; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 322,17; HRMS calculado para C19H19N3O2, 321,37. Encontrado (M+1) 322,15.
Figure img0099
[00144] 1-Benzil-3-hidróxi 4-{[(furan-2- ilmetil)amino]metil}piridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 4,00 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,27 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 7,34 (m, 6H), 7,80 (m, 1H), 9,27 (s amplo, 1H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,3; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 323,15; HRMS calculado para C18H18N2O3, 310,35. Encontrado (M+1).
Figure img0100
[00145] 1-Benzil-3-hidróxi-4-{[2- (metiltio)etilamino]metil}piridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,10 (s, 3H), 2,74 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,05 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 89,0; ES MS(M+1) 305,14, HRMS calculado para C16H20N2O2S, 304,41. Encontrado (M+1).
Figure img0101
[00146] 1-Benzil-3-hidróxi-4-[(4- metoxibenzilamino)metil]piridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 3,70 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 7,34 (m, 6H); 9,07 (s amplo, 1H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 89,0; ES MS(M+1) 351,10; HRMS calculado para C21H22N2O3, 350,41. Encontrado (M+1) 351,17.
Figure img0102
[00147] 1-Benzil-3hidróxi-4-[(1- feniletilamino)metil]piridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,59 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 3,71-3,93 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (m, 11H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,9; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ19,6, 42,5, 51,7, 58,0, 106,8, 119,3, 128,0, 128,1, 128,2, 128,9, 129,3, 129,4, 137,3, 145,9, 158,3; ES MS(M+1) 335,13; HRMS calculado para C21H22N2O2, 334,41. Encontrado (M+1) 335,17.
Figure img0103
[00148] 1-Benzil-3-hidróxi-4- (cicloheptilaminometil)piridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,55 (m, 10H), 2,03 (m, 2H), 3,18 (s, 1H), 3,99 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,32 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H), 8,65 (s amplo, 2H), 9,98 (s amplo, 1H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,6; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 23,0, 27,2, 30,4, 41,6, 51,7, 58,9, 107,0, 111,7, 127,9, 128,0, 128,2, 128,8, 137,4, 146,0, 157,5; ES MS(M+1) 327,13; HRMS calculado para C20H26N2O2, 326,43. Encontrado (M+1) 327,20.
Figure img0104
[00149] 1-Benzil-3-hidróxi-4-[(4- metilciclohexilamino)metil]piridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 0,93 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,38 (m, 4H),1,74 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,31 (m, 1H), 7,34 (m, 6H), 8,05 (s amplo, 2H), 9,98 (s amplo, 1H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,9; ES MS(M+1) 327,14; HRMS calculado para C20H26N2O2, 326,43; Encontrado (M+1) 372,20.
Figure img0105
[00150] 1-Benzil-3-hidróxi-4-[(1-benzilpiperidin-4- ilamino)metil]piridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,77 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,30 (m, 3H), 3,46 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), ,29 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 7,49 (s, 5H), 9,12 (s amplo, 1H), 10,05 (s amplo, 1H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,8; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 27,1, 43,4, 51,8, 52,1, 54,2, 54,7, 57,6, 106,9, 118,5, 128,0, 128,1, 128,8, 129,3, 129,8, 130,7, 131,3, 137,3, 146,2, 157,4; ES MS(M+1) 404,56; HRMS calculado para C25H28N3O2, 403,52. Encontrado (M+1) 404,23.
Figure img0106
[00151] 3-[(1-Benzil-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il)metilamino]azepan-2-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,25 (m, 1H), 1,59 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 3,18 (m, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (m, 6H), 8,31 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 9,07 (s amplo, 2H), 9,90 (s amplo, 1H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,4; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 27,0, 27,2, 28,4, 43,4, 51,7, 59,3, 107,1, 118,9, 127,8, 127,9, 128,1, 128,9, 137,4, 146,0, 157,5, 166,3; ES MS(M+1) 342,01; HRMS calculado para C19H23N3O3, 341,40. Encontrado (M+1) 342,18.
Figure img0107
[00152] 1-Benzil-3-hidróxi-4-[(1-benzilpirrolidin-3- ilamino)metil]piridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,22 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 3,39 (m, 3H), 3,68 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30-7,52 (m, 11H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,5; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 27,1, 43,4, 51,8, 52,1, 54,2, 54,7, 57,5, 106,9, 118,5, 128,0, 128,8, 129,3, 129,8, 130,7, 131,3, 137,3, 146,2, 157,5; ES MS(M+1) 390,14; HRMS calculado para C24H27N3O2, 389,49. Encontrado (M+1) 390,21.
Figure img0108
[00153] (R)-1-Benzil-3-hidróxi-4-[(1- calculada para C21H22N2O2, 334,41. Encontrado (M+1) 335,31.
Figure img0109
[00154] 1-Benzil-3-hidróxi-4-[([1,3]dioxolan-2- ilmetilmetilamino)metil]piridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,81 (s, 3H), 3,35 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 3,89 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,21 (m, 2H), 5,17 (s, 2H); 5,27 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,5; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ ; ES MS(M+1) 331,18; HRMS calculado para C18H22N2O4, 330,38. Encontrado (M+1) 331,16.
[00155] A Categoria IV dos inibidores de prolil hidroxilase descritos fórmula:
Figure img0110
em que A representa um anel opcionalmente substituído por uma ou mais unidades de R200. Tabela IV fornece exemplos não limitativos desta categoria. TABELA IV
Figure img0111
Figure img0112
[00156] Os compostos descritos desta categoria podem ser preparados pelo procedimento delineado abaixo no Esquema III e descrito no Exemplo 3. Esquema III
Figure img0113
Reagentes e condições: (a) (i) n-BuLi, TsCl, THF; -78oC à rt, 1 h; (ii) HCl, MeOH; rt, 1 h.
Figure img0114
EXEMPLO 3
[00157] 1-(4’-Metilbenzenossulfonil)-3-hidróxi-4- (pirrolidin-1-ilmetil)piridin-2(1H)-ona (8) 1-(4'-Metilbenzenossulfonil)-3-hidroxipiridin-2 (1H)-ona (7): A uma solução agitada de 3 -[(tert-butildimetilsilil)- óxi] piridin-2 (1H)-ona (1) (4,66 g, 20,7 mmoles) em THF seco (150 mL) mantida a -78°Csob uma atmosfera de nitrogênio seco é adicionado n-butil-lítio (1,6 M de solução em hexano, 21,0 mmoles). Após 20 minutos, cloreto de 4-metil- benzenossulfonil (3,95 g, 20,7 mmoles) é adicionado como uma solução de THF. A solução é deixada aquecer à temperatura ambiente ao longo de uma hora, a água (10 mL) é adicionada e os conteúdos do recipiente de reação são extraídos com EtOAc (3x), lavados com salmoura (1x), secos sobre Na2SO4 e concentrados. As camadas orgânicas combinadas são secas sob Na2SO4 e concentradas. O resíduo é retomado em etanol (10 mL) e tratado com HCl concentrado (2 mL). A mistura é deixada agitar durante 1 hora e o solvente é removido sob pressão reduzida para fornecer o composto desejado como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,43 (s, 3H), 6,14 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 7,65 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 6,6 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7, 98 (d, J = 7,9 Hz, 2H).
[00158] 1-(4'-Metilbenzenossulfonil)-3-hidróxi-4- (pirrolidin-1-ilmetil) piridin-2 (1H)-ona (8): 1-(4'- Metilbenzenossulfonil)-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona (7) (250 mg, 0,94 mmol) e formaldeído (200 mg, 2,07 mmoles) são combinados em etanol aquoso (10 mL) e agitados durante 30 minutos. Pirrolidina (149 mg, 2,07 mmoles) é, em seguida, adicionada e a reação agitada durante 12 horas. O solvente é removido por evaporação e o resíduo foi dissolvido em metanol (5 mL) e purificado através de HPLC preparativa eluindo com água/acetonitrila para fornecer o produto desejado. 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,87 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 6,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,93 (s amplo, 1H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,4; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ21,5, 22,7, 50,5, 53,7, 108,7, 118,6, 119,4, 128,4, 129,7, 130,1, 133,1, 146,8, 147,7, 156,2; ES MS(M+1) 349,25; HRMS calculado para C17H20N2O4S, 348,42. Encontrado (M+1) 349,42.
[00159] A seguir são exemplos não limitativos de inibidores de prolil hidroxilase de acordo com esta categoria.
Figure img0115
[00160] 1-(4’-Metilbenzenossulfonil)-3-hidróxi-4- tiazolidin-3-ilmetilpiridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,43 (s, 3H), 2,94 (t, J = 6,6 MHz, 2H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 6,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 87,9; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 21,5, 21,9, 24,6, 25,8, 50,3, 51,6, 108,7, 118,6, 120,8, 129,7, 130,1, 133,1, 146,9, 148,1, 156,1, 158,4, 158,8; ES MS(M+1) 367,18; HRMS calculado para C16H18N2O4S2, 366,46. Encontrado (M+1) 367,43.
Figure img0116
[00161] 1-(4’-Metilbenzenossulfonil)-3-hidróxi-4- azocan-1ilmetilpiridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,59 (m, 10H), 2,44 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 6,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,7; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 21,5, 21,9, 23,7, 24,6, 25,8, 50,3, 51,6, 108,7, 118,9, 120,8, 129,8, 130,1, 133,1, 146,9, 148,2, 156,1; ES MS(M+1) 391,18; HRMS
Figure img0117
calculado para C20H26N2O4S, 390,18. Encontrado (M+1) 391,23.
[00162] 1-(4’-Metilbenzenossulfonil)-3-hidróxi-4-(4- fenilpiperazin-1-ilmetil)-piridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,43 (s, 3H), 3,13 (m, 8H), 3,43 (s, 2H), 6,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,21 9m, 2H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 21,5, 42,6, 45,6, 46,2, 50,8, 51,9, 109,6, 116,4, 116,8, 117,7, 120,6, 121,1, 129,5, 129,6, 129,8, 130,1, 133,2, 146,8, 149,5, 156,1; ES MS(M+1) 440,15; HRMS calculado para C23H25N3O5S, 439,53. Encontrado (M+1) 440,16.
Figure img0118
[00163] 1-(4’-Metilbenzenossulfonil)-3-hidróxi-4- [1,4’]Bipiperidinil-1’-ilmetilpiridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,43 (m, 1h), 1,67 (m, 2H), 1,82 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,94 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 3,54 (m, 3H), 4,06 (s, 2H), 6,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,73 (d, 7,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,7; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 21,4, 22,9, 23,6, 48,4, 49,5, 59,4, 109,3, 114,8, 117,6, 120.5, 122,7, 129,7, 130,1, 133,1, 146,9, 148,6, 156,2; ES MS(M+1) 446,19; HRMS calculado para C23H31N3O4S, 445,58. Encontrado (M+1) 446,21.
Figure img0119
[00164] 1-(4’-Metilbenzenossulfonil)-3-hidróxi-4-[4- (6-cloropiridazin-3-il)piperazin-1-ilmetil]piridin-2(1H)- ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ2,44 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 3,46 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 4,45 (m, 2H), 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,53 (m 2H), 7,68 (m, 2H), 7,98 (m, 2H), 11,3 (s amplo, 1H), ES MS(M+1) 476,92. HRMS calculado para C21H25ClN5O4S, 475,95. Encontrado (M+1) 476,11.
[00165] A Categoria V dos inibidores de HIF-1α prolil se refere a compostos tendo a fórmula:
Figure img0120
R representa de 1 a 5 substituições opcionais para um átomo de hidrogênio de anel fenil, R1 e R2são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-C10 alquil linear ou ramificado substituído ou não substituído, em que a unidade de alquil pode ser substituída por uma ou mais unidades independentemente selecionadas a partir de: i) C1-C8 linear, C3-C8 ramificado, ou C3-C8 alcóxi cíclico; ii) hidróxi; iii) halogênio; iv) ciano; v) amino, C1-C8 mono-alquiloamino, C1-C8 di- alquilamino; vi) -SR40; R40 é hidrogênio ou C1-C4 linear ou C3-C4 alquil ramificado; vii) C6 de C10 aril substituído ou não substituído; viii) C1-C9 heterocíclico substituído ou não substituído; ou ix) C1-C9 heteroaril substituído ou não substituído.
[00166] A Tabela V fornece exemplos não limitativos desta categoria de inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase. TABELA V
Figure img0121
Figure img0122
Figure img0123
[00167] Os compostos descritos desta categoria podem ser preparados pelo procedimento delineado abaixo no Esquema IV e descrito no Exemplo 4. Esquema IV
Figure img0124
Reagentes e condições: (a) brometo de benzil, HCHO, H2O/EtOH; rt, 12 h.
EXEMPLO 4
[0168] 1-(4’-Metilbenzenossulfonil)-3-hidróxi-4- [(benzilamino)metil]-piridin-2(1H)-ona (9) 1-(4'- Metilbenzenossulfonil)-3-hidróxi-4-(benzilaminometil) piridin-2 (1H)-ona (9): 1-(4'-Metilbenzenossulfonil)-3- hidroxipiridin-2 (1H)-ona (7) (250 mg, 0,94 mmol) e formaldeído (200 mg, 2,07 mmoles) são combinados em etanol aquoso (10 mL) e agitados durante 30 minutos. Benzilamina (229 mg, 2,07 mmoles) é, em seguida, adicionada e a reação foi agitada durante 12 horas. O solvente é removido por evaporação e o resíduo foi dissolvido em metanol (5 mL) e purificado através de HPLC preparativa eluindo com água/acetonitrila para fornecer o produto desejado na forma de sal de trifluoroacetato. 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 2,44 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 6,69 (d, J = 8,1 Hz), 7,40 (m, 7H), 7,52 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,71 (s amplo, 2H), 10,44 (s amplo, 1H); ES MS(M+1) 396,67; HRMS calculado para C20H20N2O4S, 384,45. Encontrado (M+1) 385,12.O seguinte é um exemplo não limitativo desta categoria de inibidores de HIF-1a prolil hidroxilase .
Figure img0125
[00169] 1-(4’-Metilbenzenossulfonil)-3-hidróxi-4- [(2-metoxietilamino)metil]-piridin-2(1H)-ona: 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 2,43 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,56 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 6,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz); 19F RMN (252 MHz, DMSO) δ 88,6; 13C RMN (75 MHz, DMSO) δ 21,5, 43,8, 46,2, 46,5, 58,5, 67,2, 106,7, 119,2, 120,2, 123,9, 128,4, 129,7, 130,1, 133,1, 146,8, 147,0, 156,0; ES MS(M+1) 353,12. HRMS calculado para C16H20N2O5S, 352,41. Encontrado (M+1) 353,11.
[00170] A Categoria VI dos inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase se refere a compostos tendo a fórmula:
Figure img0126
em que L é selecionado a partir de CH2 ou SO2, e Z é fenil substituído ou não substituído . Exemplos não limitativos de inibidores de acordo com esta categoria são descritos na Tabela VI abaixo. TABELA VI
Figure img0127
Figure img0128
[00171] Os compostos abrangidos por esta categoria podem ser preparados de acordo com o Esquema I e Z igual a CH2 de acordo com o Esquema III para Z igual a SO2.
Sais farmaceuticamente aceitáveis
[00172] Os inibidores descritosde HIF-1α prolil hidroxilase descritos podem estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados pelo formulador para fornecer uma forma do inibidor descrito que é mais consistente com a administração prevista do inibidor a um indivíduo ou para compatibilidade de formulação.
[00173] A seguir, são exemplos de procedimentos para preparar o sal farmaceuticamente aceitável do inibidor descrito, tert-butil-{[1-(4-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo- 1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato.
[00174] Uma suspensão de tert-butil-{[1-(4- clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4- il]metil}piperazina-1-carboxilato (242 mg, 0,56 mmol) em MeOH (15 mL) aquecida a refluxo até uma solução homogênea ser obtida. Aquecimento foi parado e 0,1 N de HCl (6,7 mL, 1,2 eq.) foi adicionado enquanto ainda quente e a solução foi arrefecida à temperatura ambiente. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo amorfo foi cristalizado em acetona (5 mL). O sólido foi coletado por filtração.
[00175] Uma suspensão de tert-butil-{[1-(4- clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4- il]metil}piperazina-1-carboxilato (217 mg, 0,5 mmol) em MeOH (15 mL) foi aquecida a refluxo até uma solução homogênea ser obtida. Aquecimento foi parado e ácido metanossulfônico (115,2 mg, 1,2 eq.) foi adicionado enquanto ainda quente e a solução foi arrefecida à temperatura ambiente. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo amorfo foi cristalizado em acetona (5 mL). O sólido foi coletado por filtração.
[00176] Tabela VII aqui abaixo fornece exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis de tert-butil-{[1-(4- clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4- il]metil}piperazina-1-carboxilato formado a partir de ácidos orgânicos e inorgânicos. TABELA VII
Figure img0129
* Análises de HPLC
[00177] Análises de 1H RMN foram usadas para determinar a forma do sal, por exemplo, em que o sal de mesilato formado aqui acima tem a seguinte fórmula:
Figure img0130
[00178] Análises de 1H RMN foram usadas para determinar qual local da formação da molécula de sal ocorreu. Os deslocamentos químicos para os prótons do grupo metileno ligando a piperazina e os anéis piridinona deslocados de 3,59 ppm na base livre a 4,31 ppm do sal. Além disso, os grupos metileno piperazina adjacentes à amina terciária deslocados de 2,50 ppm para aproximadamente 3,60 ppm. Os deslocamentos químicos para os prótons restantes eram praticamente inalterados. Estes dados indicam que o nitrogênio de amina terciária do anel piperazina é protonado em formas de sal. Além disso, a integração dos prótons de metil da unidade de metano sulfonil em relação aos compostos do núcleo identificam a presença de um equivalente do ácido.
[00179] O formulador pode determinar a solubilidade dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos inibidores descritos por qualquer método desejável. O seguinte é um exemplo não limitativo de um procedimento de avaliação da solubilidade de um sal de um inibidor descrito. Uma suspensão de tert-butil-{[1-(4-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato de metanossulfonato (26,6 mg) em água destilada desionizada (3,0 ml) é sonicada durante 20 min com a temperatura do banho de água inferior a 25°C. A suspensão é filtrada para remover qualquer sal insolúvel. A solução filtrada clara(200 μL) é diluída com água desionizada, destilada (800 μL) e submetida a análises de HPLC. A seguir, são os resultados para os sais farmaceuticamente aceitáveis descritos na Tabela VII acima.
Figure img0131
Figure img0132
* Análises de HPLC
[00180] A seguir, sãoexemplos não limitativos de outros ácidos que podem ser utilizados para formar sais farmaceuticamente aceitáveis dos inibidores descritos: acetato, citrato, maleato, succinato, lactato, glicolato, e tartarato.
[00181] Ainda descrito aqui é um processo para preparar os inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase descritos, compreendendo: a) proteger a porção hidroxil de hidroxipiridin-2(1H)-ona para preparar uma piridona protegida tendo a fórmula:
Figure img0133
em que W representa um grupo protetor. b) reagir a piridona protegida com um composto tendo a fórmula:
Figure img0134
em que R representa de 1 a 5 substituições de hidrogênio como aqui definido, o índice n é um número inteiro de 0 a 5 anos, Q é um grupo de partida para formar uma N- benzil piridona O-protegida ou N-sulfonilfenil piridona tendo a fórmula:
Figure img0135
c) remover o grupo de proteção a partir de N-benzil piridona O-protegida ou N-sulfonilfenil piridona para formar uma N-benzil piridona ou N-sulfonilfenil piridona tendo a fórmula:
Figure img0136
d) reagir uma amina tendo a fórmula: R1 I H R2 em que R1 e R2são os mesmos como aqui definidos, com formaldeído para formar uma N-formilamina tendo a fórmula:
Figure img0137
e) reagir a N-formilamina formada na etapa (d) com a N-benzil piridona ou N-sulfonilfenil piridona l formada na etapa (c) para formar um composto tendo a fórmula:
Figure img0138
Etapa (a) Preparação de uma hidroxipiridin-2(1H)- ona O-protegida
[00182] A etapa (a) se refere à formação de hidroxipiridin-2(1H)-ona O-protegida tendo a fórmula:
Figure img0139
[00183] W pode ser qualquer grupo de proteção. Exemplos não limitativos de grupos de proteção incluem carbamatos m, por exemplo, tert-butoxicarbonil e metoxicarbonil, , alquilsilanos, por exemplo, trimetilsilil e tert-butildimetilsilil, e similares. Etapa (b): Preparação de uma N-benzil hidroxipiridin-2(1H)-ona O-protegida ou N-sulfonilfenil hidroxipiridin-2(1H)-ona O-protegida
[00184] A etapa (b) se refere à formação de uma N- benzil hidroxipiridin-2(1H)-ona O-protegida ou N- sulfonilfenil hidroxipiridin-2(1H)-ona O-protegida tendo a fórmula:
Figure img0140
[00185] A hidroxipiridin-2(1H)-ona protegida formada na etapa (a) é reagida com um composto tendo a fórmula:
Figure img0141
em que Q é um grupo de partida capaz de ser eliminado pelo anel de nitrogênio de hidroxipiridin-2(1H)- ona protegida. Etapa (c): Preparação de N-benzil-3- hidroxipiridin-2(1H)-ona ou N-sulfonilfenil-3- hidroxipiridin-2 (1H)-ona
[00186] Etapa (c) se refere à formação de N-benzil- 3-hidroxipiridin-2(1H) -ona ou N-sulfonilfenil-3- hidroxipiridin-2(1H)-ona tendo a fórmula:
Figure img0142
[00187] em que a N-benzil hidroxipiridin-2(1H)-ona O- protegida ou -N-sulfonilfenil hidroxipiridin-2(1H)-ona O- protegida formada na etapa (b) é reagida com um ou mais reagentes adequados para a remoção do grupo de proteção W em uma forma compatível com qualquer substituição de R para o hidrogênio no anel fenil. Etapa (d): Preparação de um sínton de N- formilamina
[00188] A etapa (d) se refere à formação de um sínton de N-formilamina tendo a fórmula:
Figure img0143
A N-formilamina é formada por reação de amina R1 I 2 tendo a fórmula:
Figure img0144
com formaldeído ou um reagente capaz de gerar formaldeído in situ. Etapa (e): Preparação dos inibidores de HIF-1a prolil hidroxilase descritos
[00189] A etapa (e) se refere descritos finais tendo a fórmula:
Figure img0145
[00190] pela reação de N-formilamina formada na etapa (d) com a N-benzil-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona ou N- sulfonilfenil-3-hidroxipiridin-2(1H)-ona formada na etapa (c).
FORMULAÇÕES Medicamentos e Composições Farmacêuticas
[00191] A presente invenção se refere ainda a composições ou formulações que são úteis para a fabricação de um medicamento ou uma composição farmacêutica. Os medicamentos descritos ou composições farmacêuticas descritas compreendem os inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase de proteína humana descrita podem compreender: a) uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase de acordo com a presente invenção; e b) um ou mais excipientes.
[00192] As doenças ou condições afetadas pela maior estabilização do HIF-1 pela inibição de HIF-1 α prolil hidroxilaseincluem PVD, CAD, insuficiência cardíaca, isquemia, anemia, cicatrização de feridas, atividade antimicrobiana, fagocitose aumentada, atividade anticâncer e aumento da eficácia das vacinas.
[00193] Para os propósitos da presente invenção, os termos "excipiente" e "veículo" são utilizados como sinônimos em todo o relatório descritivo da presente invenção e os referidos termos são definidos aqui como, " ingredientes que são utilizados na prática de formulação de uma composição farmacêutica segura e eficaz ".
[00194] O formulador irá entender que excipientes são usados principalmente para servir na distribuição de um produto farmacêutico seguro, estável e funcional, servindo não só como parte de todo o veículo para distribuição como também como um meio para alcançar absorção efetiva pelo recipiente do ingrediente ativo. Um excipiente pode encher um papel como simples e direto como sendo um material de enchimento inerte, ou um excipiente como usado aqui pode ser parte de um sistema de estabilização de pH revestimento para assegurar a distribuição dos ingredientes com segurança para o estômago. O formulador também pode tirar vantagem do fato dos compostos da presente invenção terem potência celular melhorada, propriedades farmacocinéticas, bem como, a biodisponibilidade oral melhorada.
[00195] Exemplos não limitativos de composições de acordo com a presente invenção incluem: a) de cerca de 0,001 mg a cerca de 1.000 mg de um ou mais inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase de proteína humana de acordo com a presente invenção; e b) um ou mais excipientes.
[00196] Outro exemplo de acordo com a presente invenção se refere às seguintes composições: a) de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg de um ou mais inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase de proteína humana de acordo com a presente invenção; e b) um ou mais excipientes.
[00197] Outro exemplo de acordo com a presente invenção se refere às seguintes composições: a) de cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg de um ou mais inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase de proteína humana de acordo com a presente invenção; e b) um ou mais excipientes.
[00198] Ainda outro exemplo de composições de acordo com a presente invenção compreende: a) uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase de proteína humana de acordo com a presente invenção; e b) um ou mais agentes quimioterapêuticos ou compostos quimioterapêuticos como descritos aqui..
[00199] Ainda mais um exemplo das composições de acordo com a presente invenção compreende: a) uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase de proteína humana de acordo com a presente invenção; e b) uma ou mais vacinas para o tratamento de uma doença infecciosa.
[00200] A presente invenção ainda se refere ao uso de um ou mais dos inibidores de HIF-1a prolil hidroxilase descritos aqui para a fabricação de um medicamento para o tratamento da anemia.
[00201] A presente invenção ainda se refere ao uso de um ou mais dos inibidores de HIF-1a prolil hidroxilase descritos aqui para a fabricação de um medicamento para o tratamento de imunidade celular aumentada.
[00202] A presente invenção ainda se refere ao uso de um ou mais dos inibidores de HIF-1a prolil hidroxilase descritos aqui para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.
[00203] A presente invenção ainda se refere ao uso de um ou mais dos inibidores de HIF-1a prolil hidroxilase descritos aqui para a fabricação de um medicamento para aumentar a estabilização de HIF-1.
[00204] A presente invenção ainda se refere ao uso de um ou mais dos inibidores de HIF-1a prolil hidroxilase descritos aqui para a fabricação de um medicamento para o tratamento da anemia.
[00205] A presente invenção ainda se refere ao uso de um ou mais dos inibidores de HIF-1a prolil hidroxilase descritos aqui para a fabricação de um medicamento para o tratamento da doença vascular periférica.
[00206] A presente invenção ainda se refere ao uso de um ou mais dos inibidores de HIF-1a prolil hidroxilase descritos aqui para a fabricação de um medicamento para o tratamento de feridas.
[00207] A presente invenção ainda se refere ao uso de um ou mais dos inibidores de HIF-1a prolil hidroxilase descritos aqui para a fabricação de um medicamento que é um agente antimicrobiano.
[00208] A presente invenção ainda se refere ao uso de um ou mais dos inibidores de HIF-1a prolil hidroxilase descritos aqui para a fabricação de um medicamento para o tratamento de lesões ateroscleróticas.
[00209] A presente invenção ainda se refere ao uso de um ou mais dos inibidores de HIF-1a prolil hidroxilase descritos aqui para a fabricação de um medicamento para o tratamento da diabetes.
[00210] A presente invenção ainda se refere ao uso de um ou mais dos inibidores de HIF-1a prolil hidroxilase descritos aqui para a fabricação de um medicamento para o tratamento da hipertensão.
[00211] A presente invenção ainda se refere ao uso de um ou mais dos inibidores de HIF-1a prolil hidroxilase descritos aqui para a fabricação de um medicamento para tratamento de doenças afetadas pelo nível de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), gliceraldeído 3- fosfato desidrogenase (GAPDH), e eritropoietina (EPO).
[00212] A presente invenção ainda se refere ao uso de um ou mais dos inibidores de HIF-1a prolil hidroxilase descritos aqui para a fabricação de um medicamento para descritostratamento de uma desordem selecionada a partir de doença de Crohn e colite ulcerativa, psoríase, sarcoidose, artrite reumatóide, hemangiomas, doença de Osler-Weber- Rendu, ou telangiectasia hemorrágica hereditária, e tumores terminais de sangue e síndrome da imunodeficiência adquirida.
[00213] A presente invenção ainda se refere ao uso de um ou mais dos inibidores de HIF-1a prolil hidroxilase descritos aqui para a fabricação de um medicamento para tratamento de uma desordem selecionada a partir de retinopatia diabética, degeneração macular, câncer, anemia de células falciformes, sarcóide, sífilis, pseudoxantoma elástico, doença de Paget, oclusão de veia, oclusão de artéria, doença obstrutiva de carótida, uveíte/vitreíte crônica, infecções por micobactérias, doença de Lyme, lúpus eritematoso sistêmico, retinopatia da prematuridade, doença de Eales, doença de Behcet, infecções causando uma retinite ou coroidite, histoplasmose ocular presumido, doença de Best, miopia, poços ópticos, doença de Stargardt, pars planitis, descolamento de retina crônica, síndrome de hiperviscosidade, toxoplasmose, trauma e complicações de pós-laser, doenças associadas com rubeosis e vitreorretinopatia proliferativa.
[00214] As composições descritas e a forma de preparações farmacêuticas compreendendo os inibidores de HIF-la prolil hidroxilase sozinhos, ou em combinação com outra droga ou outro agente terapêutico, inter alia, agente quimioterapêutico ou composto quimioterapêutico, podem variar de acordo com a via de administração pretendida.
[00215] As preparações administradas por via oral podem estar na forma de sólidos, líquidos, emulsões, suspensões ou geles, ou na forma de dosagem unitária, por exemplo, como comprimidos ou cápsulas. Comprimidos podem ser colocados em combinação com outros ingredientes habitualmente utilizados, tais como ”tale”, óleos vegetais, polióis, gomas, gelatina, amido, e outros veículos. Os inibidores de HIF-1αprolil hidroxilase podem ser dispersos em ou combinados com um veículo líquido adequado em soluções, suspensões, ou emulsões.
[00216] Composições parenterais destinadas para injeção, ou injeção por via subcutânea, intramuscular, ou intravenosa, podem ser preparadas como formas líquidas ou sólidas para solução em líquido antes da injeção, ou como emulsões. Tais preparações são estéreis, e os líquidos a serem injetados por via intravenosa devem ser isotônicos. Excipientes adequados são, por exemplo, água, dextrose, solução salina, e glicerol.
[00217] Administração dos sais farmaceuticamente aceitáveis das substâncias descritas aqui está incluída dentro do escopo da presente descrição. Tais sais podem ser preparados a partir de bases nãotóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases orgânicas e bases inorgânicas . Sais derivados de bases inorgânicas incluem sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, e similares. Sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminoácidos básicos, e similares. Para um discussão útil de sais farmacêuticos, ver S.M. Berge et al., Journal of Farmaceutical Sciences 66:1-19 (1977), cuja descrição é aqui incorporada por referência.
[00218] Substâncias para injeção podem ser preparadas na forma de dosagem unitária em ampolas, ou em recipientes de multidose. Os inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase ou composições que compreendem um ou mais inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase a serem administrados podem estar presentes em tais formas como suspensões, soluções, ou emulsões em óleo ou, de preferência, veículos aquosos. Alternativamente, o sal do inibidor de HIF-1α prolil hidroxilase pode estar na forma liofilizada para reconstituição no momento da administração, com um veículo adequado, tal como pirogênio estéril livre de água. Ambos os líquidos, bem como, as formas liofilizadas que estão para serem reconstituídos, irão compreender agentes, de preferência, tampões, em quantidades necessárias para adequadamente ajustar o pH da solução injetada. Para qualquer uso parenteral, particularmente se a formulação é para ser administrada por via intravenosa, a concentração total de solutos deve ser controlada para tornar a preparação isotônica, hipotônica, ou fracamente hipertônica. Materiais não iônicos, tais como açúcares, são preferidos para ajustar a tonicidade, e sacarose é particularmente preferida. Qualquer uma destas formas pode ainda compreender agentes de formulação apropriados, tais como amido ou açúcar, glicerol ou solução salina. As composições por dosagem unitária, se líquidas ou sólidas, podem conter de 0,1% a 99% do material de polinucleotídeo.
MÉTODOS Métodos relacionados à estabilização de HIF-1
[00219] A erradicação de microrganismos invasores depende inicialmente de mecanismos imunes inatos preexistentes em todos os indivíduos que atuem dentro de minutos após infecção. Os tipos de células fagocíticas, incluindo macrófagos e neutrófilos, desempenham um papel crucial na imunidade inata porque podem reconhecer, ingerir e destruir muitos patógenos sem o auxílio de uma resposta imune adaptativa. A eficácia das células mieloides na defesa inata reflete a sua capacidade de funcionar em ambientes com baixo teor de oxigênio. Enquanto que em tecidos normais a tensão de oxigênio é geralmente de 20 - 70 mm de HG (ou seja, 2,5 - 9% de oxigênio), níveis muito mais baixos (< 1% de oxigênio) foram descritos em feridas e focos de tecidos necróticos (Arnold et al., Br J Exp Pathol 68, 569 (1987); Vogelberg & Konig, Clin Investig 71, 466 (1993); Negus et al., Am J Pathol 150, 1723 (1997)). Foi demonstrado também (Zinkernagel A. S. et al., “Pharmacologic Augmentation of Hypoxia-Inducible Factor-1α with Mimosine Boosts the Bactericidal Capacity of Phagocytes” J. Infectious Diseases (2008):197: 214-2) que o HIF1-α contra mimosina pode ampliar a capacidade dos fagócitos humanos e do sangue integral para exterminar o patógeno principal Staphylococcus aureus em um modo dependente da dosagem e reduzir o tamanho de lesões em um modelo murino de infecção na pele por S. aureus.
[00220] Os macrófagos são uma população de células efetoras envolvidas em respostas imunes. Seu papel na imunidade natural inclui a mediação da fagocitose, bem como, a liberação de citocinas e de mediadores citotóxicos. Eles também facilitam o desenvolvimento de imunidade adquirida através da apresentação de antígeno e da liberação de citocinas imunomodulatórias. Embora os macrófagos sejam efetores imunes, eles também são suscetíveis a infecções por agentes tais como bactérias, protozoários, parasitas e vírus (The Macrofage, C. E. Lewis & J.O'D. McGee. eds., IRL Press at Oxford University Press, Nova Iorque, N.Y., 1992). Os vírus capazes de infectar macrófagos incluem diversos vírus de RNA, tais como o vírus do sarampo (MV) (por exemplo, Josef et al., J. Virol. 16, 1638-1649, 1975), o vírus sincidial respiratório (RSV) (Midulla et al., Am. Rev. Respir. Dis. 140, 771-777, 1989), e o vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) (Meltzer and Gendelman, em Macrofage Biology and Activation, S. W. Russell e S. Gordon, eds., SpringerVerlag, Nova Iorque, N.Y., pp. 239-263(1992: Potts et al., Virology 175, 465-476, 1990).
[00221] É aqui descrito um método de aumento da estabilização de HIF-1 em uma célula, compreendendo o contato de uma célula in vivo, in vitro ou ex vivo com uma quantidade eficaz de um ou mais dos inibidores descritosde HIF-1α prolil hidroxilase descritos.
[00222] Também descritos aqui são métodos para aumentar a resposta imune celular de um ser humano ou mamífero com necessidade de imunidade celular aumentada, compreendendo a administração a um ser humano ou mamífero em necessidade com uma quantidade eficaz de um ou mais dos inibidores de HIF-1a prolil hidroxilase descritos.
[00223] Ainda descritos aqui são métodos para aumentar a resposta imune celular de um ser humano ou mamífero diagnosticado com condições médicas que causam uma imunidade celular diminuída, compreendendo a administração a um ser humano ou mamífero em necessidade com uma quantidade eficaz de um ou mais dos inibidores de HIF-1a prolil hidroxilase .
[00224] Ainda descritos aqui são métodos para aumentar a resposta imune celular de um ser humano ou mamífero diagnosticado com condições médicas que causam uma imunidade celular diminuída, compreendendo a administração a um ser humano ou mamífero em necessidade com uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores de HIF-1a prolil hidroxilasedescritos.
[00225] Ainda descritos aqui são métodos para aumentar a resposta imune celular de um ser humano ou mamífero tendo uma condição médica que causa uma imunidade celular diminuída, compreendendo a administração a um ser humano ou mamífero em necessidade com uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores de HIF-1a prolil hidroxilase descritos.
[00226] Como tal, o um ou mais inibidor de HIF-1a prolil hidroxilase e quaisquer compostos coadministrados podem ser administrados ou colocados em contato com uma célula por via tópica, bucal, oral, intradérmica, subcutânea, mucosa no olho, vaginal, reto, e nariz, por via intravenosa, intramuscular.
Métodos relacionados ao Tratamento de Câncer
[00227] Como referido aqui, câncer é definido como "um crescimento anormal de células que tendem a se proliferar em uma forma descontrolada e, em alguns casos, a metástase" Como tal, ambos os tipos de câncer, não metastático e metastático, podem ser tratados com os métodos descritos.
[00228] Descritos são métodos para tratar o câncer em um ser humano ou mamífero, compreendendo a administração a um ser humano ou mamífero com um câncer com uma quantidade eficaz de um ou mais dos inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase descritos.
[00229] Também descritos aqui são métodos para o tratamento diagnosticado em um ser humano ou mamífero com câncer, coadministração a um ser humano ou mamífero de um ou mais agentes quimioterapêuticos ou compostos quimioterapêuticos em conjunto com um ou mais dos inibidores de HIF-1a prolil hidroxilasedescritos.
[00230] A seguir, são exemplos não limitativos de cânceres malignos e não malignos: linfoblástico agudo; leucemia mielóide aguda, carcinoma adrenocortical; carcinoma adrenocortical, câncer infantil, câncer de apêndice, carcinoma basocelular, câncer dos dutos biliares, extra- hepático, câncer de bexiga, câncer ósseo, osteossarcoma e histiocitoma fibroso maligno, glioma do tronco cerebral, , tumor cerebral infantil adulto; glioma do tronco cerebral, tumor cerebral infantil, teratóide atípico do sistema nervoso central//tumorrabdóidea, infantil, tumores embrionários do sistema nervoso central; astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral/glioma maligno; craniofaringioma; ependimoblastoma; ependimoma; meduloblastoma; meduloepitelioma; tumores parenquimatosos pineal de diferenciação intermediária; tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais e pineoblastoma; via visual e glioma hipotalâmico, tumores cerebrais e da medula espinhal, câncer de mama, tumores brônquicos, linfoma de Burkitt, tumor carcinóide, tumor carcinóide, gastrointestinal; teratóide atípico do sistema nervoso central /tumor rabdóide; tumores embrionários do sistemanervoso central , linfoma do sistema nervoso central, astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral/glioma maligno, infantil, câncer cervical, cordoma, infantil, leucemia linfocítica crônica; leucemia mielóide crônica, doenças mieloproliferativas crônicas; câncer de cólon, câncer colorretal, craniofaringioma, linfoma de célula T cutâneo , câncer esofágico, família de tumores de Ewing, tumor de células germinativas extragonadal, câncer do duto biliar extra-hepático, câncer do olho, melanoma intra-ocular, câncer do olho, retinoblastoma; câncer de vesícula biliar, Câncer gástrico (estômago) tumor carcinóide gastrointestinal; tumor do estroma gastrointestinal (GIST); tumor de células germinativas, extracraniana, tumor de células germinativas, extragonadal; tumor de células germinativas, ovário, tumor trofoblástico gestacional, glioma, glioma, tronco cerebral infantil; glioma, astrocitoma cerebral infantil, glioma, via visual infantil e hipotalâmico; leucemia de células cabeludas, câncer de cabeça e pescoço; câncer hepatocelular (fígado), histiocitose, células de Langerhans, linfoma de Hodgkin, câncer de hipofaringe, Glioma da via hipotalâmica e visual, melanoma intra-ocular; tumores de células de ilhotas, câncer do rim (células renais); histiocitose de célula de Langerhans, câncer de laringe, leucemia, linfoblástica aguda; leucemia, , mielóide aguda; leucemia, linfocítica crônica; leucemia, mielógeno crônico; leucemia, células capilares, câncer de cavidade oral e labial; câncer do fígado, câncer de pulmão, células não pequenas, câncer de pulmão, células pequenas, linfoma, relacionado a AIDS; linfoma de Burkitt, linfoma de células T cutâneo, linfoma, linfoma de Hodgkin, , linfoma, linfoma de não-Hodgkin, sistema nervoso central primário; macroglobulinemia, Waldenstrom, histiocitoma fibroso maligno do osso e osteossarcoma, meduloblastoma, melanoma, melanoma, intraocular (olho); carcinoma celular Merkel; , mesotelioma; câncer de pescoço escamoso metastático com primário oculto, câncer de boca, síndrome de neoplasia endócrina múltipla (infantil); neoplasma de mieloma múltiplo/célula de plasma, micose fungóide, síndromes mielodisplásicas, doenças mielodisplásicas/mielo-proliferativas; leucemia mielóide, crônica; leucemia mielóide adulto aguda, leucemia mielóide, infantilaguda; mieloma, múltipla; desordens mieloproliferativas, crônica; cavidade nasal e câncer dos seios paranasais; câncer de nasofaringe, neuroblastoma, câncer de pulmão de células não-pequenas , câncer oral; câncer de cavidade oral; câncer de orofaringe, osteossarcoma e histiocitoma fibroso maligno do osso, câncer do ovário, câncer epitelial de ovário, tumor de células germinativas de ovário, tumor potencial maligno de ovário baixo , câncer pancreático, câncer pancreático, tumores de células de ilhotas, papilomatose, câncer de paratireóide, câncer de pênis, câncer da faringe, feocromocitoma; tumores parenquimais pineal de diferenciação intermediária, tumores neuroectodérmicas primitivos pineoblastomae supratentoriais , tumor de hipófise, neoplasma de células de plasma/mieloma múltiplo, blastoma pleuropulmonar; linfoma do sistema nervoso central primário, câncer de próstata, câncer do reto, câncer de células renais (rins), pelve renal e ureter, câncer de células transicionais, carcinoma do trato respiratório envolvendo o gene NUT no cromossomo 15; retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer da glândula salivar, sarcoma, família de tumores de Ewing, sarcoma de Kaposi, sarcoma, tecidos moles, sarcoma, uterino, síndrome de Sézary, câncer de pele (não melanoma); câncer de pele (melanoma); carcinoma de pele, células de Merkel, câncer de pulmão de pequenas células, câncer do intestino delgado, sarcoma de tecido mole; carcinoma espinocelular, câncer de pescoço escamoso com primário oculto, metastático, câncer de estômago (gástrico), tumores neuroectodérmicos primitivossupratentoriais , Tlinfoma da célula T, cutâneo, câncer testicular, câncer de garganta; Carcinoma timoma e timo, câncer de tiróide, câncer de células de transição da pelve renal e ureter, tumor trofoblástico, gestacional, câncer uretral, câncer uterino, endometrial; sarcoma uterino, câncer de vagina, câncer vulvar, macroglobulinemia de Waldenstrom; e tumor de Wilms.
[00231] Também descritos aqui são métodos para o tratamento de câncer em um ser humano ou mamífero, compreendendoc a coadministração a um ser humano ou mamífero, em conjunto com um ou mais agentes quimioterapêuticos ou compostos quimioterapêuticos, um ou mais dos inibidores de HIF-1α prolil hidroxilasedescritos.
[00232] Também descritos aqui são métodos para o tratamento de um ser humano ou mamífero diagnosticado com câncer, coadministração a um ser humano ou mamífero, em conjunto com um ou mais agentes quimioterapêuticos ou compostos quimioterapêuticos , um ou mais dos inibidores de HIF-1a prolil hidroxilasedescritos.
[00233] Um "agente quimioterapêutico"ou "composto quimioterapêutico" é um composto químico útil no tratamento de câncer. Os agentes de câncer quimioterapêuticos que podem ser usados em combinação com os inibidores de HIF-1a descritos incluem, mas não são limitados a, inibidores mitóticos (alcalóides da vinca). Estes incluem vincristina, vinblastina, vindesina e Navelbine™ (vinorelbina, 5'- noranhidroblastina). Em ainda outras modalidades, agentes de câncer quimioterapêuticos incluem inibidores de topoisomerase I, tais como compostos de camptotecina . Tal como aqui utilizado, "compostos de camptotecina" incluem Camptosar™ (irinotecano HCl), Hycamtin™ (topotecano HCl) e outros compostos derivados de camptotecina e seus análogos. Outra categoria de agentes de câncer quimioterapêuticos que pode ser usada nos métodos e composições descritos aqui são derivados de podofilotoxina, tais como etopósido, tenipósido e mitopodozida. A presente invenção ainda engloba outros agentes de câncer quimioterapêuticos conhecidos como agentes alquilantes, que alquilam o material genético em células tumorais. Estes incluem, sem limitação, a cisplatina, a ciclofosfamida, a mostarda de nitrogênio, trimetileno tiofosforamidae, carmustina, bussulfan, clorambucil, belustina, mostarda de uracil, clomafazin, e dacarbazina. A descrição engloba antimetabólitos como agentes quimioterapêuticos. Exemplos desses tipos de agentes incluem arabinosídeo citosina, fluorouracil, metotrexato, mercaptopurina, azatioprima e procarbazina. Uma categoria adicional de agentes de câncer quimioterapêuticos que pode ser usados nos métodos e composições descritos aqui inclui antibióticos. Exemplos incluem, sem limitação, a doxorrubicina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, mitramicina, mitomicina, mitomicina C, e daunomicina. Existem numerosas formulações lipossomais comercialmente disponíveis para estes compostos . A presente invenção ainda engloba outros agentes de câncer quimioterapêuticos incluindo, sem limitação, anticorpos antitumorais, dacarbazina, azacitidina, amsacrina, melfalano, ifosfamida e mitoxantrona.
[00234] Os inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase descritosaqui podem ser administrados em combinação com outros agentes antitumorais, incluindo agentes citotóxicos/antineoplásicos e agentes antiangiogênicos. Agentes citotóxicos/anti-neoplásicos são definidos como agentes que atacam e matam células de câncer. Alguns agentes citotóxicos/anti-neoplásicos são agentes alquilantes, que alquilam o material genético nas células tumorais, por exemplo, cis-platina, ciclofosfamida, mostarda de nitrogênio, trimetileno tiofosforamida, carmustina, bussulfan, clorambucil, belustina, mostarda de uracil, clomafazin, e dacabazina. Outros agentes citotóxicos/anti- neoplásicos são antimetabólitos para células tumorais, por exemplo, citosina arabinósida, fluorouracil, metotrexato, mercaptopuirina, azatioprime, e procarbazina. Outros agentes citotóxicos/anti-neoplásicos são antibióticos, por exemplo, doxorrubicina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, mitramicina, mitomicina, mitomicina C, e daunomicina. Existem numerosas formulações lipossomais comercialmente disponíveis para estes compostos . Ainda outros agentes citotóxicos/anti-neoplásicos são inibidores mitóticos (alcalóides da vinca). Estes incluem vincristina, vinblastina, e etopósido. Diversos agentes citotóxicos/anti- neoplásicos incluem taxol e seus derivados, L-asparaginase, anticorpos antitumorais, dacarbazina, azacitidina, amsacrina, melfalano, VM-26, ifosfamida, mitoxantrona e vindesina.
[00235] Agentes anti-angiogênicos são bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Agentes anti-angiogênicos adequados para uso nos métodos descritos e composições incluem anticorpos anti-VEGF, incluindo anticorpos quiméricos e humanizados, aptâmeros anti-VEGF e oligonucleotídeos de anti-sentido. Outros inibidores conhecidos de angiogênese incluem angiostatina, endostatina, interferons, interleucina 1 (incluindo α e β) interleucina 12, ácido retinóico, e inibidores de tecidos de metaloproteinase-1 e -2. (TIMP-1 e -2). Moléculas pequenas, incluindo topoisomerases, tal como razoxano, um inibidor de topoisomerase II com atividade anti-angiogênica, pode também ser usado.
[00236] Outros agentes anticancerígenos que podem ser usados em combinação com os inibidores de HIF-1a descritosincluem, mas não são limitados a: acivicin, aclarubicin; cloridrato de acodazol; acronina, adozelesin; aldesleucina; altretamina; ambomicin; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginase; asperlin; azacitidina; azetepa; azotomicin; batimastat; benzodepa; bicalutamida; cloridrato de bisantreno; dimesilato bisnafide; bizelesin; sulfato de bleomicin, brequinar de sódio; bropirimina; bussulfan; cactinomicin; calusterona; caracemide; carbetimer; carboplatina, carmustina; cloridrato de carubicin; carzelesin; cedefingol; clorambucil; cirolemicin; cisplatin; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicin; cloridrato de daunorrubicin, decitabina; dexormaplatin; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorrubicin;cloridrato de doxorrubicin; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostalonona; duazomicin; edatrexato; cloridrato de eflornitina; elsamitrucin; enloplatin; enpromato; epipropidina; cloridrato de epirubicin; erbulozol; cloridrato de esorubicin; estramustina, estramustina fosfato de sódio; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; cloridrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracil; flurocitabina; fosquidona; fostriecin de sódio; gemcitabina; cloridrato de gemcitabina; hidroxiureia, cloridrato de idarubicin; ifosfamida; ilmofosina; interleucina II (incluindo interleucina recombinante II, ou rIL2), interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-n1; interferon alfa-n3; interferon beta-I a, interferon gamaI b; iproplatin; cloridrato de irinotecan; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolide; cloridrato de liarozol; lometrexol de sódio; lomustina; cloridrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; cloridrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato de sódio; metoprina; meturedepa; mitindomide; mitocarcin; mitocromin; mitogillin; mitomalcin; mitomicin; mitosper; mitotano; cloridrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicin; ormaplatin; oxissuran; paclitaxel; pegaspargase; peliomicin; pentamustina; sulfato de peplomicin; perfosfamida; pipobroman; pipossulfan; cloridrato de piroxantrona; plicamicin; plomestano; porfímero de sódio; porfiromicin; prednimustina; cloridrato de procarbazina; puromicin; cloridrato de puromicin; pirazofurin; riboprina; rogletimide; safingol; cloridrato de safingol; semustina; simtrazeno; sparfosato de sódio; sparsomicin; cloridrato de espirogermânio; spiromustina; spiroplatin; estreptonigrin; estreptozocin; sulofenur; talisomicin; tecogalan de sódio; tegafur; cloridrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurin; tirapazamina, citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato;, triptorelin; cloridrato de tubulozol; mostarda de uracil; uredepa; vapreotide; verteporfin; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartarato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatin; zinostatin; cloridrato de zorubicin. Outras drogas anticancerígenas incluem, mas não são limitadas a: 20-epi- 1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracil; abiraterona; aclarubicin; acilfulveno; adecipenol; adozelesin; aldesleucina; antagonistas ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicin; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolide; inibidores de angiogênese; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína-1 morfogenética de antidorsalização ; antiandrogênio, carcinoma de próstata; antiestrogênio; antineoplastom; oligonucleotídeos de anti-sentido; glicinato de afidicolin; moduladores de gene apoptose; reguladores de apoptose; ácido apurínico, ara-CDP-DL-PTBA, arginina deaminase; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatin 1; axinastatin 2; axinastatin 3; azasetron; azatoxin; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol, batimastat; antagonistas BCR/ABL; benzoclorins; benzoilestaurosporina, derivados de beta lactam; beta-aletina; betaclamicin B; ácido betulínico; inibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilspermina; bisnafide; bistrateno A; bizelesin; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostin C; derivados de camptotecin; canarypox IL-2; capecitabina; carboxamida- amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inibidor derivado de cartilagem; carzelesin; inibidores de caseína quinase (ICOS); castanospermina; cecropin B; cetrorelix; clorlns; sulfonamida cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirin; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; collismicin A; collismicin B; combretastatin A4; análogo de combretastatin; conagenin; crambescidin 816; crisnatol; criptoficin 8; derivados de criptoficin A; curacin A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicin; ocfosfato de citarabina; fator citolítico; citostatin; dacliximab; decitabina; dehidrodidemnin B; deslorelin; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diaziquona; didemnin B; didox; dietilnorspermina; dihidro- 5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicin; difenil spiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicin SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirrubicin; epristeride; análogo de estramustina; agonistas de estrogênio; antagonistas de estrogênio; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida;, filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; cloridrato de fluorodaunorunicin; forfenimex; formestano; fostriecin; fotemustina; gadolínio texafirin; nitrato de gálio; galocitabina; ganirelix; inibidores de gelatinase; gemcitabina; inibidores de glutationa; hepsulfam; heregulin; bisacetamida de hexametileno; hipericin; ácido ibandrônico; idarrubicin; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; peptídeos imunoestimulantes; inibidor do receptor de fator-1 de crescimento do tipo insulina; agonistas de interferon; interferons; interleucinas; iobenguano; iododoxorrubicin; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrin B; itasetron; jasplakinolide; kahalalide F; triacetato de lamelarin-N; lanreotida; leinamicin; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatin; letrozol; fator inibidor de leucemia; leucócito interferon alfa; leuprolide + estrogênio + progesterona; leuprorrelin; levamisol; liarozol; análogo de poliamina linear; peptídeo de dissacarídeo ipofílico; compostos de platina lipofílicos; lissoclinamida 7; lobaplatin; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatin; loxoribina; lurtotecan; lutécio texafirin; lisofillina; peptídeos líticos; maitansina; mannostatin A; marimastat; masoprocol; maspin; inibidores de matrilisin; inibidores de metaloproteinase de matriz; menogaril; merbarona; meterelin; metioninase; metoclopramida; inibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; RNA de filamento duplo incompatível ; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicin; mitonafide; fator saporin de crescimento de fibroblasto mitotoxin; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticorpo monoclonal, gonadotrofin coriônica humana; monofosforil de lipídeo A + parede celular de micobactéria sk; mopidamol; múltiplo inibidor de gene de resistência de droga; múltiplo supressor de tumor 1 com base em terapia1; agente anticancerígeno de mostarda; micaperóxido B; extrato de parede celular micobacteriano ; miriaporona; N- acetildinalina; benzamidas N-substituídas; nafarelin; nagrestip; naloxona + pentazocina; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatin; nemorubicin; ácido neridrônico; endopeptidase neutra; nilutamida; nisamicin; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrullin; O6- benzilguanina; octreótido; okicenona; oligonucleotídeos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracin; indutor de citocina oral; ormaplatin; osaterona; oxaliplatin; oxaunomicin; paclitaxel; análogos de paclitaxel;derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxin; ácido pamidrônico; panaxitriol; panomifeno; parabactin; pazelliptina; pegaspargase; peldesina; pentosan polissulfato de sódio; pentostatin; pentrozol; perflubron; perfosfamida; álcool perílico; fenazinomicin; fenilacetato; inibidores de fosfatase; picibanil, cloridrato de pilocarpina, pirarubicin; piritrexim; placetin A; placetin B; inibidor de ativador de plasminogênio ; complexo de platina; compostos de platina, complexo de platina-triamina; porfímero de sódio; porfiromicin; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandin J2; inibidores de proteassoma; modulador imune com base em proteína A; inibidor C de proteína quinase; inibidores C de proteína quinase, microalgal; inibidores de proteína tirosina fosfatase; inibidores de purina nucleosídeo fosforilase; purpurins; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina de polioxietileno piridoxilada; antagonistas raf; raltitrexed; ramosetron; inibidores de proteína farnesil transferase ras; inibidores de ras; inibidor de ras-GAP; retelliptina desmetilada; rênio Re 186 etidronato; rizoxin; ribozimas; RII retinamida; rogletimida; rohitucina; romurtide; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopin; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; SDI 1 miméticos; semustina; inibidor 1 derivado desenescência ; oligonucleotídeos de sentido; inibidores de transdução de sinal; moduladores de transdução de sinal; única proteína de ligação de antígeno de cadeia; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sódio; fenilacetato de sódio; solverol; proteína de ligação de somatomedin; sonermin; ácido sparfósico; espicamicin D; spiromustina; splenopentin; espongistatin 1; esqualamina; inibidor de células-tronco; inibidores de de divisão de células-tronco; stipiamida; inibidores de estromelisin; sulfinosina; antagonista de peptídeo intestinal vasoativo hiperativo ; suradista; suramin; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; tallimustina; metiodeto de tamoxifen; tauromustina; tazaroteno; tecogalan de sódio; tegafur; tellurapirílio; inibidores de telomerase; temoporfin; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietin; trombopoietin mimético; timalfasin; agonista de receptor timopoietin; timotrinan; hormônio estimulante de tireóide; estanho etil etiopurpurin; tirapazamina; bicloreto de titanoceno; topsentin; toremifeno; fator de célula-tronco totipotente; inibidores de tradução; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelin; tropisetron; turosteride; inibidores de tirosina quinase; tirfostins; inibidores de UBC; ubenimex; fator inibitório de crescimento derivado do seio urogenital; antagonistas de receptores da uroquinase; vapreotide; variolin B; sistema de vetor, terapia gênica de eritrócito; velaresol; veramina; verdins, verteporfin; vinorelbina; vinxaltina; vitaxin; vorozol; zanoterona; zeniplatin; zilascorb; e stimalamer zinostatin. Em uma modalidade, a droga de anticâncer é 5-fluorouracil, taxol, ou leucovorin.
Métodos relacionados ao tratamento de condições que envolvem microrganismos
[00237] É de scrito um método para tratar profilaticamente um ser humano ou um mamífero contra a infecção por um microrganismo, compreendendo administrar a um ser humano ou mamífero uma quantidade eficaz de um ou mais dos inibidores de HIF-1a prolil hidroxilasedescritos.
[00238] Ainda descrito é um método para diminuir a virulência de um microrganismo quando um ser humano ou mamífero estiver infectado com um microrganismo, compreendendo administrar a um ser humano ou mamífero uma quantidade eficaz de um ou mais dos inibidores de HIF-1a prolil hidroxilase descritos.
[00239] No entanto, descrito é um método para tratar uma infecção em um ser humano ou mamífero causada por um microrganismo, compreendendo administrar a um ser humano ou mamífero uma quantidade eficaz de um ou mais dos inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase descritos.
[00240] Ainda descrito é um método para tratar um ser humano ou mamífero diagnosticado com uma infecção causada por um microrganismo, compreendendo administrar a um ser humano ou mamífero uma quantidade eficaz de um ou mais dos inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase descritos.
[00241] Também descrito é um método paraprevenir a transmissão de uma doença causada por um microrganismo a partir de um ser humano ou mamífero a um ser humano ou mamífero, compreendendo administrar a um ser humano ou mamífero uma quantidade eficaz de um ou mais dos inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase descritos .
[00242] Ainda é descrito um método para prevenir a infecção de um ser humano ou um mamífero durante um procedimento cirúrgico, compreendendo administrar a um ser humano ou mamífero uma quantidade eficaz de um ou mais dos inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase descritos.
[00243] O microrganismo pode ser qualquer microrganismo benigno ou maligno, por exemplo, bactérias, vírus, leveduras, fungos, ou parasitas. A seguir, são exemplos não limitativos de microrganismos que podem ser afetados pelos inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase descritos. Pelo termo "afetado" significa, a virulência do microrganismo é reduzida, diminuída ou eliminada. A causa da redução, diminuição, ou remoção da virulência pode ser de estabilização de HIF-1 e/ou a partir do nível de fagocitose devido à administração de um ou mais dos inibidores de HIF- 1α prolil hidroxilasedescritos.
[00244] Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Aeromonas hydrofilia, Agrobacterium tumefaciens, Bacillus anthracis, Bacillus halodurans, Bacillus subtilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovalus, Bacteroides 3452A homology group, Bacteroides splanchnicus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Bordetella bronchiseptica, Bordetella parapertussis, Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi, Branhamella catarrhalis, Brucella melitensis, Burkholderia cepacia, Burkholderia pseudomallei, Campylobacter coli, Campylobacterfetus, Campylobacter jejuni, Caulobacter crescentus, Citrobacter freundii, Clostridium difficile, Clostridium perftingens, Corynebacterium diftheriae, Corynebacterium glutamicum, Corynebacterium ulcerans, Edwardsiella tarda, Enterobacter aerogenes, Erwinia chrysanthemi, Enterobacter cloacae, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Escherichia coli, Francisella tularensis, Gardnerella vaginalis, Haemofilus ducreyi, Haemofilus haemolyticus, Haemofilus influenzae, Haemofilus parahaemolyticus, Haemofilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Kluyvera cryocrescens, Legionella pneumophila, Listeria innocua, Listeria monocytogenes, Listeria welshimeri, Methanosarcina acetivorans, Methanosarcina mazei, Morganella morganii, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mesorhizobium loti, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella haemolytica, Pasteurella multocida, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonasfluorescens, Pseudomonas putida, Ralstonia solanacearum, Salmonella enterica subsp. enteridtidis, Salmonella enterica subsp. paratyphi, Salmonella enterica subsp. typhimurium, Salmonella enterica, subsp. typhi, Serratia marcescens, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Sinorhizobium meliloti, Staphylococcus aureus, Streptococcus criceti, Staphylococcus epidemmidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus hyicus, Staphylococcus intermedius, Stenotrophomonas maltophilia, Staphylococcus saccharolyticus, Staphylococcus saprofyticus, Staphylococcus sciuri, Streptomyces avermitilis, Streptomyces coelicolor, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Sulfobalblobus soffiataricus, Thermotoga maritima, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vogesella indigofera, Xanthomonas axonopodis, Xanthomonas campestris, Yersinia enterocolitica, Yersinia intermedia, Yersinia pestis, e Yersinia pseudotuberculosis.
Métodos relacionados à vacinação ou inoculação
[00245] São aqui descritos métodos para aumentar a eficácia de uma vacina, compreendendo coadministrar a um ser humano ou mamífero uma vacina em combinação com um ou mais inibidores de HIF-1a prolil hidroxilase.
[00246] Exemplos não limitativos de vacinas são aqueles para estimular anticorpos contra a hepatite, gripe, sarampo, rubéola, tétano, pólio, raiva, e similares.
[00247] Portanto, os métodos descritos incluem a administração, ou no caso de contato de células in vitro, in vivo ou ex vivo, de um ou mais inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase e quaisquer compostos coadministrados por via tópica, bucal, oral, intradérmica, subcutânea, mucosa ocular, vaginal, retal, e nasal, intravenosa e intramuscular.
PROCEDIMENTOS Ensaio de atividade de EGLN-1
[00248] A atividade da enzima EGLN-1 (ou EGLN-3) é determinada utilizando espectrometria de massa (ionização de dessorção a laser assistida por matriz, EM por tempo de voo, EM MALDI-TOF). A EGLN-1-179/426 recombinante humana é preparada como descrita acima e nos Dados Suplementares. A EGLN-3 recombinante humana de comprimento integral é preparada de forma similar; contudo, é necessário utilizar a fusão de His-MBP-TVMV-EGLN-3 para o ensaio por causa da instabilidade da proteína clivada. Para ambas as enzimas, o peptídeo de HIF-1α correspondente aos resíduos 556-574 é utilizado como substrato. A reação é conduzida em um volume total de 50 μl contendo TrisCl (5 mM, pH 7,5), ascorbato (120 μM), 2-oxoglutarato (3,2 μM), HIF-1α (8,6 μM), e albumina de soro bovino (0,01%). A enzima, em quantidade predeterminada para hidroxilar 20% de substrato em 20 minutos, é adicionada para começar a reação. Quando inibidores são utilizados, os compostos são preparados em sulfóxido de dimetil em 10x a concentração do ensaio final. Após 20 minutos à temperatura ambiente, a reação é interrompida pela transferência de 10 μl da mistura de reação para 50 μl de uma solução matriz de espectrometria de massa (ácido a-ciano-4-hidroxicinâmico, 5 mg/mL em 50% de acetonitrila/0,1% de TFA, 5 mM de NH4PO4). 2 microlitros da mistura são vertidos sobre uma placa alvo de MALDI-TOF EM para análises com um 4700 Proteomics Analyzer MALDI-TOF MS de Applied Biosystems (Foster City, Califórnia, EUA) equipado com um laser Nd:YAG (355 nm, largura de pulso de 3 ns, taxa de repetição de 200 Hz). O produto de peptídeo hidroxilado é identificado a partir do substrato pelo ganho de 16 Da. Os dados definidos como conversão percentual de substrato em produto são analisados no GrafPad Prism 4 para o cálculo dos valores de IC50.
Ensaio VEGF ELISA
[00249] Células HEK293 foram germinadas em placas revestidas com poli-lisina de 96 cavidades a 20.000 células por cavidade em DMEM (10% de FBS, 1% de NEAA, 0,1% de glutamina). Após incubação durante a noite, as células são lavadas com 100 μl de Opti-MEM (Gibco, Carlsbad, CA) para a remoção do soro. O composto em DMSO é diluído serialmente (começando com 100 μM) em Opti-MEM e adicionado às células. O meio condicionado é analisado para VEGF com um kit de imunoensaio Quantikine human VEGF (R&D Systems, Minneapolis, MN). Medições de densidade óptica a 450 nm são registradas utilizando o Spectra Max 250 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Os dados definidos como percentual de estímulo de DFO são utilizados para o cálculo dos valores de EC50 com o software GraphPad Prism 4 (San Diego, CA).
Estudo de membros posteriores isquêmicos em camundongos
[00250] Todo o trabalho com animais é conduzido de acordo com as diretrizes do Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (National Academy of Sciences; Copyright ©1996). Foram utilizados nesses experimentos camundongos C57B1/6 machos de 9 - 10 semanas de idade do Laboratório Charles River (Portage, MI). Os camundongos receberam dosagem oral com veículo (tampão de carbonato aquoso, 50 mM; pH 9,0) ou com composto a ser testado em veículo a 50 mg/kg ou 100 mg/kg. Os animais receberam as dosagens três vezes: no Dia 1 às 8:00 h e às 17:00 h, e no Dia 2 às 8:00 h. Uma hora após a primeira dose, uma ligação arterial unilateral é realizada sob anestesia utilizando isoflurano. A artéria femoral é ligada proximalmente à origem da artéria poplítea. O membro contralateral é submetido a um procedimento cirúrgico simulado. A ligação é realizada de uma maneira alternada entre os membros posteriores direito e esquerdo. Duas horas após a dosagem de 8:00 h no Dia 2, sangue é obtido por haste ventricular enquanto os camundongos são anestesiados com isoflurano. Amostras de soro para análises EPO são obtidas utilizando tubos de separação de soro e coágulo com gel. Coração, fígado e músculos gastronêmios são colhidos, congelados abruptamente em nitrogênio líquido, e armazenados a -80°C até o uso.
Ensaio de EPO de soro de camundongo
[00251] A EPO de soro de camundongo é detectada utilizando o kit Mouse Quantikine Erythropoietin ELISA de R&D Systems de acordo com as instruções do fabricante.
Análises Western Blot de HIF em tecidos de camundongo
[00252] Tecidos de camundongos armazenados a -80°C são transformados em pó com almofariz e pilão resfriados com nitrogênio líquido. Extratos nucleares são preparados utilizando um kit NE-PER (Pierce Biotechnology). Para a imunoprecipitação, o extrato nuclear é adicionado ao anticorpo monoclonal para o HIF1-α (Novus, Littleton, CO) em uma relação de tecido para anticorpo de 200:1. A suspensão é incubada em um tubo centrífugo micro cônico durante 4 horas a 4°C. Esferas de agarose acoplada com proteína A/G (40 μl de uma suspensão de 50%) são, em seguida, adicionadas ao tubo. Após agitação durante a noite a 4°C, as esferas são lavadas três vezes com solução solução salina tamponada com fosfato gelada. As esferas são, em seguida, preparadas para SDS-PAGE com 40 μl de tampão de amostra de Laemmli. As proteínas separadas em SDS-PAGE são transferidas sobre lâminas de nitrocelulose com o sistema XCell-II Blot Module (Invitrogen, Carlsbad, CA). As manchas são bloqueadas com 5% de BSA antes da incubação com um anticorpo de coelho para HIF1-α a uma diluição de 1:100 (Novus). As manchas são, em seguida, lavadas com tampão de solução salina Tris/Tween- 20 e incubadas com anticorpos secundários de anticoelho de caprino conjugado com peroxidase de rábado silvestre (Pierce, Rockford, IL). As manchas são desenvolvidas com o reagente ECL (Amersham, Piscataway, NJ). Imagens das manchas são capturadas com um scanner Expression 1600 da Epson.
[00253] A Tabela VIII abaixo fornece exemplos não limitativos da resposta in vivo para compostos de acordo com a presente invenção, por exemplo, a inibição de HIFF2 (EGLN1) e o estímulo de VEGF. TABELA VIII
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[00254] O composto F2 foi ainda testado no ensaio EPO de soro de camundongo descrito aqui acima, e apresentou uma EPO de EC50 = 14 μM.
Atividade neutrófila aumentada
[00255] Um aspecto da invenção se refere à atividade neutrófila aumentada e à vida neutrófila aumentada que os compostos descritos podem oferecer. A seguir são apresentados métodos e exemplos de fagocitose aumentada pelos compostos descritos. Nos exemplos abaixo, a cepa celular de Newman Staphylococcus aureus é ATCC #25904, e a cepa de Staphylococcus aureus resistente à meticilina é ATCC #33591, e a linhagem celular U937 é ATCC #CRL-1593.2. As células HaCaT foram geradas pelo procedimento de Boukamp P et al., “Normal keratinization in a spontaneously immortalized aneuploid human keratinocyte cell line.” J Cell Biol. (1988) Mar:106(3):761-71.
[00256] Para ensaios bacterianos, S. Aureus (ATCC 33591) podem ser cultivadas em caldo de Todd-Hewitt (THB) até a fase logarítmica (OD600 de 0,4 ou ~ 5 x 107 cfu/ml) e, em seguida, peletizadas, lavadas e ressuspensas em PBS ou meio de cultura de tecido RPMI 1640 para a concentração desejada. O sangue venoso de voluntários saudáveis pode ser utilizado para isolamento de sangue integral e neutrófilos. Os neutrófilos podem ser purificados utilizando o kit PolyMorfPrep (Axis Shield) de acordo com as instruções do fabricante. A linhagem celular monocítica humana U937 pode ser propagada em RPMI 1640 mais 10% de soro bovino fetal, 1 mmol/L de NaPyr, 10 mmol/L de HEPES, e glicose. O sangue integral ou as células fagocíticas podem ser pré-incubados com mimosina (Sigma-Aldrich) (0 - 500 μmol/L) durante 2 - 4 horas, em seguida, desafiados com S. Aureus (105 ufc em 100 μl adicionados a 300 μl de sangue integral ou a um MOI de 1 bactéria/célula para fagócitos isolados). As alíquotas são, em seguida, colocadas em ágar THB após 30 (sangue integral e neutrófilos) ou 60 (monócitos U937) minutos para a enumeração das unidades formadoras de colônia de S. Aureus sobreviventes.
EXEMPLO 5
[00257] Neutrófilos humanos isolados foram pré- incubados durante 1 hora a 37°C com um controle que consiste em sulfóxido de dimetil (DMSO), 50 μM e 200 μM de um composto descrito na Tabela VIII. Staphylococcus aureus (cepa de Newman) foi, em seguida, adicionada aos neutrófilos a um MOI de aproximadamente 0,1 (1 bactéria para cada 10 neutrófilos). As amostras foram colhidas em 60 e 90 minutos, em que os neutrófilos foram lisados com água, e as bactérias totais restantes foram enumeradas em placas de ágar com caldo de Todd-Hewitt (THB).
[00258] A Figura 2 ilustra a eficácia de um composto descrito na Tabela VIII ao fornecer um extermínio aumentado de S. aureus (cepa de Newman) em concentrações de 50 μM e 200 μM versus controle. Como pode ser visto na Figura 2, em 90 minutos de pós-infecção, aproximadamente metade das unidades formadoras de colônia está ausente em uma concentração de 200 μM.
EXEMPLO 6
[00259] Células da linhagem celular monocítica humana U937 foram pré-incubadas durante 2 horas a 37°C sob uma atmosfera de 5% de CO2 com um controle que consiste em DMSO e 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII. Staphylococcus aureus (cepa de Newman virulenta) foi, em seguida, adicionada às células a um MOI de aproximadamente 1 (1 bactéria para cada 1 célula). As amostras foram colhidas em 30, 60, 90 e 120 minutos de pós-infecção. As células U937 foram lisadas com TritonTM, e a quantidade de bactéria restante foi enumerada em placas de ágar com THB.
[00260] Como ilustrado na Figura 3, um composto inibidor de 4-prolil hidroxilase descrito na Tabela VIII é eficaz no extermínio de S. aureus em comparação com um controle (DMSO). Após 120 minutos, um composto descrito na Tabela VIII produz um extermínio de 84% da cepa de Newman S. aureus quando as células monocíticas são tratadas com 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII, mostrando portanto fagocitose aumentada devido ao tempo de vida do neutrófilo estendido.
EXEMPLO 7
[00261] Duas amostras de células a partir da linhagem celular monocítica humana U937 foram pré-tratadas com 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII. Uma amostra foi pré- incubada durante 1 hora, e a outra amostra foi pré-incubada durante 2 horas, ambas a 37°C sob uma atmosfera de 5% de CO2. S. aureus (cepa de Newman virulenta) foi, em seguida, adicionada às células a um MOI de aproximadamente 1 - 2 (1 - 2 bactérias para cada célula). Alíquotas das células foram removidas de cada amostra em 30, 60, 90 e 120 minutos de pós-infecção, as células U937 foram imediatamente lisadas com TritonTM, e o total de bactérias restantes foi enumerado em placas de ágar com THB.
[00262] Como ilustrado na Figura 4, as células monocíticas U937 pré-tratadas com 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII durante 1 hora (barras pretas) não continham quaisquer unidades formadoras de colônia presentes em 120 minutos de pós-infecção, enquanto que as células pré- tratadas 2 horas antes da infecção tinham aproximadamente 15% de unidades formadoras de colônia presentes em comparação com as células que não foram tratadas. Além disso, a Figura 4 indica que dentro de 1 hora após as células monocíticas U937 terem sido expostas à S. aureus (cepa de Newman), o número de unidades formadoras de colônia presentes foi significativamente reduzido em relação às células que não receberam inibidor de HIF-1α.
EXEMPLO 8
[00263] Duas amostras de células da linhagem celular monocítica humana U937 foram pré-tratadas com 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII durante 1 hora a 37°C sob uma atmosfera de 5% de CO2. S. aureus (cepa de Newman) foi adicionada a uma amostra, e à outra foi adicionada S. aureus resistente à meticilina (MRSA). Ambas as bactérias foram adicionadas a um MOI de aproximadamente 2 - 3 (2 - 3 bactérias para cada 1 célula). Alíquotas das células foram removidas de cada amostra em 30, 60, 90 e 120 minutos de pós-infecção. As células U937 foram imediatamente lisadas com TritonTM, e o total de bactérias restantes foi enumerado em placas de ágar com THB.
[00264] Como ilustrado na Figura 5, em 120 minutos de pós-infecção, as células infectadas com MRSA tinham apenas 25% do percentual médio de unidades formadoras de colônia presentes em comparação com o controle como representado pelas barras pretas. Como também ilustrado na Figura 5, em 60 minutos de pós-infecção, a cepa de Newman de S. aureus tinha apenas aproximadamente 12% do percentual médio de unidades formadoras de colônia presentes em comparação com o controle, e quase nenhuma unidade formadora de colônia presente em 120 minutos de pós-infecção como representado pelas barras tracejadas.
EXEMPLO 9
[00265] Duas amostras de células a partir da linhagem celular monocítica humana U937 tratadas com 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII foram infectadas com S. aureus (cepa de Newman) ou com S. aureus resistente à meticilina (MRSA). Ambas as bactérias foram adicionadas a um MOI de aproximadamente 2 - 3 (2 - 3 bactérias para cada 1 célula). Alíquotas das células foram removidas de cada amostra em 30, 60, 90 e 120 minutos de pós-infecção. As células U937 foram imediatamente lisadas com TritonTM, e o total de bactérias restantes foi enumerado em placas de ágar com THB.
[00266] Como ilustrado na Figura 6, mesmo sem pré- tratamento com um composto descrito na Tabela VIII, em 60 minutos de pós-infecção, a cepa de Newman de S. aureus tinha apenas 25% do percentual médio de unidades formadoras de colônia presentes em comparação com o controle como representado pelas barras pretas. A cepa de MRSA foi reduzida para menos de aproximadamente 40% do percentual médio de unidades formadoras de colônia presentes em comparação com o controle como representado pelas barras tracejadas.
EXEMPLO 10
[00267] Três amostras de células a partir da linhagem celular monocítica humana U937 foram tratadas com 100 μM de mimosina, 2 μg/mL de vancomicina, ou 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII. Cada amostra foi infectada com S. aureus (cepa de Newman) ou S. aureus resistente à meticilina (MRSA). Ambas as bactérias foram adicionadas a um MOI de aproximadamente 2 - 3 (2 - 3 bactérias para cada 1 célula). Em 120 minutos de pós-infecção, alíquotas foram removidas de todas as seis amostras e as células U937 foram imediatamente lisadas com TritonTM, e o total de bactérias restantes foi enumerado em placas de ágar com THB.
[00268] Como ilustrado na Figura 7, 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII aumentaram o extermínio de ambas as cepas bacterianas, ou seja, S. aureus, Newman (barras tracejadas) ou MRSA (barras pretas), em comparação com as células tratadas com mimosina. Com referência às barras tracejadas que representam a cepa de Newman, como ilustrado ainda na Figura 7, a amostra tratada com 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII tinha um percentual médio inferior de unidades formadoras de colônia presentes do que as células tratadas com vancomicina. As células U937 infectadas com MRSA (barras pretas) tinham aproximadamente 40% das unidades formadoras de colônia presentes versus células não tratadas e menos da metade do número daquelas tratadas com minosina.
[00269] A Figura 8 descreve o percentual médio de unidades formadoras de colônia presentes (cepa de Newman) versus controle para células monocíticas humanas (U937) em 30, 60, 90 e 120 minutos de pós-infecção, quando tratadas com 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII. As barras pretas representam o tratamento com um composto descrito na Tabela VIII começando no momento da infecção com S. aureus, as barras tracejadas representam células pré-tratadas com um composto descrito na Tabela VIII, e as barras brancas representam células pré-tratadas duas horas antes da infecção com S. aureus.
[00270] A Figura 9 descreve o percentual médio de unidades formadoras de colônia presentes em 120 minutos de pós-infecção versus DMSO (controle) quando células HaCaT são pré-tratadas durante 1 hora de acordo com os exemplos acima com 800 μM de mimosina, 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII, ou 1 μg/mL de vancomicina, seguidos por inoculação com S. aureus (cepa de Newton, barras tracejadas) e S. aureus resistente à meticilina (MRSA, barras pretas).
[00271] A Figura 10 descreve o percentual médio de unidades formadoras de colônia presentes em 30, 60, 90 e 120 minutos de pós-infecção para a cepa de Newton de S. aureus (barras tracejadas) e a MRSA (barras pretas) quando células HaCaT são pré-tratadas durante 1 hora de acordo com os exemplos acima com 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII.
[00272] A Figura 11 descreve a regulação positiva da expressão de fosfoglicerato quinase (PGK) em fibroblastos embrionários murinos do tipo selvagem como um resultado do tratamento com um composto descrito na Tabela VIII em dosagens de 1 μM (E), 10 μM (F), e 50 μM (G) versus controle do tipo selvagem (H), e a ausência de regulação positiva da expressão de PGK em células de inativação de HIF-1 como um resultado do tratamento com um composto descrito na Tabela VIII em dosagens de 1 μM (A), 10 μM (B), e 50 μM (C) e controle de inativação de HIF-1 (D). Ambos os tipos de célula foram tratados durante 7 horas.
[00273] A Figura 12 descreve a regulação positiva da expressão de fosfoglicerato quinase (PGK) em fibroblastos embrionários murinos do tipo selvagem como um resultado do tratamento com um composto descrito na Tabela VIII em dosagens de 1 μM (E), 10 μM (F), versus controle do tipo selvagem (G) e a ausência de regulação positiva da expressão de PGK em células de inativação de HIF-1 como um resultado do tratamento com um composto descrito na Tabela VIII em dosagens de 1 μM (A), 10 μM (B), e 50 μM (C) e controle de inativação de HIF-1 (D).
[00274] A Figura 13 descreve a regulação positiva da expressão de fosfoglicerato quinase (PGK) em fibroblastos embrionários murinos do tipo selvagem como um resultado do tratamento com um composto descrito na Tabela VIII em dosagens de 1 μM (E), 10 μM (F), e 50 μM (G) versus controle do tipo selvagem (H) e a ausência de regulação positiva da expressão de PGK em células de inativação de HIF-1 como um resultado do tratamento com um composto descrito na Tabela VIII em dosagens de 1 μM (A), 10 μM (B), e 50 μM (C) e controle de inativação de HIF-1 (D).
[00275] O Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF) é dependente da presença de HIF-1 nas células. A Figura 14 descreve a regulação positiva da expressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) em fibroblastos embrionários murinos do tipo selvagem como um resultado do tratamento com um composto descrito na Tabela VIII em dosagens de 1 μM (E), 10 μM (F), e 50 μM (G) versus controle (H), e a ausência de regulação positiva da expressão de VEGF em células de inativação de HIF-1 tratadas com um composto descrito na Tabela VIII em dosagens de 1 μM (A), 10 μM (B), e 50 μM (C) e controle de inativação de HIF-1 (D). Ambos os tipos de células foram tratados durante 7 horas. Como visto na Figura 14, o VEGF é aumentado quando recebe doses de 10 μM (F) e 50 μM (G). Em células de inativação de HIF-1, não há aumento na regulação positiva de PGK quando as células de inativação de HIF-1 recebem doses de 1 μM (A), 10 μM (B), e 50 μM (C) em comparação com o controle do tipo selvagem (H) e com o controle de inativação de HIF-1 (D).
Cura de feridas EXEMPLO 11
[00276] Vinte e quatro (24) camundongos foram divididos em três grupos. Os animais do Grupo 2 foram administrados com inóculo bacteriano (cepa de Newman sensível a antibióticos de Staphylococcus aureus [ATCC #25904]) por injeção subcutânea no Dia 0 e receberam 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII durante 6 dias começando em 2 horas de pós-infecção (Dias 0 - 5). O Grupo 1 recebeu injeções subcutâneas de DMSO. O Grupo 3 serviu como um grupo de controle e não recebeu tratamento. O tamanho das lesões foi monitorado diariamente durante o estudo. Somente feridas abertas foram consideradas lesões; caroços e manchas brancas sem uma ferida aberta não foram medidos quanto ao tamanho de lesão. No Dia 7, o tamanho de lesão final foi medido e os camundongos foram sacrificados para a determinação da carga bacteriana na pele e nos rins. No Dia 7 de pós-infecção, os camundongos foram sacrificados após a medição final de tamanho de lesão e os tecidos de pele lesionados e ambos os rins foram coletados. A pele e os rins foram homogeneizados em solução salina tamponada com fosfato, diluídos serialmente, e colocados em placas de ágar de Todd-Hewitt para enumerar as unidades formadoras de colônia de bactérias.
[00277] A Figura 15 mostra a redução significativa do tamanho das lesões de pele (feridas) para os animais do Grupo 1 (círculos sólidos (•)) tratados com 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII versus os animais tratados com DMSO (quadrados sólidos (■)). Como ilustrado na Figura 15, os camundongos infectados com a cepa de Newman de S. aureus seguiram o tratamento com 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII ou DMSO (controle) em 2 horas de pós-infecção. Os dados mostram a redução estatisticamente significativa no tamanho das lesões de pele (feridas) para os animais tratados com um composto descrito na Tabela VIII (círculos sólidos (•)) ou DMSO (quadrados sólidos (■)).
[00278] A Figura 16 mostra a redução significativa do tamanho de lesões de pele (feridas) para os animais do Grupo 1 (círculos sólidos (•)) tratados com 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII versus os animais não tratados (triângulos sólidos (▲)). Como ilustrado na Figura 16, os camundongos infectados com a cepa de Newman de S. aureus seguiram o tratamento com 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII ou nenhum tratamento em 2 horas de pós-infecção. Os dados mostram a redução no tamanho das lesões de pele (feridas) para os animais tratados com um composto descrito na Tabela VIII (círculos sólidos (•)) ou não tratados (triângulos sólidos (▲)).
EXEMPLO 12
[00279] Vinte e quatro (24) camundongos foram divididos em três grupos. Os animais do Grupo 1 receberam a administração de inóculo bacteriano (cepa de Newman sensível a antibióticos de Staphylococcus aureus [ATCC #25904]) por injeção subcutânea no Dia 0 e receberam 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII durante 6 dias começando em 2 horas de pós-infecção (Dias 0 - 5). O Grupo 2 recebeu injeções subcutâneas de DMSO. O Grupo 3 serviu como um grupo de controle e não recebeu tratamento. O tamanho das lesões foi monitorado diariamente durante o estudo. Somente feridas abertas foram consideradas lesões; caroços e manchas brancas sem uma ferida aberta não foram medidos quanto ao tamanho de lesão. No Dia 7 de pós-infecção, os camundongos foram sacrificados após a medição final de tamanho de lesão e os tecidos de pele lesionados e ambos os rins foram coletados. A pele e os rins foram homogeneizados em solução salina tamponada com fosfato, diluídos serialmente, e colocados em placas de ágar de Todd-Hewitt para enumerar as unidades formadoras de colônia de bactérias.
[00280] A Figura 17 é um histograma em que o número de unidades formadoras de colônia observadas por grama de tecido de pele é mostrado. As linhas retas indicam o valor médio para cada grupo. Os resultados para o grupo não tratado são traçados sob (A), os resultados para o grupo tratado com DMSO são traçados sob (B), e os resultados para o grupo tratado com 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII são traçados sob (C).
[00281] A Figura 18 é um gráfico das unidades formadoras de colônia de bactérias observadas encontradas nos rins dos animais. Os resultados para o grupo não tratado são traçados sob (A), os resultados para o grupo tratado com DMSO são traçados sob (B), e os resultados para o grupo tratado com 10 μM de um composto descrito na Tabela VIII são traçados sob (C). Como pode ser visto a partir desses dados, metade dos animais tratados com o inibidor de HIF-1a prolil hidroxilase descrito na Tabela VIII não tinha bactérias nos rins, o que indica que o composto descrito na Tabela VIII foi capaz de prevenir sistematicamente o alastramento da infecção da ferida para os rins.
EXEMPLO 13
[00282] Vinte (20) camundongos foram divididos em dois grupos. Os animais do Grupo 1 administrados com inóculo bacteriano (Streptococcus pyogenes NZ131 [cepa M49]) por injeção subcutânea no Dia 0 foram pré-tratados com um composto descrito na Tabela VIII uma vez ao dia durante 4 dias, começando em 2 horas de pré-infecção (Dias 0 - 3). O composto descrito na Tabela VIII foi formulado em ciclodextrano e diluído em água destilada antes da injeção subcutânea, a uma dose de 0,5 mg/kg. O tamanho da lesão foi monitorado diariamente durante o estudo. Somente feridas abertas foram consideradas lesões; caroços e manchas brancas sem uma ferida aberta não foram medidos quanto ao tamanho de lesão. No Dia 4 de pós-infecção, os camundongos foram sacrificados após a última medição de tamanho de lesão, e os tecidos de pele lesionada e ambos os rins foram coletados. A pele e os rins foram homogeneizados em solução salina tamponada com fosfato, diluídos serialmente, e depositados em placas de ágar de Todd-Hewitt para enumerar as unidades formadoras de colônia de bactérias.
[00283] A Figura 19 descreve os resultados do Exemplo 13, em que dois grupos de animais são tratados com Streptococcus pyogenes NZ131 [cepa M49]. Os dados mostram a redução de tamanho das lesões de pele (feridas) para animais do Grupo 1 (triângulos sólidos (▲)) tratados com 0,5 mg/kg de um composto descrito na Tabela VIII versus os animais tratados com controle veículo (ciclodextrano) (círculos sólidos (•)). A Figura 20 é um histograma que também descreve os resultados do Exemplo 12, em que o número de unidades formadoras de colônia para as lesões de pele observadas nos animais tratados com controle veículo (ciclodextrano)é marcado sob (A), e os resultados para o grupo tratado com 0,5 mg/kg de um composto descrito na Tabela VIII são traçados sob (B).
KITS
[00284] São também descritos kits que compreendem os inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase para serem administrados em um ser humano, mamífero ou célula. Os kits podem compreender uma ou mais unidades de dosagem embaladas de uma composição que compreende um ou mais inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase a serem distribuídos em um ser humano, mamífero ou célula. As ampolas de unidades de dosagem ou recipientes de dose múltipla, em que os inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase a serem administrados são embalados antes do uso, podem compreender um recipiente hermeticamente vedado contendo uma quantidade de polinucleotídeos ou solução contendo uma substância adequada para uma dose farmaceuticamente eficaz do mesmo, ou múltiplos de uma dose eficaz. O inibidor de HIF-1a prolil hidroxilase pode ser embalado como uma formulação estéril, e o recipiente hermeticamente vedado é projetado para preservar a esterilidade da formulação até o uso.
[00285] Os inibidores de HIF-1a prolil hidroxilase descritos podem estar presentes também em líquidos, emulsões ou suspensões para a administração de agentes terapêuticos ativos em forma de aerossol em cavidades corporais, tais como nariz, garganta ou vias brônquicas. A relação de inibidores de HIF-1a prolil hidroxilase para os outros agentes componentes nessas preparações irá variar conforme a forma de dosagem necessária.
[00286] Dependendo do modo de administração desejado, as composições farmacêuticas podem estar em formas de dosagem sólidas, semi-sólidas ou líquidas, tais como, por exemplo, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas, pós, líquidos, suspensões, loções, cremes, geles, ou similares, de preferência, em uma forma de unidade de dosagem adequada para a administração única de uma dose precisa. As composições irão incluir, como indicado acima, uma quantidade eficaz do inibidor de HIF-1a prolil hidroxilase em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável e, além disso, podem incluir outros agentes medicinais, agentes farmacêuticos, veículos, adjuvantes, diluentes, etc.
[00287] Para composições sólidas, os veículos sólidos não tóxicos convencionais incluem, por exemplo, produtos farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, talco, celulose, glicose, sacarose, carbonato de magnésio, e similares. As composições líquidas farmaceuticamente administráveis podem, por exemplo, ser preparadas pela dissolução, dispersão, etc., um composto ativo como descrito aqui e adjuvantes farmacêuticos opcionais em um excipiente, tais como, por exemplo, água, dextrose aquosa salina, glicerol, etanol, e similares, para assim formar uma solução ou suspensão. Caso desejado, a composição farmacêutica a ser administrada pode também conter pequenas quantidades de substâncias auxiliares não tóxicas, tais como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes tamponadores de pH, e similares, por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitan, acetato de trietanolamina de sódio, oleato de trietanolamina, etc. Métodos reais de preparação de tais formas de dosagem são conhecidos, ou ficarão evidentes para os versados na técnica; ver, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, referido acima.
[00288] A administração parenteral, caso usada, é geralmente caracterizada por injeção. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, como soluções líquidas ou como suspensões, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em um líquido antes da injeção, ou como emulsões. Uma abordagem revisada mais recentemente para a administração parenteral envolve o uso de um sistema de liberação lenta ou de liberação prolongada, de maneira que um nível constante de dosagem seja mantido. Ver, por exemplo, a Patente U.S. No. 3.710.795, que é aqui incorporada por referência.
[00289] Quando os inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase forem administrados em um mamífero que não seja um ser humano, o mamífero poderá ser um primata não humano, cavalo, porco, coelho, cão, carneiro, cabra, gato, porquinho-da-índia ou roedor. Os termos “ser humano” e “mamífero” não denotam uma idade ou sexo particular. Portanto, indivíduos adultos e recém-nascidos, assim como fetos, sejam machos ou fêmeas, estão abrangidos. Um paciente, indivíduo, ser humano ou mamífero se refere a um indivíduo afligido por uma doença ou desordem. O termo “paciente” inclui indivíduos seres humanos e veterinários.
[00290] Embora modalidades particulares da presente invenção tenham sido ilustradas e descritas, será óbvio para os versados na técnica que várias outras mudanças e alterações podem ser feitas sem se afastar do espírito e escopo da invenção. Por conseguinte, destina-se a cobrir nas reivindicações anexas todas essas modificações e alterações que estão dentro do escopo desta invenção.

Claims (21)

1. Composto, caracterizado por ter a fórmula:
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em que Zé fenil substituído com 1 a 5 halogênios selecionados dentre flúor e cloro; R4é C1-C4 alquil linear ou C3-C4 alquil ramificado; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é metil.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é etil.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é tert-butil.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Z é 4- clorofenil.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Z é selecionado dentre 2-clorofenil, 3-clorofenil, 2- fluorofenil, 3-fluorofenil, ou 4-fluorofenil.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Z é selecionado dentre 2,3-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,5-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 2,3-diclorofenil, 2,4-diclorofenil, 2,5-diclorofenil, e 2,6-diclorofenil.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser tert-butil 4- {[1-(4-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4- il]metil}piperazina-1-carboxilato.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser selecionado dentre: Metil 4-{[1-(4-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; Metil 4-{[1-(3-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; Metil 4-{[1-(2-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; Etil 4-{[1-(4-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; Etil 4-{[1-(3-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; Etil 4-{[1-(2-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; tert-Butil 4-{[1-(3-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; tert-Butil 4-{[1-(2-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; Metil 4-{[1-(4-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; Metil 4-{[1-(3-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; Metil 4-{[1-(2-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; Etil 4-{[1-(4-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; Etil 4-{[1-(3-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; Etil 4-{[1-(2-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; tert-Butil 4-{[1-(4-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; tert-Butil 4-{[1-(3-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; e tert-Butil 4-{[1-(2-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o composto é um sal farmaceuticamente aceitável de um ânion selecionado dentre cloreto, brometo, iodeto, sulfato, bissulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrogenossulfonato, p-toluenossulfato, metanossulfonato, formiato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartarato, fumarato, glicolato ou citrato.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: a) um ou mais compostos, conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 10; e b) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que R4 é metil.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que R4 é etil.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que R4 é tert-butil.
15. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, caracterizada pelo fato de que Z é 4-clorofenil.
16. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, caracterizada pelo fato de que Z é selecionado dentre 2-clorofenil, 3-clorofenil, 2- fluorofenil, 3-fluorofenil, ou 4-fluorofenil.
17. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, caracterizada pelo fato de que Z é selecionado dentre 2,3-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,5-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 2,3-diclorofenil, 2,4-diclorofenil, 2,5-diclorofenil, e 2,6-diclorofenil.
18. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que compreende tert-butil 4-{[1- (4-cloro-benzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4- il]metil}piperazina-1-carboxilato.
19. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais compostos selecionados dentre: Metil 4-{[1-(4-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; Metil 4-{[1-(3-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; Metil 4-{[1-(2-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; Etil 4-{[1-(4-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; Etil 4-{[1-(3-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; Etil 4-{[1-(2-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; tert-Butil 4-{[1-(3-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; tert-Butil 4-{[1-(2-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; Metil 4-{[1-(4-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; Metil 4-{[1-(3-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; Metil 4-{[1-(2-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; Etil 4-{[1-(4-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; Etil 4-{[1-(3-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; Etil 4-{[1-(2-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; tert-Butil 4-{[1-(4-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; tert-Butil 4-{[1-(3-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato; ou tert-Butil 4-{[1-(2-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato.
20. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 19, caracterizada pelo fato de que o composto é um sal farmaceuticamente aceitável de um ânion selecionado dentre cloreto, brometo, iodeto, sulfato, bissulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, hidrogenossulfonato, p-toluenossulfonato, metanossulfonato, formiato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartarato, fumarato, glicolato ou citrato.
21. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 20, caracterizada pelo fato de que a composição ainda compreende um agente antimicrobiano.
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 05/11/2010, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.

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