HUT53878A - Process for producing substituted (quinoline-2-il-methoxy)-phenyl-n,n'-sulfonyl-carbamides and pharmaceutical preparations containing the compounds - Google Patents

Process for producing substituted (quinoline-2-il-methoxy)-phenyl-n,n'-sulfonyl-carbamides and pharmaceutical preparations containing the compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT53878A
HUT53878A HU901579A HU157990A HUT53878A HU T53878 A HUT53878 A HU T53878A HU 901579 A HU901579 A HU 901579A HU 157990 A HU157990 A HU 157990A HU T53878 A HUT53878 A HU T53878A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
carbon atoms
compound
different
same
Prior art date
Application number
HU901579A
Other languages
English (en)
Other versions
HU901579D0 (en
Inventor
Siegfried Raddatz
Klaus Mohrs
Romanis Fruchtmann
Christian Kohlsdorfer
Reiner Mueller-Peddinghaus
Pia Theisen
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU901579D0 publication Critical patent/HU901579D0/hu
Publication of HUT53878A publication Critical patent/HUT53878A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

A, B, D, E, F és G jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, karboxil-, nitro-,
5 trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy -NR R általános képletű csoport, ahol
R^ és R^ azonos vagy különböző és lehet jelentésük hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, ~ továbbá egyenes vagy elágazóláncű, legfeljebb 12 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport, amelyek adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, ciano- vagy -NR^R^ csoporttal lehetnek szubsztituálva, ahol
R^ és R^ jelentése a fenti, valamint 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos
5 alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal vagy -NR R általános képletű csoporttal, ahol
R^ és R^ jelentése a fenti,
2
R és R jelentése azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 12 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogén• · « ·
1 · ♦ · * · ··· · ··* · · · mi ··· ···· ·· e
atommal, nitro-, ciano-, hidroxil-, trifluor-metil-, fenilvagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, vagy -NR^R3 általános képletű csoporttal, ahol
5
R es R jelentese a fenti,
12
R jelentése megegyezik R és R jelentésével, és ezzel azonos vagy ettől különböző, vagy
5-7-tagú, legfeljebb négy különböző heteroatomo1, mégpedig kén-, oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, vagy
6-10 szénatomos arilcsoport, ahol a heterociklusos és az arilcsoport adott esetben legfeljebb háromszor azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva, mégpedig halogénatommal, nitro-, ciano-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkiltio- vagy alkoxicsopottal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy -NR^R3 általános képletű csoporttal, ahol
R^ és R3 jelentése, a fentit előállítására , azzal jellem e z v e , hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol
A, B, D, E, F, G és R1 jelentése a fenti (III) általános képletű szulfonil-izocianáttal, ahol
R3 jelentése a fenti inért oldószerben (la) általános képletű vegyületté alaki tünk, ahol,-z
A, B, D,z£, F, G, r! és R3 jelentése a fenti, és az'ZR helyén hidrogénatomtól eltérő jelentésű (I) általáes azntís képletű vegyületek előállítására az (la) általános képie tű ve g yü le t eket i n é r t ο1dó szexhen.....al k ilezőszerr e1
Képviselő:
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
DANUBIA SZABADALMI ÉS VÉDJEGY IRODA KFT.
A- G V le Sí /GM
ELJÁRÁS SZUBSZTITUÁLT (KIN0LIN-2-IL-MET0XI)FENIL-N,N’SZULFONILKARBAMIDOK ÉS A VEGYÜLETEKET TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA
BAYER AG., LEVERKUSEN, Német Szövetségi Köztársaság
Feltalálók:
Dr. RADDATZ Siegfried
Dr. MOHRS Klaus
FRUCHTMANN Romanis
Dr. KOHLSDORFER Christian
Prof. Dr. MÜLLER-PEDDINGHAUS Reiner
Dr. THEISEN Pia
Köln
Wuppertal
Köln
Erftstadt
Bergisch Gladbach
Német Szövetségi
Köztársaság
Elsőbbsége: 1989. o3. 14. (P 39 08 298.9) Német
Szövetségi Köztársaság
A; (Bejelentés napja: 199o. o3. 14. i
69o86-1174 KY • ·
- 2 A találmány tárgya eljárás szubsztitutált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-N,N'-szulfonilkarbamidok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Ismeretes, hogy szulfonilkarbamidok antidiabetikus hatással rendelkeznek /W. Forth, Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 4. kiadás, 1903 , B.I.-Wissenschaftsverlag7 . Ismeretesek továbbá az N,N-dimeti1-N'-/3-(2-kinolil-metoxi) -fenil-karbamidok is a 82 64 675 számú japán szabadalmi leírásból .
Ismeretes továbbá, hogy szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-származékok lipoxigenáz-gátló hatással rendelkeznek (110 405 számú európai szabadalmi leírás).
Új (I) általános képletű szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)N,N'-szulfonil-karbamidokat állítottunk elő, valamint ezek sóit - ahol
A, B, D, E, F és G jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, karboxil-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy -NR^fP általános képletű csoport, ahol
R^ és R^ azonos vagy különböző és lehet jelentésük hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 0 szénatomos alkilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport , továbbá egyenes vagy elágazóláncú, legfeljebb 12 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport, amelyek adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, ciano- vagy -NR^R^ csoporttal lehetnek szubsztituálva, ahol • · · · · » · · · ··· ···· * · »
- 3 4 5
R és R jelentése a fenti, valamint 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos
5 alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal vagy -NR R általános képletű csoporttal, ahol
R4 és R5 jelentése a fenti,
2
R és R jelentése azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 12 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, nitro-, ciano-, hidroxil-, trifluor-metil-, fenil4 5 vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, vagy -NR R általános képletű csoporttal, ahol
R4 és R^ jelentése a fenti,
12
R jelentése megegyezik R és R jelentésével, és ezzel azonos vagy ettől különböző, vagy
5- 7-tagú, legfeljebb négy különböző heteroatomot, mégpedig kén-, oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, vagy
6- 10 szénatomos arilcsoport, ahol a heterociklusos és az arilcsoport adott esetben legfeljebb háromszor azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva, mégpedig halogénatommal, nitro-, ciano-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkiltio- vagy alkoxicsopottal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy -NR4r^ általános képletű csoporttal, ahol
R4 és R^ jelentése a fenti.
« · * .
- 4 A találmány szerint fiziológiailag elfogadható sókat állítunk elő.Fiziológiailag elfogadható sók a szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-N,N'-szulfonil-karbamidok esetében ezen vegyületek ásványsavakkal, karbonsavakkal vagy szülfonsavakkal képezett sói lehetnek. Különösen előnyösek például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav , etánszulfonsav, toluolszulfonsav , benzolszulfonsav, naftalin-diszulfonsav, ecetsav, propionsav, tejsav, borkősav, citromsav, fumársav, maleinsav vagy benzoesav sók.
A találmány szerint ezen kívül egyértékű fémek, például alakálifémek sóit és ammónium-sókat is állítunk elő. Előnyösek a nátrium-, a kálium- és az ammóniumsók.
Az (I) általános képletű vegyületek meglepő módon jó in vitro hatást mutatnak, mint leukotrién-gátlók, és orális alkalmazás után erős in vivő hatást is mutatnak.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol A, B, 0, E, F és G azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxil-, karboxil-,
5 nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy -NR R általános képletű csoport, ahol
R4 és R5 azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, továbbá egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 10 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, fluor-, klór- vagy bróm4 5 atommal, nitro-, ciano- vagy -NR R általános képletű csoporttal lehet szubsztituálva, ahol
R1 é
R3 • · ···« · * » * ···· • ♦ · · · · k ·*·· ··· ···« · · ·
- 5 R4 és R5 jelentése a fenti, lehet továbbá fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxi4 5 vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy -NR R általános képletű csoporttal lehet szubszituálva, ahol
R4 és R^ jelentése a fenti,
R azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexilvagy cikloheptilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fluor-,klór- vagy brómatommal, nitro-, ciano-, hidroxil-, trifluor-metil-, fenil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-,
5 cikloheptil-csoporttal vagy -NR R általános képletű csoporttal lehet helyettesítve, ahol
R4 és R^ jelentése a fenti,
2 jelentése a fenti R és R jelentésével azonos vagy különböző, vagy tienil-, furanil-, piril-, pirimidil-, piridil- vagy fenilcsoport, melyek adott esetben legfeljebb két azonos vagy különböző szubsztituenssel, azaz fluor-, klór- vagy brómatommal, nitro-, ciano-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkil-tio- vagy alkoxicsoporttal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy -NR4r5 általános képletű csoporttal lehetnek szubsztituálva, vagy ezen vegyületek sói.
Különösen előnyösek azok a (I) általános képletű vegyüleahol • · · · · · «·· « · · · · • · « « « • · · *·*· ·· ·
A, B, D, E, F és G azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénfluor-, klór- vagy brómatom, nitro- vagy trifluor-metil-csoport, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy terc-butil-csoporot,
2
R és R azonos vagy különböző es jelentésük hidrogénatom, vagy ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, fenil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoporttal van szubsztituálva,
12
R jelentése R és R fenti jelentésével azonos és lehet azonos vagy különböző, vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, valamint ezen vegyületek sói.
Egész különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a kinolil-metoxi-csoport a fenilgyűrű a szulfonil-karbamid-csoporthoz képest 4-es helyzetben van.
Egész különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
A, B, D, E, F és G hidrogénatom,
3
R és R a fenti jelentésű es r! ciklopentil- vagy metil-ciklohexil-csoport, és amelyekben
A, B, D, E, F, G és R jelentése a fenti, és r! jelentése hidrogénatom, n-pentil- vagy ciklopentil-csoport és • · • · · · · ··· · • · · · ♦ ·
- 7 jelentése benzilcsoport, valamint ezen vegyületek sói.
Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol
3
A, B, D, E, F, G, R , R es R jelentése a fenti, a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol
A, B, D, E, F, G és R1 jelentése a fenti (III) általános képletű szulfonil-izocianáttal, ahol
R^ jelentése a fenti inért oldószerben (la) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol
A, B, D, E, F, G, r! és R^ jelentése a fenti, és az R helyén hidrogénatomtól eltérő jelentésű (I) általános képletű vegyületek előállítására az (la) általános képletű vegyületeket inért oldószerben alkilezőszerrel alkilezzük, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol
R·*· jelentése a fenti és
Y jelentése tipikus hidroxil védőcsoport, például benzil- vagy terc-butil-csoport először (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk inért oldószerben (V) általános képletű vegyületté, ahol r\ R3 és Y jelentése a fenti, majd az Y védőcsoportot ismert módon lehasítjuk, és ezt követően (VI) általános képletű halogén-metil-kinolinnal, ahol
A, B, D, E, F és G jelentése a fenti és
X jelentése halogénatom éterezzük, • · és az R helyén hidrogéntől eltérő jelentésű (I) általános képletű vegyületek előállítására inért oldószerben alkilezőszerrel alkilezzük, vagy
c) egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol
A, B, D, E, F, G, R^ és R^ jelentése a fenti (VIII) általános képletű szulfonsav-halogeniddel - ahol
R3 és X jelentése a fenti inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében reagáltatunk.
A találmány szerinti a), b) és c) eljárást az 1., 2. és a 3. reakcióvázlatok mutatják be.
A találmány szerinti a) eljáráshoz oldószerként valamennyi szerves oldószert használhatjuk, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Ide tartoznak előnyösen az éterek, például dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-dimetil-éter, vagy szénhidrogének, például benzil, toluol, xilol, hexán, ciklohexán vagy ásványolaj-frakciók, vagy halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán , diklór-etilén, triklór-etilén vagy klór-benzol, vagy ecetészter, trietil-amin, piridin, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid, acetonitril, aceton vagy nitrometán. A fenti oldószerek elegyét is használhatjuk, előnyös a diklór-metán alkalmazása.
A találmány szerinti a) eljárást általában -80 és +80, előnyösen -80 - 0 °C közötti hőmérséklettartományban végezzük. A találmány szerinti a) eljárást általában atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre, azonban az eljárást magasabb vagy alacsonyabb nyomáson is véghezvihetjük, például 0,5 - 5 bar nyomáson. Álta• · · ♦ · « «· ·· ·*·· • · · « · · · «·*« ···« · * · · · · · ···· ··· ··»· · · ·
- 9 Iában 1-3 mól, előnyösen 1-2 mól, különösen előnyösen 1 mól szulfonil-izocianátot használunk 1 mól aminra vonatkoztatva.
A (III) általános képletű szulfonil-izocianátok ismertek vagy ismert módon előállíthatok /C. King, J. Org. Chem. 2 5, 352 (1960); F. Effenberger, R. Gleiter, Chem. Bér. 97, 1576 (1964); H. Ulrich, A.A.R. Sayigh, Angew. Chem. 78, 761 (1966); Houben-Weyl VIII, 1287.
A (II) általános képletű vegyületek önmagukban ismertek vagy ismert módon előállíthatok /lásd például a 36 07 382 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratot7.
Oldószerként a b)eljárás valamennyi lépésénél az a) eljárásnál felsorolt oldószerek alkalmazhatók.
A szulfonil-izocianátokkal végzett reakcióra az a) eljárásnál felsorolt körülmények érvényesek.
A megfelelő éterekből a védőcsoportok lehasítását ismert módszerrel, például a benzil-éter hidrogenolitikus lehasításával végezhetjük a fent felsorolt inért oldószerekben, katalizátor, például hidrogéngáz jelenlétében /lásd Th. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Wiley & Sons, 1981, New York7.
Az éterezést inért szerves oldószerekben, adott esetben bázis jelenlétében hajthatjuk végre. Az éterezéshez oldószerként inért szerves oldószerek alkalmasak, melyek a reakciókörülmények között nem változnak. Ide tartoznak például az éterek, például dioxán, tetrahidrofurán vagy dietil-éter, halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, 1,2-diklór-etán vagy triklór-etilén , szénhidrogének, például benzol, xilol, toloul, hexán, ciklohexán vagy ásványolaj* t • · « a · ♦ · • · *» «·«« · • · · k · · • · * * » ♦ · >··· * · *
- 10 frakciók nitrometán, dimetil-formamid, acetonitril, aceton vagy hexametil-foszforsav-triamid. Ezen oldószerek elegyét is használhatjuk.
Bázisként az éterezéshez szervetlen vagy szerves bázisokat is használhatunk. Ide tartoznak előnyösen az alkáli-hidroxidok, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, alkáliföldfém-hidroxidok, például bárium-hidroxid, alkáli-karbonátok, például nátrim-karbonát vagy kálium-karbonát, alkáliföldfém-karbonátok, például kalcium-karbonát vagy szerves aminok (trialkil-1-6 szénatomos aminok), például trietil-amin vagy heterociklusok, például piridin, metil-piperidin, piperidin vagy morfolin.
Lehetséges bázisként alkálifémeket, például nátriumot vagy ezek hidridjeit, például nátrium-hidridet alkalmazni. Az éterezést általában 0 - 150, előnyösen 10 - 100 °C hőmérsékleten végezzük.
Az éterezést, mint a b) eljárás másik részlépéseit, általában atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre, azonban ennél alacsonyabb vagy magasabb nyomáson is dolgozhatunk, például 0,5 - 5 bar közötti tartományban.
Általában 0,5 - 5, előnyösen 1-2 mól halogenidet használunk 1 mól reakciópartnerre vonatkoztatva. A bázist általában 0,5 - 5 mól, előnyösen 1-3 mól mértékben alkalmazzuk a halogenidre számítva.
A (IV) és (V) általános képletű vegyületek önmagukban ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő /lásd A. Ulrich, B. Tucker, A.A. R. Sayigh, J. Org. Chem. 31, 265B (1966)7.
A (VI) általános képletű vegyületek és előállításuk is ismert.
• X * · · · « ·♦» 4 ·4· * • · · · · ···· ·*« »44« ·» ·
Használhatjuk például a találmány szerint a következő halogenideket: 8-klór-2-klór-metil-kinolin 7-klór-2-klór-metil-kinolin 6-fluor-2-klór-metil-kinolin.
A találmány szerinti c) eljáráshoz oldószerként az a) eljárásnál megadott oldószereket használhatjuk.
A találmány szerinti eljáráshoz bázisként a szokásos bázikus vegyűletek használhatók, ide tartoznak előnyösen az alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, például lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy bárium-hidroxid, vagy alkáli-hidridek, például nátrium-hidrid vagy alkáli- vagy alkáliföldfém-karbonátok, például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát vagy kalcium-karbonát, vagy alkáli-alkoholátok, például nátrium-metanolát, nátrium-etanolát, kálium-metanolát, kálium-etanolát vagy kálium-terc-butilát, vagy alkáli-amidok, például nátrium-amid vagy lítium-diizopropil-amid, vagy szerves aminok, például benzil-trimetil-ammónium-hidroxid, tetrabutil-ammónium-hidroxid, piridin, dimetil-amino-piridin, trietil-amain, N-metil-piperidin, 1,5-diazabiciklo/4,3,07non-5-én vagy l,5-diazabiciklo/5,4,07undec-5-én.
A találmány szerinti c) eljárást általában -30 °C és +150 °C, előnyösen -20 és +80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. találmány szerinti c) eljárást általában atmoszférikus nyomáson valósítjuk meg, azonban az eljárás során magasabb vagy alacsonyabb nyomáson is dolgozhatunk, például 0,5 - 5 bar közötti tartományban. Általában 1-5 mól, előnöysen 1-2 mól, különösen előnyösen 1 mól szulfonsav-halogenidet használunk 1 mól aminra, a bázist általában 1-10 mól, előnyösen 1-5 mól ♦ <··· · ··* 4 • · · · · * ···· 4«· ··· I» ·
- 12 mennyiségben használjuk a szulfonsav halogenidre vonatkoztatva.
A (VII) általános képletű vegyületek önmagukban ismertek vagy ismert módon előállíthatók, például a 82 64 675 számú japán szabadalmi leírás szerint.
A (VIII) általános képletű szulfonsav-halogenidek ismertek /lásd R.V. Vitzgert, Uspekhi, Khimii 22? 3 (1963); Russian Chem. Rév. 32, 1 (1963)7.
Szulfonsav-halogenidként a c) eljárásnál például használhatunk
4-fenil-szulfonil-kloridot,
4-toluol-szulfonil-kloridot,
4-klór-fenil-szülfonil-kloridot,
4-metoxi-fenil-szulfonil-kloridot, propil-szulonil-kloridot, butil-szulfonil-kloridot vagy izobutil-szulfonil-kloridot.
Az a) és b) eljárásnál alkilezőszerként például 1-8 szénatomos alkil-halogenidet, szulfonsav-észtert vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1-6 szénatomos dialkil- vagy 6-10 szénatomos diaril-szulfátot, előnyösen metil-jodidot, para-toluol-szulfonsav-észtert vagy dimetil-szulfátot használhatunk.
Az alkilezést a fent felsorolt oldószerekben 0 - 150 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklettől 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten végezzük, atmoszférikus nyomáson.
A találmány szerint előállított szubsztituált 3- vagy
4-(kinolil-2-il-metoxi)-fenil-N,N'-szulfonil-karbamidokat gyógy·· «.«· ·« ···· ·· tv· · · · e * ··· · ··· · • ν ♦ e · · ···· ··· ···· τ· ·
- 13 szerkészítményekben hatóanyagként alkalmazhatjuk. Az anyagok enzimes reakciók gátlóiként hatnak az arachidonsav anyagcsere keretén belül, különösen lipoxigenáz-gátlóként hatnak.
Ezáltal előnyösek a találmány szerint előállított vegyületek a légutak megbetegedéseinek kezelésére, illetve megelőzésére, ilyenek az allergia/asztma, bronchitis, emphysema, sokktüdő, pulmonáris hipertónia, gyulladások, reuma, ödémák, trombózisok és tromboembóliák ischemia (perifériás, kardiális és agyi vérkeringés zavarok), szív- és agyinfarktusok, szívritmus zavarok, angina pectoris, arterioszklerózis, szövet átültetéseknél, dermatózisoknál, mint például pikkelysömör, gyulladásos dermatózisok, például ekcéma, dermatofita fertőzések, baktériumos bőrfertőzések vagy metasztázisok által kialakult fertőzések és a gyomor béltraktus sejt védelmére is alkalmasak.
A találmány szerint előállított szubsztituált (kinolil-2-il-metoxi)-fenil-N,N'-szulfonil-karbamidokat a humán gyógyászatban és az állatgyógyászatban egyaránt használhatjuk. Az előállított anyagok farmakológiai adatait az alábbi módszerrel határoztuk meg:
A llpoxigenáz gátlás mértékéül a polimorf magvú patkány leukociták (PMN) leukotrién B^ (LTB^) felszabadulása szolgál anyagok és kálcium-ionofor hozzáadása után reverz fázisú HPLCvel meghatározva /lásd Borgeat, P. és mtsai., Proc. Nat. Acad. Sci. 76, 2148 - 2152 (1979)7. a vegyületek in vivő aktivitását az egér fül gyulladás modell segítségével mutattuk ki /Young, J.M. és mtsai., 3. of Investigative Oermatology 82 , 367 - 371 (1984)7.
Az 1. táblázatban például a teszt során elért értékek • ·
- 14 találhatók.
1. Táblázat
Példa száma
3.
4.
5.
6.
7.
8.
LO-gátlás IC^g (yumól)
0,036
0,033
0,41
0,36
0,24
0,29
Az új hatóanyagokat ismert módon inért nem toxikus, gyógyászatilag megfelelő hordozóanyagokkal vagy oldószerekkel összekeverve, a szokásos kikészítési formákká alakíthatjuk. Ilyenek a tabletták, kapszulák, drazsék, pilulák, granulátum, aeroszol, szirup, emulzió, szuszpenzió és oldat. A gyógyászatilag hatékony vegyűletet 0,5 - 90 tömeg%, előnyösen 10 - 70 tömeg% koncentrációban használhatjuk a készítményben, azaz olyan mennyiségben, amely a megadott dózis játéktér eléréséhez szükséges.
A készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot elkeverjük az oldószerrel és/vagy hordozókkal, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek alkalmazásával, és például ha hígítószerként vizet használunk, akkor adott esetben szerves oldószert is használhatunk segédoldószer gyanánt.
Segédanyagként például a következőket soroljuk fel: víz, nemtoxikus szerves oldószerek, például paraffinok, például • · • ·
- 15 ásványolajfrakciók, növényi olajok, például földimogyoróolaj vagy szezámolaj, alkoholok, például etanol, glicerin, glikolok, például propilén-glikol, polietilén-glikol, szilárd hordozók, például természetes lisztek, például kaolin, agyagföld, talkum, kréta, mesterséges kőlisztek, például magas diszperzitású kovasav szilikátok, cukor, például nádcukor, tejcukor, szőlőcukor, emulgeálószerek, például polioxietilén-zsírsav-észterek, polioxi-etilén-zsíralkohol-éterek, alkilszulfonátok és arilszulfonátok. Diszpergálószerek, például ligninszulfitszennylúgok, metil-cellulóz, keményítő és polivinil-pirrolidon, továbbá csúszást elősegítő szerek, például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát.
Az alkalmazás ismert módon történhet, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán. Orális adagolásnál a tabletták természetesen a megnevezett hordozókon kívül még olyan adalékokat is tartalmazhatnak, mint nátrium-citrát, kalcium-karbonát és dikalcium-foszfát, a különböző további anyagokkal együtt, például keményítő, előnyösen burgonya-keményítő, zselatin, stb. Tartalmazhatnak még csúszást elősegítő szert, például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot a tablettázáshoz. Vizes szuszpenziók és/vagy elixírek esetében az orális adagoláscéljára a hatóanyagok a fent felsorolt segédanyagokon kívül még különböző ízjavító szerekkel vagy színezékekkel is összekeverhetek.
Parenterális adagolásra a hatóanyagok oldatait megfelelő folyékony hordozókkal együtt alkalmazzuk.
Általában előnyös intravénás adagolásnál 0,01 - 10 mg/kg, előnyösen 0,01 - 5 mg/testtömeg kg adagolása a megfelelő ered16 meny eléréséhez, Orális adagolásnál a dózis általában 0,1 - 200 mg/testtömeg kg, előnyösen 1 - 100 mg/testtömeg kg.
Ezenkívül szükséges lehet eltérni ezektől a mennyiségektől, mégpedig a beteg testtömegétől, illetve az alkalmazás módjától függően, továbbá a gyógyszerrel szembeni viselkedéstől, a kikészítés formájától, az adagolás időpontjától illetve időintervallumától függően. Bizonyos esetekben kielégítő lehet a fenti minimális mennyiségnél kevesebb alkalmazása, míg más esetekben a fenti határt kell túllépni. Nagyobb mennyiségek esetén ajánlatos lehet többszöri kisebb adagokban beadagolni a napi dózist.
Előálítási példák
1. Példa
2-(4-Aniino-fenoxi-ínetil)-kinolin előállítása (1) képletű vegyület
117,8 g (0,42 mól) 2-(4-nitro-fenoxi-metil)-kinolint feloldunk 1 liter metanol és tetrahidrofurán 1:1 arányú elegyében. Ezt követően hozzáadunk körülbelül 5 g Raney-nikkelt, és az elegyet 35 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután 63,1 g (1,26 mól) hidrazin-hidrát x F^O-t csepegtetünk hozzá, és egész éjjel keverjük. A maradékot leszűrjük, az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot metilén-kloridban felvesszük. Az elegyet ezután vízzel mossuk, és a szerves fázist koncentrált sósavval elegyítjük. A kivált csapadékot leszűrjük, 2 n sósavval mossuk, vízben oldjuk, és 20 %-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A maradékot vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 88,0 g (92,1 %) 0p.: 131 °C.
2. Példa
2-(4-n-Pentil-amino-fenoxi-metil)-kinolin előállítása (2) képletű vegyület
12,5 g (0,05 mól) 1. példa szerinti vegyületet metanolban oldunk. Ezután 2 g (0,03 mól) nátrium-ciano-bórhidridet adagolunk hozzá részletekben. Az oldathoz óvatosan 5,3 ml (0,05 mól) pentanalt csepegtetünk. 48 óra keverés után szobahőmérsékleten az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk és 2 n sósavval mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, vákuumban koncentráljuk és 1000 cm3-es kovasavgél 60 oszlopra visszük fel. Futtatószerként metilén-klorid és ecetésztere 7:3 arányú elegyét használjuk.
Kitermelés: 5,5 g (34,4 %)
0p. : 54 - 55 °C.
3. Példa
N-(4-metil-fenil-szulfoni1)-N'-pentil-N'-4-(2-kinolil-metiloxi)-fenilkarbamid előállítása (3) képletű vegyület
1,9 g (0,006 mól) 2. példa szerinti vegyületet feloldunk 50 ml metilén-kloridban és -78 °C-ra lehűtjük. Ezután a készüléket argonnal többször átöblítjük, és argon áramban ezután 1,18 g (0,006 mól) para-tolil-szulfonil-izocianátot csepegtetünk hozzá. 1 órát keverjük, majd -78 °C hőmérsékleten szobahőmérsékletre melegítjük és vákuumban bepároljuk. Az olajat éterrel szuszpendáljuk, majd szobahőmérsékletre melegítjük és ezután lehűtjük. Eközben a termék kikristályosodik. A maradékot leszivatjuk és vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 2,6 g (83,8 %)
Op:: 157 °C.
4. Példa
N-(2-metil-fenil-szulfonil)-N'-pentil-N'-4-(2-kinolil-metiloxi)-fenil-karbamid előállítása (4) képletű vegyület
A reakciót a 3. példa analógiájára végezzük, és 3 g (0,094 mól) 1. példa szerinti vegyületből és 1,8 g (0,0094 mól) o-tolil-szulfonil-izocianátból indulunk ki.
Kitermelés: 4,3 g (88,5 %)
Op.: 174 °C.
5. Példa
N-(2-Metil-fenil-szulfonil)-N1-4-(2-kinolil-metoxi)-fenil-karbamid előállítása (5) képletű vegyület
A 3. példa analógiájára 6,25 g (0,025 mól) 1. példa szerinti vegyületből és 5,1 g (0,025 mól) o-tolil-szulfonil-izocianátból indulunk ki.
Kitermelés: 11,0 g (98,4 %). 0p. : 142 °C.
6. Példa
N-(4-metil-fenil-szülfőni1)-N'-4-(2-kinolil-metoxi)-fenil-karbamid előállítása (6) képletű vegyület
A 3. példa analógiájára 6,25 g (0,025 mól) 1. példa szerinti vegyületből és 4,9 g (0,025 mól) para-tolil-szulfonil-izocianátból indulunk ki.
Kitermelés: 11,1 g (99,3 %)
Op.: 168 °C.
Az 5. és 6. példa alapján az alábbi táblázatban felsorolt vegyületeket állítjuk elő:
(IA) általános képletű vegyületek
Példa száma R1 R2 R3 Op. ( Í°C)
7. ciklopentil H p-toluil 147 (bomlik)
8. ciklopentil H o-toluil 178 (bomlik)
9. Példa
N-Metánszulfonil-N'-4-(2-kinolinil-metoxi)-fenil-karbamid (7) képletű vegyűlet előállítása
A cím szerinti vegyületet a 3. példa alapján állítjuk elő 2,5 g (0,01 mól) 1. példa szerinti vegyületbőlés 1,2 g (0,01 mól) metánszulfoni1-izocianátból. Színtelen kristályokat kapunk, op.: 187 °C (bomlik).
Kitermelés: 3,5 g (94,3 %).
10. Példa
N-Benzilszulfonil-N'-4-(2-kinolinil-metoxi)-fenilkarbamid előállítása (8) képletű vegyűlet
A cím szerinti vegyületet a 3. példa analógiájára állítjuk elő 2,5 g (0,01 mól) 1. példa szerinti vegyületből és 2,0 g (0,01 mól) benzil-szulfonil-izocianátból. Színtelen kristályokat kapunk, op.: 183 °C (bomlik).
Kitermelés: 3,5 g (78,2 %).
11. Példa
N-Mezil-N'-n-pentil-N'-4-(2-kinolinil-metoxi)-fenil-kar~ bamid előállítása (9) képletű vegyület
A 3. példa szerint kapjuk a cím szerinti vegyületet 1,92 g (0,006 mól) 2. példa szerinti vegyületből és 0,73 g (0,006 mól) metánszulfonil-izocianátból.
Színtelen, üvegszerű anyagot kapunk.
Kitermelés: 1,4 g (52,9 %).
12. Példa
N-Benzil-szulfonil-N'-n-pentil-N *-4-(2-kinolinil-metoxi)-karbamid előállítása (10) képletű vegyület
A 3. példa analógiájára kapjuk a cím szerinti vegyületet
2,8 g (0,0088 mól) 2. példa szerinti vegyületből és 2,2 g (0,0088 mól benzil-szulfonil-izocianátból.
Színtelen, üvegszerű anyagot kapunk.
Kitermelés: 1,9 g (41,7 %)
13. Példa
2-(4-Ciklohexil-metil-amino-fenoxi-metil)-kinolin előállítása (11) képletű vegyület g (0,04 mól) 1. példa szerinti vegyületet 7,1 g (0,04 mól) ciklohexil-metil-bromldot, 8,1 g (0,08 mól) trietil-amint és 5,6 g (0,04 mól) kálium-karbonátot 40 ml vízmentes dimetil-formamidban keverünk argon atmoszférában egész éjjel 60 - 70 °C hőmérsékleten. Lehűlés után vákuumban szárazra pároljuk, diklór-metánban felvesszük és kétszer kirázzuk 1 n nátronlúggal.
* · · · · · • · · · · ··· · • · · · · · ······· ···· ·« ·
Semlegesre mosás és nátrium-szulfát feletti szárítás után vákuumban kis térfogatra bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan elválasztjuk (kovasavgél 60, diklór-metán/ecetsav-etilészter 20:1). A megfelelő frakció bepárlása után enyhén sárgás maradékot kapunk, melyet n-hexánból kristályosítunk. Színtelen kristályokat kapunk.
Op. : 94 °C
Kitermelés:6,8 g (49,1 %).
14. Példa
N-Mezil-N'-ciklohexil-meti1-N'-4-(2-kinolinil-metoxi)-fenil-karbamid előállítása (12) vegyület
A 3. példa analógiájára kapjuk a cím szerinti vegyületet 2,1 g (0,006 mól) 2-(4-ciklohexil-metil-amino-fenoxi-metil)-kinolinból (13. példa) és 0,73 g (0,006 mól) metánszulfonil-izocianátból. Színtelen kristályokat kapunk, op.: 171 °C. Kitermelés: 2,5 g (89,1 %).
15. Példa
2-(4-Ciklopentil-amino-fenoxi-metil)-kinolin előállítása (13) vegyület
A 13. példa szerint kapjuk a cím szerinti vegyületet 10 g (0,04 mól) 1. példa szerinti vegyületből és 6 g (0,04 mól) ciklopentil-bromidból +40 és +50 °C közötti hőmérsékleten. Színtelen kristályokat kapunk, op.: 88 °C.
Kitermelés: 0,6 g (51,9 %).
16. Példa
N-Mezil-N'-ciklopentil-N'-4-(2-kinolinil-metoxi)-fenil-karbamid előállítása • · (14) képletű vegyület
A cím szerinti vegyületet a 3. példa alapján állítjuk elő, 1,6 g (0,005 mól) 15. példa szerinti vegyületből és 0,6 g (0,005 mól) metánszulfonil-izocianátból. Színtelen kristályokat kapunk, op.: 175 °C (bomlik).
Kitermelés: 1,3 g (59,2 %).
17. Példa
N-Benzil-szulfonil-N'-ciklopentil-N'-4-(2-kinolinil-metoxi)-fenil-karbamid előállítása (15) képletű vegyület
A 3. példa alapján kapjuk a cím szerinti vegyületet 3,2 g (0,01 mól) 5. példa szerinti vegyületből és 2,0 g (0,01 mól) benzil-szulfonil-izocianátból. Színtelen, üvegszerű anyagot kapunk.
Kitermelés: 1,1 g (21,3 %).
18. Példa
N-Benzil-szulfonil-N'-4-(2-kinolinil-metoxi)-fenil-karbamid-nátriumső előállítása (16) képletű vegyület g 10. példa szerinti vegyületet (0,022 mól) feloldunk etanol és tetrahidrofurán elegyében, és ekvimoláris mennyiségű 1 n nátronlúggal elegyítjük. Az oldatot vákuumban szárazra pároluk és erősen szárítjuk. Színtelen anyagot kapunk, amely 229 °c felett, bomlás közben olvad.
19. Példa
2-(3-Amino-fenoxi-metil)-kinolin előállítása (17) képletű vegyület
A vegyületet az 1. példa alapján 50 g (0,178 mól) 2-(3- • * · ♦ · • · · · · · ······· ··*♦ ·· ·
- 23 -nitro-fenoxi-metil)-kinolinból állítjuk elő. Diizopropil-éterből átkristályosítjuk. Színtelen kristályokat kapunk, op.:
100 °C.
Kitermelés: 40,7 g (91,5 %).
20. Példa
N-Tozil-N'-d-(2-kinolinil-metoxi)-fenil-karbamid előállítása (18) képletű vegyület
A cím szerinti vegyületet a 3. példa analógiájára állítjuk elő 2 g (0,008 mól) 19. példa szerinti vegyületből és 1,58 g (0,008 mól) 4-toluol-szulfonil-izocianátból. Színtelen kristályokat kapunk.
Op. : 121 - 122 °C Kitermelés: 2,1 g (61,7 %).
21. Példa
N-o-Tazil-N'-3-(2-kinolinil-metoxi)-fenil-karbamid előállítása (19) képletű vegyület
A 3. példa analógiájára kapjuk a cím szerinti vegyületet g (0,008 mól) 19. példa szerinti vegyületből és 1,58 g (0,008 mól) 2-toluol-szulfonil-izocianátból színtelen kristályok formájában.
Op. : 125 °C.
Kitermelés: 2,1 g (61,7 %).

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-N,N'-szulfonil-karbamidok és sóik - ahol
    A, B, D, E, F és G jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, karboxil-, nitro-, λ 5 trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy -NR R általános képletű csoport, ahol
    R4 és R^ azonos vagy különböző és lehet jelentésük hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport , továbbá egyenes vagy elágazóláncú, legfeljebb 12 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport, amelyek adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, ciano- vagy -NR^R^ csoporttal lehetnek szubsztituálva, ahol
    R^ és R^ jelentése a fenti, valamint 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos
    4 5 alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal vagy -NR R általános képletű csoporttal, ahol
    R^ és R^ jelentése a fenti,
    1 2
    R és R jelentése azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 12 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogén- * · » · · « r • ···> · » « · * « · · · 9 · • ♦ · * · · · » »· · ·· ·
    - 25 atommal, nitro-, ciano-, hidroxil-, trifluor-metil-, fenilvagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, vagy -NR^R3 általános képletű csoporttal, ahol
    4 5
    R és R jelentese a fenti,
    3 12
    R jelentése megegyezik R és R jelentésével, és ezzel azonos vagy ettől különböző, vagy
    5- 7-tagú, legfeljebb négy különböző heteroatomot, mégpedig kén-, oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, vagy
    6- 10 szénatomos arilcsoport, ahol a heterociklusos és az arilcsoport adott esetben legfeljebb háromszor azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva, mégpedig halogénatommal, nitro-, ciano-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkiltio- vagy alkoxicsopottal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy -NR^R^ általános képletű csoporttal, ahol
    R^ és R3 jelentései a fenti előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol
    A, B, D, E, F, G és R^ jelentése a fenti - (III) általános képletű szulfonil-izocianáttal, ahol
    R3 jelentése a fenti inért oldószerben (la) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol
    A, B, 0, E, F, G, R·*· és R3 jelentése a fenti, és az R helyén hidrogénatomtól eltérő jelentésű (I) általános képletű vegyületek előállítására az (la) általános képletű vegyületeket inért oldószerben alkilezőszerrel • ··*
    - 26 alkilezzük, vagy
    b) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol
    R·*· jelentése a fenti és
    Y jelentése tipikus hidroxil védőcsoport, például benzil- vagy terc-butil-csoport először (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatunk inért oldószerben (V) általános képletű vegyületté, ahol r\ R^ és Y jelentése a fenti, majd az Y védőcsoportot ismert módon lehasítjuk, és ezt követően (VI) általános képletű halogén-metil-kinolinnal, ahol
    A, B, D, E, F és G jelentése a fenti és
    X jelentése halogénatom éterezzük, és az R helyén hidrogéntől eltérő jelentésű (I) általános képletű vegyületek előállítására inért oldószerben alkilezőszerrel alkilezzük, vagy
    c) egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol
    1 2
    A, B, D, E, F, G, R és R jelentése a fenti (VIII) általános képletű szulfonsav-halogeniddel - ahol
    R^ és X jelentése a fenti inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol
    A, B, D, E, F és G azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxil-, karboxil-,
    4 5 nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy -NR R általános képletű csoport, ahol * ··* · ··* » * « · * » » ·«*» ·»· *·«· «· « és R^ azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, továbbá egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 10 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, fluor-, klór- vagy bróm-
    4 5 atommal, nitro-, ciano- vagy -NR R általános képletű csoporttal lehet szubsztituálva, ahol
    R^ és R^ jelentése a fenti, lehet továbbá fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxivagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy -NR^R^ általános képletű csoporttal lehet szubszituálva, ahol
    R^ és R^ jelentése a fenti,
    1 2
    R és R azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexilvagy cikloheptilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fluor-,klór- vagy brómatommal, nitro-, ciano-, hidroxil-, trifluor-metil-, fenil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-csoporttal vagy -NR^R^ általános képletű csoporttal lehet helyettesítve, ahol
    4 5
    R és R jelentese a fenti,
  3. 3 12
    R jelentése a fenti R és R jelentésével azonos vagy különböző, vagy tienil-, furanil-, piril-, pirimidil-, piridil- vagy fenil« ·· « ··* · • « · ♦ · · ···· ·«· ··« <♦ *
    - 28 csoport, melyek adott esetben legfeljebb két azonos vagy különböző szubsztituenssel, azaz fluor-, klór- vagy brómatommal, nitro-, ciano-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkil-tio- vagy alkoxicsoporttal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy
  4. 4 5
    -NR R általános képletű csoporttal lehetnek szubsztituálva, vagy ezen vegyületek sói azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
    X Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sói előállítására - ahol
    A, B, 0, E, F és G azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénfluor-, klór- vagy brómatom, nitro- vagy trifluor-metil-csoport, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy terc-butil-csoporot,
    1 2
    R és R azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, vagy ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, fenil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoporttal van szubsztituálva,
    3 12
    R jelentése R és R fenti jelentésével azonos és lehet azonos vagy különböző, vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat • · · · · · · • ··· · ··· · • · · · · · ···· ··· ···· ·· 4 reagáltatjuk .
    4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve , hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy sóját - ahol
    12 3
    A, B, D, E, F, G, R , R és R jelentese az 1. igénypontban megadott - a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU901579A 1989-03-14 1990-03-14 Process for producing substituted (quinoline-2-il-methoxy)-phenyl-n,n'-sulfonyl-carbamides and pharmaceutical preparations containing the compounds HUT53878A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3908298A DE3908298A1 (de) 1989-03-14 1989-03-14 Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-n,n'-sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU901579D0 HU901579D0 (en) 1990-06-28
HUT53878A true HUT53878A (en) 1990-12-28

Family

ID=6376325

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU901579A HUT53878A (en) 1989-03-14 1990-03-14 Process for producing substituted (quinoline-2-il-methoxy)-phenyl-n,n'-sulfonyl-carbamides and pharmaceutical preparations containing the compounds

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5045547A (hu)
EP (1) EP0387610A3 (hu)
JP (1) JPH02273661A (hu)
KR (1) KR900014322A (hu)
CN (1) CN1045778A (hu)
AU (1) AU5125390A (hu)
CA (1) CA2011952A1 (hu)
DD (1) DD296913A5 (hu)
DE (1) DE3908298A1 (hu)
FI (1) FI901213A0 (hu)
HU (1) HUT53878A (hu)
IL (1) IL93704A0 (hu)
NO (1) NO900926L (hu)
NZ (1) NZ232861A (hu)
PT (1) PT93403A (hu)
ZA (1) ZA901907B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5391747A (en) * 1989-05-23 1995-02-21 Bayer Aktiengesellschaft Substituted (quinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulphon-amides and -cyanamides, processes for their preparation and their use in medicaments
DE3935139A1 (de) * 1989-10-21 1991-04-25 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-thioharnstoffe
US5041453A (en) * 1990-05-30 1991-08-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinolinyl-benzoheterobicyclic derivatives as antagonists of leukotriene D4
US5179105A (en) * 1990-10-16 1993-01-12 Terumo Kabushiki Kaisha Phenoxyacetic acid compounds, method for production thereof, and pharmaceutical preparations containing same
DE4105551A1 (de) * 1991-02-22 1992-08-27 Bayer Ag 2-substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
FR2783519B1 (fr) * 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
WO2005058834A2 (en) 2003-12-12 2005-06-30 Wyeth Quinolines useful in treating cardiovascular disease

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE56702B1 (en) * 1982-12-01 1991-11-06 Usv Pharma Corp Antiinflammatory antiallergic compounds
FR2587332B1 (fr) * 1985-09-19 1989-02-17 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de chloration selective de composes phenoliques
DE3632329A1 (de) * 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
WO1988006886A1 (en) * 1987-03-18 1988-09-22 American Home Products Corporation Sulfonylcarboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
IL93704A0 (en) 1990-12-23
KR900014322A (ko) 1990-10-23
NO900926L (no) 1990-09-17
PT93403A (pt) 1990-11-07
AU5125390A (en) 1990-09-20
US5045547A (en) 1991-09-03
FI901213A0 (fi) 1990-03-12
EP0387610A2 (de) 1990-09-19
NO900926D0 (no) 1990-02-27
NZ232861A (en) 1991-12-23
ZA901907B (en) 1990-12-28
DD296913A5 (de) 1991-12-19
CN1045778A (zh) 1990-10-03
EP0387610A3 (de) 1991-11-27
JPH02273661A (ja) 1990-11-08
HU901579D0 (en) 1990-06-28
CA2011952A1 (en) 1990-09-14
DE3908298A1 (de) 1990-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU215833B (hu) Szubsztituált (kinolin-2-il-metoxi)-fenil-acil-szulfonamidok és -ciánamidok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás ezek előállítására
US5693639A (en) Therapeutic heterocyclyl amionosulfonyl phenyl compounds
HU208813B (en) Process for producing substituted n-(quinolin-2-yl-methoxy)-benzylsulfonylureas and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU208960B (en) Process for producing disubstituted (quinolin-2-yl-methoxy)-phenylacetic acid derivatives
PL171026B1 (pl) Sposób wytwarzania nowej 2-podstawionej chinoliny PL PL PL PL
US5192771A (en) (quinolin-2-yl-methoxy)phenylacetic acid derivatives containing cyclic substituents
HUT53878A (en) Process for producing substituted (quinoline-2-il-methoxy)-phenyl-n,n&#39;-sulfonyl-carbamides and pharmaceutical preparations containing the compounds
EP0548680B1 (en) Beta-oxo-beta-benzenepropanethioamide derivatives
AU660742B2 (en) Thiazolyl-substituted quinolylmethoxphenylacetic acid derivatives
HUT65660A (en) Process for preparing quinolyl-methoxy-phenyl-acetamide derivatives substituted with heterocycles and pharmaceutical compositions containing them
PT93677A (pt) Peocesso para a preparacao de derivados de tio-uracilo e de composicoes farmaceuticas que os contem
SK86593A3 (en) Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives
JPH03145467A (ja) 置換（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル―カルボニル尿素
KR100302346B1 (ko) 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조방법
SK62293A3 (en) Substituted (benzothiazolyl and quinaxalyl-methoxy) phenyl-acetic acid derivatives
EP0412529A1 (en) Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same
US10906866B2 (en) Process for the preparation of phenoxybenzamine
EP1566381B1 (en) Process for production of 1- 2-(benzimidazol-2-yl- thio)ethyl piperazine or salts thereof
HU208539B (en) Process for producing gastric acid secretion inhibition substituted thieni/3,4-d/-imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU5849900A (en) Benzimidazole compounds

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment