ES2293059T3 - N-sulfonil-4-metilenamino-3-hidroxi-2-piridonas como agentes antimicrobianos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (I) (Ver fórmula) en donde: a) R 1 se elige de arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con al menos hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; b) cada R 2 se elige, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirocicloalquilo y combinaciones de los mismos; y c) R 3 y R 4 son cada uno, independientemente entre sí, elegidos de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilheteroalquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, alquilcicloalquilo y alquilheterocicloalquilo; o R 3 y R 4 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar restos heteroarilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituidos de al menos hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirocicloalquilo y combinaciones de los mismos; o d) R 5 y R 6 son cada uno, independientemente entre sí, elegidos de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; e e) isómeros ópticos, diastereómeros y enantiómeros de la fórmula anterior, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
N-sulfonil-4-metilenamino-3-hidroxi-2-piridonas
como agentes antimicrobianos.
La invención se refiere a ciertas
N-sulfonil-4-metilenamino-3-hidroxi-2-piridonas
útiles como agentes antimicrobianos.
La bibliografía química y médica describe
compuestos supuestamente antimicrobianos, es decir, capaces de
destruir o inhibir el crecimiento o la proliferación de
microorganismos como las bacterias. Por ejemplo, este tipo de
agentes antibacterianos y otros agentes antimicrobianos se
encuentran descritos en Antibiotics, Chemotherapeutics, and
Antibacterial Agents for Disease Control (M. Grayson, editor,
1982), y E. Gale y col., The Molecular Basis of Antibiotic
Action 2ª ed. (1981).
Los mecanismos de acción de estos agentes
antibacterianos son diversos. Un mecanismo notable son los
inhibidores bacterianos de la aminopeptidasa (bMAP). La inhibición
de bMAP es un importante objetivo terapéutico en focos
antiinfecciosos porque está implicada en la traslación de proteínas
maduras y se conserva entre bacterias patógenas conocidas. Por
tanto, la inhibición de esta enzima produciría agentes
antimicrobianos de amplio espectro.
Muchos intentos para producir agentes
antimicrobianos mejorados han dado resultados equívocos. De hecho,
se han producido pocos agentes antimicrobianos que sean
clínicamente aceptables en términos de su espectro de actividad
antimicrobiana, inhibición de resistencia microbiana y farmacología.
Por tanto sigue existiendo la necesidad de agentes antimicrobianos
de amplio espectro que sean eficaces frente a microbios
resistentes.
En DE 244 3714 se describe la
4-benciloxi-2(IH)-piridona,
su método de fabricación y su idoneidad como agente
antimicrobiano.
La invención proporciona compuestos que son
potentes inhibidores de bMAP y que son eficaces para tratar
infecciones microbianas. En particular, la presente invención se
refiere a compuestos que tienen una estructura según la Fórmula (I)
siguiente:
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\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención se refiere a
métodos para utilizar los compuestos de Fórmula (I) para tratar una
infección microbiana en un sujeto que lo necesite.
Otro aspecto proporciona métodos para preparar
compuestos de Fórmula (I).
A continuación se incluye una lista de
definiciones de los términos utilizados en la presente memoria:
"Acil" o "carbonil" es un radical
formado al eliminar el grupo hidroxi de un ácido carboxílico (es
decir, R-C(=O)-). Los grupos acilo preferidos
incluyen (p. ej.) acetil, formil y propionil.
"Alquil" es una cadena hidrocarbonada
saturada que tiene de 1 a 15, preferiblemente de 1 a 10 y más
preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. "Alqueno" es una
cadena hidrocarbonada que tiene al menos un (preferiblemente
solamente un) enlace doble carbono-carbono y que
tiene de 2 a 15, preferiblemente de 2 a 10 y más preferiblemente de
2 a 4 átomos de carbono. "Alquino" es una cadena hidrocarbonada
que tiene al menos un (preferiblemente solamente un) enlace triple
carbono-carbono y que tiene de 2 a 15,
preferiblemente de 2 a 10 y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de
carbono. Las cadenas alquilo, alqueno y alquino (mencionadas de
forma colectiva como "cadenas hidrocarbonadas") pueden ser
lineales o ramificadas y sustituidas o no sustituidas. Las cadenas
alquilo, alqueno y alquino ramificadas preferidas tienen una o dos
ramas, preferiblemente una rama. Las cadenas preferidas son las
alquilo. Cada cadena hidrocarbonada alquilo, alqueno y alquino puede
ser no sustituida o sustituida con de 1 a 4 sustituyentes; si son
sustituidas, las cadenas preferidas son las monosustituidas,
disustituidas o trisustituidas. Las cadenas hidrocarbonadas
alquilo, alqueno y alquino pueden estar sustituidas,
independientemente entre sí, por grupos halo, hidroxi, ariloxi (p.
ej., fenoxi), heteroariloxi, aciloxi (p. ej., acetoxi), carboxi,
arilo (p. ej., fenilo), heteroarilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, espirociclo, amino, amido, acilamino, ceto,
tioceto, ciano, o cualquier combinación de los mismos. Los grupos
hidrocarbonados preferidos incluyen metil, etil, propil, isopropil,
butil, vinil, alil, butenil y exometilenil.
En la presente memoria, un resto alquilo,
alqueno o alquino "inferior" (p. ej., "alquilo inferior")
es una cadena que comprende de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4,
átomos de carbono en el caso del resto alquilo y de 2 a 6,
preferiblemente de 2 a 4, átomos de carbono en el caso de los restos
alqueno y alquino.
El término "alcoxi" es un radical oxígeno
con un sustituyente en la cadena hidrocarbonada, en donde la cadena
hidrocarbonada es un alquilo o alquenilo (es decir,
-O-alquil o -O-alquenil). Los grupos
alcoxi preferidos incluyen (p. ej.) metoxi, etoxi, propoxi y
aliloxi.
"Aril" es un anillo hidrocarbonado
aromático. Los anillos arilo son sistemas de anillo monocíclicos o
bicíclicos fusionados. Los anillos arilo monocíclicos contienen 6
átomos de carbono en el anillo. Los anillos arilo monocíclicos
también reciben el nombre de anillos fenílicos. Los anillos arilo
bicíclicos contienen de 8 a 17 átomos de carbono, preferiblemente
de 9 a 12 átomos de carbono, en el anillo. Los anillos arilo
bicíclicos incluyen sistemas de anillo en donde un anillo es arilo
y el otro anillo es arilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Los
anillos arilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6 ó 7
miembros fusionados a anillos de 5, 6 ó 7 miembros. Los anillos
arilo pueden no estar sustituidos o sustituidos con de 1 a 4
sustituyentes en el anillo. El arilo puede estar sustituido con
halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino, acilamino, alquilo,
heteroalquilo, haloalquilo, fenilo, ariloxi, alcoxi,
heteroalquiloxi, carbamil, haloalquilo, metilenodioxi,
heteroariloxi, o cualquier combinación de los mismos. Los anillos
arilo preferidos incluyen naftil, tolil, xilil y fenil. El radical
del anillo arilo más preferido es fenil.
"Ariloxi" es un radical oxígeno que tiene
un sustituyente arilo (es decir, -O-aril). Los
grupos ariloxi preferidos incluyen (p. ej.) fenoxi, naftiloxi,
metoxifenoxi y metilenodioxifenoxi.
"Cicloalquil" es un anillo hidrocarbonado
saturado o insaturado. Los anillos cicloalquilo no son aromáticos.
Los anillos cicloalquilo son sistemas de anillo monocíclicos o
bicíclicos fusionados, espiro o con puente. Los anillos
cicloalquilo monocíclicos contienen de aproximadamente 3 a
aproximadamente 9, preferiblemente de 3 a 7, átomos de carbono en
el anillo. Los anillos cicloalquilo bicíclicos contienen de 7 a 17,
preferiblemente de 7 a 12, átomos de carbono en el anillo. Los
anillos cicloalquilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 4,
5, 6 ó 7 miembros que están fusionados a anillos de 5, 6 ó 7
miembros. Los anillos cicloalquilo pueden ser no sustituidos o
sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. El cicloalquilo
puede sustituirse por halo, ciano, alquilo, heteroalquilo,
haloalquilo, fenil, ceto, hidroxi, carboxi, amino, acilamino,
ariloxi, heteroariloxi, o por cualquier combinación de los mismos.
Los anillos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropil,
ciclopentil y ciclohexil.
"Halo" o "halógeno" es flúor, cloro,
bromo o yodo. Los halo preferidos son flúor, cloro y bromo; más
preferidos de forma típica son cloro y flúor y especialmente el
flúor.
"Haloalquil" es una cadena hidrocarbonada
lineal, ramificada o cíclica sustituida con uno o más sustituyentes
halo. Los haloalquilos preferidos son los
C_{1}-C_{12}, más preferidos son los
haloalquilos C_{1}-C_{6} y aún más preferidos
son los haloalquilos C_{1}-C_{3}. Los
sustituyentes halo preferidos son flúor y cloro. El haloalquilo más
preferido es trifluorometil.
"Heteroátomo" es un átomo de nitrógeno,
azufre u oxígeno. Los grupos que contienen más de un heteroátomo
pueden contener heteroátomos diferentes.
"Heteroalquilo" es una cadena saturada o
insaturada que contiene carbono y al menos un heteroátomo, no
encontrándose nunca dos heteroátomos adyacentes. Las cadenas
heteroalquilo contienen de 2 a 15 átomos (carbono y heteroátomos)
en la cadena, preferiblemente de 2 a 10, más preferiblemente de 2 a
5. Por ejemplo, los radicales alcoxi (es decir,
-O-alquil o -O-heteroalquil) están
incluidos en heteroalquilo. Las cadenas heteroalquilo pueden ser
lineales o ramificadas. Las cadenas heteroalquilo ramificadas
preferidas tienen una o dos ramas, preferiblemente una rama. Las
cadenas heteroalquilo preferidas son saturadas. Las cadenas
heteroalquilo insaturadas tienen uno o más enlaces dobles
carbono-carbono y/o uno o más enlaces triples
carbono-carbono. Las cadenas heteroalquilo
insaturadas preferidas tienen uno o dos enlaces dobles o un enlace
triple, más preferiblemente un enlace doble. Las cadenas
heteroalquilo pueden no estar sustituidas o sustituidas con de 1 a 4
sustituyentes. Las cadenas heteroalquilo sustituidas preferidas son
las monosustituidas, disustituidas o trisustituidas. Las cadenas
heteroalquilo pueden estar sustituidas con alquilo inferior,
haloalquilo, halo, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, aciloxi,
carboxi, arilo monocíclico, heteroarilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, espirociclo, amino, acilamino, amido, ceto,
tioceto, ciano, o cualquier combinación de los mismos.
"Heteroaril" es un anillo aromático que
contiene átomos de carbono y de 1 a aproximadamente 6 heteroátomos
en el anillo. Los anillos heteroarilo son sistemas de anillo
monocíclicos o bicíclicos fusionados. Los anillos heteroarilo
monocíclicos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 9
átomos (carbono y heteroátomos), preferiblemente 5 ó 6 átomos, en
el anillo. Los anillos heteroarilo bicíclicos contienen de 8 a 17
átomos, preferiblemente de 8 a 12 átomos, en el anillo. Los anillos
heteroarilo bicíclicos incluyen sistemas de anillo en donde un
anillo es heteroarilo y el otro anillo es arilo, heteroarilo,
cicloalquilo o heterocicloalquilo. Los sistemas de anillo
heteroarilo bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6 ó 7
miembros fusionados a anillos de 5, 6 ó 7 miembros. Los anillos
heteroarilo pueden ser no sustituidos o sustituidos con de 1 a 4
sustituyentes en el anillo. Los anillos heteroarilo pueden estar
sustituidos con halo, ciano, nitro, hidroxi, carboxi, amino,
acilamino, alquilo, heteroalquilo, haloalquilo, fenil, alcoxi,
ariloxi, heteroariloxi, o cualquier combinación de los mismos. Los
anillos heteroarilo preferidos incluyen, aunque no de forma
limitativa, los siguientes:
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\vskip1.000000\baselineskip
"Heteroariloxi" es un radical oxígeno que
tiene un sustituyente heteroarilo (es decir,
-O-heteroaril). Los grupos heteroariloxi preferidos
incluyen (p. ej.) piridiloxi, furanoiloxi, (tiofen)oxi,
(oxazol)oxi, (tiazol)oxi, (isoxazol)oxi,
pirimidiniloxi, piraziniloxi y benzotiazoliloxi.
"Heterocicloalquil" es un anillo saturado o
insaturado que contiene átomos de carbono y de 1 a aproximadamente
4 (preferiblemente de 1 a 3) heteroátomos en el anillo. Los anillos
heterocicloalquilo no son aromáticos. Los anillos
heterocicloalquilo son sistemas de anillo monocíclicos o sistemas de
anillo bicíclicos fusionados, con puente o espiro. Los anillos
heterocicloalquilo monocíclicos contienen de aproximadamente 3 a
aproximadamente 9 átomos (carbono y heteroátomos), preferiblemente
de 5 a 7 átomos, en el anillo. Los anillos heterocicloalquilo
bicíclicos contienen de 7 a 17 átomos, preferiblemente de 7 a 12
átomos, en el anillo. Los anillos heterocicloalquilo bicíclicos
contienen de aproximadamente 7 a aproximadamente 17 átomos en el
anillo, preferiblemente de 7 a 12 átomos en el anillo. Los anillos
heterocicloalquilo bicíclicos pueden ser sistemas de anillo
fusionados, espiro o con puente. Los anillos heterocicloalquilo
bicíclicos preferidos comprenden anillos de 5, 6 ó 7 miembros
fusionados a anillos de 5, 6 ó 7 miembros. Los anillos
heterocicloalquilo pueden ser no sustituidos o estar sustituidos
con de 1 a 4 sustituyentes en el anillo. La cadena
heterocicloalquilo puede estar sustituida con halo, ciano, hidroxi,
carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, alquilo,
heteroalquilo, haloalquilo, fenil, alcoxi, ariloxi o cualquier
combinación de los mismos. Los sustituyentes preferidos en la cadena
heterocicloalquilo incluyen halo y haloalquilo. Los anillos
heterocicloalquilo preferidos incluyen, aunque no de forma
limitativa, los siguientes:
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\vskip1.000000\baselineskip
"Espirociclo" es un sustituyente dirradical
de alquilo o heteroalquilo en donde dicho sustituyente dirradical
está unido de forma geminal y en donde dicho sustituyente dirradical
forma un anillo que contiene de 4 a 8 átomos (carbono o
heteroátomo), preferiblemente 5 ó 6 átomos.
Aunque los grupos alquilo, heteroalquilo,
cicloalquilo y heterocicloalquilo pueden estar sustituidos con
grupos hidroxi, amino y amido, como se ha mencionado anteriormente,
los siguientes no están contemplados en la invención:
- 1.
- Enoles (OH unido a un carbono que lleva un enlace doble).
- 2.
- Grupos amino unidos a un carbono que lleva un doble enlace (salvo amidas vinílogas).
- 3.
- Más de un hidroxi, amino o amido unido a un único carbono (salvo si dos átomos de nitrógeno están unidos a un único átomo de carbono y los tres átomos forman parte de un anillo heterocicloalquilo).
- 4.
- Hidroxi, amino o amido unido a un carbono que también tiene un heteroátomo unido al mismo.
- 5.
- Hidroxi, amino o amido unido a un carbono que también tiene un halógeno unido al mismo.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" es
una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (p. ej., ácido
hidroxámico o carboxílico) o una sal aniónica formada en cualquier
grupo básico (p. ej., amino). Muchas de estas sales son conocidas
en la técnica, como se describe en la patente mundial 87/05297,
Johnston y col., publicada el 11 de septiembre de 1987. Las sales
catiónicas preferidas incluyen las sales de metales alcalinos
(tales como sodio y potasio) y las sales de metales alcalinotérreos
(tales como magnesio y calcio) y las sales orgánicas. Las sales
aniónicas preferidas incluyen los haluros (tales como las sales de
cloruro), los sulfonatos, los carboxilatos, los fosfatos y
similares.
Estas sales son bien conocidas por el experto en
la materia, que es capaz de preparar cualquier sal con la
información disponible en la técnica. Además, se admite que el
experto en la materia puede preferir una sal a otra por razones de
solubilidad, estabilidad, facilidad de formulación y similares. La
determinación y optimización de estas sales forma parte de la
práctica del experto en la materia.
Un "solvato" es un complejo formado por la
combinación de un soluto (p. ej., un compuesto de Fórmula (I)) y un
disolvente (p. ej., agua). Véase J. Honig y col., The Van
Nostrand Chemist's Dictionary, pág. 650 (1953). Los disolventes
farmacéuticamente aceptables utilizados según la presente invención
incluyen aquellos que no interfieren con la actividad biológica del
inhibidor de metaloproteasas (p. ej., agua, etanol, ácido acético,
N,N-dimetilformamida y otros conocidos o fácilmente
determinados por el experto en la materia).
Las expresiones "isómero óptico",
"estereoisómero" y "diastereómero" tienen los significados
reconocidos en la técnica (véase, p. ej., Condensed Chemical
Dictionary de Hawley, 11ª ed). Los ejemplos de formas protegidas
específicas y de otros derivados de los compuestos de la presente
invención no pretenden ser limitativos. La aplicación de otros
grupos protectores, formas de sal, etc. útiles se encuentra al
alcance del experto en la materia.
La presente invención se refiere a compuestos de
Fórmula (I):
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A continuación se incluye una descripción de
restos especialmente preferidos, aunque sin intención de limitar el
ámbito de las reivindicaciones.
R^{1} se elige de arilo o heteroarilo,
opcionalmente sustituido con al menos hidrógeno, halo, ciano,
hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido,
fenilo, ariloxi alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo,
haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, espirocicloalquilo y combinaciones de los
mismos. En otra realización, R^{1} es fenilo sustituido o no
sustituido.
Cada R^{2} se elige, independientemente entre
sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto,
amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo,
alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo,
heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo. En una realización,
R^{2} es hidrógeno.
R^{3} y R^{4} son cada uno,
independientemente entre sí, elegidos de hidrógeno, alquilo,
alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo,
cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilheteroalquilo, alquilarilo,
alquilheteroarilo, alquilcicloalquilo y alquilheterocicloalquilo; o
R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, se unen para formar restos heteroarilo o heterocicloalquilo,
opcionalmente sustituidos de al menos hidrógeno, halo, ciano,
hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido,
fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo,
halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, espirocicloalquilo y combinaciones de los
mismos.
R^{5} y R^{6} son cada uno,
independientemente entre sí, elegidos de hidrógeno, halo, ciano,
hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido,
fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo,
halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y
heterocicloalquilo. En una realización, R^{5} y R^{6} son cada
uno hidrógeno.
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Los compuestos de la invención pueden prepararse
mediante diferentes procedimientos. Las síntesis especialmente
preferidas se describen en el siguiente esquema de reacción general
(los grupos R utilizados para ilustrar los esquemas de reacción no
están relacionados necesariamente con los respectivos grupos R
utilizados para describir los diferentes aspectos de los compuestos
de Fórmula (I). Es decir, p. ej., R^{1} en la Fórmula (I) no
representa el mismo resto que R^{1} aquí). Ejemplos específicos
para preparar los compuestos de la presente invención se incluyen
en la sección VII del presente documento.
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Esquema
general
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En el esquema general I, la materia prima S1 es
conocida, fabricada por métodos conocidos o comercializada. Aunque
S1 se ilustra con t-butildimetilsililo (TBS) como el grupo
protector, puede utilizarse cualquier otro grupo protector
adecuado. Ejemplos de grupos protectores se describen en T. Greene,
Protecting Groups in Organic Synthesis. S1 es desprotegido
al ser sometido a una base en un disolvente alcohólico para obtener
un compuesto S2. Ejemplos no limitativos de una base adecuada
incluyen n-butillitio, hexametildisililacida de
litio (LiHMDS), hexametildisililacida de potasio (KHMDS) y dimetil
amida de litio (LDA). Un ejemplo no limitativo de un disolvente
alcohólico es el metanol. S1 es a continuación sulfonado utilizando
un agente de cloruro de sulfonilo. En la presente memoria,
"agente de cloruro de sulfonilo" significa SO_{2}R^{1} en
donde R^{1} es cualquier resto adecuado incluyendo de forma no
excluyente arilo y heteroarilo sustituido o no sustituido. Estos
agentes de cloruro de sulfonilo son conocidos, fabricados por
métodos conocidos o comercializados. Un ejemplo no limitativo de un
agente de cloruro de sulfonilo incluye cloruro de
p-toluensulfonilo.
A su vez, S2 es desprotegido de forma selectiva
por un ácido concentrado en disolvente alcohólico para obtener S3.
Un ejemplo no limitativo de un ácido concentrado es el HCl. Un
ejemplo no limitativo de un disolvente alcohólico adecuado es el
etanol.
Finalmente, S3 es formilado y aminado por un
agente formilante y un agente aminante, respectivamente. En
la presente memoria, "agente formilante" significa un agente que transfiere una unidad metileno "CH_{2}" o
9 . Ejemplos no limitativos de un agente formilante
son paraformaldehído, formaldehído, ácido
fórmico-formamida, formilimidazol y formiato de
p-nitrofenilo. De forma alternativa, puede
utilizarse cualquier aldehído (R-COH) como agente
formilante en esta aplicación. El resultado es que la unidad
metileno resulta ramificada adicionalmente en función del aldehído
utilizado. Estos agentes formilantes son comercializados o
fabricados por métodos conocidos. En la presente memoria, "agente
aminante" significa cualquier amina primaria de fórmula NHR^{3}
o amina secundaria de fórmula NR^{3}R^{4}. Estas aminas son
comercializadas o fabricadas por métodos conocidos. Por ejemplo,
muchas de estas aminas pueden ser identificadas utilizando las bases
de datos ChemOffice WebServer y ChemACX. Estas aminas pueden ser
modificadas adicionalmente por métodos bien conocidos en la
técnica.
la presente memoria, "agente formilante" significa un agente que transfiere una unidad metileno "CH_{2}" o
técnica.
Estas etapas pueden ser variadas para aumentar
el rendimiento del producto deseado. El experto en la materia sabrá
realizar una elección juiciosa de reactivos, disolventes y
temperaturas como factores importantes para el éxito de cualquier
síntesis. La determinación de las condiciones óptimas, etc., es una
cuestión de rutina. De esta forma el experto en la materia puede
preparar diferentes compuestos utilizando como guía los esquemas
ante-
riores.
riores.
Está reconocido que el experto en la técnica de
química orgánica puede realizar fácilmente manipulaciones estándar
de compuestos orgánicos sin otra guía; es decir, la realización de
estas manipulaciones se encuentra dentro del ámbito y de la
práctica del experto en la materia. Estas manipulaciones incluyen,
aunque no de forma limitativa, la reducción de compuestos carbonilo
a sus correspondientes alcoholes, las oxidaciones de hidroxilos y
similares, las acilaciones, las sustituciones aromáticas tanto
electrófilas como nucleófilas, las eterificaciones, las
esterificaciones y las saponificaciones y similares. Ejemplos de
estas manipulaciones se discuten en textos convencionales tales
como March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey y
Sundberg, Advanced Organic Chemistry (vol. 2) y otros
documentos conocidos por el experto en la materia.
El experto en la materia también reconocerá
fácilmente que ciertas reacciones se realizan de forma óptima
cuando se enmascara o protege otra funcionalidad potencialmente
reactiva en la molécula, evitando así reacciones secundarias no
deseadas y/o mejorando el rendimiento de la reacción. A menudo el
experto en la materia utiliza grupos protectores para obtener estos
rendimientos superiores o para evitar las reacciones no deseadas.
Estas reacciones se encuentran descritas en la bibliografía y
también se encuentran dentro del ámbito de conocimiento del experto
en la materia. Ejemplos de muchas de estas manipulaciones pueden
encontrarse, p. ej., en T. Greene, Protecting Groups in Organic
Synthesis.
Los compuestos de la invención pueden tener uno
o más centros quirales. Como consecuencia, se puede preparar de
forma selectiva un isómero óptico, incluidos los diastereómeros y
enantiómeros, en lugar de otro, p. ej., utilizando materias primas,
catalizadores o disolventes quirales, o se pueden preparar ambos
estereoisómeros o ambos isómeros ópticos, incluidos los
diastereómeros y enantiómeros al mismo tiempo (mezcla racémica).
Dado que los compuestos de la invención pueden existir como mezclas
racémicas, pueden separarse las mezclas de isómeros ópticos,
incluidos los diastereómeros y enantiómeros, o los estereoisómeros
utilizando métodos conocidos tales como sales quirales,
cromatografía quiral y similares.
Además, está reconocido que un isómero óptico,
incluidos los diastereómeros y enantiómeros, o un estereoisómero
puede tener propiedades más favorables que los demás. Así cuando se
describe o se reivindica la invención, al describir una mezcla
racémica se considera claramente que se describen y se reivindican
también ambos isómeros ópticos, incluidos los diastereómeros y
enantiómeros, o los estereoisómeros prácticamente libres de los
demás.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención son
útiles como agentes antimicrobianos. Sin pretender imponer ninguna
teoría, estos compuestos podrían actuar como quelantes del ion
cobalto del sitio activo bMap. Como quelantes, estos compuestos
podrían actuar como inhibidores de metaloenzimas.
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones de la invención
comprenden:
- (a)
- una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención; y
- (b)
- un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden, por
tanto, ser formulados en composiciones farmacéuticas para ser usadas
en el tratamiento de infecciones microbianas. Se utilizan técnicas
de formulación farmacéutica estándar tales como las descritas en
Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,
Easton, Pa., última edición.
Una "cantidad segura y eficaz" de un
compuesto de Fórmula (I) es una cantidad que es eficaz para destruir
o inhibir el crecimiento o la proliferación de microorganismos en
un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser
humano, sin producir efectos adversos indebidos (tales como
toxicidad, irritación o respuesta alérgica) y que presentan una
relación ventaja/riesgo razonable cuando se utilizan de acuerdo con
esta invención. La "cantidad segura y eficaz" específica
variará, obviamente, en función de factores tales como, p. ej., la
condición que debe ser tratada, la condición física del paciente, la
duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concomitante
(si existe), la forma farmacéutica específica que debe ser
utilizada, el vehículo utilizado, la solubilidad del compuesto de
Fórmula (I) de la presente invención y el régimen de dosificación
deseado para la composición.
Además del compuesto de la presente invención,
las composiciones de la presente invención contienen un vehículo
farmacéuticamente aceptable. La expresión "vehículo
farmacéuticamente aceptable", en la presente memoria, significa
uno o más diluyentes de carga o sustancias encapsulantes sólidos o
líquidos compatibles que son adecuados para ser administrados a un
animal, preferiblemente un mamífero y más preferiblemente un humano.
La expresión "compatible", en la presente memoria, significa
que los componentes de la composición pueden ser mezclados con el
compuesto de la invención y entre sí de forma que no exista una
interacción que pudiera reducir básicamente la eficacia
farmacéutica de la composición en condiciones ordinarias de uso. Los
vehículos farmacéuticamente aceptables deben, lógicamente,
presentar una pureza suficientemente alta y una toxicidad
suficientemente baja como para resultar adecuados para ser
administrados al animal, preferiblemente al mamífero y más
preferiblemente al humano que deba ser tratado.
Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir
como vehículos farmacéuticamente aceptables o componentes de los
mismos son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa;
almidones, tales como almidón de trigo y almidón de patata;
celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica,
etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina;
talco; lubricantes sólidos tales como ácido esteárico y estearato de
magnesio; sulfato cálcico; aceites vegetales, tales como aceite de
cacahuete, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva,
aceite de cereales y aceite de teobroma; polioles tales como
propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol;
ácido algínico; emulsionantes tales como los Tweens®; agentes
humectantes tales como laurilsulfato sódico; agentes colorantes;
agentes aromatizantes; espesantes, estabilizadores; antioxidante;
conservantes; agua exenta de pirógenos; solución salina isotónica y
soluciones tampón fosfato.
La elección de vehículos farmacéuticamente
aceptables a utilizar junto con el compuesto de la invención se
determina básicamente por la manera en que va a administrarse el
compuesto.
Si el compuesto de la invención debe ser
inyectado, el vehículo farmacéuticamente aceptable preferido es una
solución salina fisiológica estéril con un agente suspensor
compatible con la sangre con un pH ajustado a aproximadamente
7,4.
En particular, los vehículos farmacéuticamente
aceptables para la administración sistémica incluyen azúcares,
almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato
cálcico, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido
algínico, soluciones tampón fosfato, emulsionantes, solución salina
isotónica y agua exenta de pirógenos. Los vehículos preferidos para
administración parenteral incluyen propilenglicol, etil oleato,
pirrolidona, etanol y aceite de sésamo. Preferiblemente, el vehículo
farmacéuticamente aceptable para composiciones de administración
parenteral comprende al menos aproximadamente un 90% en peso de la
composición total.
Las composiciones de la presente invención se
proporcionan preferiblemente en forma farmacéutica unitaria. En la
presente memoria, una "forma farmacéutica unitaria" es una
composición de la presente invención que contiene una cantidad de
un compuesto de Fórmula (I) que es adecuada para ser administrada a
un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente una
persona, en una dosis única de acuerdo con las buenas prácticas
médicas. Estas composiciones preferiblemente contienen de 5 mg
(miligramos) a 1000 mg, más preferiblemente de 10 mg a 500 mg, más
preferiblemente de 10 mg a 300 mg, de un compuesto de Fórmula
(I).
Las composiciones de la presente invención
pueden presentar cualquiera de las múltiples formas adecuadas (p.
ej.) para la administración oral, rectal, tópica, nasal, ocular o
parenteral. Dependiendo de la vía de administración deseada, puede
elegirse entre los diferentes vehículos farmacéuticamente aceptables
conocidos en la técnica. Estos incluyen cargas, diluyentes,
hidrótropos, tensioactivos y sustancias encapsulantes sólidas o
líquidas. Pueden incluirse productos farmacéuticamente activos
opcionales que no interfieran prácticamente con la actividad
inhibidora del compuesto de Fórmula (I). La cantidad de vehículo
utilizado con el compuesto de Fórmula (I) es suficiente para
proporcionar una cantidad práctica de producto para la
administración por dosis unitaria del compuesto de Fórmula (I). Las
técnicas y composiciones para preparar formas farmacéuticas útiles
para los métodos de la presente invención se describen en las
siguientes referencias, incorporadas todas ellas a título de
referencia en la presente memoria: Modern Pharmaceutics,
caps. 9 y 10 (Banker & Rhodes, editores, 1979); Lieberman y
col., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel,
Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2ª ed.
(1976).
Pueden utilizarse diferentes formas
farmacéuticas orales, incluidas formas sólidas tales como
comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos a granel. Estas formas
orales comprenden una cantidad segura y eficaz, habitualmente al
menos de 5%, y preferiblemente de 25% a 50%, del compuesto de
Fórmula (I). Los comprimidos pueden tratarse mediante compresión,
trituración, recubrimiento entérico, recubrimiento de azúcar,
recubrimiento pelicular o mediante compresión múltiple, y pueden
contener aglutinantes, lubricantes, diluyentes, disgregantes,
colorantes, aromatizantes, fluidificantes y agentes fusionantes
adecuados. Las formas farmacéuticas líquidas orales incluyen
soluciones acuosas, emulsiones, suspensión, soluciones y/o
suspensión reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y
preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos
efervescentes, que contienen disolventes, conservantes,
emulsionantes, agentes suspensores, diluyentes, edulcorantes,
agentes fusionantes, agentes colorantes y agentes aromatizantes
adecuados.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables
adecuados para preparar formas farmacéuticas unitarias para
administración oral son bien conocidos en la técnica. Los
comprimidos comprenden de forma típica adyuvantes farmacéuticamente
compatibles convencionales tales como diluyentes inertes como el
carbonato cálcico, el carbonato sódico, el manitol, la lactosa y la
celulosa; aglutinantes tales como el almidón, la gelatina y la
sacarosa; disgregantes tales como el almidón, el ácido algínico y
la croscarmelosa; lubricantes tales como el estearato de magnesio,
el ácido esteárico y el talco. Pueden utilizarse agentes deslizantes
tales como dióxido de silicio para mejorar las características de
flujo de la mezcla en polvo. Pueden añadirse agentes colorantes,
tales como los colorantes FD&C, para mejorar el aspecto. Los
edulcorantes y los agentes aromatizantes, tales como el aspartamo,
la sacarina, el mentol, el peppermint y los aromas de fruta son
adyuvantes útiles para comprimidos masticables. Las cápsulas
comprenden de forma típica uno o más de los diluyentes sólidos
descritos anteriormente. La selección de los componentes vehículos
depende de consideraciones secundarias tales como el sabor, el coste
y la estabilidad durante el almacenamiento, que no son críticas
para los fines de la presente invención y pueden ser fácilmente
realizadas por el experto en la
técnica.
técnica.
Las composiciones orales también incluyen
soluciones líquidas, emulsiones, suspensión y similares. Los
vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para preparar
estas composiciones son bien conocidos en la técnica. Los
componentes de vehículos típicos para jarabes, elixires, emulsiones
y suspensión incluyen etanol, glicerol, propilenglicol,
polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una
suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, Avicel^{TM}
RC-591, tragacanto y alginato sódico; agentes
humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80 y
conservantes típicos incluyen metilparabeno y benzoato sódico. Las
composiciones líquidas orales también pueden contener uno o más
componentes tales como los edulcorantes, agentes aromatizantes y
colorante descritos anteriormente.
Estas composiciones también pueden recubrirse
mediante métodos convencionales, de forma típica con recubrimientos
dependientes del pH o del tiempo, de forma que el compuesto de la
invención es liberado en el tracto gastrointestinal cerca de la
aplicación tópica deseada o en veces sucesivas para extender a lo
largo del tiempo la acción deseada. Estas formas farmacéuticas
incluyen de forma típica, aunque no se limitan a, uno o más de los
siguientes compuestos: acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato
de polivinilo, hidroxipropil ftalato de metilcelulosa, etilcelulosa,
recubrimientos Eudragit, ceras y goma laca.
Las composiciones de la presente invención
también pueden incluir otros principios activos.
Otras composiciones útiles para conseguir una
administración sistémica de los compuestos de la presente invención
incluyen formas farmacéuticas sublinguales, bucales y nasales. Estas
composiciones comprenden de forma típica una o más sustancias de
carga solubles tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y
aglutinantes tales como goma arábiga, celulosa microcristalina,
carboximetilcelulosa y hidroxipropil metilcelulosa. También pueden
incluir los agentes deslizantes, lubricantes, edulcorantes,
colorante, antioxidante y aromatizantes descritos
anteriormente.
Las composiciones de la presente invención
también pueden administrarse por vía tópica al sujeto, p. ej.,
mediante aplicación directa o dispersión de la composición sobre la
epidermis o el tejido epitelial del sujeto, o por vía transdérmica
mediante un "parche". Estas composiciones incluyen, p. ej.,
lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos. Estas composiciones
tópicas preferiblemente comprenden una cantidad segura y eficaz,
habitualmente al menos de 0,1%, y preferiblemente de 1% a 5%, del
compuesto de Fórmula (I).Los vehículos adecuados para la
administración tópica preferiblemente permanecen sobre la piel en
forma de película continua y no se despegan de allí por efecto de
la transpiración ni de la inmersión en agua. Por lo general, el
vehículo es de naturaleza orgánica y capaz de contener el compuesto
de Fórmula (I) en forma dispersada o disuelta. El vehículo puede
incluir emolientes, emulsionantes, espesantes y disolventes
farmacéuticamente aceptables y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención también proporciona métodos para
tratar una infección microbiana en un ser humano u otro animal,
administrando una cantidad segura y eficaz de un compuesto de
Fórmula (I) a dicho sujeto.
Las composiciones de la presente invención
pueden ser administradas de forma tópica o sistémica. La aplicación
sistémica incluye cualquier método para introducir un compuesto de
Fórmula (I) en los tejidos del cuerpo, p. ej., mediante
administración transdérmica, intravenosa, intraperitoneal,
subcutánea, sublingual, rectal y oral. Los compuestos de Fórmula
(I) de la presente invención se administran preferiblemente por vía
oral.
La dosis específica de inhibidor que debe
administrarse, la duración del tratamiento y la elección de la vía
tópica o sistémica para el tratamiento constituyen factores
interdependientes. La dosificación y el régimen de tratamiento
también dependerán de factores como el compuesto de Fórmula (I)
específico utilizado, la indicación de tratamiento, la capacidad
del compuesto de Fórmula (I) para alcanzar concentraciones
inhibitorias mínimas en el lugar de la infección, las
características personales del sujeto (como el peso), el
cumplimiento con el régimen de tratamiento y la presencia y
gravedad de cualquier efecto adverso del tratamiento.
De forma típica, para un humano adulto (que pesa
aproximadamente 70 kg) se administran de 5 mg a 3000 mg, más
preferiblemente de 5 mg a 1000 mg, más preferiblemente de 10 mg a
100 mg, de compuesto de Fórmula (I) al día en el caso de una
administración sistémica. Se sobreentiende que estos intervalos de
dosis se indican únicamente a título de ejemplo y que la
administración diaria puede ajustarse en función de los factores
anteriores.
Un método preferido de administración sistémica
es por vía oral. Se prefieren las dosis individuales de 10 mg a
1000 mg, preferiblemente de 10 mg a 300 mg.
Puede utilizarse la administración tópica para
administrar el compuesto de Fórmula (I) de forma sistémica o para
tratar un sujeto de forma local. Las cantidades de compuesto de
Fórmula (I) para administrar por vía tópica dependen de factores
tales como la sensibilidad de la piel, el tipo y la localización del
tejido que debe ser tratado, la composición y el vehículo (si
existe) que debe administrarse, el compuesto de Fórmula (I)
particular que debe administrarse, así como el trastorno particular
que debe tratarse y el alcance deseado de los efectos sistémicos
(no
locales).
locales).
Para condiciones localizadas se prefiere la
administración tópica. Por ejemplo, para tratar una infección
microbiana del ojo puede utilizarse para una aplicación directa en
el ojo afectado una formulación como gotas oftálmicas o aerosol.
Para el tratamiento de la córnea también pueden formularse los
compuestos de la invención como geles, gotas o pomadas, o pueden
incorporarse en colágeno o en una pantalla polimérica hidrófila. Los
productos también pueden insertarse como lentes de contacto o
reservorios o como una formulación subconjuntival. Para el
tratamiento de una infección microbiana de la piel, el compuesto se
aplica de forma local y tópica en gel, pasta, pomada o ungüento.
Para el tratamiento de infecciones orales, el compuesto puede ser
aplicado de forma local en gel, pasta, colutorio o implante. De
esta forma el modo de tratamiento refleja la naturaleza de la
condición, encontrándose disponibles en la técnica formulaciones
adecuadas para cualquier vía seleccionada.
En lo anteriormente expuesto, lógicamente, los
compuestos de la invención pueden ser administrados solos o como
mezclas y las composiciones pueden incluir también otras sustancias
activas o excipientes según resulte adecuado para la
indicación.
\vskip1.000000\baselineskip
En la siguiente subestructura y tabla se muestra
la estructura de los compuestos de los Ejemplos 1-8
realizados según los procedimientos descritos en la presente
memoria más adelante. Los grupos R o X utilizados para ilustrar los
ejemplos de compuestos no están relacionados necesariamente con los
respectivos grupos R y X utilizados para describir los diferentes
restos de Fórmula (I) en las reivindicaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La
3-terc-butildimetilsililoxi-1H-piridin-2-ona
(1 eq). (Posner y col. J. Org. Chem. 1992, 57,
4088) es enfriada a -78ºC en THF (10 ml) y tratada con
n-BuLi (sol. 1,6 M en hexano, 1,1 eq). La solución
se agita durante 20 min a -78ºC y después se añade cloruro de
p-toluensulfonilo (1,1 eq). Se deja que la solución
se caliente a temperatura ambiente durante una hora, se templa, se
enfría con agua (10 ml), se extrae con EtOAc (3x), se lava con
salmuera (1x), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. El residuo
se disuelve en etanol (10 ml) y se trata con HCl conc. (2 ml). La
mezcla se agita durante 1 hora y se elimina el disolvente para
obtener el compuesto deseado como un sólido
blanco.
blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta 2,43 (s,
3H), 6,14 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 7,65 Hz, 1,5 Hz, 1H),
7,18 (dd, J = 6,6 Hz, 1,8 Hz, 1H),7,32 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,98 (d,
J = 7,9 Hz, 2H).
B. Procedimiento general para el acoplamiento
de tres componentes entre piridonas, formaldehído y aminas. El
producto intermedio piridona de la etapa A (1 eqv.), el HCHO o el
aldehído (2,2 eqv.) se mezclan en EtOH acuoso (10 ml) y se agita
durante 30 min. Se agrega amina (2,2 eqv.), se agita durante 12 h y
se concentra. El residuo se disuelve en EtOH (10 ml) y se purifica
mediante HPLC (agua/acetonitrilo/0,1% TFA). El producto se aísla
como la sal TFA, salvo que se indique lo contrario. Los rendimientos
son del 75-95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta 1,87 (m,
2H), 1,99 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,19
(s, 2H), 6,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,1
Hz, 1H), 9,93 (s ancho, 1H); ^{19}F RMN (252 MHz, DMSO) \delta
88,4; 13C RMN (75 MHz, DMSO) \delta 21,5, 22,7, 50,5, 53,7,
108,7, 118,6, 119,4, 128,4, 129,7, 130,1, 133,1, 146,8, 147,7,
156,2; ES MS(M+1) 349,25; HRMS calc. Para
C_{17}H_{20}N_{2}O_{4}S, 348,42. Encontrado (M+1)
349,42.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta 2,43 (s,
3H), 2,94 (t, J = 6,6 MHz, 2H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz,
2H), 3,66 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 6,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), ^{19}F RMN (252 MHz, DMSO)
\delta 87,9; ^{13}C RMN (75 MHz, DMSO) \delta 21,5, 21,9,
24,6, 25,8, 50,3, 51,6, 108,7, 118,6, 120,8, 129,7, 130,1, 133,1,
146,9, 148,1, 156,1, 158,4, 158,8; ES MS(M+1) 367,18; HRMS
calc. Para C_{16}H_{18}N_{2}O_{4}S_{2}, 366,46. Encontrado
(M+1) 367,43.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta 1,59 (m,
10H), 2,44 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 6,51
(d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76
(d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz); ^{19}F
RMN (252 MHz, DMSO) \delta 88,7; ^{13}C RMN (75 MHz, DMSO)
\delta 21,5, 21,9, 23,7, 24,6, 25,8, 50,3, 51,6, 108,7, 118,9,
120,8, 129,8, 130,1, 133,1, 146,9, 148,2, 156,1; ES MS(M+1)
391,18; HRMS calc. Para C_{20}H_{26}N_{2}O_{4}S, 390,18.
Encontrado (M+1) 391,23.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta 2,43 (s,
3H), 3,12 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,56 (t, J = 5,1 Hz, 2H),
3,99 (s, 2H), 6,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J =
8,1 Hz); ^{19}F RMN (252 MHz, DMSO) \delta 88,6; ^{13}C RMN
(75 MHz, DMSO) \delta 21,5, 43,8, 46,2, 46,5, 58,5, 67,2, 106,7,
119,2, 120,2, 123,9, 128,4, 129,7, 130,1, 133,1, 146,8, 147,0,
156,0; ES MS(M+1) 353,12. HRMS calc. Para
C_{16}H_{20}N_{2}O_{5}S, 352,41. Encontrado (M+1)
353,11.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta 2,43 (s,
3H), 3,13 (m, 8H), 3,43 (s, 2H), 6,47 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
6,78 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,21 9m, 2H), 7,50 (d, J =
8,1 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J =
8,4 Hz, 2H); ^{13}C RMN (75 MHz, DMSO) \delta 21,5, 42,6, 45,6,
46,2, 50,8, 51,9, 109,6, 116,4, 116,8, 117,7, 120,6, 121,1, 129,5,
129,6, 129,8, 130,1, 133,2, 146,8, 149,5, 156,1; ES MS(M+1)
440,15; HRMS calc. Para C_{23}H_{25}N_{3}O_{5}S, 439,53.
Encontrado (M+1) 440,16.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta 1,43 (m,
1h), 1,67 (m, 2H), 1,82 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,94
(m, 4H), 3,39 (m, 2H), 3,54 (m, 3H), 4,06 (s, 2H), 6,47 (d,
J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,73 (d,
7,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H); ^{19}F RMN (252 MHz,
DMSO) \delta 88,7; ^{13}C RMN (75 MHz, DMSO) \delta 21,4,
22,9, 23,6, 48,4, 49,5, 59,4, 109,3, 114,8, 117,6, 120,5, 122,7,
129,7, 130,1, 133,1, 146,9, 148,6, 156,2; ES MS(M+1) 446,19;
HRMS calc. Para C_{23}H_{31}N_{3}O_{4}S, 445,58. Encontrado
(M+1) 446,21.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta 2,44 (s,
3H), 3,17 (m, 2H), 3,46 (m, 4H), 4,17 (s, 2H), 4,45 (m, 2H), 6,77
(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,53 (m 2H), 7,68 (m, 2H),
7,98 (m, 2H), 11,3 (s ancho, 1H), ES MS(M+1) 476,92. HRMS
calc. Para C_{21}H_{25}ClN_{5}O_{4}S, 475,95. Encontrado
(M+1) 476,11.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) d 2,44 (s, 3H),
3,96 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 6,69 (d, J = 8,1 Hz), 7,40 (m,
7H), 7,52 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 (d,
J = 8,1 Hz, 1H), 9,71 (s ancho, 2H), 10,44 (s ancho, 1H); ES
MS(M+1) 396,67; HRMS calc. Para
C_{20}H_{20}N_{2}O_{4}S, 384,45. Encontrado (M+1)
385,12.
\vskip1.000000\baselineskip
Salvo que se especifique lo contrario, se
sobreentiende que todos los números incluidos cantidades,
porcentajes, partes y proporciones quedan modificados por la
palabra "aproximadamente" no estando previsto que las
cantidades indiquen dígitos significativos.
Salvo que se especifique lo contrario, los
artículos "un", "una" y "el" o "la" significan
"uno o más".
Claims (9)
1. Un compuesto de Fórmula (I)
en
donde:
- a)
- R^{1} se elige de arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con al menos hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
- b)
- cada R^{2} se elige, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirocicloalquilo y combinaciones de los mismos; y
- c)
- R^{3} y R^{4} son cada uno, independientemente entre sí, elegidos de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilheteroalquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, alquilcicloalquilo y alquilheterocicloalquilo; o R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar restos heteroarilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituidos de al menos hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirocicloalquilo y combinaciones de los mismos; o
- d)
- R^{5} y R^{6} son cada uno, independientemente entre sí, elegidos de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; e
- e)
- isómeros ópticos, diastereómeros y enantiómeros de la fórmula anterior, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. La composición de la reivindicación 1, en
donde R^{1} es fenilo sustituido o no sustituido.
3. La composición de la reivindicación 2, en
donde R^{2} es hidrógeno.
4. La composición de la reivindicación 3, en
donde R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
5. La composición de la reivindicación 1,
elegida de:
3-Hidroxi-4-pirrolidin-1-ilmetil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-piridin-2-ona;
3-Hidroxi-4-tiazolidin-3-ilmetil-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-piridin-2-ona;
4-Azocan-1-ilmetil-3-hidroxi-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-piridin-2-ona;
3-Hidroxi-4-[(2-metoxietilamino)metil]-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-piridin-2-ona;
3-Hidroxi-4-(4-fenilpiperacin-1-ilmetil)-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-piridin-2-ona;
4-[1,4']Bipiperidinil-1'-ilmetil-3-hidroxi-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-piridin-2-ona;
4-[4-(6-Cloropiridacin-3-il)piperacin-1-ilmetil]-3-hidroxi-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-piridin-2-ona;
y
4-(Bencilaminometil)-3-hidroxi-1-(toluen-4-sulfonil)-1H-piridin-2-ona.
6. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para fabricar una composición farmacéutica para
tratar una infección bacteriana en un paciente que necesita la
misma.
7. Una composición farmacéutica que
comprende:
- a.
- una cantidad segura y eficaz de un compuesto según la reivindicación 1
- b.
- un excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Un método para preparar un compuesto de
Fórmula IV:
en
donde:
- a)
- R^{1} se elige de arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con al menos hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirocicloalquilo y combinaciones de los mismos;
- b)
- cada R^{2} se elige, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo;
que comprende las etapas de:
(a) proporcionar un compuesto de Fórmula II:
en
donde:
- (i)
- cada R^{2} se elige, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; y
- (ii)
- P^{1} es un grupo protector; y
(b) sulfonar dicho compuesto de Fórmula II
utilizando un agente de cloruro de sulfonilo en presencia de una
base para formar un compuesto de Fórmula III;
en
donde:
- i)
- R^{1} se elige de arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con al menos hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirocicloalquilo y combinaciones de los mismos; y
- b)
- R^{2} y P_{1} son según se ha definido anteriormente
- c)
- desproteger el compuesto de Fórmula III utilizando un ácido concentrado en un disolvente alcohólico para obtener un compuesto de Fórmula IV.
9. El método de la reivindicación 8, que además
comprende formilar con un agente formilante y aminar con un agente
aminante el compuesto de Fórmula (IV) para obtener un compuesto de
Fórmula (I):
en
donde:
- a)
- R^{1} se elige de arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con al menos hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirocicloalquilo y combinaciones de los mismos;
- b)
- cada R^{2} se elige de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; y
- c)
- R^{3} y R^{4} son cada uno, independientemente entre sí, elegidos de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilheteroalquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, alquilcicloalquilo y alquilheterocicloalquilo; o R^{3} y R^{4}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, se unen para formar restos heteroarilo o heterocicloalquilo, opcionalmente sustituidos de al menos hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, espirocicloalquilo y combinaciones de los mismos; y
- d)
- R^{5} y R^{6} son cada uno, independientemente entre sí, elegidos de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, carboxi, ceto, tioceto, amino, acilamino, acilo, amido, fenilo, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo.
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