RU2518071C2 - Ингибиторы пролилгидроксилазы - Google Patents
Ингибиторы пролилгидроксилазы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2518071C2 RU2518071C2 RU2012123387/04A RU2012123387A RU2518071C2 RU 2518071 C2 RU2518071 C2 RU 2518071C2 RU 2012123387/04 A RU2012123387/04 A RU 2012123387/04A RU 2012123387 A RU2012123387 A RU 2012123387A RU 2518071 C2 RU2518071 C2 RU 2518071C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- methyl
- hif
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 title claims abstract description 13
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 110
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 182
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- -1 2,3-difluorophenyl Chemical group 0.000 claims description 396
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 96
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 93
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 6
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 5
- UPJZLOCUUOIMNC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[1-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-hydroxy-2-oxopyridin-4-yl]methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC1=C(O)C(=O)N(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=C1 UPJZLOCUUOIMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 284
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 87
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 80
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 80
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 65
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 description 56
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 54
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 53
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 47
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 description 47
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 description 47
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 43
- 101001082567 Caenorhabditis elegans Hypoxia-inducible factor 1 Proteins 0.000 description 40
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 40
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 39
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 31
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 31
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 31
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 28
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 28
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 25
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 24
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 24
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 102000011755 Phosphoglycerate Kinase Human genes 0.000 description 22
- 101001099217 Thermotoga maritima (strain ATCC 43589 / DSM 3109 / JCM 10099 / NBRC 100826 / MSB8) Triosephosphate isomerase Proteins 0.000 description 22
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 21
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 21
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 21
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 19
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 18
- UMLSKKYFDIDFBJ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-hydroxy-2-oxopyridin-4-yl]-2,2-dimethylpropyl] piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)C(OC(=O)N1CCNCC1)c1ccn(Cc2ccc(Cl)cc2)c(=O)c1O UMLSKKYFDIDFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 17
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 16
- 102100037249 Egl nine homolog 1 Human genes 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 13
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- YYOJBSBLTSAPCS-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC=CN1CC1=CC=CC=C1 YYOJBSBLTSAPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MIMNYTRBVLQINY-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-[(3-chlorophenyl)methyl]pyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=CN1CC1=CC=CC(Cl)=C1 MIMNYTRBVLQINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 12
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 10
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 10
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 230000000913 erythropoietic effect Effects 0.000 description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 10
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- WZNJWVWKTVETCG-YFKPBYRVSA-N L-mimosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1C=CC(=O)C(O)=C1 WZNJWVWKTVETCG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 9
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 9
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 9
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 9
- 229950002289 mimosine Drugs 0.000 description 9
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 9
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 8
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 8
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 8
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 8
- WFROSYVMUUJSPL-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC=CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 WFROSYVMUUJSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OGZCMNAZFYVIFB-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=CNC1=O OGZCMNAZFYVIFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UQTMRFDIAABSHA-UHFFFAOYSA-N 4-[(benzylamino)methyl]-3-hydroxy-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyridin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=O)C(O)=C(CNCC=2C=CC=CC=2)C=C1 UQTMRFDIAABSHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 7
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 7
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 7
- 102100037247 Prolyl hydroxylase EGLN3 Human genes 0.000 description 7
- 229940078467 Prolyl hydroxylase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VKLSJRDNBKOSAR-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-hydroxy-4-[(3-imidazol-1-ylpropylamino)methyl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1CNCCCN1C=CN=C1 VKLSJRDNBKOSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WCEPQPZGFHITGY-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyridin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=O)C(O)=CC=C1 WCEPQPZGFHITGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 0 CC*(C)=[Si](C(C)(C)C)OC1=CC=CNC1=O Chemical compound CC*(C)=[Si](C(C)(C)C)OC1=CC=CNC1=O 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000881648 Homo sapiens Egl nine homolog 1 Proteins 0.000 description 6
- 101000881678 Homo sapiens Prolyl hydroxylase EGLN3 Proteins 0.000 description 6
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 6
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 6
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 6
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 5
- ZYGCUMLAHDLONP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-oxopiperidin-3-yl)piperidin-2-one Chemical compound O=C1NCCCC1N1C(=O)CCCC1 ZYGCUMLAHDLONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 5
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 5
- PPLCARITXNXUIS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=O)C(O)=C(CN2CCCC2)C=C1 PPLCARITXNXUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 5
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 5
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 5
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 5
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 5
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 5
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- MYZVUSAIFXIGNC-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyridin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CN1CC1=CC=CC=C1 MYZVUSAIFXIGNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 102100030907 Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator Human genes 0.000 description 4
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 4
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 101000793115 Homo sapiens Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator Proteins 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 4
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 4
- 241001138501 Salmonella enterica Species 0.000 description 4
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 4
- 125000005275 alkylenearyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 4
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 125000005969 isothiazolinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 4
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 4
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 4
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 4
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- VIWSANOEUHNZFR-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-chlorophenyl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC=CN1CC1=CC=CC(Cl)=C1 VIWSANOEUHNZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGEIIBDJASWVRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-hydroxy-4-[(2-methylsulfanylethylamino)methyl]pyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=C(CNCCSC)C=CN1CC1=CC=CC=C1 QGEIIBDJASWVRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 3
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000009277 Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- OTKJDMGTUTTYMP-ROUUACIJSA-N Safingol ( L-threo-sphinganine) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H](N)CO OTKJDMGTUTTYMP-ROUUACIJSA-N 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 241000519995 Stachys sylvatica Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 241001496716 Streptococcus pyogenes NZ131 Species 0.000 description 3
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 3
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 3
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000030239 cerebral astrocytoma Diseases 0.000 description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 3
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 208000030883 malignant astrocytoma Diseases 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 3
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 3
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004571 thiomorpholin-4-yl group Chemical group N1(CCSCC1)* 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 3
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 3
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 3
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 3
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 3
- HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine;tetrachloroplatinum(2+) Chemical compound Cl[Pt+2](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 2
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s)-1-amino-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pent Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- YMVCIXUZHLEWLV-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C=C(F)C=CC=2)=CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVCIXUZHLEWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 2
- VGDRCKOTQHHWTA-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-hydroxy-4-[(1-phenylethylamino)methyl]pyridin-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NCC(=C(C1=O)O)C=CN1CC1=CC=CC=C1 VGDRCKOTQHHWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHCBWRFJAZQVBM-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-hydroxy-4-[(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)methyl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1CN(CC1)CCC1N1CCCCC1 MHCBWRFJAZQVBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJHCNYYTYSQTGD-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-hydroxy-4-[[(4-methylcyclohexyl)amino]methyl]pyridin-2-one Chemical compound C1CC(C)CCC1NCC1=C(O)C(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C=C1 VJHCNYYTYSQTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIROCWNERWBGFO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[(4-benzylpiperazin-1-yl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1CN(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 YIROCWNERWBGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIOCKXDFRFQELN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[(furan-2-ylmethylamino)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1CNCC1=CC=CO1 UIOCKXDFRFQELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXYBXEDSXGTMIV-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[[4-(6-chloropyridazin-3-yl)piperazin-1-yl]methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1CN(CC1)CCN1C1=CC=C(Cl)N=N1 TXYBXEDSXGTMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOMDVERDMZLRFX-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(aminomethyl)propane-1,3-diol;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound [Pt].NCC(CN)(CO)CO.OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 OOMDVERDMZLRFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- PCZUSAVLHNFWAD-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-1,3,2$l^{5}-diazaphosphinan-2-amine Chemical compound NP1(=S)NCCCN1 PCZUSAVLHNFWAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 2
- UTHFJVFVBLVONK-UHFFFAOYSA-N 3-[(1-benzyl-3-hydroxy-2-oxopyridin-4-yl)methylamino]azepan-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1CNC1CCCCNC1=O UTHFJVFVBLVONK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDHWOCLBMVSZPG-UHFFFAOYSA-N 3-imidazol-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1C=CN=C1 KDHWOCLBMVSZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKOHXGUFCXFRQQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(6-chloropyridazin-3-yl)piperazin-1-yl]methyl]-3-hydroxy-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyridin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=O)C(O)=C(CN2CCN(CC2)C=2N=NC(Cl)=CC=2)C=C1 WKOHXGUFCXFRQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XOPHDXDCZVIURN-UHFFFAOYSA-N 5-(3-fluorophenyl)-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C=C(F)C=CC=2)=CN1CC1=CC=C(F)C=C1 XOPHDXDCZVIURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- RTHKPHCVZVYDFN-UHFFFAOYSA-N 9-amino-5-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[1,2-c]pyrimidin-4-ol Chemical compound NC1=NC=CC(C=2C3=C(O)C=CN=C3N3C(N)=NC=CC3=2)=N1 RTHKPHCVZVYDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- 206010060971 Astrocytoma malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDZJNMJIPNOYGA-UHFFFAOYSA-N C1=C(OC(C)=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C3=CC(OC)=C(OC(C)=O)C=C3C=CN2C2=C1C(C=C(OC)C(OC(C)=O)=C1)=C1OC2=O Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C3=CC(OC)=C(OC(C)=O)C=C3C=CN2C2=C1C(C=C(OC)C(OC(C)=O)=C1)=C1OC2=O LDZJNMJIPNOYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007279 Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 2
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 101710111663 Egl nine homolog 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 2
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 201000005099 Langerhans cell histiocytosis Diseases 0.000 description 2
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000287127 Passeridae Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 206010050487 Pinealoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 102000011143 Placentin Human genes 0.000 description 2
- 108050001350 Placentin Proteins 0.000 description 2
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 2
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 2
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 2
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 2
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 2
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 125000005218 alkyleneheteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 2
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 2
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical group BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 2
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000007335 cerebellar astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N dihydrosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(N)CO OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 2
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 2
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 2
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- UXKUODQYLDZXDL-UHFFFAOYSA-N fulminic acid Chemical compound [O-][N+]#C UXKUODQYLDZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 201000007116 gestational trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 2
- 201000000284 histiocytoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 2
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N liarozole Chemical compound ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N menogaril Chemical compound O1[C@@]2(C)[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O)[C@@H]1OC1=C3C(=O)C(C=C4C[C@@](C)(O)C[C@H](C4=C4O)OC)=C4C(=O)C3=C(O)C=C12 LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N 0.000 description 2
- 229950002676 menogaril Drugs 0.000 description 2
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037970 metastatic squamous neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 2
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000007959 normoxia Effects 0.000 description 2
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 2
- 229950008017 ormaplatin Drugs 0.000 description 2
- 230000019039 oxygen homeostasis Effects 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 2
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 201000003113 pineoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010639 renal pelvis urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- QXKJWHWUDVQATH-UHFFFAOYSA-N rogletimide Chemical compound C=1C=NC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O QXKJWHWUDVQATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005230 rogletimide Drugs 0.000 description 2
- 229950008902 safingol Drugs 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- XBUIKNRVGYFSHL-IAVQPKKASA-M sodium;[(1e,3r,4r,6r,7z,9z,11e)-3,6,13-trihydroxy-3-methyl-1-[(2r)-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl]trideca-1,7,9,11-tetraen-4-yl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OC/C=C/C=C\C=C/[C@H](O)C[C@@H](OP(O)([O-])=O)[C@@](O)(C)\C=C\[C@H]1CC=CC(=O)O1 XBUIKNRVGYFSHL-IAVQPKKASA-M 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 2
- ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])C(N)=N[N+]([O-])=C21 ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- TVPNFKRGOFJQOO-UHFFFAOYSA-N topsentin b1 Chemical compound C1=CC=C2C(C3=CN=C(N3)C(=O)C=3C4=CC=C(C=C4NC=3)O)=CNC2=C1 TVPNFKRGOFJQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 2
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 2
- 201000000334 ureter transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 229960002730 vapreotide Drugs 0.000 description 2
- 108700029852 vapreotide Proteins 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound C=1C([C@@]2([C@H](C(=O)OC)C(=CC=C22)C(=O)OC)C)=NC2=CC(C(=C2C=C)C)=NC2=CC(C(=C2CCC(O)=O)C)=NC2=CC2=NC=1C(C)=C2CCC(=O)OC ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 2
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- 229950003017 zeniplatin Drugs 0.000 description 2
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MNHVIVWFCMBFCV-AVGNSLFASA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-amino-4-carboxybutanoyl]amino]-6-diazo-5-oxohexanoyl]amino]-6-diazo-5-oxohexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(=O)N[C@@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(O)=O MNHVIVWFCMBFCV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MXABZXILAJGOTL-AUYMZICSSA-N (2S)-N-[(2S)-1-[(2S)-1-[(2S,3S)-1-[(2S)-1-[2-[(2S)-1,3-dihydroxy-1-[(E)-1-hydroxy-1-[(2S,3S)-1-hydroxy-3-methyl-1-[[(2Z,6S,9S,12R)-5,8,11-trihydroxy-9-(2-methylpropyl)-6-propan-2-yl-1-thia-4,7,10-triazacyclotrideca-2,4,7,10-tetraen-12-yl]imino]pentan-2-yl]iminobut-2-en-2-yl]iminopropan-2-yl]imino-2-hydroxyethyl]imino-1,5-dihydroxy-5-iminopentan-2-yl]imino-1-hydroxy-3-methylpentan-2-yl]imino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]imino-1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl]-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(Z)-2-[[(2S)-2-[[(Z)-2-[[(2S)-2-[[[(2S)-1-[(Z)-2-[[(2S)-2-(dimethylamino)-1-hydroxypropylidene]amino]but-2-enoyl]pyrrolidin-2-yl]-hydroxymethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxybut-2-enylidene]amino]-1-hydroxy-3-phenylpropylidene]amino]-1-hydroxybut-2-enylidene]amino]-1-hydroxy-3-methylbutylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]pentanediimidic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](\N=C(/O)[C@@H](\N=C(/O)[C@H](Cc1ccccc1)\N=C(/O)[C@H](CCC(O)=N)\N=C(/O)[C@H](C)\N=C(/O)[C@@H](\N=C(/O)\C(=C\C)\N=C(/O)[C@H](Cc1ccccc1)\N=C(/O)\C(=C\C)\N=C(/O)[C@H](C)\N=C(/O)[C@@H]1CCCN1C(=O)\C(=C\C)\N=C(/O)[C@H](C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C(\O)=N\[C@@H](CCC(O)=N)C(\O)=N\C\C(O)=N\[C@@H](CO)C(\O)=N\C(=C\C)\C(\O)=N\[C@@H]([C@@H](C)CC)C(\O)=N\[C@H]1CS\C=C/N=C(O)\[C@@H](\N=C(O)/[C@H](CC(C)C)\N=C1\O)C(C)C MXABZXILAJGOTL-AUYMZICSSA-N 0.000 description 1
- LCADVYTXPLBAGB-AUQKUMLUSA-N (2e,4e,6z,8e,10e,14e)-13-hydroxy-n-(1-hydroxypropan-2-yl)-2,10,12,14,16-pentamethyl-18-phenyloctadeca-2,4,6,8,10,14-hexaenamide Chemical compound OCC(C)NC(=O)C(\C)=C\C=C\C=C/C=C/C(/C)=C/C(C)C(O)C(\C)=C\C(C)CCC1=CC=CC=C1 LCADVYTXPLBAGB-AUQKUMLUSA-N 0.000 description 1
- FKHUGQZRBPETJR-RXSRXONKSA-N (2r)-2-[[(4r)-4-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[(3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoyl]amino]-6-(octadecanoylamino)hexanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O FKHUGQZRBPETJR-RXSRXONKSA-N 0.000 description 1
- SWTGJCNCBUCXSS-ISUZDFFFSA-N (2r)-3,4-dihydroxy-2-[(4s)-2-phenyl-1,3-dioxolan-4-yl]-2h-furan-5-one Chemical compound OC1=C(O)C(=O)O[C@@H]1[C@H]1OC(C=2C=CC=CC=2)OC1 SWTGJCNCBUCXSS-ISUZDFFFSA-N 0.000 description 1
- RCGXNDQKCXNWLO-WLEIXIPESA-N (2r)-n-[(2s)-5-amino-1-[[(2r,3r)-1-[[(3s,6z,9s,12r,15r,18r,19s)-9-benzyl-15-[(2r)-butan-2-yl]-6-ethylidene-19-methyl-2,5,8,11,14,17-hexaoxo-3,12-di(propan-2-yl)-1-oxa-4,7,10,13,16-pentazacyclononadec-18-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopent Chemical compound N([C@@H](CCCN)C(=O)N[C@H]([C@H](C)CC)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(/C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)C(C)C)=C\C)C(C)C)[C@H](C)CC)=O)C(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)CCCC(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(C)C RCGXNDQKCXNWLO-WLEIXIPESA-N 0.000 description 1
- NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-(ca Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N 0.000 description 1
- CUCSSYAUKKIDJV-FAXBSAIASA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]-methylamino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-n-[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]-4-methylpent Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CUCSSYAUKKIDJV-FAXBSAIASA-N 0.000 description 1
- ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N (2s)-2-[[4-[2-[(6r)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C([C@@H]1CC=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)CC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- JRBXPUUAYKCCLQ-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-2-[3-hydroxy-4-(hydroxymethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=C(CO)C(O)=C1 JRBXPUUAYKCCLQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HJNZCKLMRAOTMA-BRBGIFQRSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2s)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(2-methyl-1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydr Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=C(C)NC2=CC=CC=C12 HJNZCKLMRAOTMA-BRBGIFQRSA-N 0.000 description 1
- HWMMBHOXHRVLCU-QOUANJGESA-N (2s,4s,5s)-4-[(1e,3e,5e)-7-[(2r,6r)-6-[(2r,3s,4ar,12bs)-2,3,4a,8,12b-pentahydroxy-3-methyl-1,7,12-trioxo-2,4-dihydrobenzo[a]anthracen-9-yl]-2-methyloxan-3-yl]oxy-7-oxohepta-1,3,5-trienyl]-2,5-dimethyl-1,3-dioxolane-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@@H]1O[C@](C)(C(O)=O)O[C@H]1\C=C\C=C\C=C\C(=O)OC1[C@@H](C)O[C@@H](C=2C(=C3C(=O)C4=C([C@]5(C(=O)[C@H](O)[C@@](C)(O)C[C@@]5(O)C=C4)O)C(=O)C3=CC=2)O)CC1 HWMMBHOXHRVLCU-QOUANJGESA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- FRCJDPPXHQGEKS-BCHFMIIMSA-N (4S,5R)-N-[4-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]butyl]-N-[3-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]propyl]-2-(2-hydroxyphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C[C@H]1OC(=N[C@@H]1C(=O)N(CCCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)CCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)c1ccccc1O FRCJDPPXHQGEKS-BCHFMIIMSA-N 0.000 description 1
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- HLAKJNQXUARACO-ZDUSSCGKSA-N (5'r)-5'-hydroxy-2',5',7'-trimethylspiro[cyclopropane-1,6'-indene]-4'-one Chemical compound O=C([C@@]1(O)C)C2=CC(C)=CC2=C(C)C21CC2 HLAKJNQXUARACO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-ethyl-4,6,9,10,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)O)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- GYPCWHHQAVLMKO-XXKQIVDLSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-[(e)-n-[(1-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ylidene)amino]-c-methylcarbonimidoyl]-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical group Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\N=C1CC(C)(C)N(O)C(C)(C)C1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 GYPCWHHQAVLMKO-XXKQIVDLSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHZXNQKVFDBFIK-NBBHSKLNSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,16r)-16-fluoro-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C([C@H](F)C4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 VHZXNQKVFDBFIK-NBBHSKLNSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridine Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=N1 ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2,2-dimethylpropyl)-1-nitrosourea Chemical compound CC(C)(C)CNC(=O)N(N=O)CCCl UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYBWJPESSJLTK-HXFLIBJXSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[(2r,3s,4r,6s)-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxan-4-yl]-1-nitrosourea Chemical compound CO[C@@H]1C[C@@H](NC(=O)N(CCCl)N=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YQYBWJPESSJLTK-HXFLIBJXSA-N 0.000 description 1
- RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[2-(dimethylsulfamoyl)ethyl]-1-nitrosourea Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)CCNC(=O)N(N=O)CCCl RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFTUHSJFWPUSGQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-oxoazepan-3-yl)azepan-2-one Chemical compound N1(C(CCCCC1)=O)C1C(=O)NCCCC1 WFTUHSJFWPUSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJSFAJISYZPER-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-ylsulfonyl)urea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(CCC2)C2=C1 JQJSFAJISYZPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-ylmethyl)-4-[1-(oxiran-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]piperidine Chemical compound C1CC(C2CCN(CC3OC3)CC2)CCN1CC1CO1 SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMONATSGAKMLSG-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC=CN1CC1=CC=CC=C1Cl XMONATSGAKMLSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEWAIWZCDGOCPU-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(2-fluorophenyl)-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C(=CC=CC=2)F)=CN1CC1=CC=CC=C1Cl OEWAIWZCDGOCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMSEOZOXQOSSX-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C=C(F)C=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1Cl HUMSEOZOXQOSSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGPMYIXEOATJHF-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1Cl UGPMYIXEOATJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHIOHCFJIHFISM-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-chlorophenyl)methyl]-5-(2-fluorophenyl)-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C(=CC=CC=2)F)=CN1CC1=CC=CC(Cl)=C1 LHIOHCFJIHFISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWDZARKKXKJFJH-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-chlorophenyl)methyl]-5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C=C(F)C=CC=2)=CN1CC1=CC=CC(Cl)=C1 GWDZARKKXKJFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFBWXCWYQMXGDR-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-chlorophenyl)methyl]-5-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1CC1=CC=CC(Cl)=C1 LFBWXCWYQMXGDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZIKYQUWUULJLI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-(2-fluorophenyl)-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C(=CC=CC=2)F)=CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 UZIKYQUWUULJLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKFNOUUKULVDOB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-phenylmethyl phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZKFNOUUKULVDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNFVDQZDBWFMKS-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-hydroxy-4-(1,3-thiazolidin-3-ylmethyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1CN1CCSC1 WNFVDQZDBWFMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNOSGMVISYHWBK-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-hydroxy-4-(morpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1CN1CCOCC1 BNOSGMVISYHWBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCLXIBBBOVIMOI-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-hydroxy-4-(piperidin-1-ylmethyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1CN1CCCCC1 WCLXIBBBOVIMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYWXMQBKRUQGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-hydroxy-4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1CN1CCCC1 JOYWXMQBKRUQGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYMTUMMXQWUAG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-hydroxy-4-(thiomorpholin-4-ylmethyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1CN1CCSCC1 ZEYMTUMMXQWUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZNVCHLHUQZRKW-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-hydroxy-4-[(2-pyridin-2-ylpyrrolidin-1-yl)methyl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1CN1CCCC1C1=CC=CC=N1 YZNVCHLHUQZRKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADUVIRJGCJAZRL-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-hydroxy-4-[(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl]pyridin-2-one Chemical compound C1C(O)CCN1CC1=C(O)C(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C=C1 ADUVIRJGCJAZRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FROABTDTCTXOOZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-hydroxy-4-[(oxolan-2-ylmethylamino)methyl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1CNCC1CCCO1 FROABTDTCTXOOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHOOLNZVJBWOLF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-hydroxy-4-[(pyridin-4-ylmethylamino)methyl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1CNCC1=CC=NC=C1 VHOOLNZVJBWOLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWPIMBCAYFUQRK-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-hydroxy-4-[[(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)amino]methyl]pyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=C(CNC(C)(CO)C)C=CN1CC1=CC=CC=C1 GWPIMBCAYFUQRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOTGHVUMQAEGIV-QGZVFWFLSA-N 1-benzyl-3-hydroxy-4-[[(2r)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]methyl]pyridin-2-one Chemical compound COC[C@H]1CCCN1CC1=C(O)C(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C=C1 NOTGHVUMQAEGIV-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- XVUCBWTXZYEXJM-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-hydroxy-4-[[(4-methoxyphenyl)methylamino]methyl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNCC1=C(O)C(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C=C1 XVUCBWTXZYEXJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOTGHVUMQAEGIV-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-hydroxy-4-[[2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]methyl]pyridin-2-one Chemical compound COCC1CCCN1CC1=C(O)C(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C=C1 NOTGHVUMQAEGIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBKCVPVXDJTPGV-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-hydroxy-4-[[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]methyl]pyridin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CC2=C(C(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)C=C2)O)CC1 LBKCVPVXDJTPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGDRCKOTQHHWTA-MRXNPFEDSA-N 1-benzyl-3-hydroxy-4-[[[(1r)-1-phenylethyl]amino]methyl]pyridin-2-one Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)CC(=C(C1=O)O)C=CN1CC1=CC=CC=C1 VGDRCKOTQHHWTA-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- FXZJWTWCUDHRPO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-ylmethyl)-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1CN(CC1)CCC21OCCO2 FXZJWTWCUDHRPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBUCIKXBSYZIND-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(3,4-dihydro-2h-quinolin-1-ylmethyl)-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=C(CN2C3=CC=CC=C3CCC2)C=CN1CC1=CC=CC=C1 HBUCIKXBSYZIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDQJMPFIQPNHDO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[(4-benzylpiperidin-1-yl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1CN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 ZDQJMPFIQPNHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDEGOEWJCSRNFB-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[(benzylamino)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1CNCC1=CC=CC=C1 PDEGOEWJCSRNFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFSITSRCXXTQRQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[(cycloheptylamino)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1CNC1CCCCCC1 SFSITSRCXXTQRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYUZGAYRWXLLED-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[[(1-benzylpiperidin-4-yl)amino]methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1CNC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 BYUZGAYRWXLLED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDNYLPUUVQGZEA-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[[(1-benzylpyrrolidin-3-yl)amino]methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1CNC(C1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ZDNYLPUUVQGZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPOMEXVBWPZWNA-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[[1,3-dioxolan-2-ylmethyl(methyl)amino]methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1CN(C)CC1OCCO1 FPOMEXVBWPZWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- OJYIBEYSBXIQOP-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[2-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C)(C)C1=CC=C(OC)C=C1 OJYIBEYSBXIQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CNQCTSLNJJVSAU-UHFFFAOYSA-N 132937-89-4 Chemical compound O.Cl.Cl.Cl.Cl.OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO.OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO CNQCTSLNJJVSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710175516 14 kDa zinc-binding protein Proteins 0.000 description 1
- KPRFMAZESAKTEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-amino-4-[2,5-dioxo-4-(1-phenylethyl)pyrrolidin-3-yl]-1-oxobutan-2-yl]-5-carbamoylheptanedioic acid;azane Chemical compound [NH4+].[NH4+].C=1C=CC=CC=1C(C)C1C(CCC(C(CCC(CC([O-])=O)C(N)=O)C([O-])=O)C(N)=O)C(=O)NC1=O KPRFMAZESAKTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXVLKDRPHSFIIB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-nitrobenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XXVLKDRPHSFIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXJJOGITBQXZEQ-JTHROIFXSA-M 2-[4-[(z)-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]ethyl-trimethylazanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCC[N+](C)(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 PXJJOGITBQXZEQ-JTHROIFXSA-M 0.000 description 1
- HYHJFNXFVPGMBI-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]-methylamino]acetamide Chemical compound NC(=O)CN(C)C(=O)N(CCCl)N=O HYHJFNXFVPGMBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUGKSHMYQZJYRO-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-hydroxy-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-oxopyridin-4-yl]methyl-methylamino]acetic acid Chemical compound O=C1C(O)=C(CN(CC(O)=O)C)C=CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 SUGKSHMYQZJYRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- VDCRFBBZFHHYGT-IOSLPCCCSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-enyl-3h-purine-6,8-dione Chemical compound O=C1N(CC=C)C=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VDCRFBBZFHHYGT-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- NIXVOFULDIFBLB-QVRNUERCSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purine-6-sulfinamide Chemical compound C12=NC(N)=NC(S(N)=O)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NIXVOFULDIFBLB-QVRNUERCSA-N 0.000 description 1
- DSWLRNLRVBAVFC-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfinyl-1-pyridin-2-ylethanone Chemical compound CS(=O)CC(=O)C1=CC=CC=N1 DSWLRNLRVBAVFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GRLUHXSUZYFZCW-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 GRLUHXSUZYFZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 description 1
- BJXCTVQQNUEGSS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-4-(1,3-thiazolidin-3-ylmethyl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=O)C(O)=C(CN2CSCC2)C=C1 BJXCTVQQNUEGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPXDJMZIOUFOQK-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-4-[(4-phenylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=O)C(O)=C(CN2CCN(CC2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 ZPXDJMZIOUFOQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADTSWGMSEGSYRB-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-4-[(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)methyl]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=O)C(O)=C(CN2CCC(CC2)N2CCCCC2)C=C1 ADTSWGMSEGSYRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCEBDUJEQGOCKH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(2-methoxyethylamino)methyl]-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=C(CNCCOC)C=CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 BCEBDUJEQGOCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDQGEKGUTOTUNV-TZSSRYMLSA-N 4'-deoxy-4'-iododoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](I)[C@H](C)O1 PDQGEKGUTOTUNV-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFJIOTRQGXISQS-UHFFFAOYSA-N 4-(azepan-1-ylmethyl)-1-benzyl-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1CN1CCCCCC1 UFJIOTRQGXISQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HALMXJUOCHAGGI-UHFFFAOYSA-N 4-(azepan-1-ylmethyl)-3-hydroxy-1-[(2-methoxyphenyl)methyl]pyridin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN1C(=O)C(O)=C(CN2CCCCCC2)C=C1 HALMXJUOCHAGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDAPFBWUNIEPRA-UHFFFAOYSA-N 4-(azocan-1-ylmethyl)-1-benzyl-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound C1=CN(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1CN1CCCCCCC1 SDAPFBWUNIEPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYFFNBQMIOWAHV-UHFFFAOYSA-N 4-(azocan-1-ylmethyl)-3-hydroxy-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyridin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=O)C(O)=C(CN2CCCCCCC2)C=C1 NYFFNBQMIOWAHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUQPTBCOEKUHBH-LSDHQDQOSA-N 4-[2-[4-[(e)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]phenoxy]ethyl]morpholine Chemical compound C=1C=C(C(CCC2(C)C)(C)C)C2=CC=1C(/C)=C/C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCOCC1 OUQPTBCOEKUHBH-LSDHQDQOSA-N 0.000 description 1
- CTSNHMQGVWXIEG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-chloroquinoxalin-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CN=C(C(Cl)=CC=C2)C2=N1 CTSNHMQGVWXIEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMXUIEVWJYCIAP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-1-[(2-chlorophenyl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C(=CC=CC=2)Cl)=CN1CC1=CC=CC=C1Cl WMXUIEVWJYCIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQWQSTXPSIRMGN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-1-[(2-fluorophenyl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C(=CC=CC=2)Cl)=CN1CC1=CC=CC=C1F RQWQSTXPSIRMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCLCCRMUHYXZJP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-1-[(3-chlorophenyl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C(=CC=CC=2)Cl)=CN1CC1=CC=CC(Cl)=C1 FCLCCRMUHYXZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAGXUQZRYHIVIU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-1-[(3-fluorophenyl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C(=CC=CC=2)Cl)=CN1CC1=CC=CC(F)=C1 LAGXUQZRYHIVIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYHLKRUSCAJLND-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-1-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C(=CC=CC=2)Cl)=CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 CYHLKRUSCAJLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJZJPDCOBRORIN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C(=CC=CC=2)Cl)=CN1CC1=CC=C(F)C=C1 WJZJPDCOBRORIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNZKRYPTRGZOOR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-1-[(2-fluorophenyl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C(=CC=CC=2)F)=CN1CC1=CC=CC=C1F RNZKRYPTRGZOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYWIUNYCDOAPQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-1-[(3-fluorophenyl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C(=CC=CC=2)F)=CN1CC1=CC=CC(F)=C1 JWYWIUNYCDOAPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMMZDCVLWPRABC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C(=CC=CC=2)F)=CN1CC1=CC=C(F)C=C1 IMMZDCVLWPRABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLPCZJACKUXGP-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dichlorophenyl)-6-ethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PXLPCZJACKUXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDKMEQJRIXAMW-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorophenyl)-1-[(2-chlorophenyl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1Cl HSDKMEQJRIXAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOHGSVDTNFIMCJ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorophenyl)-1-[(2-fluorophenyl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1F AOHGSVDTNFIMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXHPZXYUIYOUGP-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorophenyl)-1-[(3-chlorophenyl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=CN1CC1=CC=CC(Cl)=C1 IXHPZXYUIYOUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIYGXTZKJGVNOF-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorophenyl)-1-[(3-fluorophenyl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=CN1CC1=CC=CC(F)=C1 XIYGXTZKJGVNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKLFIFSARHDUJC-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorophenyl)-1-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 RKLFIFSARHDUJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIHJSMCPQYTYGK-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorophenyl)-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=CN1CC1=CC=C(F)C=C1 FIHJSMCPQYTYGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQWLJAZUMXRFNV-UHFFFAOYSA-N 5-(3-fluorophenyl)-1-[(2-fluorophenyl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C=C(F)C=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1F HQWLJAZUMXRFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTARCCWHEKESBZ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-fluorophenyl)-1-[(3-fluorophenyl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C=C(F)C=CC=2)=CN1CC1=CC=CC(F)=C1 XTARCCWHEKESBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXJBJNFWLZRGDC-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1-[(2-chlorophenyl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1Cl WXJBJNFWLZRGDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJPOJBRZHUPGBG-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1-[(2-fluorophenyl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1F XJPOJBRZHUPGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCYFGVWYUAEJKB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1-[(3-chlorophenyl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CN1CC1=CC=CC(Cl)=C1 RCYFGVWYUAEJKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBCKABNLDVIXFQ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1-[(3-fluorophenyl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CN1CC1=CC=CC(F)=C1 CBCKABNLDVIXFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHBJZHRFGDUGQF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1-[(4-chlorophenyl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 SHBJZHRFGDUGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWEVPMQQMQRQJC-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CN1CC1=CC=C(F)C=C1 HWEVPMQQMQRQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWCNNMPNGKNEBZ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[(2-fluorophenyl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1F SWCNNMPNGKNEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEXGKXIPUMFHSL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[(3-fluorophenyl)methyl]-3-hydroxypyridin-2-one Chemical compound O=C1C(O)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1CC1=CC=CC(F)=C1 AEXGKXIPUMFHSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APNRZHLOPQFNMR-WEIUTZTHSA-N 5-[(e)-5-[(1s)-2,2-dimethyl-6-methylidenecyclohexyl]-3-methylpent-2-enyl]phenazin-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C(C(C=CC=2)=O)C=2N1C\C=C(/C)CC[C@@H]1C(=C)CCCC1(C)C APNRZHLOPQFNMR-WEIUTZTHSA-N 0.000 description 1
- PXBZKHOQHTVCSQ-QZTJIDSGSA-N 5-nitro-2-[(2r)-1-[2-[[(2r)-2-(5-nitro-1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)propyl]amino]ethylamino]propan-2-yl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N([C@@H](CNCCNC[C@@H](C)N2C(C=3C=C(C=C4C=CC=C(C=34)C2=O)[N+]([O-])=O)=O)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 PXBZKHOQHTVCSQ-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- BJUPTJXRJDXLHF-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2CCCC2=C1 BJUPTJXRJDXLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATCGGEJZONJOCL-UHFFFAOYSA-N 6-(2,5-dichlorophenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)Cl)=N1 ATCGGEJZONJOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPCRBOMKRVOA-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CCNCCO)C2=C1C(=O)C1=CC=CC=C12 LRHPCRBOMKRVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJIRBXZDQGQUOO-KVTDHHQDSA-N 6-amino-3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,4-dihydro-1,3,5-triazin-2-one Chemical compound C1NC(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LJIRBXZDQGQUOO-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOYNNCPGHOBFCK-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(dimethylamino)-5-[(2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl)oxy]-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-ethyl-4,6,9,10,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(OC3OC(C)C(OC4OC(C)C5OC6OC(C)C(=O)CC6OC5C4)C(C3)N(C)C)CC(CC)(O)C(O)C1=C2O GOYNNCPGHOBFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 7-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJJWDOZNKBUSR-UHFFFAOYSA-N 7-sulfamoyloxyheptyl sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OCCCCCCCOS(N)(=O)=O GOJJWDOZNKBUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPDLEICKXUVJHW-QJILNLRNSA-N 78nz2pmp25 Chemical compound OS(O)(=O)=O.O([C@]12[C@H](OC(C)=O)[C@]3(CC)C=CCN4CC[C@@]5([C@H]34)[C@H]1N(C)C1=C5C=C(C(=C1)OC)[C@]1(C(=O)OC)C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCN3C[C@H](C1)C[C@@](C3)(O)CC)C(=O)N(CCCl)C2=O LPDLEICKXUVJHW-QJILNLRNSA-N 0.000 description 1
- JPASRFGVACYSJG-UHFFFAOYSA-N 8,10-dihydroimidazo[4,5-a]acridin-9-one Chemical class N1=C2C=CC3=NC=NC3=C2C=C2C1=CCC(=O)C2 JPASRFGVACYSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000588624 Acinetobacter calcoaceticus Species 0.000 description 1
- 241001148231 Acinetobacter haemolyticus Species 0.000 description 1
- GDALETGZDYOOGB-UHFFFAOYSA-N Acridone Natural products C1=C(O)C=C2N(C)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1O GDALETGZDYOOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000607528 Aeromonas hydrophila Species 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 241000589155 Agrobacterium tumefaciens Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BOJKULTULYSRAS-OTESTREVSA-N Andrographolide Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@H](O)[C@]([C@H]2CCC1=C)(CO)C)\C=C1/[C@H](O)COC1=O BOJKULTULYSRAS-OTESTREVSA-N 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- NQGMIPUYCWIEAW-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SF 2738 Natural products COc1cc(nc(C=NO)c1SC)-c1ccccn1 NQGMIPUYCWIEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010073360 Appendix cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DRCNRVYVCHHIJP-AQBORDMYSA-N Arg-Lys-Glu-Val-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DRCNRVYVCHHIJP-AQBORDMYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700032558 Aspergillus restrictus MITF Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241001263178 Auriparus Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 241000006382 Bacillus halodurans Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241001135322 Bacteroides eggerthii Species 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 241000606123 Bacteroides thetaiotaomicron Species 0.000 description 1
- 241000606219 Bacteroides uniformis Species 0.000 description 1
- 241000606215 Bacteroides vulgatus Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000037663 Best vitelliform macular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000588779 Bordetella bronchiseptica Species 0.000 description 1
- 241000588780 Bordetella parapertussis Species 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001148106 Brucella melitensis Species 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- 241001136175 Burkholderia pseudomallei Species 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- WJXYVULCZQMYRP-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N1CCN(CC(C=CN(Cc2ccccc2F)C2=O)=C2O)CC1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N1CCN(CC(C=CN(Cc2ccccc2F)C2=O)=C2O)CC1)=O WJXYVULCZQMYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWGPXCYRUXTRF-UHFFFAOYSA-N CCC(C)(C)OC(N1CCN(CC(C([O]=S(C)(O)=O)=CN(Cc(cc2)ccc2Cl)C2=O)=C2O)CC1)=O Chemical compound CCC(C)(C)OC(N1CCN(CC(C([O]=S(C)(O)=O)=CN(Cc(cc2)ccc2Cl)C2=O)=C2O)CC1)=O CMWGPXCYRUXTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKAMXNPADKNOV-UHFFFAOYSA-N CCc(cc1)ccc1S(N(C=CC=C1OC)C1=O)(=O)=O Chemical compound CCc(cc1)ccc1S(N(C=CC=C1OC)C1=O)(=O)=O OKKAMXNPADKNOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTXWPSJSROVKCG-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)c(cccc2)c2N1I Chemical compound CN(CC1)c(cccc2)c2N1I BTXWPSJSROVKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANFXTILBDGTSEG-UHFFFAOYSA-N CN1C=NCC1 Chemical compound CN1C=NCC1 ANFXTILBDGTSEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZUWMTLARDGPDJ-UHFFFAOYSA-N CN1NCC=C1 Chemical compound CN1NCC=C1 MZUWMTLARDGPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSXHSTGXPOIZPB-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CN(Cc(cc2)ccc2Cl)C1=O Chemical compound COC1=CC=CN(Cc(cc2)ccc2Cl)C1=O VSXHSTGXPOIZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589877 Campylobacter coli Species 0.000 description 1
- 241000589874 Campylobacter fetus Species 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000014882 Carotid artery disease Diseases 0.000 description 1
- 102000005403 Casein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010031425 Casein Kinases Proteins 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N Castanospermine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN2C[C@H]1O JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N Castinospermine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN21 JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000010804 Caulobacter vibrioides Species 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 101000573945 Coccidioides posadasii (strain C735) Neutral protease 2 homolog MEP2 Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- 241000186226 Corynebacterium glutamicum Species 0.000 description 1
- 241000918600 Corynebacterium ulcerans Species 0.000 description 1
- DFDTZECTHJFPHE-UHFFFAOYSA-N Crambescidin 816 Natural products C1CC=CC(CC)OC11NC(N23)=NC4(OC(C)CCC4)C(C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N(CCCN)CC(O)CCN)C3(O)CCC2C1 DFDTZECTHJFPHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- LUEYTMPPCOCKBX-UHFFFAOYSA-N Curacin A Natural products C=CCC(OC)CCC(C)=CC=CCCC=CC1CSC(C2C(C2)C)=N1 LUEYTMPPCOCKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUEYTMPPCOCKBX-KWYHTCOPSA-N Curacin A Chemical compound C=CC[C@H](OC)CC\C(C)=C\C=C\CC\C=C/[C@@H]1CSC([C@H]2[C@H](C2)C)=N1 LUEYTMPPCOCKBX-KWYHTCOPSA-N 0.000 description 1
- PQNNIEWMPIULRS-UHFFFAOYSA-N Cytostatin Natural products CC=CC=CC=CC(O)C(C)C(OP(O)(O)=O)CCC(C)C1OC(=O)C=CC1C PQNNIEWMPIULRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- SPKNARKFCOPTSY-UHFFFAOYSA-N D-asperlin Natural products CC1OC1C1C(OC(C)=O)C=CC(=O)O1 SPKNARKFCOPTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- GSDBGCKBBJVPNC-UHFFFAOYSA-N D-lombricine Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCCN=C(N)N GSDBGCKBBJVPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241001600125 Delftia acidovorans Species 0.000 description 1
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000588700 Dickeya chrysanthemi Species 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N Didemnin B Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)O KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N 0.000 description 1
- HWMMBHOXHRVLCU-UHFFFAOYSA-N Dioxamycin Natural products CC1OC(C)(C(O)=O)OC1C=CC=CC=CC(=O)OC1C(C)OC(C=2C(=C3C(=O)C4=C(C5(C(=O)C(O)C(C)(O)CC5(O)C=C4)O)C(=O)C3=CC=2)O)CC1 HWMMBHOXHRVLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-UHFFFAOYSA-N Duocarmycin SA Natural products COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C(C64CC6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 241000607471 Edwardsiella tarda Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 201000008228 Ependymoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014968 Ependymoma malignant Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N Etomidoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012468 Ewing sarcoma/peripheral primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- 241000589602 Francisella tularensis Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000207201 Gardnerella vaginalis Species 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000606788 Haemophilus haemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000606822 Haemophilus parahaemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000606766 Haemophilus parainfluenzae Species 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000031953 Hereditary hemorrhagic telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 101001122114 Homo sapiens NUT family member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000579123 Homo sapiens Phosphoglycerate kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000582950 Homo sapiens Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000881650 Homo sapiens Prolyl hydroxylase EGLN2 Proteins 0.000 description 1
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108050009527 Hypoxia-inducible factor-1 alpha Proteins 0.000 description 1
- 108090000223 Hypoxia-inducible factor-proline dioxygenases Proteins 0.000 description 1
- ZZXAUFNEOXXESX-UHFFFAOYSA-N IN(CCC1)c2c1cccc2 Chemical compound IN(CCC1)c2c1cccc2 ZZXAUFNEOXXESX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJCBSTNELLYBII-UHFFFAOYSA-N IN1c(cccc2)c2OCC1 Chemical compound IN1c(cccc2)c2OCC1 WJCBSTNELLYBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMSXPZLXKMCQDE-UHFFFAOYSA-N IN1c(cccc2)c2SCC1 Chemical compound IN1c(cccc2)c2SCC1 PMSXPZLXKMCQDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108700022013 Insecta cecropin B Proteins 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000588749 Klebsiella oxytoca Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000588773 Kluyvera cryocrescens Species 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GSDBGCKBBJVPNC-BYPYZUCNSA-N L-lombricine Chemical compound NC(=[NH2+])NCCOP([O-])(=O)OC[C@H]([NH3+])C([O-])=O GSDBGCKBBJVPNC-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010043135 L-methionine gamma-lyase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012741 Laemmli sample buffer Substances 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- ZHTRILQJTPJGNK-FYBAATNNSA-N Leinamycin Chemical compound N([C@@H](C=1SC=C(N=1)\C=C/C=C/C(=O)[C@H](O)/C=C(C)/CC1)C)C(=O)C[C@@]21S(=O)SC(=O)[C@]2(C)O ZHTRILQJTPJGNK-FYBAATNNSA-N 0.000 description 1
- ZHTRILQJTPJGNK-UHFFFAOYSA-N Leinamycin Natural products C1CC(C)=CC(O)C(=O)C=CC=CC(N=2)=CSC=2C(C)NC(=O)CC21S(=O)SC(=O)C2(C)O ZHTRILQJTPJGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062867 Lenograstim Proteins 0.000 description 1
- LMVRPBWWHMVLPC-KBPJCXPTSA-N Leptolstatin Natural products CC(CC=CC(=CC(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CC(=CCO)C)C)C=C(C)/C=C/C1CC=CC(=O)O1 LMVRPBWWHMVLPC-KBPJCXPTSA-N 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000186805 Listeria innocua Species 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 241000186814 Listeria welshimeri Species 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BLOFGONIVNXZME-UHFFFAOYSA-N Mannostatin A Natural products CSC1C(N)C(O)C(O)C1O BLOFGONIVNXZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004318 Matrilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000589195 Mesorhizobium loti Species 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026262 Metalloproteinase inhibitor 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000205284 Methanosarcina acetivorans Species 0.000 description 1
- 241000205274 Methanosarcina mazei Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101000987583 Mus musculus Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 1
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- USVMJSALORZVDV-SDBHATRESA-N N(6)-(Delta(2)-isopentenyl)adenosine Chemical compound C1=NC=2C(NCC=C(C)C)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O USVMJSALORZVDV-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- BNQSTAOJRULKNX-UHFFFAOYSA-N N-(6-acetamidohexyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCCCCCNC(C)=O BNQSTAOJRULKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N N-3,4-tridhydroxybenzamide Chemical compound ONC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229960005524 O6-benzylguanine Drugs 0.000 description 1
- KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N O6-benzylguanine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001135232 Odoribacter splanchnicus Species 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VTAZRSXSBIHBMH-UHFFFAOYSA-N Ophiocordin Natural products OC1=CC(C(=O)O)=CC(O)=C1C(=O)C1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC1C(OC(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)CCCNC1 VTAZRSXSBIHBMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073338 Optic glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N Oxaunomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C2C(O)C(CC)(O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJWZYMMLVHIVSU-IYCNHOCDSA-N PGK1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](CCCCCCC(O)=O)C(=O)CC1=O KJWZYMMLVHIVSU-IYCNHOCDSA-N 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- VYOQBYCIIJYKJA-UHFFFAOYSA-N Palauamine Natural products C1N2C(=O)C3=CC=CN3C3N=C(N)NC32C2C1C(CN)C(Cl)C12NC(N)=NC1O VYOQBYCIIJYKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606210 Parabacteroides distasonis Species 0.000 description 1
- FRCJDPPXHQGEKS-UHFFFAOYSA-N Parabactin Natural products CC1OC(=NC1C(=O)N(CCCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)CCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)c1ccccc1O FRCJDPPXHQGEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- APNRZHLOPQFNMR-UHFFFAOYSA-N Phenazinomycin Natural products C12=CC=CC=C2N=C(C(C=CC=2)=O)C=2N1CC=C(C)CCC1C(=C)CCCC1(C)C APNRZHLOPQFNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028251 Phosphoglycerate kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 1
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 1
- 102100030304 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 201000008199 Pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100037248 Prolyl hydroxylase EGLN2 Human genes 0.000 description 1
- 101710170720 Prolyl hydroxylase EGLN3 Proteins 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100032420 Protein S100-A9 Human genes 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000576783 Providencia alcalifaciens Species 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 241000588778 Providencia stuartii Species 0.000 description 1
- PICZCWCKOLHDOJ-UHFFFAOYSA-N Pseudoaxinellin Natural products N1C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 PICZCWCKOLHDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000168225 Pseudomonas alcaligenes Species 0.000 description 1
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 1
- 241000589776 Pseudomonas putida Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N Pyrazofurin Natural products OC1=C(C(=O)N)NN=C1C1C(O)C(O)C(CO)O1 XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJBMQVPEJHVSQA-OCYVVMCSSA-N Pyrromycin Chemical compound O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZJBMQVPEJHVSQA-OCYVVMCSSA-N 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 241000589771 Ralstonia solanacearum Species 0.000 description 1
- 102000003901 Ras GTPase-activating proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000231 Ras GTPase-activating proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940078123 Ras inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VVDRDLMZLNTLEB-UHFFFAOYSA-N Rohitukin Natural products CC(C)CC(=O)OC1C(C(C(=C)C2(O)C(=O)CC(c3cocc3)C12C)C4(C)C(CC(=O)OC5(C)COC(=O)CC45)OC(=O)C)C(=O)O VVDRDLMZLNTLEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJQFBVYMGADDTQ-UHFFFAOYSA-N S-butyl-DL-homocysteine (S,R)-sulfoximine Chemical compound CCCCS(=N)(=O)CCC(N)C(O)=O KJQFBVYMGADDTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005173 SERPIN-B5 Proteins 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010084592 Saporins Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 102100030333 Serpin B5 Human genes 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589196 Sinorhizobium meliloti Species 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000192087 Staphylococcus hominis Species 0.000 description 1
- 241000191982 Staphylococcus hyicus Species 0.000 description 1
- 241000191980 Staphylococcus intermedius Species 0.000 description 1
- 241001464905 Staphylococcus saccharolyticus Species 0.000 description 1
- 241001147691 Staphylococcus saprophyticus Species 0.000 description 1
- 241000192097 Staphylococcus sciuri Species 0.000 description 1
- 241000122973 Stenotrophomonas maltophilia Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000194043 Streptococcus criceti Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241001468227 Streptomyces avermitilis Species 0.000 description 1
- 241000187432 Streptomyces coelicolor Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- WXZSUBHBYQYTNM-UHFFFAOYSA-N Tetrazomine Natural products C1=CC=2CC(N34)C(N5C)C(CO)CC5C4OCC3C=2C(OC)=C1NC(=O)C1NCCCC1O WXZSUBHBYQYTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000204666 Thermotoga maritima Species 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 1
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 108010031374 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010031372 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2 Proteins 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 241001467018 Typhis Species 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 1
- 206010058990 Venous occlusion Diseases 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 241000607272 Vibrio parahaemolyticus Species 0.000 description 1
- 206010047663 Vitritis Diseases 0.000 description 1
- 241000191769 Vogesella indigofera Species 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 241000520892 Xanthomonas axonopodis Species 0.000 description 1
- 241000589636 Xanthomonas campestris Species 0.000 description 1
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 1
- 241000607481 Yersinia intermedia Species 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 241000607477 Yersinia pseudotuberculosis Species 0.000 description 1
- MHDDZDPNIDVLNK-ZGIWMXSJSA-N Zanoterone Chemical compound C1C2=NN(S(C)(=O)=O)C=C2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 MHDDZDPNIDVLNK-ZGIWMXSJSA-N 0.000 description 1
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUPBDWQPEOWRQP-RTUCOMKBSA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(2R,3S,4S,5S,6S)-2-[(1S,2S)-3-[[(2R,3S)-5-[[(2S,3R)-1-[[2-[4-[4-[[4-amino-6-[3-(4-aminobutylamino)propylamino]-6-oxohexyl]carbamoyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[(2S,3R,4R,5S,6S)-5-amino-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-hydroxyethyl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-5-oxopentan-2-yl]amino]-2-[[6-amino-2-[(1S)-3-amino-1-[[(2S)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-1-(1H-imidazol-5-yl)-3-oxopropoxy]-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl] carbamate Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)C[C@H](O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)c1nc(nc(N)c1C)[C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](OC(N)=O)[C@@H]1O)c1cnc[nH]1)C(=O)NC(O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H]1O)C(O)c1nc(cs1)-c1nc(cs1)C(=O)NCCCC(N)CC(=O)NCCCNCCCCN VUPBDWQPEOWRQP-RTUCOMKBSA-N 0.000 description 1
- SPKNARKFCOPTSY-XWPZMVOTSA-N [(2r,3s)-2-[(2s,3r)-3-methyloxiran-2-yl]-6-oxo-2,3-dihydropyran-3-yl] acetate Chemical compound C[C@H]1O[C@@H]1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C=CC(=O)O1 SPKNARKFCOPTSY-XWPZMVOTSA-N 0.000 description 1
- YQCUZBLLIDLHIP-CKSHBZRKSA-N [(3s,3ar,4r,5r,6s,7as)-6-[(4s,5r,5ar,9as)-4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl]-5-formyloxy-3-(furan-2-yl)-7a-hydroxy-3a-methyl-7-methylidene-1-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2h-inden-4-yl] 3-methylbutanoate Chemical compound C1([C@H]2CC(=O)[C@]3(O)C(=C)[C@@H]([C@@H](OC=O)[C@@H]([C@@]23C)OC(=O)CC(C)C)[C@@]2(C)[C@H](CC(=O)O[C@]3(C)COC(=O)C[C@@H]32)OC(C)=O)=CC=CO1 YQCUZBLLIDLHIP-CKSHBZRKSA-N 0.000 description 1
- PQNNIEWMPIULRS-SUTYWZMXSA-N [(8e,10e,12e)-7-hydroxy-6-methyl-2-(3-methyl-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl)tetradeca-8,10,12-trien-5-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound C\C=C\C=C\C=C\C(O)C(C)C(OP(O)(O)=O)CCC(C)C1OC(=O)C=CC1C PQNNIEWMPIULRS-SUTYWZMXSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N [1-(azanidylmethyl)cyclohexyl]methylazanide;platinum(2+);sulfuric acid Chemical compound [Pt+2].OS(O)(=O)=O.[NH-]CC1(C[NH-])CCCCC1 KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJULHOZRTCDZOH-JGJFOBQESA-N [1-[[[(2r,3s,4s,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-3-octadecylsulfanylpropan-2-yl] hexadecanoate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(CSCCCCCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 JJULHOZRTCDZOH-JGJFOBQESA-N 0.000 description 1
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NAFFDQVVNWTDJD-UHFFFAOYSA-L [4-(azanidylmethyl)oxan-4-yl]methylazanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[NH-]CC1(C[NH-])CCOCC1.[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 NAFFDQVVNWTDJD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5, Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N acivicin Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)[C@@H]1CC(Cl)=NO1 QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N 0.000 description 1
- 229950008427 acivicin Drugs 0.000 description 1
- FZEYVTFCMJSGMP-UHFFFAOYSA-N acridone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3NC2=C1 FZEYVTFCMJSGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HLAKJNQXUARACO-UHFFFAOYSA-N acylfulvene Natural products CC1(O)C(=O)C2=CC(C)=CC2=C(C)C21CC2 HLAKJNQXUARACO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001343 alkyl silanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229950010949 ambamustine Drugs 0.000 description 1
- 229950004821 ambomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASLUCFFROXVMFL-UHFFFAOYSA-N andrographolide Natural products CC1(CO)C(O)CCC2(C)C(CC=C3/C(O)OCC3=O)C(=C)CCC12 ASLUCFFROXVMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003322 aneuploid effect Effects 0.000 description 1
- 208000036878 aneuploidy Diseases 0.000 description 1
- 230000006427 angiogenic response Effects 0.000 description 1
- 108010070670 antarelix Proteins 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940045696 antineoplastic drug podophyllotoxin derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 208000021780 appendiceal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055530 arginyl-tryptophyl-N-methylphenylalanyl-tryptophyl-leucyl-methioninamide Proteins 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 229950006933 atrimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 108010093161 axinastatin 1 Proteins 0.000 description 1
- PICZCWCKOLHDOJ-GHTSNYPWSA-N axinastatin 1 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N1)=O)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PICZCWCKOLHDOJ-GHTSNYPWSA-N 0.000 description 1
- 108010093000 axinastatin 2 Proteins 0.000 description 1
- OXNAATCTZCSVKR-AVGVIDKOSA-N axinastatin 2 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N1)C(C)C)=O)CC(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 OXNAATCTZCSVKR-AVGVIDKOSA-N 0.000 description 1
- UZCPCRPHNVHKKP-UHFFFAOYSA-N axinastatin 2 Natural products CC(C)CC1NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(NC(=O)C(CC(=O)N)NC(=O)C3CCCN3C(=O)C(Cc4ccccc4)NC(=O)C(NC1=O)C(C)C)C(C)C UZCPCRPHNVHKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092978 axinastatin 3 Proteins 0.000 description 1
- ANLDPEXRVVIABH-WUUSPZRJSA-N axinastatin 3 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N1)C(C)C)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 ANLDPEXRVVIABH-WUUSPZRJSA-N 0.000 description 1
- RTGMQVUKARGBNM-UHFFFAOYSA-N axinastatin 3 Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(NC(=O)C(CC(=O)N)NC(=O)C3CCCN3C(=O)C(Cc4ccccc4)NC1=O)C(C)C RTGMQVUKARGBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPWOOOGFNULJAQ-UHFFFAOYSA-L azane;cyclopentanamine;2-hydroxybutanedioate;platinum(2+) Chemical compound N.[Pt+2].NC1CCCC1.[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O OPWOOOGFNULJAQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXVDDOKERXBEY-UHFFFAOYSA-N azatepa Chemical compound C1CN1P(=O)(N1CC1)N(CC)C1=NN=CS1 HRXVDDOKERXBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIXLRUYCYZPSOQ-HXPMCKFVSA-N azatoxin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@@H]3N2C(OC3)=O)=C1 MIXLRUYCYZPSOQ-HXPMCKFVSA-N 0.000 description 1
- 229950004295 azotomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 1
- XYUFCXJZFZPEJD-PGRDOPGGSA-N balanol Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(=O)O[C@H]2[C@H](CNCCC2)NC(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1O XYUFCXJZFZPEJD-PGRDOPGGSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229950005567 benzodepa Drugs 0.000 description 1
- MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-bromo-2,6-dinitro-5-phenylmethoxybenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C([N+](=O)[O-])=C(Br)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical group ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NP(=O)(N1CC1)N1CC1 VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002370 bisnafide Drugs 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N brequinar Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010231 brequinar Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038698 brucella melitensis Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- LSUTUUOITDQYNO-UHFFFAOYSA-N calphostin C Chemical compound C=12C3=C4C(CC(C)OC(=O)C=5C=CC=CC=5)=C(OC)C(O)=C(C(C=C5OC)=O)C4=C5C=1C(OC)=CC(=O)C2=C(O)C(OC)=C3CC(C)OC(=O)OC1=CC=C(O)C=C1 LSUTUUOITDQYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950005155 carbetimer Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N carboxyamidotriazole Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=NN1CC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- 229950010667 cedefingol Drugs 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 description 1
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 description 1
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 description 1
- HZCWPKGYTCJSEB-UHFFFAOYSA-N chembl118841 Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC2=C([N+]([O-])=O)C=CC3=C2C1=NN3CCCN(C)C HZCWPKGYTCJSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQGMIPUYCWIEAW-OVCLIPMQSA-N chembl1834105 Chemical compound O/N=C/C1=C(SC)C(OC)=CC(C=2N=CC=CC=2)=N1 NQGMIPUYCWIEAW-OVCLIPMQSA-N 0.000 description 1
- OWSKEUBOCMEJMI-KPXOXKRLSA-N chembl2105946 Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)CC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(O)=O OWSKEUBOCMEJMI-KPXOXKRLSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 1
- ZWVZORIKUNOTCS-OAQYLSRUSA-N chembl401930 Chemical compound C1([C@H](O)CNC2=C(C(NC=C2)=O)C=2NC=3C=C(C=C(C=3N=2)C)N2CCOCC2)=CC=CC(Cl)=C1 ZWVZORIKUNOTCS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- DCKFXSZUWVWFEU-JECTWPLRSA-N chembl499423 Chemical compound O1[C@@H](CC)CCCC[C@]11NC(N23)=N[C@]4(O[C@H](C)CCC4)[C@@H](C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N(CCCN)C[C@@H](O)CCN)[C@@]3(O)CC[C@H]2C1 DCKFXSZUWVWFEU-JECTWPLRSA-N 0.000 description 1
- 150000004035 chlorins Chemical class 0.000 description 1
- 229960004407 chorionic gonadotrophin Drugs 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N cicaprost Chemical compound C1\C(=C/COCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](C#C[C@@H](O)[C@@H](C)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N 0.000 description 1
- 229950000634 cicaprost Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- JKNIRLKHOOMGOJ-UHFFFAOYSA-N cladochrome D Natural products COC1=C(CC(C)OC(=O)Oc2ccc(O)cc2)c3c4C(=C(OC)C(=O)c5c(O)cc(OC)c(c45)c6c(OC)cc(O)c(C1=O)c36)CC(C)OC(=O)c7ccc(O)cc7 JKNIRLKHOOMGOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRJYZPCBWDVSGO-UHFFFAOYSA-N cladochrome E Natural products COC1=CC(O)=C(C(C(OC)=C(CC(C)OC(=O)OC=2C=CC(O)=CC=2)C2=3)=O)C2=C1C1=C(OC)C=C(O)C(C(C=2OC)=O)=C1C=3C=2CC(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 SRJYZPCBWDVSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical class C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004814 combretastatins Chemical class 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- GLESHRYLRAOJPS-DHCFDGJBSA-N conagenin Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)C(=O)N[C@@](C)(CO)C(O)=O GLESHRYLRAOJPS-DHCFDGJBSA-N 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- SBRXTSOCZITGQG-UHFFFAOYSA-N crisnatol Chemical compound C1=CC=C2C(CNC(CO)(CO)C)=CC3=C(C=CC=C4)C4=CC=C3C2=C1 SBRXTSOCZITGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007258 crisnatol Drugs 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical class C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- PESYEWKSBIWTAK-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene;titanium(2+) Chemical compound [Ti+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 PESYEWKSBIWTAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 108010041566 cypemycin Proteins 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- YCWXIQRLONXJLF-PFFGJIDWSA-N d06307 Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC.C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC YCWXIQRLONXJLF-PFFGJIDWSA-N 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 description 1
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- VPOCYEOOFRNHNL-RQDPQJJXSA-J dexormaplatin Chemical compound Cl[Pt](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N VPOCYEOOFRNHNL-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 1
- 229950001640 dexormaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N dexverapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCC[C@@](C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950005878 dexverapamil Drugs 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N didemnin B Natural products CC1OC(=O)C(CC=2C=CC(OC)=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)C(=O)C(C(C)C)OC(=O)CC(O)C(C(C)CC)NC(=O)C1NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C1CCCN1C(=O)C(C)O KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061297 didemnins Proteins 0.000 description 1
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- SVJSWELRJWVPQD-KJWOGLQMSA-L disodium;(2s)-2-[[4-[2-[(6r)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C([C@@H]1CC=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)CC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 SVJSWELRJWVPQD-KJWOGLQMSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229960005510 duocarmycin SA Drugs 0.000 description 1
- 229950005678 ecomustine Drugs 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N elsamitrucin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)[C@@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@](O)(C)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N 0.000 description 1
- 229950002339 elsamitrucin Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010625 enloplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229950004926 epipropidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- 229960001766 estramustine phosphate sodium Drugs 0.000 description 1
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 description 1
- XPGDODOEEWLHOI-GSDHBNRESA-N ethyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-fluorophenyl)propanoyl]amino]-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OCC)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 XPGDODOEEWLHOI-GSDHBNRESA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 229950004217 forfenimex Drugs 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- UXTSQCOOUJTIAC-UHFFFAOYSA-N fosquidone Chemical compound C=1N2CC3=CC=CC=C3C(C)C2=C(C(C2=CC=C3)=O)C=1C(=O)C2=C3OP(O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 UXTSQCOOUJTIAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005611 fosquidone Drugs 0.000 description 1
- 229950010404 fostriecin Drugs 0.000 description 1
- 229940118764 francisella tularensis Drugs 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 1
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 description 1
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000002406 gelatinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 102000006602 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 1
- 208000013653 hyalitis Diseases 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- SOCGJDYHNGLZEC-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methyl-n-[4-[(7-methyl-3h-imidazo[4,5-f]quinolin-9-yl)amino]phenyl]acetamide;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(N(C(C)=O)C)=CC=C1NC1=CC(C)=NC2=CC=C(NC=N3)C3=C12 SOCGJDYHNGLZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- BTXNYTINYBABQR-UHFFFAOYSA-N hypericin Chemical compound C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(C)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 BTXNYTINYBABQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005608 hypericin Drugs 0.000 description 1
- PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N hypericin Natural products Cc1cc(O)c2c3C(=O)C(=Cc4c(O)c5c(O)cc(O)c6c7C(=O)C(=Cc8c(C)c1c2c(c78)c(c34)c56)O)O PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001176 idarubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950002248 idoxifene Drugs 0.000 description 1
- NITYDPDXAAFEIT-DYVFJYSZSA-N ilomastat Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)CC(=O)NO)=CNC2=C1 NITYDPDXAAFEIT-DYVFJYSZSA-N 0.000 description 1
- 229960003696 ilomastat Drugs 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 102000028416 insulin-like growth factor binding Human genes 0.000 description 1
- 108091022911 insulin-like growth factor binding Proteins 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950010897 iproplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950005254 irofulven Drugs 0.000 description 1
- NICJCIQSJJKZAH-AWEZNQCLSA-N irofulven Chemical compound O=C([C@@]1(O)C)C2=CC(C)=C(CO)C2=C(C)C21CC2 NICJCIQSJJKZAH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950000855 iroplact Drugs 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010091711 kahalalide F Proteins 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N kojic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1C=CC(=O)C(O)=C1 WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 1
- 229960001739 lanreotide acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 description 1
- 229960002618 lenograstim Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-SDCRJXSCSA-N leurosidine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-SDCRJXSCSA-N 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 229950007056 liarozole Drugs 0.000 description 1
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 108010020270 lissoclinamide 7 Proteins 0.000 description 1
- RBBBWKUBQVARPL-SWQMWMPHSA-N lissoclinamide 7 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2C2=N[C@@H]([C@H](O2)C)C(=O)N[C@@H](C=2SC[C@H](N=2)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C=2SC[C@H](N=2)C(=O)N1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 RBBBWKUBQVARPL-SWQMWMPHSA-N 0.000 description 1
- RBBBWKUBQVARPL-UHFFFAOYSA-N lissoclinamide 7 Natural products N1C(=O)C(N=2)CSC=2C(CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C(N=2)CSC=2C(C(C)C)NC(=O)C(C(O2)C)N=C2C2CCCN2C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 RBBBWKUBQVARPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229950000909 lometrexol Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005634 loxoribine Drugs 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 208000017830 lymphoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- BLOFGONIVNXZME-YDMGZANHSA-N mannostatin A Chemical compound CS[C@@H]1[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O BLOFGONIVNXZME-YDMGZANHSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002868 mechlorethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 201000008203 medulloepithelioma Diseases 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960003846 melengestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108700025096 meterelin Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- BKBBTCORRZMASO-ZOWNYOTGSA-M methotrexate monosodium Chemical compound [Na+].C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C([O-])=O)C=C1 BKBBTCORRZMASO-ZOWNYOTGSA-M 0.000 description 1
- 229960003058 methotrexate sodium Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- VQJHOPSWBGJHQS-UHFFFAOYSA-N metoprine, methodichlorophen Chemical compound CC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VQJHOPSWBGJHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- DRCJGCOYHLTVNR-ZUIZSQJWSA-N mitindomide Chemical compound C1=C[C@@H]2[C@@H]3[C@H]4C(=O)NC(=O)[C@H]4[C@@H]3[C@H]1[C@@H]1C(=O)NC(=O)[C@H]21 DRCJGCOYHLTVNR-ZUIZSQJWSA-N 0.000 description 1
- 229950001314 mitindomide Drugs 0.000 description 1
- 229950002137 mitocarcin Drugs 0.000 description 1
- 229950000911 mitogillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229950001745 mitonafide Drugs 0.000 description 1
- 229950005715 mitosper Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004169 mitoxantrone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950008012 mofarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960003063 molgramostim Drugs 0.000 description 1
- 108010032806 molgramostim Proteins 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- 229940076266 morganella morganii Drugs 0.000 description 1
- 230000001002 morphogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 206010051747 multiple endocrine neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 208000017869 myelodysplastic/myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-PMACEKPBSA-N n-[(2s,3s)-1,3-dihydroxyoctadecan-2-yl]acetamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- NKFHKYQGZDAKMX-PPRKPIOESA-N n-[(e)-1-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]ethylideneamino]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 NKFHKYQGZDAKMX-PPRKPIOESA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARKYUICTMUZVEW-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-[[4-[bis(2-chloroethyl)amino]benzoyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCCC(N)=N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N(CCCl)CCCl)C=2)C)=CN1C ARKYUICTMUZVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- JZGDNMXSOCDEFQ-UHFFFAOYSA-N napavin Chemical compound C1C(CC)(O)CC(C2)CN1CCC(C1=CC=CC=C1N1)=C1C2(C(=O)OC)C(C(=C1)OC)=CC2=C1N(C)C1C2(C23)CCN3CC=CC2(CC)C(O)C1(O)C(=O)NCCNC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1[N+]([O-])=O JZGDNMXSOCDEFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010032539 nartograstim Proteins 0.000 description 1
- 229950010676 nartograstim Drugs 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 description 1
- 229950010159 nemorubicin Drugs 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125745 nitric oxide modulator Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 208000008511 optic nerve glioma Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 208000021284 ovarian germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 1
- 229950000370 oxisuran Drugs 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- VYOQBYCIIJYKJA-VORKOXQSSA-N palau'amine Chemical compound N([C@@]12[C@@H](Cl)[C@@H]([C@@H]3[C@@H]2[C@]24N=C(N)N[C@H]2N2C=CC=C2C(=O)N4C3)CN)C(N)=N[C@H]1O VYOQBYCIIJYKJA-VORKOXQSSA-N 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 208000029211 papillomatosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229950006960 peliomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229940043138 pentosan polysulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001217 perflubron Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- LCADVYTXPLBAGB-GNCBHIOISA-N phenalamide A1 Natural products CC(CO)NC(=O)C(=CC=CC=C/C=C/C(=C/C(C)C(O)C(=CC(C)CCc1ccccc1)C)/C)C LCADVYTXPLBAGB-GNCBHIOISA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical group 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N pirazofurin Chemical compound OC1=C(C(=O)N)NN=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 239000003600 podophyllotoxin derivative Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003137 popliteal artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001586 procarbazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UQOQENZZLBSFKO-POPPZSFYSA-N prostaglandin J2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)C=CC1=O UQOQENZZLBSFKO-POPPZSFYSA-N 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003806 protein tyrosine phosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N pseudohypericin Natural products C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(O)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000784 purine nucleoside phosphorylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diol Chemical compound OC1=CC=CN=C1O GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005299 pyridinones Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N ramosetron Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(=O)[C@H]1CC(NC=N2)=C2CC1 NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229950001588 ramosetron Drugs 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000020874 response to hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 229940100552 retinamide Drugs 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 229960004356 riboprine Drugs 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229950003733 romurtide Drugs 0.000 description 1
- 108700033545 romurtide Proteins 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940007046 shigella dysenteriae Drugs 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940006198 sodium phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.OCCN(CCO)CCO DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 229950009641 sparsomycin Drugs 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N sparsomycin Chemical compound CSC[S@](=O)C[C@H](CO)NC(=O)\C=C\C1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-CLQLPEFOSA-N 0.000 description 1
- XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N sparsomycin Natural products CSCS(=O)CC(CO)NC(=O)C=CC1=C(C)NC(=O)NC1=O XKLZIVIOZDNKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- YBZRLMLGUBIIDN-NZSGCTDASA-N spicamycin Chemical compound O1[C@@H](C(O)CO)[C@H](NC(=O)CNC(=O)CCCCCCCCCCCCC(C)C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1NC1=NC=NC2=C1N=CN2 YBZRLMLGUBIIDN-NZSGCTDASA-N 0.000 description 1
- YBZRLMLGUBIIDN-UHFFFAOYSA-N spicamycin Natural products O1C(C(O)CO)C(NC(=O)CNC(=O)CCCCCCCCCCCCC(C)C)C(O)C(O)C1NC1=NC=NC2=C1NC=N2 YBZRLMLGUBIIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 229950004330 spiroplatin Drugs 0.000 description 1
- 108010032486 splenopentin Proteins 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAOCRCFHEPRQOY-JKTUOYIXSA-N spongistatin-1 Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H](C[C@@]2(C[C@@H](O)C[C@@H](C2)\C=C/CCC[C@@H]2[C@H](C)[C@@H](O)C[C@](O2)(O)[C@H]2O)O1)OC)C(=O)[C@@H](C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)C(=C)C[C@H](O1)C[C@](C)(O)C[C@@]1(O1)C[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]1CC(=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CC(=C)C(C)[C@H](O)\C=C\C(Cl)=C)O[C@@H]2[C@@H]1C HAOCRCFHEPRQOY-JKTUOYIXSA-N 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940037649 staphylococcus haemolyticus Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000024642 stem cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229950007841 sulofenur Drugs 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 108700003774 talisomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950002687 talisomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010021891 tallimustine Proteins 0.000 description 1
- 229950005667 tallimustine Drugs 0.000 description 1
- 229950010168 tauromustine Drugs 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 1
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 description 1
- PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N tellurium atom Chemical compound [Te] PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- RNVNXVVEDMSRJE-UHFFFAOYSA-N teloxantrone hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OCCNCCN1NC2=C3C(=O)C=CC(=O)C3=C(O)C3=C2C1=CC=C3NCCNC RNVNXVVEDMSRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- WXZSUBHBYQYTNM-WMDJANBXSA-N tetrazomine Chemical compound C=1([C@@H]2CO[C@@H]3[C@H]4C[C@@H](CO)[C@H](N4C)[C@@H](N23)CC=1C=C1)C(OC)=C1NC(=O)C1NCCC[C@H]1O WXZSUBHBYQYTNM-WMDJANBXSA-N 0.000 description 1
- ZCTJIMXXSXQXRI-KYJUHHDHSA-N thalicarpine Chemical compound CN1CCC2=CC(OC)=C(OC)C3=C2[C@@H]1CC1=C3C=C(OC)C(OC2=C(C[C@H]3C4=CC(OC)=C(OC)C=C4CCN3C)C=C(C(=C2)OC)OC)=C1 ZCTJIMXXSXQXRI-KYJUHHDHSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 1
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 1
- 108010013515 thymopoietin receptor Proteins 0.000 description 1
- 229950010183 thymotrinan Drugs 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 238000001269 time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 229960002190 topotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- ONYVJPZNVCOAFF-UHFFFAOYSA-N topsentin Natural products Oc1ccc2cc([nH]c2c1)C(=O)c3ncc([nH]3)c4c[nH]c5ccccc45 ONYVJPZNVCOAFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 1
- ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CNC2=C1 ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N 0.000 description 1
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 1
- 239000000225 tumor suppressor protein Substances 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 230000006663 ubiquitin-proteasome pathway Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N uridine triacetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000006498 vasomotor response Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- XLQGICHHYYWYIU-UHFFFAOYSA-N veramine Natural products O1C2CC3C4CC=C5CC(O)CCC5(C)C4CC=C3C2(C)C(C)C21CCC(C)CN2 XLQGICHHYYWYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960005212 vindesine sulfate Drugs 0.000 description 1
- BCXOZISMDZTYHW-IFQBWSDRSA-N vinepidine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@H](C2)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 BCXOZISMDZTYHW-IFQBWSDRSA-N 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000239 visual pathway Anatomy 0.000 description 1
- 230000004400 visual pathway Effects 0.000 description 1
- 201000007790 vitelliform macular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000020938 vitelliform macular dystrophy 2 Diseases 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960001515 yellow fever vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940098232 yersinia enterocolitica Drugs 0.000 description 1
- 229950005561 zanoterone Drugs 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- FYQZGCBXYVWXSP-STTFAQHVSA-N zinostatin stimalamer Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1OC1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(C)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 FYQZGCBXYVWXSP-STTFAQHVSA-N 0.000 description 1
- 229950009233 zinostatin stimalamer Drugs 0.000 description 1
- AFVLVVWMAFSXCK-UHFFFAOYSA-N α-cyano-4-hydroxycinnamic acid Chemical compound OC(=O)C(C#N)=CC1=CC=C(O)C=C1 AFVLVVWMAFSXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/96—Sulfur atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы:
где Z означает фенил, замещенный 1-5 атомами галогена, выбираемыми из фтора и хлора; R4 означает С1-С4-алкил с линейной цепью или С3-С4-алкил с разветвленной цепью; или к его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, ингибирующей активность пролилгидроксилазы, на основе указанных выше соединений. Технический результат: получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения заболеваний, которые связаны с иммунным ответом организма. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 20 ил., 8 табл., 13 пр.
Description
Приоритет
Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки 61/258914 и предварительной заявки 61/258918, которые, обе, поданы 6 ноября 2009 года, и которые во всей своей полноте включены в настоящий документ посредством ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
В настоящей заявке раскрыты ингибиторы пролилгидроксилазы, которые могут стабилизировать индуцируемый гипоксией фактор-1-альфа (HIF-1α), а также индуцируемый гипоксией фактор-2-альфа (HIF-2α). Также в настоящей заявке раскрыты фармацевтические композиции, содержащие одно или более из раскрытых соединений. Кроме того, далее раскрыты способы стимуляции клеточного иммунного ответа у млекопитающих, как например, усиление фагоцитоза, например, продление жизни фагоцитов, в том числе кератиноцитов, нейтрофилов. Как таковые, раскрытые соединения позволяют реализовать способы лечения заболеваний, которые имеют отношение к иммунному ответу организма.
Сущность изобретения
Раскрытые соединения стабилизируют HIF-1α и HIF-2α, а также другие факторы, которые присутствуют в подвергаемой риску иммунной системе или которые истощены или чрезмерно обременены наличием статуса заболевания и проявлениями статуса заболевания, в том числе сепсиса. Раскрытые соединения могут быть использованы для лечения ракового заболевания и могут быть введены совместно с другими лекарственными средствами при терапии ракового заболевания. В дополнение, раскрытые соединения могут быть использованы для усиления иммунного ответа у млекопитающих, когда их вводят совместно с вакциной, например вакцинами против гриппа, вакцинами против малярии, вакцинами против желтой лихорадки, вакцинами против рака и т.п.
Краткое описание чертежей
На фигуре 1 представлен нормальный метаболический путь HIF-1α во время нормоксии.
На фигуре 2 представлено усиление нейтрофильного киллинга бактерии S.aureus (штамм Ньюмана) с помощью 50 мкМ и 200 мкМ соединения, указанного в таблице VIII, по сравнению с контролем (ДМСО), в течение 60 и 90 минут.
На фигуре 3 представлено усиление человеческой моноцитарной клеточной линии (U937) против бактерии S.aureus (штамм Ньюмана) с помощью 10 мкМ соединения, указанного в таблице VIII, по сравнению с необработанными образцами.
На фигуре 4 представлен средний процент выживаемости бактерий в случае обработанных по сравнению с необработанными U937-клеток после инфицирования с помощью S.aureus (штамм Ньюмана), спустя 1 час после предварительной обработки (черный) или спустя 2 часа (заштрихованный) после предварительной обработки с помощью 10 мкМ соединения, указанного в таблице VIII.
На фигуре 5 представлен средний процент выживаемости бактерий в случае обработанных по сравнению с необработанными U937-клеток после инфицирования двумя штаммами бактерии S.aureus, Ньюман (черный), или резистентной к метициллину S.aureus (MRSA) (заштрихованный), спустя 1 час после предварительной обработки с помощью 10 мкМ соединения, указанного в таблице VIII.
На фигуре 6 представлен средний процент выживаемости бактерий в случае обработанных по сравнению с необработанными U937-клеток после инфицирования двумя штаммами бактерии S.aureus, Ньюман (черный), или MRSA (заштрихованный) и обработки с помощью 10 мкМ соединения, указанного в таблице VIII.
На фигуре 7 представлен средний процент выживаемости бактерий в случае обработанных по сравнению с необработанными U937-клеток после инфицирования двумя штаммами бактерии S.aureus, Ньюман (заштрихованные полосы), или MRSA (черные полосы), с последующей обработкой с помощью 100 мМ мимозина (А), 10 мкМ соединения, указанного в таблице VIII (В), или 2 мг/мл ванкомицина (С), спустя 2 часа после инфицирования.
На фигуре 8 представлен средний процент выживаемости бактерий в случае обработанных по сравнению с необработанными U937-клеток после инфицирования с помощью S.aureus (Ньюман), без предварительной обработки, спустя 1 час после предварительной обработки или спустя 2 часа после предварительной обработки с помощью 10 мкМ соединения, указанного в таблице VIII.
На фигуре 9 представлен средний процент выживаемости бактерий в случае обработанных по сравнению с необработанными НаСаТ-клеток, инфицированных двумя штаммами бактерии S.aureus, Ньюман (заштрихованные полосы), или MRSA (черные полосы), и за 1 час предварительно обработанных с помощью или ДМСО (контроль), 800 мкМ мимозина, 10 мкМ соединения, указанного в таблице VIII, или 1 мкг/мл ванкомицина. Данные указаны спустя 2 часа после обработки.
На фигуре 10 представлен средний процент выживаемости бактерий в случае обработанных по сравнению с необработанными НаСаТ-клеток, инфицированных двумя штаммами S.aureus, Ньюман (заштрихованные полосы), или MRSA (черные полосы), после предварительной обработки с помощью 10 мкМ соединения, указанного в таблице VIII.
На фигуре 11 представлены позитивная регуляция (активация) экспрессии фосфоглицераткиназы (PGK) в мышиных эмбриональных фибробластах дикого типа в результате обработки с помощью соединения, указанного в таблице VIII, при дозировках, составляющих 1 мкМ (Е), 10 мкМ (F) и 50 мкМ (G), по сравнению с контролем дикого типа (Н), и отсутствие активации экспрессии PGK в HIF-1-нокаутированных клетках в результате обработки с помощью соединения, указанного в таблице VIII, при дозировках, составляющих 1 мкМ (А), 10 мкМ (В) и 50 мкМ (С), и в случае HIF-1-нокаутированного контроля (D). Оба типа клеток обрабатывали в течение 7 часов.
На фигуре 12 представлены активация экспрессии фосфоглицераткиназы (PGK) в мышиных эмбриональных фибробластах дикого типа в результате обработки с помощью соединения 1-(3-хлорбензил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-она, при дозировках, составляющих 1 мкМ (Е), 10 мкМ (F), по сравнению с контролем дикого типа (G), и отсутствие активации экспрессии PGK в HIF-1-нокаутированных клетках в результате обработки с помощью соединения, указанного в таблице VIII, при дозировках, составляющих 1 мкМ (А), 10 мкМ (В) и 50 мкМ (С), и в случае HIF-1-нокаутированного контроля (D).
На фигуре 13 представлены активация экспрессии фосфоглицераткиназы (PGK) в мышиных эмбриональных фибробластах дикого типа в результате обработки с помощью соединения, указанного в таблице VIII, при дозировках, составляющих 1 мкМ (Е), 10 мкМ (F) и 50 мкМ (G), по сравнению с контролем дикого типа (Н), и отсутствие активации экспрессии PGK в HIF-1-нокаутированных клетках в результате обработки с помощью соединения, указанного в таблице VIII, при дозировках, составляющих 1 мкМ (А), 10 мкМ (В) и 50 мкМ (С), и в случае HIF-1-нокаутированного контроля (D).
На фигуре 14 представлены активация экспрессии васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF) в мышиных эмбриональных фибробластах дикого типа в результате обработки с помощью соединения, указанного в таблице VIII, при дозировках, составляющих 1 мкМ (Е), 10 мкМ (F) и 50 мкМ (G), по сравнению с контролем (Н), и отсутствие активации экспрессии VEGF в HIF-1-нокаутированных клетках, обработанных с помощью соединения, указанного в таблице VIII, при дозировках, составляющих 1 мкМ (А), 10 мкМ (В) и 50 мкМ (С), и в случае HIF-1-нокаутированного контроля (D). Оба типа клеток обрабатывали в течение 7 часов.
На фигуре 15 представлены результаты, полученные в примере 11, где 3 группы животных обрабатывали с помощью Staphylococcus aureus, чувствительного к антибиотику штамма Ньюмана. Данные показывают значительное уменьшение по размеру повреждений кожи (раны) в случае животных группы 1 (сплошные ромбы (♦)), обработанных с помощью 10 мкМ соединения, указанного в таблице VIII, по сравнению с животными, получающими болюс ДМСО (сплошные квадраты (■)). На фигуре 15 представлены результаты в случае мышей, инфицированных штаммом Ньюмана S. aureus, с последующей обработкой с помощью 10 мкМ соединения, указанного в таблице VIII, или с помощью ДМСО (контроль), спустя 2 часа после инфицирования. Данные показывают статистически значительное уменьшение размера повреждений кожи (раны) в случае животных, обработанных с помощью соединения, указанного в таблице VIII (сплошные ромбы (♦)), или с помощью ДМСО (сплошные квадраты (■)).
На фигуре 16 также представлены результаты, полученные в примере 11, показывающие уменьшение по размеру повреждений кожи (раны) в случае животных группы 1 (сплошные ромбы (♦)), обработанных с помощью 10 мкМ соединения, указанного в таблице VIII, по сравнению с животными, которые не подвергнуты обработке (сплошные треугольники (▲)). На фигуре 16 представлены результаты в случае мышей, инфицированных штаммом Ньюмана S. aureus, с последующей обработкой с помощью 10 мкМ соединения, указанного в таблице VIII, или без обработки, спустя 2 часа после инфицирования. Данные показывают уменьшение размера повреждений кожи (раны) в случае животных, обработанных с помощью соединения, указанного в таблице VIII (сплошные ромбы (♦)), или не подвергнутых обработке (сплошные треугольники (▲)).
Фигура 17 представляет собой диаграмму-гистограмму, которая отображает результаты, полученные в примере 12, где 3 группы животных обрабатывали с помощью Staphylococcus aureus, чувствительного к антибиотику штамма Ньюмана [ATCC #25904]. Данные показывают результаты в случае необработанной группы, представленные под обозначением (А), результаты в случае группы, обработанной с помощью ДМСО, представленные под обозначением (В), и результаты в случае группы, обработанной с помощью 10 мкМ соединения, указанного в таблице VIII, представленные под обозначением (С).
На фигуре 18 также представлены результаты, полученные в примере 12, где указано число колониеобразующих единиц в почке в случае различных групп: необработанная группа, под обозначением (А); группа, обработанная с помощью ДМСО, под обозначением (В); и группа, обработанная с помощью 10 мкМ соединения, указанного в таблице VIII, под обозначением (С).
На фигуре 19 представлены результаты, полученные в примере 13, где 2 группы животных обрабатывали с помощью Streptococcus pyogenes NZ131 [штамм М49]. Данные показывают уменьшение по размеру повреждений кожи (раны) в случае животных группы 1 (сплошные треугольники (▲)), обработанной с помощью 0,5 мг/кг соединения, указанного в таблице VIII, по сравнению с животными, обработанными с помощью наполнителя в качестве контроля (циклодекстран) (сплошные квадраты (■)).
Фигура 20 представляет собой диаграмму-гистограмму, которая также отображает результаты, полученные в примере 12, где число колониеобразующих единиц в случае наблюдаемых повреждений кожи у животных, обработанных с помощью наполнителя в качестве контроля (циклодекстран), представлено под обозначением (А), и результаты в случае группы, обработанной с помощью 0,5 мг/кг соединения, указанного в таблице VIII, представлены под обозначением (В).
Подробное описание настоящего изобретения
В настоящем описании и последующих пунктах формулы изобретения должны быть сделаны ссылки на некоторое количество терминов, которые по определению должны иметь следующие значения.
Повсюду в настоящем описании, за исключением иных требований контекста, должно быть понятно, что слово «включать», или вариации, такие как «включают» или «включенный», означает включение установленного целого или стадии, или группы целых или стадий, но не исключение любого другого целого или стадии, или группы целых или стадий.
Следует заметить, что, как используется в настоящем описании и прилагаемых пунктах формулы изобретения, формы единственного числа включают множественные ссылки, если в контексте явно не указано иного. Так, например, ссылка на «носитель» включает смеси двух или более таких носителей и т.п.
Термин «необязательный» или «необязательно» означает, что описанный потом случай или событие может происходить или не происходить и что настоящее описание включает отдельные примеры, где этот случай или событие происходит, и отдельные примеры, где это не происходит.
Под термином «фармацевтически приемлемый» понимают материал, который не является биологически или иным образом нежелательным, т.е. данный материал можно вводить индивидууму вместе с подходящим активным соединением, не вызывая клинически неприемлемых биологических эффектов или взаимодействия вредным образом с любым из других компонентов фармацевтической композиции, в которой он содержится. В данном контексте, диапазоны могут быть выражены как от «примерно» одного конкретного значения и/или до «примерно» другого конкретного значения. Когда такой диапазон точно выражен, другой аспект включает от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Подобным образом, когда значения выражены в виде приближений посредством использования антецедента «примерно», должно быть понятно, что конкретное значение образует другой аспект. Далее, должно быть понятно, что конечные точки каждого из диапазонов являются значимыми как по отношению к другой конечной точке, так и независимо от другой конечной точки.
Массовый процент компонента, за исключением совсем иначе конкретно установленного, базируется на общей массе готовой лекарственной формы или композиции, в которую компонент включен.
Под термином «эффективное количество», как используется в данном контексте, подразумевают «количество одного или более из раскрытых ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы, эффективное при дозировках и в течение периодов времени, необходимых для достижения желательного или терапевтического результата». Эффективное количество можно варьировать в соответствии с факторами, известными в данной области, такими как статус заболевания, возраст, пол и масса тела человека или животного, подвергаемого лечению. Несмотря на то что конкретные схемы приема могут быть описаны в примерах согласно данному контексту, квалифицированному специалисту в данной области должно быть понятно, что схема приема может быть изменена для достижения оптимального терапевтического ответа. Например, несколько разделенных доз может быть введено в течение суток или дозу можно пропорционально снижать, как требуется при крайней необходимости из-за терапевтической ситуации. В дополнение, композиции согласно настоящему изобретению можно вводить так часто, как необходимо для достижения терапевтического количества.
Термин «примесь» или «смесь», обычно используемый в данном контексте, означает физическую комбинацию двух или более различных компонентов.
Термин «эксципиент», используемый в данном контексте, включает любое другое соединение, которое может содержаться в или может быть комбинировано с одним или более из раскрытых ингибиторов, которое не является терапевтически или биологически активным соединением. Как таковой, эксципиент должен быть фармацевтически или биологически приемлемым или подходящим (например, эксципиент обычно должен быть нетоксичным для субъекта). Термин «эксципиент» включает такое отдельное соединение, и также подразумевают, что он включает множество эксципиентов.
Как используется в данном контексте, под термином «субъект» подразумевают индивидуум. Так, термин «субъект» может включать одомашненных животных (например, кошки, собаки и т.д.), поголовье скота (например, крупный рогатый скот, лошади, свиньи, овцы, козы и т.д.), лабораторных животных (например, мышь, кролик, крыса, морская свинка и т.д.) и птиц. Термин «субъект» также может включать млекопитающих, таких как примат или человек.
Под термином «предупреждать», или другими формами этого слова, такими как «предупреждающий» или «предупреждение», подразумевают прекращение конкретного события или признака, стабилизацию или задержку развития или прогрессирования конкретного события или признака или минимизацию изменений, которые происходят при конкретном событии или признаке. Предупреждение не требует сравнения с контролем, так как оно обычно более полное, чем, например, уменьшение. Как используется в данном контексте, что-либо может быть уменьшено, но не предупреждено, однако, что-либо, которое уменьшено, также может быть предупреждено. Также, что-либо может быть предупреждено, но не уменьшено, однако, что-либо, которое предупреждено, однако, также может быть уменьшено. Понятно, что там, где используют слово уменьшение или предупреждение, за исключением конкретно указанного другим образом, использование другого слова также точно раскрыто.
Под термином «уменьшать», или другими формами этого слова, такими как «уменьшающий» или «уменьшение», подразумевают уменьшение события или признака (например, васкулярное просачивание). Понятно, что этот термин является типичным относительно некоторой стандартной или предполагаемой величины, другими словами, он является относительным, однако, он не всегда неизбежно должен иметь отношение к стандартной или относительной величине.
Под термином «лечить», или другими формами этого слова, как например «подвергаемый лечению» или «лечение», используемым в данном контексте, подразумевают, что введение соединения согласно настоящему изобретению ослабляет болезнь или нарушение у хозяина и/или уменьшает, ингибирует или ликвидирует конкретный признак или событие, ассоциированный(ое) с нарушением (например, инфекция, вызываемая микроорганизмом). Так, термин «лечение» включает предупреждение появления у хозяина нарушения, особенно, когда хозяин предрасположен к «приобретению» заболевания, однако, еще не диагностирован в отношении заболевания; ингибирование нарушения; и/или смягчение или реверсирование нарушения. До тех пор, пока способы согласно настоящему изобретению направлены на предупреждение нарушений, понятно, что термин «предупреждать» не требует, чтобы полностью препятствовать статусу заболевания. Скорее, как используется в данном контексте, термин «предупреждение» относится к способности квалифицированного специалиста в данной области идентифицировать популяцию, которая восприимчива к нарушениям, так чтобы введение соединений согласно настоящему изобретению можно было осуществлять до начала заболевания.
Согласно данному контексту, диапазоны могут быть выражены как от «примерно» одного конкретного значения и/или до «примерно» другого конкретного значения. Когда такой диапазон выражен, другой аспект включает от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Подобным образом, когда значения выражены в виде приближений посредством использования антецедента «примерно», должно быть понятно, что конкретное значение образует другой аспект. Далее, должно быть понятно, что конечные точки каждого из диапазонов являются значимыми как по отношению к другой конечной точке, так и независимо от другой конечной точки. Также понятно, что имеется некоторое количество значений, раскрытых в данном контексте, и что каждое значение также в данном контексте раскрыто как «примерное» этому конкретному значению в дополнение к самому значению. Например, если раскрыто значение «10», тогда «примерно 10» также раскрыто. Также понятно, что, когда значение раскрыто, тогда «меньше, чем или равное» значению, «больше, чем или равное значению» и возможные диапазоны между значениями также раскрыты, как соответственно понимаемые специалистом в данной области. Например, если раскрыто значение «10», тогда «меньше, чем или равное 10», так же как «больше, чем или равное 10» также раскрыто. Также понятно, что везде данные применимости обеспечены числом различных форматов и что эти данные имеют конечные точки, и исходные точки, и диапазоны для любой комбинации точек данных. Например, если раскрыты конкретная точка данных «10» и конкретная точка данных «15», понятно, что больше, чем или равное, меньше, чем или равное, и равное 10 и 15 рассматриваются раскрытыми, так же как между 10 и 15. Также понятно, что каждая единица между двумя конкретными единицами также является раскрытой. Например, если раскрыты 10 и 15, тогда 11, 12, 13 и 14 также являются раскрытыми.
Под термином «антимикробный» понимают способность лечить или контролировать (например, уменьшать, предупреждать, ингибировать, ухудшать или ликвидировать) рост микроорганизма или выживание при какой-либо концентрации. Подобным образом, термины «антибактериальный», «антивирусный» и «противогрибковый», соответственно, означают способность лечить или контролировать (например, уменьшать, предупреждать, ингибировать, ухудшать или ликвидировать) бактериальный, вирусный и грибковый рост или выживание при какой-либо концентрации.
Термин «анион» означает тип иона и входит в значение термина «ион». «Анион» представляет собой любую молекулу, часть молекулы (например, цвиттер-ион), кластер молекул, молекулярный комплекс, остаток или атом, который имеет «чистый» отрицательный заряд или который может быть создан включающим «чистый» отрицательный заряд. Термин «анион-предшественник», используемый согласно данному контексту, особенно относится к молекуле, которая может быть превращена в анион за счет химической реакции (например, депротонирование).
Термин «катион» означает тип иона и входит в значение термина «ион». «Катион» представляет собой любую молекулу, часть молекулы (например, цвиттер-ион), кластер молекул, молекулярный комплекс, остаток или атом, который имеет «чистый» положительный заряд или который может быть создан включающим «чистый» положительный заряд. Термин «катион-предшественник», используемый согласно данному контексту, особенно относится к молекуле, которая может быть превращена в катион за счет химической реакции (например, протонирование или алкилирование).
Термин «химиотерапевтический агент», используемый в данном контексте, включает любое другое фармацевтически активное соединение, которое может быть использовано в сочетании с раскрытыми ингибиторами HIF-1α-пролилгидроксилазы, например, цитотоксические лекарственные средства, как например 6-гидроксиметилацилфульвен, циклофосфамид, дикарбазин, кармустин, доксорубицин и метотрексат. Другие химиотерапевтические агенты также включают противовоспалительные лекарственные средства, то есть нестероидные противовоспалительные соединения, такие как аспирин.
Если не указано противоположного, формула с химическими связями, представленными только в виде сплошных линий, а не в виде состоящих из клиньев или пунктирных линий, предполагает каждый возможный изомер, например, каждый энантиомер, диастереомер и мезо-соединение, и смесь изомеров, как например рацемическая или масштабированная смесь.
Фактор транскрипции, индуцируемый гипоксией фактор 1 (HIF-1), представляет собой один из ключевых регуляторов гомеостаза кислорода. Он регулирует физиологические ответы на низкие уровни кислорода (гипоксия) и патофизиологию сердечного приступа, рак, инсульт и хроническое заболевание легких. HIF-1 представляет собой гетеродимерный белок, который состоит из двух субъединиц, HIF-1α и HIF-1β. Тогда как HIF-1β конститутивно экспрессируется, экспрессия HIF-1α индуцируется концентрациями кислорода ниже 6%. Гетеродимеры HIF-1 связываются c элементом ответа на гипоксию (HRE), консенсусной последовательностью 5-RCGTG-3. До сих пор идентифицированы отдельные множества HIF-1-регулируемых генов, включая гены, кодирующие белки, принимающие активное участие в ангиогенезе, метаболизме энергии, эритропоэзе, клеточной пролиферации и жизнеспособности, васкулярном ремоделировании и вазомоторном ответе. Следовательно, модуляция активации HIF в клетках является критической для предупреждения, контролирования, лечения или иным образом воздействия на большой ряд заболеваний, статусов заболеваний и состояний.
Индуцируемый гипоксией фактор транскрипции 1-альфа (HIF-1α) играет центральную роль в клеточной адаптации к пониженной кислородной доступности. При гипоксическом стрессе, активированный HIF-1α стремится к гомеостазу кислорода путем не только поддерживания продуцирования внутриклеточной энергии через индукцию ангиогенеза и гликолиза, но и также ограничения расхода энергии посредством ингибирования клеточной пролиферации и репарации ДНК. Обычно, HIF-1α активирует свои гены-мишени, в том числе, ЕРО, VEGF и PGK1, через связывание с ответственным за гипоксию элементом в гене-промоторе (Wang G.L. и др., J. Biol. Chem. (1993); 268, 21513-21518).
HIF-1α при нормальных состояниях здоровья, где клетки имеют достаточное снабжение кислородом, легко превращается в деградированную форму за счет одного из некоторых ферментов, 4-пролилгидроксилазы, в том числе EGLN1 (в данном контексте упоминается как HIFPH2). Как установлено выше, когда клетки подвергаются гипоксии, эта ферментативная трансформация является медленной или всецело прекращается и HIF-1α начинает накапливаться в клетке. Когда происходит это накопление HIF-1α, этот белок комбинируется с HIF-1β с образованием активного комплекса фактора транскрипции HIF-1. Этот фактор транскрипции затем активирует некоторые биологические пути, которые присутствуют, в качестве ответа на гипоксию и способа облегчения состояния организма от гипоксии. Эти ответы включают, в том числе, ангиогенный, эритропоэтический (ЕРО), глюкозный метаболизм PGK, изменение матрикса и усиленную способность фагоцитов отвечать на патогены.
На фигуре 1 кратко представлен метаболизм HIF-1α во время нормальных состояний здоровья. HIF-1α-Субъединицы являются нестабильными при нормоксических состояниях; клетки непрерывно синтезируют, и разрушают эти белки. Короткий период полураспада HIF-1α ведет к побочному продукту семейства O2- и железо-зависимых пролилгидроксилаз (РН1-3), чье воздействие нацеливает HIFα-субъединицы на разрушение по убиквитин-протеасомному пути через процесс, зависимый от взаимодействия с белком-супрессором опухоли Hippel-Lindau (vHL). На фигуре 1, PHD′s означает пролилгидроксилазы, которые в присутствии аспарагинил-гидроксилазы воздействуют на гидроксилатпролины 402 и 564, так же как аспарагины 804. С этого момента, так как гидроксилированный HIF-1α также предохранен от ассоциации с р300-СРВ вследствие других факторов, убиквитинлигаза начинает метаболизировать гидроксилированный HIF-1α по vHL-пути.
В случае пациентов, где имеется необходимость в стимуляции этого ответа, например, в случае пациентов, нуждающихся в повышенном тканевом кислороде за счет периферического васкулярного заболевания (PVD), ингибирование HIF1-ферментов, например, Egl nine гомолог 1 (HIFPH2), стимулирует собственный для организма ангиогенный ответ без последствий дефицита кислорода. В дополнение, при ишемических заболеваниях, в том числе, CAD и анемии, стимуляция ангиогенной, эритропоэтической и метаболической адаптации может обеспечивать терапевтические благоприятные воздействия. Позитивная регуляция HIF-1α также позволяет реализовать способ усиления иммунитета, например, путем повышения фагоцитирующей способности.
Следовательно, существует давно испытываемая необходимость в способах контролирования активности HIF-1α, что может быть эффективно достигнуто за счет соединений, которые ингибируют ферменты, 4-пролилгидроксилазу, разрушающие HIF-1α. Это ингибирование ферментов, 4-пролилгидроксилазы, в том числе HIFPH2 (также упоминаемый в данном контексте как EGLN1 или PHD2), и HIFPH3 (также упоминаемый в данном контексте как EGLN3 от PHD-3), в связи с этим, позволяет реализовать способ повышения концентрации HIF-1α в клетках и, таким образом, осуществлять обеспечение способами в отношении лечения множества заболеваний или статусов заболеваний.
Согласно настоящей заявке, раскрыты способы лечения одного или более заболеваний, состояний, синдромов и т.п., которые влияют на уровень индуцируемых гипоксией факторов транскрипции. Регуляция этих факторов, как во время гипоксии, так и во время нормоксии, может позволить реализовать способы ребалансирования или регуляции одного или более биологических путей, ассоциированных с анормальными состояниями, в том числе, инвазией организма патогенами, в том числе бактериями, грибами, вирусами и паразитами, анормальной клеточной регуляцией, например рак, ишемия, и побочными эффектами, провоцируемыми вакцинацией.
Нацеливание HIF1-стабилизации в клетках
HIF-1α нацеливается на деструкцию через пролилгидроксилирование, кислородзависимую модификацию, которую распознают посредством комплекса Е3-убиквитинлигаза, содержащего супрессор опухоли Hippel-Lindau (VHL). Три пролилгидроксилазы, упоминаемые ранее в литературе как EGLN1, EGLN2 и EGLN3 (также известные как идентифицированные у млекопитающих), среди которых EGLN1 (также известная, как HIFPH2 или PHD2) и EGLN3 (также известная как HIFPH3 или PHD3) являются индуцируемыми гипоксией при их уровнях мРНК зависимым от HIF-1α образом. Уровни HIF-1α контролируются у людей этими пролил-4-гидроксилазами за счет гидроксилирования HIF-1α-пролиновых остатков Pro-402 и Pro-564 (Ivan М. и др., (2001) «HIFα targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: implications for O2 sensung», Science, 292, 464-468; Jaakkola P. и др., (2001) «Targeting of HIF-1α to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation», Science, 292, 468-472; и Masson N. и др., (2001) «Independent function of two destruction domains in hypoxia-inducible factor-α chains activated by prolyl hydroxylation», EMBO J., 20, 5197-5206). При состояниях гипоксии активность EGLN1 и EGLN3 подавлена.
Стимулируемым за счет повышения клеточной концентрации HIF-1α является продуцирование фосфоглицераткиназы (PGK) и васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF). Показано, что стимуляция VEGF индуцирует образование функциональных неососудов в мышиной роговице и усиленный кровоток в случае модели коронарного артериального заболевания при использовании собаки в качестве модели. Ингибиторы HIF-1α-пролилгидроксилазы согласно настоящему изобретению обеспечивают усиление экспрессии многочисленных, индуцируемых гипоксией генов, включая VEGF, GAPDH и эритропоэтин (ЕРО). Дополнительно, ингибиторы HIF-1α-пролилгидроксилазы согласно настоящему изобретению обеспечивают усиление аккумуляции HIF-1α в цитоплазме и ядре. Трансгенные мыши, экспрессирующие конститутивно активный HIF-1α в коже, обладают повышенной кожной васкуляризацией и имеют 13-кратное увеличение уровней VEGF.
Раны
Хронические, неизлечимые раны являются главной причиной пролонгированной болезненности у популяции старых людей. Это, в особенности, случай прикованных к постели или больных диабетом пациентов, у которых развиваются тяжелые, неизлечимые язвы кожи. В множестве из этих случаев замедление в отношении заживления является результатом неадекватного кровоснабжения или в результате непрерывного сжатия или васкулярной закупорки. Плохая капиллярная циркуляция вследствие незначительного артериального атеросклероза или веностаза способствует недостаточности восстановления поврежденной ткани. Такие ткани часто инфицированы микроорганизмами, которые неоспоримо пролиферируют за счет наследственных защитных систем организма, которые требуют хорошо васкуляризованной ткани для эффективного удаления патогенных организмов. В результате, наибольшее терапевтическое вмешательство сосредоточивается на восстановлении кровотока в ишемических тканях, давая, таким образом, питательным элементам и иммунологическим факторам доступ к участку раны.
Настоящее изобретение относится к способам лечения ран и промотируемому заживлению раны у субъекта, включающим введение нуждающемуся в лечении субъекту эффективного количества одного или более из раскрытых соединений.
Настоящее изобретение относится к применению одного или более из раскрытых соединений для использования при получении лекарственного средства в целях лечения ран и промотируемого заживления раны.
Антимикробный агент
Ответственный за гипоксию фактор транскрипции HIF-1α является существенным для регуляции воспаления in vivo. Как таковое, было раскрыто (Peyssonnaux C. и др., «HIF-1α expression regulates the bactericidal capacity of phagocytes», J. Clinical Investigation, 115(7), cc. 1808-1815 (2005)), что бактериальная инфекция индуцирует экспрессию HIF-1α в миелоидных клетках даже при нормоксических состояниях и что HIF-1α регулирует генерацию критических молекулярных эффекторов иммунной защиты, включая протеазы гранул, антимикробные пептиды, оксид азота и TNF-α. Бактериальная инфекция индуцирует субпопуляцию генов-мишеней HIF-1α, особенно относящихся к микробному киллингу, демонстрируя, таким образом, что HIF-1α выполняет существенную функцию в наследственном иммунитете, отличную от гипоксического ответа. Следовательно, функция HIF-1α является критической для бактериальной активности миелоидной клетки и способности хозяина ограничивать системное распространение инфекции от начального тканевого очага. Повышенная активность HIF-1α-пути вследствие vHL-делеции способствует продуцированию миелоидной клеткой защитных факторов, и улучшает бактерицидную способность. Раскрытые соединения индуцируют HIF-1α-активность и также могут увеличивать бактериальный киллинг и продуцирование NO в HIF-1α-специфической форме. Эти раскрытия позволяют реализовать способы усиления наследственных иммунных ответов на микробную, например бактериальную, инфекцию.
Без ограничения теорией, раскрытые соединения могут увеличивать стабилизацию HIF-1-белка путем воздействия, прямо или непрямо, на один или более клеточных процессов, влияющих на дестабилизацию или метаболизацию клеточных компонентов, которые стабилизируют присутствие HIF-1-белка, защищают его от ингибирования, или на повышение активности белка. Альтернативно, раскрытые соединения могут увеличивать активность HIF-1-белка путем ингибирования или иным образом блокирования активности соединений, которые ингибируют активность HIF-1-белка. По существу, раскрытым в настоящем изобретении является способ улучшения лечения микробных инфекций путем введения вещества, которое повышает активность или уровень по меньшей мере одного HIF-1-белка, субъекту, страдающему от микробной инфекции, или при повышенном риске микробной инфекции.
В одном аспекте, раскрытыми согласно настоящему изобретению являются способы модуляции активности по меньшей мере одного HIF-1-белка. По существу, раскрытые согласно изобретению способы включают введение в контакт по меньшей мере одного HIF-1-белка или взаимодействующего с HIF-1 белка с одним или более из раскрытых соединений, которые модулируют активность HIF-1-белка, или осуществление контакта между белком и веществом. В одном воплощении, введение в контакт осуществляется in vitro. В другом воплощении, введение в контакт осуществляется in vivo. В дальнейшем воплощении, введение в контакт осуществляется ex vivo.
В другом аспекте, раскрытым в настоящем изобретении является способ лечения субъекта, инфицированного или с риском инфекции с помощью микробного агента, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества одного или более из раскрытых соединений. В одном воплощении, соединение повышает количество или активность HIF-1. В другом воплощении, микробным агентом является патоген. Итерации этого воплощения, относящиеся к патогенам, включают бактерии, грибы, простейшие, вирусы, дрожжи и т.п. Еще дальнейшая итерация этого аспекта относится к способу лечения субъекта, инфицированного или с риском инфекции с помощью микробного агента, включающему увеличение активности иммунных клеток субъекта в отношении киллинга микробного патогена.
Одним способом повышения стабилизации HIF-1 является ингибирование активности ферментов, 4-пролилгидроксилазы, которое начинает клеточное разрушение HIF-1α, таким образом, предотвращая HIF-1α от комбинирования с HIF-1β при образовании HIF-1. По существу, раскрытыми в настоящем изобретении являются способы усиления клеточного ответа на статусы заболевания, как например инфекция, например, наличие патогена, такого как бактерия, вирус, паразит, дрожжи, грибы и т.п., за счет повышения фагоцитоза. Также в настоящем изобретении раскрыты способы лечения ракового заболевания за счет усиления клеточного иммунного ответа, например, путем стабилизации HIF-1, таким образом, повышая способность организма к уменьшению размера опухоли. Далее, согласно настоящему изобретению раскрыты способы лечения заболеваний, где иммунный ответ может быть стимулирован путем вакцинации.
Следующую химическую иерархию использовали на всем протяжении данного контекста для описания и раскрытия объема настоящего изобретения и для детального указания и определенного притязания в отношении единиц, которые включают соединения согласно настоящему изобретению, однако, без специфически определенного другим образом, причем термины, используемые в данном контексте, являются такими же, как термины, известные специалисту в данной области. Термин «гидрокарбил» означает любую, базирующуюся на атоме углерода, единицу (органическая молекула), причем вышеуказанные единицы необязательно содержат одну или более органическую(ких) функциональную(ных) группу(групп), включающую(щие) содержащие неорганический атом соли, в том числе, карбоксилаты, соли четвертичного аммония. В пределы широкого значения термина «гидрокарбил» входят классы «ациклический гидрокарбил» и «циклический гидрокарбил», термины, которые используют для разделения гидрокарбильных единиц на циклические и нециклические классы.
По отношению к следующим определениям, «циклический гидрокарбил» может содержать только атомы углерода в цикле (карбоциклические и арильные циклы) или может содержать один или более гетероатомов в цикле (гетероциклический и гетероарил). Для «карбоциклических» циклов наименьшее число атомов углерода в цикле составляет 3 атома углерода; циклопропил. Для «арильных» циклов наименьшее число атомов углерода в цикле составляет 6 атомов углерода; фенил. Для «гетероциклических» циклов наименьшее число атомов углерода в цикле составляет 1 атом углерода; диазиринил. Этиленоксид содержит 2 атома углерода и представляет собой С2-гетероцикл. Для «гетероарильных» циклов наименьшее число атомов углерода в цикле составляет 1 атом углерода; 1,2,3,4-тетразолил. Последующее представляет собой неисчерпывающее описание терминов «ациклический гидрокарбил» и «циклический гидрокарбил», как используется в данном контексте.
А. Замещенный и незамещенный ациклический гидрокарбил.
Для целей настоящего описания, термин «замещенный и незамещенный ациклический гидрокарбил» включает 3 категории единиц:
1) алкил с линейной или разветвленной цепью, неисчерпывающие примеры которого включают метил (С1), этил (С2), н-пропил (С3), изопропил (С3), н-бутил (С4), втор-бутил (С4), изобутил (С4), трет-бутил (С4) и т.п.; замещенный алкил с линейной или разветвленной цепью, неисчерпывающие примеры которого включают гидроксиметил (С1), хлорметил (С1), трифторметил (С1), аминометил (С1), 1-хлорэтил (С2), 2-гидроксиэтил (С2), 1,2-дифторэтил (С2), 3-карбоксипропил (С3) и т.п.
2) алкенил с линейной или разветвленной цепью, неисчерпывающие примеры которого включают этенил (С2), 3-пропенил (С3), 1-пропенил (также, 2-метилэтенил) (С3), изопропенил (также, 2-метилэтен-2-ил) (С3), бутен-4-ил (С4) и т.п.; замещенный алкенил с линейной или разветвленной цепью, неисчерпывающие примеры которого включают 2-хлорэтенил (также, 2-хлорвинил) (С2), 4-гидроксибутен-1-ил (С4), 7-гидрокси-7-метилокт-4-ен-2-ил (С9), 7-гидрокси-7-метилокт-3,5-диен-2-ил (С9) и т.п.
3) алкинил с линейной или разветвленной цепью, неисчерпывающие примеры которого включают этинил (С2), проп-2-инил (также, пропаргил) (С3), пропин-1-ил (С3) и 2-метилгекс-4-ин-1-ил (С7); замещенный алкинил с линейной или разветвленной цепью, неисчерпывающие примеры которого включают 5-гидрокси-5-метилгекс-3-инил (С7), 6-гидрокси-6-метилгепт-3-ин-2-ил (С8), 5-гидрокси-5-этилгепт-3-инил (С9) и т.п.
В. Замещенный и незамещенный циклический гидрокарбил.
Для целей настоящего описания, термин «замещенный и незамещенный циклический гидрокарбил» включает 5 категорий единиц:
1) Термин «карбоциклический» определяют в данном контексте как «охватывающий циклы, содержащие 3-20 атомов углерода, где атомы, содержащиеся в вышеуказанных циклах, ограничены атомами углерода, и, далее, каждый цикл может быть независимо замещен одним или более фрагментом(ами), способным(и) заменять один или более атом(ов) водорода». Последующее представляет собой неисчерпывающие примеры «замещенных и незамещенных карбоциклов», которые охватывают следующие категории:
i) карбоциклы, имеющие один замещенный или незамещенный углеводородный цикл, неисчерпывающие примеры которых включают циклопропил (С3), 2-метилциклопропил (С3), циклопропенил (С3), циклобутил (С4), 2,3-дигидроксициклобутил (С4), циклобутенил (С4), циклопентил (С5), циклопентенил (С5), циклопентадиенил (С5), циклогексил (С6), циклогексенил (С6), циклогептил (С7), циклооктанил (С8), 2,5-диметилциклопентил (С5), 3,5-дихлорциклогексил (С6), 4-гидроксициклогексил (С6) и 3,3,5-триметилциклогекс-1-ил (С6);
ii) карбоциклы, имеющие два или более замещенных или незамещенных конденсированных углеводородных цикла, неисчерпывающие примеры которых включают октагидропенталенил (С8), октагидро-1Н-инденил (С9), 3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-3Н-инден-4-ил (С9), декалинил (С10), декагидроазуленил (С10);
iii) карбоциклы, которые являются замещенными или незамещенными бициклическими углеводородными циклами, неисчерпывающие примеры которых включают бицикло[2.1.1]гексанил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[3.1.1]гептанил, 1,3-диметил[2.2.1]гептан-2-ил, бицикло[2.2.2]октанил и бицикло[3.3.3]ундеканил.
2) Термин «арил» определяют в данном контексте как «единицы, включающие, по меньшей мере, один фенильный или нафтильный цикл, и где не имеются гетероарильные циклы или гетероциклы, конденсированные с фенильным или нафтильным циклом, и, далее, каждый цикл может быть независимо замещен одним или более фрагментом(ами), способным(и) заменять один или более атом(ов) водорода». Последующее представляет собой неисчерпывающие примеры «замещенных и незамещенных арильных циклов», которые включают следующие категории единиц:
i) замещенные или незамещенные С6- или С10-арильные циклы; фенильные и нафтильные циклы, замещенные или незамещенные, неисчерпывающие примеры которых включают фенил (С6), нафтилен-1-ил (С10), нафтилен-2-ил (С10), 4-фторфенил (С6), 2-гидроксифенил (С6), 3-метилфенил (С6), 2-амино-4-фторфенил (С6), 2-(N,N-диэтиламино)фенил (С6), 2-цианофенил (С6), 2,6-ди-трет-бутилфенил (С6), 3-метоксифенил (С6), 8-гидроксинафтилен-2-ил (С10), 4,5-диметоксинафтилен-1-ил (С10) и 6-цианонафтилен-1-ил (С10);
ii) С6- или С10-арильные циклы, конденсированные с 1 или 2 насыщенными циклами, неисчерпывающие примеры которых включают бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триенил (С8) и инданил (С9).
3) Термины «гетероциклический» и/или «гетероцикл» определяют в данном контексте как «единицы, содержащие один или более циклов, имеющих 3-20 атомов, где, по меньшей мере, один атом, по меньшей мере, в одном цикле, представляет собой гетероатом, выбираемый из азота (N), кислорода (О) или серы (S), или смеси N, O и S, и, далее, где цикл, который содержит гетероатом, также не является ароматическим циклом». Последующее представляет собой неисчерпывающие примеры «замещенных и незамещенных гетероциклов», которые включают следующие категории единиц:
i) гетероциклы, имеющие один цикл, содержащий один или более гетероатом(ов), неисчерпывающие примеры которых включают диазиринил (С1), азиридинил (С2), уразолил (С2), азетидинил (С3), пиразолидинил (С3), имидазолидинил (С3), оксазолидинил (С3), изоксазолинил (С3), тиазолидинил (С3), изотиазолинил (С3), оксатиазолидинонил (С3), оксазолидинонил (С3), гидантоинил (С3), тетрагидрофуранил (С4), пирролидинил (С4), морфолинил (С4), пиперазинил (С4), пиперидинил (С4), дигидропиранил (С5), тетрагидропиранил (С5), пиперидин-2-онил (валеролактам) (С5), 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-азепинил (С6), 2,3-дигидро-1Н-индол (С8) и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин (С9);
ii) гетероциклы, имеющие 2 или более циклов, один из которых представляет собой гетероцикл, неисчерпывающие примеры которых включают гексагидро-1Н-пирролизинил (С7), 3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-бензо[d]имидазолил (С7), 3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-индолил (С8), 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил (С9) и декагидро-1Н-циклоокта[b]пирролил (С10).
4) Термин «гетероарил» определяют в данном контексте как «охватывающий один или более циклов, содержащих 5-20 атомов, где, по меньшей мере, один атом, по меньшей мере, в одном цикле, представляет собой гетероатом, выбираемый из азота (N), кислорода (О) или серы (S), или смеси N, O и S, и, где, далее, по меньшей мере, один из циклов, который содержит гетероатом, является ароматическим циклом». Последующее представляет собой неисчерпывающие примеры «замещенных и незамещенных гетероциклов», которые включают следующие категории единиц:
i) гетероарильные циклы, содержащие один цикл, неисчерпывающие примеры которых включают 1,2,3,4-тетразолил (С1), [1,2,3]триазолил (С2), [1,2,4]триазолил (С2), триазинил (С3), тиазолил (С3), 1Н-имидазолил (С3), оксазолил (С3), изоксазолил (С3), изотиазолил (С3), фуранил (С4), тиофенеил (С4), пиримидинил (С4), 2-фенилпиримидинил (С4), пиридинил (С5), 3-метилпиридинил (С5) и 4-диметиламинопиридинил (С5);
ii) гетероарильные циклы, содержащие 2 или более конденсированных циклов, один из которых представляет собой гетероарильный цикл, неисчерпывающие примеры которых включают 7Н-пуринил (С5), 9Н-пуринил (С5), 6-амино-9Н-пуринил (С5), 5Н-пирроло[3,2-d]пиримидинил (С6), 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидинил (С6), пиридо[2,3-d]пиримидинил (С7), 2-фенилбензо[d]тиазолил (С7), 1Н-индолил (С8), 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индолил (С8), хиноксалинил (С8), 5-метилхиноксалинил (С8), хиназолинил (С8), хинолинил (С9), 8-гидроксихинолинил (С9) и изохинолинил (С9).
5) Связанные циклические С1-С6-гидрокарбильные единицы (являются ли они карбоциклическими единицами, С6- или С10-арильными единицами, гетероциклическими единицами или гетероарильными единицами), которые связаны с другим фрагментом, единицей или ядром молекулы, в виде С1-С6-алкилена. Неисчерпывающие примеры связанных циклических гидрокарбильных единиц включают бензил С1-(С6), имеющий формулу
где Ra означает, необязательно, один или более независимо выбираемый(х) заместитель(ей) для водорода. Дальнейшие примеры включают другие арильные единицы, в том числе (2-гидроксифенил)гексил С6-(С6); нафталин-2-илметил С1-(С10), 4-фторбензил С1-(С6), 2-(3-гидроксифенил)этил С2-(С6), а также замещенные и незамещенные С3-С10-алкиленкарбоциклические единицы, например циклопропилметил С1-(С3), циклопентилэтил С2-(С5), циклогексилметил С1-(С6). Включенными в эту категорию являются замещенные и незамещенные С1-С10-алкиленгетероарилы, например 2-пиколил С1-(С6), имеющие формулу
где Ra имеет такое же значение, как описано выше. В дополнение, связанные циклические С1-С12-гидрокарбильные единицы включают С1-С10-алкиленгетероциклы и алкиленгетероарилы, неисчерпывающие примеры которых включают азиридинилметил С1-(С2) и оксазол-2-илметил С1-(С3).
Для целей настоящего изобретения, карбоциклы имеют С3-С20; арильные циклы имеют С6 или С10; гетероциклы имеют С1-С9; и гетероарильные циклы имеют С1-С9.
Для целей настоящего изобретения и для обеспечения согласованности в описании настоящего изобретения, конденсированные циклы, а также спироциклы, бициклы и т.п., которые содержат один гетероатом, должны быть охарактеризованы и упоминаться в данном контексте как охватываемые циклическим семейством, соответствующим содержащему гетероатом циклу, несмотря на то что квалифицированный специалист может дать альтернативные характеристики. Например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, имеющий формулу
считается, для целей настоящего изобретения, гетероциклической единицей. 6,7-Дигидро-5Н-циклопентапиримидин, имеющий формулу
считается, для целей настоящего изобретения, гетероарильной единицей. Когда конденсированный цикл содержит гетероатомы как в насыщенном цикле (гетероцикл), так и в арильном цикле (гетероарил), преобладает арильный цикл, и определяет тип категории, к которой цикл относится согласно данному контексту для целей описания изобретения. Например, 1,2,3,4-тетрагидро[1,8]нафтиридин, имеющий формулу
считается, для целей настоящего изобретения, гетероарильной единицей.
Термин «замещенный» используется на всем протяжении описания. Термин «замещенный» относится к единицам, описанным в данном контексте как «замещенная единица или фрагмент представляет собой гидрокарбил или фрагмент, является ли он ациклическим или циклическим, который имеет один или более атомов водорода, замещенных заместителем или несколькими заместителями, как описано в данном контексте ниже». Единицы, во время замещения атомов водорода, способны к замене одного атома водорода, двух атомов водорода или трех атомов водорода у гидрокарбила сразу. В дополнение, эти заместители могут замещать два атома водорода у двух смежных атомов углерода с образованием вышеуказанного заместителя, нового фрагмента или единицы. Например, замещенная единица, которой требуется замена одного атома водорода, включает галоген, гидроксил и т.п. Замена двух атомов водорода включает карбонил, оксимино и т.п. Замена двух атомов водорода у смежных атомов углерода включает эпокси и т.п. Замена трех атомов водорода включает циано и т.п. Термин «замещенный», используемый на всем протяжении описания настоящего изобретения, указывает, что гидрокарбильный фрагмент, в том числе ароматический цикл, алкильная цепь, может иметь один или более атомов водорода, замещенных заместителем. Когда фрагмент описывают как «замещенный», может быть замещено любое число атомов водорода. Например, 4-гидроксифенил представляет собой «замещенный ароматический карбоцикл (арильный цикл)», (N,N-диметил-5-амино)октанил представляет собой «замещенный С8-алкил с линейной цепью», 3-гуанидинопропил представляет собой «замещенный С3-алкил с линейной цепью» и 2-карбоксипиридинил представляет собой «замещенный гетероарил».
Последующее представляет собой неисчерпывающие примеры единиц, которые могут замещать атомы водорода в карбоцикле, ариле, гетероцикле или гетероариле:
i) замещенный или незамещенный С1-С12-алкил с линейной цепью, С3-С12-алкил с разветвленной цепью или С3-С12-циклоалкил; например метил (С1), хлорметил (С1), трифторметил (С1), аминометил (С1), этил (С2), гидроксиметил-1-хлорэтил (С2), 2-гидроксиэтил (С2), 1,2-дифторэтил (С2), н-пропил (С3), изопропил (С3), 3-карбоксипропил (С3), циклопропил (С3), 2-метилциклопропил (С3), н-бутил (С4), втор-бутил (С4), изобутил (С4), трет-бутил (С4), циклобутил (С4), 2,3-дигидроксициклобутил (С4), пентил (С5), циклопентил (С5), гексил (С6) и циклогексил (С6), и т.п.;
ii) замещенный или незамещенный С2-С12-алкенил с линейной цепью, С3-С12-алкенил с разветвленной цепью или С3-С12-циклоалкенил; например этенил (С2), 2-хлорэтенил (также 2-хлорвинил) (С2), 3-пропенил (С3), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (С3), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (С3), бутен-4-ил (С4), 4-гидроксибутен-1-ил (С4), циклобутенил (С4), циклопентенил (С5), циклопентадиенил (С5), циклогексенил (С6), 7-гидрокси-7-метилокт-4-ен-2-ил (С9) и 7-гидрокси-7-метилокт-3,5-диен-2-ил (С9) и т.п.;
iii) замещенный или незамещенный С2-С12-алкинил с линейной цепью или С3-С12-алкинил с разветвленной цепью; например этинил (С2), проп-2-инил (также пропаргил) (С3), пропин-1-ил (С3), 2-метилгекс-4-ин-1-ил (С7); 5-гидрокси-5-метилгекс-3-инил (С7), 6-гидрокси-6-метилгепт-3-ин-2-ил (С8), 5-гидрокси-5-этилгепт-3-инил (С9) и т.п.;
iv) замещенный или незамещенный С6- или С10-арил; например фенил, 2-хлорфенил, 3-гидроксифенил, 4-нитрофенил, 2-фтор-4-метилфенил, 3,5-динитрофенил, 8-гидроксинафт-1-ил, 6-сульфонилнафт-2-ил и т.п.;
v) замещенный или незамещенный С1-С9-гетероцикл; например, как описано далее в данном контексте;
vi) замещенный или незамещенный С1-С11-гетероарил; например, как описано далее в данном контексте;
vii) галоген; например фтор, хлор, бром и иод;
viii) -[C(R23a)(R23b)]xOR10;
R10 выбирают из группы, состоящей из:
а) -Н;
b) замещенного или незамещенного С1-С12-алкила с линейной цепью, С3-С12-алкила с разветвленной цепью или С3-С12-циклоалкила;
с) замещенного или незамещенного С6- или С10-арила или алкиленарила;
d) замещенного или незамещенного С1-С9-гетероцикла;
е) замещенного или незамещенного С1-С11-гетероарила;
ix) -[C(R23a)(R23b)]xN(R11a)(R11b);
R11a и R11b, каждый, независимо выбирают из группы, состоящей из:
а) -Н;
b) -OR12;
R12 означает водород или С1-С4-алкил с линейной цепью;
с) замещенного или незамещенного С1-С12-алкила с линейной цепью, С3-С12-алкила с разветвленной цепью или С3-С12-циклоалкила;
d) замещенного или незамещенного С6- или С10-арила;
е) замещенного или незамещенного С1-С9-гетероцикла;
f) замещенного или незамещенного С1-С11-гетероарила; или
g) R11a и R11b, взятые вместе, могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, имеющий 3-10 атомов углерода и 0-3 гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы;
х) -[C(R23a)(R23b)]xC(О)R13;
R13 означает:
а) замещенный или незамещенный С1-С12-алкил с линейной цепью, С3-С12-алкил с разветвленной цепью или С3-С12-циклоалкил;
b) -OR14;
R14 означает водород, замещенный или незамещенный С1-С4-алкил с линейной цепью, замещенный или незамещенный С6- или С10-арил, замещенный или незамещенный С1-С9-гетероцикл, замещенный или незамещенный С1-С11-гетероарил;
с) -N(R15a)(R15b);
R15a и R15b, каждый, независимо означают водород, замещенный или незамещенный С1-С12-алкил с линейной цепью, С3-С12-алкил с разветвленной цепью или С3-С12-циклоалкил; замещенный или незамещенный С6- или С10-арил; замещенный или незамещенный С1-С9-гетероцикл; замещенный или незамещенный С1-С11-гетероарил; или R15a и R15b, взятые вместе, могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, имеющий 3-10 атомов углерода и 0-3 гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы;
xi) -[C(R23a)(R23b)]xOC(О)R16;
R16 означает:
а) замещенный или незамещенный С1-С12-алкил с линейной цепью, С3-С12-алкил с разветвленной цепью или С3-С12-циклоалкил;
b) -N(R17a)(R17b);
R17a и R17b, каждый, независимо означают водород, замещенный или незамещенный С1-С12-алкил с линейной цепью, С3-С12-алкил с разветвленной цепью или С3-С12-циклоалкил; замещенный или незамещенный С6- или С10-арил; замещенный или незамещенный С1-С9-гетероцикл; замещенный или незамещенный С1-С11-гетероарил; или R17a и R17b, взятые вместе, могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, имеющий 3-10 атомов углерода и 0-3 гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы;
xii) -[C(R23a)(R23b)]xNR18C(О)R19;
R18 означает:
а) -Н; или
b) замещенный или незамещенный С1-С4-алкил с линейной цепью, С3-С4-алкил с разветвленной цепью или С3-С4-циклоалкил;
R19 означает:
а) замещенный или незамещенный С1-С12-алкил с линейной цепью, С3-С12-алкил с разветвленной цепью или С3-С12-циклоалкил;
b) -N(R20a)(R20b);
R20a и R20b, каждый, независимо означают водород, замещенный или незамещенный С1-С12-алкил с линейной цепью, С3-С12-алкил с разветвленной цепью или С3-С12-циклоалкил; замещенный или незамещенный С6- или С10-арил; замещенный или незамещенный С1-С9-гетероцикл; замещенный или незамещенный С1-С11-гетероарил; или R20a и R20b, взятые вместе, могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, имеющий 3-10 атомов углерода и 0-3 гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы;
xiii) -[C(R23a)(R23b)]xCN;
xiv) -[C(R23a)(R23b)]xNO2;
xv) -[C(R23a)(R23b)]xR21;
R21 означает С1-С10-алкил с линейной цепью, С3-С10-алкил с разветвленной цепью или С3-С10-циклоалкил, замещенный 1-21 атомами галогена, выбираемыми из -F, -Cl, -Br или -I;
xvi) -[C(R23a)(R23b)]xSO2R22;
R22 означает водород, гидроксил, замещенный или незамещенный С1-С4-алкил с линейной цепью или С3-С4-алкил с разветвленной цепью; замещенный или незамещенный С6-, С10- или С14-арил; С7-С15-алкиленарил; замещенный или незамещенный С1-С9-гетероцикл; или замещенный или незамещенный С1-С11-гетероарил;
R23a и R23b, каждый, независимо означают водород или С1-С4-алкил; и
индекс х представляет собой целое число от 0 до 5.
Соединения, раскрытые в данном контексте, включают все солевые формы, например соли обеих основных групп, в том числе аминов, а также соли кислотных групп, в том числе карбоновых кислот. Последующее представляет собой неисчерпывающие примеры анионов, которые могут образовывать соли с основными группами: хлорид, бромид, иодид, сульфат, бисульфат, карбонат, бикарбонат, фосфат, формиат, ацетат, пропионат, бутират, пируват, лактат, оксалат, малонат, малеат, сукцинат, тартрат, фумарат, цитрат и т.п. Последующее представляет собой неисчерпывающие примеры катионов, которые могут образовывать соли с кислотными группами: натрий, литий, калий, кальций, магний, висмут и т.п.
Для целей настоящего описания, термины «соединение», «аналог» и «композиция(смесь веществ)» означают в равной степени вместо одного другой и включают все энантиомерные формы, диастереомерные формы, соли и т.п. и термины «соединение», «аналог» и «композиция».
Ингибиторы HIF-1α-пролилгидроксилазы
Раскрытые соединения имеют следующую формулу
где L выбирают из СН2 или SO2, таким образом получая N-замещенные бензил- или N-замещенные сульфониларил-3-гидроксипиридин-2-(1Н)-оны. Y, R1 и R2 далее имеют значения, указанные в данном контексте ниже.
Раскрытые в данном контексте N-замещенные бензил- и N-замещенные сульфониларил-4-аминометилен-3-гидроксипиридин-2-(1Н)-оны, которые являются ингибиторами HIF-1α-пролилгидроксилазы, имеют формулу
где R1 и R2 далее определены в данном контексте ниже.
Алкилпиперизин-1-карбоксилаты
Одна категория этих соединений относится к С1-С4-(линейный или разветвленный)алкил-4-{[(1-N-(хлор- или фторзамещенный)-бензил]-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)метил}-пиперазин-1-карбоксилатам, имеющим формулу
где Z означает фенильную группу, которая замещена 1-5 атомами галогена, выбираемыми из хлора и фтора, и R1 и R2, взятые вместе, образуют пиперазиновый цикл, который замещен алкилкарбокси, и где R4 выбирают из С1-С4-алкила с линейной цепью или С3-С4-алкила с разветвленной цепью, например, трет-бутил-4-{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат, имеющий формулу
Один аспект единиц R4 относится к соединениям, где R4 означает трет-бутил (С4). Другой аспект единиц R4 относится к соединениям, где R4 означает метил (С1). Дальнейший аспект единиц R4 относится к соединениям, где R4 означает этил (С2). Еще дальнейший аспект единиц R4 относится к соединениям, где R4 выбирают из н-пропила (С3), изопропила (С3), н-бутила (С4), втор-бутила (С4) и изобутила (С4). R4 не означает водород, следовательно, карбоксилатная единица, имеющая формулу -СО2Н, определенно исключена из этой категории, но может быть включена в другие категории, как описано в данном контексте ниже.
Z означает фенил, замещенный 1-5 атомами галогена, выбираемыми из фтора и хлора. Один аспект единиц Z относится к соединениям, где Z означает 4-хлорфенил. Другой аспект единиц Z относится к соединениям, где Z выбирают из 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила или 4-фторфенила. Дальнейший аспект единиц Z относится к соединениям, где Z выбирают из 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2,5-дифторфенила, 2,6-дифторфенила, 2,3-дихлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 2,5-дихлорфенила и 2,6-дихлорфенила.
Последующее представляет собой неисчерпывающие примеры согласно этой категории:
метил-4-{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат, имеющий формулу
метил-4-{[1-(3-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат, имеющий формулу
метил-4-{[1-(2-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат, имеющий формулу
этил-4-{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат, имеющий формулу
этил-4-{[1-(3-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат, имеющий формулу
этил-4-{[1-(2-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат, имеющий формулу
трет-бутил-4-{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат, имеющий формулу
трет-бутил-4-{[1-(3-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат, имеющий формулу
трет-бутил-4-{[1-(2-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат, имеющий формулу
метил-4-{[1-(4-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат, имеющий формулу
метил-4-{[1-(3-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат, имеющий формулу
метил-4-{[1-(2-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат, имеющий формулу
этил-4-{[1-(4-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат, имеющий формулу
этил-4-{[1-(3-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат, имеющий формулу
этил-4-{[1-(2-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат, имеющий формулу
трет-бутил-4-{[1-(4-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат, имеющий формулу
трет-бутил-4-{[1-(3-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат, имеющий формулу
и
трет-бутил-4-{[1-(2-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат, имеющий формулу
Другая категория соединений относится к N-(незамещенный)-бензил-4-аминометил-3-гидроксипиридин-2-(1Н)-онам, где Z означает незамещенную фенильную группу, имеющим формулу
где R1 и R2, взятые вместе, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл или гетероарильный цикл.
Первый аспект этой категории относится к соединениям, имеющим формулу
где R1 и R2, взятые вместе, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл или гетероарильный цикл, представленный циклом А, имеющим 2-20 атомов углерода и 1-7 гетероатомов, и R200 представляет собой 0-40 замещений водорода. Индекс w представляет собой целое число от 0 до 40. Неисчерпывающие примеры циклов включают диазиринил (С1), 1,2,3,4-тетразолил (С1), азиридинил (С2), уразолил (С2), [1,2,3]триазолил (С2), [1,2,4]триазолил (С2), азетидинил (С3), пиразолидинил (С3), имидазолидинил (С3), оксазолидинил (С3), изоксазолинил (С3), изоксазолил (С3), тиазолидинил (С3), изотиазолил (С3), изотиазолинил (С3), оксатиазолидинонил (С3), оксазолидинонил (С3), гидантоинил (С3), 1Н-имидазолил (С3), пирролидинил (С4), морфолинил (С4), пиперазинил (С4), пиперидинил (С4), пиперидин-2-онил (валеролактам) (С5), 7Н-пуринил (С5), 9Н-пуринил (С5), 6-амино-9Н-пуринил (С5), 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-азепинил (С6), 5Н-пирроло[3,2-d]пиримидинил (С6), 7Н-пирроло[2,3-d]пиримидинил (С6) и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин (С9).
Каждый R200 независимо выбирают из группы, состоящей из:
i) замещенного или незамещенного С1-С12-алкила с линейной цепью, С3-С12-алкила с разветвленной цепью или С3-С12-циклоалкила; как, например, метил (С1), хлорметил (С1), трифторметил (С1), аминометил (С1), этил (С2), гидроксиметил-1-хлорэтил (С2), 2-гидроксиэтил (С2), 1,2-дифторэтил (С2), н-пропил (С3), изопропил (С3), 3-карбоксипропил (С3), циклопропил (С3), 2-метилциклопропил (С3), н-бутил (С4), втор-бутил (С4), изобутил (С4), трет-бутил (С4), циклобутил (С4), 2,3-дигидроксициклобутил (С4), пентил (С5), циклопентил (С5), гексил (С6) и циклогексил (С6) и т.п.;
ii) замещенного или незамещенного С2-С12-алкенила с линейной цепью, С3-С12-алкенила с разветвленной цепью или С3-С12-циклоалкенила; как, например, этенил (С2), 2-хлорэтенил (также, 2-хлорвинил) (С2), 3-пропенил (С3), 1-пропенил (также, 2-метилэтенил) (С3), изопропенил (также, 2-метилэтен-2-ил) (С3), бутен-4-ил (С4), 4-гидроксибутен-1-ил (С4), циклобутенил (С4), циклопентенил (С5), циклопентадиенил (С5), циклогексенил (С6), 7-гидрокси-7-метилокт-4-ен-2-ил (С9) и 7-гидрокси-7-метилокт-3,5-диен-2-ил (С9) и т.п.;
iii) замещенного или незамещенного С1-С12-алкинила с линейной цепью или С3-С12-алкинила с разветвленной цепью; как, например, этинил (С2), проп-2-инил (также, пропаргил) (С3), пропин-1-ил (С3), 2-метилгекс-4-ин-1-ил (С7); 5-гидрокси-5-метилгекс-3-инил (С7), 6-гидрокси-6-метилгепт-3-ин-2-ил (С8), 5-гидрокси-5-этилгепт-3-инил (С9) и т.п.;
iv) замещенного или незамещенного С6- или С10-арила; как, например, фенил (С6), нафтилен-1-ил (С10), нафтилен-2-ил (С10), 4-фторфенил (С6), 2-гидроксифенил (С6), 3-метилфенил (С6), 2-амино-4-фторфенил (С6), 2-(N,N-диэтиламино)фенил (С6), 2-цианофенил (С6), 2,6-ди-трет-бутилфенил (С6), 3-метоксифенил (С6), 8-гидроксинафтилен-2-ил (С10), 4,5-диметоксинафтилен-1-ил (С10), 6-цианонафтилен-1-ил (С10) и т.п.;
v) замещенного или незамещенного С1-С9-гетероцикла; как, например, диазиринил (С1), азиридинил (С2), уразолил (С2), азетидинил (С3), пиразолидинил (С3), имидазолидинил (С3), оксазолидинил (С3), изоксазолинил (С3), изоксазолил (С3), тиазолидинил (С3), изотиазолил (С3), изотиазолинил (С3), оксатиазолидинонил (С3), оксазолидинонил (С3), гидантоинил (С3), тетрагидрофуранил (С4), пирролидинил (С4), морфолинил (С4), пиперазинил (С4), пиперидинил (С4), дигидропиранил (С5), тетрагидропиранил (С5), пиперидин-2-онил (валеролактам) (С5) и т.п.;
vi) замещенного или незамещенного С1-С11-гетероарила; как, например, 1,2,3,4-тетразолил (С1), [1,2,3]триазолил (С2), [1,2,4]триазолил (С2), триазинил (С3), тиазолил (С3), 1Н-имидазолил (С3), оксазолил (С3), фуранил (С4), тиофенеил (С4), пиримидинил (С4), пиридинил (С5) и т.п.;
vii) галогена; например, -F, -Cl, -Br или -I;
viii) -[C(R37a)(R37b)]yOR24;
R24 выбирают из группы, состоящей из:
а) -Н;
b) замещенного или незамещенного С2-С12-алкила с линейной цепью, С3-С12-алкила с разветвленной цепью или С3-С12-циклоалкила;
с) замещенного или незамещенного С6- или С10-арила или C7- или C10-алкиленарила; как, например, фенил или бензил;
d) замещенного или незамещенного С1-С9-гетероцикла;
е) замещенного или незамещенного С1-С11-гетероарила; например, -ОН, -СН2ОН, -ОСН3, -СН2ОСН3, -ОСН2СН3, -СН2ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3 и -СН2ОСН2СН2СН3;
ix) -[C(R37a)(R37b)]yN(R25a)(R25b);
R25a и R25b, каждый, независимо выбирают из группы, состоящей из:
а) -Н;
b) -OR26;
R26 означает водород или С1-С4-алкил с линейной цепью;
с) замещенного или незамещенного С2-С12-алкила с линейной цепью, С3-С12-алкила с разветвленной цепью или С3-С12-циклоалкила;
d) замещенного или незамещенного С6- или С10-арила;
е) замещенного или незамещенного С1-С9-гетероцикла;
f) замещенного или незамещенного С1-С11-гетероарила; или
g) R25a и R25b, взятые вместе, могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, имеющий 3-10 атомов углерода и 0-3 гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы; например, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHOH, -NHOCH3, -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CH2CH3) и т.п.;
х) -[C(R37a)(R37b)]yC(О)R27;
R27 означает:
а) замещенный или незамещенный С2-С12-алкил с линейной цепью, С3-С12-алкил с разветвленной цепью или С3-С12-циклоалкил;
b) -OR28;
R28 означает водород, замещенный или незамещенный С1-С4-алкил с линейной цепью, замещенный или незамещенный С6- или С10-арил, замещенный или незамещенный С1-С9-гетероцикл, замещенный или незамещенный С1-С11-гетероарил;
с) -N(R29a)(R29b);
R29a и R29b, каждый, независимо означают водород, замещенный или незамещенный С2-С12-алкил с линейной цепью, С3-С12-алкил с разветвленной цепью или С3-С12-циклоалкил; замещенный или незамещенный С6- или С10-арил, замещенный или незамещенный С1-С9-гетероцикл, замещенный или незамещенный С1-С11-гетероарил; или R29a и R29b, взятые вместе, могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, имеющий 3-10 атомов углерода и 0-3 гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы; например, -СОСН3, -СН2СОСН3, -ОСН2СН3, -СН2СОСН2СН3, -СОСН2СН2СН3, -СН2СОСН2СН2СН3 и т.п.;
xi) -[C(R37a)(R37b)]yOC(О)R30;
R30 означает:
а) замещенный или незамещенный С1-С12-алкил с линейной цепью, с разветвленной цепью или C1-C12-циклоалкил;
b) -N(R31a)(R31b);
R31a и R31b, каждый, независимо означают водород, замещенный или незамещенный С2-С12-алкил с линейной цепью, С3-С12-алкил с разветвленной цепью или С3-С12-циклоалкил; замещенный или незамещенный С6- или С10-арил, замещенный или незамещенный С1-С9-гетероцикл, замещенный или незамещенный С1-С11-гетероарил; или R31a и R31b, взятые вместе, могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, имеющий 3-10 атомов углерода и 0-3 гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы; например, -OC(O)CH3, -CH2OC(O)CH3, -OC(O)NH2, -CH2OC(O)NH2, -OC(O)NHCH3, -CH2OC(O)NHCH3, -OC(O)N(CH3)2, -CH2OC(O)N(CH3)2 и т.п.;
xii) -[C(R37a)(R37b)]yNR32C(О)R33;
R32 означает:
а) -Н; или
b) замещенный или незамещенный С1-С4-алкил с линейной цепью, С3-С4-алкил с разветвленной цепью или С3-С4-циклоалкил;
R33 означает:
а) замещенный или незамещенный С2-С12-алкил с линейной цепью, С3-С12-алкил с разветвленной цепью или С3-С12-циклоалкил;
b) -N(R34a)(R34b);
R34a и R34b, каждый, независимо означают водород, замещенный или незамещенный С2-С12-алкил с линейной цепью, С3-С12-алкил с разветвленной цепью или С3-С12-циклоалкил; замещенный или незамещенный С6- или С10-арил, замещенный или незамещенный С1-С9-гетероцикл, замещенный или незамещенный С1-С11-гетероарил; или R34a и R34b, взятые вместе, могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, имеющий 3-10 атомов углерода и 0-3 гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы; например, -NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)CH3, -NHC(O)NH2, -CH2NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -CH2NHC(O)NHCH3, -OC(O)N(CH3)2, -CH2NHC(O)N(CH3)2 и т.п.;
xiii) -[C(R37a)(R37b)]yCN; например, -CN, -CH2CN и -CH2CH2CN;
xiv) -[C(R37a)(R37b)]yNO2; например, -NO2, -CH2NO2 и -CH2CH2NO2;
xv) -[C(R37a)(R37b)]yR35; например, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3 и -CBr3;
R35 означает С1-С10-алкил с линейной цепью, С3-С10-алкил с разветвленной цепью или С3-С10-циклоалкил, замещенный 1-21 атомами галогена, выбираемыми из -F, -Cl, -Br или -I;
xvi) -[C(R37a)(R37b)]ySO2R36;
R36 означает водород, гидроксил, замещенный или незамещенный С1-С4-алкил с линейной цепью или С3-С4-алкил с разветвленной цепью; замещенный или незамещенный С6-, С10- или С14-арил; С7-С15-алкиленарил; замещенный или незамещенный С1-С9-гетероцикл; или замещенный или незамещенный С1-С11-гетероарил; например, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5 и -CH2SO2C6H5; и
xvii) два атома водорода у циклического атома углерода могут быть замещены с образованием =О, =S или =NH;
R37a и R37b, каждый, независимо означают водород или С1-С4-алкил; и
индекс y представляет собой целое число от 0 до 5.
Первое воплощение этого аспекта относится к соединениям, где R1 и R2, взятые вместе, образуют 5-членный замещенный или незамещенный С1-С4-гетероцикл или замещенный или незамещенный С1-С4-гетероарильный цикл, неисчерпывающие примеры которого включают цикл, выбираемый из группы, состоящей из:
i)
ii)
iii)
iv)
v)
vi)
vii)
viii)
или
ix)
Первая итерация этого воплощения относится к ингибиторам HIF-1α-пролилгидроксилазы, имеющим формулу
R200 представляет собой от 0 до 2 замещений вместо циклического водорода, где замещения вместо водорода независимо выбирают из группы, состоящей из:
i) С1-С4-алкила с линейной цепью или С3-С4-алкила с разветвленной цепью;
ii) С1-С4-алкокси с линейной цепью или С3-С4-алкокси с разветвленной цепью;
iii) гидроксила;
iv) циано;
v) нитро;
vi) амино, метиламино или диметиламино;
vii) карбокси, метилкарбокси или этилкарбокси;
viii) формила, ацетила или пропионила;
ix) амидо, метиламидо или диметиламидо;
х) галогена;
xi) гетероцикла или
xii) гетероарила.
Неисчерпывающие примеры этой итерации включают ингибиторы HIF-1α-пролилгидроксилазы, имеющие формулу
Следующая итерация этого воплощения относится к ингибиторам HIF-1α-пролилгидроксилазы, где R1 и R2, взятые вместе, образуют 5-членный замещенный или незамещенный гетероцикл или гетероарильный цикл, имеющий более чем один, гетероатом в цикле. Неисчерпывающие примеры включают:
Другое воплощение этого аспекта относится к ингибиторам HIF-1α-пролилгидроксилазы, где R1 и R2, взятые вместе, образуют замещенный или незамещенный С4-С11-гетероцикл или замещенный или незамещенный С4-С11-гетероарильный цикл, неисчерпывающие примеры которых выбирают из группы, состоящей из:
i)
ii)
iii)
iv)
или
v)
Неисчерпывающие примеры этого воплощения включают:
Другая категория соединений имеет формулу
где R200 и индекс w имеют такие же значения, как описано в данном контексте выше. R представляет собой 0-5 замещений вместо водорода, где каждый R независимо выбирают из группы, состоящей из:
i) замещенного или незамещенного С1-С12-алкила с линейной цепью, с разветвленной цепью или C1-C12-циклоалкила; как, например, метил (С1), хлорметил (С1), трифторметил (С1), аминометил (С1), этил (С2), гидроксиметил-1-хлорэтил (С2), 2-гидроксиэтил (С2), 1,2-дифторэтил (С2), н-пропил (С3), изопропил (С3), 3-карбоксипропил (С3), циклопропил (С3), 2-метилциклопропил (С3), н-бутил (С4), втор-бутил (С4), изобутил (С4), трет-бутил (С4), циклобутил (С4), 2,3-дигидроксициклобутил (С4), пентил (С5), циклопентил (С5), гексил (С6) и циклогексил (С6), и т.п.;
ii) замещенного или незамещенного С2-С12-алкенила с линейной цепью, с разветвленной цепью или C2-C12-циклоалкенила; как, например, этенил (С2), 2-хлорэтенил (также, 2-хлорвинил) (С2), 3-пропенил (С3), 1-пропенил (также, 2-метилэтенил) (С3), изопропенил (также, 2-метилэтен-2-ил) (С3), бутен-4-ил (С4), 4-гидроксибутен-1-ил (С4), циклобутенил (С4), циклопентенил (С5), циклопентадиенил (С5), циклогексенил (С6), 7-гидрокси-7-метилокт-4-ен-2-ил (С9) и 7-гидрокси-7-метилокт-3,5-диен-2-ил (С9) и т.п.;
iii) замещенного или незамещенного С2-С12-алкинила с линейной цепью или с разветвленной цепью; как, например, этинил (С2), проп-2-инил (также, пропаргил) (С3), пропин-1-ил (С3), 2-метилгекс-4-ин-1-ил (С7); 5-гидрокси-5-метилгекс-3-инил (С7), 6-гидрокси-6-метилгепт-3-ин-2-ил (С8), 5-гидрокси-5-этилгепт-3-инил (С9) и т.п.;
iv) замещенного или незамещенного С6- или С10-арила; как, например, фенил (С6), нафтилен-1-ил (С10), нафтилен-2-ил (С10), 4-фторфенил (С6), 2-гидроксифенил (С6), 3-метилфенил (С6), 2-амино-4-фторфенил (С6), 2-(N,N-диэтиламино)фенил (С6), 2-цианофенил (С6), 2,6-ди-трет-бутилфенил (С6), 3-метоксифенил (С6), 8-гидроксинафтилен-2-ил (С10), 4,5-диметоксинафтилен-1-ил (С10), 6-цианонафтилен-1-ил (С10) и т.п.;
v) замещенного или незамещенного С1-С9-гетероцикла; как, например, диазиринил (С1), азиридинил (С2), уразолил (С2), азетидинил (С3), пиразолидинил (С3), имидазолидинил (С3), оксазолидинил (С3), изоксазолинил (С3), изоксазолил (С3), тиазолидинил (С3), изотиазолил (С3), изотиазолинил (С3), оксатиазолидинонил (С3), оксазолидинонил (С3), гидантоинил (С3), тетрагидрофуранил (С4), пирролидинил (С4), морфолинил (С4), пиперазинил (С4), пиперидинил (С4), дигидропиранил (С5), тетрагидропиранил (С5), пиперидин-2-онил (валеролактам) (С5) и т.п.;
vi) замещенного или незамещенного С1-С11-гетероарила; как, например, 1,2,3,4-тетразолил (С1), [1,2,3]триазолил (С2), [1,2,4]триазолил (С2), триазинил (С3), тиазолил (С3), 1Н-имидазолил (С3), оксазолил (С3), фуранил (С4), тиофенеил (С4), пиримидинил (С4), пиридинил (С5) и т.п.;
vii) галогена; например, -F, -Cl, -Br или -I;
viii) -[C(R23a)(R23b)]xOR10;
R10 выбирают из группы, состоящей из:
а) -Н;
b) замещенного или незамещенного С1-С12-алкила с линейной цепью, с разветвленной цепью или C1-C12-циклоалкила;
с) замещенного или незамещенного С6- или С10-арила или алкиленарила;
d) замещенного или незамещенного С1-С9-гетероцикла;
е) замещенного или незамещенного С1-С11-гетероарила; например, -ОН, -СН2ОН, -ОСН3, -СН2ОСН3, -ОСН2СН3, -СН2ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3 и -СН2ОСН2СН2СН3;
ix) -[C(R23a)(R23b)]xN(R11a)(R11b);
R11a и R11b, каждый, независимо выбирают из группы, состоящей из:
а) -Н;
b) -OR12;
R12 означает водород или С1-С4-алкил с линейной цепью;
с) замещенного или незамещенного С1-С12-алкила с линейной цепью, с разветвленной цепью или C1-C12-циклоалкила;
d) замещенного или незамещенного С6- или С10-арила;
е) замещенного или незамещенного С1-С9-гетероцикла;
f) замещенного или незамещенного С1-С11-гетероарила; или
g) R11a и R11b, взятые вместе, могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, имеющий 3-10 атомов углерода и 0-3 гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы; например, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHOH, -NHOCH3, -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CH2CH3) и т.п.;
х) -[C(R23a)(R23b)]хС(О)R13;
R13 означает:
а) замещенный или незамещенный С1-С12-алкил с линейной цепью, с разветвленной цепью или C1-C12-циклоалкил;
b) -OR14;
R14 означает водород, замещенный или незамещенный С1-С4-алкил с линейной цепью, замещенный или незамещенный С6- или С10-арил, замещенный или незамещенный С1-С9-гетероцикл, замещенный или незамещенный С1-С11-гетероарил;
с) -N(R15a)(R15b);
R15a и R15b, каждый, независимо означают водород, замещенный или незамещенный С1-С12-алкил с линейной цепью, с разветвленной цепью или C1-C12-циклоалкил; замещенный или незамещенный С6- или С10-арил; замещенный или незамещенный С1-С9-гетероцикл; замещенный или незамещенный С1-С11-гетероарил; или R15a и R15b, взятые вместе, могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, имеющий 3-10 атомов углерода и 0-3 гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы; например, -СОСН3, -СН2СОСН3, -ОСН2СН3, -СН2СОСН2СН3, -СОСН2СН2СН3, -СН2СОСН2СН2СН3 и т.п.;
xi) -[C(R23a)(R23b)]хОС(О)R16;
R16 означает:
а) замещенный или незамещенный С1-С12-алкил с линейной цепью, с разветвленной цепью или C1-C12-циклоалкил;
b) -N(R17a)(R17b);
R17a и R17b, каждый, независимо означают водород, замещенный или незамещенный С1-С12-алкил с линейной цепью, с разветвленной цепью или C1-C12-циклоалкил; замещенный или незамещенный С6- или С10-арил; замещенный или незамещенный С1-С9-гетероцикл; замещенный или незамещенный С1-С11-гетероарил; или R17a и R17b, взятые вместе, могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, имеющий 3-10 атомов углерода и 0-3 гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы;
xii) -[C(R23a)(R23b)]xNR18C(О)R19;
R18 означает:
а) -Н; или
b) замещенный или незамещенный С1-С4-алкил с линейной цепью, с разветвленной цепью или C1-C4-циклоалкил;
R19 означает:
а) замещенный или незамещенный С1-С12-алкил с линейной цепью, с разветвленной цепью или C1-C12-циклоалкил;
b) -N(R20a)(R20b);
R20a и R20b, каждый, независимо означают водород, замещенный или незамещенный С1-С12-алкил с линейной цепью, с разветвленной цепью или C1-C12-циклоалкил; замещенный или незамещенный С6- или С10-арил; замещенный или незамещенный С1-С9-гетероцикл; замещенный или незамещенный С1-С11-гетероарил; или R20a и R20b, взятые вместе, могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, имеющий 3-10 атомов углерода и 0-3 гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы; например, -NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)CH3, -NHC(O)NH2, -CH2NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -CH2NHC(O)NHCH3, -OC(O)N(CH3)2, -CH2NHC(O)N(CH3)2 и т.п.;
xiii) -[C(R23a)(R23b)]xCN; например, -CN, -CH2CN и -CH2CH2CN;
xiv) -[C(R23a)(R23b)]xNO2; например, -NO2, -CH2NO2 и -CH2CH2NO2;
xv) -[C(R23a)(R23b)]xR21; например, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3 или -CBr3;
R21 означает С1-С10-алкил с линейной цепью, с разветвленной цепью или C1-C10-циклоалкил, замещенный 1-21 атомомами галогена, выбираемыми из -F, -Cl, -Br или -I;
xvi) -[C(R23a)(R23b)]xSO2R22;
R22 означает водород, гидроксил, замещенный или незамещенный С1-С4-алкил с линейной цепью или с разветвленной цепью; замещенный или незамещенный С6-, С10- или С14-арил; С7-С15-алкиленарил; замещенный или незамещенный С1-С9-гетероцикл; или замещенный или незамещенный С1-С11-гетероарил; например, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5 и -CH2SO2C6H5;
R23a и R23b, каждый, независимо означают водород или С1-С4-алкил; и
индекс х представляет собой целое число от 0 до 5.
Неисчерпывающие примеры этой категории включают соединения, имеющие формулу
Дальнейшая категория соединений относится к незамещенным N-бензил-4-аминометил-3-гидроксипиридин-2-(1Н)-онам, имеющим формулу
где R1 и R2, каждый, независимо выбирают из группы, состоящей из:
i) водорода;
ii) замещенного или незамещенного С1-С10-алкила с линейной цепью, с разветвленной цепью или C1-C10-циклоалкила;
iii) замещенного или незамещенного С2-С10-алкенила с линейной цепью, с разветвленной цепью или C2-C10-циклоалкенила;
iv) замещенного или незамещенного С2-С10-алкинила с линейной цепью или с разветвленной цепью;
v) замещенного или незамещенного С6- или С10-арила;
vi) замещенного или незамещенного С1-С9-гетероцикла; или
vii) замещенного или незамещенного С1-С9-гетероарила.
Первый аспект этой категории относится к ингибиторам HIF-1α-пролилгидроксилазы, где R2 означает водород, и R1 означает замещенный или незамещенный С1-С9-гетероцикл или С1-С9-гетероарил. В первом воплощении R1 означает замещенную гетероциклическую группу, неисчерпывающие примеры которой включают азиридинил (С2), азетидинил (С3), пирролидинил (С4), морфолинил (С4), пиперазинил (С4), пиперидинил (С4), пиперидин-2-онил (валеролактам) (С5) и азепан-2-онил (капролактам) (С6), где R1 может быть связан с атомом азота в любом положении в цикле. В дополнение С1-С9-гетероцикл или С1-С9-гетероарильный цикл может быть замещен в любом положении, по атому ли углерода цикла или по гетероатому цикла, например, по атому азота цикла. Неисчерпывающие примеры этого воплощения включают:
В другом воплощении R2 означает водород, и R1 означает замещенный или незамещенный С3-С12-циклоалкил, где циклоалкил может быть замещен в любом положении цикла. Неисчерпывающие примеры этого воплощения включают:
Еще дальнейшая категория соединений относится к незамещенным N-бензил-4-аминометил-3-гидроксипиридин-2-(1Н)-онам, имеющим формулу
R1 и R2, каждый, независимо означают водород или замещенный или незамещенный С1-С10-алкил с линейной цепью или с разветвленной цепью, где алкильная единица может быть замещена одной или более единицей(ами), независимо выбираемой(ыми) из группы, состоящей из:
i) С1-С8-алкокси с линейной цепью, с разветвленной цепью или C1-C8-циклоалкокси;
ii) гидрокси;
iii) галогена;
iv) циано;
v) амино, С1-С8-моноалкиламино, С1-С8-диалкиламино;
vi) -SR40; R40 означает водород или С1-С4-алкил с линейной цепью или разветвленной цепью;
vii) замещенного или незамещенного С6- или С10-арила;
viii) замещенного или незамещенного С1-С9-гетероцикла; или
ix) замещенного или незамещенного С1-С9-гетероарила.
Неисчерпывающие примеры этой категории включают:
Еще дальнейшая категория раскрытых соединений имеет формулу
где R200 и индекс w имеют значения, такие же, как описано в данном контексте выше. R представляет собой 0-5 замещений вместо водорода, где каждый R независимо выбирают из группы, состоящей из:
i) замещенного или незамещенного С1-С12-алкила с линейной цепью, С3-С12-алкила с разветвленной цепью или С3-С12-циклоалкила; как, например, метил (С1), хлорметил (С1), трифторметил (С1), аминометил (С1), этил (С2), гидроксиметил-1-хлорэтил (С2), 2-гидроксиэтил (С2), 1,2-дифторэтил (С2), н-пропил (С3), изопропил (С3), 3-карбоксипропил (С3), циклопропил (С3), 2-метилциклопропил (С3), н-бутил (С4), втор-бутил (С4), изобутил (С4), трет-бутил (С4), циклобутил (С4), 2,3-дигидроксициклобутил (С4), пентил (С5), циклопентил (С5), гексил (С6) и циклогексил (С6) и т.п.;
ii) замещенного или незамещенного С2-С12-алкенила с линейной цепью, С3-С12-алкенила с разветвленной цепью или С3-С12-циклоалкенила; как, например, этенил (С2), 2-хлорэтенил (также, 2-хлорвинил) (С2), 3-пропенил (С3), 1-пропенил (также, 2-метилэтенил) (С3), изопропенил (также, 2-метилэтен-2-ил) (С3), бутен-4-ил (С4), 4-гидроксибутен-1-ил (С4), циклобутенил (С4), циклопентенил (С5), циклопентадиенил (С5), циклогексенил (С6), 7-гидрокси-7-метилокт-4-ен-2-ил (С9) и 7-гидрокси-7-метилокт-3,5-диен-2-ил (С9) и т.п.;
iii) замещенного или незамещенного С2-С12-алкинила с линейной цепью или С3-С12-алкинила с разветвленной цепью; как, например, этинил (С2), проп-2-инил (также, пропаргил) (С3), пропин-1-ил (С3), 2-метилгекс-4-ин-1-ил (С7); 5-гидрокси-5-метилгекс-3-инил (С7), 6-гидрокси-6-метилгепт-3-ин-2-ил (С8), 5-гидрокси-5-этилгепт-3-инил (С9), и т.п.;
iv) замещенного или незамещенного С6- или С10-арила; как, например, фенил (С6), нафтилен-1-ил (С10), нафтилен-2-ил (С10), 4-фторфенил (С6), 2-гидроксифенил (С6), 3-метилфенил (С6), 2-амино-4-фторфенил (С6), 2-(N,N-диэтиламино)фенил (С6), 2-цианофенил (С6), 2,6-ди-трет-бутилфенил (С6), 3-метоксифенил (С6), 8-гидроксинафтилен-2-ил (С10), 4,5-диметоксинафтилен-1-ил (С10), 6-цианонафтилен-1-ил (С10) и т.п.;
v) замещенного или незамещенного С1-С9-гетероцикла; как, например, диазиринил (С1), азиридинил (С2), уразолил (С2), азетидинил (С3), пиразолидинил (С3), имидазолидинил (С3), оксазолидинил (С3), изоксазолинил (С3), изоксазолил (С3), тиазолидинил (С3), изотиазолил (С3), изотиазолинил (С3), оксатиазолидинонил (С3), оксазолидинонил (С3), гидантоинил (С3), тетрагидрофуранил (С4), пирролидинил (С4), морфолинил (С4), пиперазинил (С4), пиперидинил (С4), дигидропиранил (С5), тетрагидропиранил (С5), пиперидин-2-онил (валеролактам) (С5) и т.п.;
vi) замещенного или незамещенного С1-С11-гетероарила; как, например, 1,2,3,4-тетразолил (С1), [1,2,3]триазолил (С2), [1,2,4]триазолил (С2), триазинил (С3), тиазолил (С3), 1Н-имидазолил (С3), оксазолил (С3), фуранил (С4), тиофенеил (С4), пиримидинил (С4), пиридинил (С5) и т.п.;
vii) галогена; например, -F, -Cl, -Br или -I;
viii) -[C(R23a)(R23b)]xOR10;
R10 выбирают из группы, состоящей из:
а) -Н;
b) замещенного или незамещенного С1-С12-алкила с линейной цепью, С3-С12-алкила с разветвленной цепью или С3-С12-циклоалкила;
с) замещенного или незамещенного С6- или С10-арила или C7- или C10-алкиленарила;
d) замещенного или незамещенного С1-С9-гетероцикла;
е) замещенного или незамещенного С1-С11-гетероарила; например, -ОН, -СН2ОН, -ОСН3, -СН2ОСН3, -ОСН2СН3, -СН2ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3 и -СН2ОСН2СН2СН3;
ix) -[C(R23a)(R23b)]xN(R11a)(R11b);
R11a и R11b, каждый, независимо выбирают из группы, состоящей из:
а) -Н;
b) -OR12;
R12 означает водород или С1-С4-алкил с линейной цепью;
с) замещенного или незамещенного С1-С12-алкила с линейной цепью, С3-С12-алкила с разветвленной цепью или С3-С12-циклоалкила;
d) замещенного или незамещенного С6- или С10-арила;
е) замещенного или незамещенного С1-С9-гетероцикла;
f) замещенного или незамещенного С1-С11-гетероарила; или
g) R11a и R11b, взятые вместе, могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, имеющий 3-10 атомов углерода и 0-3 гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы; например, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHOH, -NHOCH3, -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CH2CH3) и т.п.;
х) -[C(R23a)(R23b)]хС(О)R13;
R13 означает:
а) замещенный или незамещенный С1-С12-алкил с линейной цепью, С3-С12-алкил с разветвленной цепью или С3-С12-циклоалкил;
b) -OR14;
R14 означает водород, замещенный или незамещенный С1-С4-алкил с линейной цепью, замещенный или незамещенный С6- или С10-арил, замещенный или незамещенный С1-С9-гетероцикл, замещенный или незамещенный С1-С11-гетероарил;
с) -N(R15a)(R15b);
R15a и R15b, каждый, независимо означают водород, замещенный или незамещенный С1-С12-алкил с линейной цепью, С3-С12-алкил с разветвленной цепью или С3-С12-циклоалкил; замещенный или незамещенный С6- или С10-арил; замещенный или незамещенный С1-С9-гетероцикл; замещенный или незамещенный С1-С11-гетероарил; или R15a и R15b, взятые вместе, могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, имеющий 3-10 атомов углерода и 0-3 гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы; например, -СОСН3, -СН2СОСН3, -ОСН2СН3, -СН2СОСН2СН3, -СОСН2СН2СН3, -СН2СОСН2СН2СН3 и т.п.;
xi) -[C(R23a)(R23b)]хОС(О)R16;
R16 означает:
а) замещенный или незамещенный С1-С12-алкил с линейной цепью, С3-С12-алкил с разветвленной цепью или С3-С12-циклоалкил;
b) -N(R17a)(R17b);
R17a и R17b, каждый, независимо означают водород, замещенный или незамещенный С1-С12-алкил с линейной цепью, С3-С12-алкил с разветвленной цепью или С3-С12-циклоалкил; замещенный или незамещенный С6- или С10-арил; замещенный или незамещенный С1-С9-гетероцикл; замещенный или незамещенный С1-С11-гетероарил; или R17a и R17b, взятые вместе, могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, имеющий 3-10 атомов углерода и 0-3 гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы;
xii) -[C(R23a)(R23b)]xNR18C(О)R19;
R18 означает:
а) -Н; или
b) замещенный или незамещенный С1-С4-алкил с линейной цепью, С3-С4-алкил с разветвленной цепью или С3-С4-циклоалкил;
R19 означает:
а) замещенный или незамещенный С1-С12-алкил с линейной цепью, С3-С12-алкил с разветвленной цепью или С3-С12-циклоалкил;
b) -N(R20a)(R20b);
R20a и R20b, каждый, независимо означают водород, замещенный или незамещенный С1-С12-алкил с линейной цепью, С3-С12-алкил с разветвленной цепью или С3-С12-циклоалкил; замещенный или незамещенный С6- или С10-арил; замещенный или незамещенный С1-С9-гетероцикл; замещенный или незамещенный С1-С11-гетероарил; или R20a и R20b, взятые вместе, могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, имеющий 3-10 атомов углерода и 0-3 гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы; например, -NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)CH3, -NHC(O)NH2, -CH2NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -CH2NHC(O)NHCH3, -OC(O)N(CH3)2, -CH2NHC(O)N(CH3)2 и т.п.;
xiii) -[C(R23a)(R23b)]xCN; например, -CN, -CH2CN и -CH2CH2CN;
xiv) -[C(R23a)(R23b)]xNO2; например, -NO2, -CH2NO2 и -CH2CH2NO2;
xv) -[C(R23a)(R23b)]xR21; например, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3 и -CBr3;
R21 означает С1-С10-алкил с линейной цепью, с разветвленной цепью или С1-С10-циклоалкил, замещенный 1-21 атомомами галогена, выбираемыми из -F, -Cl, -Br или -I;
xvi) -[C(R23a)(R23b)]xSO2R22;
R22 означает водород, гидроксил, замещенный или незамещенный С1-С4-алкил с линейной цепью или С3-С4-алкил с разветвленной цепью; замещенный или незамещенный С6-, С10- или С14-арил; С7-С15-алкиленарил; замещенный или незамещенный С1-С9-гетероцикл; или замещенный или незамещенный С1-С11-гетероарил; например, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5 и -CH2SO2C6H5; и
R23a и R23b, каждый, независимо означают водород или С1-С4-алкил; и
индекс х представляет собой целое число от 0 до 5.
Один аспект воплощения этой категории относится к ингибиторам HIF-1α-пролилгидроксилазы, где R1 и R2, взятые вместе, образуют 5-членный замещенный или незамещенный С1-С4-гетероцикл или замещенный или незамещенный С1-С4-гетероарильный цикл, неисчерпывающие примеры которого включают цикл, выбираемый из группы, состоящей из:
i)
ii)
iii)
iv)
v)
vi)
vii)
viii)
или
ix)
Другой аспект этой категории относится к ингибиторам HIF-1α-пролилгидроксилазы, где R1 и R2, взятые вместе, образуют замещенный или незамещенный С4-С11-гетероцикл или замещенный или незамещенный С4-С11-гетероарильный цикл, неисчерпывающие примеры которого выбирают из группы, состоящей из:
i)
ii)
iii)
iv)
или
v)
Неисчерпывающие примеры этой категории включают соединения, имеющие формулу
Дальнейшая категория раскрытых соединений имеет формулу
где R представляет собой 1-5 необязательных замещений вместо атома водорода фенильного цикла, R1 и R2, каждый, независимо означают водород или замещенный или незамещенный С1-С10-алкил с линейной цепью или с разветвленной цепью, где алкил может быть замещен одной или более единицей(ами), независимо выбираемыми из группы, состоящей из:
i) С1-С8-алкокси с линейной цепью, С3-С8-алкокси с разветвленной цепью или С3-С8-циклоалкокси;
ii) гидрокси;
iii) галогена;
iv) циано;
v) амино, С1-С8-моноалкиламино, С1-С8-диалкиламино;
vi) -SR40; R40 означает водород или С1-С4-алкил с линейной цепью или с разветвленной цепью;
vii) замещенного или незамещенного С6- или С10-арила;
viii) замещенного или незамещенного С1-С9-гетероцикла; или
ix) замещенного или незамещенного С1-С9-гетероарила.
Неисчерпывающие примеры этой категории включают
Еще дальнейшая категория раскрытых ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы относится к соединениям, имеющим формулу
где R1 и R2, взятые вместе, образуют замещенный или незамещенный пиперазиновый цикл; замещения в цикле такие, как определено в данном контексте выше в случае R200.
Еще дальнейшая категория описанных ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы имеет формулу
где R1 и R2, взятые вместе, образуют замещенный или незамещенный гетероцикл или гетероарильный цикл, имеющий 2-20 атомов углерода и 1-7 гетероатомов, где образовавшиеся циклы исключают пиперазиновый цикл.
Также, раскрытыми в данном контексте являются N-замещенные бензил- или N-замещенные сульфониларил-3-гидроксипиридин-2-(1Н)-оны, имеющие формулу
которые могут быть использованы для стимуляции клеточного иммунного ответа у субъекта. В случае этих соединений, Z и L имеют такие же значения, как раскрыто в данном контексте выше. Неисчерпывающие примеры этих соединений включают:
1-(4-хлорбензил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он, имеющий формулу
1-(3-хлорбензил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он, имеющий формулу
и
1-(2-хлорбензил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он, имеющий формулу
Далее, раскрытыми в данном контексте являются N-замещенные бензил- или N-замещенные сульфониларил-5-замещенные-3-гидроксипиридин-2(1Н)-оны, имеющие формулу
где Y представляет собой замещенный или незамещенный фенил, Z и L имеют такие же значения, как указано в данном контексте выше.
Один аспект Y относится к фенильной группе, которая замещена 1-5 атомами галогена, например, Y выбирают из группы, состоящей из 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила или 4-фторфенила. Дальнейший аспект Y относится к соединениям, где Y выбирают из группы, состоящей из 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2,5-дифторфенила, 2,6-дифторфенила, 2,3-дихлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 2,5-дихлорфенила и 2,6-дихлорфенила.
Неисчерпывающие примеры соединений согласно этой категории включают 1-(4-хлорбензил)-5-(4-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он, имеющий формулу
Далее, неисчерпывающие примеры включают:
1-(2-хлорбензил)-5-(2-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(2-хлорбензил)-5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(2-хлорбензил)-5-(4-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(3-хлорбензил)-5-(2-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(3-хлорбензил)-5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(3-хлорбензил)-5-(4-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(4-хлорбензил)-5-(2-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(4-хлорбензил)-5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(2-фторбензил)-5-(2-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(2-фторбензил)-5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(2-фторбензил)-5-(4-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(3-фторбензил)-5-(2-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(3-фторбензил)-5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(3-фторбензил)-5-(4-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(4-фторбензил)-5-(2-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(4-фторбензил)-5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(4-фторбензил)-5-(4-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(2-хлорбензил)-5-(2-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(2-хлорбензил)-5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(2-хлорбензил)-5-(4-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(3-хлорбензил)-5-(2-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(3-хлорбензил)-5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(3-хлорбензил)-5-(4-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(4-хлорбензил)-5-(2-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(4-хлорбензил)-5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(4-хлорбензил)-5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(2-фторбензил)-5-(2-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(2-фторбензил)-5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(2-фторбензил)-5-(4-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(3-фторбензил)-5-(2-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(3-фторбензил)-5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(3-фторбензил)-5-(4-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(4-фторбензил)-5-(2-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он;
1-(4-фторбензил)-5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он; и
1-(4-фторбензил)-5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он.
Раскрытые соединения систематизированы по нескольким категориям для строго неограничивающей цели описываемых альтернатив в отношении стратегий синтеза для получения подтипов соединений в рамках раскрытых соединений, которые точно не проиллюстрированы примером в данном контексте. Эта ментальная систематизация по категориям не предполагает ничего, что касается увеличивающейся или уменьшающейся биологической активности в отношении любого из соединений или композиций, раскрытых в данном контексте.
Категория I раскрытых ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы относится к соединениям, имеющим формулу
где А представляет собой замещенный или незамещенный гетероцикл или гетероарильный цикл, имеющий 2-20 атомов углерода и 1-7 гетероатомов, R200 означает 0-40 замещений водорода, R представляет собой 1-5 замещений вместо водорода, как описано в данном контексте выше, и индекс n означает целое число от 1 до 5. В таблице I представлены типичные примеры соединений в соответствии с этой категорией.
Таблица I | ||
№ | R | Цикл А |
А1 | 3-метокси | пирролидин-1-ил |
А2 | 3-метокси | 3-гидроксипирролидин-1-ил |
А3 | 3-метокси | 2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил |
А4 | 3-метокси | 2-метилкарбоксипирролидин-1-ил |
А5 | 3-метокси | 2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил |
А6 | 3-метокси | тиазолидин-3-ил |
А7 | 3-метокси | 1Н-имидазол-1-ил |
А8 | 3-метокси | пиперидин-1-ил |
А9 | 3-метокси | 4-бензилпиперидин-1-ил |
А10 | 3-метокси | 1,4'-бипиперидинил-1'-ил |
А11 | 3-метокси | пиперазин-1-ил |
А12 | 3-метокси | 4-бензилпиперазин-1-ил |
А13 | 3-метокси | 4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-илметил |
А14 | 3-метокси | 4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил |
А15 | 3-метокси | 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дек-8-ил |
А16 | 3-метокси | морфолин-4-ил |
А17 | 3-метокси | тиоморфолин-4-ил |
А18 | 3-метокси | азепан-1-ил |
А19 | 3-метокси | азокан-1-ил |
А20 | 3-метокси | 3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил |
А21 | 4-хлор | пирролидин-1-ил |
А22 | 4-хлор | 3-гидроксипирролидин-1-ил |
А23 | 4-хлор | 2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил |
А24 | 4-хлор | 2-метилкарбоксипирролидин-1-ил |
А25 | 4-хлор | 2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил |
А26 | 4-хлор | тиазолидин-3-ил |
А27 | 4-хлор | 1Н-имидазол-1-ил |
А28 | 4-хлор | пиперидин-1-ил |
А29 | 4-хлор | 4-бензилпиперидин-1-ил |
А30 | 4-хлор | 1,4'-бипиперидинил-1'-ил |
А31 | 4-хлор | пиперазин-1-ил |
А32 | 4-хлор | 4-бензилпиперазин-1-ил |
А33 | 4-хлор | 4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-илметил |
А34 | 4-хлор | 4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил |
А35 | 4-хлор | 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дек-8-ил |
А36 | 4-хлор | морфолин-4-ил |
А37 | 4-хлор | тиоморфолин-4-ил |
А38 | 4-хлор | азепан-1-ил |
А39 | 4-хлор | азокан-1-ил |
А40 | 4-хлор | 3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил |
А41 | 4-хлор | 4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил |
Раскрытые соединения этой категории могут быть получены по методике, указанной в данном контексте ниже, на схеме I, и описанной в примере 1.
Схема I
Реагенты и условия: (а) TBDMSCl, имидазол, ДМФА: комнатная температура, 30 мин.
Реагенты и условия: (b) (4-хлор)бензилхлорид, Cs2CO3, ТГФ; комнатная температура.
Реагенты и условия: (с) 5 М HCl, EtOH; 30 мин.
Реагенты и условия: (d)(i) H2CHO, AcOH, трет-Вос-пиперазин, EtOH; 3 суток.
Пример 1
трет-Бутил-{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат (4)
Получение 3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1Н-пиридин-2-она (1): 3-гидроксипиридин-2-(1Н)-он (15 г, 135 ммоль) и имидазол (23 г, 338 ммоль) суспендируют в диметилформамиде (200 мл), в инертной атмосфере. Добавляют, по каплям, при комнатной температуре, в течение 30 минут раствор трет-бутилдиметилсилилхлорида (20,5 г, 136 ммоль) в диметилформамиде (200 мл). Реакционную смесь затем оставляют перемешиваться в течение ночи. Полученный раствор потом выливают в воду (300 мл) и смесь экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (3 раза по 500 мл). Объединенный органический слой промывают водой (300 мл), насыщенным солевым раствором (300 мл), затем сушат над Na2SO4. Растворитель удаляют при пониженном давлении и сырой продукт кристаллизуют из гептанов, получая 16,3 г (выход 53%) желательного продукта. 1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ м.д. 12,98 (1H, м); 6,91 (1H, дд, J=1, Гц, J=6,8 Гц); 6,81 (1H, дд, J=1,8 Гц, J=7,2 Гц); 6,02-6,007 (1H, м); 0,90 (9H, с) и 0,17 (6H, с).
Получение 3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-(3-хлорбензил)-1Н-пиридин-2-она (2): при температуре 0оС, в инертной атмосфере, раствор 4-хлорбензилхлорида (4,44 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют, по каплям, к раствору 3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1Н-пиридин-2-она, 1, (1 г, 4,44 ммоль) и Cs2CO3 (2,17 г, 6,66 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционный раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры и продолжают перемешивать в течение ночи. Полученный раствор разбавляют водой (40 мл) и затем экстрагируют с помощью EtOAc (3 раза по 30 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным солевым раствором (30 мл), затем сушат над Na2SO4. Растворитель удаляют при пониженном давлении и сырой продукт очищают на силикагеле (EtOAc:гептан - 4:1), получая желательный продукт в виде твердого вещества белого цвета.
Получение 1-(4-хлорбензил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-она (3): к раствору 3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-(3-хлорбензил)-1Н-пиридин-2-она, 2, (2,36 г, 10 ммоль) в EtOAc (25 мл) добавляют 5 М раствор HCl (25 мл), при энергичном перемешивании и при комнатной температуре. Реакционную смесь контролируют по ТСХ в отношении исчезновения исходного вещества и завершения реакции в течение 30 минут. Органический слой декантируют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2 раза по 50 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт перекристаллизовывают из дихлорметана. Выход является почти количественным. 1H ЯМР (360 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 5,12 (2H, с); 6,13 (1H, т, J=7,04); 6,71 (1H, дд, J=7,04, 1,59); 7,23-7,28 (2H, м); 7,36-7,43 (2H, м); 9,10 (1H, ушир.с).
Получение трет-бутил-{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилата (4): трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (97,6 ммоль), формальдегид (8 мл 37%-ного раствора, 97,6 ммоль) и уксусную кислоту (8 мл) растворяют в этаноле (350 мл) и раствор перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляют, по каплям, при комнатной температуре, в течение 30 минут раствор 1-(4-хлорбензил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-она, 3, (48,8 ммоль) в этаноле (350 мл). После перемешивания в течение 3 суток добавляют формальдегид (3 мл) и реакционную смесь нагревают до температуры 50оС, после чего реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении до объема приблизительно 500 мл. Желательный продукт получают путем кристаллизации из этанола. 1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,46 (с, 9H); 2,38-2,57 (м, 4H); 3,40-3,49 (м, 4H); 3,51 (с, 2H); 5,13 (с, 2H); 6,13 (д, J=7,16 Гц), 1H); 6,79 (д, J=7,16 Гц, 1H); 7,20-7,41 (м, 4H); 8,33-8,85 (м, 1H). Описанные биологические данные относятся к А41.
Категория II раскрытых ингибиторов пролилгидроксилазы относится к соединениям, имеющим формулу
где А представляет собой замещенный или незамещенный гетероцикл или гетероарильный цикл, имеющий 2-20 атомов углерода и 1-7 гетероатомов, и R200 означает 0-40 замещений вместо водорода. В таблице II представлены типичные примеры соединений в соответствии с этой категорией.
Таблица II | |
№ | Цикл А |
В1 | пирролидин-1-ил |
В2 | 3-гидроксипирролидин-1-ил |
В3 | 2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил |
В4 | 2-метилкарбоксипирролидин-1-ил |
В5 | 2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил |
В6 | тиазолидин-3-ил |
В7 | 1Н-имидазол-1-ил |
В8 | пиперидин-1-ил |
В9 | 4-бензилпиперидин-1-ил |
В10 | 1,4'-бипиперидинил-1'-ил |
В11 | пиперазин-1-ил |
В12 | 4-бензилпиперазин-1-ил |
В13 | 4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-илметил |
В14 | 4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил |
В15 | 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дек-8-ил |
В16 | морфолин-4-ил |
В17 | тиоморфолин-4-ил |
В18 | азепан-1-ил |
В19 | азокан-1-ил |
В20 | 3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил |
Соединения согласно категории II могут быть получены в соответствии с методикой, указанной на схеме I и описанной в примере 1. Последующее представляет собой дальнейшие примеры ингибиторов согласно категории II.
1-Бензил-3-гидрокси-4-(пиперидин-1-илметил)пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 1,81 (м, 6H), 3,07 (м, 2H), 3,51 (м, 2H), 4,23 (с, 2H), 5,24 (с, 2H), 6,31 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,35 (м, 6H); 19F-ЯМР (252 МГц, CD3OD): δ 85,5; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ 21,3, 22,7, 51,8, 52,5, 53,1, 106,4, 117,4, 127,7, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 147,4, 158,0; ES MS (M+1): 299,12; HRMS: рассчитано для C18H22N2O2: 298,38. Найдено (М+1): 299,17.
1-Бензил-3-гидрокси-4-(морфолин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 3,25 (м, 4H), 3,81 (м, 4H), 4,18 (с, 2H), 5,17 (с, 2H), 6,31 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,35 (м, 6H); 19F-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 88,5; 13С-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 51,6, 51,8, 53,4, 63,5, 107,9, 119,1, 127,8, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 147,5, 158,3; ES MS (M+1): 301,12; HRMS: рассчитано для C17H20N2O3: 300,35.
1-Бензил-3-гидрокси-4-(тиоморфолин-4-илметил)пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,92 (м, 4H), 3,38 (м, 4H), 4,17 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,29 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H), 9,97 (с, 1H); 19F-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 88,4; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ 24,3, 51,9, 53,4, 53,7, 107,9, 110,9, 127,8, 128,0, 128,2, 128,8, 137,2, 147,6, 157,6; ES MS (M+1): 317,14; HRMS: рассчитано для C17H20N2O2S: 316,42. Найдено (М+1): 317,13.
1-Бензил-3-гидрокси-4-(тиазолидин-3-илметил)пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 3,09 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,42 (т, J=6,3 Гц, 2H), 4,03 (с, 2H), 4,29 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H), 10,48 (ушир.с, 1H); 19F-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 87,9; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ 28,3, 48,3, 50,1, 56,3, 57,0, 107,4, 122,1, 127,8, 128,2, 128,8, 137,4, 146,3, 157,6; ES MS (M+1): 303,08; Анализ: рассчитано для C18H19N2O4SF: С, 51,92; Н, 4,60; N, 6,73; S, 7,70. Найдено: С, 51,67; Н, 4,48; N, 6,69; S, 7,65.
1-Бензил-3-гидрокси-4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,96 (с, 4H), 3,16 (с, 2H), 3,43 (с, 2H), 4,23 (с, 4H), 5,17 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,7; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ 22,8, 50,9, 51,8, 53,7, 107,3, 118,0, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 146,7, 157,6; ES MS (M+1): 285,13; Анализ: рассчитано для C19H21F3N2O4: С, 57,28; Н, 5,31; N, 7,03. Найдено: С, 57,10; Н, 5,11; N, 7,02.
1-Бензил-3-гидрокси-4-(4-бензилпиперидин-1-илметил)пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (ДМСО) δ 1,43 (м, 2H), 1,72 (м, 4H), 2,96 (м, 2H), 3,41 (м, 3H), 4,09 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,35 (м, 11H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,8; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ; ES MS (M+1): 389,21; HRMS: рассчитано для C25H28N2O2: 388,50. Найдено (М+1): 389,22.
1-Бензил-3-гидрокси-4-(4-бензилпиперазин-1-илметил)пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 3,11 (ушир.с, 4H), 3,81 (с, 2H), 4,18 (с, 2H), 5,15 (с, 2H), 6,24 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H), 7,46 (м, 5H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,2; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ; ES MS (M+1): 390,21; HRMS: рассчитано для C24H27N3O2: 389,49. Найдено (М+1): 390,21.
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(3-гидроксипирролидин-1-ил)метил]пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,90 (м, 1H), 3,18 (м, 2H), 3,47 (м, 3H), 4,24 (с, 2H), 4,43 (с, 1H), 5,17 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 89,0; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ 51,8, 52,6, 61,3, 68,6, 107,4, 117,9, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 146,7, 157,6; ES MS (M+1): 301,13; HRMS: рассчитано для C17H20N2O3: 300,35. Найдено (М+1): 301,15.
1-Бензил-3-гидрокси-4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-илметил)пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,90 (м, 4H), 3,11 (м, 2H), 3,43 (м, 2H), 3,93 (с, 4H), 4,19 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H), 10,01 (ушир.с, 1H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,3; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ 31,7, 50,7, 51,9, 52,5, 64,5, 101,1, 108,0, 116,5, 127,8, 128,0, 128,3, 128,9, 137,3, 147,5, 157,6; ES MS (M+1): 357,19; HRMS: рассчитано для C20H24N4O2: 356,42. Найдено (М+1): 357,18.
1-Бензил-3-гидрокси-4-азепан-1-илметилпиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,61 (м, 4H), 1,80 (м, 4H), 3,20 (м, 4H), 4,17 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,9; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ 22,8, 26,4, 51,8, 53,4, 54,4, 107,6, 117,2, 127,9, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 147,2, 157,6; ES MS (M+1): 313,18; HRMS: рассчитано для C19H24N2O4: 312,41. Найдено (М+1): 313,19.
1-Бензил-3-гидрокси-4-(азокан-1-илметил)пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,59 (м, 10H), 3,18 (м, 2H), 3,38 (м, 2H), 4,17 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,9; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ; ES MS (M+1): 327,2; HRMS: рассчитано для C20H26N2O2: 326,43. Найдено (М+1): 327,20.
1-Бензил-3-гидрокси(1,4'-бипиперидинил-1'-илметил)пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,43-1,98 (м, 10H), 2,21 (м, 2H), 3,01 (м, 4H), 3,43 (м, 3H), 4,12 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H), 9,85 (ушир.с 1H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,7; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ 21,6, 22,9, 23,8, 49,6, 50,5, 51,8, 53,0, 59,5, 108,0, 127,8, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 147,5, 157,6; ES MS (M+1): 382,4; HRMS: рассчитано для C23H31N3O2: 383,51. Найдено (М+1): 382,25.
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метил]пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 3,13 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,52 (м, 2H), 4,28 (с, 2H), 4,41 (с, 2H), 5,18 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,23-7,41 (м, 10H), 10,15 (ушир.с, 1H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,9; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ 25,4, 49,3, 51,8, 52,7, 52,9, 107,6, 111,6, 116,8, 126,9, 127,0, 127,9, 128,0, 128,1, 128,2, 128,8, 128,9, 131,7, 137,3, 147,3, 157,6; ES MS (M+1): 347,40; HRMS: рассчитано для C22H22N2O2: 346,42. Найдено (М+1): 347,17.
Метил-1-[(1-бензил-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)метил]пирролидин-2-карбоксилат
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,01 (м, 3H), 2,45 (м, 1H), 3,26 (м, 1H), 3,53 (м, 1H), 3,69 (с, 3H), 4,30 (м, 3H), 5,17 (с, 2H), 6,27 (д, 6,9 Гц, 1H), 7,35 (м, 6H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,3; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ; ES MS (M+1): 343,20; HRMS: рассчитано для C19H22N2O4: 342,39. Найдено (М+1)
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,71 (м, 1H), 1,84 (м, 1H), 1,99 (м, 1H), 2,15 (м, 1H), 3,19 (м, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,41 (м, 1H), 3,62 (м, 2H), 3,77 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 4,39 (м, 1H), 5,17 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H); 9,60 (ушир.с, 1H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,3; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ; ES MS (M+1): 329,2; HRMS: рассчитано для C19H24N2O3: 328,41. Найдено (М+1)
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,12 (м, 4H), 3,39 (м, 1H), 3,63 (м, 1H), 4,07 (м, 2H), 4,60 (м, 1H), 5,10 (м, 2H), 6,15 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,33 (м, 6H), 7,44 (м, 1H), 8,05 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,59 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,74 (с, 1H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,0; ES MS (M+1): 362,22; HRMS: рассчитано для C22H23N3O2: 361,44. Найдено (М+1)
1-Бензил-3-гидрокси-4-[4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-илметил]пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 3,18 (м, 2H), 3,48 (м, 4H), 4,19 (с, 2H), 4,46 (м, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,62 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,35 (м, 6H), 7,48 (м, 1H), 7,68 (м, 1H), 11,5 (ушир.с, 1H); 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ 42,1, 50,3, 51,9, 52,5, 108,2, 116,2, 118,0, 128,0, 128,2, 128,9, 129,8, 137,3, 147,4, 157,6, 158,8; ES MS (M+1): 476,09; HRMS: рассчитано для C21H22ClN5N3O2: 411,88. Найдено (М+1): 412,76.
1-Бензил-3-гидрокси-4-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-илметил]пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,95 (м, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,48 (м, 4H), 3,80 (с, 3H), 4,25 (с, 2H), 5,18 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,93 (м, 2H), 7,01 (м, 2H), 7,34 (м, 6H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,5; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ 47,2, 51,8, 53,0, 55,3, 108,1, 112,2, 114,8, 116,2, 118,6, 121,2, 123,8, 127,8, 128,0, 128,9, 137,3, 139,6, 147,5, 152,2, 157,6; ES MS (M+1): 405,82; HRMS: рассчитано для C24H27N3O3: 405,49. Найдено (М+1): 406,21.
Категория III описанных ингибиторов пролилгидроксилазы относится к соединениям, имеющим формулу
R1 и R2, каждый, независимо означают водород или замещенный или незамещенный С1-С10-алкил с линейной цепью или с разветвленной цепью, где алкил может быть замещен одной или более единицей(ами), независимо выбираемой(ыми) из группы, состоящей из:
i) С1-С8-алкокси с линейной цепью, С3-С8-алкокси с разветвленной цепью или С3-С8-циклоалкокси;
ii) гидрокси;
iii) галогена;
iv) циано;
v) амино, С1-С8-моноалкиламино, С1-С8-диалкиламино;
vi) -SR40; R40 означает водород или С1-С4-алкил с линейной цепью или С3-С4-алкил с разветвленной цепью;
vii) замещенного или незамещенного С6-С10-арила;
viii) замещенного или незамещенного С1-С9-гетероцикла; или
ix) замещенного или незамещенного С1-С9-гетероарила.
В таблице III, приводимой в данном контексте ниже, представлены неисчерпывающие примеры соединений, включенных в эту категорию.
Таблица III | ||
№ | R 1 | R 2 |
С1 | бензил | водород |
С2 | 4-метоксибензил | водород |
С3 | 4-фторбензил | водород |
С4 | 4-хлорбензил | водород |
С5 | 4-метилбензил | водород |
С6 | 2-(пиридин-2-ил)этил | водород |
С7 | [1,3]диоксолан-2-илметил | водород |
С8 | тетрагидрофуран-2-илметил | водород |
С9 | 2-метоксиэтил | водород |
С10 | 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил | водород |
С11 | пиридин-4-илметил | водород |
С12 | фуран-2-илметил | водород |
С13 | 2-(метилтио)этил | водород |
С14 | 1-фенилэтил | водород |
С15 | 3-имидазол-1-илпропил | водород |
С16 | циклогептил | водород |
С17 | 4-метилциклогексил | водород |
С18 | 1-бензилпиперидин-4-ил | водород |
С19 | азепан-2-он-3-ил | водород |
С20 | 1-бензилпирролидин-3-ил | водород |
С21 | бензил | метил |
С22 | 4-метоксибензил | метил |
С23 | 4-фторбензил | метил |
С24 | 4-хлорбензил | метил |
С25 | 4-метилбензил | метил |
С26 | 2-(пиридин-2-ил)этил | метил |
С27 | [1,3]диоксолан-2-илметил | метил |
С28 | тетрагидрофуран-2-илметил | метил |
С29 | 2-метоксиэтил | метил |
С30 | 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил | метил |
С31 | пиридин-4-илметил | метил |
С32 | фуран-2-илметил | метил |
С33 | 2-(метилтио)этил | метил |
С34 | 1-фенилэтил | метил |
С35 | 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил | метил |
С36 | циклогептил | метил |
С37 | 4-метилциклогексил | метил |
С38 | 1-бензилпиперидин-4-ил | метил |
С39 | азепан-2-он-3-ил | метил |
С40 | 1-бензилпирролидин-3-ил | метил |
Раскрытые соединения этой категории могут быть получены по методике, указанной в данном контексте ниже, на схеме II, и описанной в примере 2.
Схема II
Реагенты и условия: (а)(i) HCHO, EtOH; 0,5 часа; (ii) 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1-амин; 2 часа.
Пример 2
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропиламино]метил}пиридин-2(1Н)-он (6)
N-Бензил-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он (5) может быть получен в соответствии с примером 1 путем замены бензилбромидом или бензилхлоридом на стадии (b) (4-хлор)бензилхлорида.
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[3-(1Н-имидазол-1-ил)пропиламино]метил}пиридин-2(1Н)-он (6): N-бензил-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он (5) (250 мг, 1,23 ммоль) и формальдегид (200 мг, 273 экв.) вносят в водный этанол (10 мл) и перемешивают в течение 30 минут. Затем добавляют 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1-амин (340 мг, 2,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов. Растворитель удаляют путем выпаривания и остаток растворяют в метаноле (2 мл) и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, элюируя смесью вода/ацетонитрил, получая желательный продукт в виде трифторацетатной соли.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,19 (м, 2H), 2,97 (м, 2H), 4,02 (с, 2H), 4,30 (т, J=6,6 Гц, 2H); 5,17 (с, 2H), 6,30 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,36 (м, 6H), 7,26 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 9,11 (с, 1H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,5; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ 26,5, 44,0, 46,0, 51,8, 106,8, 118,7, 120,5, 122,2, 127,9, 128,2, 128,9, 135,8, 137,4, 146,0, 158,2; ES MS (M+1): 339,05; HRMS: рассчитано для C19H22N4O2: 338,44. Найдено (М+1): 339,18.
Далее следуют неисчерпывающие примеры этого аспекта раскрытых ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы.
1-Бензил-3-гидрокси-4-(бензиламинометил)пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4,01 (с, 2H), 4,20 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,36 (м, 11H), 9,16 (ушир.с, 1H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,6; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ; ES MS (M+1): 321,16; Анализ: рассчитано для C22H21F3N2O4: С, 60,83; Н, 4,87; N, 6,45. Найдено: С, 60,75; Н, 4,56; N, 6,34.
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[(2-(пиридин-2-ил)этиламино]метил}-пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 3,26 (м, 2H), 3,37 (м, 2H), 4,08 (с, 2H), 5,17 (с, 2H); 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,38 (м, 6H), 7,86 (д, J=5,7 Гц, 2H), 8,84 (м, 2H), 9,32 (ушир.с, 1H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,6; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ 31,5, 44,1, 46,3, 51,8, 106,9, 114,8, 127,1, 128,1, 128,8, 137,4, 143,8, 146,1, 155,3, 157,5, 158,4; ES MS (M+1): 336,18; HRMS: рассчитано для C20H21N3O2: 335,40. Найдено (М+1): 336,16.
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]метил}пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,56 (м, 1H), 1,86 (м, 2H), 1,99 (м, 1H), 2,92 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 3,80 (м, 2H), 4,09 (м, 3H), 5,16 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H); 8,91 (ушир.с, 1H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,5; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ; ES MS (M+1): 315,16; HRMS: рассчитано для C18H22N2O3: 314,38. Найдено (М+1): 315,16.
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(2-метоксиэтиламино)метил]пиридин-
2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 3,13 (ушир.с, 2H), 3,30 (с, 3H), 3,59 (т, J=5,4 Гц, 2H), 4,02 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H), 8,91 (ушир.с, 1H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,4; 13С-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ; ES MS (M+1): 289,13; HRMS: рассчитано для C16H20N2O3: 288,34. Найдено (М+1): 289,15.
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(1-гидрокси-2-метилпропан-2-иламино)метил]пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,27 (с, 6H), 3,49 (с, 2H), 3,95 (с, 2H), 5,17 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H), 8,47 (ушир.с, 2H), 9,94 (ушир.с, 1H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,7; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ; ES MS (M+1): 303,19; HRMS: рассчитано для C17H22N2O3: 302,37. Найдено (М+1): 303,17.
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(пиридин-4-илметиламино)метил]пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4,07 (с, 2H), 4,32 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H); 7,62 (д, J=5,7 Гц, 2H), 8,71 (д, J=4,5 Гц, 2H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,0; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ; ES MS (M+1): 322,17; HRMS: рассчитано для C19H19N3O2: 321,37. Найдено (М+1): 322,15.
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[(фуран-2-илметил)амино]метил}пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4,00 (с, 2H), 4,28 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,27 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,54 (м, 1H), 6,65 (m,1H), 7,34 (м, 6H), 7,80 (м, 1H), 9,27 (ушир.с, 1H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,3; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ; ES MS (M+1): 323,15; HRMS: рассчитано для C18H18N2O3: 310,35. Найдено (М+1)
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[2-(метилтио)этиламино]метил}пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,10 (с, 3H), 2,74 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,16 (т, J=8,1 Гц, 2H), 4,05 (с, 2H), 5,17 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 89,0; ES MS (M+1): 305,14; HRMS: рассчитано для C16H20N2O2S: 304,41. Найдено (М+1)
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(4-метоксибензиламино)метил]пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 3,70 (с, 3H), 3,98 (с, 2H), 4,13 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,28 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,00 (д, J=9,0 Гц, 4H), 7,34 (м, 6H); 9,07 (ушир.с, 1H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 89,0; ES MS (M+1): 351,10; HRMS: рассчитано для C21H22N2O3: 350,41. Найдено (М+1): 351,17.
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(1-фенилэтиламино)метил]пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,59 (д, J=7,2 Гц, 3H), 3,71-3,93 (м, 2H), 4,45 (м, 1H), 5,15 (с, 2H), 6,28 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,34 (м, 11H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,9; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ 19,6, 42,5, 51,7, 58,0, 106,8, 119,3, 128,0, 128,1, 128,2, 128,9, 129,3, 129,4, 137,3, 145,9, 158,3; ES MS (M+1): 335,13; HRMS: рассчитано для C21H22N2O2: 334,41. Найдено (М+1): 335,17.
1-Бензил-3-гидрокси-4-(циклогептиламинометил)пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,55 (м, 10H), 2,03 (м, 2H), 3,18 (с, 1H), 3,99 (м, 2H), 5,17 (с, 2H), 6,32 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,35 (м, 6H), 8,65 (ушир.с, 2H), 9,98 (ушир.с, 1H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,6; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ 23,0, 27,2, 30,4, 41,6, 51,7, 58,9, 107,0, 111,7, 127,9, 128,0, 128,2, 128,8, 137,4, 146,0, 157,5; ES MS (M+1): 327,13; HRMS: рассчитано для C20H26N2O2: 326,43. Найдено (М+1): 327,20.
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(4-метилциклогексиламино)метил]пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 0,93 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,38 (м, 4H), 1,74 (м, 4H), 2,05 (м, 1H), 3,10 (м, 1H), 4,01 (с, 2H), 5,17 (с, 2H), 6,31 (м, 1H), 7,34 (м, 6H), 8,05 (ушир.с, 2H), 9,98 (ушир.с, 1H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,9; ES MS (M+1): 327,14; HRMS: рассчитано для C20H26N2O2: 326,43. Найдено (М+1): 372,20.
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(1-бензилпиперидин-4-иламино)метил]пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,77 (м, 2H), 2,31 (м, 2H), 2,98 (м, 2H), 3,30 (м, 3H), 3,46 (м, 2H), 4,03 (с, 2H), 4,29 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,30 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H), 7,49 (с, 5H), 9,12 (ушир.с, 1H), 10,05 (ушир.с, 1H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,8; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ 27,1, 43,4, 51,8, 52,1, 54,2, 54,7, 57,6, 106,9, 118,5, 128,0, 128,1, 128,8, 129,3, 129,8, 130,7, 131,3, 137,3, 146,2, 157,4; ES MS (M+1): 404,56; HRMS: рассчитано для C25H28N3O2: 403,52. Найдено (М+1): 404,23.
3-[(1-Бензил-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)метиламино]азепан-2-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,25 (м, 1H), 1,59 (м, 2H), 1,74 (м, 1H), 1,92 (м, 1H), 2,10 (м, 1H), 3,18 (м, 3H), 4,03 (с, 2H), 4,2 (м, 1H), 5,17 (с, 2H), 6,33 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H), 8,31 (т, J=5,4 Гц, 1H), 9,07 (ушир.с, 2H), 9,90 (ушир.с, 1H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,4; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ 27,0, 27,2, 28,4, 43,4, 51,7, 59,3, 107,1, 118,9, 127,8, 127,9, 128,1, 128,9, 137,4, 146,0, 157,5, 166,3; ES MS (M+1): 342,01; HRMS: рассчитано для C19H23N3O3: 341,40. Найдено (М+1): 342,18.
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(1-бензилпирролидин-3-иламино)метил]пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,22 (м, 2H), 2,42 (м, 1H), 3,39 (м, 3H), 3,68 (м, 1H), 4,06 (с, 2H), 4,39 (с, 2H), 5,17 (с, 2H), 6,33 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,30-7,52 (м, 11H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,5; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ 27,1, 43,4, 51,8, 52,1, 54,2, 54,7, 57,5, 106,9, 118,5, 128,0, 128,8, 129,3, 129,8, 130,7, 131,3, 137,3, 146,2, 157,5; ES MS (M+1): 390,14; HRMS: рассчитано для C24H27N3O2: 389,49. Найдено (М+1): 390,21.
(R)-1-Бензил-3-гидрокси-4-[(1-фенилэтиламино)метил]пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,58 (д, J=6,9 Гц, 3H), 3,74 (м, 2H), 4,44 (м, 1H), 5,14 (с, 2H), 6,23 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,35 (м, 6H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 89,4; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ 19,6, 42,6, 51,7, 58,0, 106,9, 118,7, 128,0, 128,1, 128,8, 129,3, 129,4, 137,2, 137,4, 145,9, 157,5; ES MS (M+1): 335,13; Анализ: рассчитано для C21H22N2O2: 334,41. Найдено (М+1): 335,31.
1-Бензил-3-гидрокси-4-[([1,3]диоксолан-2-илметилметиламино)метил]пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,81 (с, 3H), 3,35 (д, J=3,9 Гц, 2H), 3,89 (м, 2H), 4,01 (м, 2H), 4,21 (м, 2H), 5,17 (с, 2H); 5,27 (т, J=3,9 Гц, 1H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,35 (м, 6H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,5; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ; ES MS (M+1): 331,18; HRMS: рассчитано для C18H22N2O4: 330,38. Найдено (М+1): 331,16.
Категория IV раскрытых ингибиторов пролилгидроксилазы относится к соединениям, имеющим формулу
где А представляет собой цикл, необязательно замещенный одним или более единиц R200. В таблице IV представлены неисчерпывающие примеры этой категории.
Таблица IV | |
№ | Цикл А |
D1 | пирролидин-1-ил |
D2 | 3-гидроксипирролидин-1-ил |
D3 | 2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил |
D4 | 2-метилкарбоксипирролидин-1-ил |
D5 | 2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил |
D6 | тиазолидин-3-ил |
D7 | 1Н-имидазол-1-ил |
D8 | пиперидин-1-ил |
D9 | 4-бензилпиперидин-1-ил |
D10 | 1,4'-бипиперидинил-1'-ил |
D11 | пиперазин-1-ил |
D12 | 4-бензилпиперазин-1-ил |
D13 | 4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-илметил |
D14 | 4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил |
D15 | 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дек-8-ил |
D16 | морфолин-4-ил |
D17 | тиоморфолин-4-ил |
D18 | азепан-1-ил |
D19 | азокан-1-ил |
D20 | 3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил |
Раскрытые соединения этой категории могут быть получены по методике, указанной в данном контексте ниже, на схеме III, и описанной в примере 3.
Схема III
Реагенты и условия: (а)(i) n-BuLi, TsCl, ТГФ; температура от -78оС до комнатной температуры, 1 час; (ii) HCl, МеОН; комнатная температура, 1 час.
Реагенты и условия: (b) пирролидин, НСНО, Н2О/EtOH; комнатная температура, 12 часов.
Пример 3
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2(1Н)-он (8)
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он (7):
К перемешиваемому раствору 3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]пиридин-2(1Н)-она (1) (4,66 г, 20,7 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл), при поддерживании температуры, равной -78оС, в атмосфере сухого азота, добавляют н-бутиллитий (1,6 М раствор в гексане, 21,0 ммоль). Спустя 20 минут добавляют 4-метилбензолсульфонилхлорид (3,95 г, 20,7 ммоль) в виде раствора в ТГФ. Раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение одного часа, добавляют воду (10 мл) и содержимое реакционного сосуда экстрагируют с помощью EtOAc (3 раза), промывают насыщенным солевым раствором (1 раз), сушат над Na2SO4, и концентрируют. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток обрабатывают этанолом (10 мл) и концентрированной HCl (2 мл). Смесь оставляют перемешиваться в течение 1 часа и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая желательное соединение в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,43 (с, 3H), 6,14 (т, J=6,9 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=7,65 Гц, 1,5 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=6,6 Гц, 1,8 Гц, 1H), 7,32 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,98 (д, J=7,9 Гц, 2H).
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2(1Н)-он (8): 1-(4'-метилбензолсульфонил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он (7) (250 мг, 0,94 ммоль) и формальдегид (200 мг, 2,07 ммоль) вносят в водный этанол (10 мл) и перемешивают в течение 30 минут. Затем добавляют пирролидин (149 мг, 2,07 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов. Растворитель удаляют путем выпаривания и остаток растворяют в метаноле (5 мл) и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, элюируя смесью вода/ацетонитрил, получая желательный продукт.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,87 (м, 2H), 1,99 (м, 2H), 2,44 (с, 3H), 3,09 (м, 2H), 3,40 (м, 2H), 4,19 (с, 2H), 6,51 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,1 Гц, 1H), 9,93 (ушир.с, 1H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,4; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ 21,5, 22,7, 50,5, 53,7, 108,7, 118,6, 119,4, 128,4, 129,7, 130,1, 133,1, 146,8, 147,7, 156,2; ES MS (M+1): 349,25; HRMS: рассчитано для C17H20N2O4S: 348,42. Найдено (М+1): 349,42.
Далее следуют неисчерпывающие примеры ингибиторов пролилгидроксилазы в соответствии с этой категорией.
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-тиазолидин-3-илметилпиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,43 (с, 3H), 2,94 (т, J=6,6 МГц, 2H), 3,18 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,66 (с, 2H), 4,12 (с, 2H), 6,51 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,1 Гц, 1H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 87,9; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ 21,5, 21,9, 24,6, 25,8, 50,3, 51,6, 108,7, 118,6, 120,8, 129,7, 130,1, 133,1, 146,9, 148,1, 156,1, 158,4, 158,8; ES MS (M+1): 367,18; HRMS: рассчитано для C16H18N2O4S2: 366,46. Найдено (М+1): 367,43.
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-азокан-1-илметилпиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,59 (м, 10H), 2,44 (с, 3H), 3,17 (м, 2H), 3,32 (м, 2H), 4,15 (с, 2H), 6,51 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,1 Гц); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,7; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ 21,5, 21,9, 23,7, 24,6, 25,8, 50,3, 51,6, 108,7, 118,9, 120,8, 129,8, 130,1, 133,1, 146,9, 148,2, 156,1; ES MS (M+1): 391,18; HRMS: рассчитано для C20H26N2O4S: 390,18. Найдено (М+1): 391,23.
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-(4-фенилпиперазин-1-илметил)пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц,, ДМСО) δ 2,43 (с, 3H), 3,13 (м, 8H), 3,43 (с, 2H), 6,47 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,78 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,21 9 м, 2H), 7,50 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,67 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,4 Гц, 2H); 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ 21,5, 42,6, 45,6, 46,2, 50,8, 51,9, 109,6, 116,4, 116,8, 117,7, 120,6, 121,1, 129,5, 129,6, 129,8, 130,1, 133,2, 146,8, 149,5, 156,1; ES MS (M+1): 440,15; HRMS: рассчитано для C23H25N3O5S: 439,53. Найдено (М+1): 440,16.
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-[1,4']бипиперидинил-1'-илметилпиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,43 (м, 1Н), 1,67 (м, 2H), 1,82 (м, 4H), 2,19 (м, 2H), 2,44 (с, 3H), 2,94 (м, 4H), 3,39 (м, 2H), 3,54 (м, 3H), 4,06 (с, 2H), 6,47 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,73 (д, 7,8 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,4 Гц, 2H); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,7; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ 21,4, 22,9, 23,6, 48,4, 49,5, 59,4, 109,3, 114,8, 117,6, 120,5, 122,7, 129,7, 130,1, 133,1, 146,9, 148,6, 156,2; ES MS (M+1): 446,19; HRMS: рассчитано для C23H31N3O4S: 445,58. Найдено (М+1): 446,21.
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-[4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-илметил]пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,44 (с, 3H), 3,17 (м, 2H), 3,46 (м, 4H), 4,17 (с, 2H), 4,45 (м, 2H), 6,77 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,04 (м, 1H), 7,53 (м 2H), 7,68 (м, 2H), 7,98 (м, 2H), 11,3 (ушир.с, 1H); ES MS (M+1): 476,92; HRMS: рассчитано для C21H25ClN5O4S: 475,95. Найдено (М+1): 476,11.
Категория V HIF-1α-ингибиторов пролилгидроксилазы относится к соединениям, имеющим формулу
R представляет собой 1-5 необязательных замещений вместо атома водорода фенильного цикла, R1 и R2, каждый, независимо означают водород или замещенный или незамещенный С1-С10-алкил с линейной цепью или с разветвленной цепью, где алкил может быть замещен одной или более единицей(ами), независимо выбираемой(ыми) из группы, состоящей из:
i) С1-С8-алкокси с линейной цепью, С3-С8-алкокси с разветвленной цепью или С3-С8-циклоалкокси;
ii) гидрокси;
iii) галогена;
iv) циано;
v) амино, С1-С8-моноалкиламино, С1-С8-диалкиламино;
vi) -SR40; R40 означает водород или С1-С4-алкил с линейной цепью или С3-С4-алкил с разветвленной цепью;
vii) замещенного или незамещенного С6- или С10-арила;
viii) замещенного или незамещенного С1-С9-гетероцикла; или
ix) замещенного или незамещенного С1-С9-гетероарила.
В таблице V представлены неисчерпывающие примеры этой категории ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы.
Таблица V | |||
№ | R | R 1 | R 2 |
Е1 | 4-метил | бензил | водород |
Е2 | 4-метил | 4-метоксибензил | водород |
Е3 | 4-метил | 4-фторбензил | водород |
Е4 | 4-метил | 4-хлорбензил | водород |
Е5 | 4-метил | 4-метилбензил | водород |
Е6 | 4-метил | 2-(пиридин-2-ил)этил | водород |
Е7 | 4-метил | [1,3]диоксолан-2-илметил | водород |
Е8 | 4-метил | тетрагидрофуран-2-илметил | водород |
Е9 | 4-метил | 2-метоксиэтил | водород |
Е10 | 4-метил | 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил | водород |
Е11 | 4-метил | пиридин-4-илметил | водород |
Е12 | 4-метил | фуран-2-илметил | водород |
Е13 | 4-метил | 2-(метилтио)этил | водород |
Е14 | 4-метил | 1-фенилэтил | водород |
Е15 | 4-метил | 3-имидазол-1-илпропил | водород |
Е16 | 4-метил | циклогептил | водород |
Е17 | 4-метил | 4-метилциклогексил | водород |
Е18 | 4-метил | 1-бензилпиперидин-4-ил | водород |
Е19 | 4-метил | азепан-2-он-3-ил | водород |
Е20 | 4-метил | 1-бензилпирролидин-3-ил | водород |
Е21 | 4-метил | бензил | метил |
Е22 | 4-метил | 4-метоксибензил | метил |
Е23 | 4-метил | 4-фторбензил | метил |
Е24 | 4-метил | 4-хлорбензил | метил |
Е25 | 4-метил | 4-метилбензил | метил |
Е26 | 4-метил | 2-(пиридин-2-ил)этил | метил |
Е27 | 4-метил | [1,3]диоксолан-2-илметил | метил |
Е28 | 4-метил | тетрагидрофуран-2-илметил | метил |
Е29 | 4-метил | 2-метоксиэтил | метил |
Е30 | 4-метил | 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил | метил |
Е31 | 4-метил | пиридин-4-илметил | метил |
Е32 | 4-метил | фуран-2-илметил | метил |
Е33 | 4-метил | карбоксиметил | метил |
Е34 | 4-метил | 2-(метилтио)этил | метил |
Е35 | 4-метил | 1-фенилэтил | метил |
Е36 | 4-метил | 3-имидазол-1-илпропил | метил |
Е37 | 4-метил | циклогептил | метил |
Е38 | 4-метил | 4-метилциклогексил | метил |
Е39 | 4-метил | 1-бензилпиперидин-4-ил | метил |
Е40 | 4-метил | азепан-2-он-3-ил | метил |
Е41 | 4-метил | 1-бензилпирролидин-3-ил | метил |
Раскрытые соединения этой категории могут быть получены по методике, указанной в данном контексте ниже, на схеме IV, и описанной в примерах 4.
Схема IV
Реагенты и условия: (а) бензилбромид, НСНО, Н2О/EtOH; комнатная температура, 12 часов.
Пример 4
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-[(бензиламино)метил]пиридин-2(1Н)-он (9)
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-(бензиламинометил)пиридин-2(1Н)-он (9): 1-(4'-метилбензолсульфонил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он (7) (250 мг, 0,94 ммоль) и формальдегид (200 мг, 2,07 ммоль) вносят в водный этанол (10 мл) и перемешивают в течение 30 минут. Затем добавляют бензиламин (229 мг, 2,07 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов. Растворитель удаляют путем выпаривания и остаток растворяют в метаноле (5 мл) и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, элюируя смесью вода/ацетонитрил, получая желательный продукт в виде трифторацетатной соли.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,44 (с, 3H), 3,96 (с, 2H), 4,16 (с, 2H), 6,69 (д, J=8,1 Гц), 7,40 (м, 7H), 7,52 (м, 1H), 7,73 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,1 Гц, 1H), 9,71 (ушир.с, 2H), 10,44 (ушир.с, 1H); ES MS (M+1): 396,67; HRMS: рассчитано для C20H20N2O4S: 384,45. Найдено (М+1): 385,12.
Далее следует неисчерпывающий пример этой категории ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы.
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-[(2-метоксиэтиламино)метил]пиридин-2(1Н)-он
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,43 (с, 3H), 3,12 (м, 2H), 3,29 (с, 3H), 3,56 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,99 (с, 2H), 6,51 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,1 Гц); 19F-ЯМР (252 МГц, ДМСО): δ 88,6; 13С-ЯМР (75 МГц, ДМСО): δ 21,5, 43,8, 46,2, 46,5, 58,5, 67,2, 106,7, 119,2, 120,2, 123,9, 128,4, 129,7, 130,1, 133,1, 146,8, 147,0, 156,0; ES MS (M+1): 353,12; HRMS: рассчитано для C16H20N2O5S: 352,41. Найдено (М+1): 353,11.
Категория VI ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы относится к соединениям, имеющим формулу
где L выбирают из СН2 или SO2, и Z означает замещенный или незамещенный фенил. Неисчерпывающие примеры ингибиторов, в соответствии с этой категорией, указаны в нижеприводимой таблице VI.
Таблица VI | ||
№ | L | Z |
F1 | CH2 | 2-хлорфенил |
F2 | CH2 | 3-хлорфенил |
F3 | CH2 | 4-хлорфенил |
F4 | CH2 | 2-фторфенил |
F5 | CH2 | 3-фторфенил |
F6 | CH2 | 4-фторфенил |
F7 | CH2 | 2,3-дихлорфенил |
F8 | CH2 | 2,4-дихлорфенил |
F9 | CH2 | 2,5-дихлорфенил |
F10 | CH2 | 2,6-дихлорфенил |
F11 | CH2 | 3,4-дихлорфенил |
F12 | CH2 | 3,5-дихлорфенил |
F13 | CH2 | 2,3-дифторфенил |
F14 | CH2 | 2,4-дифторфенил |
F15 | CH2 | 2,5-дифторфенил |
F16 | CH2 | 2,6-дифторфенил |
F17 | CH2 | 3,4-дифторфенил |
F18 | CH2 | 3,5-дифторфенил |
F19 | CH2 | 2-цианофенил |
F20 | CH2 | 3-цианофенил |
F21 | CH2 | 4-цианофенил |
F22 | SO2 | 2-хлорфенил |
F23 | SO2 | 3-хлорфенил |
F24 | SO2 | 4-хлорфенил |
F25 | SO2 | 2-фторфенил |
F26 | SO2 | 3-фторфенил |
F27 | SO2 | 4-фторфенил |
F28 | SO2 | 2,3-дихлорфенил |
F29 | SO2 | 2,4-дихлорфенил |
F30 | SO2 | 2,5-дихлорфенил |
F31 | SO2 | 2,6-дихлорфенил |
F32 | SO2 | 3,4-дихлорфенил |
F33 | SO2 | 3,5-дихлорфенил |
F34 | SO2 | 2,3-дифторфенил |
F35 | SO2 | 2,4-дифторфенил |
F36 | SO2 | 2,5-дифторфенил |
F37 | SO2 | 2,6-дифторфенил |
F38 | SO2 | 3,4-дифторфенил |
F39 | SO2 | 3,5-дифторфенил |
F40 | SO2 | 2-цианофенил |
F41 | SO2 | 3-цианофенил |
F42 | SO2 | 4-цианофенил |
Соединения, включаемые в эту категорию, могут быть получены в соответствии со схемой I для Z, означающего СН2, и в соответствии со схемой III для Z, означающего SO2.
Фармацевтически приемлемые соли
Раскрытые ингибиторы HIF-1α-пролилгидроксилазы могут быть в форме фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы разработчиком рецептур для получения формы раскрытого ингибитора, которая более совместима с предназначенной доставкой ингибитора субъекту или для совместимости готовой лекарственной формы.
Последующее представляет собой примеры методик для получения фармацевтически приемлемой соли раскрытого ингибитора, трет-бутил{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилата.
Суспензию трет-бутил{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилата (242 мг, 0,56 ммоль) в МеОН (15 мл) кипятят с обратным холодильником до получения гомогенного раствора. Нагревание прекращают и добавляют, пока еще в горячем состоянии, 0,1 н HCl (6,7 мл, 1,2 экв.) и раствор охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества выпаривают при пониженном давлении и аморфный остаток кристаллизуют в ацетоне (5 мл). Твердое вещество собирают путем фильтрации.
Суспензию трет-бутил{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилата (217 мг, 0,5 ммоль) в МеОН (15 мл) кипятят с обратным холодильником до получения гомогенного раствора. Нагревание прекращают и добавляют, пока еще в горячем состоянии, метансульфоновую кислоту (115,2 мг, 1,2 экв.) и раствор охлаждают до комнатной температуры. Летучие вещества выпаривают при пониженном давлении и аморфный остаток кристаллизуют в ацетоне (5 мл). Твердое вещество собирают путем фильтрации.
В таблице VII, приведенной в данном контексте ниже, представлены примеры фармацевтически приемлемых солей трет-бутил{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилата, образованных с органическими и неорганическими кислотами.
Таблица VII | ||||
Кислота | Выход | Чистота* | Т.пл. ( о С) | Цвет |
свободное основание | -- | 99,3% | 183-184 | розовый |
HCl | 90% | 99,7% | 185-186 | белый |
H2SO4 | 93% | 99,7% | 175 (разл.) | слегка розовый |
п-толуол-сульфонил | 74% | 99,8% | 185-186 | белый |
метан-сульфонил | 79% | 99,9% | 155-157 | белый |
*Анализ путем ВЭЖХ |
1Н-ЯМР-анализ используют для определения формы соли, так, например, мезилатная соль, полученная согласно данному контексту выше, имеет следующую формулу
1Н-ЯМР-анализ используют для определения, на каком участке молекулы происходит солеобразование. Химические сдвиги для протонов метиленовой группы, соединяющей мостиковой связью пиперазиновый и пиридиноновый циклы, смещены от 3,59 ч./млн в случае свободного основания до 4,31 ч./млн в случае соли. В дополнение, пиперазиновые метиленовые группы, смежные с третичным амином, смещены от 2,50 ч./млн до приблизительно 3,60 ч./млн. Химические сдвиги для остальных протонов в основном являются неизменными. Эти данные указывают, что третичный аминный азот пиперазинового цикла является протонированным в солевых формах. В дополнение, интеграция метильных протонов метансульфонильной единицы относительно ядра соединения указывает на присутствие одного эквивалента кислоты.
Разработчик рецептур может определять растворимость фармацевтически приемлемых солей раскрытых ингибиторов любым желательным способом. Следующее представляет собой неисчерпывающий пример методики для оценки растворимости соли раскрытого ингибитора. Суспензию трет-бутил{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилатметансульфоната (26,6 мг) в дистиллированной деионизированной воде (3,0 мл) обрабатывают ультразвуком в течение 20 минут, при температуре водяной бани ниже 25оС. Суспензию фильтруют для удаления любой нерастворимой соли. Прозрачный раствор после фильтрации (200 мкл) разбавляют дистиллированной деионизированной водой (800 мкл) и подвергают ВЭЖХ-анализу. Следующее представляет собой результаты для фармацевтически приемлемых солей, указанных выше в таблице VII.
Соль | Растворимость (мг/мл) | Чистота* |
свободное основание | ~0,001 | 99,3% |
гидрохлорид | 5,9 | 99,7% |
гидросульфонат | 13,2 | 99,7% |
п-толуолсульфонат | 2,3 | 99,8% |
метансульфонат | 16,6 | 99% |
*Анализ путем ВЭЖХ |
Следующее представляет собой неисчерпывающие примеры других кислот, которые могут быть использованы для образования фармацевтически приемлемых солей раскрытых ингибиторов: ацетат, цитрат, малеат, сукцинат, лактат, глюконат и тартрат.
Далее, раскрытым в данном контексте является способ получения описанных ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы, включающий:
а) защиту гидроксильного фрагмента гидроксипиридин-2(1Н)-она для получения защищенного пиридона, имеющего формулу
где W означает защитную группу;
b) введение во взаимодействие защищенного пиридона с соединением, имеющим формулу
где R представляет собой 1-5 замещений вместо водорода, как описано в данном контексте, индекс n представляет собой целое число от 0 до 5, Q представляет собой удаляемую группу,
получая О-защищенный N-бензилпиридон или N-сульфонилфенилпиридон, имеющий формулу
с) удаление защитной группы из О-защищенного N-бензилпиридона или N-сульфонилфенилпиридона, получая N-бензилпиридон или N-сульфонилфенилпиридон, имеющий формулу
d) введение во взаимодействие амина, имеющего формулу
где R1 и R2 имеют такие же значения, как описано в данном контексте, с формальдегидом, получая N-формиламин, имеющий формулу
и
е) введение во взаимодействие N-формиламина, образованного на стадии (d), с N-бензилпиридоном или N-сульфонилфенилпиридоном, образованным на стадии (с), получая соединение, имеющее формулу
Стадия (а): получение О-защищенного гидроксипиридин-2(1Н)-она
Стадия (а) относится к образованию О-защищенного гидроксипиридин-2(1Н)-она, имеющего формулу
W может означать любую защитную группу. Неисчерпывающие примеры защитных групп включают карбаматы, например трет-бутоксикарбонил и метоксикарбонил, алкилсиланы, например триметилсилил и трет-бутилдиметилсилил, и т.п.
Стадия (b): получение О-защищенного N-бензилгидроксипиридин-2(1Н)-она или О-защищенного N-сульфонилфенилгидроксипиридин-2(1Н)-она
Стадия (b) относится к образованию О-защищенного N-бензилгидроксипиридин-2(1Н)-она или О-защищенного N-сульфонилфенилгидроксипиридин-2(1Н)-она, имеющего формулу
Защищенный гидроксипиридин-2(1Н)-он, образованный на стадии (а), вводят во взаимодействие с соединением, имеющим формулу
где Q представляет собой удаляемую группу, способную к элиминированию, у циклического азота защищенного гидроксипиридин-2(1Н)-она.
Стадия (с): получение N-бензил-3-гидроксипиридин-2(1Н)-она или N-сульфонилфенил-3-гидроксипиридин-2(1Н)-она
Стадия (с) относится к образованию N-бензил-3-гидроксипиридин-2(1Н)-она или N-сульфонилфенил-3-гидроксипиридин-2(1Н)-она, имеющего формулу
где О-защищенный N-бензилгидроксипиридин-2(1Н)-он или О-защищенный N-сульфонилфенилгидроксипиридин-2(1Н)-он, образованный на стадии (b), вводят во взаимодействие с одним или более реагентом(ами), подходящим(и) для удаления защитной группы W, по способу, совместимому с любыми R-замещениями вместо водорода в фенильном кольце.
Стадия (d): получение синтона N-формиламина
Стадия (d) относится к образованию синтона N-формиламина, имеющего формулу
N-Формиламин образуется путем введения во взаимодействие амина, имеющего формулу
с формальдегидом или реагентом, способным генерировать формальдегид in situ.
Стадия (е): получение раскрытых ингибиторов HIF-1α- пролилгидроксилазы
Стадия (е) относится к получению конечных раскрытых соединений, имеющих формулу
путем введения во взаимодействие N-формиламина, образованного на стадии (d), с N-бензил-3-гидроксипиридин-2(1Н)-оном или N-сульфонилфенил-3-гидроксипиридин-2(1Н)-оном, образованным на стадии (с).
Готовые лекарственные формы
Лекарственные средства и фармацевтические композиции
Настоящее изобретение, далее, относится к композициям или готовым лекарственным формам, которые пригодны для получения лекарственного средства или фармацевтической композиции. Описанные лекарственные средства или фармацевтические композиции, содержащие раскрытые ингибиторы человеческой белковой HIF-1α-пролилгидроксилазы, могут включать:
а) эффективное количество одного или более ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы согласно настоящему изобретению; и
b) один или более эксципиент(ов).
Заболевания или состояния, опосредованные повышенной стабилизацией HIF-1 путем ингибирования HIF-1α-пролилгидроксилазы, включают PVD, CAD, сердечную недостаточность, ишемию, анемию, заживление раны, противомикробную активность, усиленный фагоцитоз, противораковую активность и усиление эффективности вакцин.
Для целей настоящего изобретения термин «эксципиент» и «носитель» используют попеременно на протяжении всего описания настоящего изобретения, и вышеуказанные термины определены в данном контексте как «ингредиенты, которые используют в практике получения безопасной и эффективной фармацевтической композиции».
Разработчику рецептур понятно, что эксципиенты используют, главным образом, для управления доставкой безопасного, стабильного и функционального фармацевтического средства, служащего не только как часть всего наполнителя для доставки, но также в качестве средства для достижения эффективной абсорбции реципиентом активного ингредиента. Эксципиент может исполнять роль как простую и непосредственную, в качестве инертного наполнителя, или эксципиент, как используется в данном контексте, может быть частью рН-стабилизирующей системы или покрытия для обеспечения доставки ингредиентов безопасно для желудка. Разработчик рецептур также может получать преимущество от того факта, что соединения согласно настоящему изобретению улучшают клеточную активность, фармакокинетические свойства, а также улучшают пероральную биодоступность.
Неисчерпывающие примеры композиций согласно настоящему изобретению включают:
а) от примерно 0,001 мг до примерно 1000 мг одного или более ингибитора(ов) человеческой белковой HIF-1α-пролилгидроксилазы согласно настоящему изобретению; и
b) один или более эксципиент(ов).
Другой пример согласно настоящему изобретению относится к следующим композициям:
а) от примерно 0,01 мг до примерно 100 мг одного или более ингибитора(ов) человеческой белковой HIF-1α-пролилгидроксилазы согласно настоящему изобретению; и
b) один или более эксципиент(ов).
Дальнейший пример согласно настоящему изобретению относится к следующим композициям:
а) от примерно 0,1 мг до примерно 10 мг одного или более ингибитора(ов) человеческой белковой HIF-1α-пролилгидроксилазы согласно настоящему изобретению; и
b) один или более эксципиент(ов).
Еще дальнейший пример композиций согласно настоящему изобретению включает:
а) эффективное количество одного или более ингибитора(ов) человеческой белковой HIF-1α-пролилгидроксилазы согласно настоящему изобретению; и
b) один или более химиотерапевтических агентов или химиотерапевтических соединений, как далее описано в данном контексте.
Еще дальнейший пример композиций согласно настоящему изобретению включает:
а) эффективное количество одного или более ингибитора(ов) человеческой белковой HIF-1α-пролилгидроксилазы согласно настоящему изобретению; и
b) одну или более вакцин для лечения инфекционного заболевания.
Настоящее изобретение, далее, относится к применению одного или более из ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы, раскрытых в данном контексте, для получения лекарственного средства в целях лечения анемии.
Настоящее изобретение, далее, относится к применению одного или более из ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы, раскрытых в данном контексте, для получения лекарственного средства в целях лечения усиления клеточного иммунитета.
Настоящее изобретение, далее, относится к применению одного или более из ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы, раскрытых в данном контексте, для получения лекарственного средства в целях лечения ракового заболевания.
Настоящее изобретение, далее, относится к применению одного или более из ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы, раскрытых в данном контексте, для получения лекарственного средства в целях увеличения стабилизации HIF-1.
Настоящее изобретение, далее, относится к применению одного или более из ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы, раскрытых в данном контексте, для получения лекарственного средства в целях лечения анемии.
Настоящее изобретение, далее, относится к применению одного или более из ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы, раскрытых в данном контексте, для получения лекарственного средства в целях лечения периферического васкулярного заболевания.
Настоящее изобретение, далее, относится к применению одного или более из ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы, раскрытых в данном контексте, для получения лекарственного средства в целях лечения ран.
Настоящее изобретение, далее, относится к применению одного или более из ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы, раскрытых в данном контексте, для получения лекарственного средства, которое является антимикробным.
Настоящее изобретение, далее, относится к применению одного или более из ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы, раскрытых в данном контексте, для получения лекарственного средства в целях лечения атеросклеротических патологических изменений.
Настоящее изобретение, далее, относится к применению одного или более из ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы, раскрытых в данном контексте, для получения лекарственного средства в целях лечения диабета.
Настоящее изобретение, далее, относится к применению одного или более из ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы, раскрытых в данном контексте, для получения лекарственного средства в целях лечения гипертензии.
Настоящее изобретение, далее, относится к применению одного или более из ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы, раскрытых в данном контексте, для получения лекарственного средства в целях лечения заболевания, опосредованного уровнем васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF), глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH) и эритропоэтина (ЕРО).
Настоящее изобретение, далее, относится к применению одного или более из ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы, раскрытых в данном контексте, для получения лекарственного средства в целях лечения нарушения, выбираемого из группы, состоящей из болезни Крона и язвенного колита, псориаза, саркоидоза, ревматоидного артрита, гемангиомы, болезни Ослера-Вебера-Рандю или наследственной геморрагической телангиэктазии, солидных или кровяных опухолей, и синдрома приобретенного иммунодефицита.
Настоящее изобретение, далее, относится к применению одного или более из ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы, раскрытых в данном контексте, для получения лекарственного средства в целях лечения нарушения, выбираемого из группы, состоящей из диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, ракового заболевания, серповидно-клеточной анемии, саркоида (болезнь Бека), сифилиса, эластической псевдоксантомы, болезни Педжета, венозной окклюзии, артериальной окклюзии, обструктивного заболевания сонной артерии, хронического увеита/витрита, микобактериальных инфекций, болезни Лима, системной красной волчанки, преждевременной ретинопатии, болезни Илза, болезни Бехчета, вызывающих ретинит или хориоидит инфекций, синдрома предполагаемого гистоплазмоза глаза, болезни Беста, миопии (близорукости), ямки диска зрительного нерва, болезни Штаргардта, pars planitis, хронического отслоения сетчатки, синдрома повышенной вязкости, токсоплазмоза, травматических и пост-лазерных осложнений, заболеваний, связанных с покраснением, и пролиферативной витреоретинопатии.
Раскрытые композиции и формы фармацевтических препаратов, содержащие только ингибиторы HIF-1α-пролилгидроксилазы, или в комбинации с другим лекарственным средством или другим терапевтическим агентом, в том числе химиотерапевтическим агентом или химиотерапевтическим соединением, можно варьировать в соответствии с предназначенным путем введения.
Перорально вводимые готовые лекарственные формы могут быть в форме твердых веществ, жидкостей, эмульсий, суспензий или гелей, или в разовой лекарственной форме, например в виде таблеток или капсул. Таблетки могут быть компаундированы в комбинации с другими, обычно используемыми ингредиентами, такими как тальк, растительные масла, полиолы, камеди, желатин, крахмал и другие носители. Ингибиторы HIF-1α-пролилгидроксилазы могут быть диспергированы или комбинированы с подходящим жидким носителем в растворах, суспензиях или эмульсиях.
Парентеральные композиции, предназначенные для инъекции, или подкожно, внутримышечно, или внутривенно, могут быть получены в виде жидких или твердых форм для растворения в жидкости до инъекции, или в виде эмульсий. Такие готовые лекарственные формы являются стерильными и жидкости, инъецируемые внутривенно, должны быть изотоническими. Пригодными эксципиентами являются, например, вода, декстроза, физиологический солевой раствор и глицерин.
Введение фармацевтически приемлемых солей веществ, описанных в данном контексте, включено в рамки настоящего изобретения. Такие соли могут быть получены при использовании фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включая органические основания и неорганические основания. Соли, получаемые при использовании неорганических оснований, включают соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и т.п. Соли, получаемые при использовании фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, основных аминокислот и т.п. В отношении полезной дискуссии по фармацевтическим солям, см., S.M. Berge и др., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977), раскрытие которой включено в данный контекст путем ссылки.
Вещества для инъекции могут быть получены в разовой лекарственной форме в ампулах или в контейнерах с множественной дозой. Ингибиторы HIF-1α-пролилгидроксилазы или композиции, содержащие один или более ингибитор(ов)-HIF-1α-пролилгидроксилазы, которые должны быть доставлены, могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масле или, предпочтительно, в водных наполнителях. Альтернативно, соль ингибитора HIF-1α-пролилгидроксилазы может находиться в лиофилизированной форме для восстановления, во время доставки, с помощью подходящего наполнителя, такого как стерильная, свободная от пирогена, вода. Обе жидкости, а также лиофилизированные формы, которые должны быть восстановлены, содержат агенты, предпочтительно, буферы, в количествах, необходимых для подходящей корректировки рН инъецируемого раствора. Для любого парентерального применения, особенно, если готовая лекарственная форма должна быть введена внутривенно, общая концентрация растворенных веществ должна быть контролируема для получения изотонической, гипотонической или слабо гипертонической готовой лекарственной формы. Неионные вещества, такие как сахара, являются предпочтительными для крректировки тонуса, и особенно предпочтительной является сахароза. Любая из этих форм может, далее, содержать подходящие для составления рецептуры агенты, такие как крахмал или сахар, глицерин или физиологический раствор. Композиции, на унифицированную дозу, является ли она жидкой или твердой, могут содержать от 0,1% до 99% полинуклеотида.
СПОСОБЫ
Способы, относящиеся к стабилизации HIF-1
Ликвидация оккупирующих микроорганизмов зависит первоначально от врожденных иммунных механизмов, которые предварительно существуют у всех индивидуумов и действуют в минуты инфицирования. Типы фагоцитарных клеток, включая макрофаги и нейтрофилы, играют ключевую роль во врожденном иммунитете, так как они могут распознавать, поглощать и разрушать многие патогены без содействия адаптивному иммунному ответу. Эффективность миелоидных клеток во врожденной защите отражает их способность к функционированию в окружающих средах с низким содержанием кислорода. Тогда как давление кислорода в здоровых тканях обычно составляет 20-70 мм рт.ст. (то есть, 2,5-9% кислорода), в ранах и очагах некротической ткани описаны значительно более низкие уровни (< 1% кислорода) (Arnold и др. Br. J. Exp. Pathol., 68, 569 (1987); Vogelberg & Konig, Clin. Investig, 71, 466 (1993); Negus и др., Am. J. Pathol., 150, 1723 (1997)). Также показано (Zinkernagel A.S. и др., «Pharmacologic Augmentation of Hypoxia-Inducible Factor-1α with Mimosine Boosts the Bactericidal Capacity of Phagocytes», J. Infectious Diseases (2008), 197, 214-217), что HIF-1α-агонист мимозин может усиливать способность человеческих фагоцитов и цельной крови убивать играющий главную роль патоген Staphylococcus aureus зависимым от дозы образом и уменьшать размер повреждения в случае мышиной модели инфицирования кожи с помощью S. aureus.
Макрофаги являются одной популяцией эффекторных клеток, принимающих активное участие в иммунных ответах. Их роль в наследственном иммунитете включает опосредование фагоцитоза, а также высвобождение цитокинов и цитотоксических медиаторов. Они также облегчают развитие приобретенного иммунитета через антигенную презентацию и высвобождение иммуномодуляторных цитокинов. Хотя макрофаги являются иммунными эффекторами, они также способны к инфицированию агентами, такими как бактерии, простейшие, паразиты и вирусы («The Macrophage», под ред. C.E. Lewis и J.O'D. McGee, IRL Press at Oxford University Press, New York, N.Y., 1992). Вирусы, способные к инфицированию макрофагов, включают некоторые РНК-вирусы, как например вирус кори (MV) (например, Joseph и др. J. Virol., 16, 1638-1649, 1975), респираторно-синтициальный вирус (RSV) (Midulla и др. Am. Rev. Respir. Dis., 140, 771-777, 1989) и человеческий тип вируса иммунодефицита ВИЧ-1 (HIV-1) (Meltzer и Gendelman, в книге «Macrophage Biology and Activation» под ред. W. Russell и S. Gordon, Springer-Verlag, New York, N.Y., сс. 239-263 (1992): Potts и др. Virology, 175, 465-476, 1990).
Раскрытым в данном контексте является способ повышения стабилизации HIF-1 в клетке, включающий введение в контакт клетки in vivo, in vitro или ex vivo с эффективным количеством одного или более из раскрытых ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы.
Также раскрытыми в данном контексте являются способы увеличения клеточного иммунного ответа человека или млекопитающего, нуждающегося в повышенном клеточном иммунитете, включающие введение человеку или млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества одного или более из раскрытых ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы.
Далее, раскрытыми в данном контексте являются способы увеличения клеточного иммунного ответа человека или млекопитающего, диагностированного медицинским состоянием, провоцирующим пониженный клеточный иммунитет, включающие введение человеку или млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества одного или более из раскрытых ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы.
Еще далее раскрытыми в данном контексте являются способы увеличения клеточного иммунного ответа человека или млекопитающего, диагностированного медицинским состоянием, провоцирующим пониженный клеточный иммунитет, включающие введение человеку или млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества одного или более из раскрытых ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы.
Еще далее раскрытыми в данном контексте являются способы увеличения клеточного иммунного ответа человека или млекопитающего, находящегося в медицинском состоянии, провоцирующим пониженный клеточный иммунитет, включающие введение человеку или млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества одного или более из раскрытых ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы.
Как таковые, один или более ингибитор(ов) HIF-1α-пролилгидроксилазы и какие-либо совместно вводимые соединения могут быть введены или вводиться в контакт с клеткой локально, буккально, перорально, внутрикожно, подкожно, через слизистую оболочку в глаз, влагалище, прямую кишку и нос, внутривенно и внутримышечно.
Способы, относящиеся к лечению ракового заболевания
Как используется в данном контексте, раковое заболевание определяется в данном контексте как «анормальный рост клеток, которые имеют тенденцию к пролиферированию в неконтролируемом направлении и, в некоторых случаях, к метастазированию». Как таковые, как метастатические, так и неметастатические раковые заболевания можно подвергать лечению с помощью раскрытых способов.
Раскрытыми являются способы лечения ракового заболевания у человека или млекопитающего, включающие введение человеку или млекопитающему с раковым заболеванием эффективного количества одного или более из раскрытых ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы.
Также, раскрытыми в данном контексте являются способы лечения человека или млекопитающего с диагностированным раковым заболеванием путем совместного введения человеку или млекопитающему одного или более химиотерапевтического(их) агента(ов) или химиотерапевтического(их) соединения(ий), вместе с одним или более из раскрытых ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы.
Следующее представляет собой неисчерпывающие примеры злокачественных и незлокачественных раковых заболеваний:
острая лимфобластома; острый миелоидный лейкоз; адренокортикальная карцинома; адренокортикальная карцинома у детей; рак аппендикса; базальная клеточная карцинома; внепеченочный рак желчных протоков; рак мочевого пузыря; рак костей; остеосаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома; глиома стволовой части головного мозга у детей; опухоль головного мозга у взрослых; опухоль головного мозга, глиома стволовой части головного мозга у детей; опухоль головного мозга, атипическая тератомная/палочковидная опухоль центральной нервной системы у детей; эмбриональные опухоли центральной нервной системы; мозжечковая астроцитома; церебральная астроцитома/злокачественная глиома; краниофарингиома; эпендимобластома; эпендимома; медуллобластома; медуллоэпителиома; шишковидные паренхимные опухоли промежуточной дифференцировки; супратенториальные первичные нейроэктодермальные опухоли и пинеобластома; зрительного пути и гипоталамическая глиома; опухоли головного и спинного мозга; рак молочной железы; бронхиальные опухоли; лимфома Беркитта; карциноидная опухоль; гастроинтестинальная карциноидная опухоль; атипическая тератомная/палочковидная опухоль центральной нервной системы; эмбриональные опухоли центральной нервной системы; лимфома центральной нервной системы; мозжечковая астроцитома; церебральная астроцитома/злокачественная глиома у детей; рак шеи; хордома у детей; хронический лимфоцитарный лейкоз; хронический миелогенный лейкоз; хронические миелопролиферативные нарушения; рак ободочной кишки; колоректальный рак; краниофарингиома; кожная Т-клеточная лимфома; рак пищевода; опухоли семейства Юинга; внегонадная эмбриональная опухоль; внепеченочный рак желчных протоков; рак глаза, внутриглазная меланома; рак глаза, ретинобластома; рак желчного пузыря; желудочный (желудок) рак; гастроинтестинальная карциноидная опухоль; гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST); внечерепная эмбриональная опухоль; внегонадная эмбриональная опухоль; эмбриональная опухоль яичников; гестационная трофобластическая опухоль; глиома; глиома ствола головного мозга у детей; глиома, церебральная астроцитома у детей; глиома зрительного пути и гипоталамуса у детей; лейкоз волосковых клеток; рак головы и шеи; гепатоцеллюлярный (печень) рак; гистиоцитоз клеток Лангерганса; лимфома Ходжкина; гипофарингеальный рак; глиома гипоталамического и зрительного пути; внутриглазная меланома; опухоли инсулоцитов; рак почки (почечно-клеточный рак); гистиоцитоз клеток Лангерганса; рак гортани; острый лимфобластический лейкоз; острый миелоидный лейкоз; хронический лимфоцитарный лейкоз; хронический миелогенный лейкоз; лейкоз волосковых клеток; рак губы и ротовой полости; рак печени; немелкоклеточный рак легкого; мелкоклеточный рак легкого; лимфома, связанная со СПИДом; лимфома Беркитта; Т-клеточная кожная лимфома; лимфома Ходжкина; лимфома не Ходжкина; первичная лимфома центральной нервной системы; макроглобулинемия Вальденстрема; злокачественная фиброзная гистиоцитома костей и остеосаркома; медуллобластома; меланома; внутриглазная меланома (глаз); карцинома клеток Меркеля; мезотелиома; метастатический чешуйчатый рак шеи со скрытой первичностью; рак полости рта; синдром множественной эндокринной неоплазии (у детей); множественная миелома/неоплазмия плазмацитов; грибковый микоз; миелодиспластические синдромы; миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания; хронический миелогенный лейкоз; острый миелоидный лейкоз у взрослых; острый миелоидный лейкоз у детей; множественная миелома; хронические миелопролиферативные нарушения; рак полости носа и околоносовых пазух; носоглоточный рак; нейробластома; немелкоклеточный рак легкого; рак полости рта; рак ротовой полости; ротоглоточный рак; остеосаркома и злокачественная фиброзная гистиоцитома костей; рак яичников; эпителиальный рак яичников; опухоль зародышевых клеток яичников; низкозлокачественная потенциальная опухоль яичников; рак поджелудочной железы; рак поджелудочной железы, опухоли инсулоцитов; папилломатоз; рак щитовидной железы; рак полового члена; фарингеальный рак; феохромоцитома; шишковидные паренхимные опухоли промежуточной дифференцировки; пинеобластома и супратенториальные первичные нейроэктодермальные опухоли; гипофизарная опухоль; неоплазмия плазмоцитов/множественная миелома; плевропульмонарная бластома; первичная лимфома центральной нервной системы; рак простаты; ректальный рак; почечно-клеточный рак (почки); переходно-клеточный рак почечной лоханки и мочеточника; карцинома дыхательных путей, с вовлечением NUT-гена на хромосоме 15; ретинобластома; рабдомиосаркома; рак слюнной железы; саркома, опухоли семейства Юинга; саркома Капоши; саркома мягкой ткани; саркома матки; синдром Сезари; рак кожи (не меланома); рак кожи (меланома); кожная карцинома клеток Меркеля; мелкоклеточный рак легкого; мелкоклеточный рак кишечника; саркома мягкой ткани; карцинома сквамозных клеток, метастатический сквамозный рак шеи со скрытой первичностью; рак желудка (желудочный); супратенториальные первичные нейроэктодермальные опухоли; Т-клеточная кожная лимфома; тестикулярный рак; рак гортани; тимома и карцинома тимуса; рак щитовидной железы; переходно-клеточный рак почечной лоханки и мочеточника; гестационная трофобластическая опухоль; рак уретры; эндометриальный рак матки; саркома матки; вагинальный рак; рак вульвы; макроглобулинемия Вальденстрема и опухоль Вильмса.
Далее раскрытыми в данном контексте являются способы лечения рака у человека или млекопитающего, включающие совместное введение человеку или млекопитающему, вместе с одним или более химиотерапевтическим(и) агентом(ами) или химиотерапевтическим(и) соединением(ями), одного или более из раскрытых ингибитораов HIF-1α-пролилгидроксилазы.
Также, раскрытыми в данном контексте являются способы лечения человека или млекопитающего, диагностированных раковым заболеванием, путем совместного введения человеку или млекопитающему, вместе с одним или более химиотерапевтическим(и) агентом(ами) или химиотерапевтическим(и) соединением(ями), одного или более из раскрытых ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы.
«Химиотерапевтический агент» или «химиотерапевтическое соединение» представляет собой химическое соединение, пригодное для лечения ракового заболевания. Химиотерапевтические агенты против рака, которые могут быть использованы в комбинации с раскрытыми HIF-1α-ингибиторами, включают, но не ограничиваясь этим, митотические ингибиторы (алкалоиды барвинка). Они включают винкристин, винбластин, виндезин и Navelbine™ (винорелбин, 5'-норангидробластин). В еще других воплощениях химиотерапевтические агенты против рака включают ингибиторы топоизомеразы I, такие как камптотециновые соединения. Как используется в данном контексте, «камптотециновые соединения» включают Camptosar™ (иринотекангидрохлорид), Hycamtin™ (топотекангидрохлорид) и другие соединения, производные от камптотецина и его аналогов. Другая категория химиотерапевтических агентов против рака, которые могут быть использованы в способах и композициях, раскрытых в данном контексте, представляет собой производные подофиллотоксина, такие как этопозид, тенипозид и митоподозид. Настоящее изобретение, далее, включает другие химиотерапевтические агенты против рака, известные как алкилирующие агенты, которые алкилируют генетический материал в опухолевых клетках. Эти агенты включают, не исчерпывающим образом, цисплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, хлорметин, триметилен-тиофосфорамид, кармустин, бусульфан, хлорамбуцил, белустин, урамустин, хломафазин и дакарбазин. Настоящее изобретение включает антиметаболиты в качестве химиотерапевтических агентов. Примеры этих типов агентов включают цитозинарабинозид, фторурацил, метотрексат, меркаптопурин, азатиоприн и прокарбазин. Дополнительная категория химиотерапевтических агентов против рака, которые могут быть использованы в способах и композициях, раскрытых в данном контексте, включает антибиотики. Примеры включают, не исчерпывающим образом, доксорубицин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, митрамицин, митомицин, митомицин С и дауномицин. Имеются многочисленные липосомные композиции, коммерчески доступные для этих соединений. Настоящее изобретение, далее, включает другие химиотерапевтические агенты против рака, включая, не исчерпывающим образом, противоопухолевые антитела, дакарбазин, азацитидин, амсакрин, мелфалан, ифосфамид и митоксантрон.
Раскрытые ингибиторы HIF-1α-пролилгидроксилазы, согласно данному контексту, можно вводить в комбинации с другими противоопухолевыми агентами, включая цитотоксические/антибластомные агенты и антиангиогенные агенты. Цитотоксические/антибластомные агенты определены как агенты, которые разрушают и уничтожают раковые клетки. Некоторые цитотоксические/антибластомные агенты являются алкилирующими агентами, которые алкилируют генетический материал в опухолевых клетках, например цисплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, хлорметин, триметилен-тиофосфорамид, кармустин, бусульфан, хлорамбуцил, белустин, урамустин, хломафазин и дакарбазин. Другие цитотоксические/антибластомные агенты представляют собой антиметаболиты для опухолевых клеток, например цитозин-арабинозид, фторурацил, метотрексат, меркаптопурин, азатиоприм и прокарбазин. Другие цитотоксические/антибластомные агенты представляют собой антибиотики, например доксорубицин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, митрамицин, митомицин, митомицин С и дауномицин. Имеются многочисленные липосомные композиции, коммерчески доступные для этих соединений. Еще другие цитотоксические/антибластомные агенты представляют собой митотические ингибиторы (алкалоиды барвинка). Эти агенты включают винкристин, винбластин и этопозид. Разнообразные цитотоксические/антибластомные агенты включают таксол и его производные, L-аспарагиназу, противоопухолевые антитела, дакарбазин, азацитидин, амсакрин, мелфалан, VM-26, ифосфамид, митоксантрон и виндезин.
Антиангиогенные агенты хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области. Подходящие антиангиогенные агенты, для использования в раскрытых способах и композициях, включают анти-VEGF-антитела, включая гуманизированные и химерные антитела, анти-VEGF-аптамеры и антисмысловые олигонуклеотиды. Другие известные ингибиторы ангиогенеза включают ангиостатин, эндостатин, интерфероны, интерлейкин 1 (включая α и β), интерлейкин 12, ретиноевую кислоту и тканевые ингибиторы металлопротеиназы-1 и металлопротеиназы-2 (TIMP-1 и TIMP-2). Также можно использовать малые молекулы, включающие топоизомеразы, такие как разоксан, ингибитор топоизомеразы II с антиангиогенной активностью.
Другие противораковые агенты, которые можно использовать в комбинации с раскрытыми HIF-1α-ингибиторами, включают, но не исчерпывающим образом: ацивицин; акларубицин; акодазолгидрохлорид; акронин; адозелезин; альдеслейкин; алтретамин; амбомицин; аметантронацетат; аминоглутетимид; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназу; асперлин; азацитидин; азетепа; азотомицин; батимастат; бензодепа; бикалутамид; бизантренгидрохлорид; биснафиддимезилат; бизелезин; блеомицинсульфат; бреквинар-натрий; бропиримин; бисульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицингидрохлорид; карзелезин; цедефингол; хлорамбуцил; циролемицин; цисплатин; кладрибин; криснатолмезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; дактиномицин; даунорубицингидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезагуанинмезилат; диазиквон; доцетаксел; доксорубицин; доксорубицингидрохлорид; дролоксифен; дролоксифенцитрат; дромостанолонпропионат; диазомицин; эдатрексат; эфлорнитингидрохлорид; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицингидрохлорид; эрбулозол; эзорубицингидрохлорид; эстрамустин; эстрамустин-фосфатнатрий; этанидазол; этопозид; этопозидфосфат; этоприн; фадрозолгидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабинфосфат; фторурацил; фторцитабин; фосквидон; фостриецин-натрий; гемцитабин; гемцитабингидрохлорид; гидроксимочевину; идарубицингидрохлорид; ифосфамид; илмофозин; интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II, или rIL2); интерферон-альфа-2а; интерферон-альфа-2b; интерферон-альфа-n1; интерферон-альфа-n3; интерферон-бета-I а; интерферон-гамма-I b; ипроплатин; иринотекангидрохлорид; ланреотидацетат; летрозол; леупролидацетат; лиарозолгидрохлорид; лометрексол-натрий; ломустин; лозоксантронгидрохлорид; мазопрокол; маутансин; мехлорэтамингидрохлорид; мегестролацетат; меленгестролацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат-натрий; метоприн; метуредепа; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомалцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантронгидрохлорид; микофенольную кислоту; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; паклитаксел; пегаспаргазу; пелиомицин; пентамустин; пепломицинсульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантронгидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер-натрий; порфиромицин; преднимустин; прокарбазингидрохлорид; пиромицин; пиромицингидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; роглетимид; сафингол; сафинголгидрохлорид; семустин; симтразен; спарфозат-натрий; спарсомицин; спирогерманийгидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; тализомицин; текогаланнатрий; тегафур; телоксантронгидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепа; тиазофурин; тирапазамин; торемифенцитрат; трестолонацетат; трицирибинфосфат; триметрексат; триметрексат-глюкуронат; трипторелин; тубулозолгидрохлорид; урамустин; уредепа; вапреотид; вертепорфин; винбластинсульфат; винкристинсульфат; виндезин; виндезинсульфат; винепидинсульфат; винглицинатсульфат; винлеурозинсульфат; винорелбинтартрат; винрозидинсульфат; винзолидинсульфат; ворозол; зениплатин; зиностатин; зорубицингидрохлорид.
Другие противораковые лекарственные средства включают, но не исчерпывающим образом: 20-эпи-1,25-дигидроксивитамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфульвен; адеципенол; адозелезин; альдеслейкин; антагонисты ALL-TK; альтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновую кислоту; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист D; антагонист G; антареликс; антидорсализирующий морфогенетический белок-1; антиандроген; карцинома простаты; антиэстроген; антинеопластон; антисмысловые олигонуклеотиды; афидиколинглицинат; генные модуляторы апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновую кислоту; ara-CDP-DL-PTBA; аргининдеаминазу; азулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин-1; аксинастатин-2; аксинастатин-3; азазетрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина-III; баланол; батимастат; BCR/ABL-антагонисты; бензохлорины; бензоилстауроспорин; бета-лактамные производные; бета-алетин; бетакламицин В; бетулиновую кислоту; bFGF-ингибитор; бикалутамид; бисантрен; бисазиридинилспермин; биснафид; бистратен А; бизелезин; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионинсульфоксимин; кальципотриол; кальфостин С; производные камптотецина; канарипокс IL-2; капецитабин; карбоксамид-амино-триазол; карбоксиамидотриазол; CaRest M3; CARN 700; ингибитор, производный от хряща; карзелесин; ингибиторы казеинкиназы (ICOS); кастаноспермин; цекропин В; цетрореликс; хлорины; сульфонамид хлорхиноксалин; цикапрост; циспорфирин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллисмицин А; коллисмицин В; комбретастатин А4; аналог комбретастатина; конагенин; крамбесцидин 816; криснатол; криптофицин 8; производные криптофицина А; курацин А; циклопентантрахиноны; циклоплатам; ципемицин; цитарабиносфосфат; цитолитический фактор; цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемнин В; деслорелин; дексаметазон; дексифосфамид; дексразоксан; дексверапамил; диазиквион; дидемнин В; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; дигидротаксол,9; диоксамицин; дифенилспиромустин; доцетаксел; докозанол; долазетрон; доксифлуридин; дролоксифен; дронабинол; дуокармицин SA; эбселен; экомустин; эдельфозин; эдреколомаб; эфлорнитин; элемен; эмитефур; эпирубицин; эпристерид; аналог эстрамустина; агонисты эстрогена; антагонисты эстрогена; этанидазол; этопозидфосфат; эксеместан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастерон; флударабин; фтордауноруницин-гидрохлорид; форфенимекс; форместан; фостриецин; фотемустин; гадолинийтексафирин; нитрат галлия; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы желатиназы; гемцитабин; ингибиторы глутатиона; гепсульфам; герегулин; гексаметиленбисацетамид; гиперицин; ибандроновую кислоту; идарубицин; идоксифен; идрамантон; илмофозин; иломастат; имидазоакридоны; имиквимод; иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора роста-1; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; иобенгуан; иододоксорубицин; ипомеанол,4-; ироплакт; ирсогладин; изобенгазол; изогомогаликондрин В; итасетрон; джасплакинолид; кахалалид F; ламелларин-N-триацетат; ланреотид; лейнамицин; ленограстим; лентинансульфат; лептолстатин; летрозол; ингибирующий лейкемию фактор; лейкоцитный альфа-интерферон; лейпролид + эстроген + прогестерон; лейпрорелин; левамизол; лиарозол; аналог линейного полиамина; липофильный дисахарид-пептид; липофильные платиновые соединения; лиссоклинамид-7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лозоксантрон; ловастатин; локсорибин; луртотекан; лютецийтексафирин; лизофиллин; литические пептиды; майтансин; манностатин А; маримастат; мазопрокол; маспин; ингибиторы матрилизина; ингибиторы матриксной металлопротеиназы; меногарил; мербарон; метерелин; метиониназу; метоклопрамид; ингибитор MIF; мифепристон; мильтефозин; миримостим; плохо сочетающися двухцепочечные РНК; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; митотоксиновый фактор роста фибробластов - сапорин; митоксантрон; мофаротен; молграмостим; моноклональное антитело, человеческий хорионический гонадотрофин; монофосфорильный липид А + миобактериальная клеточная оболочка sk; мопидамол; ген-ингибитор, резистентный к многочисленным лекарственным средствам; терапия множественных опухолей, базирующаяся на супрессоре-1; горчичный противораковый агент; микапероксид В; экстракт микобактериальной клеточной оболочки; мириапорон; N-ацетилдиналин; N-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестип; налоксон + пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновую кислоту; нейтральную эндопептидазу; нилутамид; низамицин; модуляторы оксида азота; антиоксидант нитроксида; нитруллин; О6-бензилгуанин; остреотид; окиценон; олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; ондансетрон; орацин; пероральный цитокиновый индуктор; ормаплатин; озатерон; оксалиплатин; оксауномицин; паклитаксел; аналоги паклитаксела; производные паклитаксела; палауамин; пальмитоилризоксин; памидроновую кислоту; панакситриол; паномифен; парабактин; пазеллиптин; пегаспаргазу; пелдезин; пентозанполисульфатнатрий; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатазы; пицибанил; пилокарпингидрохлорид; пирарубицин; пиритрексим; плацетин А; плацетин В; ингибитор активатора плазминогена; платиновый комплекс; платиновые соединения; комплекс платина-триамин; порфимер-натрий; порфиромицин; преднизон; пропилбис-акридон; простагландин J2; ингибиторы протеасомы; иммунный модулятор на основе белка А; ингибитор протеинкиназы С; ингибиторы протеинкиназы С, микроалгал; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы; ингибиторы пуриннуклеозидфосфорилазы; пурпурины; пиразолоакридин; конъюгат пиридоксилированный гемоглобин полиоксиэтилен; антагонисты raf; ралтитрексед; рамосетрон; ингибиторы ras-фарнезилпротеинтрансферазы; ингибиторы ras; ингибитор ras-GAP; деметилированный ретеллиптин; этидронат рения Re 186; ризоксин; рибозимы; ретинамид RII; роглетимид; рохитукин; ромуртид; роквинимекс; рубигинон В1; рубоксил; сафингол; саинтопин; SarCNU; саркофитол А; сарграмостим; миметики Sdi 1; семустин; ингибитор 1 физиологического старения; смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы сигнальной трансдукции; модуляторы сигнальной трансдукции; белок, связывающий одноцепочечный антиген; сизофиран; собузоксан; борокаптат натрия; фенилацетат натрия; солверол; связывающий соматомедин белок; сонермин; спарфозовую кислоту; спикамицин D; спиромустин; спленопентин; спонгистатин 1; скваламин; ингибитор стволовой клетки; ингибиторы деления стволовой клетки; стипиамид; ингибиторы стромелизина; сульфинозин; антагонист сверхактивного вазоактивного интестинального пептида; сурадиста; сурамин; сваинсонин; синтетические глюкозамингликаны; таллимустин; тамоксифен-метиодид; тауромустин; тазаротен; текогалан-натрий; тегафур; теллурапирилий; ингибиторы теломеразы; темопорфин; темозоломид; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; миметик тромбопоэтина; тималфазин; агонист рецептора тимопоэтина; тимотринан; тироидный стимулирующий гормон; оловоэтилэтиопурпурин; тирапазамин; титаноценбихлорид; топсентин; торемифен; фактор тотипатентной стволовой клетки; ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозинкиназы; тирфостины; ингибиторы UBC; убенимекс; происходящий от мочеполового синуса ингибирующий фактор роста; антагонисты рецептора урокиназы; вапреотид; вариолин В; векторную систему, эритроцитную генную терапию; веларезол; верамин; вердины; вертепорфин; винорелбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб и зиностатин-стималамер. В одном воплощении, противораковое лекарственное средство представляет собой 5-фторурацил, таксол или лейковорин.
Способы, связанные с лечением состояний, вызываемых микроорганизмами
Раскрытым является способ профилактического лечения человека или млекопитающего против инфицирования микроорганизмом, включающий введение человеку или млекопитающему эффективного количества одного или более из раскрытых ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы.
Далее, раскрытым является способ снижения вирулентности микроорганизма, когда человек или млекопитающее инфицирован(о) микроорганизмом, включающий введение человеку или млекопитающему эффективного количества одного или более из раскрытых ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы.
Еще далее, раскрытым является способ лечения инфекции у человека или млекопитающего, вызванной микроорганизмом, включающий введение человеку или млекопитающему эффективного количества одного или более из раскрытых ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы.
Кроме того, далее, раскрытым является способ лечения человека или млекопитающего, диагностированного инфекцией, вызванной микроорганизмом, включающий введение человеку или млекопитающему эффективного количества одного или более из раскрытых ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы.
Также раскрытым является способ предупреждения передачи заболевания, вызванного микроорганизмом, от человека или млекопитающего человеку или млекопитающему, включающий введение человеку или млекопитающему эффективного количества одного или более из раскрытых ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы.
Кроме того, еще, далее, раскрытым является способ предупреждения инфицирования человека или млекопитающего во время хирургической процедуры, включающий введение человеку или млекопитающему эффективного количества одного или более из раскрытых ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы.
Микроорганизм может быть любым неопасным или вирулентным микроорганизмом, как, например, бактерии, вирусы, дрожжи, грибы или паразиты. Ниже приведены неисчерпывающие примеры микроорганизмов, которые могут подвергаться воздействию раскрытых ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы. Под термином «подвергаться воздействию» подразумевают ослабление, уменьшение или уничтожение вирулентности микроорганизма. Причиной ослабления, уменьшения или уничтожения вирулентности может быть стабилизация HIF-1 и/или увеличивающийся уровень фагоцитоза вследствие введения одного или более из раскрытых ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы.
Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Aeromonas hydrophilia, Agrobacterium tumefaciens, Bacillus anthracis, Bacillus halodurans, Bacillus subtilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovalus, Bacteroides гомологической группы 3452A, Bacteroides splanchnicus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Bordetella bronchiseptica, Bordetella parapertussis, Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi, Branhamella catarrhalis, Brucella melitensis, Burkholderia cepacia, Burkholderia pseudomallei, Campylobacter coli, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Caulobacter crescentus, Citrobacter freundii, Clostridium difficile, Clostridium perftingens, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium glutamicum, Corynebacterium ulcerans, Edwardsiella tarda, Enterobacter aerogenes, Erwinia chrysanthemi, Enterobacter cloacae, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Escherichia coli, Francisella tularensis, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus influenzae, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Kluyvera cryocrescens, Legionella pneumophila, Listeria innocua, Listeria monocytogenes, Listeria welshimeri, Methanosarcina acetivorans, Methanosarcina mazei, Morganella morganii, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mesorhizobium loti, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella haemolytica, Pasteurella multocida, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas putida, Ralstonia solanacearum, Salmonella enterica подвида enteridtidis, Salmonella enterica подвида paratyphi, Salmonella enterica подвида typhimurium, Salmonella enterica подвида typhi, Serratia marcescens, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Sinorhizobium meliloti, Staphylococcus aureus, Streptococcus criceti, Staphylococcus epidemmidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus hyicus, Staphylococcus intermedius, Stenotrophomonas maltophilia, Staphylococcus saccharolyticus, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus sciuri, Streptomyces avermitilis, Streptomyces coelicolor, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Sulfobalblobus soffiataricus, Thermotoga maritima, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vogesella indigofera, Xanthomonas axonopodis, Xanthomonas campestris, Yersinia enterocolitica, Yersinia intermedia, Yersinia pestis и Yersinia pseudotuberculosis.
Способы, относящиеся к вакцинации или инокуляции
В данном контексте раскрыты способы усиления эффективности вакцины, включающие совместное введение человеку или млекопитающему вакцины в комбинации с одним или более ингибитором(ами) HIF-1α-пролилгидроксилазы.
Неисчерпывающие примеры вакцин представляют собой вакцины для стимуляции антител против гепатита, гриппа, кори, краснухи, столбняка, полиомелита, бешенства и т.п.
Следовательно, раскрытые способы включают введение, или в случае контактирующих клеток in vitro, in vivo или ex vivo, одного или более ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы и каких-либо совместно вводимых соединений локально, буккально, перорально, внутрикожно, подкожно, через слизистую оболочку в глаз, влагалище, прямую кишку и нос, внутривенно и внутримышечно.
Методики
Анализ активности EGLN-1
Активность фермента EGLN-1 (или EGLN-3) определяли, используя масс-спектрометрию (времяпролетная масс-спектрометрия с лазерной матрично-десорбционной ионизацией, MALDI-TOF MS). Рекомбинантный человеческий фермент EGLN-1-179/426 получали, как описано выше и в дополнительных данных. Полноразмерный рекомбинантный человеческий EGLN-3 получали подобным путем, однако, необходимо использование гибрида His-MBP-TVMV-EGLN-3 для анализа, вследствие нестабильности расщепленного белка. В случае обоих ферментов HIF-1α-пептид, соответствующий остаткам 556-574, использовали в качестве субстрата. Реакцию проводили в общем объеме 50 мкл, содержащем TrisCl (5 мМ, рН = 7,5), аскорбат (120 мкМ), 2-оксоглутарат (3,2 мкМ), HIF-1α (8,6 мкМ) и бычий сывороточный альбумин (0,01%). Фермент, количество, предопределенное для гидроксилирования, 20% от субстрата, в течение 20 минут, добавляли для инициирования реакции. Там, где использовали ингибиторы, соединения приготавливали в диметилсульфоксиде в 10-кратной конечной концентрации для анализа. После выдерживания в течение 20 минут при комнатной температуре реакцию прекращали путем переноса 10 мкл реакционной смеси в 50 мкл матричного раствора для масс-спектрометрии (α-циано-4-гидроксикоричная кислота, 5 мг/мл, в смеси 50% ацетонитрил/0,1% TFA, 5 мМ NH4PO4). Два микролитра смеси наносили на пластину-мишень MALDI-TOF MS для анализа с помощью Applied Biosystems (Foster City, CA) 4700 Proteomics - анализатора MALDI-TOF MS, снабженного Nd:YAG-лазером (355 нм, длительность импульса 3 нс, частота повторения 200 Гц).
Гидроксилированный пептидный продукт идентифицировали из субстрата по приросту массы 16 Да. Данные, определяемые в виде процента конверсии субстрата в продукт, анализировали на GraphPad Prism 4 для расчета значений IC50 (полумаксимальная ингибирующая концентрация).
Твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA) VEGF
НЕК293-Клетки высевали на 96-луночные, покрытые полилизином, планшеты, по 20000 клеток на лунку, на DMEM (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла) (10% FBS, 1% NEAA, 0,1% глутамин). После инкубации в течение ночи клетки промывали с помощью 100 мкл Opti-MEM (Gibco, Carlsbad, CA) для удаления сыворотки. Соединение в ДМСО последовательно разводили (начиная со 100 мкМ) в Opti-MEM и добавляли к клеткам. Кондиционированные среды анализировали на VEGF при использовании набора для иммуноанализа человеческого VEGF Quantikine (R&D Systems, Minneapolis, MN). Величины оптической плотности при 450 нм регистрировали, используя Spectra Max 250 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Данные, определяемые в виде % от DFO-стимуляции, использовали для расчета значений ЕС50 (вызывающая 50%-ный эффект концентрация) при использовании программного обеспечения GraphPad Prism 4 (San Diego, CA).
Исследование мышиной ишемической задней конечности
Всю работу с животными проводили в соответствии с Руководством по уходу и использованию лабораторных животных (Национальная Академия наук; Копирайт © 1996). При этих экспериментах использовали самцов мышей С57В1/6 в возрасте 9-10 недель из лаборатории Charles River (Portage, MI). Мышам перорально вводили наполнитель (водный карбонатный буфер, 50 мМ; рН = 9,0) или тестируемое соединение в наполнителе в количестве 50 мг/кг или 100 мг/кг. Животным вводили дозы три раза: день 1: в 8 часов до полудня (АМ) и в 5 часов пополудни (РМ) и в день 2: в 8 часов до полудня. Спустя 1 час после первой дозы осуществляли одностороннее артериальное лигирование под анестезией, используя изофлуран. Бедренную артерию лигировали проксимально к началу подколенной артерии. Контралатеральную конечность подвергали мнимой хирургической процедуре. Осуществляли лигирование переменным образом между правой и левой задними конечностями. Спустя два часа после дозировки 8 АМ в день 2 отбирали кровь через вентрикулярный зонд, пока мыши были анестезированы с помощью изофлурана. Образцы сыворотки для анализа ЕРО получали, используя пробирки для разделения гель-сгустка сыворотки. Сердце, печень и относящиеся к желудку и голени мышцы собирали, мгновенно замораживали в жидком азоте и хранили при температуре -80оС вплоть до использования.
Анализ ЕРО мышиной сыворотки
ЕРО мышиной сыворотки детектировали, используя набор для ELISA мышиного Quantikine-эритропоэтина от R&D Systems согласно инструкциям изготовителей.
Вестерн-блоттинг-анализ HIF мышиной ткани
Ткани мышей, сохраняемые при температуре -80оС, превращали в порошок с помощью ступки и пестика, охлаждаемых с помощью жидкого азота. Ядерные экстракты приготавливали, используя NE-PER-набор (Pierce Biotechnology). Для иммунопреципитации ядерный экстракт добавляли к моноклональному антителу для HIF-1α (Novus, Littleton, CO) при соотношении ткани к антителу 200:1. Суспензию инкубировали в конической пробирке для микроцентрифуги в течение 4 часов при температуре 4оС. Затем в пробирку добавляли белок А/G-связанные агарозные гранулы (40 мкл 50%-ной суспензии). После обработки в поворотном барабане в течение ночи при температуре 4оС гранулы промывали 3 раза с помощью забуференного фосфатом физиологического раствора, охлажденного льдом. Затем гранулы приготавливали для электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия (SDS-PAGE) с помощью 40 мкл буфера Лэммли для образца. Отделенные во время SDS-PAGE белки переносили на нитроцеллюлозные пластинки с помощью системы XCell-II Blot Module (Invitrogen, Карлсбад, CA). Блоты блокировали с помощью 5% BSA до инкубации вместе с кроличьим антителом для HIF-1α при разведении 1:100 (Novus). Блоты затем промывали с помощью буфера Трис-забуференный физиологический раствор/Твин-20 и инкубировали вместе с вторичным, конъюгированным с пероксидазой хрена, козьим против кроличьего антителом (Pierce, Rockford, IL). Блоты обнаруживали с помощью ECL-реагента (Amersham, Piscataway, NJ). «Образы» блотов улавливали с помощью сканера Epson Expression 1600.
В нижеприводимой таблице VIII представлены не ограничивающие объема охраны изобретения примеры in vivo ответа для соединений согласно настоящему изобретению, например ингибирование HIFPH2 (EGLN1) и стимуляция VEGF.
Таблица VIII | |||
№ | Соединение | HIFPH2 IC50 (мкМ) |
VEGF IC50 (мкМ) |
С17 | 1-бензил-3-гидрокси-4-[(4-метилциклогексиламино)метил]пиридин-2(1Н)-он |
11 | 27,4 |
С35 | 1-бензил-3-гидрокси-4-{[3-(1H-имидазол-1-ил)пропиламино]метил}пиридин-2(1Н)-он |
12 | 42,5 |
С14 | 1-бензил-3-гидрокси-4-[1-фенилэтиламино)метил]пиридин-2(1Н)-он |
12 | 20,6 |
В5 | (R)-1-бензил-3-гидрокси-4-{[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он |
9 | 53 |
C33 | 1-бензил-3-гидрокси-4-{[2-(метилтио)этиламино]метил}пиридин-2(1Н)-он |
16 | 53 |
В14 | 1-бензил-3-гидрокси-4-{[4-(6-хлорпиридазин-3-ил)-пиперазин-1-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он |
11 | 78 |
С19 | 3-[(1-бензил-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)метиламино]азепан-2-он |
12 | 62,9 |
В9 | 1-бензил-3-гидрокси-4-[(4-бензилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2(1Н)-он |
17 | 12,6 |
А18 | 1-(2-метоксибензил)-3-гидрокси-4-(азепан-1-илметил)пиридин-2(1Н)-он |
18 | 29,2 |
D10 | 1-[(4-метилфенил)сульфонил]-3-гидрокси-4-(1,4'-бипиперидин-1'-илметил)пиридин-2(1Н)-он |
4,4 | 27 |
D14 | 1-[(4-метилфенил)сульфонил]-3-гидрокси-4-{[4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он |
12 | 19 |
С1 | 1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-4-[(4-бензиламино)метил]пиридин-2(1Н)-он |
12 | 42 |
А41 | трет-бутил-4-{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат |
14 | 16,6 |
Е33 | 2-{[(3-гидрокси-2-оксо-1-тозил-1,2-дигидропиридин-4-ил)метил](метил)амино}уксусная кислота |
21 | 2,1 |
F3 | 1-(4-хлорбензил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он |
1,2 | 7,4 |
F2 | 1-(3-хлорбензил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он |
5 | >100 |
Соединение F2 тестировали далее при использовании анализа ЕРО мышиной сыворотки, описанного в данном контексте выше, и найдено, что в отношении ЕРО ЕС50=14 мкМ.
Усиленная нейтрофильная активность
Один аспект настоящего изобретения относится к усиленной нейтрофильной активности и увеличенной продолжительности жизни нейтрофилов, которые могут обеспечивать раскрытые соединения. Далее, предусматриваются способы и примеры в отношении повышенного фагоцитоза за счет раскрытых соединений. В нижеприводимых примерах клеточный штамм Staphylococcus aureus Ньюмана представляет собой штамм АТСС#25904, и резистентным к метициллину штаммом Staphylococcus aureus является штамм АТСС#33591, и клеточная линия U937 представляет собой линию АТСС#CRL-1593.2. НаСаТ-клетки получали по методике Boukamp P. и др., «Normal keratinization in a spontaneously immortalized aneuploid human keratinocyte cell line», J. Cell Biol. (март 1988), 106(3):761-771.
Для бактериальных анализов S.Aureus (ATCC 33591) может быть культивирован на бульоне Тодда-Гевитта (ТНВ) до логарифмической фазы (OD600 составляет 0,4 или ~5×107 кое/мл) и затем пеллетирован, промыт и ресуспендирован в PBS (забуференнном фосфатом физиологическом растворе) или среде для тканевой культуры RPMI 1640 до желательной концентрации.
Венозная кровь здоровых волонтеров может быть использована в случае цельной крови и изолирования нейтрофилов. Нейтрофилы могут быть очищены, используя набор PolyMorphPrep (Axis Shield) в соответствии с инструкциями изготовителей. Человеческая моноцитарная клеточная линия U937 может быть культивирована на среде RPMI 1640 плюс 10% фетальной телячьей сыворотки, 1 ммоль/л NaPyr, 10 ммоль/л HEPES и глюкозу. Цельная кровь или фагоцитарные клетки могут быть предварительно инкубированы с мимозином (Sigma-Aldrich)(0-500 мкмоль/л) в течение 2-4 часов, затем подвергнуты контрольному заражению с помощью S.Aureus (или 105 кое (колониеобразующая единица) в 100 мкл, добавленных к 300 мкл цельной крови, или при MOI (множественность заражения) 1 бактерия/клетка в случае изолированных фагоцитов). Аликвоты затем пассировали на ТНВ-агаре спустя 30 минут (цельная кровь и нейтрофилы) или 60 минут (U937-моноциты) для определения выживания колониеобразующих единиц S.Aureus.
Пример 5
Изолированные человеческие нейтрофилы предварительно инкубировали в течение 1 часа при температуре 37оС с контролем, состоящим из диметилсульфоксида (ДМСО), 50 мкМ и 200 мкМ соединения, указанного в таблице VIII. Staphylococcus aureus (штамм Ньюмана) затем добавляли к нейтрофилам при MOI приблизительно 0,1 (1 бактерия на каждые 10 нейтрофилов). Образцы отбирали в случае 60 минут и 90 минут, где нейтрофилы лизировали водой, и все остающиеся бактерии подсчитывали на агаровых пластинках с бульоном Тодда-Гевитта (ТНВ).
На фигуре 2 представлена эффективность указанного в таблице VIII соединения в отношении обеспечения усиленного киллинга S.aureus (штамм Ньюмана) в концентрациях 50 мкМ и 200 мкМ по сравнению с контролем. Как можно видеть на фигуре 2, спустя 90 минут после инфицирования, приблизительно половина колониеобразующих единиц отсутствует при концентрации 200 мкМ.
Пример 6
Клетки из человеческой моноцитарной клеточной линии U937 предварительно инкубировали в течение 2 часов, при температуре 37оС и в атмосфере с 5% СО2, с контролем, состоящим из ДМСО и 10 мкМ указанного в таблице VIII соединения. Staphylococcus aureus (вирулентный штамм Ньюмана) затем добавляли к клеткам при MOI приблизительно 1 (1 бактерия на каждую 1 клетку). Образцы отбирали спустя 30, 60, 90 и 120 минут после инфицирования. U937-Клетки лизировали с помощью TritonTM и количество остающихся бактерий подсчитывали на ТНВ-агаровых пластинках.
Как представлено на фигуре 3, ингибитор 4-пролилгидроксилазы, указанное в таблице VIII соединение, является эффективным в отношении киллинга S.aureus по сравнению с контролем (ДМСО). За 120 минут указанное в таблице VIII соединение вызывает составляющую 84% гибель штамма Ньюмана S.aureus, когда моноцитарные клетки обработаны с помощью 10 мкМ указанного в таблице VIII соединения, таким образом, демонстрируя повышенный фагоцитоз, обусловленный длительным временем жизни нейтрофилов.
Пример 7
Два образца клеток из моноцитарной клеточной линии U937 предварительно обрабатывали с помощью 10 мкМ указанного в таблице VIII соединения. Один образец предварительно инкубировали в течение 1 часа, а другой образец предварительно инкубировали в течение 2 часов, оба при температуре 37ºС в атмосфере с 5% СО2. Затем к клеткам добавляли S.aureus (вирулентный штамм Ньюмана) при MOI приблизительно 1-2 (1-2 бактерии на каждую 1 клетку). Аликвоты клеток отбирали из каждого образца спустя 30, 60, 90 и 120 минут после инфицирования, U937-клетки немедленно лизировали с помощью TritonTM и все остающиеся бактерии подсчитывали на ТНВ-агаровых пластинках.
Как представлено на фигуре 4, моноцитарные клетки U937, предварительно обработанные с помощью 10 мкМ указанного в таблице VIII соединения, в течение 1 часа (черные полосы), почти не имеют присутствующих колониеобразующих единиц спустя 120 минут после инфицирования, тогда как клетки, предварительно обработанные за два часа до инфицирования, имеют наличие приблизительно 15% колониеобразующих единиц, когда сравнивают с клетками, которые не были подвергнуты обработке. В дополнение, на фигуре 4 представлено, что, в пределах 1 часа после подвергания воздействию S.aureus (штамм Ньюмана) моноцитарных клеток U937, число присутствующих колониеобразующих единиц значительно снижено относительно клеток, не получающих HIF-1α-ингибитора.
Пример 8
Два образца клеток из моноцитарной клеточной линии U937 предварительно обрабатывали с помощью 10 мкМ указанного в таблице VIII соединения в течение 1 часа при температуре 37ºС и в атмосфере с 5% СО2. К одному образцу добавляли S.aureus (штамм Ньюмана), а к другому образцу добавляли резистентный к метилциллину штамм S.aureus (MRSA). Обе бактерии добавляли при MOI приблизительно 2-3 (2-3 бактерии на каждую 1 клетку). Аликвоты клеток отбирали из каждого образца спустя 30, 60, 90 и 120 минут после инфицирования. U937-клетки немедленно лизировали с помощью TritonTM, и все остающиеся бактерии подсчитывали на ТНВ-агаровых пластинках.
Как представлено на фигуре 5, спустя 120 минут после инфицирования, MRSA-инфицированные клетки имеют только 25% от среднего процента присутствующих колониеобразующих единиц, когда сравнивают с контролем, как представлено черными полосами. Также на фигуре 5 представлено, спустя 60 минут после инфицирования, что штамм Ньюмана S.aureus имеет только приблизительно 12% от среднего процента присутствующих колониеобразующих единиц, когда сравнивают с контролем, и почти не имеет присутствующих колониеобразующих единиц спустя 120 минут после инфицирования, как представлено заштрихованными полосами.
Пример 9
Два образца клеток из моноцитарной клеточной линии U937, обработанные с помощью 10 мкМ указанного в таблице VIII соединения, инфицировали с помощью или S.aureus (штамм Ньюмана) или резистентного к метициллину S.aureus (MRSA). Обе бактерии добавляли при MOI приблизительно 2-3 (2-3 бактерии на каждую 1 клетку). Аликвоты клеток отбирали из каждого образца спустя 30, 60, 90 и 120 минут после инфицирования. U937-клетки немедленно лизировали с помощью TritonTM, и все остающиеся бактерии подсчитывали на ТНВ-агаровых пластинках.
Как представлено на фигуре 6, даже без предварительной обработки с помощью указанного в таблице VIII соединения, спустя 60 минут после инфицирования штамм Ньюмана S.aureus имеет только 25% от среднего процента присутствующих колониеобразующих единиц, когда сравнивают с контролем, как представлено черными полосами. Штамм MRSA уменьшен до менее чем приблизительно 40% от среднего процента присутствующих колониеобразующих единиц, когда сравнивают с контролем, как представлено заштрихованными полосами.
Пример 10
Три образца клеток из человеческой моноцитарной клеточной линии U937 обрабатывали с помощью 100 мкМ мимозина, 2 мкг/мл ванкомицина или 10 мкМ указанного в таблице VIII соединения. Каждый образец инфицировали с помощью или S.aureus (штамм Ньюмана), или резистентного к метициллину S.aureus (MRSA). Обе бактерии добавляли при MOI приблизительно 2-3 (2-3 бактерии на каждую 1 клетку). Спустя 120 минут после заражения отбирали аликвоты из всех шести образцов и U937-клетки немедленно лизировали с помощью TritonTM и все остающиеся бактерии подсчитывали на ТНВ-агаровых пластинках.
Как представлено на фигуре 7, 10 мкМ указанного в таблице VIII соединения усиливают гибель обоих бактериальных штаммов, то есть S.aureus, Ньюман, (заштрихованные полосы) или MRSA (черные полосы), когда сравнивают с обработанными мимозином клетками. В отношении представленного заштрихованными полосами штамма Ньюмана, как далее представлено на фигуре 7, обработанный с помощью 10 мкМ указанного в таблице VIII соединения, образец имеет низкий средний процент присутствующих колониеобразующих единиц, чем клетки, обработанные ванкомицином. U937-Клетки, инфицированные с помощью MRSA (черные полосы), имеют приблизительно 40% присутствующих колониеобразующих единиц по сравнению с необработанными клетками и менее, чем половину от числа таковых, обработанных мимозином.
На фигуре 8 представлен средний процент присутствующих колониеобразующих единиц (штамм Ньюмана) по сравнению с контролем в случае человеческих моноцитарных клеток (U937) спустя 30, 60, 90 и 120 минут после инфицирования, когда осуществлена обработка с помощью 10 мкМ соединения, указанного в таблице VIII. Черные полосы означают обработку с помощью указанного в таблице VIII соединения, начиная со времени инфицирования с помощью S.aureus, заштрихованные полосы означают клетки, предварительно обработанные указанным в таблице VIII соединением, и белые полосы означают клетки, предварительно обработанные за два часа до инфицирования с помощью S.aureus.
На фигуре 9 представлен средний процент присутствующих колониеобразующих единиц спустя 120 минут после инфицирования, по сравнению с ДМСО (контроль), когда НаСаТ-клетки предварительно обрабатывали в течение 1 часа, согласно вышеприведенным примерам, с помощью 800 мкМ мимозина, 10 мкМ указанного в таблице VIII соединения или 1 мг/мл ванкомицина, с последующей инокуляцией с помощью S.aureus (штамм Ньюмана, заштрихованные полосы) и резистентного к метициллину S.aureus (MRSA, черные полосы). На фигуре 10 представлен средний процент присутствующих колониеобразующих единиц спустя 30, 60, 90 и 120 минут после инфицирования за счет штамма Ньюмана S.aureus (заштрихованные полосы) и MRSA (черные полосы), когда НаСаТ-клетки предварительно обрабатывали в течение 1 часа, согласно вышеприведенным примерам, с помощью 10 мкМ указанного в таблице VIII соединения.
На фигуре 11 представлена позитивная регуляция (активация) экспрессии фосфоглицераткиназы (PGK) в мышиных эмбриональных фибробластах дикого типа в результате обработки указанным в таблице VIII соединением в дозах 1 мкМ (Е), 10 мкМ (F) и 50 мкМ (G), по сравнению с контролем дикого типа (Н), и недостаточность активации экспрессии PGK в HIF-1-нокаутированных клетках в результате обработки указанным в таблице VIII соединением в дозах 1 мкМ (А), 10 мкМ (В) и 50 мкМ (С) и в случае HIF-1-нокаутированного контроля (D). Оба типа клеток обрабатывали в течение 7 часов.
На фигуре 12 представлена активация экспрессии фосфоглицераткиназы (PGK) в мышиных эмбриональных фибробластах дикого типа в результате обработки указанным в таблице VIII соединением в дозах 1 мкМ (Е), 10 мкМ (F), по сравнению с контролем дикого типа (G), и недостаточность активации экспрессии PGK в HIF-1-нокаутированных клетках в результате обработки указанным в таблице VIII соединением в дозах 1 мкМ (А), 10 мкМ (В) и 50 мкМ (С) и в случае HIF-1-нокаутированного контроля (D).
На фигуре 13 представлена активация экспрессии фосфоглицераткиназы (PGK) в мышиных эмбриональных фибробластах дикого типа в результате обработки указанным в таблице VIII соединением в дозах 1 мкМ (Е), 10 мкМ (F) и 50 мкМ (G), по сравнению с контролем дикого типа (Н), и недостаточность активации экспрессии PGK в HIF-1-нокаутированных клетках в результате обработки указанным в таблице VIII соединением в дозах 1 мкМ (А), 10 мкМ (В) и 50 мкМ (С) и в случае HIF-1-нокаутированного контроля (D).
Васкулярный эндотелиальный фактор роста (VEGF) зависит от присутствия HIF-1 в клетках. На фигуре 14 представлена позитивная регуляция экспрессии васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF) в мышиных эмбриональных фибробластах дикого типа в результате обработки с помощью указанного в таблице VIII соединения в дозах 1 мкМ (Е), 10 мкМ (F) и 50 мкМ (G) по сравнению с контролем (Н), и недостаточность активации экспрессии VEGF в HIF-1-нокаутированных клетках, обработанных указанным в таблице VIII соединением в дозах 1 мкМ (А), 10 мкМ (В) и 50 мкМ (С) и в случае HIF-1-нокаутированного контроля (D). Оба типа клеток обрабатывали в течение 7 часов. Как видно из фигуры 14, VEGF увеличен, когда вводят дозы 10 мкМ (F) и 50 мкМ (G). В случае HIF-1-нокаутированных клеток не происходит увличения активации PGK, когда HIF-1-нокаутированные клетки обрабатывают с помощью 1 мкМ (А), 10 мкМ (В) и 50 мкМ (С), когда сравнивают с контролем дикого типа (Н) и с HIF-1-нокаутированным контролем (D).
Заживление ран
Пример 11
Двадцати четырех (24) мышей разделяли на три группы. Животным группы 2 вводили бактериальный инокулят (чувствительный к антибиотикам штамм Ньюмана Staphylococcus aureus [ATCC#25904]) путем подкожной инъекции в день 0 и они получали 10 мкМ указанного в таблице VIII соединения в течение 6 дней, начиная с 2 часов после инфицирования (дни 0-5). Группа 1 получала подкожные инъекции ДМСО. Группа 3 служила в качестве контрольной группы и не подвергалась обработке. Размер повреждения регистрировали ежедневно в течение исследования. Только открытые раны рассматривали в качестве повреждений; опухоли и белые пятна без открытой раны не подвергали измерению в отношении размера повреждения. В день 7 измеряли конечный размер повреждения и мышей умерщвляли для определения бактериальной нагрузки на кожу и почки. В день 7 после инфицирования мышей умерщвляли после измерения конечного размера повреждения и собирали поврежденную кожную ткань и обе почки. Кожу и почки гомогенизировали в забуференном фосфатом физиологическом растворе, последовательно разводили и пассировали на агаровых пластинках Тодда-Гевитта для подсчета колониеобразующих единиц бактерий.
На фигуре 15 представлено значительное уменьшение по размеру повреждений кожи (раны) в случае животных группы 1 (сплошные ромбы (♦)), обработанной с помощью 10 мкМ указанного в таблице VIII соединения, по сравнению с животными, обработанными с помощью ДМСО (сплошные квадраты (■)). Как представлено на фигуре 15, мышей инфицировали с помощью штамма Ньюмана S.aureus, затем подвергали обработке с помощью 10 мкМ указанного в таблице VIII соединения или ДМСО (контроль) спустя 2 часа после инфицирования. Данные показывают статистически значительное уменьшение по размеру повреждений кожи (раны) в случае животных, обработанных с помощью указанного в таблице VIII соединения (сплошные ромбы (♦)) или ДМСО (сплошные квадраты (■)).
На фигуре 16 представлено значительное уменьшение по размеру повреждений кожи (раны) в случае животных группы 1 (сплошные ромбы (♦)), обработанной с помощью 10 мкМ указанного в таблице VIII соединения, по сравнению с необработанными животными (сплошные треугольники (▲)). Как представлено на фигуре 16, мышей инфицировали с помощью штамма Ньюмана S.aureus, затем подвергали обработке с помощью 10 мкМ указанного в таблице VIII соединения, или не подвергали обработке спустя 2 часа после инфицирования. Данные показывают уменьшение по размеру повреждений кожи (раны) в случае животных, обработанных с помощью указанного в таблице VIII соединения (сплошные ромбы (♦)) или не подвергнутых обработке (сплошные треугольники (▲)).
Пример 12
Двадцати четырех (24) мышей разделяли на три группы. Животным группы 1 вводили бактериальный инокулят (чувствительный к антибиотикам штамм Ньюмана Staphylococcus aureus [ATCC#25904]) путем подкожной инъекции в день 0 и они получали 10 мкМ указанного в таблице VIII соединения в течение 6 дней, начиная с 2 часов после инфицирования (дни 0-5). Группа 2 получала подкожные инъекции ДМСО. Группа 3 служила в качестве контрольной группы и не подвергалась обработке. Размер повреждения регистрировали ежедневно в течение исследования. Только открытые раны рассматривали в качестве повреждений; опухоли и белые пятна без открытой раны не подвергали измерению в отношении размера повреждения. В день 7 после инфицирования мышей умерщвляли после измерения конечного размера повреждения и собирали поврежденную кожную ткань и обе почки. Кожу и почки гомогенизировали в забуференном фосфатом физиологическом растворе, последовательно разводили и пассировали на агаровых пластинках Тодда-Гевитта для подсчета колониеобразующих единиц бактерий.
Фигура 17 представляет собой диаграмму-гистограмму, где представлено число наблюдаемых колониеобразующих единиц на грамм кожной ткани. Прямые линии указывают среднее значение для каждой группы. Результаты в случае необработанной группы представлены под обозначением (А), результаты в случае группы, обработанной с помощью ДМСО, представлены под обозначением (В), и результаты в случае группы, обработанной с помощью указанного в таблице VIII соединения, представлены под обозначением (С).
Фигура 18 представляет собой диаграмму наблюдаемых колониеобразующих единиц, найденных в почках животных. Результаты в случае необработанной группы представлены под обозначением (А), результаты в случае группы, обработанной с помощью ДМСО, представлены под обозначением (В) и результаты в случае группы, обработанной с помощью 10 мкМ указанного в таблице VIII соединения, представлены под обозначением (С). Как видно из этих данных, половина животных, обработанных с помощью ингибитора HIF-1α-пролилгидроксилазы, указанного в таблице VIII, не имеет бактерий в почках, что означает, что указанное в таблице VIII соединение способно системно предотвращать распространение инфекции от раны в почки.
Пример 13
Двадцать (20) мышей разделяли на две группы. Животным группы 1 вводили бактериальный инокулят (Streptococcus pyogenes NZ131 [штамм М49]) путем подкожной инъекции в день 0 и предварительно обрабатывали с помощью указанного в таблице VIII соединения один раз в день в течение 4 дней, начиная за 2 часа до инфицирования (дни 0-3). Соединение, указанное в таблице VIII, приготавливали в виде лекарственного средства в циклодекстране и разводили в дистиллированной воде для подкожной инъекции в дозе 0,5 мг/кг. Размер повреждения регистрировали ежедневно в течение исследования. Только открытые раны рассматривали в качестве повреждений; опухоли и белые пятна без открытой раны не подвергали измерению в отношении размера повреждения. В день 4 после инфицирования мышей умерщвляли после измерения конечного размера повреждения и собирали поврежденную кожную ткань и обе почки. Кожу и почки гомогенизировали в забуференном фосфатом физиологическом растворе, последовательно разводили и пассировали на агаровых пластинках Тодда-Гевитта для подсчета колониеобразующих единиц бактерий.
На фигуре 19 представлены результаты, полученные в примере 13, где 2 группы животных обрабатывали с помощью Streptococcus pyogenes NZ131 [штамм M49]. Данные показывают уменьшение по размеру повреждений кожи (раны) в случае животных группы 1 (сплошные треугольники (▲)), обработанной с помощью 0,5 мг/кг указанного в таблице VIII соединения, по сравнению с животными, обработанными с помощью наполнителя в качестве контроля (циклодекстран) (сплошные квадраты (■)). Фигура 20 представляет собой диаграмму-гистограмму, на которой также представлены результаты, полученные в примере 12, где число колониеобразующих единиц в случае наблюдаемых повреждений кожи у животных, обработанных с помощью наполнителя в качестве контроля (циклодекстран), представлены под обозначением (А) и результаты в случае группы, обработанной с помощью 0,5 мг/кг указанного в таблице VIII соединения, представлены под обозначением (В).
Наборы
Настоящее изобретение также относится к наборам, включающим ингибиторы HIF-1α-пролилгидроксилазы, доставляемые человеку, млекопитающему или в клетку. Наборы могут содержать одну или более упакованных разовых доз композиции, включающей один или более ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы, доставляемых человеку, млекопитающему или в клетку. Ампулы с разовыми дозами или контейнеры с множественными дозами, в которых упакованы до использования ингибиторы HIF-1α-пролилгидроксилазы, которые должны быть доставлены, могут включать герметически закрываемый контейнер, заключающий в себе количество полинуклеотида или раствора, содержащего вещество, подходящее для его фармацевтически эффективной дозы, или множество эффективных доз. Ингибитор HIF-1α-пролилгидроксилазы может быть упакован в виде стерильной композиции, и герметически закрываемый контейнер предназначен для сохранения стерильности композиции до использования.
Раскрытые ингибиторы HIF-1α-пролилгидроксилазы также могут находиться в виде жидкостей, эмульсий или суспензий для доставки активных терапевтических агентов в аэрозольной форме в полости организма, как, например, нос, гортань или бронхиальные проходы. Соотношение ингибиторов HIF-1α-пролилгидроксилазы к другим компаундирующим агентам в этих композициях изменяется, как требует лекарственная форма.
В зависимости от предназначенного способа введения, фармацевтические композиции могут быть в твердой, полутвердой или жидкой лекарственных формах, таких как, например, таблетки, суппозитории, пилюли, капсулы, порошки, жидкости, суспензии, лосьоны, кремы, гели или т.п., предпочтительно в разовой лекарственной форме, подходящей для единичного введения определенной дозировки. Композиции включают, как указано выше, эффективное количество ингибитора HIF-1α-пролилгидроксилазы в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и, в дополнение, могут включать другие лекарственные агенты, фармацевтические агенты, носители, добавки, разбавители и т.д.
В случае твердых композиций обычные нетоксичные твердые носители включают, например, фармацевтические марки маннита, лактозы, крахмала, стеарата магния, сахарината натрия, талька, целлюлозы, глюкозы, сахарозы, карбоната магния и т.п. Фармацевтически вводимые жидкие композиции могут быть получены, например, путем растворения, диспергирования и т.д. активного соединения, как описывается в данном контексте, и необязательных фармацевтических добавок в эксципиенте, таком, как, например, вода, соляной водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и т.п., с получением, таким образом, раствора или суспензии. Если желательно, фармацевтическая композиция, которая должна быть введена, также может содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачиватели или эмульгаторы, буферные агенты для установления рН и т.п., например ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинацетат натрия, триэтаноламинолеат и т.д. Современные способы получения таких лекарственных форм известны или должны быть очевидны квалифицированному специалисту в данной области; например, см. Руководство Remington's Pharmaceutical Sciences, упомянутое выше.
Парентеральное введение, если используют, обычно характеризуется инъекцией. Инъецируемые препараты могут быть получены в стандартных формах или в виде жидких растворов или суспензий, твердых форм, подходящих для растворения или суспендирования в жидкости до инъекции, или в виде эмульсий. Еще недавно рассмотренный подход к парентеральному введению включает использование системы с медленным высвобождением или пролонгированным высвобождением, такой, которая поддерживает постоянный уровень дозировки. См., например, патент США 3710795, который включен в настоящий контекст путем ссылки.
Когда ингибиторы HIF-1α-пролилгидроксилазы должны быть доставлены млекопитающему, другому, чем человек, млекопитающим может быть не являющийся человеком примат, лошадь, свинья, кролик, собака, овца, коза, корова, кот, морская свинка или грызун. Термины человек и животное не означают конкретного возраста или пола. Таким образом, подразумевают, что охвачены взрослые и новорожденные субъекты, а также плоды, являются ли они мужского или женского рода. Термин «пациент», субъект, человек или млекопитающее относится к субъекту, страдающему от заболевания или нарушения. Термин «пациент» включает человека и животных.
Тогда как конкретные воплощения настоящего изобретения проиллюстрированы и описаны, квалифицированному специалисту в данной области должно быть очевидно, что различные другие изменения и модификации могут быть сделаны, не выходя за объем и сущность изобретения. Следовательно, подразумевают включение в прилагаемые пункты формулы изобретения всех таких изменений и модификаций, которые находятся в пределах настоящего изобретения.
Claims (18)
2. Соединение по п.1, где R4 означает метил.
3. Соединение по п.1, где R4 означает этил.
4. Соединение по п.1, где R4 означает трет-бутил.
5. Соединение по любому одному из пп.1-4, где Z означает 4-хлорфенил.
6. Соединение по любому одному из пп.1-4, где Z выбирают из группы, состоящей из 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила или 4-фторфенила.
7. Соединение по любому одному из пп.1-4, где Z выбирают из группы, состоящей из 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2,5-дифторфенила, 2,6-дифторфенила, 2,3-дихлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 2,5-дихлорфенила и 2,6-дихлорфенила.
8. Соединение трет-бутил-4-{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат.
9. Соединение по п.1, где соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль аниона, выбираемого из группы, состоящей из хлорида, бромида, иодида, сульфата, бисульфата, карбоната, бикарбоната, фосфата, гидрогенсульфоната, п-толуолсульфоната, метансульфоната, формиата, ацетата, пропионата, бутирата, пирувата, лактата, оксалата, малоната, малеата, сукцината, тартрата, фумарата, гликолата или цитрата.
10. Фармацевтическая композиция, которая ингибирует активность пролилгидроксилазы, содержащая:
a) эффективное количество одного или более соединений, имеющих формулу:
где Z означает фенил, замещенный 1-5 атомами галогена, выбираемыми из фтора и хлора;
где R4 означает С1-С4-алкил с линейной цепью или C3-С4-алкил с разветвленной цепью; или
его(их) фармацевтически приемлемую(ые) соль(и); и
b) один или более фармацевтически приемлемый(х) эксципиент(ов).
a) эффективное количество одного или более соединений, имеющих формулу:
где Z означает фенил, замещенный 1-5 атомами галогена, выбираемыми из фтора и хлора;
где R4 означает С1-С4-алкил с линейной цепью или C3-С4-алкил с разветвленной цепью; или
его(их) фармацевтически приемлемую(ые) соль(и); и
b) один или более фармацевтически приемлемый(х) эксципиент(ов).
11. Композиция по п.10, где R4 означает метил.
12. Композиция по п.10, где R4 означает этил.
13. Композиция по п.10, где R4 означает трет-бутил.
14. Композиция по любому одному из пп.10-13, где Z означает 4-хлорфенил.
15. Композиция по любому одному из пп.10-13, где Z выбирают из группы, состоящей из 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила или 4-фторфенила.
16. Композиция по любому одному из пп.10-13, где Z выбирают из группы, состоящей из 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2,5-дифторфенила, 2,6-дифторфенила, 2,3-дихлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 2,5-дихлорфенила и 2,6-дихлорфенила.
17. Композиция по п.10, содержащая трет-бутил-4-{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат.
18. Композиция по п.10, где соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль аниона, выбираемого из группы, состоящей из хлорида, бромида, иодида, сульфата, бисульфата, карбоната, бикарбоната, фосфата, гидрогенсульфоната, п-толуолсульфоната, метансульфоната, формиата, ацетата, пропионата, бутирата, пирувата, лактата, оксалата, малоната, малеата, сукцината, тартрата, фумарата, гликолата или цитрата.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US25891409P | 2009-11-06 | 2009-11-06 | |
US25891809P | 2009-11-06 | 2009-11-06 | |
US61/258,918 | 2009-11-06 | ||
US61/258,914 | 2009-11-06 | ||
PCT/US2010/055694 WO2011057115A1 (en) | 2009-11-06 | 2010-11-05 | Prolyl hydroxylase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012123387A RU2012123387A (ru) | 2013-12-20 |
RU2518071C2 true RU2518071C2 (ru) | 2014-06-10 |
Family
ID=43970365
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012123387/04A RU2518071C2 (ru) | 2009-11-06 | 2010-11-05 | Ингибиторы пролилгидроксилазы |
RU2012123386/15A RU2521251C2 (ru) | 2009-11-06 | 2010-11-05 | Способы усиления стабилизации индуцируемого гипоксией фактора-1 альфа |
RU2012123388/15A RU2518416C2 (ru) | 2009-11-06 | 2010-11-05 | Композиции и способы лечения колита |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012123386/15A RU2521251C2 (ru) | 2009-11-06 | 2010-11-05 | Способы усиления стабилизации индуцируемого гипоксией фактора-1 альфа |
RU2012123388/15A RU2518416C2 (ru) | 2009-11-06 | 2010-11-05 | Композиции и способы лечения колита |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (11) | US8536181B2 (ru) |
EP (9) | EP2649998B1 (ru) |
JP (6) | JP5627040B2 (ru) |
KR (8) | KR20140122283A (ru) |
CN (3) | CN102612367B (ru) |
AU (3) | AU2010314973B9 (ru) |
BR (3) | BR112012010766A2 (ru) |
CA (3) | CA2774043C (ru) |
DK (4) | DK2649998T3 (ru) |
ES (5) | ES2644998T3 (ru) |
HK (4) | HK1169275A1 (ru) |
HR (3) | HRP20130691T1 (ru) |
HU (1) | HUE026109T2 (ru) |
IL (4) | IL219611A (ru) |
IN (3) | IN2012DN04950A (ru) |
MX (4) | MX365138B (ru) |
MY (3) | MY163511A (ru) |
NO (1) | NO2853265T3 (ru) |
NZ (4) | NZ629733A (ru) |
PL (4) | PL2853265T3 (ru) |
PT (4) | PT2496236E (ru) |
RS (3) | RS54010B1 (ru) |
RU (3) | RU2518071C2 (ru) |
SI (2) | SI2496084T1 (ru) |
SM (1) | SMT201300096B (ru) |
WO (3) | WO2011057121A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201204104B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2688163C2 (ru) * | 2013-03-15 | 2019-05-20 | Юниверсити Оф Саузерн Калифорния | Способы, соединения и композиции для лечения связанных с ангиотензином заболеваний |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007116360A2 (en) | 2006-04-07 | 2007-10-18 | The Procter & Gamble Company | Antibodies that bind human protein tyrosine phosphatase beta (hptpbeta) and uses thereof |
US7622593B2 (en) | 2006-06-27 | 2009-11-24 | The Procter & Gamble Company | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
BRPI1006897A2 (pt) | 2009-07-06 | 2015-09-08 | Akebia Therapeutics Inc | compostos, composições e métodos de prevenção da metástase de células cancerosas. |
WO2011044492A1 (en) * | 2009-10-09 | 2011-04-14 | University Of Rochester | Methods of treatment and screening assays for hif-1alpha regulation |
AU2010314973B9 (en) | 2009-11-06 | 2015-03-19 | Aerpio Therapeutics Inc. | Methods for increasing the stabilization of hypoxia inducible factor-1 alpha |
CN103717214A (zh) * | 2011-06-06 | 2014-04-09 | 阿克比治疗有限公司 | 用于稳定低氧诱导因子-2α作为治疗癌症的方法的化合物和组合物 |
NO2686520T3 (ru) | 2011-06-06 | 2018-03-17 | ||
US20130095065A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Methods for Treating Vascular Leak Syndrome and Cancer |
US20150050277A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-19 | Aerpio Therapeutics Inc. | Compositions and methods for treating ocular diseases |
WO2014145068A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Aerpio Therapeutics Inc. | Compositions, formulations and methods for treating ocular diseases |
ES2974273T3 (es) | 2013-06-13 | 2024-06-26 | Akebia Therapeutics Inc | Composiciones y métodos para tratar la anemia |
JP6549140B2 (ja) * | 2014-02-19 | 2019-07-24 | エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド | N−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−置換ピリジン−2−(1h)−オン |
US9994560B2 (en) | 2014-03-14 | 2018-06-12 | Aerpio Therapeutics, Inc. | HPTP-β inhibitors |
US9539245B2 (en) | 2014-08-07 | 2017-01-10 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Combination of immunotherapies with activators of Tie-2 |
WO2016118858A1 (en) | 2015-01-23 | 2016-07-28 | Akebia Therapeutics, Inc. | Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof |
HUE056958T2 (hu) | 2015-04-01 | 2022-04-28 | Akebia Therapeutics Inc | Készítmények és eljárások vérszegénység kezelésére |
WO2019100053A1 (en) | 2017-11-20 | 2019-05-23 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Compositions and methods for modulating hif-2α to improve muscle generation and repair |
US11713298B2 (en) | 2018-05-09 | 2023-08-01 | Akebia Therapeutics, Inc. | Process for preparing 2-[[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino]acetic acid |
JP2022502367A (ja) | 2018-09-24 | 2022-01-11 | エアーピオ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | HPTP−β(VE−PTP)およびVEGFを標的にする多特異性抗体 |
AU2020386913A1 (en) * | 2019-11-20 | 2022-06-02 | Angion Biomedica Corp. | Methods for treating inflammatory bowel disease |
WO2021119033A1 (en) | 2019-12-09 | 2021-06-17 | Gb004, Inc. | Compositions and methods of treatment |
JPWO2021182490A1 (ru) * | 2020-03-11 | 2021-09-16 | ||
WO2022036269A1 (en) * | 2020-08-13 | 2022-02-17 | Gb004, Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF AN HIF-1α PROLYL HYDROXYLASE INHIBITOR |
WO2022036267A1 (en) * | 2020-08-13 | 2022-02-17 | Gb004, Inc. | Compositions and methods of treatment |
BR112023015590A2 (pt) * | 2021-02-02 | 2023-10-17 | Liminal Biosciences Ltd | Antagonistas de gpr84 e usos dos mesmos |
KR102507532B1 (ko) * | 2022-09-14 | 2023-03-10 | 주식회사 에이치디에스바이오 | 락토바실러스 플란타룸 hac03 균주 및 플라보노이드를 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물 |
CN116196314B (zh) * | 2023-05-04 | 2023-08-15 | 广州市妇女儿童医疗中心 | Ri-1或其盐在制备防治胃肠道疾病的药物中的应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996022021A1 (en) * | 1995-01-20 | 1996-07-25 | Cornell Research Foundation, Inc. | Protein hydroxylation inhibitors for fibroproliferative disorders |
RU94040163A (ru) * | 1993-11-02 | 1997-02-20 | Хехст АГ (DE) | Гетероциклические производные карбоновой кислоты и их соли и фармацевтическая композиция с антифибротической или тормозящей пролилгидроксилазу или биосинтез коллагена активностью |
US20070270407A1 (en) * | 2002-11-09 | 2007-11-22 | The Procter & Gamble Company | N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones |
Family Cites Families (95)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3710795A (en) | 1970-09-29 | 1973-01-16 | Alza Corp | Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane |
US3894920A (en) | 1971-12-21 | 1975-07-15 | Sagami Chem Res | Process for preparing alkyl-substituted 3,6-dihydro-o-dioxin derivatives |
US3853900A (en) | 1973-09-14 | 1974-12-10 | Searle & Co | 4-benzyloxy-2 (1h)-pyridones |
US5358949A (en) | 1986-03-05 | 1994-10-25 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives |
TW219933B (ru) | 1990-02-26 | 1994-02-01 | Lilly Co Eli | |
DE4221583A1 (de) * | 1991-11-12 | 1993-05-13 | Bayer Ag | Substituierte biphenylpyridone |
DE4316077A1 (de) | 1993-05-13 | 1994-11-17 | Bayer Ag | Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone |
CA2138929A1 (en) | 1993-12-30 | 1995-07-01 | Klaus Weidmann | Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals |
US6046219A (en) | 1995-01-20 | 2000-04-04 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method for the treatment of conditions mediated by collagen formation together with cell proliferation by application of inhibitors of protein hydroxylation |
US5849587A (en) | 1995-06-09 | 1998-12-15 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells |
AU5762896A (en) | 1996-04-30 | 1997-11-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | 3-alkoxypyridine-2-carboxylic acid amide esters, their preparation and the ir use as drugs |
DE19650215A1 (de) | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Hoechst Ag | 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
UA66370C2 (en) * | 1997-12-16 | 2004-05-17 | Lilly Co Eli | Arylpiperazines having activity to setotonin 1 receptors |
US6589758B1 (en) | 2000-05-19 | 2003-07-08 | Amgen Inc. | Crystal of a kinase-ligand complex and methods of use |
KR100828982B1 (ko) | 2000-12-28 | 2008-05-14 | 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 | 칸나비노이드 2형 수용체 친화 작용을 갖는 피리돈 유도체 |
US6855510B2 (en) | 2001-03-20 | 2005-02-15 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Pharmaceuticals and methods for treating hypoxia and screening methods therefor |
US6849718B2 (en) | 2001-03-20 | 2005-02-01 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Muteins of hypoxia inducible factor alpha and methods of use thereof |
WO2002074981A2 (en) * | 2001-03-21 | 2002-09-26 | Isis Innovation Ltd. | Assays, methods and means relating to hypoxia inducible factor (hif) hydroxylase |
US6566088B1 (en) | 2001-10-04 | 2003-05-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Prolyl-4-hydroxylases |
US20030153503A1 (en) | 2001-12-06 | 2003-08-14 | Klaus Stephen J. | Methods of increasing endogenous erythropoietin (EPO) |
CN1331398C (zh) | 2002-01-11 | 2007-08-15 | 罗迪亚尼尔公司 | 硫化锌作为抗螨剂的用途 |
US7507568B2 (en) | 2002-09-25 | 2009-03-24 | The Proctor & Gamble Company | Three dimensional coordinates of HPTPbeta |
US7226755B1 (en) | 2002-09-25 | 2007-06-05 | The Procter & Gamble Company | HPTPbeta as a target in treatment of angiogenesis mediated disorders |
MXPA05004033A (es) | 2002-10-16 | 2005-06-08 | Isis Innovation | Hidroxilasas de asparaginil y moduladores de las mismas. |
US6946479B2 (en) | 2002-11-09 | 2005-09-20 | The Procter & Gamble Company | N-sulfonyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones |
WO2004080966A1 (ja) * | 2003-03-14 | 2004-09-23 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 |
US7183287B2 (en) | 2003-04-03 | 2007-02-27 | Pharmacia Corporation | Substituted pyrimidinones |
CN102977015B (zh) | 2003-06-06 | 2015-05-06 | 菲布罗根有限公司 | 含氮杂芳基化合物及其在增加内源性促红细胞生成素中的用途 |
WO2005007192A2 (en) | 2003-06-06 | 2005-01-27 | Fibrogen, Inc. | Cytoprotection through the use of hif hydroxylase inhibitors |
BRPI0414014A (pt) * | 2003-08-26 | 2006-10-24 | Becton Dickinson Co | métodos para distribuição intradérmica de agentes terapêuticos |
AU2004285351A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-12 | Earth Chemical Co., Ltd. | Material in gel state |
WO2005051933A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | An improved process for the synthesis of 4-(4-benzyloxy-carbonylamino-2-fluorophenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, a key intermediate for oxazolidinone antimicrobials and compounds prepared thereby |
JP2007519735A (ja) * | 2004-01-30 | 2007-07-19 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Hivインテグラーゼ阻害剤として有用であるn−ベンジル−3,4−ジヒドロキシピリジン−2−カルボキサミド及びn−ベンジル−2,3−ジヒドロキシピリジン−4−カルボキサミド化合物 |
US20050258126A1 (en) | 2004-05-21 | 2005-11-24 | Aniceto Canamasas Puigbo | Double bottomed jar |
DE602005016800D1 (de) | 2004-05-28 | 2009-11-05 | Fibrogen Inc | Hif-prolylhydroxylase-aktivitätstest |
US7718624B2 (en) * | 2004-09-01 | 2010-05-18 | Sitkovsky Michail V | Modulation of immune response and inflammation by targeting hypoxia inducible factors |
WO2006084210A2 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Regents Of The University Of California, San Diego | Hif modulating compounds and methods of use thereof |
US7588824B2 (en) * | 2005-02-25 | 2009-09-15 | The Regents Of The University Of California | Hydrogen cyano fullerene containing proton conducting membranes |
WO2006105670A1 (en) | 2005-04-08 | 2006-10-12 | Neuromed Pharmaceuticals Ltd. | Combination therapy comprising an n-type calcium channel blocker for the alleviation of pain |
US8177417B2 (en) * | 2005-04-25 | 2012-05-15 | Harsco Technologies Corporation | Apparatus for continuous blending |
DE102005019712A1 (de) | 2005-04-28 | 2006-11-09 | Bayer Healthcare Ag | Dipyridyl-dihydropyrazolone und ihre Verwendung |
US20060276477A1 (en) * | 2005-06-06 | 2006-12-07 | Fibrogen, Inc. | Treatment method for anemia |
WO2007033216A2 (en) | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods and compositions for the treatment and diagnosis of diseases characterized by vascular leak, hypotension, or a procoagulant state |
WO2007038571A2 (en) | 2005-09-26 | 2007-04-05 | Smithkline Beecham Corporation | Prolyl hydroxylase antagonists |
WO2007047194A2 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for treating mitf-related disorders |
AU2006326662B2 (en) | 2005-12-09 | 2011-07-28 | Amgen Inc. | Quinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, and compositions, and uses thereof |
EP1983823A1 (en) | 2006-01-17 | 2008-10-29 | VIB vzw | Inhibitors of prolyl-hydroxylase 1 for the treatment of skeletal muscle degeneration |
US7588924B2 (en) | 2006-03-07 | 2009-09-15 | Procter & Gamble Company | Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase |
TW200808793A (en) | 2006-03-07 | 2008-02-16 | Smithkline Beecham Corp | Prolyl hydroxylase inhibitors |
US8968702B2 (en) | 2006-03-30 | 2015-03-03 | Duke University | Inhibition of HIF-1 activation for anti-tumor and anti-inflammatory responses |
WO2007116360A2 (en) | 2006-04-07 | 2007-10-18 | The Procter & Gamble Company | Antibodies that bind human protein tyrosine phosphatase beta (hptpbeta) and uses thereof |
US20090176825A1 (en) | 2006-05-16 | 2009-07-09 | Fitch Duke M | Prolyl hydroxylase inhibitors |
PE20080209A1 (es) | 2006-06-23 | 2008-05-15 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de glicina como inhibidores de prolil hidroxilasa |
ES2705587T3 (es) | 2006-06-26 | 2019-03-26 | Akebia Therapeutics Inc | Inhibidores de prolil hidroxilasa y métodos de uso |
US7622593B2 (en) | 2006-06-27 | 2009-11-24 | The Procter & Gamble Company | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
US8846685B2 (en) | 2006-06-27 | 2014-09-30 | Aerpio Therapeutics Inc. | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
US7589212B2 (en) | 2006-06-27 | 2009-09-15 | Procter & Gamble Company | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
US20130023542A1 (en) | 2006-06-27 | 2013-01-24 | Aerpio Therapeutics Inc. | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
US7795444B2 (en) | 2006-06-27 | 2010-09-14 | Warner Chilcott Company | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
WO2008069052A1 (ja) | 2006-12-07 | 2008-06-12 | Terumo Kabushiki Kaisha | コネクタ組立体および輸液チューブセット |
US7635715B2 (en) * | 2006-12-18 | 2009-12-22 | Amgen Inc. | Naphthalenone compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof |
TW200845994A (en) | 2007-01-12 | 2008-12-01 | Smithkline Beecham Corp | N-substituted glycine derivatives: prolyl hydroxylase inhibitors |
CL2008000066A1 (es) | 2007-01-12 | 2008-08-01 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos derivados de (5-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carbonil)glicina, inhibidores de hif prolil hidroxilasas; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de la anem |
US20100056563A1 (en) | 2007-04-18 | 2010-03-04 | Deodialsingh Guiadeen | Novel 1.8-naphthyridine compounds |
EP2155680B1 (en) | 2007-04-18 | 2013-12-04 | Amgen, Inc | Indanone derivatives that inhibit prolyl hydroxylase |
US8030346B2 (en) | 2007-05-04 | 2011-10-04 | Amgen Inc. | Heterocyclic quinolone derivatives that inhibit prolyl hydroxylase activity |
CA2685942A1 (en) | 2007-05-16 | 2008-11-27 | Merck & Co., Inc. | Spiroindalones |
TW200908984A (en) | 2007-08-07 | 2009-03-01 | Piramal Life Sciences Ltd | Pyridyl derivatives, their preparation and use |
US20110028507A1 (en) | 2007-08-10 | 2011-02-03 | Crystalgenomics, Inc. | Pyridine derivatives and methods of use thereof |
WO2009039323A1 (en) | 2007-09-19 | 2009-03-26 | Smithkline Beecham Corporation | Prolyl hydroxylase inhibitors |
WO2009039321A1 (en) | 2007-09-19 | 2009-03-26 | Smithkline Beecham Corporation | Prolyl hydroxylase inhibitors |
WO2009043093A1 (en) | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Newsouth Innovations Pty Limited | Hif inhibition |
WO2009049112A1 (en) | 2007-10-10 | 2009-04-16 | Smithkline Beecham Corporation | Prolyl hydroxylase inhibitors |
FR2924205B1 (fr) | 2007-11-23 | 2013-08-16 | Air Liquide | Dispositif et procede de refrigeration cryogenique |
WO2009067790A1 (en) | 2007-11-26 | 2009-06-04 | Uti Limited Partnership | STIMULATION OF HYPOXIA INDUCIBLE FACTOR -1 ALPHA (HIF-1α) FOR THE TREATMENT OF CLOSTRIDIUM DIFFICILE ASSOCIATED DISEASE (CDAD), FOR INTESTINAL MOTILITY AND FOR DETECTING INFECTION |
NZ585701A (en) | 2007-11-30 | 2012-09-28 | Glaxosmithkline Llc | Benzopyrazine derivatives as prolyl hydroxylase inhibitors |
JP2011505367A (ja) | 2007-11-30 | 2011-02-24 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤 |
WO2009073669A1 (en) | 2007-12-03 | 2009-06-11 | Fibrogen, Inc. | Isoxazolopyridine derivatives for use in the treatment of hif-mediated conditions |
US8323952B2 (en) | 2007-12-13 | 2012-12-04 | Archer Daniels Midland Company | Alcoholic xylose fermentation at high temperatures by the thermotolerant yeast Hansenula polymorpha |
JP2011507894A (ja) | 2007-12-19 | 2011-03-10 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤 |
WO2009086592A1 (en) | 2008-01-04 | 2009-07-16 | Garvan Institute Of Medical Research | Method of increasing metabolism |
US8952160B2 (en) | 2008-01-11 | 2015-02-10 | Fibrogen, Inc. | Isothiazole-pyridine derivatives as modulators of HIF (hypoxia inducible factor) activity |
RU2014146121A (ru) | 2009-01-12 | 2015-06-10 | Аэрпио Терапьютикс Инк. | Способы лечения синдрома сосудистой утечки |
US9096555B2 (en) | 2009-01-12 | 2015-08-04 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Methods for treating vascular leak syndrome |
BRPI1006897A2 (pt) | 2009-07-06 | 2015-09-08 | Akebia Therapeutics Inc | compostos, composições e métodos de prevenção da metástase de células cancerosas. |
US8883832B2 (en) | 2009-07-06 | 2014-11-11 | Aerpio Therapeutics Inc. | Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells |
AU2010314973B9 (en) * | 2009-11-06 | 2015-03-19 | Aerpio Therapeutics Inc. | Methods for increasing the stabilization of hypoxia inducible factor-1 alpha |
CA2890554A1 (en) | 2010-10-07 | 2012-04-12 | Aerpio Therapeutics Inc. | Compositions and methods for treating ocular edema, neovascularization and related diseases |
CN103717214A (zh) | 2011-06-06 | 2014-04-09 | 阿克比治疗有限公司 | 用于稳定低氧诱导因子-2α作为治疗癌症的方法的化合物和组合物 |
US20130095065A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Methods for Treating Vascular Leak Syndrome and Cancer |
EP2766044B1 (en) | 2011-10-13 | 2019-12-11 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Treatment of ocular disease |
WO2014145068A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Aerpio Therapeutics Inc. | Compositions, formulations and methods for treating ocular diseases |
US20150050277A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-19 | Aerpio Therapeutics Inc. | Compositions and methods for treating ocular diseases |
JP6549140B2 (ja) | 2014-02-19 | 2019-07-24 | エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド | N−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−置換ピリジン−2−(1h)−オン |
US9839422B2 (en) | 2014-02-24 | 2017-12-12 | Ethicon Llc | Implantable layers and methods for altering implantable layers for use with surgical fastening instruments |
-
2010
- 2010-11-05 AU AU2010314973A patent/AU2010314973B9/en not_active Ceased
- 2010-11-05 AU AU2010314976A patent/AU2010314976B2/en not_active Ceased
- 2010-11-05 NZ NZ629733A patent/NZ629733A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-11-05 CA CA2774043A patent/CA2774043C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-05 KR KR1020147026829A patent/KR20140122283A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-11-05 EP EP13165749.6A patent/EP2649998B1/en not_active Not-in-force
- 2010-11-05 DK DK13165749.6T patent/DK2649998T3/en active
- 2010-11-05 WO PCT/US2010/055704 patent/WO2011057121A1/en active Application Filing
- 2010-11-05 NZ NZ600400A patent/NZ600400A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-11-05 KR KR1020147008577A patent/KR20140048341A/ko active Application Filing
- 2010-11-05 DK DK10829180.8T patent/DK2496084T3/en active
- 2010-11-05 MX MX2013009454A patent/MX365138B/es unknown
- 2010-11-05 MX MX2012005274A patent/MX2012005274A/es active IP Right Grant
- 2010-11-05 PL PL14193060T patent/PL2853265T3/pl unknown
- 2010-11-05 CN CN201080050181.9A patent/CN102612367B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-05 PT PT108291766T patent/PT2496236E/pt unknown
- 2010-11-05 MY MYPI2012001217A patent/MY163511A/en unknown
- 2010-11-05 ES ES14193060.2T patent/ES2644998T3/es active Active
- 2010-11-05 US US12/940,891 patent/US8536181B2/en active Active
- 2010-11-05 CA CA2774046A patent/CA2774046C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-05 IN IN4950DEN2012 patent/IN2012DN04950A/en unknown
- 2010-11-05 EP EP10829176.6A patent/EP2496236B1/en active Active
- 2010-11-05 BR BR112012010766A patent/BR112012010766A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-11-05 MY MYPI2012001216A patent/MY160066A/en unknown
- 2010-11-05 EP EP19174520.7A patent/EP3603644A1/en not_active Withdrawn
- 2010-11-05 MX MX2012005273A patent/MX2012005273A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-11-05 KR KR1020147017414A patent/KR20140095105A/ko active IP Right Grant
- 2010-11-05 PL PL10829176T patent/PL2496236T4/pl unknown
- 2010-11-05 RU RU2012123387/04A patent/RU2518071C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-11-05 PT PT131657496T patent/PT2649998E/pt unknown
- 2010-11-05 HU HUE10829180A patent/HUE026109T2/en unknown
- 2010-11-05 BR BR112012010759-3A patent/BR112012010759B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-11-05 JP JP2012537236A patent/JP5627040B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-05 PL PL10829180T patent/PL2496084T3/pl unknown
- 2010-11-05 RS RS20150173A patent/RS54010B1/en unknown
- 2010-11-05 EP EP10829174.1A patent/EP2496082B1/en not_active Not-in-force
- 2010-11-05 CN CN201080050212.0A patent/CN102638983B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-05 KR KR1020127014419A patent/KR101445946B1/ko active IP Right Grant
- 2010-11-05 BR BR112012010762-3A patent/BR112012010762B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-11-05 EP EP15164257.6A patent/EP2954899B1/en active Active
- 2010-11-05 SI SI201030987T patent/SI2496084T1/sl unknown
- 2010-11-05 SI SI201030927T patent/SI2649998T1/sl unknown
- 2010-11-05 NZ NZ600396A patent/NZ600396A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-11-05 AU AU2010314982A patent/AU2010314982B2/en not_active Ceased
- 2010-11-05 KR KR1020127014522A patent/KR20120088833A/ko active Application Filing
- 2010-11-05 PT PT141930602T patent/PT2853265T/pt unknown
- 2010-11-05 DK DK10829176.6T patent/DK2496236T3/da active
- 2010-11-05 MY MYPI2012001219A patent/MY161880A/en unknown
- 2010-11-05 DK DK14193060.2T patent/DK2853265T3/da active
- 2010-11-05 ES ES10829180.8T patent/ES2541613T3/es active Active
- 2010-11-05 RS RS20130321A patent/RS52870B/en unknown
- 2010-11-05 KR KR1020157026346A patent/KR101591701B1/ko active IP Right Grant
- 2010-11-05 EP EP10829180.8A patent/EP2496084B1/en active Active
- 2010-11-05 KR KR1020127014454A patent/KR101483831B1/ko active IP Right Grant
- 2010-11-05 NZ NZ600405A patent/NZ600405A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-11-05 MX MX2012005275A patent/MX2012005275A/es active IP Right Grant
- 2010-11-05 PT PT108291808T patent/PT2496084E/pt unknown
- 2010-11-05 IN IN4940DEN2012 patent/IN2012DN04940A/en unknown
- 2010-11-05 RU RU2012123386/15A patent/RU2521251C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-11-05 RS RS20150485A patent/RS54124B1/en unknown
- 2010-11-05 EP EP20150482.6A patent/EP3698794A1/en not_active Withdrawn
- 2010-11-05 KR KR1020157001507A patent/KR101613103B1/ko active IP Right Grant
- 2010-11-05 JP JP2012537240A patent/JP5591939B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-05 ES ES10829176T patent/ES2424122T3/es active Active
- 2010-11-05 EP EP14193060.2A patent/EP2853265B1/en not_active Not-in-force
- 2010-11-05 EP EP15154363.4A patent/EP2952192B1/en not_active Not-in-force
- 2010-11-05 WO PCT/US2010/055691 patent/WO2011057112A1/en active Application Filing
- 2010-11-05 US US12/940,883 patent/US8778412B2/en active Active
- 2010-11-05 JP JP2012537237A patent/JP5599467B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-05 IN IN4949DEN2012 patent/IN2012DN04949A/en unknown
- 2010-11-05 NO NO14193060A patent/NO2853265T3/no unknown
- 2010-11-05 CA CA2774039A patent/CA2774039A1/en not_active Abandoned
- 2010-11-05 CN CN201080050210.1A patent/CN102595896B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-11-05 PL PL13165749T patent/PL2649998T3/pl unknown
- 2010-11-05 WO PCT/US2010/055694 patent/WO2011057115A1/en active Application Filing
- 2010-11-05 RU RU2012123388/15A patent/RU2518416C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-11-05 US US12/940,901 patent/US8309537B2/en active Active
- 2010-11-05 ES ES15164257T patent/ES2782999T3/es active Active
- 2010-11-05 ES ES13165749.6T patent/ES2533128T3/es active Active
-
2012
- 2012-05-06 IL IL219611A patent/IL219611A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-05-06 IL IL219612A patent/IL219612A/en active IP Right Grant
- 2012-05-06 IL IL219610A patent/IL219610A/en active IP Right Grant
- 2012-06-05 ZA ZA2012/04104A patent/ZA201204104B/en unknown
- 2012-10-11 HK HK12110021.8A patent/HK1169275A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2012-10-11 HK HK12110020.9A patent/HK1169313A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-02-15 US US13/768,308 patent/US9045495B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-02-19 US US13/770,135 patent/US8883774B2/en active Active
- 2013-07-23 HR HRP20130691AT patent/HRP20130691T1/hr unknown
- 2013-09-05 SM SM201300096T patent/SMT201300096B/xx unknown
-
2014
- 2014-03-07 JP JP2014045733A patent/JP5865411B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-07 JP JP2014045734A patent/JP2014139206A/ja not_active Withdrawn
- 2014-04-16 HK HK14103621.5A patent/HK1190334A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2014-07-30 JP JP2014155145A patent/JP5961665B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-08-21 US US14/465,027 patent/US8999971B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-02-22 US US14/628,261 patent/US9278930B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-04-16 US US14/688,216 patent/US9540326B2/en active Active
- 2015-05-04 HR HRP20150473TT patent/HRP20150473T1/hr unknown
- 2015-07-13 IL IL239918A patent/IL239918A0/en unknown
- 2015-07-14 HR HRP20150772TT patent/HRP20150772T1/hr unknown
- 2015-09-29 HK HK15109530.1A patent/HK1208806A1/xx unknown
-
2016
- 2016-12-01 US US15/366,437 patent/US20170298019A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-02-20 US US15/900,447 patent/US10562854B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2021
- 2021-12-16 US US17/553,578 patent/US20220185778A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU94040163A (ru) * | 1993-11-02 | 1997-02-20 | Хехст АГ (DE) | Гетероциклические производные карбоновой кислоты и их соли и фармацевтическая композиция с антифибротической или тормозящей пролилгидроксилазу или биосинтез коллагена активностью |
WO1996022021A1 (en) * | 1995-01-20 | 1996-07-25 | Cornell Research Foundation, Inc. | Protein hydroxylation inhibitors for fibroproliferative disorders |
US20070270407A1 (en) * | 2002-11-09 | 2007-11-22 | The Procter & Gamble Company | N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2688163C2 (ru) * | 2013-03-15 | 2019-05-20 | Юниверсити Оф Саузерн Калифорния | Способы, соединения и композиции для лечения связанных с ангиотензином заболеваний |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2518071C2 (ru) | Ингибиторы пролилгидроксилазы |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20151106 |