JPH02273661A - 置換(キノリン―2―イル―メトキシ)フエニル―n,n’―スルホニル尿素類、それらの調製方法および薬物におけるそれらの使用 - Google Patents
置換(キノリン―2―イル―メトキシ)フエニル―n,n’―スルホニル尿素類、それらの調製方法および薬物におけるそれらの使用Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は、置換(キノリン−2−イル−メトキシ)フェ
ニル−N、N″−スルホニル尿素類、それらの調製方法
および薬物におけるそれらの使用に関する。 スルホニル尿素は抗糖尿病作用を有することは知られて
いる〔参照、W、7 オース(Forth)、一般およ
び特定の薬理学および毒物学(AIlgameine
und SpeziellePharmakolo
gie und Toxicology)、第
4版、1983、B、!。 Wissenschaftsverlagloさらに、
N、N’ −ジメチル−N’ −[3−(2−キノリル
−メトキシ)フェニル−尿素類は、日本特許(JP)第
8.264.675号、出願80/140 091号に
記載されている。 さらに、置換(キノリン−2−イル−メトキシ)7エ、
ニル誘導体は、リポキシゲナーゼ阻害作用を示す[欧州
特許(EP)110,405号]。 一般式(I) 式中、 A、B、D、E%FおよびGは、同一もしくは異なり、
そして水素、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル ル、トリフルオロメトキシまたは式−NR’Rsの基で
あり、ここで R4およびRsは、同一もしくは異なり、そして8個ま
での炭素原子を有する直鎖状もしくは分校鎖状のアルキ
ルまたは6〜IO個の炭素原子を有するアリールである
か、あるいはA,B,D,E,FおよびGは、直鎖状も
しくは分校鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキ
シカルボニルであり、それらの各々は12個までの炭素
原子を有し、そしてヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、
シアノまタハ式−NR4RSの基で置換されていてもよ
く、ここでR6およびR6は前述の意味を有するか、あ
るいは A1B%D,E,R8よびGは、6〜lO個の炭素原子
を有するアリールであり、ここで前記アリールはハロゲ
ン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、直鎖状もしくは分
校鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボ
ニルによりあるいは式−NR’ R’の基により置換さ
れていてもよく、前記アルキル、アルコキシまたはアル
コキシカルボニルの各々は8個までの炭素原子を有し、
ここでR6およびR6は前述の意味を有し、 R1およびR1は、同一もしくは異なり、そして水素、
3〜8個の炭素原子を存するシクロアルキル、または1
2側までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分校鎖状の
アルキルであり、前記アルキルはハロゲン、ニトロ、シ
アノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニル、
3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは式−
NR’ R’の基により置換されていてもよく、ここで
R6およびR6は前述の意味を有し、 R3は、R1およびR1の前述の意味を有し、そしてこ
れと同一もしくは異なるか、あるいは5〜7員の複素環
または6〜IO個の炭素原子を有するアリールであり、
前記複素環はイオウ、酸素まt;は窒素からなる系列か
ら4(I1までの異種原子を有し、前記複素環およびア
リール基はハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、
8個までの炭素原子を有する直鎮状もしくは分校鎖状の
アルキル、アルキルチオまたはアルコキシ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシまj;は式−NR4R
“の基からなる系列からの同一もしくは異なる置換基に
より−ないし三置換されていてもよく、ここでR4およ
びR1は前述の意味を有する、 の置換(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル−N
、N’ −スルホニル尿素類およびそれらの塩類が、今
回、発見された。 本発明の範囲内で、生理学的に許容されうる塩類は好ま
しい。置換(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル
−N、N″−スルホニル尿素類の製薬学的に許容されう
る塩類は、無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩
類であることができる。とくに好ましい塩類の例は、次
のとおりである:塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢
酸、プロピオン酸、乳厳、酒石酸、クエン酸、7マル酸
、マレイン酸または安息香酸との塩類。 本発明の範囲内の塩類は、また、1価の金属の塩類、例
えば、アルカリ金属、およびアンモニウム塩類である。 ナトリウム塩類、カリウム塩類およびアンモニウム塩類
は好ましい。 本発明による一般式(I)の化合物は、ロイコトリ王ン
阻害剤として高い生体外活性および経口的投与後高い生
体内活性を示す。 一般式(I)の好ましい化合物は、各記号が次の意味を
有するものおよびそれらの塩類である二式中、 A、BSD%E、FおよびGは、同一もしくは異なり、
そして水素、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、カル
ボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシまたは式−NR’Rsの基であり、ここで R6およびR6は、同一もしくは異なり、そして6側ま
での炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたはフェニルであるか、あるいは ASB%D、E%FおよびGは、直鎖状もしくは分校鎖
状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル
であり、それらの各々はIO側までの炭素原子ををし、
そしてヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シ
アノまたは式−NR“R5の基で置換されていてもよく
、ここでR4およびR1は前述の意味を有するか、ある
いは A、B、D、E%FおよびGは、フェニルであり、ここ
で前記フェニルはフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、
ニトロ、シアノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
アルコキシまたはアルコキシカルボニルによりあるいは
式−NR’ R’の基により置換されていてもよく、前
記アルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルの
各々は6個までの炭素原子を有し、ここでR′およびR
1は前述の意味を有し、 R1およびR1は、同一もしくは異なり、そして水素、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、または8債までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分校鎖状のアルキルであり、
前記アルキルはフッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、
ヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニル、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、または式−NR’ R’の基に
より置換されていてもよく、ここでR4およびR8は前
述の意味を有し、 R3は、R1およびR1の前述の意味を有し、そしてこ
れと同一もしくは異なるか、あるいはチエニル、7ラニ
ル、ピリル、ピリミジル、ピリジルまたはフェニルであ
り、これらはフッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、ヒ
ドロキシル、6個までの炭素原子を有する直鎖状もしく
は分校鎖状のアルキル、アルキルチオまたはアルコキシ
、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシからなる
系列からの同一もしくは異なる置換基によるか、あるい
は式−NR’ R’の基により一置換または二置換され
ていてもよく、ここでR6およびR1は前述の意味を有
する。 一般式(I)のとくに好ましい化合物は、各記号が次の
意味を有するものおよびそれらの塩類である: 式中、 A、BSD、E、FおよびGは、同一もしくは異なり、
そして水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロまたはトリフ
ルオロメチルであるか、あるいはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチルまたは
ニル−N、N″−スルホニル尿素類、それらの調製方法
および薬物におけるそれらの使用に関する。 スルホニル尿素は抗糖尿病作用を有することは知られて
いる〔参照、W、7 オース(Forth)、一般およ
び特定の薬理学および毒物学(AIlgameine
und SpeziellePharmakolo
gie und Toxicology)、第
4版、1983、B、!。 Wissenschaftsverlagloさらに、
N、N’ −ジメチル−N’ −[3−(2−キノリル
−メトキシ)フェニル−尿素類は、日本特許(JP)第
8.264.675号、出願80/140 091号に
記載されている。 さらに、置換(キノリン−2−イル−メトキシ)7エ、
ニル誘導体は、リポキシゲナーゼ阻害作用を示す[欧州
特許(EP)110,405号]。 一般式(I) 式中、 A、B、D、E%FおよびGは、同一もしくは異なり、
そして水素、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル ル、トリフルオロメトキシまたは式−NR’Rsの基で
あり、ここで R4およびRsは、同一もしくは異なり、そして8個ま
での炭素原子を有する直鎖状もしくは分校鎖状のアルキ
ルまたは6〜IO個の炭素原子を有するアリールである
か、あるいはA,B,D,E,FおよびGは、直鎖状も
しくは分校鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキ
シカルボニルであり、それらの各々は12個までの炭素
原子を有し、そしてヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、
シアノまタハ式−NR4RSの基で置換されていてもよ
く、ここでR6およびR6は前述の意味を有するか、あ
るいは A1B%D,E,R8よびGは、6〜lO個の炭素原子
を有するアリールであり、ここで前記アリールはハロゲ
ン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、直鎖状もしくは分
校鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボ
ニルによりあるいは式−NR’ R’の基により置換さ
れていてもよく、前記アルキル、アルコキシまたはアル
コキシカルボニルの各々は8個までの炭素原子を有し、
ここでR6およびR6は前述の意味を有し、 R1およびR1は、同一もしくは異なり、そして水素、
3〜8個の炭素原子を存するシクロアルキル、または1
2側までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分校鎖状の
アルキルであり、前記アルキルはハロゲン、ニトロ、シ
アノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニル、
3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは式−
NR’ R’の基により置換されていてもよく、ここで
R6およびR6は前述の意味を有し、 R3は、R1およびR1の前述の意味を有し、そしてこ
れと同一もしくは異なるか、あるいは5〜7員の複素環
または6〜IO個の炭素原子を有するアリールであり、
前記複素環はイオウ、酸素まt;は窒素からなる系列か
ら4(I1までの異種原子を有し、前記複素環およびア
リール基はハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、
8個までの炭素原子を有する直鎮状もしくは分校鎖状の
アルキル、アルキルチオまたはアルコキシ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシまj;は式−NR4R
“の基からなる系列からの同一もしくは異なる置換基に
より−ないし三置換されていてもよく、ここでR4およ
びR1は前述の意味を有する、 の置換(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル−N
、N’ −スルホニル尿素類およびそれらの塩類が、今
回、発見された。 本発明の範囲内で、生理学的に許容されうる塩類は好ま
しい。置換(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル
−N、N″−スルホニル尿素類の製薬学的に許容されう
る塩類は、無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩
類であることができる。とくに好ましい塩類の例は、次
のとおりである:塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢
酸、プロピオン酸、乳厳、酒石酸、クエン酸、7マル酸
、マレイン酸または安息香酸との塩類。 本発明の範囲内の塩類は、また、1価の金属の塩類、例
えば、アルカリ金属、およびアンモニウム塩類である。 ナトリウム塩類、カリウム塩類およびアンモニウム塩類
は好ましい。 本発明による一般式(I)の化合物は、ロイコトリ王ン
阻害剤として高い生体外活性および経口的投与後高い生
体内活性を示す。 一般式(I)の好ましい化合物は、各記号が次の意味を
有するものおよびそれらの塩類である二式中、 A、BSD%E、FおよびGは、同一もしくは異なり、
そして水素、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、カル
ボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシまたは式−NR’Rsの基であり、ここで R6およびR6は、同一もしくは異なり、そして6側ま
での炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたはフェニルであるか、あるいは ASB%D、E%FおよびGは、直鎖状もしくは分校鎖
状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル
であり、それらの各々はIO側までの炭素原子ををし、
そしてヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シ
アノまたは式−NR“R5の基で置換されていてもよく
、ここでR4およびR1は前述の意味を有するか、ある
いは A、B、D、E%FおよびGは、フェニルであり、ここ
で前記フェニルはフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、
ニトロ、シアノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
アルコキシまたはアルコキシカルボニルによりあるいは
式−NR’ R’の基により置換されていてもよく、前
記アルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルの
各々は6個までの炭素原子を有し、ここでR′およびR
1は前述の意味を有し、 R1およびR1は、同一もしくは異なり、そして水素、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、または8債までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分校鎖状のアルキルであり、
前記アルキルはフッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、
ヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニル、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、または式−NR’ R’の基に
より置換されていてもよく、ここでR4およびR8は前
述の意味を有し、 R3は、R1およびR1の前述の意味を有し、そしてこ
れと同一もしくは異なるか、あるいはチエニル、7ラニ
ル、ピリル、ピリミジル、ピリジルまたはフェニルであ
り、これらはフッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、ヒ
ドロキシル、6個までの炭素原子を有する直鎖状もしく
は分校鎖状のアルキル、アルキルチオまたはアルコキシ
、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシからなる
系列からの同一もしくは異なる置換基によるか、あるい
は式−NR’ R’の基により一置換または二置換され
ていてもよく、ここでR6およびR1は前述の意味を有
する。 一般式(I)のとくに好ましい化合物は、各記号が次の
意味を有するものおよびそれらの塩類である: 式中、 A、BSD、E、FおよびGは、同一もしくは異なり、
そして水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロまたはトリフ
ルオロメチルであるか、あるいはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチルまたは
【−ブチルであり、
R1およびR1は、同一もしくは異なり、そして水素、
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、または6個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分校鎖状のアルキルであり、前記アルキルは
フッ素、塩素、臭素、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル、またはフェニルにより置換されてい
てもよく、R3はR1およびR1のは前述の意味を有し
、そしてこれと同一もしくは異なるか、あるいはフェニ
ルであり、前記フェニルはフッ素、塩素、臭素、または
6個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分校鎖状の
アルキルである。 一般式(I)の非常にとくに好ましい化合物は、フェニ
ル上のキノリルメトキシ基がスルホニル尿素基に対して
4−位置にあるものである。 選択した一般式(I)の非常にとくに好ましい化合物は
、各記号が次の意味を有するものおよびそれらの塩類で
ある: 式中、 A、BSD%ESFj’;よびGは水素であり、R3お
よびR3は前述の意味を有し、そしてR1はシクロペン
チルまたはメチルシクロヘキシルである、および A、BSD、E、F、−GおよびR1は前述の意味を有
し、 R1は水素、n−ペンチルまたはシクロペンチルであり
、そして R3はベンジルである。 さらに、本発明による一般式(T) 式中、 R3は前述の意味を有する、 のスルホニルイソシアネートと不活性溶媒中で反応させ
て、一般式(!a) 式中、 A18%D%E%F、G、R’%R3およびR3は前述
の意味を有する、 の調製方法が発見され、この方法は、 [A]一般式(Iり 式中、 A、B、D、E、F、GおよびR1は前述の意味を有す
る、 の化合物を、一般式(I I I) R” Sow−NGO(Il+) 式中、 A% B、D、E、F、G1 R’およびR2は前述の
意味を有する、 を生成しそして、R′≠Hである式(I)の化合物の場
合において、式([a)の化合物を引き続いて不活性溶
媒中でアルキル化剤でアルキル化するか、あるいは [B]一般式(IV) 式中、 R1は前述の意味を有し、そして Yは典型的なヒドロキシル保護基、例えば、ベンジルま
たはt−ブチルである、 の化合物を、まず、一般式(III)の化合物と不活性
溶媒中で反応させて、一般式(V)有し、そして Xはハロゲンである、 のハロゲノメチルキノリンでエステル化しそして、R”
−Hである式(I)の化合物の場合において、引き統い
て不活性溶媒中でアルキル化剤でアルキル化するか、あ
るいは [C]一般式(Vll) 式中、 R1、R3およびYは前述の意味を有する、 の化合物を生成し、次いで保護基Yを普通の方法により
除去し、そして引き続いて一般式(Vl)式中、 A%B、D%E%FおよびGは前述の意味を式中、 A、B%D、E、F、G、R’ およびR1は前述の意
味を有する、 の化合物を、一般式(VIII) R”−Sow−X (VIII) 式中、 R3およびXは前述の意味を有する、 の化合物のスルホニルハライドと不活性溶媒中で、適当
ならば、塩基の存在下に反応させることを特徴とする。 本発明による方法は、次の反応式により図解することが
できる: [A] [B] [C] 本発明による方法[A]に適当な溶媒は、反応条件下に
変化しない普通の有機溶媒である。これらは、好ましく
は、次のものを包含する:エーテル、例工ば、ジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコー
ルジメチルエーテル、または炭化水素、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンま
たは鉱油留分、またはハロゲン化炭化水素、例えば、ジ
クロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン
、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロ
ベンゼン、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、
ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセト
ンまたはニトロメタン。 また、述べた溶媒の混合物を使用することができる。 本発明による方法[A]は、一般に、−80°C〜+8
0℃、好ましくは一80℃〜0℃の温度範囲において実
施する。 本発明による方法[A]は、一般に、通常の圧力におい
て実施する。しかしながら、また、高圧または減圧(例
えば、0.5〜5バール)において方法を実施すること
ができる。 一般に、アミンの1モル当たり1〜3モル、好ましい1
〜2モル、とくに好ましくは1モルのスルホニルイソシ
アネートを使用する。 −fi式(Itt)のスルホニルイソシアネートは、既
知であるか、あるいは既知の方法により調製することが
できる(C,キング(K i n g)、ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー(J、Org、Ch
em、) 、25.352(I960);F、工yフェ
ンベルゲル(Effenberger)、R,グレイチ
ル(Gleiter)、ヘミッシzmベリヒテ(Che
m、Be r、)、lヱ、1576 (I964);H
,ウルリヒ(UIrich)、A、A、R,サイイ(S
ayigh)、アンゲバンテ・ヘミ−(Angew、C
hem、)、−78,761(I966);ハウペン−
ペイル(Ho u b e n−We y l) V
I I l5128]。 一般式(I I)の化合物は、それ自体知られているか
、あるいは普通の方法により調製することができる【参
照、ドイツ国公開明細書DH3,607,387号】。 方法[A]について述べた溶媒を、方法[B]のすべて
の工程のための溶媒として使用することができる。 方法[A]について述べた条件は、スルホニルイソシア
ネートとの反応に適用することができる。 対応するエーテルからの保護基の除去は、普通の方法に
より、例えば、前述の不活性溶媒中の、触媒の存在下に
水素ガスを使用してベンジルエーテルの水添分解の切り
放しにより実施される[参照、さらに、Th、グリース
(Greece):「有機合成における保護基(Pro
tective Groups in Orga
nic 5ynthesis)J、J、Wi ley
& S。 ns、1981.ニューヨーク]。 エステル化は、不活性溶媒中で、適当ならば塩基の存在
下に、実施することができる。 エステル化のための溶媒は、反応条件下に変化しない不
活性有機溶媒であることができる。これらは、好ましく
は、次のものを包含する:エーテル、例えば、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル、ハロ
ゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロ
メタン、テトラクロロメタン、■、2−ジクロロエタン
またはテトラクロロエチレン、炭化水素、例えば、ベン
ゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキ
サン、または鉱油留分、ニトロメタン、ジメチルホルム
アミド、アクリロニトリル、アセトンまたはへキサメチ
ルホスホルアミド。また、これらの溶媒の混合物を使用
することができる。 無機または有機の塩基をエステル化のための塩基として
使用することができる。これらは、好ましくは、次のも
のを包含する:アルカリ金属の水酸化物、例えば、水酸
化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ土類金属
の水酸化物、例えば、水酸化バリウム、アルカリ金属の
炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、
アルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸カルシウム、
または有機アミン(トリアルキル(ct−C,)アミン
)、例えば、トリエチルアミン、または複素環族、例え
ば、ピリジン、メチルピペリジン、ピペリジンまたはモ
ルホリン。 また、アルカリ金属、例えば、ナトリウム、およびそれ
らの水素化物、例えば、水素化ナトリウムを塩基として
使用することができる。 エステル化は、一般に、θ℃〜+150℃、好ましくは
+10℃〜+100℃の温度範囲において実施する。 本発明による方法[B]のすべての他の工程のように、
エステル化は、一般に、常圧において実施する。しかし
ながら、減圧または高圧(例えば、0.5〜5バール)
においてこの方法を実施することができる。 一般に、反応成分の1モルに関して0.5〜5、好まし
くは1〜2モルのハライドを使用することができる。塩
基は、ハライドに関して、一般に0゜5〜5モル、好ま
しくは1〜3モルの量で使用する。 一般式(IV)および一般式(V)の化合物は、それ自
体既知であるか、あるいは普通の方法により調製するこ
とができる[参照、A、ウルリッヒ(Ulrich)、
B、ラッカー(Tucker)、A、A、R,サイ(S
ayigh)、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー(J、Org。 Chem、)、3ユ(I968)] 。 一般式(IV)の化合物およびそれらの調製は同様に知
られている。 例えば、次のハライドを本発明に従い使用することがで
きる: 8−クロロ−2−クロロメチル−キノリン、7−クロロ
−2−クロロメチル−キノリン、6−フルオロ−2−ク
ロロメチル−キノリン。 方法[A1について述べた溶媒は方法[C]のための溶
媒として使用することができる。 本発明による方法[C]のための塩基は普通の塩基性化
合物であることができる。これらは、好ましくは、次の
ものを包含する:アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは
水酸化バリウム、またはアルカリ金属水素化物、例えば
、水素化ナトリウム、またはアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウムまI;は炭酸カルシウム、まt;はアルカ
リ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウム
エトキシドまたはカリウム【−ブトキシド、またはアル
カリ金属アミド、例えば、ナトリウムアミドまたはリチ
ウムジイソプロピルアミド、または有機アミド、例えば
、ベンジルトリエチルアンモニウム水酸化物、テトラブ
チルアンモニウム水酸化物、ピリジン、ジメチルアミノ
ピリジン、トリエチルアミン、N−メチルピペリジン、
1.5−ジアザビシクロ[4,3,OF ノン−5−エ
ンまたは1.5−ジアザビシクロ[5゜4.0]ウンデ
ク−5−エン。 本発明による[C]は、一般に、−30℃〜+150℃
、好ましくは一20℃〜+80℃の温度範囲において実
施する。 本発明による[C] は、一般に、常圧において実施す
る。しかしながら、この方法は高圧または減圧(例えば
、0.5〜5バールの範囲)において実施することがで
きる。 一般に、アミンの1モルに関して、1〜5モル、好まし
くは1〜2モルのスルホニルハライドヲ使用する。塩基
は、一般に、スルホニルハライドに関して、1−10モ
ル、好ましくは1〜5モルの量で使用する。 一般式(VII)の化合物は、それ自体既知であるか、
あるいは普通の方法により調製することができる〔参照
、日本特許(JP)第8.264゜675号、出111
80/140.0911 。 一般式(Vlll)のスルホニルハライドは知られてい
る[参照、R,V、ピッゲルト(Vitzgert)、
Uspekhi、Khimii32.3 (I963)
:Ru5sian Chem、Rev、32.1(I
963)]。 本発明による方法[C]について述べることができるス
ルホニルハライドの例は、次のとおりである: 4−フェニル−スルホニルクロライド、4−トルエン−
スルホニルクロライド、4−クロロフェニル−スルホニ
ルクロライド、4−メトキシフェニル−スルホニルクロ
ライド、プロピル−スルホニルクロライド、 ブチル−スルホニルクロライド、 イソブチル−スルホニルクロライド。 方法[A]および[B]において使用するととができる
アルキル化剤は、例えば、次のとおりである: (c+
−C,)−アルキルハライド、スルホン酸エステルまた
は置換もしくは非置換の(c+−C,)−ジアルキルま
たは(CsC+。)−ジアリールスルホネート、好まし
くはヨウ化メチル、p−トルエンスルホン酸エステルま
I;はジメチルサルフェート。 アルキル化は、前述の溶媒中で0℃〜+150℃、好ま
しい室温〜十lOO℃の温度において常圧下に実施する
。 本発明による置換3−または4−(キノリン−2−イル
−メトキシ)フェニル−N、N’ −スルホニル尿素類
は、薬物における活性物質として使用することができる
。これらの物質は、アラキドン酸の代謝における酵素、
とくにリポキシゲナーゼの反応の阻害剤として作用する
ことができる。 こうして、それらは、次の処置および防止において好ま
しい:気道の疾患、例えば、アレルギー/ぜん息、気管
支炎、気腫、ショック肺、肺の高血圧、炎症/リウマチ
および浮腫、血栓症および血栓塞栓症、虚血(末梢、心
臓および脳の循環の疾患)、心臓および脳の梗塞、心律
動異常、狭心症、動脈狭窄、組織の移植、皮膚炎、例え
ば、乾廖、炎症性皮膚炎、例えば、湿疹、皮膚糸状菌の
感染、バクテリアによる皮膚の感染、転移および胃腸管
における細胞保護。 本発明による置換3−または4−(キノリン−2−イル
−メトキシ)フェニル−N、N’ −スルホニル尿素類
は、ヒトおよび獣の両者の薬物において使用することが
できる。 本発明による物質の薬理学的活性のデータは、次の方法
により決定される: リポキシゲナーゼの阻害の測度として、多形核のラット
の白血球(PMN)からのロイコトリエンB4cLTa
、)の解放を、物質およびCaイオノホア−の添加後、
ポルギート(Borgeat)、P 、 e t
a l −、プロシーデインメス・オプ・ナシ廖ナル
・アカデミ−・オプ・サイエンシズ(Proc、Nat
l、Acad、Sci、)USA、76.2148−2
152 (I979)に従い逆相HPLCにより決定し
た。化合物の生体内活性は、ヤング(Youg)、J、
M、etal、、ジャーナル・オブ・インベスティゲイ
ティプ・ダーマトロジー(J、of Invest
igative Dermatology)82%3
67−371 (I984)に従い、マウスの耳の炎症
のモデルを使用して検出した。 表1において、例えば、この試験において得られた値を
本発明によるいくつかの化合物について示す。 」土 L!L!!! LO阻害IG、。(μモ
ル)3 0.0364
0.0335
0.416
0、 367
0、 243
0、 29不活性の無毒の製剤学的に適当な賦形
剤または溶媒を使用して、新規な活性化合物は、既知の
方法で慣用の配合物、例えば、錠剤、被覆錠剤、ビル、
粒剤、エアゾール、シロップ、乳濁液、懸濁液および溶
液に、不活性の無毒の製薬学的に適当な賦形剤または溶
媒を使用して、転化することが出来る。これに関して、
各場合において、治療学的に活性な化合物は、合計の混
合物の約0.5〜90重量%、好ましくは10〜70重
量%の濃度で、すなわち、指示されI;投与範囲を達成
するために十分な量で、存在すべきである。 配合物は、例えば、活性化合物を溶媒および/または賦
形剤を使用して、適当ならば、乳化剤および/または分
散剤を使用して増量することによって調製し、ここで、
例えば、希釈剤として水を使用する場合において、適当
ならば、有機溶媒を補助溶媒として使用できる。 例として述べることのできる補助溶媒は、次のとおりで
ある:水、無毒の有機溶媒、例えば、パラフィン(例え
ば、鉱油留分)、植物性油(例えば、落花生油/ゴマ油
)、アルコール(例えば、エチルアルコール、グリセロ
ール)、グリコール(例えば、プロピレングリコール、
ポリエチレングリコール)、固体の賦形剤、例えば、天
然鉱物の粉砕物(例えば、カオリン、粘土、タルク、白
亜)、合成鉱物の粉砕物(例えば、高度に分散したシリ
カ、ケイ酸塩)、糖類(例えば、スクロース、ラクトー
スおよびデキストロース)、乳化剤(例えば、ポリオキ
シエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪族
アルコールエーテル、アルキルスルホネ」トおよびアリ
ールスルホネート)、分散剤(例えば、亜硫酸リグニン
廃液、メチルセルロース、澱粉およびポリビニルピロリ
ドン)および滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム
、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム
)。 投与は慣用方法において、好ましくは、経口的に、非経
口的に、とくに経口的にまたは静脈内に実施する。経口
的使用の場合において、錠剤は、もちろん、また、添加
剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよ
びリン酸二カルシウムならびm;種々の添加剤、例えば
、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチンなどを、
前述の賦形剤に加えて含有する。さらに、滑剤、例えば
、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
およびタルクを錠剤製造のためにさらに使用できる。水
性懸濁液および/またはエリキシルの場合において、種
々の香味改良剤または着色剤を前述の賦形剤に加えて活
性化合物に添加することができる。 非経口的使用の場合において、活性化合物の溶液は適当
な液状賦形剤を使用して用いることができる。 一般に、静脈内投与において、有効な結果を達成するた
めには、約0.01〜l Omg/kg体重、好ましく
は約0.01〜5 m g / k g体重の量を投与
すること、および経口的投与において、投与は約0.1
〜200mg/kg体重、好ましくはl−100mg/
kg体重であることが有利であることが分かった。 これに拘らず、体重または適用道筋のタイプ、薬物に向
かう個体の挙動、その配合の方法および投与を実施する
時点または間隔に依存して、前述の量から逸脱すること
が必要であることがある。 こうして、ある場合において、前述の最小量より少ない
量を使用して管理することで十分であることがあり、こ
れに対して他の場合において、前述の上限を越えなくて
はならないことがある。より多い量を投与する場合にお
いて、これらは1日にかけていくつかの個々の投与量に
分割することがよい、であろう。 調製実施例 実施例1 2−(4−アミノフェノキシメチル)キノリン117.
8g (0,42モル)の2−(4−二トロフエノキシ
メチル)キノリンをIffのメタノール/テトラヒドロ
フラン(I:l)中に溶解した。次いで、約5gのラネ
ーニッケルを添加し、そしてこの混合物を35℃に加温
した。63.1g(I,26モル)のヒドラジン×H8
0を滴々添加し、そしてこの混合物を一夜撹拌した。残
留物を濾過し、そして残留物を塩化メチレンに取った。 次いで、この混合物を水で洗浄し、そして濃塩酸を有機
相に添加した。沈澱した析出物を濾過し、2N![酸で
洗浄し、水中に溶解し、そして20%強度のNaOHで
アルカリ性とした。残留物を真空乾燥した。 収量:88.Og(理論値の92.1%)融点:131
”O。 キノリン モル)のペンタナールを注意してこの溶液に滴々添加し
た。室温において48時間撹拌した後、この溶液を真空
濃縮し、残留物を塩化メチレン中に溶解し、そしてこの
溶液を2N塩酸で洗浄した。 有機相を分離し、乾燥し、真空濃縮し、そして残留物を
1000cm3のシリカゲル60カラムに通過させた。 系塩化メチレン/酢酸エチル7:3を溶離剤として使用
した。 収量:5.5g(理論値の34.4%)融点:54−5
5℃。 実施例3 N−(4−メチルフェニルスルホニル)−N’ベンチル
ーN’ −4−(2−キノリル−メチルオキシ)フェニ
ル尿素 C,H,□ / 12.5g (0,05モル)の実施例1からの化合物
をメタノール中に溶解した。次いで、2゜0g (0,
03モル)のシアノホウ水素化ナトリウムを少しずつ添
加した。5.3m12 (0,051,9g (0,
006モル)の実施例2からの化合物を50mgの塩化
メチレン中に溶解し、そしてこの溶液を一78℃に冷却
した。次いで、装置をアルゴンで数回フラッシュした。 次いで、1゜18g (0,006モル)のp−トリル
スルホニルイソシアネートをアルゴン下に滴々添加した
。 −78℃において1時間撹拌した後、この−混合物を室
温に加温し、そして真空濃縮した。この油をエーテルで
懸濁し、まず室温に加熱し、次いで冷却した。生成物は
この過程において結晶化し、残留物を吸引濾過し、そし
て真空乾燥した。 収量:2.6g(理論値の83.8%)。 融点:157℃。 犬稟旦I N−(2−メチルフェニルスルホニル)−N’ペンチル
−N’−4−(2−キノリル−メチルオキシ)フエニ)
尿素 実施例3におけるように3.0g (0,0094モル
)の実施例1の化合物およびL−8g (0゜0094
モル)の0−トリルスルホニルイソシアネートから反応
を実施した。 収量:4.3g(理論値の88.5%)。 融点:174℃。 衷mN旦 N−(2−メチルフェニルスルホニル) −N’4−(
2−キノリルメトキシ)フェニル尿素8.25g (0
,025モル)の実施例1からの化合物および5.1g
(0,025モル)の〇−トリルスルホニルイソシア
ネートを、実施例3におけるように反応させた。 収量:11.Og(理論値の98.4%)。 融点:142℃。 実施例6 N−(4−メチルフェニルスルホニル)−N’4−(2
−キノリルメトキシ)フェニル尿素U 6.25g (0,025モル)の実施例1からの化合
物および4.9g (0,025モル)の0−トリルス
ルホニルイソシアネートを、実施例3におけるように反
応させた。 収量:11.1g(理論値の99.3%)。 融点=168℃。 下表に示す化合物は、実施例5および6におけるように
調製することができる: 実施例9 N−メタンスルホニル−N’−4−(2−キノリニルメ
トキシ)フェニル尿素 1kl 実施例3におけるように2.5g (0,01モル)の
実施例1からの化合物および1.2g (0゜01モル
)のメタンスルホニルイソシアネートから、標題化合物
を調製した。 無色の結晶、融点=187°C(分解)。 収量:3.5g(理論値の94.3%)。 実施例l0 N−ベンジルスルホニル−N″−4−(2−t−ノリニ
ルメトキシ)フェニル尿素 2−5g (0,0fモル)の実施例1からの化合物お
よび2.0g (0,01モル)のフェニルスルホニル
イソシアネートから、標題化合物を調製 し Iこ 。 無色の結晶、融点:183℃(分解)。 収量:3.5g(理論値の78.2%)。 実施例11 N−メチル−N’ −ペンチル−N’ −4−(2−キ
ノリニルメトキシ)フェニル尿素 実施例3におけるように1.92g (0,006モル
)の実施例2からの化合物および0.73g (0,0
06モル)のメタンスルホニルイソシアネートから、標
題化合物を調製した。 無色のガラス状物質。 収量:1.4g(理論値の5269%)。 実施例12 N−ベンジルスルホニル−N’ −n−ペンチル−N’
−4−(2−キノリニルメトキシ)フェニル尿素 実施例3におけるように2.8g (0,0088モル
)の実施例2かもの化合物および2.2g(0,008
8モル)のベンジルスルホニルイソシアネートから、標
題化合物を調製した。 無色のガラス状物質。 収量: 1.9g (理論値の41.7%)。 実施例13 2−(4−シクロへキシル−メチル−アミノ−フェノキ
シメチル)キノリン 10.0g (0,04モル)の実施例1からの化合物
、7.1g (0,04モル)のシクロへキシル−メチ
ルプロミド、8.1g (0,08モル)のトリエチル
アミンおよび5.6g (0,04モル)の炭酸カリウ
ムをアルゴン雰囲気下に40mQのジメチルホルムアミ
ド中で60〜70℃において撹拌する。冷却後、この混
合物を濃縮乾固し、ジクロロメタン中に取り、そしてこ
の溶液をINの水酸化ナトリウム溶液とともにINの水
酸化ナトリウム溶液とともに2回震盪する。中性になる
まで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した後、この
溶液を小さい体積に減少し、そして残留物をカラムクロ
マトグラフィー(シリカゲル60、ジクロロメタン/酢
酸エチル−20/l)により分離する。適当な分画を濃
縮した後、わずかに黄色がかった残留物をn−ヘキサン
から結晶化する。 無色の結晶、融点=94℃。 収量:6.8g(理論値の49,1%)。 実施例14 N−メチル=N′−シクロへキシル−メチルN’ −4
−(2−キノリニルメトキシ)フェニル尿素 実施例3におけるようにして、2.1g(0゜006モ
ル)の2−(4−シクロヘキシルメチルーアミノーフエ
ノキシメチル)キノリン(実施例13)および0.73
g (0,006モル)のメタンスルホニルイソシアネ
ートから、標題化合物を調製した。 無色の結晶、融点:171’0゜ 収量:2.5gC理論値の89.1%)。 実施例15 2−(4−シクロペンチルアミノフェノキンメチル)−
キノリン 実施例13におけるようにして、lOg(0゜04モル
)の実施例1の化合物および6g(0゜04モル)のシ
クロペンチルプロミドから+40℃〜+50・°Cにお
いて、標題化合物を調製した。 無色の結晶、融点=88°c0 収量:0.6g(理論値の51.9%)。 実施例16 N−メシル−N″−シクロペンチル−N’−4−(2−
キノリニルメトキシ)フェニル尿素実施例3におけるよ
うにして、1.6g (0゜無色のガラス状物質、 005モル)の実施例1の化合物および0.66g (
0,005モル)のメタンスルホニルイソシアネートか
ら、標題化合物を調製した。 無色の結晶、融点:175°C0 収量:1.3g(理論値の59.2%)。 実施例17 N−ベンジルスルホニル−N゛ −ンクロペンチル−N
″−4−(2−キノリニルメトキシ)フェニル尿素 収量:1.1g(理論値の21.3%)。 実施例18 N−ベンジルスルホニル−N’ −4−(2−キノリニ
ルメトキン)フェニル尿素ナトリウム塩実施例3におけ
るようにして、3−2g(0,01モル)の実施例5の
化合物および2゜0g(0,01モル)のベンジルスル
ホニルイソシアネートから、標題化合物を調製しj;。 1g (0,0022モル)の実施例1Oからの化合物
をエタノール/テトラヒドロ7ラン中に溶解し、そして
等モル量のIN水酸化ナトリウム溶液を添加した。この
溶液を真空濃縮乾固し、そして高温において乾燥した。 無色の物質、融点:>229℃(分解)。 実施例19 2−(3−アミノフェノキシメチル)−キノリン実施例
1におけるように50g (0,178モル)の2−(
3−ニトロフェノキシメチル)−キノリンから、この化
合物を調製した。再結晶化をジイソプロピル土−テルか
ら実施した。 無色の結晶、融点=100°C0 収量:40.7g(理論値の91.5%)。 実施例2O N−トンルーN’ −3−(2−キノリニルメトキシ
)−フェニル尿素 の実施例19からの化合物および1.58g (0゜0
08モル)の4−トルエンスルホニルイソシアネートか
ら、標題化合物を調製した。 無色の結晶、融点:121−122℃。 収量:2.1g(理論値の61.7%)。 実施例21 N−o−トシル−N’ −3−(2−キノリニルメト
キシ)−フェニル尿素 実施例3におけるように2g (0,008モル)の実
施例19からの化合物および1.58g (0゜008
モル)の2−トルエンスルホニルイソシアネートから、
標題化合物を調製した。 無色の結晶、融点:125℃。 収量:2.1g(理論値の61.7%)。 実施例3におけるように2g (0,008モル)本発
明の主な特徴および態様は、次の通りである。 11一般式(I) 式中、 A%B、D%E、FおよびGは、同一もしくは異なり、
そして水素、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、
ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシま
たは式−NR’R8の基であり、ここで R4およびRIは、同一もしくは異なり、そして8個ま
での炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたは6〜10個の炭素原子を有するアリールである
か、あるいはASB、D、E、FおよびGは、直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキ
シカルボニルであり、それらの各々は12個までの炭素
原子を有し、そしてヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、
シアノまたは式−NR4RIの基で置換されていてもよ
く、ここでR″およびR″は前述の意味を有するか、あ
るいは A%B、D、E、FおよびGは、6〜IO個の炭素原子
を有するアリールであり、ここで前記アリールはハロゲ
ン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、直鎖状もしくは分
校鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルフキジカルボ
ニルによりあるいは式−NR’ R’の基により置換さ
れていてもよく、前記アルキル、アルコキシまたはアル
コキシカルボニルの各々は8個までの炭素原子を有し、
ここでR6およびR″は前述の意味を有し、 R1およびR2は、同一もしくは異なり、そして水素、
3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または1
2個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルであり、前記アルキルはハロゲン、ニトロ、シ
アノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニル、
3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは式−
NR’ R’の基により置換されていてもよく、ここで
R4およびR5は前述の意味を有し、 R3は R1およびR1の前述の意味を有し、そしてこ
れと同一もしくは異なるか、あるいは5〜7員の複素環
または6〜IO個の炭素原子を有するアリールであり、
前記複素環はイオウ、酸素または窒素からなる系列から
4個までの異II厚子を有し、−前一記複一素、環−お
−よびアリール基はハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロ
キシル、8個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
校鎖状のアルキル、アルキルチオまたはアルコキシ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは式−N
R’ R’の基からなる系列からの同一もしくは異なる
置換基により−ないし三置換されていてもよく、ここで
R4およびR6は前述の意味を有する、 の置換(キノリン−2−イル−メトキシ)7エ二ルーN
、N’ −スルホニル尿素類およびそれらの塩類。 2、式中、 A%B%DSE%FおよびGは、同一もしくは異なり、
そして水素、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、カル
ボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシまたは式−NR’R“の基であり、ここで R6およびR6は、同一もしくは異なり、そして6側ま
での炭素原子を有する直鎖状もしくは分校鎖状のアルキ
ルまたはフェニルであるか、あるいは A、B、D、E、FおよびGは、直鎖状もしくは分校鎖
状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル
であり、それらの各々は10個までの炭素原子を有し、
そしてヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シ
アノまたは式−NR’R8の基で置換されていてもよく
、ここでR4およびR″は前述の意味を有するか、ある
いはA、B、D、E%FおよびGは、フェニルであり、
ここで前記フェニルはフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ
ル、ニトロ、シアノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルによりある
いは式−NR’ R’の基により置換されていてもよく
、前記アルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニ
ルの各々は6個までの炭素原子を有し、ここでR4およ
びR1は前述の意味を有し、 R1およびR1は、同一もしくは異なり、そして水素、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、または8個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分校鎖状のアルキルであり、
前記アルキルはフッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアン、
ヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニル、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、または式−NR’ R’の基に
より置換されていてもよく、ここでR4およびRiは前
述の意味を有し、 R3はR′およびR3のは前述の意味を有し、そしてこ
れと同一もしくは異なるか、あるいはチエニル、7ラニ
ル、ピリル、ピリミジル、ピリジルまたはフェニルであ
り、これらはフッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、ヒ
ドロキシル、6側までの炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル、アルキルチオまたはアルコキシ
、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシからなる
系列からの同一もしくは異なる置換基によるか、あるい
は式−NR’ R’の基により一置換または二R奥され
ていてもよく、ここでR4およびR1は前述の意味を有
する、 上記第1項記載の式(I)の置換(キノリン−2=イル
−メトキシ)フェニル−N、N″−スルホニル尿素類お
よびそれらの塩類。 3、式中、 A%B、D%E%FおよびGは、同一もしくは異なり、
そして水素、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、ニト
ロまたはトリフルオロメチルであるか、あるいは メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまた
はt−ブチルであり、 R’8よびR1は、同一もしくは異なり、そして水素、
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、または6個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分校鎖状のアルキルであり、前記アルキルは
フッ素、塩素、臭素、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル、またはフェニルにより置換されてい
てもよく、Rsは、R′およびR8の前述の意味を有し
、そしてこれと同一もしくは異なるか、あるいはフェニ
ルであり、前記フェニルは7ツ素、塩素、臭素、または
6個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルである、 上記第1項記載の式(I)の置換(キノリン−2−イル
−メトキシ)フェニル−N、N’ −スルホニル尿素類
およびそれらの塩類。 4、病気を処置するための上記第2項記載の置1k(e
ノリソー2−イル−メトキシ)フェニル−N、N’ −
スルホニル尿素類。 5、一般式(I) 式中、 A%B、D、E%FおよびGは、同一もしくは異なり、
そして水素、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、
ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシま
たは式−NR’R“の基であり、ここで R’8よびR5は、同一もしくは異なり、モして8Iw
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルまたは6〜lO個の炭素原子を有するアリールであ
るか、あるいはA、B、D%E%FおよびGは、直鎖状
もしくは分校鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコ
キシカルボニルであり、それらの各々は12個までの炭
素原子を有し、そしてヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ
、シアノまたは式−NR’R″の基で置換されていても
よく、ここでR4およびR1は前述の意味を有するか、
あるいは A、B、D、E、FおよびGは、6〜10個の炭素原子
を有するアリールであり、ここで前記アリールはハロゲ
ン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、直鎖状もしくは分
校鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボ
ニルによりあるいは式−NR’ R’の基により置換さ
れていてもよく、前記アルキル、アルコキシまたはアル
コキシカルボニルの各々は8個までの炭素原子を有し、
ここでR4およびR5は前述の意味を有し、 R1およびR2は、同一もしくは異なり、そして水素、
3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または1
2個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルであり、前記アルキルはハロゲン、ニトロ、シ
アノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニル、
3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは式−
NR’ R’の基により置換されていてもよく、ここで
R′およびR″は前述の意味を有し、 R3は R1およびR2の前述の意味を有し、そしてこ
れと同一もしくは異なるか、あるいは5〜7員の複素環
または6〜lO個の炭素原子を有するアリールであり、
前記複素環はイオウ、酸、素または窒素からなる系列か
ら4個までの異種原子を有し、前記複素環およびアリー
ル基はハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、8個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分校鎖状のアル
キル、アルキルチオまたはアルコキシ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシまたは式−NR’ R″の
基からなる系列からの同一もしくは異なる置換基により
−ないし三置換されていてもよく、ここでR4およびR
6は前述の意味を有する、 の置換(キノリン−2−イル−メトキシ)7エ二ルーN
、N’ −スルホニル尿素類およびそれらの塩類を調製
する方法であって、 [A]一般式(I I) 式中、 A%B、D%E、F、GおよびR1は前述の意味を有す
る、 の化合物を、一般式(I I I) R3−SQ、−NGO(II+) 式中、 R3は前述の意味を有する、 のスルホニルイソシアネートと不活性溶媒中で反応させ
て、一般式(Ia) 式中、 AlB、D、E、F、G、R’ およびR2は前述の意
味を有する、 の化合物を生成しそして、R”?’Hである式(I)の
化合物の場合において、式(Ia)の化合物を引き統い
て不活性溶媒中でアルキル化剤でアルキル化するか、あ
るいは [B]一般式(IV) 式中、 R1は前述の意味を有し、そして Yは典を的なヒドロ本シル保護基、例えば、ベンジルま
たはt−ブチルである、 の化合物を、まず、一般式(I I I)の化合物と不
活性溶媒中で反応させて、一般式(V)引き続いて不活
性溶媒中でアルキル化剤でアルキル化するか、あるいは [C]一般式(Vll) 式中、 R1,R3およびYは前述の意味を有する、 の化合物を生成し、次いで保護基Yを普通の方法により
除去し、そして引き続いて一般式(Vl)式中、 A、B、D、E、FおよびGは前述の意味を有し、そし
て Xはハロゲンである、 のハロゲノメチルキノリンでエステル化しそして、R1
≠Hである式(I)の化合物の場合において、式中、 A、B、D、E、F、G、R’ およびR2は前述の意
味を有する、 の化合物を、一般式(Vlll) R”−Sow X (Vlll)式中、 RsおよびXは前述の意味を有する、 のスルホニルハライドと不活性溶媒中で、適当ならば、
塩基の存在下に反応させることを特徴とする方法。 6、少なくとも1種の上記第1項記載の置換(キノリン
−2−イル−メトキシ)フェニル−N。 N′−スルホニル尿素を含有する薬物。 7、上記第1項記載の一般式(I)の化合物を、適当な
らば、普通の補助剤および賦形剤の助けにより、投与に
適当な形態にすることを特徴とする、上記第6項記載の
薬物を調製する方法。 8、病気を防除するための上記第1項記載の置換(キノ
リン−2−イル−メトキシ)フェニル−N、N’ −ス
ルホニル尿素類の使用。 9、薬物の調製のための上記第1項記載の置換(キノリ
ン−2−イル−メトキシ)フェニル−N。 N′−スルホニル尿素類の使用。 10、リポキシゲナーゼ阻害剤の生成のための上記第1
項記載の置換(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニ
ル−N、N’ −スルホニル尿素類の使用。
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、または6個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分校鎖状のアルキルであり、前記アルキルは
フッ素、塩素、臭素、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル、またはフェニルにより置換されてい
てもよく、R3はR1およびR1のは前述の意味を有し
、そしてこれと同一もしくは異なるか、あるいはフェニ
ルであり、前記フェニルはフッ素、塩素、臭素、または
6個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分校鎖状の
アルキルである。 一般式(I)の非常にとくに好ましい化合物は、フェニ
ル上のキノリルメトキシ基がスルホニル尿素基に対して
4−位置にあるものである。 選択した一般式(I)の非常にとくに好ましい化合物は
、各記号が次の意味を有するものおよびそれらの塩類で
ある: 式中、 A、BSD%ESFj’;よびGは水素であり、R3お
よびR3は前述の意味を有し、そしてR1はシクロペン
チルまたはメチルシクロヘキシルである、および A、BSD、E、F、−GおよびR1は前述の意味を有
し、 R1は水素、n−ペンチルまたはシクロペンチルであり
、そして R3はベンジルである。 さらに、本発明による一般式(T) 式中、 R3は前述の意味を有する、 のスルホニルイソシアネートと不活性溶媒中で反応させ
て、一般式(!a) 式中、 A18%D%E%F、G、R’%R3およびR3は前述
の意味を有する、 の調製方法が発見され、この方法は、 [A]一般式(Iり 式中、 A、B、D、E、F、GおよびR1は前述の意味を有す
る、 の化合物を、一般式(I I I) R” Sow−NGO(Il+) 式中、 A% B、D、E、F、G1 R’およびR2は前述の
意味を有する、 を生成しそして、R′≠Hである式(I)の化合物の場
合において、式([a)の化合物を引き続いて不活性溶
媒中でアルキル化剤でアルキル化するか、あるいは [B]一般式(IV) 式中、 R1は前述の意味を有し、そして Yは典型的なヒドロキシル保護基、例えば、ベンジルま
たはt−ブチルである、 の化合物を、まず、一般式(III)の化合物と不活性
溶媒中で反応させて、一般式(V)有し、そして Xはハロゲンである、 のハロゲノメチルキノリンでエステル化しそして、R”
−Hである式(I)の化合物の場合において、引き統い
て不活性溶媒中でアルキル化剤でアルキル化するか、あ
るいは [C]一般式(Vll) 式中、 R1、R3およびYは前述の意味を有する、 の化合物を生成し、次いで保護基Yを普通の方法により
除去し、そして引き続いて一般式(Vl)式中、 A%B、D%E%FおよびGは前述の意味を式中、 A、B%D、E、F、G、R’ およびR1は前述の意
味を有する、 の化合物を、一般式(VIII) R”−Sow−X (VIII) 式中、 R3およびXは前述の意味を有する、 の化合物のスルホニルハライドと不活性溶媒中で、適当
ならば、塩基の存在下に反応させることを特徴とする。 本発明による方法は、次の反応式により図解することが
できる: [A] [B] [C] 本発明による方法[A]に適当な溶媒は、反応条件下に
変化しない普通の有機溶媒である。これらは、好ましく
は、次のものを包含する:エーテル、例工ば、ジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコー
ルジメチルエーテル、または炭化水素、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンま
たは鉱油留分、またはハロゲン化炭化水素、例えば、ジ
クロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン
、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロ
ベンゼン、または酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、
ヘキサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセト
ンまたはニトロメタン。 また、述べた溶媒の混合物を使用することができる。 本発明による方法[A]は、一般に、−80°C〜+8
0℃、好ましくは一80℃〜0℃の温度範囲において実
施する。 本発明による方法[A]は、一般に、通常の圧力におい
て実施する。しかしながら、また、高圧または減圧(例
えば、0.5〜5バール)において方法を実施すること
ができる。 一般に、アミンの1モル当たり1〜3モル、好ましい1
〜2モル、とくに好ましくは1モルのスルホニルイソシ
アネートを使用する。 −fi式(Itt)のスルホニルイソシアネートは、既
知であるか、あるいは既知の方法により調製することが
できる(C,キング(K i n g)、ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー(J、Org、Ch
em、) 、25.352(I960);F、工yフェ
ンベルゲル(Effenberger)、R,グレイチ
ル(Gleiter)、ヘミッシzmベリヒテ(Che
m、Be r、)、lヱ、1576 (I964);H
,ウルリヒ(UIrich)、A、A、R,サイイ(S
ayigh)、アンゲバンテ・ヘミ−(Angew、C
hem、)、−78,761(I966);ハウペン−
ペイル(Ho u b e n−We y l) V
I I l5128]。 一般式(I I)の化合物は、それ自体知られているか
、あるいは普通の方法により調製することができる【参
照、ドイツ国公開明細書DH3,607,387号】。 方法[A]について述べた溶媒を、方法[B]のすべて
の工程のための溶媒として使用することができる。 方法[A]について述べた条件は、スルホニルイソシア
ネートとの反応に適用することができる。 対応するエーテルからの保護基の除去は、普通の方法に
より、例えば、前述の不活性溶媒中の、触媒の存在下に
水素ガスを使用してベンジルエーテルの水添分解の切り
放しにより実施される[参照、さらに、Th、グリース
(Greece):「有機合成における保護基(Pro
tective Groups in Orga
nic 5ynthesis)J、J、Wi ley
& S。 ns、1981.ニューヨーク]。 エステル化は、不活性溶媒中で、適当ならば塩基の存在
下に、実施することができる。 エステル化のための溶媒は、反応条件下に変化しない不
活性有機溶媒であることができる。これらは、好ましく
は、次のものを包含する:エーテル、例えば、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル、ハロ
ゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロ
メタン、テトラクロロメタン、■、2−ジクロロエタン
またはテトラクロロエチレン、炭化水素、例えば、ベン
ゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンまたはシクロヘキ
サン、または鉱油留分、ニトロメタン、ジメチルホルム
アミド、アクリロニトリル、アセトンまたはへキサメチ
ルホスホルアミド。また、これらの溶媒の混合物を使用
することができる。 無機または有機の塩基をエステル化のための塩基として
使用することができる。これらは、好ましくは、次のも
のを包含する:アルカリ金属の水酸化物、例えば、水酸
化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ土類金属
の水酸化物、例えば、水酸化バリウム、アルカリ金属の
炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、
アルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸カルシウム、
または有機アミン(トリアルキル(ct−C,)アミン
)、例えば、トリエチルアミン、または複素環族、例え
ば、ピリジン、メチルピペリジン、ピペリジンまたはモ
ルホリン。 また、アルカリ金属、例えば、ナトリウム、およびそれ
らの水素化物、例えば、水素化ナトリウムを塩基として
使用することができる。 エステル化は、一般に、θ℃〜+150℃、好ましくは
+10℃〜+100℃の温度範囲において実施する。 本発明による方法[B]のすべての他の工程のように、
エステル化は、一般に、常圧において実施する。しかし
ながら、減圧または高圧(例えば、0.5〜5バール)
においてこの方法を実施することができる。 一般に、反応成分の1モルに関して0.5〜5、好まし
くは1〜2モルのハライドを使用することができる。塩
基は、ハライドに関して、一般に0゜5〜5モル、好ま
しくは1〜3モルの量で使用する。 一般式(IV)および一般式(V)の化合物は、それ自
体既知であるか、あるいは普通の方法により調製するこ
とができる[参照、A、ウルリッヒ(Ulrich)、
B、ラッカー(Tucker)、A、A、R,サイ(S
ayigh)、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー(J、Org。 Chem、)、3ユ(I968)] 。 一般式(IV)の化合物およびそれらの調製は同様に知
られている。 例えば、次のハライドを本発明に従い使用することがで
きる: 8−クロロ−2−クロロメチル−キノリン、7−クロロ
−2−クロロメチル−キノリン、6−フルオロ−2−ク
ロロメチル−キノリン。 方法[A1について述べた溶媒は方法[C]のための溶
媒として使用することができる。 本発明による方法[C]のための塩基は普通の塩基性化
合物であることができる。これらは、好ましくは、次の
ものを包含する:アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸
化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは
水酸化バリウム、またはアルカリ金属水素化物、例えば
、水素化ナトリウム、またはアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウムまI;は炭酸カルシウム、まt;はアルカ
リ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウム
エトキシドまたはカリウム【−ブトキシド、またはアル
カリ金属アミド、例えば、ナトリウムアミドまたはリチ
ウムジイソプロピルアミド、または有機アミド、例えば
、ベンジルトリエチルアンモニウム水酸化物、テトラブ
チルアンモニウム水酸化物、ピリジン、ジメチルアミノ
ピリジン、トリエチルアミン、N−メチルピペリジン、
1.5−ジアザビシクロ[4,3,OF ノン−5−エ
ンまたは1.5−ジアザビシクロ[5゜4.0]ウンデ
ク−5−エン。 本発明による[C]は、一般に、−30℃〜+150℃
、好ましくは一20℃〜+80℃の温度範囲において実
施する。 本発明による[C] は、一般に、常圧において実施す
る。しかしながら、この方法は高圧または減圧(例えば
、0.5〜5バールの範囲)において実施することがで
きる。 一般に、アミンの1モルに関して、1〜5モル、好まし
くは1〜2モルのスルホニルハライドヲ使用する。塩基
は、一般に、スルホニルハライドに関して、1−10モ
ル、好ましくは1〜5モルの量で使用する。 一般式(VII)の化合物は、それ自体既知であるか、
あるいは普通の方法により調製することができる〔参照
、日本特許(JP)第8.264゜675号、出111
80/140.0911 。 一般式(Vlll)のスルホニルハライドは知られてい
る[参照、R,V、ピッゲルト(Vitzgert)、
Uspekhi、Khimii32.3 (I963)
:Ru5sian Chem、Rev、32.1(I
963)]。 本発明による方法[C]について述べることができるス
ルホニルハライドの例は、次のとおりである: 4−フェニル−スルホニルクロライド、4−トルエン−
スルホニルクロライド、4−クロロフェニル−スルホニ
ルクロライド、4−メトキシフェニル−スルホニルクロ
ライド、プロピル−スルホニルクロライド、 ブチル−スルホニルクロライド、 イソブチル−スルホニルクロライド。 方法[A]および[B]において使用するととができる
アルキル化剤は、例えば、次のとおりである: (c+
−C,)−アルキルハライド、スルホン酸エステルまた
は置換もしくは非置換の(c+−C,)−ジアルキルま
たは(CsC+。)−ジアリールスルホネート、好まし
くはヨウ化メチル、p−トルエンスルホン酸エステルま
I;はジメチルサルフェート。 アルキル化は、前述の溶媒中で0℃〜+150℃、好ま
しい室温〜十lOO℃の温度において常圧下に実施する
。 本発明による置換3−または4−(キノリン−2−イル
−メトキシ)フェニル−N、N’ −スルホニル尿素類
は、薬物における活性物質として使用することができる
。これらの物質は、アラキドン酸の代謝における酵素、
とくにリポキシゲナーゼの反応の阻害剤として作用する
ことができる。 こうして、それらは、次の処置および防止において好ま
しい:気道の疾患、例えば、アレルギー/ぜん息、気管
支炎、気腫、ショック肺、肺の高血圧、炎症/リウマチ
および浮腫、血栓症および血栓塞栓症、虚血(末梢、心
臓および脳の循環の疾患)、心臓および脳の梗塞、心律
動異常、狭心症、動脈狭窄、組織の移植、皮膚炎、例え
ば、乾廖、炎症性皮膚炎、例えば、湿疹、皮膚糸状菌の
感染、バクテリアによる皮膚の感染、転移および胃腸管
における細胞保護。 本発明による置換3−または4−(キノリン−2−イル
−メトキシ)フェニル−N、N’ −スルホニル尿素類
は、ヒトおよび獣の両者の薬物において使用することが
できる。 本発明による物質の薬理学的活性のデータは、次の方法
により決定される: リポキシゲナーゼの阻害の測度として、多形核のラット
の白血球(PMN)からのロイコトリエンB4cLTa
、)の解放を、物質およびCaイオノホア−の添加後、
ポルギート(Borgeat)、P 、 e t
a l −、プロシーデインメス・オプ・ナシ廖ナル
・アカデミ−・オプ・サイエンシズ(Proc、Nat
l、Acad、Sci、)USA、76.2148−2
152 (I979)に従い逆相HPLCにより決定し
た。化合物の生体内活性は、ヤング(Youg)、J、
M、etal、、ジャーナル・オブ・インベスティゲイ
ティプ・ダーマトロジー(J、of Invest
igative Dermatology)82%3
67−371 (I984)に従い、マウスの耳の炎症
のモデルを使用して検出した。 表1において、例えば、この試験において得られた値を
本発明によるいくつかの化合物について示す。 」土 L!L!!! LO阻害IG、。(μモ
ル)3 0.0364
0.0335
0.416
0、 367
0、 243
0、 29不活性の無毒の製剤学的に適当な賦形
剤または溶媒を使用して、新規な活性化合物は、既知の
方法で慣用の配合物、例えば、錠剤、被覆錠剤、ビル、
粒剤、エアゾール、シロップ、乳濁液、懸濁液および溶
液に、不活性の無毒の製薬学的に適当な賦形剤または溶
媒を使用して、転化することが出来る。これに関して、
各場合において、治療学的に活性な化合物は、合計の混
合物の約0.5〜90重量%、好ましくは10〜70重
量%の濃度で、すなわち、指示されI;投与範囲を達成
するために十分な量で、存在すべきである。 配合物は、例えば、活性化合物を溶媒および/または賦
形剤を使用して、適当ならば、乳化剤および/または分
散剤を使用して増量することによって調製し、ここで、
例えば、希釈剤として水を使用する場合において、適当
ならば、有機溶媒を補助溶媒として使用できる。 例として述べることのできる補助溶媒は、次のとおりで
ある:水、無毒の有機溶媒、例えば、パラフィン(例え
ば、鉱油留分)、植物性油(例えば、落花生油/ゴマ油
)、アルコール(例えば、エチルアルコール、グリセロ
ール)、グリコール(例えば、プロピレングリコール、
ポリエチレングリコール)、固体の賦形剤、例えば、天
然鉱物の粉砕物(例えば、カオリン、粘土、タルク、白
亜)、合成鉱物の粉砕物(例えば、高度に分散したシリ
カ、ケイ酸塩)、糖類(例えば、スクロース、ラクトー
スおよびデキストロース)、乳化剤(例えば、ポリオキ
シエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪族
アルコールエーテル、アルキルスルホネ」トおよびアリ
ールスルホネート)、分散剤(例えば、亜硫酸リグニン
廃液、メチルセルロース、澱粉およびポリビニルピロリ
ドン)および滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム
、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム
)。 投与は慣用方法において、好ましくは、経口的に、非経
口的に、とくに経口的にまたは静脈内に実施する。経口
的使用の場合において、錠剤は、もちろん、また、添加
剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよ
びリン酸二カルシウムならびm;種々の添加剤、例えば
、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチンなどを、
前述の賦形剤に加えて含有する。さらに、滑剤、例えば
、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
およびタルクを錠剤製造のためにさらに使用できる。水
性懸濁液および/またはエリキシルの場合において、種
々の香味改良剤または着色剤を前述の賦形剤に加えて活
性化合物に添加することができる。 非経口的使用の場合において、活性化合物の溶液は適当
な液状賦形剤を使用して用いることができる。 一般に、静脈内投与において、有効な結果を達成するた
めには、約0.01〜l Omg/kg体重、好ましく
は約0.01〜5 m g / k g体重の量を投与
すること、および経口的投与において、投与は約0.1
〜200mg/kg体重、好ましくはl−100mg/
kg体重であることが有利であることが分かった。 これに拘らず、体重または適用道筋のタイプ、薬物に向
かう個体の挙動、その配合の方法および投与を実施する
時点または間隔に依存して、前述の量から逸脱すること
が必要であることがある。 こうして、ある場合において、前述の最小量より少ない
量を使用して管理することで十分であることがあり、こ
れに対して他の場合において、前述の上限を越えなくて
はならないことがある。より多い量を投与する場合にお
いて、これらは1日にかけていくつかの個々の投与量に
分割することがよい、であろう。 調製実施例 実施例1 2−(4−アミノフェノキシメチル)キノリン117.
8g (0,42モル)の2−(4−二トロフエノキシ
メチル)キノリンをIffのメタノール/テトラヒドロ
フラン(I:l)中に溶解した。次いで、約5gのラネ
ーニッケルを添加し、そしてこの混合物を35℃に加温
した。63.1g(I,26モル)のヒドラジン×H8
0を滴々添加し、そしてこの混合物を一夜撹拌した。残
留物を濾過し、そして残留物を塩化メチレンに取った。 次いで、この混合物を水で洗浄し、そして濃塩酸を有機
相に添加した。沈澱した析出物を濾過し、2N![酸で
洗浄し、水中に溶解し、そして20%強度のNaOHで
アルカリ性とした。残留物を真空乾燥した。 収量:88.Og(理論値の92.1%)融点:131
”O。 キノリン モル)のペンタナールを注意してこの溶液に滴々添加し
た。室温において48時間撹拌した後、この溶液を真空
濃縮し、残留物を塩化メチレン中に溶解し、そしてこの
溶液を2N塩酸で洗浄した。 有機相を分離し、乾燥し、真空濃縮し、そして残留物を
1000cm3のシリカゲル60カラムに通過させた。 系塩化メチレン/酢酸エチル7:3を溶離剤として使用
した。 収量:5.5g(理論値の34.4%)融点:54−5
5℃。 実施例3 N−(4−メチルフェニルスルホニル)−N’ベンチル
ーN’ −4−(2−キノリル−メチルオキシ)フェニ
ル尿素 C,H,□ / 12.5g (0,05モル)の実施例1からの化合物
をメタノール中に溶解した。次いで、2゜0g (0,
03モル)のシアノホウ水素化ナトリウムを少しずつ添
加した。5.3m12 (0,051,9g (0,
006モル)の実施例2からの化合物を50mgの塩化
メチレン中に溶解し、そしてこの溶液を一78℃に冷却
した。次いで、装置をアルゴンで数回フラッシュした。 次いで、1゜18g (0,006モル)のp−トリル
スルホニルイソシアネートをアルゴン下に滴々添加した
。 −78℃において1時間撹拌した後、この−混合物を室
温に加温し、そして真空濃縮した。この油をエーテルで
懸濁し、まず室温に加熱し、次いで冷却した。生成物は
この過程において結晶化し、残留物を吸引濾過し、そし
て真空乾燥した。 収量:2.6g(理論値の83.8%)。 融点:157℃。 犬稟旦I N−(2−メチルフェニルスルホニル)−N’ペンチル
−N’−4−(2−キノリル−メチルオキシ)フエニ)
尿素 実施例3におけるように3.0g (0,0094モル
)の実施例1の化合物およびL−8g (0゜0094
モル)の0−トリルスルホニルイソシアネートから反応
を実施した。 収量:4.3g(理論値の88.5%)。 融点:174℃。 衷mN旦 N−(2−メチルフェニルスルホニル) −N’4−(
2−キノリルメトキシ)フェニル尿素8.25g (0
,025モル)の実施例1からの化合物および5.1g
(0,025モル)の〇−トリルスルホニルイソシア
ネートを、実施例3におけるように反応させた。 収量:11.Og(理論値の98.4%)。 融点:142℃。 実施例6 N−(4−メチルフェニルスルホニル)−N’4−(2
−キノリルメトキシ)フェニル尿素U 6.25g (0,025モル)の実施例1からの化合
物および4.9g (0,025モル)の0−トリルス
ルホニルイソシアネートを、実施例3におけるように反
応させた。 収量:11.1g(理論値の99.3%)。 融点=168℃。 下表に示す化合物は、実施例5および6におけるように
調製することができる: 実施例9 N−メタンスルホニル−N’−4−(2−キノリニルメ
トキシ)フェニル尿素 1kl 実施例3におけるように2.5g (0,01モル)の
実施例1からの化合物および1.2g (0゜01モル
)のメタンスルホニルイソシアネートから、標題化合物
を調製した。 無色の結晶、融点=187°C(分解)。 収量:3.5g(理論値の94.3%)。 実施例l0 N−ベンジルスルホニル−N″−4−(2−t−ノリニ
ルメトキシ)フェニル尿素 2−5g (0,0fモル)の実施例1からの化合物お
よび2.0g (0,01モル)のフェニルスルホニル
イソシアネートから、標題化合物を調製 し Iこ 。 無色の結晶、融点:183℃(分解)。 収量:3.5g(理論値の78.2%)。 実施例11 N−メチル−N’ −ペンチル−N’ −4−(2−キ
ノリニルメトキシ)フェニル尿素 実施例3におけるように1.92g (0,006モル
)の実施例2からの化合物および0.73g (0,0
06モル)のメタンスルホニルイソシアネートから、標
題化合物を調製した。 無色のガラス状物質。 収量:1.4g(理論値の5269%)。 実施例12 N−ベンジルスルホニル−N’ −n−ペンチル−N’
−4−(2−キノリニルメトキシ)フェニル尿素 実施例3におけるように2.8g (0,0088モル
)の実施例2かもの化合物および2.2g(0,008
8モル)のベンジルスルホニルイソシアネートから、標
題化合物を調製した。 無色のガラス状物質。 収量: 1.9g (理論値の41.7%)。 実施例13 2−(4−シクロへキシル−メチル−アミノ−フェノキ
シメチル)キノリン 10.0g (0,04モル)の実施例1からの化合物
、7.1g (0,04モル)のシクロへキシル−メチ
ルプロミド、8.1g (0,08モル)のトリエチル
アミンおよび5.6g (0,04モル)の炭酸カリウ
ムをアルゴン雰囲気下に40mQのジメチルホルムアミ
ド中で60〜70℃において撹拌する。冷却後、この混
合物を濃縮乾固し、ジクロロメタン中に取り、そしてこ
の溶液をINの水酸化ナトリウム溶液とともにINの水
酸化ナトリウム溶液とともに2回震盪する。中性になる
まで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した後、この
溶液を小さい体積に減少し、そして残留物をカラムクロ
マトグラフィー(シリカゲル60、ジクロロメタン/酢
酸エチル−20/l)により分離する。適当な分画を濃
縮した後、わずかに黄色がかった残留物をn−ヘキサン
から結晶化する。 無色の結晶、融点=94℃。 収量:6.8g(理論値の49,1%)。 実施例14 N−メチル=N′−シクロへキシル−メチルN’ −4
−(2−キノリニルメトキシ)フェニル尿素 実施例3におけるようにして、2.1g(0゜006モ
ル)の2−(4−シクロヘキシルメチルーアミノーフエ
ノキシメチル)キノリン(実施例13)および0.73
g (0,006モル)のメタンスルホニルイソシアネ
ートから、標題化合物を調製した。 無色の結晶、融点:171’0゜ 収量:2.5gC理論値の89.1%)。 実施例15 2−(4−シクロペンチルアミノフェノキンメチル)−
キノリン 実施例13におけるようにして、lOg(0゜04モル
)の実施例1の化合物および6g(0゜04モル)のシ
クロペンチルプロミドから+40℃〜+50・°Cにお
いて、標題化合物を調製した。 無色の結晶、融点=88°c0 収量:0.6g(理論値の51.9%)。 実施例16 N−メシル−N″−シクロペンチル−N’−4−(2−
キノリニルメトキシ)フェニル尿素実施例3におけるよ
うにして、1.6g (0゜無色のガラス状物質、 005モル)の実施例1の化合物および0.66g (
0,005モル)のメタンスルホニルイソシアネートか
ら、標題化合物を調製した。 無色の結晶、融点:175°C0 収量:1.3g(理論値の59.2%)。 実施例17 N−ベンジルスルホニル−N゛ −ンクロペンチル−N
″−4−(2−キノリニルメトキシ)フェニル尿素 収量:1.1g(理論値の21.3%)。 実施例18 N−ベンジルスルホニル−N’ −4−(2−キノリニ
ルメトキン)フェニル尿素ナトリウム塩実施例3におけ
るようにして、3−2g(0,01モル)の実施例5の
化合物および2゜0g(0,01モル)のベンジルスル
ホニルイソシアネートから、標題化合物を調製しj;。 1g (0,0022モル)の実施例1Oからの化合物
をエタノール/テトラヒドロ7ラン中に溶解し、そして
等モル量のIN水酸化ナトリウム溶液を添加した。この
溶液を真空濃縮乾固し、そして高温において乾燥した。 無色の物質、融点:>229℃(分解)。 実施例19 2−(3−アミノフェノキシメチル)−キノリン実施例
1におけるように50g (0,178モル)の2−(
3−ニトロフェノキシメチル)−キノリンから、この化
合物を調製した。再結晶化をジイソプロピル土−テルか
ら実施した。 無色の結晶、融点=100°C0 収量:40.7g(理論値の91.5%)。 実施例2O N−トンルーN’ −3−(2−キノリニルメトキシ
)−フェニル尿素 の実施例19からの化合物および1.58g (0゜0
08モル)の4−トルエンスルホニルイソシアネートか
ら、標題化合物を調製した。 無色の結晶、融点:121−122℃。 収量:2.1g(理論値の61.7%)。 実施例21 N−o−トシル−N’ −3−(2−キノリニルメト
キシ)−フェニル尿素 実施例3におけるように2g (0,008モル)の実
施例19からの化合物および1.58g (0゜008
モル)の2−トルエンスルホニルイソシアネートから、
標題化合物を調製した。 無色の結晶、融点:125℃。 収量:2.1g(理論値の61.7%)。 実施例3におけるように2g (0,008モル)本発
明の主な特徴および態様は、次の通りである。 11一般式(I) 式中、 A%B、D%E、FおよびGは、同一もしくは異なり、
そして水素、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、
ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシま
たは式−NR’R8の基であり、ここで R4およびRIは、同一もしくは異なり、そして8個ま
での炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたは6〜10個の炭素原子を有するアリールである
か、あるいはASB、D、E、FおよびGは、直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキ
シカルボニルであり、それらの各々は12個までの炭素
原子を有し、そしてヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、
シアノまたは式−NR4RIの基で置換されていてもよ
く、ここでR″およびR″は前述の意味を有するか、あ
るいは A%B、D、E、FおよびGは、6〜IO個の炭素原子
を有するアリールであり、ここで前記アリールはハロゲ
ン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、直鎖状もしくは分
校鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルフキジカルボ
ニルによりあるいは式−NR’ R’の基により置換さ
れていてもよく、前記アルキル、アルコキシまたはアル
コキシカルボニルの各々は8個までの炭素原子を有し、
ここでR6およびR″は前述の意味を有し、 R1およびR2は、同一もしくは異なり、そして水素、
3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または1
2個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルであり、前記アルキルはハロゲン、ニトロ、シ
アノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニル、
3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは式−
NR’ R’の基により置換されていてもよく、ここで
R4およびR5は前述の意味を有し、 R3は R1およびR1の前述の意味を有し、そしてこ
れと同一もしくは異なるか、あるいは5〜7員の複素環
または6〜IO個の炭素原子を有するアリールであり、
前記複素環はイオウ、酸素または窒素からなる系列から
4個までの異II厚子を有し、−前一記複一素、環−お
−よびアリール基はハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロ
キシル、8個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
校鎖状のアルキル、アルキルチオまたはアルコキシ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは式−N
R’ R’の基からなる系列からの同一もしくは異なる
置換基により−ないし三置換されていてもよく、ここで
R4およびR6は前述の意味を有する、 の置換(キノリン−2−イル−メトキシ)7エ二ルーN
、N’ −スルホニル尿素類およびそれらの塩類。 2、式中、 A%B%DSE%FおよびGは、同一もしくは異なり、
そして水素、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、カル
ボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシまたは式−NR’R“の基であり、ここで R6およびR6は、同一もしくは異なり、そして6側ま
での炭素原子を有する直鎖状もしくは分校鎖状のアルキ
ルまたはフェニルであるか、あるいは A、B、D、E、FおよびGは、直鎖状もしくは分校鎖
状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル
であり、それらの各々は10個までの炭素原子を有し、
そしてヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シ
アノまたは式−NR’R8の基で置換されていてもよく
、ここでR4およびR″は前述の意味を有するか、ある
いはA、B、D、E%FおよびGは、フェニルであり、
ここで前記フェニルはフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ
ル、ニトロ、シアノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルによりある
いは式−NR’ R’の基により置換されていてもよく
、前記アルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニ
ルの各々は6個までの炭素原子を有し、ここでR4およ
びR1は前述の意味を有し、 R1およびR1は、同一もしくは異なり、そして水素、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、または8個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分校鎖状のアルキルであり、
前記アルキルはフッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアン、
ヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニル、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、または式−NR’ R’の基に
より置換されていてもよく、ここでR4およびRiは前
述の意味を有し、 R3はR′およびR3のは前述の意味を有し、そしてこ
れと同一もしくは異なるか、あるいはチエニル、7ラニ
ル、ピリル、ピリミジル、ピリジルまたはフェニルであ
り、これらはフッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、ヒ
ドロキシル、6側までの炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル、アルキルチオまたはアルコキシ
、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシからなる
系列からの同一もしくは異なる置換基によるか、あるい
は式−NR’ R’の基により一置換または二R奥され
ていてもよく、ここでR4およびR1は前述の意味を有
する、 上記第1項記載の式(I)の置換(キノリン−2=イル
−メトキシ)フェニル−N、N″−スルホニル尿素類お
よびそれらの塩類。 3、式中、 A%B、D%E%FおよびGは、同一もしくは異なり、
そして水素、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、ニト
ロまたはトリフルオロメチルであるか、あるいは メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまた
はt−ブチルであり、 R’8よびR1は、同一もしくは異なり、そして水素、
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、または6個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分校鎖状のアルキルであり、前記アルキルは
フッ素、塩素、臭素、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル、またはフェニルにより置換されてい
てもよく、Rsは、R′およびR8の前述の意味を有し
、そしてこれと同一もしくは異なるか、あるいはフェニ
ルであり、前記フェニルは7ツ素、塩素、臭素、または
6個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルである、 上記第1項記載の式(I)の置換(キノリン−2−イル
−メトキシ)フェニル−N、N’ −スルホニル尿素類
およびそれらの塩類。 4、病気を処置するための上記第2項記載の置1k(e
ノリソー2−イル−メトキシ)フェニル−N、N’ −
スルホニル尿素類。 5、一般式(I) 式中、 A%B、D、E%FおよびGは、同一もしくは異なり、
そして水素、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、
ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシま
たは式−NR’R“の基であり、ここで R’8よびR5は、同一もしくは異なり、モして8Iw
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルまたは6〜lO個の炭素原子を有するアリールであ
るか、あるいはA、B、D%E%FおよびGは、直鎖状
もしくは分校鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコ
キシカルボニルであり、それらの各々は12個までの炭
素原子を有し、そしてヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ
、シアノまたは式−NR’R″の基で置換されていても
よく、ここでR4およびR1は前述の意味を有するか、
あるいは A、B、D、E、FおよびGは、6〜10個の炭素原子
を有するアリールであり、ここで前記アリールはハロゲ
ン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、直鎖状もしくは分
校鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボ
ニルによりあるいは式−NR’ R’の基により置換さ
れていてもよく、前記アルキル、アルコキシまたはアル
コキシカルボニルの各々は8個までの炭素原子を有し、
ここでR4およびR5は前述の意味を有し、 R1およびR2は、同一もしくは異なり、そして水素、
3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、または1
2個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルであり、前記アルキルはハロゲン、ニトロ、シ
アノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニル、
3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは式−
NR’ R’の基により置換されていてもよく、ここで
R′およびR″は前述の意味を有し、 R3は R1およびR2の前述の意味を有し、そしてこ
れと同一もしくは異なるか、あるいは5〜7員の複素環
または6〜lO個の炭素原子を有するアリールであり、
前記複素環はイオウ、酸、素または窒素からなる系列か
ら4個までの異種原子を有し、前記複素環およびアリー
ル基はハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、8個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分校鎖状のアル
キル、アルキルチオまたはアルコキシ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシまたは式−NR’ R″の
基からなる系列からの同一もしくは異なる置換基により
−ないし三置換されていてもよく、ここでR4およびR
6は前述の意味を有する、 の置換(キノリン−2−イル−メトキシ)7エ二ルーN
、N’ −スルホニル尿素類およびそれらの塩類を調製
する方法であって、 [A]一般式(I I) 式中、 A%B、D%E、F、GおよびR1は前述の意味を有す
る、 の化合物を、一般式(I I I) R3−SQ、−NGO(II+) 式中、 R3は前述の意味を有する、 のスルホニルイソシアネートと不活性溶媒中で反応させ
て、一般式(Ia) 式中、 AlB、D、E、F、G、R’ およびR2は前述の意
味を有する、 の化合物を生成しそして、R”?’Hである式(I)の
化合物の場合において、式(Ia)の化合物を引き統い
て不活性溶媒中でアルキル化剤でアルキル化するか、あ
るいは [B]一般式(IV) 式中、 R1は前述の意味を有し、そして Yは典を的なヒドロ本シル保護基、例えば、ベンジルま
たはt−ブチルである、 の化合物を、まず、一般式(I I I)の化合物と不
活性溶媒中で反応させて、一般式(V)引き続いて不活
性溶媒中でアルキル化剤でアルキル化するか、あるいは [C]一般式(Vll) 式中、 R1,R3およびYは前述の意味を有する、 の化合物を生成し、次いで保護基Yを普通の方法により
除去し、そして引き続いて一般式(Vl)式中、 A、B、D、E、FおよびGは前述の意味を有し、そし
て Xはハロゲンである、 のハロゲノメチルキノリンでエステル化しそして、R1
≠Hである式(I)の化合物の場合において、式中、 A、B、D、E、F、G、R’ およびR2は前述の意
味を有する、 の化合物を、一般式(Vlll) R”−Sow X (Vlll)式中、 RsおよびXは前述の意味を有する、 のスルホニルハライドと不活性溶媒中で、適当ならば、
塩基の存在下に反応させることを特徴とする方法。 6、少なくとも1種の上記第1項記載の置換(キノリン
−2−イル−メトキシ)フェニル−N。 N′−スルホニル尿素を含有する薬物。 7、上記第1項記載の一般式(I)の化合物を、適当な
らば、普通の補助剤および賦形剤の助けにより、投与に
適当な形態にすることを特徴とする、上記第6項記載の
薬物を調製する方法。 8、病気を防除するための上記第1項記載の置換(キノ
リン−2−イル−メトキシ)フェニル−N、N’ −ス
ルホニル尿素類の使用。 9、薬物の調製のための上記第1項記載の置換(キノリ
ン−2−イル−メトキシ)フェニル−N。 N′−スルホニル尿素類の使用。 10、リポキシゲナーゼ阻害剤の生成のための上記第1
項記載の置換(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニ
ル−N、N’ −スルホニル尿素類の使用。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 式中、 A、B、D、E、FおよびGは、同一もしくは異なり、
そして水素、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、
ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシま
たは式−NR^4R^5の基であり、ここで R^4およびR^5は、同一もしくは異なり、そして8
個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたは6〜10個の炭素原子を有するアリールで
あるか、あるいは A、B、D、E、FおよびGは、直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル
であり、それらの各々は12個までの炭素原子を有し、
そしてヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノまたは
式−NR^4R^5の基で置換されていてもよく、ここ
でR^4およびR^5は前述の意味を有するか、あるい
は A、B、D、E、FおよびGは、6〜10個の炭素原子
を有するアリールであり、ここで前記アリールはハロゲ
ン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボ
ニルによりあるいは式−NR^4R^5の基により置換
されていてもよく、前記アルキル、アルコキシまたはア
ルコキシカルボニルの各々は8個までの炭素原子を有し
、ここでR^4およびR^5は前述の意味を有し、 R^1およびR^2は、同一もしくは異なり、そして水
素、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、また
は12個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルであり、前記アルキルはハロゲン、ニトロ
、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニ
ル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは
式−NR^4R^5の基により置換されていてもよく、
ここでR^4およびR^5は前述の意味を有し、 R^3は、R^1およびR^2の前述の意味を有し、そ
してこれと同一もしくは異なるか、あるいは5〜7員の
複素環または6〜10個の炭素原子を有するアリールで
あり、前記複素環はイオウ、酸素または窒素からなる系
列から4個までの異種原子を有し、前記複素環およびア
リール基はハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、
8個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル、アルキルチオまたはアルコキシ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシまたは式−NR^4R
^5の基からなる系列からの同一もしくは異なる置換基
により一ないし三置換されていてもよく、ここでR^4
およびR^5は前述の意味を有する、 の置換(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル−N
,N′−スルホニル尿素類およびそれらの塩類。 2、一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 式中、 A、B、D、E、FおよびGは、同一もしくは異なり、
そして水素、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシル、
ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシま
たは式−NR^4R^5の基であり、ここで R^4およびR^5は、同一もしくは異なり、そして8
個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたは6〜10個の炭素原子を有するアリールで
あるか、あるいは A、B、D、E、FおよびGは、直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル
であり、それらの各々は12個までの炭素原子を有し、
そしてヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノまたは
式−NR^4R^5の基で置換されていてもよく、ここ
でR^4およびR^5は前述の意味を有するか、あるい
は A、B、D、E、FおよびGは、6〜10個の炭素原子
を有するアリールであり、ここで前記アリールはハロゲ
ン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボ
ニルによりあるいは式−NR^4R^5の基により置換
されていてもよく、前記アルキル、アルコキシまたはア
ルコキシカルボニルの各々は8個までの炭素原子を有し
、ここでR^4およびR^5は前述の意味を有し、 R^1およびR^2は、同一もしくは異なり、そして水
素、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル、また
は12個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルであり、前記アルキルはハロゲン、ニトロ
、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニ
ル、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは
式−NR^4R^5の基により置換されていてもよく、
ここでR^4およびR^5は前述の意味を有し、 R^3は、R^1およびR^2の前述の意味を有し、そ
してこれと同一もしくは異なるか、あるいは5〜7員の
複素環または6〜10個の炭素原子を有するアリールで
あり、前記複素環はイオウ、酸素または窒素からなる系
列から4個までの異種原子を有し、前記複素環およびア
リール基はハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、
8個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキル、アルキルチオまたはアルコキシ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシまたは式−NR^4R
^5の基からなる系列からの同一もしくは異なる置換基
により一ないし三置換されていてもよく、ここでR^4
およびR^5は前述の意味を有する、 の置換(キノリン−2−イル−メトキシ)フェニル−N
,N′−スルホニル尿素類およびそれらの塩類を調製す
る方法であって、 [A]一般式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 式中、 A、B、D、E、F、GおよびR^1は前述の意味を有
する、 の化合物を、一般式(III) R^3−SO_2−NCO(III) 式中、 R^3は前述の意味を有する、 のスルホニルイソシアネートと不活性溶媒中で反応させ
て、一般式( I a) ▲数式、化学式、表等があります▼( I a) 式中、 A、B、D、E、F、G、R^1およびR^2は前述の
意味を有する、 を生成しそして、R^2≠Hである式( I )の化合物
の場合において、式( I a)の化合物を引き続いて不
活性溶媒中でアルキル化剤でアルキル化するか、あるい
は [B]一般式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) 式中、 R^1は前述の意味を有し、そして Yは典型的なヒドロキシル保護基、例えば、ベンジルま
たはt−ブチルである、 の化合物を、まず、一般式(III)の化合物と不活性溶
媒中で反応させて、一般式(V) ▲数式、化学式、表等があります▼(V) 式中、 R^1、R^3およびYは前述の意味を有する、 の化合物を生成し、次いで保護基Yを普通の方法により
除去し、そして引き続いて一般式(VI)▲数式、化学式
、表等があります▼(VI) 式中、 A、B、D、E、FおよびGは前述の意味を有し、そし
て Xはハロゲンである、 のハロゲノメチルキノリンでエステル化しそして、R^
2≠Hである式( I )の化合物の場合において、引き
続いて不活性溶媒中でアルキル化剤でアルキル化するか
、あるいは [C]一般式(VII) ▲数式、化学式、表等があります▼(VII) 式中、 A、B、D、E、F、G、R^1およびR^2は前述の
意味を有する、 の化合物を、一般式(VIII) R^3−SO_2−X(VIII) 式中、 R^3およびXは前述の意味を有する、 のスルホニルハライドと不活性溶媒中で、適当ならば、
塩基の存在下に反応させることを特徴とする方法。 3、少なくとも1種の上記第1項記載の置換(キノリン
−2−イル−メトキシ)フェニル−N,N′−スルホニ
ル尿素を含有する薬物。 4、上記第1項記載の一般式( I )の化合物を、適当
ならば、普通の補助剤および賦形剤の助けにより、投与
に適当な形態にすることを特徴とする、上記第3項記載
の薬物を調製する方法。 5、薬物の調製のための上記第1項記載の置換(キノリ
ン−2−イル−メトキシ)フェニル−N,N′−スルホ
ニル尿素類の使用。
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