BR112012010759B1 - Uso de um composto inibidor de hif-1a prolil hidroxilase na fabricação de um medicamento para o tratamento da colite - Google Patents

Uso de um composto inibidor de hif-1a prolil hidroxilase na fabricação de um medicamento para o tratamento da colite Download PDF

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Abstract

composições e métodos de tratamento da colite e de outras doenças intestinais inflamatórias. são aqui revelados composições e métodos para o tratamento da colite e de outras doenças intestinais inflamatórias, tais como, dentre outras, a doença de crohn, a síndrome do cólon irritável e a colite isquêmica.

Description

Prioridade
Este pedido reivindica o benefício do pedido de patente provisório no US 61/258,914 e do pedido de patente provisório no US 61/258,918, ambos depositados em 06 de novembro de 2009, cujos conteúdos integrais são aqui incorporados por referência.
Campo técnico da divulgação
São aqui reveladas composições e métodos para o tratamento da colite e de outras doenças intestinais inflamatórias como, dentre outras, a colite ulcerativa, a doença de Crohn, a síndrome do cólon irritável e a colite isquêmica.
Descrição resumida
Colite é o termo utilizado para descrever a inflamação do cólon. Existe uma variedade de causas da colite, incluindo infecções, suprimento insuficiente de sangue, e reações autoimunes. A parede do cólon tem diversas camadas. Existe uma camada de músculo liso que envolve o exterior e é responsável por espremer os alimentos não digeridos através da extensão do cólon. As camadas internas, ou mucosa, entram em contato com o fluido e permitem a absorção de água e eletrólitos para auxiliar na solidificação das fezes. A camada mucosa é onde a inflamação do cólon ocorre e é responsável pelos sintomas da colite.
Existem dois tipos de doença intestinal inflamatória. O primeiro, a colite ulcerativa, é tido como uma doença autoimune em que o sistema imunológico do corpo ataca o cólon e causa inflamação. A colite ulcerativa começa no reto e pode se espalhar gradualmente através do cólon. Os sinais e sintomas são geralmente dores abdominais e movimentos peristálticos sangrentos.
A doença de Crohn é o segundo tipo de doença intestinal inflamatória, e pode envolver qualquer parte do trato digestivo, desde o esôfago e estômago até ambos os intestinos grosso e delgado. Ela frequentemente acarreta lesões alternadas, ou seja, áreas adoecidas são intercaladas com áreas saudáveis de tecido.
As doenças intestinais inflamatórias (DIIs), colite ulcerativa e doença de Crohn, são atualmente controladas por uma combinação de medicações que são utilizadas em uma abordagem em etapas. Inicialmente, medicações anti-inflamatórias são utilizadas e, caso estas não sejam muito bem-sucedidas, medicações que suprimem o sistema imunológico podem ser adicionadas. Nos casos mais graves, uma cirurgia pode ser necessária para remover o todo ou partes do cólon e do intestino delgado. O tratamento para a colite ulcerativa é inicialmente de apoio, utilizando fluidos intravenosos para descansar o intestino e prevenir a desidratação. Caso o suprimento sanguíneo adequado ao intestino não seja restaurado, uma cirurgia pode ser necessária para remover as partes do intestino que perderam suprimento sanguíneo.
As composições e os métodos revelados compreendem compostos que podem estabilizar o HIF-1α e o HIF-2α, bem como outros fatores que estejam presentes no sistema imunológico comprometido, exaurido ou sobrecarregado de um sujeito que sofra de colite ou outra doença intestinal inflamatória. Desta forma, as causas da colite e de doenças relacionadas à colite podem ser tratadas com sucesso sem a necessidade de intervenção cirúrgica.
Breve descrição dos desenhos
A Figura 1 ilustra a prevenção da perda de peso em ratinhos com TNBS induzida colite devido ao pré-tratamento com um composto revelado no Quadro VIII. Os dados representados por círculos sólidos (•) Representar animais do grupo controle sem colite induzida e pré-tratados com veículo, quadrados sólidos (■) Representar animais do grupo controle com TNBS induzida colite e pré-tratados com veículo, triângulos sólidos (▲) Representar animais sem colite induzida que foram pré-tratados com 5 mg/kg de um composto revelado no Quadro VIII, sólidos triângulos invertidos (▼) representar os animais com TNBS induzida colite que foram pré-tratados com 0,3 mg/kg de um composto revelado no Quadro VIII, sólido diamantes (♦) representar os animais com TNBS induzida colite que foram pré-tratados com 1 mg/kg de um composto revelado no Quadro VIII, e os círculos abertos (o) representar os animais com TNBS induzida colite que foram pré-tratados com 5 mg/kg de um composto revelado no Quadro VIII.
A Figura 2a mostra o comprimento do cólon por cento encontrados nos seguintes grupos de tratamento: (A) ratinhos saudáveis (B) ratinhos colite induzida por TNBS tendo pré-tratados com 5mg/kg composto tem revelado na Tabela VIII Um dia antes da indução da doença (C) ratinhos colite TNBS induzida TENDO pós-tratados com 5mg/kg composto tem revelado na Tabela VIII Dois dias após a indução da doença pós, e (D) ratos induzida por TNBS colite veículo de tratamento que só recepção.
A Figura 2b mostra as pontuações actividade da doença para (a) ratos saudáveis (B) ratinhos colite induzida por TNBS tendo pré- tratados com o composto 5mg/kg revelou na Tabela VIII Dia Um Antes da indução da doença (C) ratinhos TÊM TNBS-colite induzida pós-tratados com o composto 5mg/kg revelou na Tabela VIII Dois dias após a indução da doença pós, e (D) ratinhos colite induzida por TNBS tendo tratamento recepção apenas veículo.
A Figura 2c mostra o nó de linfa mesentéricos (MLN) contagem total de leucócitos para os animais veículo de recepção (A), TNBS induzida colite veículo etanol só recepção (B), os animais sem TNBS induzida colite réception 10 mg de composto/kg divulgadas na Tabela VIII; animais e TNBS induzida colite recepção e 10 mg de composto/kg divulgadas na Tabela VIII.
A Figura 3 mostra as alterações nos níveis de hematócrito para os vários grupos: neste estudo. Grupo A (controlo saudável) não foi submetido a TNBS induzida colite e recebeu apenas o pré-tratamento com veículo, o Grupo B foi submetido a TNBS induzida colite e recebeu apenas o pré-tratamento com veículo, Grupo C não foi submetido a TNBS induzida colite e recebeu o pré-tratamento de 5 mg/kg de um composto revelado no Quadro VIII, Grupo D foi submetido a TNBS induzida colite e recebeu o pré-tratamento de 0,3 mg/kg de um composto revelado no Quadro VIII, Grupo E foi sujeito a TNBS induzida colite e recebeu o pré- tratamento com 1 mg/kg de um composto revelado na Tabela VIII e Grupo F foi submetido a TNBS induzida colite e recebeu o pré-tratamento com 5 mg/kg de um composto divulgadas na Tabela VIII.
Descrição detalhada
Neste relatório e nas reivindicações que o acompanham, são feitas referências a uma série de termos que podem ser definidos de acordo com os seguintes significados:
Ao longo deste relatório, salvo indicação em contrário, a palavra “compreender”, ou variações como “compreende” ou “compreendendo” sugerem a inclusão de um inteiro ou de uma etapa declarada, ou de um grupo de inteiros ou de etapas declaradas, porém não a exclusão de qualquer outro inteiro ou etapa ou grupo de inteiros ou de etapas.
Deve ser observado que, como utilizadas no relatório e nas reivindicações anexas, as formas singulares “o”, “a”, “um” e “uma” incluem os artigos plurais salvo indicação em contrário. Assim, por exemplo, a referência a “um veículo” inclui misturas de dois ou mais veículos, e assim por diante.
“Opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre.
Por “farmaceuticamente aceitável” quer-se dizer um material que não seja indesejável biologicamente ou em outro aspecto, ou seja, um material que possa ser administrado a um indivíduo juntamente com o composto ativo relevante sem causar efeitos biológicos clinicamente inaceitáveis ou interagir de forma prejudicial com qualquer um dos componentes da composição farmacêutica em que esteja contido.
Faixas de valores podem ser expressas aqui como de “aproximadamente” um valor particular e/ou até “aproximadamente” um outro valor particular. Quando uma faixa assim for expressa, um outro aspecto inclui desde o primeiro valor particular e/ou até o outro valor particular. De forma semelhante, quando os valores são expressos como aproximações, pelo uso do antecedente “aproximadamente”, deve ser entendido que o valor particular forma um outro aspecto. Deve ser entendido ainda que cada um dos pontos extremos de cada faixa é significativo tanto em relação ao outro ponto extremo como independentemente do outro ponto extremo. Deve ser entendido também que há diversos valores divulgados aqui, e que cada valor é também divulgado como “aproximadamente” o valor particular além do próprio valor. Por exemplo, se o valor “10” for divulgado, então “aproximadamente 10” também terá sido divulgado. Deve ser entendido também que, quando um valor é divulgado, então “menor ou igual ao valor”, “maior ou igual ao valor” e possíveis faixas entre valores são também divulgados, como apropriadamente entendido pelos técnicos no assunto. Por exemplo, se o valor “10” for divulgado, então “menor ou igual a 10”, bem como “maior ou igual a 10” também terão sido divulgados. Deve ser entendido também que, em todo o pedido, os dados são fornecidos em uma série de formatos diferentes, e que esses dados representam pontos finais e pontos iniciais e faixas para qualquer combinação dos pontos de dados. Por exemplo, se um ponto particular “10” e um ponto particular “15” são divulgados, deve ser entendido que os valores maiores, maiores ou iguais, menores, menores ou iguais, e 10 e 15 são divulgados, bem como os valores entre 10 e 15. Deve ser entendido também que cada unidade entre duas unidades particulares é também divulgada. Por exemplo, se 10 e 15 são divulgados, então 11, 12, 13 e 14 também são divulgados.
O percentual em peso de um componente, salvo declaração específica em contrário, se baseia no peso total da formulação ou composição em que o componente esteja incluído.
Por “quantidade eficaz” quer-se dizer “uma quantidade de um ou mais dos inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase, eficaz em dosagens e por períodos de tempo necessários para se atingir o resultado desejado ou terapêutico”. Uma quantidade eficaz pode variar de acordo com fatores conhecidos na técnica, tais como estado patológico, idade, sexo e peso do ser humano ou animal a ser tratado. Embora regimes particulares de dosagem possam ser descritos em exemplos aqui, os técnicos no assunto irão observar que o regime de dosagem pode ser alterado para fornecer a resposta terapêutica ideal. Por exemplo, diversas doses divididas podem ser administradas diariamente ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida conforme indicado pelas exigências da situação terapêutica. Além disso, as composições desta divulgação podem ser administradas com qualquer frequência necessária para se alcançar uma quantidade terapêutica.
“Mistura” ou “mescla” geralmente significa uma combinação física de dois ou mais componentes diferentes.
“Excipiente” é utilizado aqui para incluir qualquer outro composto que possa estar contido ou combinado com um ou mais dos inibidores revelados que não seja um composto terapêutica ou biologicamente ativo. Desta forma, um excipiente deve ser terapêutica ou biologicamente aceitável ou relevante (por exemplo, o excipiente geralmente não deve ser tóxico ao sujeito). “Excipiente” inclui um único composto e também pode incluir uma pluralidade de excipientes.
Como utilizado aqui, por “sujeito” quer-se dizer um indivíduo. Assim, o “sujeito” pode incluir animais domesticados (por exemplo, gado, cavalos, porcos, ovelhas, cabras, etc.), animais de laboratório (por exemplo, camundongos, coelhos, ratos, porquinhos-da-índia, etc.), e aves. “Sujeito” também pode incluir um mamífero, como um primata ou um ser humano.
Por “prevenir” ou outras formas da palavra, como “prevenindo” ou “prevenção”, quer-se dizer a interrupção de um evento ou característica particular, a estabilização ou retardo do desenvolvimento ou progressão de um evento ou característica particular, ou a minimização das chances de que um evento ou característica particular ocorra. A prevenção não requer comparação com um controle e é normalmente mais absoluta do que, por exemplo, uma redução. No presente contexto, algo poderia ser reduzido porém não prevenido, mas algo que seja prevenido também pode ter sido reduzido. Deve ser entendido que quando “redução” ou “prevenção” for utilizada, salvo indicação em contrário, a outra palavra também terá sido expressamente divulgada.
Por “reduzir” ou outras formas da palavra, como “reduzindo” ou “redução”, quer-se dizer a diminuição de um evento ou característica (por exemplo, vazamento vascular). Deve ser entendido que isso se dá normalmente em relação a algum padrão ou valor esperado, ou seja, é relativo, porém não é sempre necessário que o padrão ou valor esperado seja referido.
O termo “tratar” ou outras formas da palavra, como “tratado” ou “tratamento”, quer-se dizer que a administração de um composto da presente invenção atenua uma doença ou mal em um hospedeiro e/ou reduz, inibe ou elimina uma característica ou evento particular associado a uma doença (por exemplo, infecção causada por um micro-organismo). Portanto, o termo “tratamento” inclui a prevenção de que uma doença ocorra em um hospedeiro, particularmente quando o hospedeiro se encontra predisposto à aquisição da doença, porém ainda não foi diagnosticado com a doença; a inibição da doença; e/ou o alívio ou a reversão da doença. Embora os métodos da presente invenção sejam voltados para a prevenção de doenças, deve ser entendido que o termo “prevenção” nem sempre requer que o estado da doença seja completamente frustrado. Ao revés, no presente contexto, o termo “prevenção” se refere à capacidade de um técnico no assunto de identificar uma população que seja suscetível de adquirir doenças, de modo que a administração dos compostos da presente invenção possa ocorrer antes da instalação de uma doença. O termo não implica que o estado patológico seja completamente evitado.
O termo “ânion” significa um tipo de íon e está incluído no significado do termo “íon”. Um “ânion” é qualquer molécula, porção de uma molécula (por exemplo, zwitterion), agrupamento de moléculas, complexo molecular, grupo orgânico ou átomo que contenha uma carga líquida negativa ou que possa vir a conter uma carga líquida negativa. A expressão “precursor de ânion” é utilizada aqui para se referir especificamente a uma molécula que possa ser convertida em um ânion através de uma reação química (por exemplo, desprotonação).
O termo “cátion” significa um tipo de íon e está incluído no significado do termo “íon”. Um “cátion” é qualquer molécula, porção de uma molécula (por exemplo, zwitterion), agrupamento de moléculas, complexo molecular, grupo orgânico ou átomo que contenha uma carga líquida positiva ou que possa vir a conter uma carga líquida positiva. A expressão “precursor de cátion” é utilizada aqui para se referir especificamente a uma molécula que possa ser convertida em um cátion através de uma reação química (por exemplo, protonação ou alquilação).
“Agente quimioterápico” é utilizado aqui para incluir qualquer outro composto farmaceuticamente ativo que possa ser utilizado em conjunto com os inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase, por exemplo, drogas citotóxicas como 6-hidroximetilacilfulveno, ciclofosfamida, dacarbazina, carmustina, doxorubicina e metotrexato. Outros agentes quimioterápicos também incluem drogas anti-inflamatórias, isto é, compostos anti-inflamatórios não esteroides como a aspirina.
Salvo indicação em contrário, uma fórmula com ligações químicas mostradas apenas como linhas cheias ao invés de triângulos ou linhas tracejadas abrange qualquer possível isômero, por exemplo, cada enantiômero, diastereômero e composto meso, e uma mistura de isômeros, tal como uma mistura racêmica ou escalêmica.
A hierarquia química a seguir é utilizada ao longo do relatório para descrever e expor o escopo da presente divulgação, e particularmente para indicar e reivindicar especificamente as unidades que compreendem os compostos da presente divulgação; contudo, salvo definição específica em contrário, os termos utilizados aqui são os mesmos dos técnicos no assunto. O termo “hidrocarboneto” representa qualquer unidade baseada em átomos de carbono (molécula orgânica), sendo que as referidas unidades contêm opcionalmente um ou mais grupos funcionais orgânicos, incluindo sais que compreendem átomos inorgânicos como, dentre outros, sais de carboxilato, e sais de amônio quaternário. Dentro do amplo significado do termo “hidrocarboneto” estão as classes “hidrocarboneto acíclico” e “hidrocarboneto cíclico”, cujos termos são utilizados para dividir as unidades de hidrocarbonetos nas classes cíclica e não cíclica.
Com relação às definições a seguir, as unidades de “hidrocarbonetos cíclicos” podem compreender somente átomos de carbono no anel (anéis carbocíclicos e arila) ou podem compreender um ou mais heteroátomos no anel (heterocíclico e heteroarila). Para anéis “carbocíclicos”, o menor número de átomos de carbono em um anel é igual a 3 átomos de carbono; ciclopropil. Para anéis “arila”, o menor número de átomos de carbono em um anel é igual a 6 átomos de carbono; fenil. Para anéis “heterocíclicos”, o menor número de átomos de carbono em um anel é igual a 1 átomo de carbono; diazirinil. O óxido de etileno compreende 2 átomos de carbono e é um heterociclo C2. Para anéis “heteroarila”, o menor número de átomos de carbono em um anel é igual a 1 átomo de carbono; 1,2,3,4-tetrazolil. A seguir é dada uma descrição não limitativa das expressões “hidrocarboneto acíclico” e “hidrocarboneto cíclico” como utilizadas aqui.
A - Hidrocarboneto acíclico substituído e não substituído
Para os propósitos da presente divulgação, a expressão “hidrocarboneto acíclico substituído e não substituído” abrange três categorias de unidades:1) Alquil linear ou ramificado, cujos exemplos não limitativos incluem metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), iso-propil (C3), n- butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), tert-butil (C4), dentre outros; alquil linear ou ramificado substituído, cujos exemplos não limitativos incluem hidróximetil (C1), clorometil (C1), trifluorometil (C1), aminometil (C1), 1- cloroetil (C2), 2-hidróxietil (C2), 1,2-difluoroetil (C2), 3-carboxipropil (C3), dentre outros.2) Alquenil linear ou ramificado, cujos exemplos não limitativos incluem etenil (C2), 3-propenil (C3), 1-propenil (também 2- metiletenil) (C3), isopropenil (também 2-metileten-2-il) (C3), buten-4-il (C4), dentre outros; alceno linear ou ramificado substituído, cujos exemplos não limitativos incluem 2-cloroetenil (também 2-clorovinil) (C2), 4- hidróxibuten-1-il (C4), 7-hidróxi-7-metiloct-4-en-2-il (C9), 7-hidróxi-7- metiloct-3,5-dien-2-il (C9), dentre outros.3) Alquinil linear ou ramificado, cujos exemplos não limitativos incluem etinil (C2), prop-2-inil (também propargil) (C3), propin- 1-il (C3), e 2-metil-hex-4-in-1-il (C7); alcino linear ou ramificado substituído, cujos exemplos não limitativos incluem 5-hidróxi-5-metilhex- 3-inil (C7), 6-hidróxi-6-metilhept-3-in-2-il (C8), 5-hidróxi-5-etilhept-3-inil (C9), dentre outros.
B - Hidrocarboneto cíclico substituído e não substituído
Para os propósitos da presente divulgação, a expressão “hidrocarboneto cíclico substituído e não substituído” abrange cinco categorias de unidades:1) O termo “carbocíclico” é definido aqui como “abrangendo anéis que compreendem de 3 a 20 átomos de carbono, sendo que os átomos que compõem tais anéis se limitam a átomos de carbono, e além disso cada anel pode ser independentemente substituído por uma ou mais funções capazes de substituir um ou mais átomos de hidrogênio”. A seguir são dados exemplos não limitativos de “anéis carbocíclicos substituídos e não substituídos” que abrangem as seguintes categorias de unidades:i) Anéis carbocíclicos que têm um único anel de hidrocarboneto substituído ou não substituído, cujos exemplos não limitativos incluem ciclopropil (C3), 2-metil-ciclopropil (C3), ciclopropenil (C3), ciclobutil (C4), 2,3-dihidróxiciclobutil (C4), ciclobutenil (C4), ciclopentil (C5), ciclopentenil (C5), ciclopentadienil (C5), ciclohexil (C6), ciclohexenil (C6), cicloheptil (C7), ciclooctanil (C8), 2,5-dimetilciclopentil (C5), 3,5-diclorociclohexil (C6), 4-hidróxiciclohexil (C6), e 3,3,5- trimetilciclohex-1-il (C6).ii) Anéis carbocíclicos que têm dois ou mais anéis de hidrocarbonetos fundidos substituídos ou não substituídos, cujos exemplos não limitativos incluem octahidropentalenil (C8), octahidro-1H-indenil (C9), 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-3H-inden-4-il (C9), decalinil (C10), decahidroazulenil (C10).iii) Anéis carbocíclicos que são anéis de hidrocarbonetos bicíclicos substituídos ou não substituídos, cujos exemplos não limitativos incluem biciclo-[2.1.1]hexanil, biciclo[2.2.1]heptanil, biciclo[3.1.1]heptanil, 1,3-dimetil[2.2.1]heptan-2-il, biciclo[2.2.2]octanil, e biciclo[3.3.3]undecanil.2) O termo “arila” é definido aqui como “unidades que abrangem ao menos um anel de fenil ou naftil e em que não há anéis de heteroarila ou heterocíclicos fundidos ao anel fenil ou naftil, e além disso cada anel pode ser independentemente substituído por uma ou mais funções capazes de substituir um ou mais átomos de hidrogênio”. A seguir são dados exemplos não limitativos de “anéis arila substituídos e não substituídos” que abrangem as seguintes categorias de unidades: i) Anéis arila C6 ou C10 substituídos ou não substituídos; anéis de fenil e naftil, substituídos ou não substituídos, cujos exemplos não limitativos incluem fenil (C6), naftilen-1-il (C10), naftilen-2-il (C10), 4-fluorofenil (C6), 2-hidroxifenil (C6), 3-metilfenil (C6), 2-amino-4- fluorofenil (C6), 2-(N,N-dietilamino)fenil (C6), 2-cianofenil (C6), 2,6-di- terc-butilfenil (C6), 3-metoxifenil (C6), 8-hidroxinaftilen-2-il (C10), 4,5- dimetoxinaftilen-1-il (C10), e 6-ciano-naftilen-1-il (C10).ii) Anéis arila C6 ou C10 fundidos com 1 ou 2 anéis saturados, cujos exemplos não limitativos incluem biciclo[4.2.0]octa-1,3,5- trienil (C8), e indanil (C9).3) Os termos “heterocíclico” e/ou “heterociclo” são definidos aqui como “unidades que compreendem um ou mais anéis que têm de 3 a 20 átomos, sendo que ao menos um átomo em ao menos um anel é um heteroátomo selecionado dentre nitrogênio (N), oxigênio (O) ou enxofre (S), ou misturas de N, O e S, e além disso o anel que compreende o heteroátomo também não é um anel aromático”. A seguir são dados exemplos não limitativos de “anéis heterocíclicos substituídos e não substituídos” que abrangem as seguintes categorias de unidades:i) unidades heterocíclicas que possuem um único anel que contém um ou mais heteroátomos, cujos exemplos não limitativos incluem diazirinil (C1), aziridinil (C2), urazolil (C2), azetidinil (C3), pirazolidinil (C3), imidazolidinil (C3), oxazolidinil (C3), isoxazolinil (C3), tiazolidinil (C3), isotiazolinil (C3), oxatiazolidinonil (C3), oxazolidinonil (C3), hidantoinil (C3), tetrahidrofuranil (C4), pirrolidinil (C4), morpholinil (C4), piperazinil (C4), piperidinil (C4), dihidropiranil (C5), tetrahidropiranil (C5), piperidin-2-onil (valerolactam) (C5), 2,3,4,5-tetrahidro-1H-azepinil (C6), 2,3-dihidro-1H-indole (C8), e 1,2,3,4-tetrahidro-quinoline (C9).ii) unidades heterocíclicas que têm 2 ou mais anéis, um dos quais sendo um anel heterocíclico, cujos exemplos não limitativos incluem hexahidro-1H-pirrolizinil (C7), 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H- benzo[d]imidazolil (C7), 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-indolil (C8), 1,2,3,4- tetrahidroquinolinil (C9), e decahidro-1H-cicloocta[b]pirrolil (C10).4) O termo “heteroarila” é definido aqui como “abrangendo um ou mais anéis que compreendam de 5 a 20 átomos, sendo que ao menos um átomo em ao menos um anel é um heteroátomo selecionado dentre nitrogênio (N), oxigênio (O) ou enxofre (S), ou misturas de N, O e S, e além disso o anel que compreende o heteroátomo é um anel aromático”. A seguir são dados exemplos não limitativos de “anéis heteroarila substituídos e não substituídos” que abrangem as seguintes categorias de unidades:i) Anéis heteroarila que contêm um único anel, cujos exemplos não limitativos incluem 1,2,3,4-tetrazolil (C1), [1,2,3]triazolil (C2), [1,2,4]triazolil (C2), triazinil (C3), tiazolil (C3), 1H- imidazolil (C3), oxazolil (C3), isoxazolil (C3), isotiazolil (C3), furanil (C4), tiofenil (C4), pirimidinil (C4), 2-phenilpirimidinil (C4), piridinil (C5), 3- metilpiridinil (C5), e 4-dimetilaminopiridinil (C5).ii) Anéis heteroarila que contêm dois ou mais anéis fundidos, um dos quais sendo um anel heteroarila, cujos exemplos não limitativos incluem 7H-purinil (C5), 9H-purinil (C5), 6-amino-9H-purinil (C5), 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidinil (C6), 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinil (C6), pirido[2,3-d]pirimidinil (C7), 2-phenilbenzo[d]tiazolil (C7), 1H-indolil (C8), 4,5,6,7-tetrahidro-1-H-indolil (C8), quinoxalinil (C8), 5-metilquinoxalinil (C8), quinazolinil (C8), quinolinil (C9), 8-hidróxi-quinolinil (C9), e isoquinolinil (C9).5) Unidades de hidrocarbonetos cíclicos C1-C6 amarrados (sejam unidades carbocíclicas, unidades arila C6 ou C10, unidades heterocíclicas, ou unidades heteroarila) que são conectadas a outro grupo, unidade ou núcleo da molécula por meio de uma unidade alceno C1-C6 que tenha a fórmula:
Figure img0001
na qual Ra é opcionalmente uma ou mais substituiçõesindependentemente selecionadas para o hidrogênio. Exemplos adicionais incluem outras unidades arila como, dentre outras, (2-hidróxiphenil)hexil C6-(C6); naphtalen-2-ilmetil C1-(C10), 4-fluorobenzil C1-(C6), 2-(3-hidróxi- phenil)etil C2-(C6), bem como unidades alcenocarbocíclicas C3-C10 substituídas e não substituídas como, por exemplo, ciclopropilmetil C1- (C3), ciclopentiletil C2-(C5), ciclohexilmetil C1-(C6). Incluídas nesta categoria estão as unidades alceno-heteroarila C1-C10 substituídas e não substituídas como, por exemplo, uma unidade 2-picolil C1-(C6) que tenha a fórmula:
Figure img0002
na qual Ra tem a mesma definição dada acima. Além disso, asunidades de hidrocarbonetos cíclicos C1-C12 amarrados incluem unidades C1-C10 alcenoheterocíclicas e unidades alceno-heteroarila, cujos exemplos não limitativos incluem aziridinilmetil C1-(C2) e oxazol-2-ilmetil C1-(C3).
Para os propósitos da presente divulgação, os anéiscarbocíclicos são de C3 a C20; os anéis arila são C6 ou C10; anéis heterocíclicos são de C1 a C9; e os anéis heteroarila são de C1 a C9.
Para os propósitos da presente divulgação, e para que se tenhacongruência na definição da presente divulgação, as unidades de anéis fundidos, assim como os anéis espirocíclicos, anéis bicíclicos, e similares, que compreendam um único heteroátomo, serão caracterizados e definidos aqui como abrangidos pela família cíclica correspondente ao anel que contém o heteroátomo, embora os técnicos no assunto possam ter caracterizações alternativas. Por exemplo, a 1,2,3,4-tetrahidroquinoline que tem a fórmula:
Figure img0003
é, para os propósitos da presente divulgação, considerada uma unidade heterocíclica. A 6,7-Dihidro-5H-ciclopentapirimidine que tem a fórmula:
Figure img0004
é, para os propósitos da presente divulgação, considerada uma unidade heteroarila. Quando uma unidade de anel fundido contiver heteroátomos tanto em um anel saturado (anel heterocíclico) como em um anel arila (anel heteroarila), o anel arila irá predominar e determinar o tipo de categoria a que o anel pertence para os propósitos da descrição da divulgação. Por exemplo, a 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naphtiridine que tem a fórmula:
Figure img0005
é, para os propósitos da presente divulgação, considerada uma unidade heteroarila.
O termo “substituído” é utilizado ao longo deste relatório. O termo “substituído” é aplicado às unidades descritas aqui como “uma unidade ou função substituída é uma unidade ou função orgânica, seja acíclica ou cíclica, que possua um ou mais átomos de hidrogênio substituído por um substituinte ou por diversos substituintes como definidos aqui adiante”. Quando substituem átomos de hidrogênio, as unidades são capazes de substituir um átomo de hidrogênio, dois átomos de hidrogênio, ou três átomos de hidrogênio de uma função orgânica em um dado momento. Além disso, esses substituintes podem substituir dois átomos de hidrogênio em dois carbonos adjacentes para formar o referido substituinte, a nova função, ou unidade. Por exemplo, uma unidade substituída que requeira a substituição de um único átomo de hidrogênio inclui halogênios, hidroxila, dentre outros. Uma substituição de dois átomos de hidrogênio inclui carbonila, oximino, dentre outros. Uma substituição de dois átomos de hidrogênio de dois átomos de carbono adjacentes inclui epóxi, dentre outros. Uma substituição de três átomos de hidrogênio inclui ciano, dentre outros. O termo “substituído” é utilizado ao longo do presente relatório para indicar que uma função orgânica como, dentre outras, um anel aromático ou uma cadeia de alquil, pode ter um ou mais dos átomos de hidrogênio substituídos por um substituinte. Quando uma função é descrita como “substituída”, qualquer número de átomos de hidrogênio pode ser substituído. Por exemplo, 4-hidroxifenil é um “anel carbocíclico aromático (anel arila) substituído”, (N,N-dimetil-5- amino)octanil é uma “unidade de alquil linear C8 substituída”, 3- guanidinopropil é uma unidade de alquil linear C3 substituída”, e 2- carboxipiridinil é uma “unidade heteroarila substituída”.
A seguir são dados exemplos não limitativos de unidades que podem substituir átomos de hidrogênio em uma unidade carbocíclica, arila, heterocíclica ou heteroarila:i) alquil linear C1-C12, ramificado C3-C12, ou cíclico C3C12, substituído ou não substituído; por exemplo, metil (C1), clorometil (C1), trifluorometil (C1), aminometil (C1), etil (C2), hidróximetil 1-cloroetil (C2), 2-hidróxietil (C2), 1,2-difluoroetil (C2), n-propil (C3), iso-propil (C3), 3-carboxipropil (C3), ciclopropil (C3), 2-metil-ciclopropil (C3), n-butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), tert-butil (C4), ciclobutil (C4), 2,3- dihidróxiciclobutil (C4), pentil (C5), ciclopentil (C5), hexil (C6), ciclohexil (C6), e outros;ii) alceno linear C2-C12, ramificado C3-C12, ou cíclico C3C12, substituído ou não substituído; por exemplo, etenil (C2), 2-cloroetenil (também 2-clorovinil) (C2), 3-propenil (C3), 1-propenil (também 2- metiletenil) (C3), isopropenil (também 2-metileten-2-il) (C3), buten-4-il (C4), 4-hidróxibuten-1-il (C4), ciclobutenil (C4), ciclopentenil (C5), ciclopentadienil (C5), ciclohexenil (C6), 7-hidróxi-7-metiloct-4-en-2-il (C9), 7-hidróxi-7-metiloct-3,5-dien-2-il (C9), e outros;iii) alcino linear C2-C12 ou ramificado C3-C12; por exemplo, etinil (C2), prop-2-inil (também propargil) (C3), propin-1-il (C3), 2-metil- hex-4-in-1-il (C7); 5-hidróxi-5-metilhex-3-inil (C7), 6-hidróxi-6-metilhept- 3-in-2-il (C8), 5-hidróxi-5-etilhept-3-inil (C9), e outros;iv) arila C6 ou C10 substituída ou não substituída; por exemplo, phenil, 2-clorophenil, 3-hidróxiphenil, 4-nitrophenil, 2-fluoro-4- metilphenil, 3,5-dinitrophenil, 8-hidróxinapht-1-il, 6-sulfonilnapt-2-il, e outros;v) grupo heterocíclico C1-C9 substituído ou nãosubstituído; por exemplo, como definido aqui adiante;vi) heteroarila C1-C9 substituída ou não substituída; por exemplo, como definido aqui adiante;vii) halogênios; por exemplo, flúor, bromo, cloro e iodo;viii) -[C(R23a)(R23b)]xOR10;sendo R10 selecionado dentre:a) -H;b) alquil linear C1-C12, ramificado C3-C12 ou cíclico C3-C12, substituído ou não substituído;c) arila ou alquilarila C6 ou C10 substituída ou não substituída;d) grupo heterocíclico C1-C9 substituído ou não substituído;e) heteroarila C1-C11 substituída ou não substituída;ix) -[C(R23a)(R23b)]xN(R11a)(R11b);sendo R11a e R11b individual e independentemente selecionados dentre:a) -H;b) -OR12; sendo R12 hidrogênio ou alquil linear Ci-C4;c) alquil linear C1-C12, ramificado C3-C12 ou cíclico C3-C12, substituído ou não substituído;d) arila C6 ou C10 substituída ou não substituída;e) grupo heterocíclico C1-C9 substituído ou não substituído;f) heteroarila C1-C11 substituída ou não substituída; oug) R11a e R11b podem formar juntamente um anel substituído ou não substituído que possua de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre;x) -[C(R23a)(R23b)]xC(O)R13;com R13 sendo:a) alquil linear C1-C12, ramificado C3-C12 ou cíclico C3-C12, substituído ou não substituído; b) -OR14; sendo R14 hidrogênio, alquil C1-C4 linear substituído ou não substituído; arila C6 ou C10 substituída ou não substituída; grupo heterocíclico C1-C9 substituído ou não substituído; heteroarila C1-C11 substituída ou não substituída;c) -N(R15a)(R15b); sendo R15a e R15b individual eindependentemente hidrogênio, alquil linear C1-C12, ramificado C3-C12 ou cíclico C3-C12, substituído ou não substituído; arila C6 ou C10 substituída ou não substituída; grupo heterocíclico C1-C9 substituído ou não substituído; heteroarila C1-C11 substituída ou não substituída; ou R15a e R15b podem formar juntamente um anel substituído ou não substituído que possua de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre;xi) -[C(R23a)(R23b)]xOC(O)R16;com R16 sendo:a) alquil linear C1-C12, ramificado C3-C12 ou cíclico C3-C12, substituído ou não substituído;b) -N(R17a)(R17b); sendo R17a e R17b individual e independentemente hidrogênio, alquil linear C1-C12, ramificado C3-C12 ou cíclico C3-C12, substituído ou não substituído; arila C6 ou C10 substituída ou não substituída; grupo heterocíclico C1-C9 substituído ou não substituído; heteroarila C1-C11 substituída ou não substituída; ou R17a e R17b podem formar juntamente um anel substituído ou não substituído que possua de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre;xii) -[C(R23a)(R23b)]xNR18C(O)R19;com R18 sendo:a) -H; ou b) alquil linear C1-C4, ramificado C3-C4 ou cíclico C3-C4, substituído ou não substituído;e R19 sendo:a) alquil linear C1-C12, ramificado C3-C12 ou cíclico C3-C12, substituído ou não substituído;b) -N(R20a)(R20b); sendo R20a e R20b individual e independentemente hidrogênio, alquil linear C1-C12, ramificado C3-C12 ou cíclico C3-C12, substituído ou não substituído; arila C6 ou C10 substituída ou não substituída; grupo heterocíclico C1-C9 substituído ou não substituído; heteroarila C1-C11 substituída ou não substituída; ou R20a e R20b podem formar juntamente um anel substituído ou não substituído que possua de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre;xiii) -[C(R23a)(R23b)]xCN;xiv) -[C(R23a)(R23b)]xNθ2;xv) -[C(R23a)(R23b)]xR21; sendo R21 um alquil linear C1-C10, ramificado C3-C10 ou cíclico C3-C10, substituído por 1 a 21 átomos de halogênios selecionados dentre -F, -Cl, -Br ou -I;xvi) -[C(R23a)(R23b)]xSO2R22; sendo R22 hidrogênio, hidroxila, alquil linear C1-C4 ou ramificado C3-C4 substituído ou não substituído, arila C6, C10 ou C14 substituída ou não substituída; alcenoarila C7-C15; grupo heterocíclico C1-C9 substituído ou não substituído; ou heteroarila C1-C11 substituída ou não substituída;sendo R23a e R23b independentemente hidrogênio ou alquila C1C4; e o índice n um inteiro de 0 a 5.
Os compostos revelados aqui incluem todas as formas salinas como, por exemplo, sais de ambos os grupos básicos, dentre outros, aminas, bem como sais de grupos ácidos como, dentre outros, ácidos carboxílicos. A seguir são dados exemplos não limitativos de ânions que podem formar sais com grupos básicos: cloreto, brometo, iodeto, sulfato, bissulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, formato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, sucinato, tartrato, fumarato, citrato e outros. A seguir são dados exemplos não limitativos de cátions que podem formar sais de grupos ácidos: sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, bismuto e outros.
Para os propósitos da presente divulgação, os termos “composto”, “análogo” e “composição de matéria” são sinônimos e incluem todas as formas enantioméricas, diastereoméricas, salinas e outras.
Inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase
Os compostos revelados possuem as seguintes fórmulas:
Figure img0006
nas quais L é selecionado dentre CH2 ou SO2, desse modo fornecendo benzil N-substituído ou sulfonilaril-3-hidróxipiridin-2-(1H)- onas N-substituídas. I, R1 e R2 são ainda definidos aqui adiante.
São aqui revelados benzis N-substituídos e sulfonilaril-4- aminometilene-3-hidróxipiridin-2-(1H)-onas N-substituídas que são inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase que têm a fórmula:
Figure img0007
em que R1 e R2 são definidos adiante.
Alquil piperizina-1-carboxilatos
Uma categoria desses compostos se refere a alquil linear C1-C4ou ramificado 4-{[(1-N-(cloro- ou fluoro-substituído)-benzil]- 3-hidróxi-2- oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)metil}piperazina-1-carboxilatos que têm a fórmula:
Figure img0008
na qual Z é um grupo fenil substituído com 1 a 5 átomos halogênios 10 selecionados dentre cloro e flúor, e R1 e R2 formam juntamente um anel depiperazina substituído com uma unidade alquilcarboxi em que R4 é selecionado dentre alquil linear C1-C4 ou alquil ramificado C3-C4, por exemplo, tert butil 4{[1-(4clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo1,2-dihidropiridin- 4-il]metil}piperazina-1-carboxilato que possui a fórmula:
Figure img0009
Um aspecto das unidades R4 se refere a compostos em que R4 seja tert-butil (C4). Outro aspecto das unidades R4 se refere a compostos em que R4 seja metil (C1). Mais um aspecto das unidades R4 se refere a compostos em que R4 seja etil (C2). Ainda outro aspecto das unidades R4 se refere a compostos em que R4 seja n-propil (C3), iso propil (C3), n-butil (C4), sec-butil (C4), e iso-butil (C4). R4 não é hidrogênio; portanto, uma unidade de carboxilato que tenha a fórmula -CO2H está expressamente excluída desta categoria, mas pode estar incluída em outras categorias aqui descritas.Z é fenil substituído com 1 a 5 halogênios selecionados dentre flúor e cloro. Um aspecto das unidades Z se refere a compostos em que Z seja 4-clorofenil. Outro aspecto das unidades Z se refere a compostos em que Z seja selecionado dentre 2-clorophenil, 3-clorophenil, 2-fluorophenil, 3-fluorophenil, ou 4-fluorophenil. A furter aspect of Z units relates to compostos wherein Z is chosen from 2,3-difluorophenil, 2,4-difluorophenil, 2,5-difluorophenil, 2,6-difluorophenil, 2,3-diclorophenil, 2,4-diclorophenil, 2,5-diclorophenil, e 2,6-diclorophenil.A seguir são dados exemplos não limitativos de compostos de acordo com essa categoria:metil 4-{[1-(4-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}- piperazina-1-carboxilato possuindo a fórmula:
Figure img0010
metil 4-{[1-(3-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}- piperazina-1-carboxilato possuindo a fórmula:
Figure img0011
metil 4-{[1-(2-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}- piperazina-1-carboxilato possuindo a fórmula:
Figure img0012
etil 4-{[1-(4-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}- piperazina-1-carboxilato possuindo a fórmula:
Figure img0013
etil 4-{[1-(3-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}- piperazina-1-carboxilato possuindo a fórmula:
Figure img0014
etil 4-{[1-(2-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}- piperazina-1-carboxilato possuindo a fórmula:
Figure img0015
tert-butil 4-{[1-(4-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}- piperazina-1-carboxilato possuindo a fórmula:
Figure img0016
tert-butil 4-{[1-(3-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}- piperazina-1-carboxilato possuindo a fórmula:
Figure img0017
tert-butil 4-{[1-(2-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazina-1-carboxilato possuindo a fórmula:
Figure img0018
metil 4-{[1-(4-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazina-1-carboxilato possuindo a fórmula:
Figure img0019
metil 4-{[1-(3-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazina-1-carboxilato possuindo a fórmula:
Figure img0020
metil 4-{[1-(2-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazina-1-carboxilato possuindo a fórmula:
Figure img0021
etil 4-{[1-(4-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazina-1-carboxilato possuindo a fórmula:
Figure img0022
etil 4-{[1-(3-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazina-1-carboxilato possuindo a fórmula:
Figure img0023
etil 4-{[1-(2-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazina-1-carboxilato possuindo a fórmula:
Figure img0024
tert-butil 4-{[1-(4-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazina-1-carboxilato possuindo a fórmula:
Figure img0025
tert-Butil 4-{[1-(3-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazina-1-carboxilato possuindo a fórmula:
Figure img0026
tert-butil 4-{[1-(2-fluorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato possuindo a fórmula:
Figure img0027
Outra categoria de compostos refere-se a N-insubstituído-benzil-4-aminometil-3-hidroxipiridina-2-(1H)-onas, em que Z é um grupo fenil não substituído, tendo a fórmula:
Figure img0028
na qual R1 e R2 formam juntamente um anel heteroarila ou heterocíclico substituído ou não substituído.
Um primeiro aspecto desta categoria se refere a compostos quetêm a fórmula:
Figure img0029
na qual R1 e R2 formam juntamente um anel heteroarila ou heterocíclico substituído ou não substituído representado pelo anel A que possui de 2 a 20 átomos de carbono e de 1 a 7 heteroátomos, e R200 representa de 0 a 40 substituições de hidrogênio. O índice w é um inteiro de 0 a 40. Exemplos não limitativos de anéis incluem diazirinil (C1), 1,2,3,4- tetrazolil (C1), aziridinil (C2), urazolil (C2), [1,2,3]triazolil (C2), [1,2,4]triazolil (C2), azetidinil (C3), pirazolidinil (C3), imidazolidinil (C3), oxazolidinil (C3), isoxazolinil (C3), isoxazolil (C3), tiazolidinil (C3), isotiazolil (C3), isotiazolinil (C3), oxatiazolidinonil (C3), oxazolidinonil (C3), hidantoinil (C3), 1H-imidazolil (C3), pirrolidinil (C4), morfolinil (C4), piperazinil (C4), piperidinil (C4), piperidin-2-onil (valerolactam) (C5), 7H- purinil (C5), 9H-purinil (C5), 6-amino-9H-purinil (C5), 2,3,4,5-tetrahidro- 1H-azepinil (C6), 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidinil (C6), 7H-pirrolo[2,3- d]pirimidinil (C6), e 1,2,3,4-tetrahidroquinoline (C9).i) Cada unidade R200 é independentemente selecionadadentre:ii) alquil linear, ramificado ou cíclico; por exemplo, metil (C1),(C1), clorometil (C1), trifluorometil (C1), aminometil (C1), etil (C2), hidróximetil 1-cloroetil (C2), 2-hidróxietil (C2), 1,2-difluoroetil (C2), n- propil (C3), iso-propil (C3), 3-carboxipropil (C3), ciclopropil (C3), 2-metil- ciclopropil (C3), n-butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), tert-butil (C4), ciclobutil (C4), 2,3-dihidróxiciclobutil (C4), pentil (C5), ciclopentil (C5), hexil (C6), e ciclohexil (C6), e similar;iii) alceno linear, ramificado ou cíclico; por exemplo, etenil (C2),2-cloroetenil (also 2-clorovinil) (C2), 3-propenil (C3), 1-propenil (also 2- metiletenil) (C3), isopropenil (also 2-metileten-2-il) (C3), buten-4-il (C4), 4- hidróxibuten-1-il (C4), ciclobutenil (C4), ciclopentenil (C5), ciclopentadienil (C5), ciclohexenil (C6), 7-hidróxi-7-metiloct-4-en-2-il (C9), e 7-hidróxi-7- metiloct-3,5-dien-2-il (C9), e similar;iv) ) substituído ou não substituído C1-C12 linear ou C3-C12branched alkinil; por exemplo, etinil (C2), prop-2-inil (also propargil) (C3), propin-1-il (C3), 2-metil-hex-4-in-1-il (C7); 5-hidróxi-5-metilhex-3-inil (C7), 6-hidróxi-6-metilhept-3-in-2-il (C8), 5-hidróxi-5-etilhept-3-inil (C9), e similar;v) ) arila C6 ou C10; por exemplo, fenil (C6), naftilen-1-il (C10),naftilen-2-il (C10), 4-fluorofenil (C6), 2-hidróxifenil (C6), 3-metilfenil (C6), 2-amino-4-fluorofenil (C6), 2-(N,N-dietilamino)fenil (C6), 2-cianofenil (C6), 2,6-di-tert-butilfenil (C6), 3-metoxifenil (C6), 8-hidróxinaftilen-2-il (C10), 4,5-dimetoxinaftilen-1-il (C10), 6-ciano-naftilen-1-il (C10), e similar;vi) heterociclo C1-C9; por exemplo, diazirinil (C1), aziridinil (C2),urazolil (C2), azetidinil (C3), pirazolidinil (C3), imidazolidinil (C3), oxazolidinil (C3), isoxazolinil (C3), isoxazolil (C3), tiazolidinil (C3), isotiazolil (C3), isotiazolinil (C3), oxatiazolidinonil (C3), oxazolidinonil (C3), hidantoinil (C3), tetrahidrofuranil (C4), pirrolidinil (C4), morfolinil (C4), piperazinil (C4), piperidinil (C4), dihidropiranil (C5), tetrahidropiranil (C5), piperidin-2-onil (valerolactam) (C5), e similar;vii) heteroarila C1-C11; por exemplo, 1,2,3,4- tetrazolil (C1),[1,2,3]triazolil (C2), [1,2,4]triazolil (C2), triazinil (C3), tiazolil (C3), 1H- imidazolil (C3), oxazolil (C3), furanil (C4), tiofeneil (C4), pirimidinil (C4), piridinil (C5), e similar;viii) halogênio; por exemplo, -F, -Cl, -Br, ou -I;viii) -[C(R37a)(R37b)]iOR24;R24 é selecionado dentre:a) -H;b) alquil linear, ramificado ou cíclico; c) C6 ou C10 arila ou C7 ou C10 alquilarila; por exemplo, fenilo ou benzilod) heterociclo C1-C9;e) heteroarila C1-C11;por exemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, e -CH2OCH2CH2CH3;ix) -[C(R37a)(R37b)]iN(R25a)(R25b);R25a e R25b são independentemente selecionados dentre:a) -H;b) -OR26;R26 é hidrogênio ou C1-C4 alquil linear;c) alquil linear, ramificado ou cíclicod) arila C6 ou C10;e) heterociclo C1-C9 ;f) heteroarila C1-C11; org) R25a e R25b formam juntamente um anel substituído ou não substituído que possui de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 to 3 heteroátomos selecionados dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre;por exemplo, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHOH, -NHOCH3, -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CH2CH3), e similar;x) -[C(R37a)(R37b)]iC(O)R27;R27 is:a) alquil linear, ramificado ou cíclico; b) -OR28;c) -N(R29a)(R29b);R29a e R29b são cada um independentemente hidrogénio, ou insubstituído C2-Substituído C12 linear , C3-C12 ramificado, ou C3-C 12 alquilo cíclico ; C6 substituído ou não substituído ou arilo C 10, substituído ou não substituído C1-C9 heterocíclico, ou insubstituído C1C11 Substituído heteroarilo; R29a e R29b pode ser tomados em conjunto para formar um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos escolhidos entre oxigénio, azoto e enxofre;por exemplo, -COCH3, -CH2COCH3, -OCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, -CH2COCH2CH2CH3, e similar;xi) -[C(R37a)(R37b)]iOC(O)R30;R30 is:a) C1-C12 alquil linear, ramificado ou cíclico;b) -N(R31a)(R31b);R31a e R31b são cada um independentemente hidrogénio, ou insubstituído C2-Substituído C12 linear , C3-C12 ramificado, ou C3-C 12 alquilo cíclico ; C6 substituído ou não substituído ou arilo C 10, substituído ou não substituído C1-C9 heterocíclico, ou insubstituído C1C11 Substituído heteroarilo; R31a e R31b pode ser tomados em conjunto para formar um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos escolhidos entre oxigénio, azoto e enxofre; por exemplo, -OC(O)CH3, -CH2OC(O)CH3, -OC(O)NH2, - CH2OC(O)NH2, -OC(O)NHCH3, -CH2OC(O)NHCH3, -OC(O)N(CH3)2, -CH2OC(O)N(CH3)2, e similar; xii) -[C(R37a)(R37b)]iNR32C(O)R33;R32 é:a) -H; oub) alquil linear, ramificado ou cíclico substituído ou não substituído;R33 é:a) alquil linear, ramificado ou cíclico substituído ou não substituído;b) -N(R34a)(R34b);R34a e R34b são cada um independentemente hidrogénio, ou insubstituído C2-Substituído C12 linear , C3-C12 ramificado, ou C3-C 12 alquilo cíclico ; C6 substituído ou não substituído ou arilo C 10, substituído ou não substituído C1-C9 heterocíclico, ou insubstituído C1-C11 Substituído heteroarilo, C1-C11 não substituído heteroarilo substituído, e R34a R34b pode ser tomados em conjunto para formar um anel substituído ou não substituído tendo de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos escolhidos entre oxigénio, azoto, e enxofre;por exemplo, -NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)CH3, -NHC(O)NH2, -CH2NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -CH2NHC(O)NHCH3,-OC(O)N(CH3)2, -CH2NHC(O)N(CH3)2, e similar;xiii) -[C(R37a)(R37b)]iCN; por exemplo; -CN, -CH2CN, e -CH2CH2CN;xiv) -[C(R37a)(R37b)]iNO2; por exemplo; -NO2, -CH2NO2, e -CH2CH2NO2;xv) -[C(R37a)(R37b)]iR35; por exemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3, ou -CBr3;xvi) -[C(R37a)(R37b)]iSO2R36;
Um primeiro aspecto da forma de realização desta diz respeito a compostos em que R1 e R2 são tomados em conjunto para formar um de cinco membros substituído ou não substituído C1-C4 heterocíclico não substituído C1-C4 anel heteroarilo, os exemplos de não limitativo, que incluem um anel escolhido a partir de:
Figure img0030
Figure img0031
Uma primeira iteração desta modalidade se refere a inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase que têm a fórmula:
Figure img0032
na qual R200 representa de 0 a 2 substituições para um hidrogênio de anel, sendo as substituições para o hidrogênio independentemente selecionadas dentre:i) C1-C4 linear ou C3-C4 branched alquil;ii) C1-C4 linear ou C3-C4 branched alkoxi;iii) hidróxil;iv) ciano;v) nitro;vi) amino, metilamino, ou dimetilamino;vii) carboxi, metil carboxi; ou etil carboxi;viii) formil, acetil, ou propionil;ix) amido, metil amido, ou dimetil amido; x) halogen;xi) heterociclic; orxii) heteroaril.Exemplos não limitativos desta iteração incluem inibidores deHIF-1α prolil hidroxilase que têm a fórmula:
Figure img0033
Outra iteração desta modalidade se refere a inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase em que R1 e R2 formam juntamente um anel heterocíclico ou heteroarila de 5 membros com mais de 1 heteroátomo no anel. Exemplos não limitativos incluem:
Figure img0034
Outra modalidade deste aspecto se refere a inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase em que R1 e R2 formam juntamente um anel 5 heterocíclico C4-C11 substituído ou não substituído ou heteroarila C4-C11substituído ou não substituído, dos quais exemplos não limitativos são selecionados dentre:
Figure img0035
Figure img0036
Exemplos não limitativos desta modalidade incluem:
Figure img0037
Outra categoria de compostos têm a fórmula:
Figure img0038
na qual R200 e o índice w são os mesmos definidos acima. R representa de 0 a 5 substituições para hidrogênio, sendo cada R independentemente selecionado dentre:i) alquil linear C1-C12, ramificado C3-C12, ou cíclico C3C12, substituído ou não substituído; por exemplo, metil (C1), clorometil (C1), trifluorometil (C1), aminometil (C1), etil (C2), hidróximetil 1-cloroetil (C2), 2-hidróxietil (C2), 1,2-difluoroetil (C2), n-propil (C3), iso-propil (C3), 3-carboxipropil (C3), ciclopropil (C3), 2-metil-ciclopropil (C3), n-butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), tert-butil (C4), ciclobutil (C4), 2,3- dihidróxiciclobutil (C4), pentil (C5), ciclopentil (C5), hexil (C6), ciclohexil (C6), e outros;ii) alceno linear C2-C12, ramificado C3-C12, ou cíclico C3C12, substituído ou não substituído; por exemplo, etenil (C2), 2-cloroetenil (também 2-clorovinil) (C2), 3-propenil (C3), 1-propenil (também 2- metiletenil) (C3), isopropenil (também 2-metileten-2-il) (C3), buten-4-il (C4), 4-hidróxibuten-1-il (C4), ciclobutenil (C4), ciclopentenil (C5), ciclopentadienil (C5), ciclohexenil (C6), 7-hidróxi-7-metiloct-4-en-2-il (C9), 7-hidróxi-7-metiloct-3,5-dien-2-il (C9), e outros;iii) alcino linear C2-C12 ou ramificado C3-C12; por exemplo, etinil (C2), prop-2-inil (também propargil) (C3), propin-1-il (C3), 2-metil- hex-4-in-1-il (C7); 5-hidróxi-5-metilhex-3-inil (C7), 6-hidróxi-6-metilhept- 3-in-2-il (C8), 5-hidróxi-5-etilhept-3-inil (C9), e outros; iv) arila C6 ou C10 substituída ou não substituída; por exemplo, fenil, 2-clorofenil, 3-hidróxifenil, 4-nitrofenil, 2-fluoro-4- metilfenil, 3,5-dinitrofenil, 8-hidróxinaft-1-il, 6-sulfonilnapt-2-il, e outros;v) grupo heterocíclico C1-C9 substituído ou nãosubstituído; por exemplo, como definido aqui adiante;vi) heteroarila C1-C9 substituída ou não substituída; por exemplo, como definido aqui adiante;vii) halogênios; por exemplo, flúor, bromo, cloro e iodo;viii) -[C(R23a)(R23b)]xOR10;sendo R10 selecionado dentre:a) -H;b) alquil linear C1-C12, ramificado C3-C12 ou cíclico C3-C12, substituído ou não substituído;c) arila ou alquilarila C6 ou C10 substituída ou não substituída;d) grupo heterocíclico C1-C9 substituído ou não substituído;e) heteroarila C1-C11 substituída ou não substituída;ix) -[C(R23a)(R23b)]xN(R11a)(R11b);sendo R11a e R11b individual e independentemente selecionados dentre:a) -H;b) -OR12; sendo R12 hidrogênio ou alquil linear C1C4;c) alquil linear C1-C12, ramificado C3-C12 ou cíclico C3-C12, substituído ou não substituído; d) arila C6 ou C10 substituída ou não substituída;e) grupo heterocíclico C1-C9 substituído ou não substituído;f) heteroarila C1-C11 substituída ou não substituída; oug) R11a e R11b podem formar juntamente um anel substituído ou não substituído que possua de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre;x) -[C(R23a)(R23b)]xC(O)R13;com R13 sendo:a) alquil linear C1-C12, ramificado C3-C12 ou cíclico C3-C12, substituído ou não substituído;b) -OR14; sendo R14 hidrogênio, alquil C1-C4 linear substituído ou não substituído; arila C6 ou C10 substituída ou não substituída; grupo heterocíclico C1-C9 substituído ou não substituído; heteroarila C1-C11 substituída ou não substituída;c) -N(R15a)(R15b); sendo R15a e R15b individual eindependentemente hidrogênio, alquil linear C1-C12, ramificado C3-C12 ou cíclico C3-C12, substituído ou não substituído; arila C6 ou C10 substituída ou não substituída; grupo heterocíclico C1-C9 substituído ou não substituído; heteroarila C1-C11 substituída ou não substituída; ou R15a e R15b podem formar juntamente um anel substituído ou não substituído que possua de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre;xi) -[C(R23a)(R23b)]xOC(O)R16;com R16 sendo:a) alquil linear C1-C12, ramificado C3-C12 ou cíclico C3-C12, substituído ou não substituído;b) -N(R17a)(R17b); sendo R17a e R17b individual e independentemente hidrogênio, alquil linear C1-C12, ramificado C3-C12 ou cíclico C3-C12, substituído ou não substituído; arila C6 ou C10 substituída ou não substituída; grupo heterocíclico C1-C9 substituído ou não substituído; heteroarila C1-C11 substituída ou não substituída; ou R17a e R17b podem formar juntamente um anel substituído ou não substituído que possua de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre;xii) -[C(R23a)(R23b)]xNR18C(O)R19;com R18 sendo:a) -H; oub) alquil linear C1-C4, ramificado C3-C4 ou cíclico C3-C4, substituído ou não substituído;e R19 sendo:a) alquil linear C1-C12, ramificado C3-C12 ou cíclico C3-C12, substituído ou não substituído;b) -N(R20a)(R20b); sendo R20a e R20b individual e independentemente hidrogênio, alquil linear C1-C12, ramificado C3-C12 ou cíclico C3-C12, substituído ou não substituído; arila C6 ou C10 substituída ou não substituída; grupo heterocíclico C1-C9 substituído ou não substituído; heteroarila C1-C11 substituída ou não substituída; ou R20a e R20b podem formar juntamente um anel substituído ou não substituído que possua de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre;xiii) -[C(R23a)(R23b)]xCN;xiv) -[C(R23a)(R23b)]xNO2; xv) -[C(R23a)(R23b)]xR21; sendo R21 um alquil linear C1-C10, ramificado C3-C10 ou cíclico C3-C10, substituído por 1 a 21 átomos de halogênios selecionados dentre -F, -Cl, -Br ou -I;xvi) -[C(R23a)(R23b)]xSO2R22; sendo R22 hidrogênio, hidroxila, alquil linear C1-C4 ou ramificado C3-C4 substituído ou não substituído, arila C6, C10 ou C14 substituída ou não substituída; alcenoarila C7-C15; grupo heterocíclico C1-C9 substituído ou não substituído; ou heteroarila C1-C11 substituída ou não substituída;sendo R23a e R23b independentemente hidrogênio ou alquila C1C4; e o índice n um inteiro de 0 a 5.Exemplos não limitativos desta categoria incluem compostos que têm a fórmula:
Figure img0039
Outra categoria de compostos se refere a a N-benzil-4-aminometil-3-hidroxipiridina-2-(1H)-onas não substituídas com a fórmula:
Figure img0040
na qual R1 e R2 são independentemente selecionados dentre:
O primeiro aspecto desta categoria O primeiro refere-se a HIF-1 inibidores hidroxilase prolil α em que R1 e R2 é hidrogénio ou é não substituído heterocíclicos substituídos C1-C9 ou C1-C9 heteroarilo. Numa5 primeira concretização, R1 é um grupo heterocíclico substituído, exemplos não limitativos incluem aziridinil Qual das (C2), azetidinilo (C3), pirrolidinilo (C4), morfolinilo (C4), piperazinilo (C4), piperidinilo (C4), piperidin -2-onil (valerolactama) (C5), e azepan-2-só (caprolactama) (C6), em que a unidade de R1 pode ser para o átomo de azoto ligado em qualquer10 posição do anel. Além disso, o C1-C9 heterocíclico ou heteroarilo anel C1-C9 pode ser substituído em qualquer posição de carbono do anel se um heteroátomo do anel, por exemplo, azoto de um anel. Exemplos não limitativos forma de realização desta incluem:
Figure img0041
Em outra modalidade, R1 e R2 é hidrogénio ou é não substituído ou substituído C3-C12 cicloalquilo em que o anel cicloalquilo pode ser substituído em qualquer posição do anel. Exemplos não limitativos forma de realização desta incluem:
Figure img0042
Ainda outra categoria de compostos se refere a N-benzil-4- aminometil-3-hidróxipiridin-2-(1H)-onas não substituídas que têm a fórmula:
Figure img0043
na qual R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio substituído ou não substituído ou C1-C10 alquilo linear ou em que, alquilo ramificado a unidade pode ser substituído por um ou mais unidades independentemente escolhido a partir de:i) alcoxi C1-C8 linear, C3-C8 ramificado, ou C3-C8 cíclicoii) hidroxi;iii) halogênio;iv) ciano;v) amino, C1-C8 mono-alquilamino, C1-C8 di-alquilamino; vi) -SR40; R40 é hidrogênio ou alquil C1-C4 linear ouramificado;vii) arila C6 of C10 substituída ou não substituída;viii) heterocíclico C1-C9 substituído ou não substituído; ouix) heteroarila C1-C9 substituída ou não substituída.Exemplos não limitativos desta categoria incluem:
Figure img0044
Mais uma categoria dos compostos revelados tem a fórmula:
Figure img0045
na qual R200 e o índice w são os mesmos definidos acima. R representa de 0 a 5 substituições para hidrogênio, sendo cada R independentemente selecionado dentre:i) alquil linear C1-C12, ramificado C3-C12, ou cíclico C3C12, substituído ou não substituído; por exemplo, metil (C1), clorometil (C1), trifluorometil (C1), aminometil (C1), etil (C2), hidróximetil 1-cloroetil (C2), 2-hidróxietil (C2), 1,2-difluoroetil (C2), n-propil (C3), iso-propil (C3), 3-carboxipropil (C3), ciclopropil (C3), 2-metil-ciclopropil (C3), n-butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), tert-butil (C4), ciclobutil (C4), 2,3- dihidróxiciclobutil (C4), pentil (C5), ciclopentil (C5), hexil (C6), ciclohexil (C6), e outros;ii) alceno linear C2-C12, ramificado C3-C12, ou cíclico C3C12, substituído ou não substituído; por exemplo, etenil (C2), 2-cloroetenil (também 2-clorovinil) (C2), 3-propenil (C3), 1-propenil (também 2- metiletenil) (C3), isopropenil (também 2-metileten-2-il) (C3), buten-4-il (C4), 4-hidróxibuten-1-il (C4), ciclobutenil (C4), ciclopentenil (C5), ciclopentadienil (C5), ciclohexenil (C6), 7-hidróxi-7-metiloct-4-en-2-il (C9), 7-hidróxi-7-metiloct-3,5-dien-2-il (C9), e outros;iii) alcino linear C2-C12 ou ramificado C3-C12; por exemplo, etinil (C2), prop-2-inil (também propargil) (C3), propin-1-il (C3), 2-metil- hex-4-in-1-il (C7); 5-hidróxi-5-metilhex-3-inil (C7), 6-hidróxi-6-metilhept- 3-in-2-il (C8), 5-hidróxi-5-etilhept-3-inil (C9), e outros;iv) arila C6 ou C10 substituída ou não substituída; por exemplo, fenil, 2-clorofenil, 3-hidróxifenil, 4-nitrofenil, 2-fluoro-4- metilfenil, 3,5-dinitrofenil, 8-hidróxinaft-1-il, 6-sulfonilnapt-2-il, e outros;v) grupo heterocíclico C1-C9 substituído ou nãosubstituído; por exemplo, como definido aqui adiante;vi) heteroarila C1-C9 substituída ou não substituída; por exemplo, como definido aqui adiante;vii) halogênios; por exemplo, flúor, bromo, cloro e iodo;viii) -[C(R23a)(R23b)]xOR10;sendo R10 selecionado dentre:a) -H;b) alquil linear C1-C12, ramificado C3-C12 ou cíclico C3-C12, substituído ou não substituído;c) arila ou alquilarila C6 ou C10 substituída ou não substituída;d) grupo heterocíclico C1-C9 substituído ou não substituído;e) heteroarila C1-C11 substituída ou não substituída;ix) -[C(R23a)(R23b)]xN(R11a)(R11b);sendo R11a e R11b individual e independentemente selecionados dentre:a) -H;b) -OR12; sendo R12 hidrogênio ou alquil linear C1C4;c) alquil linear C1-C12, ramificado C3-C12 ou cíclico C3-C12, substituído ou não substituído;d) arila C6 ou C10 substituída ou não substituída; e) grupo heterocíclico C1-C9 substituído ou não substituído;f) heteroarila C1-C11 substituída ou não substituída; oug) R11a e R11b podem formar juntamente um anel substituído ou não substituído que possua de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre;x) -[C(R23a)(R23b)]xC(O)R13;com R13 sendo:a) alquil linear C1-C12, ramificado C3-C12 ou cíclico C3-C12, substituído ou não substituído;b) -OR14; sendo R14 hidrogênio, alquil C1-C4 linear substituído ou não substituído; arila C6 ou C10 substituída ou não substituída; grupo heterocíclico C1-C9 substituído ou não substituído; heteroarila C1-C11 substituída ou não substituída;c) -N(R15a)(R15b); sendo R15a e R15b individual eindependentemente hidrogênio, alquil linear C1-C12, ramificado C3-C12 ou cíclico C3-C12, substituído ou não substituído; arila C6 ou C10 substituída ou não substituída; grupo heterocíclico C1-C9 substituído ou não substituído; heteroarila C1-C11 substituída ou não substituída; ou R15a e R15b podem formar juntamente um anel substituído ou não substituído que possua de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre;xi) -[C(R23a)(R23b)]xOC(O)R16;com R16 sendo:a) alquil linear C1-C12, ramificado C3-C12 ou cíclico C3-C12, substituído ou não substituído; b) -N(R17a)(R17b); sendo R17a e R17b individual e independentemente hidrogênio, alquil linear C1-C12, ramificado C3-C12 ou cíclico C3-C12, substituído ou não substituído; arila C6 ou C10 substituída ou não substituída; grupo heterocíclico C1-C9 substituído ou não substituído; heteroarila C1-C11 substituída ou não substituída; ou R17a e R17b podem formar juntamente um anel substituído ou não substituído que possua de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre;xii) -[C(R23a)(R23b)]xNR18C(O)R19;com R18 sendo:a) -H; oub) alquil linear C1-C4, ramificado C3-C4 ou cíclico C3-C4, substituído ou não substituído;e R19 sendo:a) alquil linear C1-C12, ramificado C3-C12 ou cíclico C3-C12, substituído ou não substituído;b) -N(R20a)(R20b); sendo R20a e R20b individual e independentemente hidrogênio, alquil linear C1-C12, ramificado C3-C12 ou cíclico C3-C12, substituído ou não substituído; arila C6 ou C10 substituída ou não substituída; grupo heterocíclico C1-C9 substituído ou não substituído; heteroarila C1-C11 substituída ou não substituída; ou R20a e R20b podem formar juntamente um anel substituído ou não substituído que possua de 3 a 10 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos selecionados dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre;xiii) -[C(R23a)(R23b)]xCN;xiv) -[C(R23a)(R23b)]xNO2;xv) -[C(R23a)(R23b)]xR21; sendo R21 um alquil linear C1-C10, ramificado C3-C10 ou cíclico C3-C10, substituído por 1 a 21 átomos de halogênios selecionados dentre -F, -Cl, -Br ou -I;xvi) -[C(R23a)(R23b)]xSO2R22; sendo R22 hidrogênio, hidroxila, alquil linear C1-C4 ou ramificado C3-C4 substituído ou não substituído, arila C6, C10 ou C14 substituída ou não substituída; alcenoarila C7-C15; grupo heterocíclico C1-C9 substituído ou não substituído; ou heteroarila C1-C11 substituída ou não substituída;sendo R23a e R23b independentemente hidrogênio ou alquila C1C4; e o índice n um inteiro de 0 a 5.Um aspecto desta categoria se refere a inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase em que R1 e R2 são tomados em conjunto para formar um de cinco membros substituído ou não substituído C1-C4 heterocíclico não substituído C1-C4 anel heteroarilo, os exemplos de não-limitantes que incluem um anel escolhido a partir de:
Figure img0046
Figure img0047
Outro aspecto desta categoria se refere a inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase em que R1 e R2 são tomados em conjunto para formar uma substituído ou não substituído C4-C11 heterocíclico não substituído C4-C11 anel heteroarilo, os exemplos de não-limitantes que são escolhidos 15 a partir de:
Figure img0048
Figure img0049
Exemplos não limitativos desta categoria incluem compostosque têm a fórmula:
Figure img0050
Outra categoria dos compostos revelados tem a fórmula:
Figure img0051
na qual R representa de 1 a 5 substituições opcionais para um átomo de hidrogénio fenil anel, R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio substituído ou não substituído ou C1-C10 alquilo linear ou em que, alquilo ramificado a unidade pode ser substituído por um ou mais unidades independentemente escolhido a partir de:x) alcoxi C1-C8 linear, C3-C8 ramificado, ou C3-C8 cíclicoxi) hidroxi;xii) halogênio;xiii) ciano;xiv) amino, C1-C8 mono-alquilamino, C1-C8 di-alquilamino;xv) -SR40; R40 é hidrogênio ou alquil C1-C4 linear ou ramificado;xvi) arila C6 of C10 substituída ou não substituída;xvii) heterocíclico C1-C9 substituído ou não substituído; ouxviii) heteroarila C1-C9 substituída ou não substituída.Exemplos não limitativos desta categoria incluem:
Figure img0052
Ainda outra categoria dos inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase se refere a compostos que têm a fórmula:
Figure img0053
na qual R1 e R2 são tomados em conjunto para formar um anel de piperazina substituído ou não substituído, as substituições no anel para tal como definido acima sustenta com R200.
Ainda outra categoria dos inibidores de HIF-1α prolilhidroxilase revelados tem a fórmula:
Figure img0054
na qual R1 e R2 tomados em conjunto pode ser substituída paraformar uma heterocíclico ou um anel heteroarilo não substituído de 2 a 2010 átomos de carbono e de 1 a 7 heteroátomos, em que os anéis formadosexcluir tem um anel de piperazina.
São também reveladas aqui N-substituído benzil ou N- substituído sulfonilaril-3-hidróxipiridin-2-(1H)-onas que têm a fórmula:
Figure img0055
e podem ser utilizadas para estimular a resposta imune celular em um assunto. Tese de compostos, Z e L são o Sami revelaram submete com Above. Não-limitantes exemplos destes compostos incluem: 1-(4-clorobenzil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona possuindo a fórmula:
Figure img0056
1-(3-clorobenzil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona possuindo a fórmula:
Figure img0057
1-(2-clorobenzil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona possuindo a fórmula:
Figure img0058
São ainda reveladas N-substituído benzil ou N-substituído sulfonilaril-5-substituído-3-hidróxipiridin-2-(1H)-onas que têm a fórmula:
Figure img0059
na qual Y é fenilo substituído ou não substituído, Z e L são o mesmo que acima definido aqui.
Um aspecto de Y diz respeito a um grupo fenilo que é substituído com de 1 a 5 átomos de halogéneo, por exemplo, Y é escolhido a partir de 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4- fluorofenil. A Outros aspectos unidades Y refere-se a em que Y é escolhido a partir de compostos 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5- difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5- diclorofenilo, e 2,6-diclorofenil.
Um exemplo não limitativos de compostos de acordo com esta categoria inclui 1-(4-clorobenzil)-5-(4-clorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)- on com a fórmula:
Figure img0060
Outros exemplos não limitativos incluem:1-(2-clorobenzil)-5-(2-clorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona;1-(2-clorobenzil)-5-(3-clorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona;1-(2-clorobenzil)-5-(4-clorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona;1-(3-clorobenzil)-5-(2-clorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona;1-(3-clorobenzil)-5-(3-clorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona;1-(3-clorobenzil)-5-(4-clorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona;1-(4-clorobenzil)-5-(2-clorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona;1-(4-clorobenzil)-5-(3-clorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona;1-(2-fluorobenzil)-5-(2-clorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona;1-(2-fluorobenzil)-5-(3-clorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona;1-(2-fluorobenzil)-5-(4-clorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona;1-(3-fluorobenzil)-5-(2-clorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona;1-(3-fluorobenzil)-5-(3-clorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona;1-(3-fluorobenzil)-5-(4-clorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona;1-(4-fluorobenzil)-5-(2-clorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona;1-(4-fluorobenzil)-5-(3-clorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona1-(4-fluorobenzil)-5-(4-clorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona1-(2-clorobenzil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona;1-(2-clorobenzil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona;1-(2-clorobenzil)-5-(4-fluorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona;1-(3-clorobenzil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona;1-(3-clorobenzil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona;1-(3-clorobenzil)-5-(4-fluorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona;1-(4-clorobenzil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona;1-(4-clorobenzil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona;1-(4-clorobenzil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona1-(2-fluorobenzil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona;1-(2-fluorobenzil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona;1-(2-fluorobenzil)-5-(4-fluorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona; 1-(3-fluorobenzil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona;1-(3-fluorobenzil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona;1-(3-fluorobenzil)-5-(4-fluorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona;1-(4-fluorobenzil)-5-(2-fluorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona;1-(4-fluorobenzil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona; e1-(4-fluorobenzil)-5-(3-fluorofenil)-3-hidróxipiridin-2(1H)-ona.
Os compostos revelados são organizados em várias categorias estritamente para a finalidade de não limitativo alternativas descrevendo para estratégias de síntese para a preparação de compostos de subgéneros Dentro do âmbito dos compostos revelados exemplificados que não seja expressamente submete com. Dentro deste categorias organização mental não implica nada no que diz respeito às cargas de lavandaria ou diminuição da eficácia biológica com respeito a qualquer um dos compostos ou composições de matéria aqui descrita.
Categoria I das divulgados HIF-1 prolil hidroxilase inibidores α diz respeito a compostos tendo a fórmula:
Figure img0061
na qual A é um anel heterocíclico heteroarilo não substituído de 2 a 20 átomos de carbono e de 1 a 7 heteroátomos, R200 representa de 0 a 40 substituições de hidrogénio forma, R representa de 1 a 5 substituições de hidrogénio como definidos acima sustenta com, e o índice n é de 1 a 5. Tabela I fornece exemplos de compostos representativos de acordo com esta categoria.
Figure img0062
Os compostos revelados desta categoria podem ser preparados pelo procedimento delineado aqui abaixo no Esquema 1 e descrito no Exemplo 1. Esquema I
Figure img0063
Reagentes e condições: (a) TBDMSCl, imidazole, DMF: rt, 30 min.
Figure img0064
Reagentes e condições: (b) (4-cloro)benzil cloreto, Cs2CO3, TF; rt.
Figure img0065
Reagentes e condições: (c) 5 M HCl, EtOH; 30 min.
Figure img0066
Reagentes e condições: (d)(i) H2CHO, AcOH, t-Boc-piperazina, EtOH; 3 dias.Exemplo 1 tert-Butil-{[1-(4-clorobenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1,2- dihidropiridin-4-il]metil}piperazina-1-carboxilato (4)
Preparação de 3 - (terc-butildimetilsilaniloxi)-1H-piridin-2-ona (1): 3-hidroxipiridina-2 (1H)-ona (15 g, 135 mmol) e imidazol (23 g, 338 mmol) foram suspensos em dimetilformamida (200 ml) sob atmosfera inerte. Uma solução de terc-butildimetilsililo (20,5 g, 136 mmol) em dimetilformamida (200 mL) é adicionada gota a gota, à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reacção, em seguida, foi deixada a agitar durante a noite. A solução resultante e em seguida foi vertida em água (300 mL) ea mistura foi extraída com éter terc-butil metílico (3 x 500 mL). O combinée camada orgânica foi lavada com água (300 mL), salmoura (300 mL), em seguida, secou-se sobre Na2SO4. O solvente é removido sob pressão reduzida eo produto bruto cristalizado a partir de heptanos a 16,3 g (53% de rendimento) do produto desejado. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 12.98 (1H, m); 6.91 (1H, dd, J = 1. Hz, J = 6.8 Hz); 6.81 (1H, dd, J = 1.8 Hz, J = 7.2 Hz); 6.02 - 6.007 (1H, m); 0.90 (9H, s), e 0.17 (6H, s).
Preparação de 3 - (terc-butildimetilsilaniloxi) -1 - (3- clorobenzil)-1H-pridin-2-ona (2): A 0 ° C. Sob uma atmosfera inerte, uma solução de cloreto de 4-clorobenzilo (4,44 mmol) em TF (10 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de 3 - (terc-butildimetilsilaniloxi)- 1H-piridin-2-ona, 1 (1 g, 4,44 mmol) e CsCO3 (2,17 g, 6,66 mmol) em TF (10 mL). A solução de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitação continuou durante a noite. O resultante e diluída com água, uma solução (40 mL) e, em seguida, extraída com EtOAc (3 x 30 mL). O combinée camada orgânica foi lavada com salmoura WAS (30 mL), em seguida, secou-se sobre Na2SO4. O solvente é removido sob pressão reduzida eo produto bruto foi purificado sobre sílica (EtOAc: heptano 4:1) para dar o produto desejado como um sólido branco.
Preparação de 1 - (4-clorobenzil)-3-hidroxipiridina-2 (1H)-ona (3): A uma solução de 3 - (terc-butildimetilsilaniloxi) -1 - (3-clorobenzil)- 1H-pridin-2-um, dois, (2,36 g, 10 mmol) em EtOAc (25 mL) como adicionados 5 M HCl (25 mL) com agitação vigorosa à temperatura ambiente. A reacção foi monitorizada por TLC foi para o desaparecimento do material de partida e completa-se dentro de 30 minutos. A camada orgânica decantada ea fase foi aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 eo solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto em bruto recristalizado a partir de diclorometano foi. O rendimento foi de quase quantitativo. 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.12 (2H, s); 6.13 (1 H, t, J = 7.04); 6.71 (1H, dd, J = 7.04, 1.59); 7.23-7.28 (2H, m); 7.36-7.43 (2H, m); 9.10 (1H, br. s).
Preparação de (4): ácido terc-butil-formaldeído piperazina-1- carboxilato de etilo (97,6 mmol), (. 8 mL de uma soln 37%, 97,6 mmol) e ácido acético (8 mL) foram dissolvidos em etanol (350 mL) ea solução foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Uma solução de 1 - (4- clorobenzil)-3-hidroxipiridina-2 (1H)-ona, 3, (48,8 mmol) em etanol (350 mL) foi adicionado gota a gota durante 30 minutos. Após 3 dias de agitação, formaldeído (3 mL) ea reacção foi aquecida a 50 ° C Depois de a solução de reacção, que foi concentrada sob pressão reduzida para aproximadamente 500 mL. O produto desejado é obtido por cristalização a partir de etanol. 1H NMR (250 MHz, CDCl3) d ppm 1.46 (s, 9H); 2.38-2.57 (m, 4H); 3.40-3.49 (m, 4H); 3.51 (s, 2H); 5.13 (s, 2H); 6.13 (d, J = 7.16 Hz), 1H); 6.79 (d, J = 7.16 Hz, 1H); 7.20-7.41 (m, 4H); 8.33-8.85 (m, 1H). Os dados biológicos revelados se referem ao A41.
A Categoria II da presente divulgação se refere a compostos que têm a fórmula:
Figure img0067
na qual A é um anel heterocíclico de heteroarilo não substituído de 2 a 20 átomos de carbono e de 1 a 7 heteroátomos, e R200 representa de 0 a 40 substituições de hidrogénio forma. Tabela II fornece exemplos de 5 compostos representativos acordo com esta categoria.
Figure img0068
Os compostos podem ser preparados de acordo com o procedimento descrito no Esquema I e divulgado no Exemplo 1. A seguirestão exemplos de ainda de acordo com os inibidores da Categoria II.
Figure img0069
1-Benzil-3-hidróxi-4-(piperidin-1-ilmetil)piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) Ô1.81 (m, 6H), 3.07 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.31 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (m, 6H); 19F NMR (252 MHz, CD3OD) δ 85.5; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 21.3, 22.7, 51.8, 52.5, 53.1, 106.4, 117.4, 127.7, 128.0, 128.2, 128.9, 137.3, 147.4, 158.0; ES MS(M+1) 299.12; HRMS Calcd. For C18H22N2O2, 298.38. Encontrado (M+1) 299.17.
Figure img0070
1-Benzil-3-hidróxi-4-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.25 (m, 4H), 3.81 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.31 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (m, 6H); 19FNMR (300 MHz, DMSO) δ 88.5; 13C NMR (300 MHz, DMSO) δ 51.6, 51.8, 53.4, 63.5, 107.9, 119.1, 127.8, 128.0, 128.2, 128.9, 137.3, 147.5, 158.3; ES MS(M+1) 301.12; HRMS Calcd. For C17H20N2O3, 300.35.
Figure img0071
1-Benzil-3-hidróxi-4-(tiomorfolin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-ona: 1HNMR(300 MHz, DMSO) δ 2.92 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H), 9.97 (s, 1H); 19F NMR (300 MHz, DMSO) δ 88.4; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 24.3, 51.9, 53.4, 53.7, 107.9, 110.9, 127.8, 128.0, 128.2, 128.8, 137.2, 147.6, 157.6; ES MS (M+1) 317.14; HRMS Calcd. For C17H20N2O2S, 316.42. Encontrado: (M+1) 317.13.
Figure img0072
1-Benzil-3-hidróxi-4-(tiazolidin-3-ilmetil)piridin-2(1H)-ona: 1HNMR (300 MHz, DMSO) δ 3.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H), 10.48 (broad s, 1H); 19FNMR (300 MHz, DMSO) δ 87.9; 13CNMR (75 MHz, DMSO) δ 28.3, 48.3, 50.1, 56.3, 57.0, 107.4, 122.1, 127.8, 128.2, 128.8, 137.4, 146.3, 157.6; ES MS (M+1) 303.08; Anal. Calcd for C18H19N2O4SF, C, 51.92; H, 4.60; N, 6.73; S, 7.70. Encontrado: C, 51.67; H,4.48; N, 6.69; S, 7.65.
Figure img0073
1-Benzil-3-hidróxi-4-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300MHz, DMSO) δ1.96 (s, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.43 (s, 2H),4.23 (s, 4H), 5.17 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.7; 13C NMR (75MHz, DMSO) δ 22.8, 50.9, 51.8, 53.7, 107.3, 118.0, 128.0, 128.2, 128.9, 137.3, 146.7, 157.6; ES MS (M+1) 285.13; Anal. Calcd. For C19H21F3N2O4, C, 57.28; H, 5.31; N, 7.03. Encontrado: C, 57.10; H, 5.11, N, 7.02.
Figure img0074
1-Benzil-3-hidróxi-4-(4-benzilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2(1H)-ona: 1HNMR (DMSO) δ 1.43 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 3.41 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 11H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.8; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 389.21; HRMS Calcd. ForC25H28N2O2, 388.50. Encontrado (M+1) 389.22.
Figure img0075
1-Benzil-3-hidróxi-4-(4-benzilpiperazin-1-ilmetil)piridin-2(1H)-ona: 1HNMR (300 MHz, DMSO) δ 3.11 (broad s, 4H), 3.81 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H), 7.46 (m, 5H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ88.2; 13C (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 390.21; HRMS Calcd. For C24H27N3O2,389.49. Encontrado (M+1) 390.21.
Figure img0076
1-Benzil-3-hidróxi-4-[(3-hidróxipirrolidin-1-il)metil]piridin-2(1H)-ona: 1HNMR (300 MHz, DMSO) δ 1.90 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.47 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 89.0; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 51.8, 52.6, 61.3, 68.6, 107.4, 117.9, 128.0, 128.2, 128.9, 137.3, 146.7, 157.6; ES MS(M+1) 301.13; HRMS Calcd. For C17H20N2O3, 300.35. Encontrado: (M+1) 301.15.
Figure img0077
1-Benzil-3-hidróxi-4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-ilmetil)piridin-2(1H)- ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.90 (m, 4H), 3.11 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.93 (s, 4H), 4.19 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H), 10.01 (broad s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.3; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 31.7, 50.7, 51.9, 52.5, 64.5, 101.1, 108.0, 116.5, 127.8, 128.0, 128.3, 128.9, 137.3, 147.5 157.6; ES MS(M+1) 357.19; HRMS Calcd. For C20H24N4O2, 356.42. Encontrado(M+1) 357.18.
Figure img0078
1-Benzil-3-hidróxi-4-azepan-1-ilmetilpiridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ1.61 (m, 4H), 1.80 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.9; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 22.8, 26.4, 51.8, 53.4, 54.4, 107.6, 117.2, 127.9, 128.0, 18.2, 128.9, 137.3, 147.2, 157.6; ES MS(M+1) 313.18; HRMS Calcd. For C19H24N2O4, 312.41. Encontrado (M+1) 313.19.
Figure img0079
1-Benzil-3-hidróxi-4-(azocan-1-ilmetil)piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.59 (m, 10H), 3.18 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.9; 13C NMR(75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 327.2; HRMS Calcd. For C20H26N2O2, 326.43.Encontrado (M+1) 327.20.
Figure img0080
1-Benzil-3-hidróxi-(1,4’-bipiperidinil-1’-ilmetil)piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.43-1.98 (m, 10H), 2.21 (m, 2H), 3.01 (m, 4H), 3.43 (m, 3H), 4.12 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H), 9.85 (broad s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.7; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 21.6, 22.9, 23.8, 49.6, 50.5, 51.8, 53.0, 59.5, 108.0, 127.8, 128.0, 128.2, 128.9, 137.3, 147.5, 157.6; ESMS(M+1) 382.4; HRMS Calcd. For C23H31N3O2, 383.51. Encontrado (M+1) 382.25.
Figure img0081
1-Benzil-3-hidróxi-4-[(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metil]piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.13 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.52 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23-7.41 (m, 10H), 10.15 (broad s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.9; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 25.4; 49.3, 51.8,52.7, 52.9, 107.6, 11.6, 116.8, 126.9, 127.0, 127.9, 128.0, 128.1, 128.2, 128.8, 128.9,131.7, 137.3, 147.3, 157.6; ES MS(M+1) 347.40; HRMS Calcd. For C22H22N2O2, 346.42. Encontrado (M+1) 347.17.
Figure img0082
Metil 1-[(1-benzil-3-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)metil]pirrolidina-2-carboxilato: 1H NMR (300 MHz,.DMSO) δ 2.01 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 3.26 (m,1H), 3.53 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.30 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 6.27 (d, 6.9 Hz, 1H), 7.35 (m, 6H), 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.3; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ; ESMS(M+1) 343.20; HRMS Calcd. For C19H22N2O4, 342.39. Encontrado (M+1)
Figure img0083
1-Benzil-3-hidróxi-4-{[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]metil}piridin-2(1H)- ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.71 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H); 9.60 (broad s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.3; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 329.2; HRMS Calcd. For C19H24N2O3, 328.41. Encontrado (M+1)
Figure img0084
1-Benzil-3-hidróxi-4-{[2-(pirdin-2-il)pirrolidin-1-il]metil}piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.12 (m, 4H), 3.39 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.60 (m,. 1H), 5.10 (m, 2H), 6.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 (m, 6H), 7.44 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.0; ES MS(M+1) 362.22; HRMS Calcd. For C22H23N3O2, 361.44. Encontrado(M+1).
Figure img0085
1-Benzil-3-hidróxi-4-[4-(6-cloropiridazin-3-il)piperazin-1-ilmetil]piridin- 2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.18 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 4.46 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 6H), 7.48 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 11.5 (broad s, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 42.1, 50.3, 51.9, 52.5, 108.2, 116.2; 118.0, 128.0, 128.2, 128.9, 129.8, 137.3, 147.4,. 157.6, 158.8; ES MS(M+1) 476.09. HRMS Calcd. For C21H22ClN5N3O2, 411.88. Encontrado (M+1) 412.76.
Figure img0086
1-Benzil-3-hidróxi-4-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-ilmetil]piridin-2(1H)- ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.95 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.34 (m, 6H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.5; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 47.2, 51.8, 53.0, 55.3, 108.1, 112.2, 114.8, 116.2, 118.6, 121.2, 123.8, 127.8, 128.0, 128.9, 137.3, 139.6, 147.5, 152.2, 157.6; ES MS(M+1) 405.82; HRMS Calcd. For C24H27N3O3, 405.49. Encontrado (M+1) 406.21.A Categoria III dos inibidores de HIF-1 prolil hidroxilaserevelados se refere a compostos que têm a fórmula:
Figure img0087
na qual R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio substituído ou não substituído ou C1-C10 alquilo linear ou em que, alquilo ramificado a unidade pode ser substituído por um ou mais unidades independentemente escolhido a partir de:i) C1-C8 linear, C3-C8 branched, ou C3-C8 ciclic alkoxi;ii) hidróxi;iii) halogen;iv) ciano;v) amino, C1-C8 mono-alquilamino, C1-C8 di-alquilamino;vi) -SR40; R40 is hidrogênio ou C1-C4 linear ou C3-C4 branched alquil;vii) substituído ou não substituído C6 of C10 aril;viii) substituído ou não substituído C1-C9 heterociclic; orix) substituído ou não substituído C1-C9 heteroaril.
A Tabela III abaixo fornece exemplos não limitativos de compostos abrangidos por essa categoria.
Figure img0088
Figure img0089
Os compostos revelados desta categoria podem ser preparados pelo procedimento delineado abaixo no Esquema II e descrito no Exemplo 2.Esquema II
Figure img0090
Reagentes e condições: (a)(i) HCHO, EtOH; 0.5 hr (ii) 3-(1-H-imidazol-1-il)propan-1- amina; 2 hr.Exemplo 21-Benzil-3-hidróxi-4-{[3-(1-H-imidazol-1-il)propilamino]metil}-piridin-2(1H)-ona (6)N-Benzil-3-hidroxipiridina-2 (1H)-ona (5) Canon ser preparados de acordo com o Exemplo 1, substituindo o brometo de benzilo ou cloreto de benzilo o passo (b) para (4-cloro) de cloreto de benzilo.1-Benzil-3-hidroxi-4-{[3 - (1-H-imidazol-1-il) propilamino] metil} piridin-2 (1H)-ona (6): N-Benzil-3-hidroxipiridina-2 (1H)-ona (5) (250 mg, 1,23 mmol) e formaldeído (200 mg, 273 eq.) em etanol aquoso são combinée (10 mL) e agitou-se durante 30 minutos. 3 - (1H-imidazol-1- il) propan-1-amina (340 mg, 2,7 mmol) é então adicionado ea reacção foi agitada durante 12 horas. O solvente é removido por evaporação eo resíduo foi dissolvido em metanol (2 mL) e purificado através de HPLC preparativa eluindo com água/acetonitrilo para dar o produto desejado na forma de sal trif luoroacetato. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.19 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.30 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 5.17 (s, 2H), 6.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.36 (m, 6H), 7.26 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.11 (s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.5; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 26.5, 44.0, 46.0, 51.8, 106.8, 118.7, 120.5, 122.2, 127.9, 128.2, 128.9, 135.8, 137.4, 146.0, 158.2; ES MS(M+1) 339.05; HRMS Calcd. For C19H22N4O2, 338.44. Encontrado (M+1) 339.18.A seguir são dados exemplos não limitativos deste aspecto dos inibidores de HIF-1 prolil hidroxilase.
Figure img0091
1-Benzil-3-hidróxi-4-(benzilaminometil)piridin-2(1H)-ona: 1HNMR (300MHz, DMSO) δ 4.01 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (m, 11H), 9.16 (broad s, 1H); 19FNMR(252 MHz, DMSO) δ 88.6; 13C NMR (75 MHz,DMSO) δ; ES MS(M+1) 321.16; Anal. Calcd. For C22H21F3N2O4, C, 60.83; H, 4.87; N, 6.45. Encontrado: C, 60.75; H, 4.56; N, 6.34.
Figure img0092
1-Benzil-3-hidróxi-4-{[(2-(piridin-2-il)etilamino]metil}piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.26 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 5.17 (s, 2H);6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (m, 6H), 7.86 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.84 (m, 2H), 9.32 (broad s, 1H); 19FNMR(252 MHz, DMSO) δ 88.6; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 31.5, 44.1, 46.3, 51.8, 106.9, 114.8, 127.1, 128.1, 128.8, 137.4, 143.8, 146.1, 155.3, 157.5, 158.4; ES MS (M+1) 336.18; HRMS Calcd For C20H21N3O2, 335.40. Encontrado: 336.16.
Figure img0093
1-Benzil-3-hidróxi-4-{[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino]metil}piridin- 2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.56 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 4.09 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H); 8.91 (broad s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.5; 13C NMR(75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 315.16; HRMS. Calcd. For C18H22N2O3, 314.38. Encontrado (M+1) 315.16.
Figure img0094
1-Benzil-3-hidróxi-4-[(2-metoxietilamino)metil]piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.13 (broad s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.59 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H), 8.91 (broad s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.4; 13C NMR (252 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 289.13;HRMS Calcd. For C16H20N2O3, 288.34. Encontrado (M+1) 289.15.
Figure img0095
1-Benzil-3-hidróxi-4-[(1-hidróxi-2-metilpropan-2-ilamino)metil]piridin- 2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.27 (s, 6H), 3.49 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H), 8.47 (broad s, 2H), 9.94 (broad s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.7; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 303.19; HRMS Calcd. For C17H22N2O3, 302.37. Encontrado (M+1) 303.17.
Figure img0096
1-Benzil-3-hidróxi-4-[(piridin-4-ilmetilamino)metil]piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.07 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H); 7.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.71 (d, J = 4.5 Hz, 2H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.0; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 322.17; HRMS Calcd. For C19H19N3O2, 321.37. Encontrado (M+1) 322.15.
Figure img0097
1-Benzil-3-hidróxi 4-{[(furan-2-ilmetil)amino]metil}piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.00 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.65 (m ,1H), 7.34 (m, 6H), 7.80 (m, 1H), 9.27 (broad s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.3; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 323.15; HRMS Calcd. For C18H18N2O3, 310.35. Encontrado (M+1)
Figure img0098
1-Benzil-3-hidróxi-4-{[2-(metiltio)etilamino]metil}piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.10 (s, 3H), 2.74 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H), 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 89.0; ES MS(M+1) 305.14, HRMS Calcd. For C16H20N2O2S, 304.41.Encontrado (M+1)
Figure img0099
1-Benzil-3-hidróxi-4-[(4-metoxibenzilamino)metil]piridin-2(1H)-ona: 1HNMR (300 MHz, DMSO) δ 3.70 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 7.34 (m, 6H); 9.07 (broad s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 89.0; ES MS(M+1) 351.10; HRMS Calcd. For C21H22N2O3, 350.41. Encontrado (M+1) 351.17.
Figure img0100
1-Benzil-3-hidróxi-4-[(1-feniletilamino)metil]piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.71-3.93 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (m, 11H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.9; 13CNMR (75 MHz, DMSO) δ 19.6, 42.5, 51.7, 58.0, 106.8, 119.3, 128.0, 128.1, 128.2, 128.9, 129.3, 129.4, 137.3, 145.9, 158.3; ES MS(M+1) 335.13; HRMS Calcd. For C21H22N2O2, 334.41. Encontrado (M+1) 335.17.
Figure img0101
1-Benzil-3-hidróxi-4-(cicloheptilaminometil)piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.55 (m, 10H), 2.03 (m, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.99 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.32 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (m, 6H), 8.65 (broad s, 2H), 9.98 (broad s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.6; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 23.0, 27.2, 30.4, 41.6, 51.7, 58.9, 107.0, 111.7, 127.9, 128.0, 128.2, 128.8, 137.4, 146.0, 157.5; ES MS(M+1) 327.13; HRMS Calcd. For C20H26N2O2, 326.43. Encontrado (M+1) 327.20.
Figure img0102
1-Benzil-3-hidróxi-4-[(4-metilciclohexilamino)metil]piridin-2(1H)-ona: 1HNMR (300 MHz, DMSO) δ 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.38 (m, 4H),1.74 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.31 (m, 1H), 7.34 (m, 6H), 8.05 (broad s, 2H), 9.98 (broad s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.9; ES MS(M+1) 327.14; HRMS Calcd. For C20H26N2O2, 326.43; Encontrado (M+1) 372.20.
Figure img0103
1-Benzil-3-hidróxi-4-[(1-benzilpiperidin-4-ilamino)metil]piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.77 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 3.46 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), .29 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H), 7.49 (s, 5H), 9.12 (broad s, 1H), 10.05 (broad s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.8; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 27.1, 43.4, 51.8, 52.1, 54.2, 54.7, 57.6, 106.9, 118.5, 128.0, 128.1, 128.8, 129.3, 129.8, 130.7, 131.3, 137.3, 146.2, 157.4; ES MS(M+1) 404.56; HRMS Calcd. For C25H28N3O2, 403.52. Encontrado (M+1) 404.23.
Figure img0104
3-[(1-Benzil-3-hidróxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)metilamino]azepan-2- ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.25 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 3.18 (m, 3H), 4.03 (s, 2H), 4.2 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H), 8.31 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 9.07 (broad s, 2H), 9.90 (broad s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.4; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 27.0, 27.2, 28.4, 43.4, 51.7, 59.3, 107.1, 118.9, 127.8, 127.9, 128.1, 128.9, 137.4, 146.0, 157.5, 166.3; ES MS(M+1) 342.01; HRMS Calcd. For C19H23N3O3, 341.40. Encontrado (M+1) 342.18.
Figure img0105
1-Benzil-3-hidróxi-4-[(1-benzilpirrolidin-3-ilamino)metil]piridin-2(1H)-ona:1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.22 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 3.39 (m, 3H), 3.68 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.52 (m, 11H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.5; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 27.1, 43.4, 51.8, 52.1, 54.2, 54.7, 57.5, 106.9, 118.5, 128.0, 128.8, 129.3, 129.8, 130.7, 131.3, 137.3, 146.2, 157.5; ES MS(M+1) 390.14; HRMS Calcd. For C24H27N3O2, 389.49. Encontrado (M+1) 390.21.
Figure img0106
(R)-1-Benzil-3-hidróxi-4-[(1-feniletilamino)metil]piridin-2(1H)-ona: 1HNMR (300 MHz, DMSO) δ 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.74 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 6H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 89.4; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 19.6, 42.6, 51.7, 58.0, 106.9, 18.7, 128.0, 128.1, 128.8, 129.3, 129.4, 137.2, 137.4, 145.9, 157.5; ES MS(M+1) 335.13; Anal. Calcd. For C21H22N2O2, 334.41. Encontrado (M+1) 335.31.
Figure img0107
1-Benzil-3-hidróxi-4-[([1,3]dioxolan-2-ilmetilmetilamino)metil]piridin- 2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.81 (s, 3H), 3.35 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 5.17 (s, 2H); 5.27 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 6H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.5; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ; ES MS(M+1) 331.18; HRMS Calcd. For C18H22N2O4, 330.38. Encontrado (M+1) 331.16.A Categoria IV dos inibidores de prolil hidroxilase revelados se refere a compostos que têm a fórmula:
Figure img0108
na qual A representa um anel substituído facultativamente por um ou mais unidades de R200. Tabela IV não limitativo fornece exemplos desta categoria.
Figure img0109
Os compostos revelados desta categoria podem ser preparados pelo procedimento delineado abaixo no Esquema III e descrito no Exemplo 3.Scheme III
Figure img0110
Reagentes e condições: (a) (i) n-BuLi, TsCl, TF; -78 oC to rt, 1hr; (ii) HCl, MeOH; rt, 1 hr.
Figure img0111
Reagentes e condições: (b) pirrolidina, HCHO, H2O/EtOH; rt, 12hr.Exemplo 31-(4’-Metilbenzenesulfonil)-3-hidróxi-4-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin- 2(1H)-ona (8)1 - (4'-Metilbenzenesulfonil)-3-hidroxipiridina-2 (1H)-ona (7): A uma solução agitada de 3 - [(terc-butildimetilsilil)-oxi] piridin-2 (1H)- ona (1) (4,66 g, 20,7 mmol) em TF seco (150 mL) a -78 ° C, e mantidos sob uma atmosfera de azoto seco é adicionado n-butil-lítio (solução 1,6 M em hexano, 21,0 mmol). Após 20 minutos, cloreto de 4-metil- benzenossulfonilo (3,95 g, 20,7 mmol) é adicionado como uma solução em TF. A solução é deixada opção aquecer até à temperatura ambiente ao longo de uma hora, a água (10 mL) é adicionado e os conteúdos do recipiente de reacção é extraída com EtOAc (3x), lavada com salmoura (1x), seca sobre Na2SO4 e concentrada. As camadas orgânicas são secas combinée sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo é retomado em etanol (10 mL) e tratado peixe, com ácido clorídrico concentrado. HCl (2 mL). A mistura é deixada opção a agitar durante 1 hora eo solvente é removido reduzida sob pressão para dar o composto desejado como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.43 (s, 3H), 6.14 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 7.65 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 6.6 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7. 98 (d, J = 7.9 Hz, 2H).1 - (4'-Metilbenzenesulfonil)-3-hidroxi-4-(pirrolidin-1-ilmetil) piridin-2 (1H)-ona (8) 1 - (4'-Metilbenzenesulfonil)-3-hidroxipiridina-2 (1H )-ona (7) (250 mg, 0,94 mmol) e formaldeído (200 mg, 2,07 mmol) em etanol aquoso são combinée (10 mL) e agitou-se durante 30 minutos. Pirrolidina (149 mg, 2,07 mmol) é então adicionado ea reacção foi agitada durante 12 horas. O solvente é removido por evaporação eo resíduo foi dissolvido em metanol (5 mL) e purificado através de HPLC preparativa eluindo com água/acetonitrilo para dar o produto desejado. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.87 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 6.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.93 (broad s, 1H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.4; 13C NMR (75 MHz, DMSO) □ □21.5, 22.7, 50.5, 53.7, 108.7, 118.6, 119.4, 128.4, 129.7, 130.1, 133.1, 146.8, 147.7, 156.2; ES MS(M+1) 349.25; HRMS Calcd. For C17H20N2O4S, 348.42. Encontrado (M+1) 349.42.A seguir são dados exemplos não limitativos de inibidores de prolil hidroxilase de acordo com esta categoria.
Figure img0112
1-(4’-Metilbenzenesulfonil)-3-hidróxi-4-tiazolidin-3-ilmetilpiridin-2(1H)- ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.43 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6.6 MHz, 2H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 6.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 87.9; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 21.5, 21.9, 24.6, 25.8, 50.3, 51.6, 108.7, 118.6, 120.8, 129.7, 130.1, 133.1, 146.9, 148.1, 156.1, 158.4, 158.8; ES MS(M+1) 367.18;HRMS Calcd. For C16H18N2O4S2, 366.46. Encontrado (M+1) 367.43.
Figure img0113
1-(4’-Metilbenzenesulfonil)-3-hidróxi-4-azocan-1ilmetilpiridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.59 (m, 10H), 2.44 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 6.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.7; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 21.5, 21.9, 23.7, 24.6, 25.8, 50.3, 51.6, 108.7, 118.9, 120.8, 129.8, 130.1, 133.1, 146.9, 148.2, 156.1; ES MS(M+1) 391.18; HRMS Calcd. For C20H26N2O4S, 390.18. Encontrado (M+1) 391.23.
Figure img0114
1-(4’-Metilbenzenesulfonil)-3-hidróxi-4-(4-fenilpiperazin-1-ilmetil)-piridin- 2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz,. DMSO) δ 2.43 (s, 3H), 3.13 (m, 8H), 3.43 (s, 2H),6.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 9m, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 21.5, 42.6, 45.6, 46.2, 50.8, 51.9, 109.6, 116.4, 116.8, 117.7, 120.6, 121.1, 129.5, 129.6, 129.8, 130.1, 133.2, 146.8, 149.5, 156.1; ES MS(M+1) 440.15; HRMS Calcd. For C23H25N3O5S, 439.53. Encontrado (M+1) 440.16.
Figure img0115
1-(4’-Metilbenzenesulfonil)-3-hidróxi-4-[1,4’]Bipiperidinil-1’-ilmetilpiridin- 2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.43 (m, 1h), 1.67 (m, 2H), 1.82 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.94 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.54 (m, 3H), 4.06 (s, 2H), 6.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (d, 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.7; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 21.4, 22.9, 23.6, 48.4, 49.5, 59.4, 109.3, 114.8, 117.6, 120.5, 122.7, 129.7, 130.1, 133.1, 146.9,148.6, 156.2; ES MS(M+1) 446.19; HRMS Calcd. For C23H31N3O4S, 445.58.Encontrado (M+1) 446.21.
Figure img0116
1-(4’-Metilbenzenesulfonil)-3-hidróxi-4-[4-(6-cloropiridazin-3-il)piperazin- 1-ilmetil]piridin-2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.44 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.46 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 4.45 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.53 (m 2H), 7.68 (m, 2H), 7.98 (m, 2H), 11.3 (broad s, 1H), ES MS(M+1) 476.92. HRMS Calcd. For C21H25ClN5O4S, 475.95. Encontrado (M+1) 476.11.
A Categoria V dos HIF-1 inibidores hidroxilase prolil α diz respeito a compostos tendo a fórmula:
Figure img0117
na qual R representa de 1 a 5 substituições opcionais para um átomo de hidrogénio fenil anel, R1 e R2 são hidrogénio independentemente substituído insubstituído C1-C10 alquilo linear ou em que, alquilo ramificado a unidade pode ser substituído por um ou mais unidades independentemente escolhido a partir de:i) C1-C8 linear, C3-C8 branched, ou C3-C8 ciclic alkoxi;ii) hidróxi;iii) halogen;iv) ciano;v) amino, C1-C8 mono-alquilamino, C1-C8 di-alquilamino;vi) -SR40; R40 is hidrogênio ou C1-C4 linear ou C3-C4 branched alquil; vii) substituído ou não substituído C6 of C10 aril;viii) substituído ou não substituído C1-C9 heterociclic; orix) substituído ou não substituído C1-C9 heteroaril.
A Tabela V fornece exemplos não limitativos desta categoriade inibidores de HIF-1 prolil hidroxilase.
Figure img0118
Figure img0119
Os compostos revelados desta categoria podem ser preparados pelo procedimento delineado abaixo no Esquema IV e descrito no Exemplo 4.Esquema IV
Figure img0120
Reagentes e condições: (a) benzil bromide, HCHO, H2O/EtOH; rt, 12hr.10 Exemplo 41-(4’-Metilbenzenesulfonil)-3-hidróxi-4-[(benzilamino)metil]-piridin-2(1H)-ona (9)1 - (4'-Metilbenzenesulfonil)-3-hidroxi-4-(benzilaminometil) piridin-2 (1H)-ona (9): 1 - (4'-Metilbenzenesulfonil)-3-hidroxipiridina-215 (1H)-ona (7) (250 mg, 0,94 mmol) e formaldeído (200 mg, 2,07 mmol) em etanol aquoso são combinée (10 mL) e agitou-se durante 30 minutos. Benzilamina (229 mg, 2,07 mmol) é então adicionado ea reacção foi agitada durante 12 horas. O solvente é removido por evaporação eo resíduo foi dissolvido em metanol (5 mL) e purificado através de HPLC preparativa eluindo com água/acetonitrilo para dar o produto desejado na forma de sal trif luoroacetato. 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 2.44 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz), 7.40 (m, 7H), 7.52 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.71 (broad s, 2H), 10.44 (broad s, 1H); ES MS(M+1) 396.67; HRMS Calcd. For C20H20N2O4S, 384.45. Encontrado (M+1) 385.12.
O seguinte é um exemplo não-limitativo desta categoria de HIF-1 α hidroxilase prolil inibidores.
Figure img0121
1-(4’-Metilbenzenesulfonil)-3-hidróxi-4-[(2-metoxietilamino)metil]-piridin- 2(1H)-ona: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.43 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 3.29 (s, 3H),3.56 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 6.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz); 19F NMR (252 MHz, DMSO) δ 88.6; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 21.5, 43.8, 46.2, 46.5, 58.5, 67.2, 106.7, 119.2, 120.2, 123.9, 128.4, 129.7, 130.1, 133.1, 146.8, 147.0, 156.0; ES MS(M+1) 353.12. HRMS Calcd. For C16H20N2O5S, 352.41. Encontrado (M+1) 353.11.
A Categoria VI dos inibidores de HIF-1 prolil hidroxilase se refere a compostos que têm a fórmula:
Figure img0122
na qual L é CH 2 ou SO 2 a partir de escolhido, e Z é não substituído fenilo substituído. Limitando não-exemplos desta categoria, de acordo para inibidores são revelados na Tabela VI abaixo.
Figure img0123
Figure img0124
Os compostos abrangidos por esta categoria podem ser preparados para Esquema I e Z igual a CH2 acordo com o Esquema III para Z igual a SO2.
Sais farmaceuticamente aceitáveis
Os divulgados HIF-1 prolil hidroxilase inibidores α pode estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados pelo formulador de fornecer declaração do formulário revelou inibidor que é mais consistente com a entrega prevista para o inibidor de um assunto para compatibilidade de formulação.
A seguir, são exemplos de procedimentos para sal farmaceuticamente aceitável Preparação do divulgado do inibidor, Uma suspensão de (242 mg, 0,56 mmol) em MeOH (15 mL) aquecida a refluxo foi untill uma solução homogénea foi obtenues. Aquecimento e 0,1 N de HCl foi parado (6,7 mL, 1,2 eq.) Foi adicionado enquanto ainda quente ea solução foi arrefecida até à temperatura ambiente WAS. O volátil evaporada estavam sob pressão reduzida eo resíduo amorfo cristalizado em WAS acetona (5 mL). O sólido foi recolhido por filtração.
Uma suspensão de (217 mg, 0,5 mmol) em MeOH (15 mL) aquecida a refluxo foi untill uma solução homogénea foi obtenues. Aquecimento e ácido metanossulfónico foi parado (115,2 mg, 1,2 eq.) Foi adicionado enquanto ainda quente ea solução foi arrefecida até à temperatura ambiente WAS. O volátil evaporada estavam sob pressão reduzida eo resíduo amorfo cristalizado em WAS acetona (5 mL). O sólido foi recolhido por filtração.Tabela VII abaixo sustenta com farmaceuticamente aceitável fornece exemplos de sais de formado a partir de ácidos orgânicos e inorgânicos.
Figure img0125
* análise HPLC1H análise de RMN foi usada para determinar a forma do sal, por exemplo, que «o sal mesilato formado acima HAD sustenta com a seguinte fórmula:
Figure img0126
1H NMR análise determinou foi usada para Qual site da molécula de sal estava tomando treinamento. Os deslocamentos químicos para os protões do grupo metileno na ponte a piperazina e os anéis piridinona deslocado de 3,59 ppm na base livre de 4,31 ppm do sal. Além disso, os grupos metileno piperazina adjacentes à amina terciária deslocado de 2,50 ppm para 3,60 ppm Aproximadamente. Os deslocamentos químicos para os prótons restantes eram praticamente inalteradas. Estes dados indicam que o azoto da amina terciária do anel de piperazina é protonado em formas de sal. Além disso, a integração dos protões da unidade de metano sulfonilo de metilo em relação aos dados compostos do núcleo e identificar a presença de um equivalente do ácido.
O formulador pode determinar a solubilidade dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos inibidores da divulgada por qualquer método conveniente. O seguinte é um exemplo não limitativo de um procedimento de avaliação da solubilidade de um sal de um inibidor de divulgados. Uma suspensão de metanossulfonato (26,6 mg) em água destilada desionizada (3,0 ml) é sonicada durante 20 min com a temperatura da água de banho inferior a 25 graus Celsius. A suspensão é filtrada para remover o sal insolúvel Qualquer. A solução filtrado límpido (200 μ L) é diluída com água destilada e desionizada (800 μ L) e submetido a análise por HPLC. A seguir, são os resultados para os seus sais farmaceuticamente aceitáveis na Tabela VII descrito acima.
Figure img0127
* Análise HPLC
A seguir estão exemplos de não-limitantes outros ácidos que podem ser utilizados para formar sais farmaceuticamente aceitáveis dos inibidores divulgados: acetato, ctrate, maleato, succinato, lactato de glicolato, e tartarato.
A inflamação aguda e crônica do intestino é causado por uma série de doenças. Tipicamente as células epiteliais nas superfícies de tecido da mucosa induzidas possui estado-da-hipoxia anos devido à presença de inflamação. A resposta do organismo a este condições de hipóxia é aumentar a presença de hipóxia induzida factor-1 alfa (HIF-1 a) que dirige a expressão de jusante do HIF-1 genes-alvo, nomeadamente, eritropoietina.
Como tal, ano α HIF-1 é mediador importante na resposta do corpo à inflamação. A concentração celular de HIF-1 α é regulada por enzimas prolil hidroxilase que é utilizado para desestabilizar o HIF-1 α Durante os períodos de normóxia e resultando na destruição desta proteína. Inibição de Maltus HIF-1 α hidroxilase prolil leva a acusações de estabilização de lavanderia de HIF-1 α resultante e na regulação se de HIF-1 que leva a uma lavanderia cobra resposta correspondente à inflamação. Sofrendo de sujeitos em um ou mais epiteliais doenças inflamatórias, tratamento com um ou mais eficazes HIF-1 inibidores hidroxilase prolil Cdn α Aumento do nível de resposta celular do corpo inflamatória. Além disso, durante períodos de inflamação de baixo, no caso de doenças crônicas, HIF-1 inibidores da prolil hidroxilase Cdn α Aumentar a quantidade de cura das células epiteliais ao longo do corpo que seria Normalmente fornecer declaração. Como a administração, Tal de um ou mais HIF-1 α prolil inibidores hidroxilase a um sofrimento sujeita a partir de doença inflamatória anos tais como a doença de Crohn, ou, alternativamente, a um sujeito com diagnóstico de doença inflamatória anos Fornece um método para a cura, controlando, mediando, reduzindo, Caso contrário ouro Afetando a severidade da condição.
Métodos
São aqui revelados métodos para o tratamento sustenta com um sujeito que tem ouro que sofrem de uma ou mais doenças ou condições intestinais epiteliais que afectam tecido. Em um aspecto, é um método divulgado sustenta com um sujeito para tratar a doença inflamatória do intestino, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz anos ou mais dos divulgadas HIF-1 inibidores hidroxilase prolil α seus sais farmaceuticamente aceitáveis de ouro. Limitando exemplos de doenças inflamatórias intestinais não-inclui a doença de Crohn, colite 90/117 ulcerativa, colite colagenosa, colite linfocítica, colite isquémica, colite, síndrome de Behcet, e colite indeterminado. Como tal, a seguir, são divulgados métodos. Os métodos revelados refere a métodos para tratamento de um sujeito aussi que é diagnosticada com uma ou mais das seguintes condições, síndromes, doenças, doenças, doenças, doenças, e semelhantes.
Um método para tratar a doença de Crohn num indivíduo, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz anos ou mais dos divulgadas HIF-1 prolil hidroxilase inibidores α seus sais farmaceuticamente aceitáveis de ouro. Uma forma de realização do presente método para administração de diz respeito a um sujeito com a doença de Crohn um Valor anos eficaz da composição farmacêutica tal como divulgado sustenta com. Outra forma de realização do presente método Refere-se a administração a um sujeito com anos da doença de Crohn quantidade real de uma composição farmacêutica tal como divulgado sustenta com essa quantidade anos incluído efectiva de um ou mais dos divulgados HIF-1 α inibidores hidroxilase prolil ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis em combinação quantidade de anos real com um ou mais outros agentes farmacêuticos.
Um método para tratamento da colite ulcerosa num sujeito, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz anos ou mais dos divulgados HIF-1 inibidores hidroxilase prolil α seus sais farmaceuticamente aceitáveis de ouro. Uma forma de realização do presente método para administração de diz respeito a um sujeito com uma quantidade colite ulcerativa anos de composição farmacêutica real é divulgado como sustenta com. Outra forma de realização do presente método para administração de diz respeito a um sujeito com uma quantidade colite ulcerativa anos de composição farmacêutica real é divulgado têm incluído submete com que a quantidade de um ano eficaz ou mais dos divulgadas HIF-1 prolil inibidores hidroxilase α seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou em combinação quantidade de anos real com um ou mais outros agentes farmacêuticos.
Um método para a colite colagenosa em tratamento de um sujeito, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz anos ou mais dos divulgados HIF-1 inibidores hidroxilase prolil α seus sais farmaceuticamente aceitáveis de ouro. Uma forma de realização do presente método para administração de diz respeito a um sujeito com uma quantidade colagenosa colite anos de composição farmacêutica real é divulgado como sustenta com. Outra forma de realização do presente método para administração de diz respeito a um sujeito com uma quantidade colagenosa colite anos de composição farmacêutica real é divulgado têm incluído submete com que a quantidade de um ano eficaz ou mais dos divulgadas HIF-1 prolil inibidores hidroxilase α seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou em combinação quantidade de anos real com um ou mais outros agentes farmacêuticos.
Um método para tratamento da colite linfocítica num sujeito, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz anos ou mais dos divulgados HIF-1 inibidores hidroxilase prolil α seus sais farmaceuticamente aceitáveis de ouro. Uma forma de realização do presente método para administração de diz respeito a um sujeito com uma quantidade linfocítica colite anos de composição farmacêutica real é divulgado como sustenta com. Outra forma de realização do presente método para administração de diz respeito a um sujeito com uma quantidade linfocítica colite anos de composição farmacêutica real é divulgado têm incluído submete com que a quantidade de um ano eficaz ou mais dos divulgadas HIF-1 prolil inibidores hidroxilase α seus sais 92/117 farmaceuticamente aceitáveis ou em combinação quantidade de anos real com um ou mais outros agentes farmacêuticos.
Um método para tratamento da colite isquémica num sujeito, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz anos ou mais dos divulgados HIF-1 inibidores hidroxilase prolil α seus sais farmaceuticamente aceitáveis de ouro. Uma forma de realização do presente método para administração de diz respeito a um sujeito com uma quantidade isquémica colite anos de composição farmacêutica real é divulgado como sustenta com. Outra forma de realização do presente método para administração de diz respeito a um sujeito com uma quantidade isquémica colite anos de composição farmacêutica real é divulgado têm incluído submete com que a quantidade de um ano eficaz ou mais dos divulgadas HIF-1 prolil inibidores hidroxilase α seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou em combinação quantidade de anos real com um ou mais outros agentes farmacêuticos.
Um método para tratamento da colite desvio num sujeito, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz anos ou mais dos divulgados HIF-1 inibidores hidroxilase prolil α seus sais farmaceuticamente aceitáveis de ouro. Uma forma de realização do presente método para administração de diz respeito a um sujeito com desvio Valor anos colite de composição farmacêutica real é divulgado como sustenta com. Outra forma de realização do presente método para administração de diz respeito a um sujeito com desvio Valor anos colite de composição farmacêutica real é divulgado têm incluído submete com que a quantidade de um ano eficaz ou mais dos divulgadas HIF-1 prolil inibidores hidroxilase α seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou em combinação quantidade de anos real com um ou mais outros agentes farmacêuticos.
Um método para tratamento da colite ulcerosa num sujeito, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz anos ou mais dos divulgados HIF-1 inibidores hidroxilase prolil α seus sais farmaceuticamente aceitáveis de ouro. Uma forma de realização do presente método para administração de diz respeito a um sujeito com uma quantidade colite ulcerativa anos de composição farmacêutica real é divulgado como sustenta com. Outra forma de realização do presente método para administração de diz respeito a um sujeito com uma quantidade colite ulcerativa anos de composição farmacêutica real é divulgado têm incluído submete com que a quantidade de um ano eficaz ou mais dos divulgadas HIF-1 prolil inibidores hidroxilase α seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou em combinação quantidade de anos real com um ou mais outros agentes farmacêuticos. Um método para o tratamento da síndrome de Behcet num sujeito, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz anos ou mais dos divulgadas HIF-1 prolil hidroxilase inibidores α seus sais farmaceuticamente aceitáveis de ouro. Uma forma de realização do presente método para administração de diz respeito a um sujeito com anos síndrome de Behcet quantidade de composição farmacêutica real é divulgado como sustenta com. Outra forma de realização do presente método Refere-se a administração a um sujeito com anos de Behcet síndrome quantidade real de uma composição farmacêutica tal como divulgado sustenta com essa quantidade anos incluído efectiva de um ou mais dos divulgados HIF-1 α inibidores hidroxilase prolil ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis em combinação quantidade de anos real com um ou mais outros agentes farmacêuticos. Além disso divulgadas são métodos para o tratamento sustenta com um sujeito que tem ouro que sofrem de uma ou mais condições epiteliais doenças inflamatórias, doenças, síndromes, doenças, doenças e semelhantes. Em um aspecto, revelada é um método sustenta com um sujeito para o Tratamento de ter a doença epitelial inflamatória do tracto respiratório, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade anos eficaz ou mais dos divulgados inibidores HIF-1 prolil hidroxilase α seus sais farmaceuticamente aceitáveis de ouro. Uma forma de realização do presente método para administração de diz respeito a um sujeito que tem doença inflamatória epitelial do tracto respiratório Valor Ano eficaz de uma composição farmacêutica tal como divulgado sustenta com. Outra forma de realização do presente método para administração de diz respeito a um sujeito que tem doença inflamatória epitelial da respiratória Valor Ano tracto eficaz de uma composição farmacêutica tal como divulgado sustenta com que incluiu um ano de quantidade real ou mais dos divulgados HIF-1 prolil inibidores hidroxilase α ou farmaceuticamente sais aceitáveis em combinação com uma quantidade eficaz de anos de ouro Outros agentes mais farmacêuticas.
Num outro aspecto, é um método divulgado sustenta com um sujeito para o Tratamento de ter a doença inflamatória da mucosa epitelial, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz anos ou mais dos divulgadas HIF-1 inibidores hidroxilase prolil α seus sais farmaceuticamente aceitáveis de ouro. Uma forma de realização do presente método para administração de diz respeito a um sujeito que tem a doença inflamatória do Valor epitelial da mucosa anos de composição farmacêutica real é divulgado como sustenta com. Outra forma de realização do presente método para administração de diz respeito a um sujeito que tem a doença inflamatória do Valor epitelial anos mucosa da composição farmacêutica real é divulgado têm incluído submete com que a quantidade de um ano eficaz ou mais dos divulgadas HIF-1 inibidores hidroxilase prolil ouro α farmaceuticamente aceitável os seus sais, em combinação com uma quantidade eficaz de anos de ouro Outros agentes mais farmacêuticas.
Num outro aspecto superior, divulgado é um método sustenta com um sujeito para o Tratamento de ter a doença epitelial inflamatória da pele, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade anos eficaz ou mais dos divulgados inibidores HIF-1 prolil hidroxilase α seus sais farmaceuticamente aceitáveis de ouro. Uma forma de realização do presente método para administração de diz respeito a um sujeito que tem doença de pele epitelial inflamatória do ano real de uma quantidade composição farmacêutica tal como divulgado sustenta com. Outra forma de realização do presente método para administração de diz respeito a um sujeito que tem a doença inflamatória do Valor anos pele epitelial da composição farmacêutica real é divulgado têm incluído submete com que a quantidade de um ano eficaz ou mais dos divulgadas HIF-1 inibidores hidroxilase prolil ouro α farmaceuticamente aceitável os seus sais, em combinação com uma quantidade eficaz de anos de ouro Outros agentes mais farmacêuticas.
Num aspecto ainda mais superior, divulgado é um método sustenta com um sujeito para o Tratamento de ter a doença epitelial inflamatória do tracto GI, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade anos eficaz ou mais dos divulgados inibidores HIF-1 prolil hidroxilase α sais farmaceuticamente aceitáveis ou da mesma. Uma forma de realização do presente método para administração de diz respeito a um sujeito que tem doença inflamatória epitelial do Valor Ano tracto GI eficaz de uma composição farmacêutica tal como divulgado sustenta com. Outra forma de realização do presente método para administração de diz respeito a um sujeito que tem doença inflamatória epitelial do Valor Ano tracto GI eficaz de uma composição farmacêutica tal como divulgado sustenta com que incluiu um ano de quantidade real ou mais dos divulgados HIF-1 prolil inibidores hidroxilase α ou farmaceuticamente sais aceitáveis em combinação com uma quantidade eficaz de anos de ouro Outros agentes mais farmacêuticas.
Num aspecto ainda assim furter, revelada é um método sustenta com um sujeito para o Tratamento de ter a doença inflamatória do revestimento epitelial de um ou mais órgãos principais e/ou as glândulas endócrinas, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade anos eficaz ou mais dos divulgados HIF-1 inibidores hidroxilase prolil α seus sais farmaceuticamente aceitáveis de ouro. Uma forma de realização do presente método para administração de diz respeito a um sujeito que tem a doença inflamatória do revestimento epitelial de um ou mais órgãos principais e/ou as glândulas endócrinas ano real de uma quantidade composição farmacêutica tal como divulgado sustenta com. Outra forma de realização do presente método para administração de diz respeito a um sujeito que tem a doença inflamatória do revestimento epitelial de um ou mais órgãos principais e/ou quantidade endócrino anos glândulas de composição farmacêutica real é divulgado têm incluído submete com que a quantidade de um ano eficaz ou mais dos divulgados HIF-1 prolil hidroxilase inibidores α seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou em combinação com um ano quantidade eficaz de ouro Outros agentes mais farmacêuticas.
Num aspecto ainda um outro, revelada é um método sustenta com um sujeito para o Tratamento de ter a doença epitelial inflamatória do tecido vascular, compreendendo a administração ao sujeito de uma quantidade anos eficaz ou mais dos divulgados HIF-1 inibidores hidroxilase prolil α sais farmaceuticamente aceitáveis ou da mesma. Uma forma de realização do presente método para administração de diz respeito a um sujeito que tem doença inflamatória epitelial do tecido vascular de uma composição farmacêutica anos quantidade eficaz como divulgado sustenta com. Outra forma de realização do presente método para administração de diz respeito a um sujeito que tem doença inflamatória epitelial do tecido vascular de uma composição anos quantidade eficaz farmacêutica tal como divulgado sustenta com que incluiu um ano de quantidade real ou mais dos divulgados HIF-1 prolil inibidores hidroxilase α ou farmaceuticamente sais aceitáveis em combinação com uma quantidade eficaz de anos de ouro Outros agentes mais farmacêuticas.
Nisto ainda é divulgado o uso de quantidade eficaz de um ano ou mais dos divulgados HIF-1 prolil inibidores hidroxilase α seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou para fabricar um medicamento para o tratamento de doença inflamatória anualmente em tecido epitelial intestinal, tais como a doença inflamatória intestinal, incluindo doença de Crohn, colite ulcerativa, colite colagenosa, colite linfocítica, colite isquémica, colite, síndrome de Behcet, e colite indeterminado. Também divulgado é o uso sustenta com ano real de quantidade de um ou mais dos divulgadas HIF-1 prolil inibidores hidroxilase α seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou para fabricar um medicamento para tratar ano doença inflamatória epitelial, incluindo o tracto respiratório, mucosa, pele, GI trato, forro dos principais órgãos e glândulas endócrinas e tecido vascular.
Formulações Medicamentos e composições farmacêuticas
A presente divulgação se refere ainda a composições ou formulações que são úteis para a tomada de uma droga farmacêutica ou uma composição. As composições farmacêuticas divulgadas droga ou divulgados composto a proteína humana HIF-1 prolil hidroxilase inibidores α incluem: a) uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores de HIF- 1α prolil hidroxilase; eb) um ou mais excipientes.
As doenças ou condições afetadas pela maior estabilização do HIF-1 pela inibição da HIF prolil hidroxilase-1 α incluem PVD, CAD, insuficiência cardíaca, isquemia, anemia, cicatrização de feridas, atividade antimicrobiana, os custos de lavanderia fagocitose, atividade anti-câncer e aumento da eficácia das vacinas.
Para efeitos da presente divulgação do "excipiente" prazo e "portador" são utilizados como sinônimos em toda a descrição do presente divulgação e sustenta com ditos termos são definidos como: "quais são os ingredientes utilizados na prática de segura e eficaz formulação de uma composição farmacêutica . "
O formulador irá entender que principalmente para excipientes são usados na entrega de um produto farmacêutico seguro, estável e funcional, servindo não só como parte do veículo macacão para entrega como meta aussi significa agrupamento para Alcançar efetiva absorção pelo contêiner do ingrediente ativo. Um excipiente pode encher um papel como simples e directamente como material de enchimento Ser um. Inerte, submete anualmente com excipiente como pode ser utilizado por estabilização do f de um sistema ou de revestimento, para assegurar a entrega dos ingredientes com segurança para o estômago O formulador Cdn aussi tirar vantagem do facto de potência-os compostos da presente divulgação têm melhorado celular, as propriedades farmacocinéticas, bem como a biodisponibilidade oral melhorada.
Exemplos não limitativos de composições da presente divulgação incluem: a) de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1.000 mg de um ou mais inibidores da proteína HIF-1α prolil hidroxilase humana de acordo com a presente divulgação; eb) um ou mais excipientes.
Outro exemplo de acordo com a presente divulgação se refere às seguintes composições:a) de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg de um ou mais inibidores da proteína HIF-1α prolil hidroxilase humana de acordo com a presente divulgação; eb) um ou mais excipientes.
Mais um exemplo de acordo com a presente divulgação se refere às seguintes composições:a) de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg de um ou mais inibidores da proteína HIF-1α prolil hidroxilase humana de acordo com a presente divulgação; eb) um ou mais excipientes.
Ainda outro exemplo de acordo com a presente divulgação se refere às seguintes composições:a) uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores da proteína HIF-1α prolil hidroxilase humana de acordo com a presente divulgação; eb) um ou mais agentes quimioterápicos ou compostos quimioterápicos como descritos aqui.
Ainda mais um exemplo de acordo com a presente divulgação se refere às seguintes composições:a) uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores da proteína HIF-1α prolil hidroxilase humana de acordo com a presente divulgação; eb) uma ou mais vacinas para o tratamento de uma doença infecciosa.
A presente divulgação diz ainda respeito à utilização de um ou mais dos HIF-1 inibidores hidroxilase prolil divulgadas α submete para fazer com um medicamento para o tratamento da anemia.
A presente divulgação diz ainda respeito à utilização de um ou mais dos HIF-1 inibidores hidroxilase prolil divulgadas α submete para fazer com um medicamento para o tratamento aumentando a imunidade celular.
A presente divulgação diz ainda respeito à utilização de um ou mais dos HIF-1 inibidores hidroxilase prolil divulgadas α submete para fazer com um medicamento para o tratamento do cancro. A presente divulgação diz ainda respeito à utilização de um ou mais dos HIF-1 inibidores hidroxilase prolil divulgadas α submete para fazer com um medicamento para aumentar HIF-1 estabilização.
A presente divulgação diz ainda respeito à utilização de um ou mais dos HIF-1 inibidores hidroxilase prolil divulgadas α submete para fazer com um medicamento para o tratamento da anemia.
A presente divulgação diz ainda respeito à utilização de um ou mais dos HIF-1 inibidores hidroxilase prolil divulgadas α submete para fazer com uma droga para a doença vascular periférica.
A presente divulgação diz ainda respeito à utilização de um ou mais dos HIF-1 inibidores hidroxilase prolil divulgadas α submete para fazer com um medicamento para o tratamento de feridas. A presente divulgação diz ainda respeito à utilização de um ou mais dos HIF-1 inibidores hidroxilase prolil divulgadas α submete para fazer com uma droga que é ano antimicrobiana.
A presente divulgação diz ainda respeito à utilização de um ou mais dos HIF-1 inibidores hidroxilase prolil divulgadas α submete para fazer com um medicamento para o tratamento de lesões ateroscleróticas.
A presente divulgação diz ainda respeito à utilização de um ou mais dos HIF-1 inibidores hidroxilase prolil divulgadas α submete para fazer com um medicamento para o tratamento da diabetes.
A presente divulgação diz ainda respeito à utilização de um ou mais dos HIF-1 inibidores hidroxilase prolil divulgadas α submete para fazer com um medicamento para o tratamento da hipertensão. O presente divulgação diz ainda respeito à utilização de um ou mais dos HIF-1 inibidores hidroxilase prolil divulgadas α sustenta com para a tomada de um medicamento para um tratamento de doenças afectada pelo nível de factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), gliceraldeído 3- fosfato desidrogenase (GAPDH), e eritropoietina (EPO).
O presente divulgação diz ainda respeito à utilização de um ou mais dos HIF-1 α inibidores hidroxilase prolil divulgados sustenta com para a tomada de um medicamento para tratar um distúrbio escolhido a partir de doença de Crohn e colite ulcerativa, sarcoidose, psoríase, artrite reumatóide, hemangiomas, Osler- Weber-Rendu doença, telangiectasia hemorrágica hereditária, e Tumores terminais de sangue Síndrome da Imunodeficiência Adquirida.
A presente divulgação diz ainda respeito à utilização de um ou mais dos HIF-1 inibidores hidroxilase prolil divulgadas α sustenta com para a tomada de um medicamento para tratar uma retinopatia diabética da desordem escolhido, degeneração macular, cancro, anemia de células falciformes, sarcóide, sífilis, pseudoxantoma elástico, doença de Paget, oclusão da veia, artéria oclusão, doença obstrutiva de carótida, crônica uveíte/vitreíte, infecções por micobactérias, doença de Lime, lúpus eritematoso, retinopatia da prematuridade, doença de Eales ', doença de Behçet, infecções Causando uma retinite ou coroidite ocular, Presumido histoplasmose, doença de Best, miopia, poços óptica, doença de Stargardt, pars planitis, descolamento de retina crônica, síndrome de hiperviscosidade, trauma toxoplasmose, e pós-laser de complicações, doenças associadas com Rubeosis e proliferação vitreorretiniana.
As composições reveladas e na forma de preparações farmacêuticas compreendendo o HIF-1 inibidores hidroxilase prolil α por si só, ou em combinação com fármaco ou agente terapêutico Outro Outro, inter alia, agente quimioterapêutico ou composto quimioterapêutico, pode variar de acordo com a via de administração pretendida. As preparações administradas por via oral pode ser na forma de sólidos, líquidos, emulsões, suspensões ou geles, ou na forma de dosagem unitária, por exemplo como comprimidos ou cápsulas. Tablet pode ser agravada em combinação com outros ingredientes habitualmente utilizados, tais como conto, óleos vegetais, polióis, gomas, gelatina, amido, e outras operadoras. Os HIF-1 prolil hidroxilase inibidores α pode ser disperso em ouro com combinée um transportador adequado, em soluções líquidas, suspensões, emulsões de ouro.
Destina-se para composições injecção parentérica, por via subcutânea, intramuscular, intravenosa ou, pode ter líquidos seja preparado para ouro formas de solução sólida em líquido antes da injecção, ou como emulsões. Tais preparações são estéreis, e os líquidos a ser injetado por via intravenosa deve ser isotônica. Excipientes adequados são, por exemplo, água, dextrose, o sal, e glicerol.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis de administração das substâncias incluídas aqui descrito está dentro do âmbito da presente descrição. Cdn sais tais ser preparados a partir farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos bases e bases inorgânicas incluindo bases orgânicas. Sais derivados de bases inorgânicas incluem sódio, potássio, lítio, amónio, cálcio, magnésio, e semelhantes. Sais derivados de orgânicos farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos bases incluem sais de aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminoácidos básicos, e semelhantes. Para um foco útil de sais farmacêuticos, ver SM Berge et al., Journal of Farmaceutical Sciences 66:1-19 (1977), cuja divulgação é aqui incorporada por referência.
Substâncias para injecção Cdn ser preparada na forma de dosagem unitária em ampolas, ou em recipientes multidose. O HIF-1 inibidores hidroxilase prolil α compositons de ouro que compreendem um ou mais HIF-1 inibidores hidroxilase prolil α a ser entregue em isto pode ser formas tais como suspensões, soluções, emulsões em óleo ou, de preferência de ouro veículos aquosos. Alternativamente, o sal do inibidor de hidroxilase HIF-1 α prolil pode estar na forma liofilizada para reconstituição no momento da entrega, com um veículo adequado, estéril pirogénio Tal como água livre. Ambos os líquidos, bem como formas liofilizadas que estão para ser reconstituído Será agentes compreendidas, de preferência buffers, em quantidades necessárias para adequadamente ajustar o f da solução injectada. Qualquer para uso parenteral, particularmente se a formulação é para ser administrado por via intravenosa, a concentração total de solutos deve ser controlada para tornar a preparação isotónica, hipotonia, ou fracamente hipertónico. Materiais não iónicos, tais como açúcares, são preferidos para ajustar a tonicidade, e sacarose é particularmente preferido. Qualquer uma destas formas incluído agentes de formulação apropriados, tais como amido ou açúcar de glicerol, ou solução salina. As composições de dosagem unitária, por líquidos ou sólidos, podem conter de 0,1% a 99% do material de polinucleótido.
Procedimentos Ensaio de atividade de EGLN-1
A atividade da enzima EGLN-1 (ou EGLN-3) é determinada utilizando-se espectrometria de massa (ionização e dessorção a laser assistida por matriz, EM por tempo de voo, EM MALDI-TOF). A EGLN- 1-179/426 recombinante humana é preparada como descrita acima e nos Dados Suplementares. A EGLN-3 recombinante humana de comprimento integral é preparada de forma semelhante; contudo, é necessário utilizar a fusão de His-MBP-TVMV-EGLN-3 para o ensaio por causa da instabilidade da proteína clivada. Para ambas as enzimas, o peptídeo do HIF-1α correspondente aos resíduos 556-574 é utilizado como substrato. A reação é conduzida em um volume total de 50 μl contendo TrisCl (5 mM, f 7,5), ascorbato (120 μM), 2-oxoglutarato (3,2 μM), HIF-1α (8,6 μM), e albumina de soro bovino (0,01%). A enzima, em quantidade predeterminada para hidroxilar 20% de substrato em 20 minutos, é adicionada para começar a reação. Quando inibidores são utilizados, os compostos são preparados em dimetil sulfóxido em 10x a concentração final do ensaio. Após 20 minutos na temperatura ambiente, a reação é interrompida pela transferência de 10 μl da mistura reativa para 50 μl de uma solução matriz de espectrometria de massa (ácido α-ciano-4- hidroxicinâmico, 5 mg/mL em 50% acetonitrila/0,1% TFA, 5 mM NH4PO4). 2 μl da mistura são vertidos por sobre uma placa alvo de EM MALDI-TOF para análise com um 4700 Proteomics Analizer MALDI-TOF MS da Applied Biosistems (Foster Citi, Califórnia, EUA) equipado com um laser Nd:IAG (355 nm, largura de pulso de 3 ns, taxa de repetição de 200 Hz). O produto de peptídeo hidroxilado é identificado a partir do substrato pelo ganho de 16 Da. Os dados definidos como conversão percentual de substrato em produto são analisados no GrafPad Prism 4 para o cálculo dos valores de IC50.
Ensaio VEGF ELISA
Células HEK293 foram germinadas em placas de 96 poços revestidas com polilisina a 20.000 células por poço em DMEM (10% FBS, 1% NEAA, 0,1% glutamina). Após incubação por uma noite, as células são lavadas com 100 μl de Opti-MEM (Gibco, Carlsbad, Califórnia, EUA) para a remoção do soro. O composto em DMSO é diluído serialmente (começando-se com 100 μM) em Opti-MEM e adicionado às células. O meio condicionado é analisado quanto ao VEGF com um kit Quantikine human VEGF immunoassai (R&D Sistems, Minneapolis, Minnesota, EUA). Medições de densidade óptica a 450 nm são registradas utilizando-se o Spectra Max 250 (Molecular Devices, Sunnivale, Califórnia, EUA). Os dados definidos como percentual de estímulo de DFO são utilizados para o cálculo dos valores de EC50 com o software GrafPad Prism 4 (San Diego, Califórnia, EUA).Estudo de membros posteriores isquêmicos em camundongosTodo o trabalho com animais é conduzido de acordo com as diretrizes do Guide for te Care e Use of Laboratori Animals (National Academi of Sciences; ©1996). Foram utilizados nesses experimentos camundongos C57Bl/6 machos de 9 - 10 semanas de idade do Laboratório Charles River (Portage, Michigan, EUA). Os camundongos receberam dosagem oral de veículo (tampão carbonato aquoso, 50 mM; f 9,0) ou do composto a ser testado em veículo a 50 mg/Kg ou 100 mg/Kg. Os animais receberam as dosagens três vezes: no Dia 1 às 8:00 h AM e às 5:00 h PM, e no Dia 2 às 8:00 h AM. Uma hora após a primeira dose, uma ligação arterial unilateral é realizada sob anestesia utilizando-se isoflurano. A artéria femoral é ligada proximalmente à origem da artéria poplítea. O membro contralateral é submetido a um procedimento cirúrgico simulado. A ligação é realizada de uma maneira alternada entre os membros posteriores direito e esquerdo. Duas horas após a dosagem de 8:00 AM no Dia 2, sangue é obtido por haste ventricular enquanto os camundongos são anestesiados com isoflurano. Amostras de soro para análise EPO são obtidas utilizando-se tubos de separação de soro e coágulo com gel. Coração, fígado e gastrocnêmio são colhidos, congelados abruptamente em nitrogênio líquido, e armazenados a -80°C até o uso.
Teste de EPO em soro de camundongo
A EPO de soro de camundongo é detectada utilizando-se o kit Mouse Quantikine Eritropoietin ELISA da R&D Sistems de acordo com as instruções do fabricante.
Análise Western Blot de HIF em tecidos de camundongo
Tecidos de camundongos armazenados a -80°C são transformados em pó com um pilão esfriado com nitrogênio líquido. Extratos nucleares são preparados utilizando-se um kit NE-PER (Pierce Biotechnologi). Para a imunoprecipitação, o extrato nuclear é adicionado ao anticorpo monoclonal para o HIF1-α (Novus, Littleton, CO, EUA) em uma razão de tecido para anticorpo de 200:1. A suspensão é incubada em um tubo centrífugo micro cônico por 4 horas a 4°C. Esferas de agarose acoplada com proteína A/G (40 μl de uma suspensão de 50%) são então adicionadas ao tubo. Após agitação por uma noite a 4°C, as esferas são lavadas três vezes com solução salina tamponada com fosfato gelada. As esferas são então preparadas para o SDS-PAGE com 40 μl de tampão de amostra de Laemmli. As proteínas separadas no SDS-PAGE são transferidas por sobre lâminas de nitrocelulose com o sistema XCell-II Blot
Module (Invitrogen, Carlsbad, CA, EUA). As marcas são bloqueadas com BSA 5% antes da incubação com um anticorpo de coelho para o HIF1-α a uma diluição de 1:100 (Novus). As marcas são então lavadas com tampão de solução salina Tris/Tween-20 e incubadas com anticorpos secundáriosanti-coelho caprino conjugados com peroxidase de raiz-forte (Pierce, Rockford, IL, EUA). As marcas são desenvolvidas com o reagente ECL (Amersham, Piscatawai, NJ, EUA). Imagens das marcas são capturadas com um scanner Expression 1600 da Epson.
Figure img0128
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O composto F2 foi ainda testado no ensaio EPO de soro de camundongo descrito acima, e apresentou uma EC50 = 14 μM no EPO.
Estudo de colite induzida
A colite foi induzida nos animais sujeitos usando 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic ácido (TNBS) como descrito no Karhausen JO, et al. "Induzível hipoxia epitelial factor-1 é protetor na colite experimental murino". J. Blink. Invest. 2004, 114:1098-1106. Resumidamente, os ratinhos sensibilizados por epicutânea foram aplicação de TNBS 1% (Sigma-Aldrich) em etanol a 100% nos dias 1-7, seguido por administração intra-rectal de peso corporal 5 l/g de 2,5% de solução de TNBS em etanol a 50% + um dia 7. Veículo de controlo de animais receberam um volume de etanol 50%, correspondendo sozinho. Apenas os animais mostrou que a resposta inicial anos para o tratamento foram incluídos no estudo, esta resposta foi definida como uma perda de 5% do peso Após a indução da colite. Como parâmetro furter, o comprimento do cólon foi determinada por medição da distância a partir do aspecto distai da maior parte do ceco para os aspectos mais do recto terminal. A41 composto foi administrado diariamente por injecção subcutânea de 100 mL a nuca. Os animais foram tratados com 0,3, 1,0, ou 5,0 mg/kg de um composto revelado no Quadro 100 ouro VIII ul veículo ciclodextrina. Molting e calvície foi observado no local da injeção em todos os grupos. Fibrose leve foi durante aussi Observado exame post-mortem, devido à injeção repetida no local da nuca e do veículo construir. Pesos dos animais foram medidos a cada 24 horas durante o curso da experiência de um dia antes da indução da doença (dia -1). Após sacrifício dos animais medida de comprimento, dois pontos para o WAS para fibrose e encurtamento de Avaliação. Eram os colonos excisadas para análise. Foram tomadas amostras e fixadas em formalina a 4% para análise histológica. O sangue foi retirado por punção cardíaca para análise hematócrito eo restante armazenado soro para análise.
A Figura 1 mostra os resultados deste estudo. O grupo de controlo que não receberam TNSB induzida colite e recebeu apenas o veículo é mostrado pela linha sólida com círculos indicadas (•). Esta linha é plana e não mostra nenhum peso Essencialmente o que foi perdido por este grupo. Os dados representados por quadrados sólidos (■) animais de controlo representa que HAD TNSB induzida colite e recebeu apenas o pré-tratamento com o veículo. Portanto, para os dois grupos de animais que não receberam uma dose pré-tratamento de um composto divulgado na Tabela VIII, círculos sólidos (•) Representar os animais saudáveis, enquanto quadrados sólidos (■) Representar animais TNSB com colite induzida. Comparando-se duas teses Lines, constata-se-colite induzida por TNSB que causou pelo menos cerca de perda de peso de 20% em animais não tratados portadores de doença induzida. Animais com TNSB induzida colite que foram pré-tratados com 5 mg/kg de um composto revelado no Quadro VIII (círculos abertos (o)) O seu peso mantida durante o corrida deste estudo. Animais sem TNSB induzida colite que foram pré-tratados com 5 mg/kg de um composto revelado no Quadro VIII (triângulos sólidos (▲)) tinha uma meta ligeira perda de peso Obtivemos à massa corporal próximo do normal Durante o curso do estudo. Animais com TNSB induzida colite que foram pré-tratados com 1 mg/kg de um composto divulgado no Quadro VIII (diamantes sólidos (♦)) perdeu cerca de 10% da sua massa corporal por dia, procurar recuperar massa corporal começou durante o equilíbrio do estudo. Animais com TNSB induzida colite que foram pré-tratados com 0,3 mg/kg de um composto revelado no Quadro VIII (sólidos triângulos invertidos (▼)) perderam menos da sua massa corporal mais lentamente do baço por dia
As Figs. 2a, 2b, e 2c representam a reversão de Três doença clínica para animais Indicateurs dentro de quatro dias do estudo. Comprimento do cólon é um marcador de inflamação do cólon e é reflectido como cargas para a roupa, devido ao encurtamento cargas fiborsis lavandaria associados com a inflamação. A Figura 2a mostra o comprimento do cólon por cento encontrados nos seguintes grupos de tratamento: (A) ratinhos saudáveis (B) ratinhos colite TNBS induzida TENDO tratada peixe, com um composto revelado 5mg/kg na Tabela VIII a partir do Dia -1 (C) ratinhos TÊM TNBS induzida por peixe colite tratada, com um composto revelado 5mg/kg na Tabela VIII a partir do Dia 2, e (D) ratinhos colite TNBS induzida HAVING veículo só recepção.
A Figura 2b mostra as pontuações da doença de actividade para os animais tratados peixe no presente estudo. A gravidade da inflamação foi documentado macroscopicamente, considerando troca de peso corporal e aparência geral (animação de cabelo). Fezes e sangramento retal, e cor, e distensão do cólon aparência serosa Diretamente Após a abertura do abdome foram marcados. Uma pontuação máxima macroscópica de 12 pontos atribuídos foi, de acordo com o seguinte: ratos jovens ter o ganho de peso corporal, pelo menos, 5% por semana, a mudança de peso corporal de mais de 5% foi pontuada 0, 1 = ganho 0-5%, perda de peso corporal = 2. Cabelo era normal (0) ou maçante (1) foram os ratos vivos (0) ou apáticos (1). Eram fezes normais (0), ouro líquido semilíquido (1) (2). Sangramento retal foi dado um ponto. Colon era a cor normal (0) ou vermelho (1); distensão estava ausente (0) Notável ouro (1). A aparência da serosa era normal (0) ou espessada (1). Os grupos representados na Figura 2b são como se segue: (A) ratinhos saudáveis (B) ratinhos colite TNBS induzida TENDO tratada peixe, com um composto revelado 5mg/kg na Tabela VIII a partir do Dia -1 (C) ratos induzida por TNBS colite TÊM 5mg/kg de peixe tratado, com um composto revelado no Quadro VIII a partir do Dia 2, e (D) ratinhos colite TNBS induzida HAVING veículo só recepção. Veja HS Cooper et al. "O estudo clinicopatológico de dextran sulfato de sódio colite experimental murino". Lab Invest. 1993 de agosto; 69 (2) :238- 249.
A Figura 2c mostra o nó de linfa mesentéricos (MLN) contagem total de leucócitos para os animais veículo de recepção (A), TNBS induzida colite veículo etanol só recepção (B), os animais TNBS-colite induzida sem recepção 10 mg de composto/kg divulgadas na Tabela VIII (C ) e animais HAVING TNSB induzida colite e recebendo 10 mg de composto/kg divulgadas na Tabela VIII (D). Como pode ser visto a partir dos dados de tese, os animais tiveram Tratamento de recepção com um composto revelado no Quadro VIII tinha uma contagem de leucócitos inferior do que os animais com colite induzida réception nenhuma droga. A Figura 3 mostra as alterações nos níveis de hematócrito para os vários grupos: neste estudo. Grupo A (controlo saudável) não foi submetido a TNSB induzida colite e recebeu apenas um veículo pré-tratamento; Grupo B foi submetido a TNSB induzida colite e só recebeu um pré-tratamento com veículo, Grupo C não foi submetido a TNSB- induzida meta colite recebeu o pré-tratamento de 5 mg/kg de um composto revelado no Quadro VIII, Grupo D foi submetido a TNSB induzida colite e recebeu o pré- tratamento com 0,3 mg/kg de um composto revelado no Quadro VIII; Grupo E foi submetido a TNSB induzida colite e recebeu o pré-tratamento com 1 mg/kg de um composto revelado na Tabela VIII e Grupo F foi submetido a TNSB induzida colite e recebeu o pré-tratamento com 5 mg/kg de uma composto revelado no Quadro VIII. Como evidenciado pelos dados de tese, para os animais pré-tratados com um composto revelado no Quadro VIII Não houve alterações nos níveis de hematócrito.Modelo xenoenxerto: Carcinoma mouse Colon 26Ratinhos nus (Harlan Sprague Dawlei, Inc.., Indianapolis, IN) inoculadas por via subcutânea estavam no flanco direito com 0,1 ml de uma NaCl 0,9% contendo uma suspensão mistura de rato do cólon 26 células tumorais (aprox. 1 x 106 células rato /). Nove dias após a inoculação, os tumores resultantes e foram medidos utilizando compassos de calibre vernier e peso do tumor foi calculado utilizando a fórmula:
Figure img0131
na qual a largura tomado como pode ser o menor diâmetro eo comprimento do diâmetro da maior tumor. Vinte e quatro ratos portadores de tumores na faixa de 75-144 mg, foram selecionados. Foram os ratinhos randomizados em três grupos de oito ratos cada. O peso corporal de cada animal tomou foi quando os ratos pareado Houve um dia e gravado. Os pesos corporais foram levados duas vezes semanalmente em conjunção com as medições do tumor. Ver CD Britten et al. ", Atividade antitumoral melhorada de 6-hidroximetil em combinação com irinotecan acilfulvene e 5-fluorouracil no modelo humano de cólon HT29 xenoenxerto tumor." Cancer Res 1999, 59:1049-53, incorporado por referência submete com no TIC totalidade.
Começando no dia 1, 5-fluorouracilo (5-FU) foi administrado por via intravenosa diária para cinco onças dia a cada animal (Grupos 1-3). Começando no dia 2, um composto revelado no Quadro VIII foi administrado a cada dois dias, por via subcutânea, em 3 doses (Dias 2, 4, e 6) em doses de 5 mg/kg (grupo 2) ou 10 mg/kg (Grupo 3) . O estudo concluiu no dia 27 Quando O grupo controle tumor peso médio de 1926,9 anos Atingido mg. Foram sacrificados os ratos e os tumores foram coletadas de todos os ratos. Todos os animais sobreviveram o curso completo de estudo. O peso real de cada tumor foi gravada. Tabela IX abaixo mostra os resultados deste estudo.
Figure img0132
Figure img0133
* O inibidor é um composto revelado na Tabela VIIIComo evidenciado na Tabela IX macacão peso do tumor foisignificativamente reduzida nos grupos tanto recepção de um composto divulgado na Tabela VIII, em combinação com 5-fluorouracil do que o que o Grupo 1 receberam 5-fluorouracil sozinho. A média de redução do tumor para os animais no Grupo 3 com 87% estava tendo um encolhimento animal completo do tumor.Kits
São também revelados kits que compreendem os inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase para serem distribuídos em um ser humano, mamífero ou célula. Os kits podem compreender uma ou mais unidades de dosagem embaladas de uma composição que compreenda um ou mais inibidores de HIF-1a prolil hidroxilase a serem distribuídos em um ser humano, mamífero ou célula. As ampolas de unidades de dosagem ou recipientes de dose múltipla, em que os inibidores de HIF-1a prolil hidroxilase a serem distribuídos são embalados antes do uso, podem compreender um recipiente hermeticamente vedado contendo uma quantidade de polinucleotídeos ou solução que contenha uma substância adequada para uma dose farmaceuticamente eficaz, ou múltiplos de uma dose eficaz. O inibidor de HIF-1a prolil hidroxilase pode ser embalado como uma formulação estéril, e o recipiente hermeticamente vedado é projetado para preservar a esterilidade da formulação até o uso.
Os inibidores de HIF-1a prolil hidroxilase podem estar presentes também em líquidos, emulsões ou suspensões para a distribuição de agentes terapêuticos ativos em forma de aerossol em cavidades corporais como nariz, garganta ou vias brônquicas. A razão de inibidores de HIF-1 α prolil hidroxilase para os outros agentes componentes nessas preparações irá variar conforme requeira a forma de dosagem.
Dependendo do modo de administração desejado, as composições farmacêuticas podem estar em formas de dosagem sólidas, semissólidas ou líquidas, tais como, por exemplo, tabletes, supositórios, pílulas, cápsulas, pós, líquidos, suspensões, loções, cremes, géis, dentre outras, preferivelmente em uma forma de unidade de dosagem adequada para a administração única de uma dose precisa. As composições irão incluir, como indicado acima, uma quantidade eficaz do inibidor de HIF-1α prolil hidroxilase em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável e, além disso, podem incluir outros agentes medicinais, agentes farmacêuticos, veículos, adjuvantes, diluentes, etc.
Para composições sólidas, os veículos sólidos não tóxicos convencionais incluem, por exemplo, produtos farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, talco, celulose, glicose, sacarose, carbonato de magnésio, dentre outros. As composições líquidas farmaceuticamente administráveis podem, por exemplo, ser preparadas pela dissolução, dispersão, etc., de um composto ativo como descrito aqui e de adjuvantes farmacêuticos opcionais em um excipiente, como, por exemplo, água, dextrose aquosa salina, glicerol, etanol, dentre outros, para assim formar-se uma solução ou suspensão. Caso desejado, a composição farmacêutica a ser administrada pode também conter pequenas quantidades de substâncias auxiliares não tóxicas, como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes tamponadores de f, dentre outros, por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitan, trietanolamina acetato de sódio, trietanolamina oleato, etc. Métodos reais de preparação de tais formas de dosagem são conhecidos, ou ficarão evidentes para os técnicos no assunto; veja-se, por exemplo, Remington’s Farmaceutical Sciences, referido acima.
A administração parenteral, caso usada, é geralmente caracterizada por injeção. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, como soluções líquidas ou como suspensões, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em um líquido antes da injeção, ou como emulsões. Uma abordagem revisada mais recentemente para a administração parenteral envolve o uso de um sistema de liberação lenta ou de liberação prolongada, de maneira que um nível constante de dosagem seja mantido. Veja-se, por exemplo, a patente no US 3710795, que é aqui incorporada por referência.
Quando os inibidores de HIF-1α prolil hidroxilase forem distribuídos em um mamífero que não seja um ser humano, o mamífero poderá ser um primata não humano, um cavalo, porco, coelho, cão, carneiro, cabra, gato, porquinho-da-índia ou roedor. Os termos “ser humano” e “mamífero” não denotam uma idade ou sexo em particular. Portanto, sujeitos adultos e recém-nascidos, assim como fetos, sejam machos ou fêmeas, estão abrangidos. Um paciente, sujeito, ser humano ou mamífero se refere a um sujeito afligido por uma doença ou distúrbio. O termo “paciente” inclui sujeitos humanos e veterinários.
Embora modalidades particulares da presente divulgação tenham sido ilustradas e descritas, restará óbvio para os técnicos no assunto que várias outras mudanças e alterações podem ser feitas sem se afastar do espírito e escopo da divulgação. Por conseguinte, as reivindicações anexas pretendem abranger todas essas modificações e alterações que estejam dentro do escopo da divulgação.

Claims (7)

1. Uso de um composto possuindo a fórmula:
Figure img0134
caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o tratamento de colite.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopor a colite ser colite ulcerativa.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a colite ser colite colagenosa.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a colite ser colite linfocítica.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a colite ser colite isquêmica.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopor a colite ser colite de desvio.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopor a colite ser colite indeterminada.
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2004697A2 (en) 2006-04-07 2008-12-24 The Procter & Gamble Company Antibodies that bind human protein tyrosine phosphatase beta (hptpbeta) and uses thereof
US7622593B2 (en) 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
KR101426125B1 (ko) 2009-07-06 2014-08-06 에르피오 세러퓨틱스 인코포레이티드 암 세포의 전이 예방을 위한 화합물, 조성물 및 방법
WO2011044492A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 University Of Rochester Methods of treatment and screening assays for hif-1alpha regulation
KR20140095105A (ko) 2009-11-06 2014-07-31 에르피오 세러퓨틱스 인코포레이티드 대장염 치료용 조성물 및 방법
CA2837560C (en) * 2011-06-06 2017-02-14 Akebia Therapeutics Inc. Compounds and compositions for stabilizing hypoxia inducible factor-2 alpha as a method for treating cancer
NO2686520T3 (pt) 2011-06-06 2018-03-17
CN104039351A (zh) 2011-10-13 2014-09-10 阿尔皮奥治疗学股份有限公司 用于治疗血管渗漏综合征和癌症的方法
CN109925312A (zh) 2013-03-15 2019-06-25 爱尔皮奥治疗有限公司 用于治疗眼病的组合物、制剂和方法
US20150050277A1 (en) 2013-03-15 2015-02-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
DK2967049T3 (da) * 2013-03-15 2020-12-07 Univ Southern California Metoder, forbindelser og sammensætninger til behandlingen af angiotensin relaterede sygdomme
US11857543B2 (en) 2013-06-13 2024-01-02 Akebia Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating anemia
JP6549140B2 (ja) * 2014-02-19 2019-07-24 エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−置換ピリジン−２−（１ｈ）−オン
JP6483148B2 (ja) 2014-03-14 2019-03-13 エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド ＨＰＴＰ−β阻害剤
WO2016022813A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Aerpio Therapeutics, Inc. Combination of immunotherapies with activators of tie-2
CN107427503A (zh) 2015-01-23 2017-12-01 阿克比治疗有限公司 2‑(5‑(3‑氟苯基)‑3‑羟基吡啶甲酰胺)乙酸的固体形式、其组合物及用途
PT3277270T (pt) 2015-04-01 2021-12-07 Akebia Therapeutics Inc Composições e métodos de tratamento de anemia
EP3713644A1 (en) 2017-11-20 2020-09-30 University of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions and methods for modulating hif-2& x391; to improve muscle generation and repair
EP3790863A1 (en) 2018-05-09 2021-03-17 Akebia Therapeutics Inc. Process for preparing 2-[[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino]acetic acid
US10894824B2 (en) 2018-09-24 2021-01-19 Aerpio Pharmaceuticals, Inc. Multispecific antibodies that target HPTP-β (VE-PTP) and VEGF
AU2020386913A1 (en) * 2019-11-20 2022-06-02 Angion Biomedica Corp. Methods for treating inflammatory bowel disease
WO2021119033A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Gb004, Inc. Compositions and methods of treatment
CN115279761A (zh) * 2020-03-11 2022-11-01 橘生药品工业株式会社 咪唑并吡啶酮化合物或其盐的晶体
WO2022036269A1 (en) * 2020-08-13 2022-02-17 Gb004, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF AN HIF-1α PROLYL HYDROXYLASE INHIBITOR
WO2022036267A1 (en) * 2020-08-13 2022-02-17 Gb004, Inc. Compositions and methods of treatment
KR20230153387A (ko) * 2021-02-02 2023-11-06 리미널 바이오사이언시스 리미티드 Gpr84 길항제 및 이의 용도
KR102507532B1 (ko) * 2022-09-14 2023-03-10 주식회사 에이치디에스바이오 락토바실러스 플란타룸 hac03 균주 및 플라보노이드를 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 조성물
CN116196314B (zh) * 2023-05-04 2023-08-15 广州市妇女儿童医疗中心 Ri-1或其盐在制备防治胃肠道疾病的药物中的应用

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
US3894920A (en) * 1971-12-21 1975-07-15 Sagami Chem Res Process for preparing alkyl-substituted 3,6-dihydro-o-dioxin derivatives
US3853900A (en) 1973-09-14 1974-12-10 Searle & Co 4-benzyloxy-2 (1h)-pyridones
US5358949A (en) * 1986-03-05 1994-10-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
TW219933B (pt) 1990-02-26 1994-02-01 Lilly Co Eli
DE4221583A1 (de) * 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
DE4316077A1 (de) * 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
ES2101420T3 (es) * 1993-11-02 1997-07-01 Hoechst Ag Esteres-amidas de acidos carboxilicos heterociclicos sustituidos, su preparacion y su utilizacion como medicamentos.
NZ270267A (en) 1993-12-30 1997-03-24 Hoechst Ag 3-hydroxypyridin-2yl (and -quinolin-2-yl) carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions
US6046219A (en) 1995-01-20 2000-04-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of conditions mediated by collagen formation together with cell proliferation by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5789426A (en) * 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5849587A (en) 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
AU5762896A (en) 1996-04-30 1997-11-19 Hoechst Aktiengesellschaft 3-alkoxypyridine-2-carboxylic acid amide esters, their preparation and the ir use as drugs
DE19650215A1 (de) * 1996-12-04 1998-06-10 Hoechst Ag 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
UA66370C2 (en) * 1997-12-16 2004-05-17 Lilly Co Eli Arylpiperazines having activity to setotonin 1 receptors
US6589758B1 (en) 2000-05-19 2003-07-08 Amgen Inc. Crystal of a kinase-ligand complex and methods of use
ES2330719T3 (es) 2000-12-28 2009-12-15 SHIONOGI & CO., LTD. Derivados de 2-piridona con afinidad para el receptor cannabinoide de tipo 2.
US6849718B2 (en) 2001-03-20 2005-02-01 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Muteins of hypoxia inducible factor alpha and methods of use thereof
US6855510B2 (en) 2001-03-20 2005-02-15 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Pharmaceuticals and methods for treating hypoxia and screening methods therefor
JP4590157B2 (ja) 2001-03-21 2010-12-01 アイシス イノヴェイション リミテッド アッセイ、方法および手段
US6566088B1 (en) 2001-10-04 2003-05-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Prolyl-4-hydroxylases
CN102552261A (zh) * 2001-12-06 2012-07-11 法布罗根股份有限公司 提高内源性红细胞生成素(epo)的方法
WO2003056923A1 (fr) 2002-01-11 2003-07-17 Rhodianyl Utilisation du sulfure de zinc comme agent antiacarien
US7507568B2 (en) 2002-09-25 2009-03-24 The Proctor & Gamble Company Three dimensional coordinates of HPTPbeta
US7226755B1 (en) 2002-09-25 2007-06-05 The Procter & Gamble Company HPTPbeta as a target in treatment of angiogenesis mediated disorders
DE60330587D1 (de) 2002-10-16 2010-01-28 Isis Innovation Screening-Methoden unter Verwendung eines Strukturmodells von FIH
US6930117B2 (en) * 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
US6946479B2 (en) * 2002-11-09 2005-09-20 The Procter & Gamble Company N-sulfonyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
NZ542304A (en) * 2003-03-14 2009-07-31 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US7183287B2 (en) 2003-04-03 2007-02-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrimidinones
WO2005007192A2 (en) 2003-06-06 2005-01-27 Fibrogen, Inc. Cytoprotection through the use of hif hydroxylase inhibitors
WO2004108681A1 (en) 2003-06-06 2004-12-16 Fibrogen, Inc. Nitrogen-containing heteroaryl compounds and their use in increasing endogenous erythropoietin
JP2007503435A (ja) * 2003-08-26 2007-02-22 ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー 治療薬の皮内送達法
AU2004285351A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 Earth Chemical Co., Ltd. Material in gel state
WO2005051933A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited An improved process for the synthesis of 4-(4-benzyloxy-carbonylamino-2-fluorophenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, a key intermediate for oxazolidinone antimicrobials and compounds prepared thereby
WO2005074513A2 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Merck & Co., Inc. N-benzyl-3,4-dihyroxypyridine-2-carboxamide and n-benzyl-2,3-dihydroxypyridine-4-carboxamide compounds useful as hiv integrase inhibitors
US20050258126A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Aniceto Canamasas Puigbo Double bottomed jar
AU2005250412B2 (en) 2004-05-28 2009-09-17 Fibrogen, Inc. HIF prolyl hydroxylase activity assay
US7718624B2 (en) 2004-09-01 2010-05-18 Sitkovsky Michail V Modulation of immune response and inflammation by targeting hypoxia inducible factors
US20080213404A1 (en) 2005-02-04 2008-09-04 Johnson Randall S Hif Modulating Compounds and Methods of Use Thereof
US7588824B2 (en) * 2005-02-25 2009-09-15 The Regents Of The University Of California Hydrogen cyano fullerene containing proton conducting membranes
CA2603926A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Combination therapy comprising an n-type calcium channel blocker for the alleviation of pain
US8177417B2 (en) * 2005-04-25 2012-05-15 Harsco Technologies Corporation Apparatus for continuous blending
DE102005019712A1 (de) 2005-04-28 2006-11-09 Bayer Healthcare Ag Dipyridyl-dihydropyrazolone und ihre Verwendung
AU2006254897A1 (en) * 2005-06-06 2006-12-14 Fibrogen, Inc. Improved treatment for anemia using a HIF-alpha stabilising agent
WO2007033216A2 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for the treatment and diagnosis of diseases characterized by vascular leak, hypotension, or a procoagulant state
WO2007038571A2 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase antagonists
US20090176726A1 (en) 2005-10-11 2009-07-09 Fisher David E Methods for treating mitf-related disorders
JP5202327B2 (ja) 2005-12-09 2013-06-05 アムジエン・インコーポレーテツド プロリルヒドロキシラーゼ阻害活性を示すキノロンベースの化合物、およびこの組成物、およびこの使用
EP1983823A1 (en) 2006-01-17 2008-10-29 VIB vzw Inhibitors of prolyl-hydroxylase 1 for the treatment of skeletal muscle degeneration
US7588924B2 (en) 2006-03-07 2009-09-15 Procter & Gamble Company Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase
AR059733A1 (es) 2006-03-07 2008-04-23 Smithkline Beecham Corp Compuesto derivado de glicina n- sustituida con heteroaromaticos bicicicos, composicion farmaceutica que lo comprende, uso para preparar un medicamento para tratar la anemia y proceso para su preparacion
US8968702B2 (en) 2006-03-30 2015-03-03 Duke University Inhibition of HIF-1 activation for anti-tumor and anti-inflammatory responses
EP2004697A2 (en) 2006-04-07 2008-12-24 The Procter & Gamble Company Antibodies that bind human protein tyrosine phosphatase beta (hptpbeta) and uses thereof
WO2007136990A2 (en) 2006-05-16 2007-11-29 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
JO2934B1 (en) 2006-06-23 2015-09-15 سميث كلاين بيتشام كوربوريشن Prolyl hydroxylase inhibitors
PL3357911T3 (pl) 2006-06-26 2022-09-05 Akebia Therapeutics Inc. Inhibitory prolilohydroksylazy i sposoby ich użycia
US20130023542A1 (en) 2006-06-27 2013-01-24 Aerpio Therapeutics Inc. Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US8846685B2 (en) 2006-06-27 2014-09-30 Aerpio Therapeutics Inc. Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7589212B2 (en) 2006-06-27 2009-09-15 Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7622593B2 (en) 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7795444B2 (en) 2006-06-27 2010-09-14 Warner Chilcott Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
JP5265381B2 (ja) 2006-12-07 2013-08-14 テルモ株式会社 輸液チューブセット
WO2008076427A2 (en) * 2006-12-18 2008-06-26 Amgen Inc. Naphthalenone compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof
TW200845991A (en) 2007-01-12 2008-12-01 Smithkline Beecham Corp N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors
TW200845994A (en) 2007-01-12 2008-12-01 Smithkline Beecham Corp N-substituted glycine derivatives: prolyl hydroxylase inhibitors
EP2155680B1 (en) 2007-04-18 2013-12-04 Amgen, Inc Indanone derivatives that inhibit prolyl hydroxylase
AU2008241503A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel 1,8-naphthyridine compounds
EP2150251B9 (en) 2007-05-04 2013-02-27 Amgen, Inc Thienopyridine and thiazolopyridine derivatives that inhibit prolyl hydroxylase activity
US8309544B2 (en) 2007-05-16 2012-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiroindalones
TW200908984A (en) 2007-08-07 2009-03-01 Piramal Life Sciences Ltd Pyridyl derivatives, their preparation and use
CA2696725A1 (en) 2007-08-10 2009-03-26 Crystalgenomics, Inc. Pyridine derivatives and methods of use thereof
WO2009039321A1 (en) 2007-09-19 2009-03-26 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009039323A1 (en) 2007-09-19 2009-03-26 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009043093A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Newsouth Innovations Pty Limited Hif inhibition
WO2009049112A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
FR2924205B1 (fr) 2007-11-23 2013-08-16 Air Liquide Dispositif et procede de refrigeration cryogenique
WO2009067790A1 (en) 2007-11-26 2009-06-04 Uti Limited Partnership STIMULATION OF HYPOXIA INDUCIBLE FACTOR -1 ALPHA (HIF-1α) FOR THE TREATMENT OF CLOSTRIDIUM DIFFICILE ASSOCIATED DISEASE (CDAD), FOR INTESTINAL MOTILITY AND FOR DETECTING INFECTION
JP2011505367A (ja) 2007-11-30 2011-02-24 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
AU2008331480A1 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Glaxosmithkline Llc Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009073669A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Fibrogen, Inc. Isoxazolopyridine derivatives for use in the treatment of hif-mediated conditions
US8323952B2 (en) 2007-12-13 2012-12-04 Archer Daniels Midland Company Alcoholic xylose fermentation at high temperatures by the thermotolerant yeast Hansenula polymorpha
JP2011507894A (ja) 2007-12-19 2011-03-10 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
WO2009086592A1 (en) 2008-01-04 2009-07-16 Garvan Institute Of Medical Research Method of increasing metabolism
EP2252619B1 (en) 2008-01-11 2013-10-09 Fibrogen, Inc. Isothiazole-pyridine derivatives as modulators of hif (hypoxia inducible factor) activity
MX346984B (es) 2009-01-12 2017-04-07 Aerpio Therapeutics Inc Métodos para tratar el síndrome de fuga vascular.
US9096555B2 (en) 2009-01-12 2015-08-04 Aerpio Therapeutics, Inc. Methods for treating vascular leak syndrome
US8883832B2 (en) 2009-07-06 2014-11-11 Aerpio Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells
KR101426125B1 (ko) 2009-07-06 2014-08-06 에르피오 세러퓨틱스 인코포레이티드 암 세포의 전이 예방을 위한 화합물, 조성물 및 방법
KR20140095105A (ko) * 2009-11-06 2014-07-31 에르피오 세러퓨틱스 인코포레이티드 대장염 치료용 조성물 및 방법
CA2818215C (en) 2010-10-07 2015-07-21 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular edema, neovascularization and related diseases
CA2837560C (en) 2011-06-06 2017-02-14 Akebia Therapeutics Inc. Compounds and compositions for stabilizing hypoxia inducible factor-2 alpha as a method for treating cancer
CN104066448A (zh) 2011-10-13 2014-09-24 阿尔皮奥治疗学股份有限公司 眼病的治疗
CN104039351A (zh) 2011-10-13 2014-09-10 阿尔皮奥治疗学股份有限公司 用于治疗血管渗漏综合征和癌症的方法
CN109925312A (zh) 2013-03-15 2019-06-25 爱尔皮奥治疗有限公司 用于治疗眼病的组合物、制剂和方法
US20150050277A1 (en) 2013-03-15 2015-02-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
JP6549140B2 (ja) 2014-02-19 2019-07-24 エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−置換ピリジン−２−（１ｈ）−オン
US9693777B2 (en) 2014-02-24 2017-07-04 Ethicon Llc Implantable layers comprising a pressed region

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010314973B2 (en) 2014-08-28
AU2010314982B2 (en) 2013-08-29
MX2012005274A (es) 2012-06-19
KR20120079846A (ko) 2012-07-13
HK1190334A1 (en) 2014-07-04
MY160066A (en) 2017-02-15
KR20120079844A (ko) 2012-07-13
IL219611A0 (en) 2012-07-31
NZ629733A (en) 2016-02-26
ES2541613T3 (es) 2015-07-22
US20150157617A1 (en) 2015-06-11
RU2012123387A (ru) 2013-12-20
PL2496084T3 (pl) 2015-09-30
AU2010314976A1 (en) 2012-06-21
IN2012DN04950A (pt) 2015-09-25
PT2496084E (pt) 2015-08-21
CN102612367A (zh) 2012-07-25
US8536181B2 (en) 2013-09-17
KR101445946B1 (ko) 2014-09-29
HUE026109T2 (en) 2016-05-30
JP5599467B2 (ja) 2014-10-01
EP2496082A1 (en) 2012-09-12
BR112012010766A2 (pt) 2015-10-06
CN102595896B (zh) 2016-02-17
CN102595896A (zh) 2012-07-18
HK1208806A1 (en) 2016-03-18
JP2014139206A (ja) 2014-07-31
BR112012010762B1 (pt) 2021-08-03
AU2010314973A1 (en) 2012-06-21
EP2496084A1 (en) 2012-09-12
KR20150116464A (ko) 2015-10-15
US20170298019A1 (en) 2017-10-19
EP2496236A4 (en) 2012-09-12
DK2496236T3 (da) 2013-07-08
RS54010B1 (en) 2015-10-30
CN102612367B (zh) 2014-02-19
PT2853265T (pt) 2017-11-07
NZ600400A (en) 2014-09-26
KR20140048341A (ko) 2014-04-23
US9540326B2 (en) 2017-01-10
KR20150016414A (ko) 2015-02-11
CA2774046C (en) 2014-01-21
PL2496236T4 (pl) 2015-11-30
IL219612A (en) 2016-11-30
RU2518416C2 (ru) 2014-06-10
US10562854B2 (en) 2020-02-18
AU2010314973B9 (en) 2015-03-19
BR112012010762A2 (pt) 2018-03-20
EP2853265B1 (en) 2017-07-26
DK2853265T3 (da) 2017-11-06
WO2011057115A1 (en) 2011-05-12
US8999971B2 (en) 2015-04-07
IL219611A (en) 2017-03-30
NZ600396A (en) 2014-08-29
CN102638983A (zh) 2012-08-15
CN102638983B (zh) 2014-11-26
IL219612A0 (en) 2012-07-31
ES2644998T3 (es) 2017-12-01
JP2013508463A (ja) 2013-03-07
EP2952192B1 (en) 2019-05-15
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