PT93403A - Processo para a preparacao de (quinolin-2-ilmetoxi)fenil-n,n´-sulfonilureias substituidas, uteis como medicamentos - Google Patents
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Description
-3- I
Este invento diz respeito a (quinoiin -2-i 1-metoxi )feni 1 -i\l, N1 -sulfoni lureia substituídas, aos processos para a sua preparação e sua aplicação em medicamentes. E sabido que as sulfonilureias têm um efeito anti-diabêtico (comparar W, Forth, Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie (farmacologia Geral e Especifica e Toxicologial), 4â edição 1983, B.I. Wissensehaftsverlag), Além disso, as N,N-dimetil-[M'-/’3-(2-qui-noli1-metoxi)fenilureias foram descritas em JP 82 64 675,
Appl. 80/140 091. E ainda sabido que os (quinolin-2-i1- -metoxi)-feni1-derivados substituídos apresentam um efeito inibidor da lipoxigenase (EP 110 405).
Agora, foram descobertas (quinolin-2- -i 1 -metoxi)-N,N1-sulfonilureias substituídas e seus sais da fórmula geral (I)
A F
na qual -4-
Α, Β, D, Ε, F e G são iguais ou diferentes e - representam hidrogénio, hidroxi, halogênio, carboxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi ou um grupo da fórmula -NR1 2 3 4R^ em que R4 e R5 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo de cadaia linear ou ramificado, contendo até 8 átomos de carbono, ou arilo, contendo 6va 10 átomos de carbono, - representam alquilo de cadeia linear ou ramificado, al- coxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 12 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por hidro- 4 5 xi, halogênio, nitro, ciano ou um grupo da fórmula-NR R , em que 4 5 R e R têm o significado atrás mencionado, - representam arilo, contendo 6 a 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por halogênio,hidroxi, nitro, ciano, alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 8 áto- 4 5 mos de carbono, ou por um grupo da fórmula -NR R , em que 4 5 R e R tem o significado atrás mencionado, 1 2 2 R e R são iguais ou diferentes e 3 - representam hidrogénio, ou 4 - representam cicloalquilo, contendo 3 a 8 átomos de car 5 bono , ί
- representam alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 12 átomos de carbono, que é, eventualmen te, substituído por halogénio, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, fenilo, cicloalquilo, contendo 3 a 8 4 5 átomos de carbono, ou por um grupo da fórmula -NR R , em que 4 5 R e R têm o significado atrás mencionado, 3 l ? R tem o significado atrás mencionado de R e R e ê igual ou diferente deste, ou - representa um heterociclo de 5 a 7 membros, contendo até 4 heteroátomos diferentes da série enxofre,oxigénio ou nitrogénio, ou representa arilo,contendo 6 a 10 átomos de carbono, em que o heterociclo e o radical arilo, são, eventualmente, substituídos, até 3 vezes, por halogénio, nitro, ciano, hidroxi.alquilo de cadeia linear ou ramificado,· alquiltio ou alcoxi, contendo até 8 átomos de carbono, trifluorometilo, 4 *5 trifluorometoxi, ou por um grupo da fórmula-NR R , sendo os substituintes iguais ou diferentes, em que 4 5 R e R têm o significado atrás mencionado,
No âmbito do presente invento, preferem-se sais fisiologicamente toleráveis. Sais fisiológicamente toleráveis das (quinolin-2-i1-metoxi)feni1-N,N1-sulfoni-lureias substituídas podem ser sais das substâncias de acordo com o invento com ácidos minerais, ácidos carboxilicos ou ácidos sulfónicos. Particularmente preferidos são, por exemplo, sais com ácido clorídrico, ácido hidrobrómico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido tolueno-sulfónico, ácido benzenosulfó- -6-
nico, ácido naftaleno-dissulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartãrico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico ou ácido benzoico.
Sais no âmbito do presente invento são ainda sais dos metais monovalentes, tais como os metais alcalinos e os sais de amónio. Preferidos são os sais de sódio, potássio e amónio.
Os compostos da fórmula geral (I), de acordo com o invento, surpreendentemente, apresentam uma elevada actividade "in vitro", como inibidores de leucotriene e uma forte actividade "in vitro" após administração oral.
Preferem-se os compostos da fórmula geral (I), na qual A, B, D, E e F são iguais ou diferentes e - representam hidrogénio, hidroxi, flúor, cloro, bromio, carboxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi ou um 4 κ grupo da fórmula-NR R , em que 4 ς R e R são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, - alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 6 átomos de carbono, ou fenilo, - representam alquilo de cadeia linear ou ramifiçada,alcoxi ou alcoxicarbonilocontendo cada um até 10 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por hidroxi, flúor, cloro,, brômio, nitro, ciano ou um grupo da fórmula -NR4R5, -7-
em que 4 5 R e R têm o significado atrás mencionado, - representam fenilo que é, eventualmente, substituído por flúor, cloro, brômio, hidroxi, nitro, ciano» alquilo de cadeia linear ou ramificado, alcoxi ou alcoxicarbonilo, contendo cada um até 6 átomos de carbono, ou por um grupo da fórmula -NR4R^, em que 4 5 R e R tem o significado atrás mencionado, 1 2 R e R são iguais ou diferentes e - representam hidrogénio ou - ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo, - representam alquilo de cadeia linear ou ramificado,contendo até 8 átomos de carbono, que é, eventualmente,substituído por flúor, cloro, brómio, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ci-clopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou por um grupo da fórmula -NR4R5 em que 4 5 R e R têm o significado atrás mencionado, 3 12 R tem o significado atrás mencionado de R e R e é igual ou diferente deste, ou - representa tienilo, furanilo, pirrilo, pirimidilo, piridilo ou fenilo, que são, eventualmente, substituídos, até 2 vezes, por flúor, cloro, brómio, nitro, ciano, hidroxi,alquilo de cadeia linear ou ramificado, alquiltio ou alcoxi, contendo até 6 átomos de carbono, trifluorometilo,trifluoro metoxi ou por um grupo da fórmula -NR4R^ -8-
e seus sais, sendo os substituintes iguais ou diferentes.
Particularmente preferidos são os compostos da fórmula geral (I), na qual A, Bs D, E, F e 6 são iguais ou diferentes e - representam hidrogénio, .flúor,cloro, brômio, nitro ou trifluorometilo, - representam metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou terc.butilo, 1 2 R e R são iguais ou diferentes e - representam hidrogénio ou - representam ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, - representam alquilo de cadeia linear ou ramificado,contendo até 6 átomos de carbono, que ê, eventualmente, substituído por flúor, cloro, brômio, fenilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo, o 12 R tem o significado atrás mencionado de R e R e ê igual ou diferente deste, ou - representa fenilo, que ê, eventualmente, substituído por flúor, cloro, brômio ou alquilo de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono e seus sais.
Muito particularmente preferidos são os compostos da fórmula geral I, nos quais o agrupamento quinoli1-metoxi no fenilo está em 4â posição relativamente ao grupo sulfonilureia. -9- -9-
Como muito particularmente preferidos são seleccionados compostos da fórmula geral (I), nos quais A, B, D, E, F e G representam hidrogénio, 2 3 R e R têm o significado atrás mencionado e R1 representa ciclopentilo ou metilciclo-hexilo e nos quais 2 A, B, D, E, F, G e R têm o significado atras mencionado, R* representa hidrogénio, n-pentilo ou ciclopentilo e 3 R representa benzilo e os seus sais.
Além disso, foram descobertos processos para preparação dos compostos da fórmula geral (I), de acordo com o invento,
na qual 1 2 3 A, B, D, E, G, R , R e R têm o significado atrás mencionado, caracterizando-se pelo facto de [kl se fazer reagir compostos da fórmula geral (II)
(II) na qual A, B, D, E, F, G e R1 têm o significado atrás mencionado, com sulfonilisocianatos da fômula geral (III) R3-S0-NC0 (III) na qual R tem o significado atrás mencionado, num solvente inerte, para dar compostos da fórmula geral(Ia) -11-
na qual 1 3 A, B, D, E, F, G, R e R têm o significado atrãs mencionado, o e, no caso dos compostos da fórmula (I) com R = H, os compostos da fórmula (Ia) alquilam-se, depois, com agentes de alqui-lação em solventes inertes, ou então C&] compostos da fórmula geral (IV) Y-O' κ, -NR1 (IV)
H na qual tem o significado atrás mencionado e -12-
Υ - representa um tipico grupo de protecção hidroxi, tal como, por exemplo, benzilo ou terc.butilo, são, primeiro, postos em reacção com compostos da fórmula geral (III), em solventes inertes, para formar compostos da fórmula geral (V) 0 Y-0
nXxn-so2-r3 (V) na qual 1 3 R j- R e Y tem o significado atrás mencionado, sendo o grupo de protecção Y separado, depois, por um processo habitual e, em seguida, ê esterificado com halogenometilquinolinas da fórmula (VI)
A F
E (VI) na qual A, B, D, E, F e G têm o significado atrás mencionado, e X - representa halogénio o e, no caso dos compostos da fórmula (I) com R = H, são, em seguida, alquilados em solventes inertes com agentes de alqui lação ou então fS-1 compostos da fórmula geral (VII)
(VII) na qual 1 7 A, B, D, E, F, G, R e R têm o significado atrás mencionado, são postos em reacção oom haletos de sulfonilo da fórmula geral (VIII) R3-S0 - X 2 (VIII) -14- -14-
na qual 3 R e X têm o significado atras mencionado, em solventes inertes, eventualmente, na presença de bases.
Os processos de acordo com o invento podem ser ilustrados através das seguintes equações:
-15- CC]
C5Hii
Solventes adequados para o processo [kl, de acordo com o invento, são os habituais solventes orgânicos que não se alteram sob as condições de reacção.Nestes incltan-se, de preferencia, éteres, tais como, éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, éter glicol-dimeti1ico, ou hidrocarbonetos, tais como, benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclo-hexano ou fracções de petróleo, ou hidrocarbonetos halo-genados, como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroe ti leno, tricloroetileno ou clorobenzeno, ou acetato de etilo, trietilamina, piridina, sulfóxido dimetilico, dime-tilformamida, triamida, hexametilfosfôrica, acetonitrilo, acetona ou nitrometano. Misturas dos solventes referidos podem, -16-
igualmente, ser utilizadas, sendo preferido o diclorometano. 0 processo [k] de acordo com o invento é, geralmente, efectuado numa gama de temperatura de -80°C a +80°C; de preferencia de - 80°C a 0°C. 0 processo [kl de acordo com o invento ê, geralmente, efectuado â pressão normal, sembora também seja possível efectuar o processo com pressão elevada ou reduzida (por ex., numa gama de 0,5 a 5 bar).
Eim geral, utiliza-se 1 a 3 moles, de preferencia 1 a 2 moles e, com especial preferencia, 1 mole de sulfoni1isocianato relativamente a 1 mole da amina.
Os sulfoni1isocianatas da fórmula geral (III) são conhecidos ou podem ser preparados segundo métodos conhecidos /C. King, J. Org. Chem. 2_5, 352 ( 1960) ;F. Effenberger, R. Gleiter, Chem, Ber. 9_7, 1576 ( 1964) ;H.
Ulrich, A.A.R. Sayigh, Angew. Chem. 78_, 761 ( 1966); Houben-Wey 1 VIII, 1287.
Os compostos da fórmula geral (II) são conhecidos de per si ou podem ser preparados segundo métodos habituais /"comparar Ger. Offen, DE 36 7 382y.
Como solventes para todos os passos do processo /137, podem ser utilizados os solventes mencionados para o processo [k].
As condições mencionadas para o processo [kl aplicam-se â reacção com sulfoni1isocianatos. -17
A separação dos grupos de protecção dos respectivos éteres processa-se segundo os métodos habituais, por exemplo, por clivagem hidrogenolitica dos éteres benzilieos nos solventes inertes atrás referidos, na presença de um catalisador com gás hidrogenado ZTcomparar, complementar-mente, Th. Greene: "Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley & Sons, 1981, New YorkJ. A eterização pode ser efectuada em solventes orgânicos inertes, eventualmente, na presença de uma base.
Solventes para a eterização podem ser solventes orgânicos inertes, que não se alteram com as condições de reacção, Nestes incluem-se, de preferencia, éteres, como, por exemplo, dioxano, tetra-hidrofurano ou éter dietili-co, hidrocarbonetos halogenados, tais como, diclorometano,tri-clorometano, tetraelorometano, 1,2-dicloroetano ou tricloroe-tileno, hidrocarbonetos como benzeno, xileno, tolueno,hexano, ciclo-hexano ou fracções de petróleo, nitrometano, dimetilfo.r-mamida, acetonitrilo, acetona ou triamida hexametilfosfórico. Também é possível utilizar misturas destes solventes.
Como bases para a eterização, podem ser utilizadas bases inorgânicas ou orgânicas. Nestas incluem--se, de preferencia, hidróxidos alcalinos, como, por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, hidróxidos alcalino-terrosos, como, por exemplo, hidróxido de bário, carbonatos alcalinos, tais como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, carbonatos alcalino-terrosos, como carbonato de cálcio, ou aminas orgânicas (trialquil(CjC^aminas), tais como trietilamina, ou heterociclos como piridina, metilpiperidina, piperidina ou morfolina. 18-
Como bases, podem também utilizar-se metais alcalinos, tais como sódio e seus hidretos, como, por exemplo, hidreto de sódio. A eterização ê, geralmente, efectuada numa gama de temperatura de 0°C a + 150°C;de preferencia de + 10°C a +100°C.
Tal como todos os outros passos do processo /137, de acordo com o invento, a eterização é, geral-mente, efectuada à pressão normal, no entanto, também é possi-bel efectuar o processo com pressão reduzida ou elevada (por exemplo, numa gama de 0,5 a 5 bar).
Geralmente, utiliza-se 0,5 a 5, de preferencia 1 a 2 moles de haleto, relativamente a 1 mole do agente reactivo,. A basê é, geralmente, utilizada numa porção de 0,5 a 5 moles, de preferencia 1 a 3 moles, relativamen te ao haleto.
Os compostos das fórmulas gerais (IV) e (V) são já conhecidos de per si ou podem ser preparados pelos métodos habituais /comparar A. Ulrich, B. Tucker, A.A.R. Sayigh, J. Org. Chem. 31., 2658 ( 1966).
Também os compostos da fórmula geral (VI) e a sua preparação são igualmente conhecidos.
De acordo com o invento, podem, por exemplo, ser utilizados os seguintes haletos: 8-cloro-2-clorometi1-quino 1ina 7-cloro-2-clorometil-quinolina 6-fluor-2-clorometi1-quino 1ina -19-
Como solventes para o processo RI podem ser utilizados os solventes mencionados para o processo ZA7.
Bases para o processo RJ, de acordo com o invento, pafem ser os compostos básicos habituais. Nestes incluem-se, de preferencia, hidróxidos alcalinos ou hidróxidos alcalino-terrosos, tais como hidróxido de litio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, ou hidre-tos alcalinos, como hidreto de sódio, ou carbonatos alcalinos ou carbonatos alcalino-terrosos, como carbonato de sódio, carbonato hidrogenado de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de cálcio, ou alcoolatos alcalinos, como, por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio ou terc.-butóxido de potássio, ou amidos alcalinos, como amido de sódio ou di-isopropilamida de litio, ou amínas orgânicas, como hidróxido de benziltrimetilamónio, hidróxido de tetrabutilamónio, piridina, dimetilaminopiridina, trietilamina, N-metilpiperidina, 1,5-diazobiciclo-/^,3Jnon-5--eno ou 1,5-Diazobiciclo-£5,4í0./,undec-5-eno. 0 processo R] de acordo com o invento é, geralmente, efectuado numa gama de temperatura de -30°C a + 150°C; de preferencia, de -20°C a +80°C. 0 processo RJ de acordo com o invento ê, geralmente, efectuado à pressão normal, no entanto, também ê possível efectuar o processo com pressão elevada ou com pressão reduzida (por exemplo, numa gama d'e 0,5 a 5 bar).
De uma maneira geral, utiliza-se 1 a 5 moles, de preferencia 1 a 2 moles, e com particular preferencia 1 mole de haleto de sulfonilo, relativamente a 1 mole da amina. A base ê, geralmente, utilizada numa porção de 1 a 10 moles, de preferencia 1 a 5 moles, relativamente ao haleto de sulfonilo. -20-
Os compostos da fórmula geral (VII) são conhecidos de per si ou podem ser preparados segundo os métodos habituais /"comparar R.V. Vitzgert, Uspekhi, Khimii 32, 3 ( 1963);Russian Chem. Rev. 32, 1 ( 1963)/.
Como haletos de sulfonilo para o processo [í] de acordo com o invento, mencionam-se, por exemplo: cloreto de 4-feni1-sulfonilo cloreto de 4-tolueno-sulfonilo cloreto de 4-clorofeni1-sulfonilo cloreto de 4-metoxifenil-sulfonilo cloreto de propi1-sulfonilo cloreto de isobuti1-sulfonilo
Como agentes de alquilação nos processos [k] e /B7 podem, por exemplo, ser utilizados (Cj-Cg)-al-quil-haletos, ésteres de ãeido sulfônico, sulfatos de (Cj-Cg)--dialquilo ou de (Cg-C1Q)-diarilo, substituídos ou não substituídos; de preferencia, iodeto de metilo, ácido p.-toluenosul_ fõnico ou sulfato dimetilico. A alquilação ê efectuada nos solventes atrás mencionados, a temperaturas de 0°C a +150°C;de preferencia a temperaturas ambiente até +100°C, à pressão normal.
As 3- ou 4 (quinoli1-2-i1-metoxi)fe-ni 1 -inI,N 1 -sulfonHureias substituídas, de acordo com o invento, podem ser utilizadas como substancias activas em medicanentos. As substancias podem actuar como inibidores de reacções enzi-mãticas, no âmbito do metabolismo do ácido araquidónico,especialmente da 1ipoxigenase.
Eles são, por isso, preferidos para o tratamento e prevenção de afecções das vias respiratórias, tais como alerg ias/asma, bronquite, en.fisema, "schock lung", hipertensão pulmonar, inflamações/reumatismo e edemas,tromboses e tromboembolias, isquemias (perturbações circulatórias periféricas, cardíacas e cerebrais), enfartes cardíacos e cerebrais, arritmias cardíacas ,angina pectoris,arterioescle-rose, em transplantações de tecidos, dermatoses, tais como psoriase, dermatoses inflamatórias, por exemplo, eczema, infecções dermatôf itas, infecções cutâneas por meio de bactérias, metástases, e adequadas para a cito-protecção no tracto gastrintestinal.
As (quinol í. 1-2-i 1-metoxi )feni 1-N ,N1 --sulfonilureias substituídas, de acordo com o invento, podem ser utilizadas quer na medicina humana como na medicina veterinária.
Os dados de actívidade farmacológica das substâncias de acordo com o invento são determinados pelo seguinte método:
Como medida da inibição da lipoxige-nase, a libertação de leucotrien B4 (LTB^) de leucócitos de ratazanas polimorfonucleares (PMN) foi determinada apôs adição de substancias e Ca-ionoforo, por meio de "reverse phase" HPLC, segundo Borgeat, P, e outros, Proc. Nat. Acad. Sei. 76, 2148-2152 (1979). A actividade "in vivo" dos compostos foi comprovada utilizando o modelo de inflamação da orelha do rato, segundo Young, J.M. e outros, J., of Investigative Dermatology 82, 367-371 (1984).
No quadro 1, são apresentados, por exemplo, os valores de alguns compostos, de acordo com o invento, obtidos com este teste.
Quadro 1
Exemplo
Inibição LO IC50 3 0,036 4 0,033 5 0,41 6 0,36 7 0,24 8 0,29
Utilizando excipientes ou solventes, inertes não tóxicos, apropriados sob o ponto de vista farmacêutico, as novas substâncias activas, de uma maneira conhecida de per si, podem ser convertidas nas formulações habituais, tais como comprimidos, cápsulas, drageias,pi lulas, granulados, aerossois, xaropes, emulsões, suspensões e soluções. Assim, a solução terapeuticamente activa, deve, em cada caso, existir na preparação com uma concentração de cerca de 0,5 a 90% em peso, de preferencia 10 a 70%, em peso, isto é, em quantidades que são suficientes para se atingir a gama de doseamento indicada.
As formulações são, por exemplo, preparados, "aumentando" as substâncias activas com solventes e/ou excipientes, utilizando, eventualmente, emulsionan-tes e/ou dispersantes, podendo, por exemplo, no caso de se utilizar água como diluente, usar-se, eventualmente, solventes orgânicos como solventes auxiliares.
Como auxiliares, são, por exemplo, mencionados:água, solventes orgânicos não tóxicos,tais como, parafinas (por exemplo, fracções de petróleo),ôleos vegetais (por exemplo óleo de amendoim/óleo de sésamo),álcoois (por exemplo, álcool etílico, glicerina), glicois (por exemplo, propilenoglicol, polietilenoglicol), excipientes sólidos, tais como, minerais naturais moidos (por exemplo, caulinos, aluminas, talco, greda), minerais sintéticos moidos (por exemplo, silica altamente dispersa, silicatos), açúcares (por exemplo, scaraose, lactose e dextrose), emulsionantes (por exemplo, ésteres de ácido gordo de polioxietileno, éteres de álcool gordo de polioxietileno, alquiIsulfonatos e ariIsulfonatos), dispersantes (por exemplo, líquidos residuais do processo sulfito da lenhina, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes (por exemplo, esteara-to de magnésio, talco, ácido esteárico e laurilsulfato de sódio). A administração processa-se de forma habitual, de preferencia, por vía oral ou parentêrica, mas especialmente por via "perlingual" ou intravenosa.No caso da administração oral, evidentemente que os comprimidos, além dos excipientes referidos, também podem conter aditivos, tais como, citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato dicálcico, juntamente com diversos aditivos, como amido, de preferencia amido de batata, gelatina e afins. Além disso, na preparação de comprimidos, podem também ser utilizados lubrificantes, tais como, estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco. No caso de suspensões aquosas e/ou elixires, que se destinam à administração oral,além dos auxiliares atrás referidos, às substaçcias activas podem ser adicionados diversos agentes para melhorar o sabor ou corantes.
No caso da administração parentêrica, podem empregar-se soluções das substancias activas, utili- -24-
zando-se e>dpientes líquidos apropriados.‘'
De uma maneira geral, provou-se ser vantajoso, no caso da administração intravenosa,administrar quantidades de cerca de 0,01 a 10 mg/kg, de preferencia cerca de 0,01 a 5 mg/kg do peso do corpo, para se obterem resultados eficazes. No caso da administração oral, a dosagem ê, geralmente, de cerca de 0,1 a 200 mg/kg, de preferencia 1 a 100 mg/kg de peso do corpo.
Apesar de tudo, pode, eventualmente, ser necessário, fazer-se um desvio em relação âs quantidades referidas, de acordo com o peso do corpo e o tipo da via de administração, o comportamento individual perante o medicamento, o tipo da sua formulação e a altura ou intervalo em que se verificou a administração. Assim, em alguns casos, pode ser possível ter-se bons resultados com menos do que o indicado na quantidade minima, enquanto que noutros casos o limite máximo referido tem de ser ultrapassado.
No caso da administração de quantidades maiores, pode ser aconselhável dividir estas em várias doses individuais ao longo do dia.
Exemplos de preparação Exemplo 1 2- (4-aminofenoximeti1)quinolina
f/ % -nh2
Dissolveram-se 117,8 g (0,42 mol) de 2-(4-nitrofenoximetil)quinolina num 1 1 de metanol/tetrahi-drofurano (1:1). Em seguida adicionaram-se cerca de 5 g de níquel Raney e a mistura foi aquecida a 35°C. Depois, adicionaram-se, gota a gota, 63,1 g (1,26 mol) de hidrato de hi-drazina x HgO e a mistura foi agitada durante a noite, Filtrou-se o residuo, a solução foi concentrada no vácuo e o residuo foi colocado em cloreto de metileno. A mistura foi, em seguida, lavada com água e adicionou-se ácido cloridrico concentrado â fase orgânica. 0 precipitado depositado foi filtrado, lavado com ácido cloridrico 2 N, dissolvido em água e alcalinizado com NaoH a 20¾. 0 residuo foi seco sob vácuo.
Rendimento: 88,Og (92,1¾ do valor teórico)
Ponto de fusao= 1310c.
Exemplo 2 2-(4-n-pentilaminofenoximeti1)quino!ina-
•NH-C5Hn
Dissolveram-se 12,5 g (0,05 mol) do composto do exemplo 1 em metanol. Em seguida, adicionaram-se, em porções 2,0 g (0,03 mol) de cianoboro-hidreto de sódio. A esta solução foram cuidadosamente adicionadas, gota a gota, 5,3 ml (0,05 mol) de pentanol. Depois de ter -26-
sido agitada durante 48 horas, â temperatura ambiente, a solução foi concentrada sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e a solução lavada com ácido clorídrico 2N. A fase orgânica foi separada, seca, concentrada sob vácuo e passda por uma coluna de 1000 cm3 de gel de silica 60. Como eluente, utilizou-se o sistema cloreto de metileno/ /acetato de etilo 7:3.
Rendimento: 5,5 g (34,4% do valor teórico)
Ponto de fusão= 54-55°C.
Exemplo 3 N-(4-metilfenilsulfoni1)-N‘-penti1-N'-4-(2-quinoli1-metiloxi) fenilureia 1,9 g (0,006 mol) do composto do exemplo 2 foram dissolvidos em 50 ml de cloreto de metileno e arrefecidos a -78°C. 0 equipamento foi depois lavado,várias vezes, com árgon. Em seguida e sob ârgon, foram adicionados, gota a gota 1,18 g (0,006 mol) de isocianato de p-to-lilsulfonilo. Depois de ter sido agitada durante 1 hora a -78°C, a mistura foi aquecida â temperatura ambiente e concentrada no vácuo. Fez-se a suspensão do óleo com êter;aque-eeu-se, primeiramente, à temperatura ambiente e depois arrefeceu-se, tando, então, ocorrido a cristalização do produto. -27-
0 residuo foi filtrado por sucção e seco no vácuo.
Rendimento: 2,6 g (83,8% do valor teórico).
Ponto de fusão =157°C.
Exemplo 4 N-(2-metilfenilsulfonil)-N'-penti1-N'-4-(2-quinoli1-metiloxi) fenilureia
A reacção foi efectuada, à semelhan ça das instruções do exemplo 3, a partir de 3,0 g (0,0094 mol) do composto do exemplo 1 e 1,8 g(0,0094 mol) de isocianato de o-tolilsulfonilo.
Rendimento: 4,3 g (88,5% do valor teórico)
Ponto de fusão: 1740C.. -28-
Exemplo 5 N-(2-metilfenilsulfoni1)-N1-4-(2-quinolilmetoxi)fenilure ia
A semelhança das instruções para o exemplo 3, fizeram-se reagir 6,25 g (0,025 mol) do composto do exemplo 1 e 5,1 g (0,025 mol) de isocianato de o-tolilsul-fonilo.
Rendimento: 11,1 g (98,4% do valor teórico)
Ponto de fusão: 142°C
Exemplo 6 N-(4-metilfenilsulfoni1)-N'-4-(2-quinolilmetoxi)fenilure ia
O // !H3
A semelhança das instruções para o exemplo 3, fizeram-se reagir 6,25 g (0,.025 mol) do composto do exemplo 1 com 4,9 g (0,025 mol) de isocianato de p-tolil-sulfonilo.
Rendimento: 11,1 g (99,3% do valor teórico)
Ponto de fusão = 168°C
Os compostos apresentados no quadro que se segue podem ser preparados â semelhança das instruções para os exemplos 5 e 6:
7 H CH 3 147° C
HqC 8
H
(Dec.) 178° C (Dec. )
Exemplo 9 N-metanosulfoni1-N1-4-(2-quinolilmetoxi)fenilure ia
Q)f 0 composto do título foi preparado semelhança das instruções do exemplo 3, a partir de 2,5 g (0,01 mol) do composto do exemplo 1 e 2,0 g (0,01 mol) de isocianato de metanosulfonilo.
Cristais incolores,ponto de fusão:187°C (dec.)
Rendimento: 3,5 g (+94,3¾ do valor teórico)
Exemplo 10 N-benzilsulfonil-N1-4-(2-quinolinilmetoxi)-fenilure ia
Η H 0 composto do titulo foi preparado à semelhança do exemplo 3, a partir de 2,5 g(0,01 mol) do com posto do exemplo 1 e 2,0 g (0,01 mol) de isocianato de benzil sulfonilo
Cristais incolores, ponto de fusão: 183°C (decomp.) Rendimento: 3,5 g (=78,2% do valor teórico. EXemplo 11 N-mes i1-N'-n-penti1-N1-4-(2-qu i no 1ílmetoxi)-fenilure ia
nC5Hlí H A semelhança das instruções para o exemplo 3, o composto do titulo foi preparado a partir de 1,92 g (0,006 mo 1) do composto do exemplo 2 e 0,73 g (0,006 mol) de isocianato de metanosulfonilo.
Substancia incolor,tipo vidro,
Rendimento: 1,4 g (52,9% do valor teórico).
Exemplo 12 N-benzilsuifoni1-N'-n-pentil-N1-4-(2-quinoli1-metoxi)-ureia
A semelhança das instruções para o exemplo 3, o composto de título foi preparado a partir de 2,8 g (0,0088 mol) do composto do exemplo 2 e 2,2 g (0,0088 mol) de isocianato de benzilsuifonilo.
Substancia incolor, tipo vidro.
Rendimento: 1,9 g (=41,7% do valor teórico).
Exemplo 13 2-(4-ciclohexi1-meti1-amino-fenoximeti1)-quinolina
10 g (0,04 mol) do composto do exemplo 1, 7,1 g (0,04 mol) de brometo de ciclohexi1-meti1, 8,1 g (0,08 mol) de trietilamina e 5,6 g (0,04 mol) de carbo nato de potássio são agitados em 40 ml de dimetilformamida (seco), durante a noite, a 60-70°C, numa atmosfera de árgon. A seguir ao arrefecimento, a mistura é concentrada no vácuo, até â secura, colocada em diclorometano e agitada duas vezes com solução de hidróxido de sódio ln. Apôs lavagem, até ficar neutra, e secagem com sulfato de sódio, a solução ê reduzida a um pequeno volume, no vácuo, e o residuo separado por meio de uma coluna de cromatografia (gel de silica 60, diclorometano/acetato de etilo = 20/1). Após concentração da fracção, apropriada, o residuo ligeiramente amarelado é cris talizado a partir de n-hexano.
Cristais incolores: ponto de fusão: 94°C,
Rendimento: 6,8 g(49,1 % do valor teórico). -34-
Exemplo 14 N-mes i1-N1-ciclohexi1-meti1-N1-4-(2-quinoli1-metoxi)-fenilure i a
CH
A semelhança das instruções para o exemplo 3, o composto do titulo foi preparado a partir de 2,1 g (0,006 mol) 2-(4-ciclohexi1-meti1-amino-fenoximeti1)--quinolina (exemplo 13) e 0,73 g(0,006 mol) de isocianato de sulfonilmetano.
Cristais incolores,ponto de fusão: 171°C.
Rendimento: 2,5 g(89,l% do valor teórico).
Exemplo 15 2-(4-ciclopentilaminofenoximeti1)-quinolina
A semelhança do exemplo 13, o composto do titulo foi preparado a partir de 10 g (0,04 mol) do composto do exemplo 1 e 6 g (0,04 mol) de brometo de ciclopentilo, a uma temperatura de + 40°C - + 50°C.
Cristais incolores,ponto de fusão: 88°C
Rendimento: 0,6 g (51,9% do valor teórico).
Exemplo 16 N-mesi1-N1-ciclopenti1-N1-4-(2-quinoliImetoxi)-fenilure ia
0 composto do titulo foi preparado semelhança do exemplo 3, a partir de 1,6 g (0,005 mol) do composto do exemplo 15 e 0,6 g (0,005 mol) de isocianato de metanosulfonilo.
Cristais incolores ponto de fusão: 175°C (decomp.),
Rendimento: 1,3 g (59,2% do valor teórico).
Exemplo 17 N-benzilsulfoni1-N1-ciclopenti1-N1-4~(2-quinoliImetoxi)-fe-nilureia
A semelhança do exemplo 3, o composto do titulo foi preparado a partir de 3,2 g (0,01 mol) do composto do exemplo 5 e 2,0 g (0,01 mol) de isocianato de benzilsulfonilo.
Substância incolor, tipo vidro.
Rendimento: 1,1 g (21,3¾ do valor teórico). ι
Exemplo 18
Sal de sódio de N-benzilsulfonil-N1-4-(2-quinolilmetoxi)--fenilureia
Na 1 g do composto do exemplo 10 (0,0022 mol) foi dissolvido em etanol/tetrahidrofurano e adicionou-se-lhe a quantidade equimolar de solução de hidróxido de sódio 1 η. A solução foi concentrada no vácuo atê à secura e seca a uma temperatura elevada.
Substância incolor, ponto de fusão: > 229°C(decomp.)
Exemplo 19 2-(3-aminofenoximeti1)-quino 1ina
0 composto foi preparado à semelharça das instruções do exemplo 1, a partir de 50 g (0,178mol) de 2-(3-nitrofenoximeti1)-quinolina. A recristalização foi efec-tuada a partir de éter diisopropi1ico.
Cristais incolores,ponto de fusão: 100°C.
Rendimento: 40,7 g (91,5% do valor teórico).
Exemplo 20 N-tosil-N'-3-(2-quinolilmetoxi)-fenilureia
0 composto do título foi preparado à semelhança das instruções para o exemplo 3, a partir de 2 g (0,008 mol) do composto do exemplo 19 e 1,58 g (0,008 mol) de isocianato de 4-toluenosulfonilo.
Cristais incolores,ponto de fusão:121-122°C,
Rendimento: 2,1 g(61,7% do valor teórico). -41-
Exemplo 21 N-o-tosil-N'-3-(2-quinolilmetoxi)-fenilureia
A semelhança das instruções para o exemplo 3, o composto do titulo foi preparado a partir de 2 g (0,008 mol) do composto do exemplo 19 e 1,58 g (0,008mol) de isocianato de 2-toluenosulfonilo.
Cristais incolores: ponto de fusão: 125°C
Rendimento: 2,1 g (61,7¾ do valor teórico).
Claims (3)
1 1 na qual A, B, D, E, F e G e R e R têm o significado atrás mencionado, 2 e, no caso dos compostos da fórmula (I) com R =H, se alquilarem, em seguida, os compostos da fórmula (Ia), em solventes inertes com agentes de alquilação, ou por Cò] se fazerem reagir compostos da fórmula geral (IV) Y-O' NR1 H (IV)
na qual tem o significado atrás mencionado e Y - representa um típico grupo de protecção de hidro-xilo, tal como por exemplo, benzilo ou terc.butilo, primeiramente com compostos da fórmula geral (III) em solventes inertes, para dar compostos da fórmula geral (V) o Y-O' (V) -bP^N-SOo-R3 !, I R1 H em que 1
2 R e R e Y têm o significado atrás mencionado, depois se remover o grupo de protecção Y pelo método habitual e, em seguida, ser esterifiçarem com halogenometilqui-nolinas da fórmula (VI)
E na qual A, B, D, E, F e G têm o significado atrás mencionado e X - representa halogénio, 2 e, no caso dos compostos da fórmula (I) com R =H, se alquilarem em seguida com agentes de alquilação, ou por [Z1 se fazerem reagir compostos da fórmula geral (VII)
(VII) na qual A, B, D, E, F e G e R1 e R2 têm o significado atrás mencionado, com haletos de sulfoniio da fórmula geral (VIII), R3-S02-X (VIII) na qual
3 R e X têm o significado atrás mencionado, em solventes inertes, eventuahente na presença de bases. 2â, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem (quinolin-2--il-metoxi )-feni.l-N,N'-sulfonilureias substituídas da fórmula (I); em que A, B, D, E, F e G são iguais ou diferentes e - representam hidrogénio, hidroxi, flúor, cloro, bromo, carboxi, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi ou um grupo de fórmula -NR^R^ em que 4 5 R e R são iguais ou diferentes e significam hidrogénio alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 6 átomos de carbono, ou fenilo - representam alquilo, de cadeia linear ou ramificada, aleoxi ou alcoxicarbonilo, cada um contendo até 10 átomos de carbono, cada um dos quais, e eventualmente, substituído por hidroxi, flúor, cloro, bromo, nitro, ciano ou por 4 ς um grupo da fórmula -NR R em que λ 5 R e R tem o significado atrás mencionado - representam fenilo que ê, eventualmente, substituído por flúor, cloro, bromo, hidroxi, nitro, ciano, alquilo de cadeia linear ou ramificada, aleoxi ou alcoxicarbonilo,cada um dos quais contendo até 6 átomos de carbono, ou por um grupo da fórmula -NR^R^ -49- • *k *
em que - ··: · 4 5 R e R têm o significado atrás mencionado, 1 2 R e R são iguais ou diferentes e - representam hidrogénio, ou -ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo, - representam alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 8 átomos de carbono, que ê, eventualmente, substituído por flGor, cloro, bromo, nitro, ciano,hidroxi, trifluorometilo, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ou por um grupo da fórmula -NR1 2R3, em que 4 5 R e R tem o significado atrás mencionado 3 12 R tem o significado atrás mencionado de R e R e ê igual ou diferente deste ou - representa tienilo, furanilo, pirrilo, piramidilo,piri-dilo ou fenilo que são, eventualmente, substituídos até 2 vezes por flóor, cloro, bromo, nitro, ciano, hidroxi, alquilo linear ou ramificado, alquiltio ou alcoxi.contendo até 6 átomos de carbono, trif luorometi lo, triflucrome- 4 5 toxi ou por um grupo da fórmula -NR R , em que estes subs^ tituintes são iguais ou diferentes, e os seus sais. 1 â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem (quinolin--2-il-metoxi)fenil-N,N'-sulfonilureias substituídas da fórmu 2 la (I), 3 em que -50
Α,Β, D, Ε, F e G são iguais ou diferentes ;e - representam hidrogénio, flúor, cloro, bromo, nitro ou trifluorometilo, - representam metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou terc. butilo, 1 2 R e R são iguais ou diferentes e - representam hidrogénio, ou, - representam eiclopropilo, ciclopentilo ou ciclo - hexilo, - representam alquilo de cadeia linear ou ramificada, contendo até 6 átomos de carbono, que é, eventualmente, substituído por flúor, cloro, bromo, ciclometilo, ciclo--hexilo ou fenilo, 3 12 R tem o significado atrás mencionado de R e R e é igual ou diferente e ê igual ou diferente deste, ou - representa fenilo que ê, eventualmente, substituído por flúor, cloro, bromo ou alquilo, de cadeia linear ou ramificado, contendo até 4 átomos de carbono e os seus sais. 4â. - Processo para preparação de um medicamento em especial um inibidor de 1ipoxigenase,contendo, pelo menos, uma (quinolin-2-i1-metoxi)feni1-N,N1-sulfo-nilureia substituída, de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por compostos da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, serem caraeterizados numa forma de administração adequada, recor‘rendo-se, eventualmente, aos habituais produtos auxiliares e excipientes. -51- 5â. - Método para· a utilização de (quinolin-2-i1-metoxi)feni1-N,Ν'-sulfonilurei a substituída, de aeordo com a reivindicação 1, para combater doenças,carac-terizado por se administrar a um paciente de 0,01 a 10 mg de composto activo por quilograma de peso corporal. Lisboa, 12 de Março de 1990
J. PEBEIRA DA CRUZ Apnte OfiGiá da Prspnsésàe IrsésiStrial BUA VICTCa COFSSN, 10-A. 1.· 1200 USBGA
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|---|---|---|---|
| FC3A | Refusal |
Effective date: 19950922 |